HU196212B - Process of dividing of 7-/d-2-amin-2-/4-hydroxi-phenyl/-acetamid-1-/propenyl/-cef-3-em-4-carbonic acid and its /e/-izomer - Google Patents
Process of dividing of 7-/d-2-amin-2-/4-hydroxi-phenyl/-acetamid-1-/propenyl/-cef-3-em-4-carbonic acid and its /e/-izomer Download PDFInfo
- Publication number
- HU196212B HU196212B HU864866A HU486686A HU196212B HU 196212 B HU196212 B HU 196212B HU 864866 A HU864866 A HU 864866A HU 486686 A HU486686 A HU 486686A HU 196212 B HU196212 B HU 196212B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- isomer
- sodium salt
- formula
- propenyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/58—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with a nitrogen atom, which is a member of a hetero ring, attached in position 7
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az ismert BMY— 28100, kémiai nevén 7-|E)-2-amino-2-(4~hidroxifcnil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-em-4karbonsav, vagy röviden 3-[(Z)-l-propenil]-ccfalosporin antibiotikumnak és e vegyidet gyógyászatilag sokkal kevésbé hatásos (E)-izomerjcnck a szétválasztására, illetőleg az említett (E)-izomcrrel szennyezett BMY—28100 antibiotikumnak a kevéssé hatásos (E)-izomertőS való megtisztítására, és így az (E)-izomertöl gyakorlatilag mentes BMY—28100 antibiotikum előállítására.
Áz említett BMY—28100 antibiotikum mellett — amelynek kémiai szerkezetét a csatolt rajz szerinti (II) képlet szemlélteti — e leírásban még az alábbi vegyületek szerepelnek:
a BMY—28167 megjelöléssel is ismert (II) képleté vegyidet, amely a BMY—28100 antibiotikumnak megfelelő (E)-izomcr, amelynek pontos kémiai neve: 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fcnil)-acet:tmido]-3-[(E)-l-propeniI]-cef-3-em-4-karbonsav;
a BMY—28100 antibiotikum nátriumsója, amelynek pontos kémiai neve: 7-[D-2-amino-2-(4hidroxi-fenil)-acctamido]-3-[(Z)-l-propenil]-cef3-cm-4-karbonsav-nátriumsó;
a BMY—28167 (E)-izomer nátriumsója, melynek pontos kémiai neve: 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fcni!)-acetamido]-3-[(E)-l-propenil]-cef-3em-4-karbonsav-nátriumsó;
a 7-[D-2-amino-2-(4-hidiOxi-fenil)-acetamido]3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav-antibiotikum imidazolidinon származékának nátriumsója, amelyet a (III) általános képlettel jellemzőnk, és amely képletben R és R* egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoportokat képviselnek, amelyek egymással kapcsolódva gyűrűt is képezhetnek.
a. 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]3-[(E)-l-propenií]-cef-3-em-4-karbonsav (E) izomer imidazolidinon származékának nátriumsója, melyet a (IV) általános képlettel jellcmzünk, e képletben R és R1 jelentése az előzőekben a (III) általános képletnél megadottakkal egyező;
a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fcnil)-acetamido]3-[(Z)-l-propcnil]-ccf-3-em-4-karbonsav antibiotikum (Z-izomer) imidazolidinon származéka, melyet az (V) általános képlettel jellemzőnk, c képletben R és R1 jelentése az előzőekben a (III) általános képletnél megadottakkal egyező;
a 7-[D-2-amíno-2-(4-hidroxi-fcníl)-acetamidoj3-[(Z)-l-propenil]-ccf-3-em-4-karbonsav antibiotikum (Z-izomer) acetonnal képezett imidazolidinon-származéka, melyet (VII) képlettel jellemzünk, és amely olyan (III) általános képletű vegyületnek felel meg, amelynek képletében R és R* jelentése azonos, éspedig metilcsoport, ezen vegyületeket a későbbiek során acetonidoknak is nevezhetjük.
Á 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav antibiotikum cs (E)-izometje, a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-feniI)-acetamido]-3-[(E)-l-propeniI]-ccf-3em-4-karbonsav a 4520022. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban került ismertetésre Hoshi és munkatársai által. Ezt a szabadalmat 1985. május 25-én engedélyezték. A leírás értelmében ezen anyagokat szintetikus úton állították elő oly módon, hogy 3-halogénmctil-ccfa2 losporin kiindulási anyagot alkalmaztak, ebből foszforanil közbenső terméket állítottak elő, melyet acetaldchiddel reagáltatva alakították ki a megfelelő 3-(l-propeni!)-csoportot. Az ilyen típusú szintézisek Wittig szintézisekként váltak ismertté cs a jelen esetben ezen szintézis eredményeképpen a propenil kettős kötés körül a cisz és transz izomerek elegye keletkezik. A cisz izomert nevezzük a megfelelő (Z)-izomernck, míg a transz izomert a megfelelő (E)-izomernek. A megfelelő (Z)-izomer az előnyös forma, mivel annak Gramnegatív antibakteriális hatása sokkal jobb, mint a megfelelő (E)-izomcré. Gyógyászati alkalmazás szempontjából az a fontos, hogy gyakorlatilag (E)-izotner mentes (Z)-izomert állítsunk elő abból a (.élből, hogy a maximális antibiotikus hatást biztosíthassuk. A „lényegileg mentes” kifejezés azt jelenti, hogy a termék 2 tömcg%-nál kevesebb (E)-izomert tartalmaz.
A jelen találmány azt a célt tűzte ki, hogy a technika jelenlegi állásában ismertetett, (E)-izomert is tartalmazó antibiotikum elegyből a (Z)- és (E)-izomert egymástól elválassza, illetőleg a 7-[D2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-lpropenilj-cef-3-cm-4-karbonsavat lényegileg (E)izomer mentes formában nyerje ki. A Hoshi és munkatársai az előzőekben említett szabadalmi le'rás 8. és 9. eljárásában, amely a 20. és a 21. oszlopban szerepel, a lényegileg (E)-izomennentes antibiotikumot az antibiotikumot és az (E)-izoniert elegyben tartalmazó kompozícióból preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással állították elő. A nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárás azonban nem alkalmas nagy méretben történő előállítás céljaira, mely az ilyen típusú antibiotikumok klinikai cs kereskedelmi méretekben történő felhasználásához szükséges. Az egyéb hagyományos fizikai módszerek, melyek egyébként egy olefin kötés körüli geometriai izomereket tartalmazó elegyekből az egyes geometriai izomerek elkülönítésére használatosak, mint amilyen a frakcionált átkristályosítás és a szelektív abszorpciós technikák, sikertelennek bizonyultak a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propeniI]-cef-3-em-4-karbonsavat tartalmazó elegyek esetében.
A jelen találmány azon az új felismerésünkön alapul, amely szerint a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxifcnil)-acetamido]-3-[(Z, E)-l-propenil]-cef-3-em4-karbonsav ketonokkal, nátriumsó képzésére alkalmas reagens jelenlétében lefolytatott reakciója útján kapott két izomer reakciótermék, a (ΪΪ1) általános képletű 7-[2,2-szubsztituált 4-(4-hidroxifenil)-5-oxo-l-imidazolidinil-3-f(Z)-l-propenil];ef-3-ein-4-karbonsav-nátríui'nsó és a megfelelő (IV) általános képletű (E)-izomer-nátriumsó — ahol a képletekben R és R* jelentése egyezik a fentebb megadottal — közül alkalmas szerves oldószerekben vagy oldószer-elegyekben a nem kívánatos (Ey-izomer jól oldható, míg a gyógyászati szempontból értékes (Z)-izomcr nem vagy csupán alig oldódik; ezen az alapon a (Z)-izomer jól elkülöníthető az (E)-izomertól, illetőleg az (E)-izomertől gyakorlatilag mentes alakban nyerhető ki; az így elkülönített izomer imidazolidinonszármazékokból azután a gyakorlatilag tiszta (Z)izomer BMY-28KX) antibiotikum (cs kívánt eset-.
196 212 ben a megfelelő (E)-izomer BMY—28167 vegyület is savas hidrolízis útján könnyen felszabadítható és szabad karbonsav vagy gyógyászati szempontból elfogadható fém- vagy aminsó alakjában kinyerhető a reakcióelegyből.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott imidazolidinon származékokhoz hasonló típusú származékokat korábban előállítottak már olyan cefalosporin és penicillin antibiotikumokból, amelyek a 7-heiyzetben a-amino-a-fenilacetamido-szubsztituenst tartalmaztak. Ilyen előállításokat ismertet például a 3198804. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a G. A. Hardcastlc és munkatársai által a J. Org. Chem., 31, 897 (1966)ban ismertetett eljárás, melyekben gyógyászati felhasználásra alkalmas ampicíllin-származckokka! foglalkoznak. Maga az antibiotikum ugyanis ezekből a származékokból a testben felszabadul. A 3994884. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Wcir olyan hasonló ccfalosporin-származékokat ismertet, melyek a 3-helyzetben vínilcsoportot hordoznak, az 1503310. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás pedig a ccfatrizin hasonló származékairól számol be. A * l
4026688. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Káplán és munkatársai a cefatrizin és különféle aromás aldehidek reakciójából származó oxazolidinonokat írnak le. Azonban egyetlen esetben sem számolnak be arról, hogy ilyen származékokat arra használtak volna fel, hogy segítségükkel olyan cefalosporin elegyet válasszanak szét, amely vegyületekben egy kettős kötés körül geometriai izoméria létezik.
Η. O. Housc és munkatársai a Journal of Organic Chemistry 29, 3327 —3333 (1964)-ben közöltek alapján azt vizsgálták, hogy az aldehidekkel végzett Wittig reakcióban hogyan változik a reakció folyamán a cisz és a transz olefinek aránya az alkalmazott oldószerek és a különféle adalékok függvényében.
A találmány szerinti eljárás mindazon 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-efn-4-karbonsav antibiotikumot tartalmazó izomerelegy esetében alkalmazható, amelyek 2--65 tömeg% (E)-izomert, azaz 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fcnil)-acetamido]-3-[(E)-l-propcnil]-cef-3-em4-karbonsavat tartalmaznak. Azok a (Z)-izomerek, amelyek 2 tömeg% vagy ennél kevesebb (E)-izomert tartalmaznak, gyakorlatilag (E)-izomer menteseknek tekinthetők a gyógyászati alkalmazás szempontjából, és ezért ezeknél a találmány szerinti eljárás alkalmazása már nem indokolt.
A találmány szerinti eljárás tehát abból áll, hogy egy 2—65 tömeg% (E)-izomert tartalmazó 7-[D-2amino-2-(4-hidroxi-fenH)-acetamÍdo]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-cm-4-karbonsav antibiotikumot tartalmazó izomerelegyet valamilyen náti iumsót képező reagenssel, egy (VI) általános képletű keton — mely képletben R és R1 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező — jelenlétében reagáltatunk. Nátriumsót képező reagensként előnyösen egy, az antibiotikumnál, illetve annak (E)-izomerjcnél gyengébb sav nátriumsóját használhatjuk. A reakciót előnyösen oldatban hajtjuk végre, cs előnyösen olyan oldószereket és sóképző reagenseket választunk már az eljárás első lépésében, amelyek alkalmazása rögtön a kezdetben vagy a reakció córehaladtával oldatképződést eredményez. Arr nt kialakulnak az imidazolidinon-szárinazékok, rögtön bekövetkezik a (III) általános kcpletű, 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-j(Z)-l-propcnil]-cef-3-em-4-karbonsav antibiotikum nátriumsó imidazolidinon-származékának kiválása a reakcióelegyből, mivel ez a megfelelő (E)-izomer a (IV) általános képletű, 7-[D-2amino-2-(4-hidroxi-fcnil) acetamido]-3-[(E)-l-propeniI]-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsó imidazolidinon-származékhoz képest alacsonyabb oldhatósággal rendelkezik. A reakció befejeződése után a(ID) általános képletű 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)acetamido]-3-f(Z)-l-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav antibiotikum nátriumsó imidazolidinon-származékot az elegyből szűréssel vagy centrifugálással elkülönítjük. Az így kapott termék önmagában is felhasználható gyógyászati célokra vagy átalakítható magává a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fcnil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propcnil]-ccf-3-cm-4-karbonsav antibiotikummá, amely már lényegileg (E)-izomcr mentes.
A fentiekben ismertetett eljárás végrehajtásakor sókepző reagensként előnyösen 2-ctil-hexánsavnátriumsót használhatunk, azonban egyéb sóképző reagenseket, mint amilyen a nátrium-acetát vagy egyéb karbonsav-nátriumsó, is alkalmazhatunk. A reakciót valamilyen közömbös szerves oldószer, mint amilyenek a folyékony halmazállapotú alkoholok vagy észterek, jelenlétében hajthatjuk végre, amelyek az alkalmazott ketonnal együtt, amelyek imidazolidinonképzó reagensként is szolgálnak, előnyösen alkalmazhatók oldószerként is. Az oldódás elősegítésére minimális mennyiségű vizet is használhatunk. Oldószerként előnyösen metanol és aceton elegyét használhatjuk. A 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acétamidoj-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav és a
7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fcnil)-acetamido]-3[(E)-l-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav acetonidjai nagyon jól oldódnak metanolban cs lényegileg oldhatatlanok aectőnban. így a két oldószer Negyének alkalmazásával elérhető a kívánt különböző oldhatóság. Olyan metanol-aceton oldószer elegy alkalmazása az alkalmas, amely 20—50 térfogati) metanolt tartalmaz. A (III) képletű 7-[D2-amino-2-(4-hidroxi-fenii)-acctamido]-3-f(Z)-lpropenil]-cel-3-ein-4-karbonsav antibiotikum nátriumsó (VII) képletű 2,2-dimetiI-imidazolidinon származéka szobahőmérsékleten vagy alacsonyabb hőmérsékleten oldhatatlan a lenti oldószereíegyben, míg a megfelelő (E)-izomer, a 7-[D-2amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acctamido]-3-[(E)-l-propenil]-cef-3-cm-4-karbonsav nátriumsó 2,2-dimetil-imidazolidinon származéka oldható ugyanezen oldószerelegyben ugyanazon a hőmérsékleten. Ez az oldhatóságbeli különbség képezi az alapját a két izomer elkülönítésének, mely izomerek egyébként egymáshoz igen hasonló anyagok.
A találmány szerinti eljárást szobahőmérsékleten hajthatjuk végre, azonban előnyös bizonyos mértékű magasabb hőmérséklet alkalmazása, mivel a reagensek oldhatósága magasabb hőmérsékleten nagyobb és a reakció lefutási sebessége is megnő. Az optimális hőmérsékletet úgy határozhatjuk meg, hogy néhány olyan kísérletet végzünk, amelyeknél figyelembe vesszük azt, hogyan változik az antibioti'kum'stábilitása és az antibiotikum 3
196 212 magasabb hőmérsékleten bekövetkező bomlásából származó veszteség, valamint az előállított termék kristály formája. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezése szerint, amikoris oldószerként metanol és aceton elegyét használjuk, az alkalmazott hőmérséklet előnyösen 35—55 °C. A termék a legjobban kezelhető kristályos formában 40—55 °C közötti hőmérsékleten kristályosodik.
Abban az esetben, ha olyan (VI) általános képletű ketont használunk, amelyek nem megfelelő oldószerei sem a 7-[D-2-amino-2-(4-lúdroxifenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-ccf-3-em-4karbonsav antibiotikumnak, sem pedig a megfelelő (E)-izomerjének, azaz a 7-[D-2-amino-2-(4hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(E)-l-propenií]-cef3-em-4-karbonsavnak, akkor úgy járhatunk el, hogy a ketont valamilyen szerves oldószerre! készített oldat alakjában alkalmazzuk;, megközelítőleg az antibiotikum, illetve annak (E)-izomerjével kémiailag ekvivalens mennyiségben. Ebben az esetben az oldószert úgy választjuk meg, hogy abban a (III) általános képletű 7-[D-2-amino-2-(4hidroxÍ-fcnil)-acctamido]-3-[(Z)-l-propenil]-cef3-cm-4-karbonsav antibiotikum nátriumső imidazolidinon származéka, melyet a megfelelő (VI) általános képletű ketonból állítunk elő, oldhatatlan legyen, míg az antibiotikum (E)-izomerjc, a (IV) általános képletű 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fetiil)acetamido]-3-[(E)-l-propenil)-ccf-3-em-4-karbonsav nátriumső imidazolidinon származéka oldható legyen. A laboratóriumi munkákban járatos kémikus számára a ketonok, sóképző reagensek és az oldószerek a fenti céloknak megfelelő megválasztása nem okoz nehézséget.
A találmány szerinti eljárás alkalmas valamennyi olyan, 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetíimido]-3-[(Z)-l-propenil]-ccf-3-em-4-karbonsay antibiotikumot tartalmazó készítménynek a szintén jelenlevő (E)-izomertől, vagyis a 7-[D-2-ammo-2-(4hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(E)-l-propeniíJ-cef-3em-4-karbonsavtól való mentesítésére, amelyben az antibiotikum oldható só alakjában vagy szolvatált alakban van jelen az (E)-izomerrcl együtt. így például az előzőekben már említett 4 520 022. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban előállított kristályos antibiotikum-monohidrát alkalmas arra, hogy a találmány szerinti kezelési eljárásnak alávethessük. Egy másik ilyen alkalmas forma az antibiotikum dietil-formamid szolvátja, amelynek előállítása a mégfüggő 759 805. benyújtási számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben került ismertetésre, és amelynek lényegét a jelen leírásban is megemlítettük.
A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy az (I) képletű 7-[D-2*amino-2-(4-hidroxi-fenil)acetamido]-3-[(Z)-l-propcniI]-ccf-3-em-4-karbonsav antibiotikum a (III) általános kcpletű, az antibiotikum nátriumsó imidazolidinou-származékából hidrolízissel felszabadítható, miáltal a színes szenynyezó anyagok mennyisége csökken.
A következőkben a találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük.
1. példa hnidazolidition-származékok előállítása acetonból
1W2 g szilárd kompozíciót, amely 83% 7-JD-2amÍno-2-(4-hidroxi-fcnil)-acctamido]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-cm-4-karbonsav antibiotikum kristályos monohidrátból és 17% 7-[D-2-amtino-2-(4-hidfoxi-fcnil)-acctamido]-3-[(E)-l-propenil]-cef-3-em4-karbonsav (E) izomerből áll, 2 liter acetonnal elegyítünk, és a kapott iszapot keverés közben 40°C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyhez keverés közben 83,1 g (0,5 mól) 2-etil-hexánsav-nátriumsót adunk por alakjában, majd ezt követően 1,2 liter metanolt öntünk hozzá. 5 perc alatt folyamatos keverés közben 40 °C hőmérsékleten éles oldat képződik. 15 perc múlva az antibiotikum aceton-imidazolidinon nátriumsó származéka, azaz a 7-[2,2-dimetil-4-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-l-imidazolidinil]-3[l-(Z)-propenil]-cef-3 em-4-karbonsav-nátriumsó, elkezd kristályosodni. Egy óra múlva a reakcióelegy nagyon sűrűvé kezd váíni, és ekkor 1 liter 1:1 térfogat arányú metanol-aceton elegyet adunk hozzá a keverés elősegítésére. Az elegyet további egy órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük, majd keverés közben 15—20°C hőmérsékletre hűtjük, és az oldhatatlan terméket vákuumban szűréssel elkülönítjük. A szűrőn lévő nedves anyagot 2 literaceton és 0,5 liter metanol elegyében szuszpendáljuk és egy órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. A szilárd termeket szűréssel elkülönítjük, a szúrón lévő anyagot 0,2 liter 2:8 térfogatarányú metanolaceton eleggyel, majd acetonnal mossuk, és vákuum-exszikkátorban szárítjuk. Második generációs terméket kaphatunk oly módon, hogy a szűrletet 0,5 literre töményítjük és a betöményített oldatot 0,5 liter acetonnal elegyítjük. A kivált anyagot szűréssel elkülönítjük, 1 liter 1:5 térfogatarányú metanol-aceton eleggyel újra szuszpendáljuk, szűrjük és szárítjuk, így további 22,1 g terméket állítunk eló, amely minőségileg teljesen megegyezik az első generációs termékkel.
Összesen 86,1 g terméket állítunk ció.
Termelés: 93%.
A termek a (VII) képletű vegyület kristályos hidrátja.
Analitikai eredmények a C21HKN3OsSNa.
I-I2O összegképlet (mólsúly: 451,49) alapján az alábbiak:
Elemi analízis eredmények:
| C% | H% N% | S% | KF% szulfát (H2O) Ι·™» (/o) | |||
| számítolt: | 55.85 | 4,91 | 9,31 | 7,10 | — | 5,09 |
| talált: | 55,50 | 5,00 | 8,89 | 6,S3 | 4,58 | 4,77 |
Az infravörös abszorpció spektrumot az 1. ábra szemlélteti.
Az ultraibolya színkép az alábbi abszorpciót jelzi:
λ = 222 nm (E = 14423).
Mágneses magrezonancia spektrumban a kémiai eltolódás (összehasonlítva a trimetil-szilil-propánszulfonsawa! D2O-ban vizeliminációval, amely 0,0 ppm):
196 212
| 7,35 | dublett | 2H' s (aromás) | H1 |
| 6,95 | dublett | 2H' s (aromás) | H3 |
| 6,0 | dublett | IH (vinil) | H7 |
| 5,75 | multiplett | IH (vinil) | H8 |
| 5,25 | szingulett | 2 szingulettek | H2,H4,HS |
| 4,78 | szingulett | 3H's | |
| 3,47 | dublettek | 2H's | CH6 |
| dublettjc | 2 | ||
| 1,65 | dublett | 3H's | CH’ |
| 1,50 | szingulett | óH's | 2(CIP)3 |
Az előbbiekben ismertetett eljárás szerint járhatunk el, és aceton helyett egyéb ketont, mint amilyen a ciklohexanon, mctil-ctil-kcton, ciklopentanon, metil-vinil-keton és a metil-izobutil-keton, is használhatunk.
2. példa
Imidazolidinon származék hidrolízise 7-[D-2amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-lpropenil]-cef-3-em-4-karbonsav antibiotikummá
1,30 g 1. példa szerint előállított imidazolidinon származékot száraz por alakjában 175 ml, előzőleg 40 °C hőmérsékletre melegített, kevcróvel, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és pH-clektródda! ellátott edényben lévő vízhez adunk. A reakcióelegy pH-ja az aceton származék oldódása következtében emelkedik és 1 n vizes sósav-oldat hozzácsepegtetésével az elegy pll-ját 5,8-6,0 értéken tartjuk. 15 perc elteltével a reakcióelegyhez egy újabb 30 g-os adag imidazolidinon származékot adunk, mimellett a pH értéket 5,8-6,0 között tartjuk. Az utolsó 26 g-os adag imidazolidinon származékot körülbelül 15 perccel a második adag után adjuk a reakcióelegyhez az előzővel megegyező módon. 4,5 órán át figyeljük a reakcióelegy , pH-ját és ez idő alatt a pH értéket 1 n vizes sósav-oldat hozzáadással 5,8-6,0 között tartjuk. Az elegyet ezután körülbelül 0°C hőmérsékletre hűtjük és a pH-ját 1 n vizes sósav-oldat hozzáadásával 4,1 értékre állítjuk. 20 perc elteltével a kivált terméket szűréssel elkülönítjük, a szűrőn lévő anyagot kétszer 100 ml jeges vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk.
Ily módon 62,4 g terméket állítunk eló.
Termelés: 83,6%.
Ez az anyag a proton mágneses rezonancia spektroszkópiás vizsgálatok alapján 1,5 tömeg% (E)-izomert, azaz 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxifenil)-acctamido]-3-[(E)-l-propenil]-cef-3-em-4karbonsavat tartalmaz; nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatok alapján pedig 94,9 tömeg%-ban a kívánt 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propcnil]-cef-3-em-4karbonsav antibiotikumot, az;tz a (Z)-izomert, és 1,78 tömeg%-ban a megfelelő (E)-izomcrt tartalmazza.
Az alábbiakban ismertetett módszer alkalmas arra, hogy nagynyomású folyadékkromatográfiás úton mind az 1. példa szerint előállított nyers
W termékben, mind pedig 2. példa szerint előállított termékben a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fcnil)acetamido]-3-[(Z)-l-propcnil]-cef-3-em-4-karbonsav, azaz a (Z)-izomer és a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenii)-acetamido]-3-[(E)-l-propenil]-cef-3em-4-karbonsav, azaz az (E)-izomer arányát megállapíthassuk.
A vizsgálat feltételei:
oszlop: Lichrosorb C—18, katalógus szám: 218604;
mozgó fázis:
A szivattyú: 97,5 rész 0,1 mólos ammónium-dihidrogén-foszfát, pH: 4,4 acetonitril;
B szivattyú: acetonitril:
gradiens: 100% A-tól 75% A-ig25% B: 25 perc alatt, az oszlop ekvilibrálása: 10 perc;
hígítószer: 25% accton/víz:
befecskendezett térfogat: 1ΟμΙ;
átfolyás sebessége: 1,0 inl/min;
detektálás: ultraibolya tartományban 230 nmen;
a minta töménysége: 2 mg/ml 7-[D-2-amino-2(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propcnil]cef-3-em-4-karbonsav kompozíció;
retcnciós idők: 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fcnil)-acctamido]-3-[(Z)-l-propcniI]-ccf-3-em-4karbonsav: 11 perc,
7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3f(E)-l-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav: 13 perc, 7-[D-2-ainino-2-(4-hidroxi-fcnil)-acetamido]-3[(Z)-l-propcnil]-ccf-3-em-4-karbonsav-acctonid: 17 pere;
7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3f(E)-l-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav-acetonid: 19 perc.
3. példa
Á 7-[Ü-2-ammo-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3[(Z)-l -propenil]-cef-3-em-4-karbonsítv antibiotikum nátriumsó imidazolidinon származék átalakítása nátrium-hídrogén-szulfittal
125 mg 1. példa szerint előállított terméket 45 — 50°C hőmérsékleten 1 ml vízben oldunk. Az oldhathoz keverés közben 20 perc alatt 62,5 mg (körübelül 2,5 mőlckvivalcns) nátrium-hidrogénszulfitot adunk. Ebben az stádiumban, amennyiben rendelkezésre áll, célszerű az elegyhez 7-[D-2amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propcni!]-cef-3-ein-4-karbonsav oltókristályt adni — azonban ez nem lényeges. Az elegy melegítését és keverését másfél órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten még további másfél órán át keverjük, majd a kívánt terméket szűréssel elkülönítjük.
Termelés: megközelítőleg 60% 7-[D-2-amino-2(4-hidroxi-fenil)-acctamido]-3-[(Z)-Í-propenil]cef-3-cm-4-karbönsav-monohidrát, amely 1,8% megfelelő (E)-izomcrt tartalmaz.
4. példa
Accton-imidazolidinon származék előállítása a
7-[D-2-amino-2-(4-!tidroxi-fenil)-acetamido]-3[(Z)-l-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav dimetilformamid szolvátjából
4,62 g (0,0092 mól) 7-pD-2-amino-2-(4-hidroxifenil)-acctamido]-3-[(Z)-l-propenil]-ccf-3-em-4karbonsav. 1,5 dimetií-formamid szolvát 40 ml metanollal és 100 ml acetonnal képzett sűrű szusz5
196 212 penziójához szobahőmérsékleten keverés közben 3,32 g (0,02 mól) 2-efiI-hexánsav-náíriumsót, majd ezt követően 0,18 ml (0,1 mól) vizet adunk. Az elegyet folyamatos keverés közben 40 “C hőmérsékletre melegítjük. Körülbelül 5 perc alatt éles oldat képződik. Ezt követően megközelítőleg 10 perc múlva csapadékképzódés indul meg. A reakcióelegyet keverés közben 40 °C hőmérsékleten tartjuk 2—2 1/2 órán át, majd körülbelül 18 °C hőmérsékletre hűtjük és a kivált terméket szűréssel elkülönítjük.
A kapott termék lényegileg azonos az 1. példa szerint előállított termékkel; a két termék fizikai állandói megegyeznek egymással.
Claims (14)
1) a két izomer elegyét valamely alkalmas szerves oldószerben egy (VI) általános képletű keton — ebben a képletben R és R1 egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoportokat képviselnek, amelyek egymással kapcsolódva gyűrűt is képezhetnek — jelenlétében egy nátriumsót képező reagenssel reagáltatjuk, majd
1. Eljárás a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-feni!)acctamido]-3-[l-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav (I) képletű (Z)-izomerjének és (II) képletű (É)izotnerjenek szétválasztására, azzal jellemezve, hogy
2, Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle10 nezve, hogy az (1) lépésben (VI) általános képletű betonként acetont alkalmazunk.
2) a kapott rcakciótermékből, amely a (Z)-izomer (III) általános képletű imidazolidinon-származékának és az (E)-izomer (IV) általános képletű imidazolidinon-származékának — ahol R és R1 a fent megadott jelentésúek — nátriuinsőját tartalmazza, rövidszénláncú alkanolban vagy egy (VI) általános képletű ketonban — ahol R és R, a fent megadott jelentésúek — vagy ezek elegyében, áz említett oldószerben oldódó E-izomcr-nátriuínsót a nem oldódó Z-izomcr-nátriumsótól elkülönítjük, és
3. az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1) lépésben nátriumsót képző reagensként 2-etil-hcxánsav-nátriumsót használhatunk.
3) az elkülönített (ΠΙ) általános képletű imidazolidinon-származék (Z)-izoincr nátriumsóból és kívánt esetben a megfelelő (IV) általános képletű (E)-izomer nátriumsóból — ezekben a képletekben R és R1 a fent megadott jelentésúek — az (1) képletű 7-[D-2-ammo-2-(4~hidroxi-fenil)-acetamído]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav-antibiotikumot — és kívánt esetben a megfelelő (E)-izomert is — víztartalmú folyékony közegben savas hidrolízis vagy nátrium-hidrogénszulfittal való kezelés útján felszabadítjuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a nátriumsót képző reakciót a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, vagy a (VI) általános képletű keton feleslegében vagy özek elegyében folytatjuk le.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy reakcióközegként metanolt és acetont használunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 35—55 °C hőmérsékleten folytatjuk le.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 40—55 °C hőmérsékleten 'olytatjuk le.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nátriumsó-képző reakcióban reakcióközegként acetont alkalmazunk és ugyancsak acetonból folytatjuk le az izomer imidazolidinonszármazékok szétválasztását.
9. Az 1. igénypont szerinti el árás, azzal jellemezve, hogy a nátriumsó-képzó reakcióban reakcióközegként acetont alkalmazunk, az izomer imidazolídinon-származékok szétválasztását pedig aceton és metanol elegyében folytatjuk le.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3) lépésben az antibiotikumot az imidazölidinon-származék-nátriumsó 5,8-6,0 pH-crtékú közegben, 40—50°C hőmérsékleten vízzel való kezelése útján szabadítjuk fel,
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás- azzal jellemezve, hogy a 3) lépésben az antibiotikumot az imidazolidinon-származék-nátriumsó vizes nátrium-hidrogén-sznlfit oldattal való kezelése útján szabadítjuk fel.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1) lépésben a kezelendő antibiotikum izomerelcgy a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fetiil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-cm-4karbonsavat és annak (E)-izomerjét, a 7-[D-2amino-2-(4-hidroxí-fcnil)-accíamido]-3-[(E)lpropenil]-cef-3-cm-4-karbonsavat tartalmazó kristályos szolvátját alkalmazzuk.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, Iiogy szolvátként hidrától használunk.
14. A 12. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szolvátként dimetil-formamiddal képezett Szolvátot használunk,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/801,272 US4727070A (en) | 1985-11-25 | 1985-11-25 | 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42896A HUT42896A (en) | 1987-08-28 |
| HU196212B true HU196212B (en) | 1988-10-28 |
Family
ID=25180645
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864866A HU196212B (en) | 1985-11-25 | 1986-11-25 | Process of dividing of 7-/d-2-amin-2-/4-hydroxi-phenyl/-acetamid-1-/propenyl/-cef-3-em-4-carbonic acid and its /e/-izomer |
| HU88449A HU202536B (en) | 1985-11-25 | 1986-11-25 | Process for producing 7-imidazolidinone derivative of cefem derivative antibiotics |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88449A HU202536B (en) | 1985-11-25 | 1986-11-25 | Process for producing 7-imidazolidinone derivative of cefem derivative antibiotics |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4727070A (hu) |
| KR (1) | KR930007809B1 (hu) |
| AR (1) | AR242582A1 (hu) |
| AT (1) | AT392643B (hu) |
| CA (1) | CA1272715A (hu) |
| CS (1) | CS262442B2 (hu) |
| DD (2) | DD269850A5 (hu) |
| DK (1) | DK563586A (hu) |
| ES (1) | ES2002919A6 (hu) |
| FI (1) | FI85024C (hu) |
| GR (1) | GR862787B (hu) |
| HU (2) | HU196212B (hu) |
| LU (1) | LU86685A1 (hu) |
| NO (1) | NO167460C (hu) |
| PT (1) | PT83798B (hu) |
| SU (1) | SU1493110A3 (hu) |
| YU (2) | YU46182B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4870168A (en) * | 1987-02-26 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| US5128336A (en) * | 1988-03-23 | 1992-07-07 | Eli Lilly And Company | 3-(substituted)-1-carba(dethia)-3-cephems |
| KR950700311A (ko) * | 1992-02-05 | 1995-01-16 | 게오르게스 그렐리니, 한스 루돌프하우스 | 3-세펨-4-카복실산 유도체의 정제방법(Process for the purification of a 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives) |
| WO2002072066A1 (en) * | 2001-02-05 | 2002-09-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Composition for rectal delivery of an oxazolidinone antibacterial drug |
| AU2003267733A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-05-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of (z)-isomer enriched 7-amino-3-propen-1-yl-3-cephem-4- carboxylic acid |
| US6903211B2 (en) * | 2002-10-30 | 2005-06-07 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of 3-propenyl cephalosporin DMF solvate |
| EP1678186A4 (en) * | 2003-10-30 | 2007-04-25 | Cj Corp | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CEPHEM DERIVATIVES |
| EP1535712B1 (en) * | 2003-11-28 | 2009-01-14 | Xenocs S.A. | Method for producing a replication master, and replication master |
| US20080281093A1 (en) * | 2004-11-01 | 2008-11-13 | Bandi Parthasaradhi Reddy | Novel Process For Preparation of Cefprozil Intermediate |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54112892A (en) * | 1978-02-23 | 1979-09-04 | Shionogi & Co Ltd | Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
-
1985
- 1985-11-25 US US06/801,272 patent/US4727070A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-11-20 FI FI864738A patent/FI85024C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 AR AR86305969A patent/AR242582A1/es active
- 1986-11-21 GR GR862787A patent/GR862787B/el unknown
- 1986-11-21 YU YU199286A patent/YU46182B/sh unknown
- 1986-11-21 CA CA000523539A patent/CA1272715A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-24 PT PT83798A patent/PT83798B/pt unknown
- 1986-11-24 CS CS868555A patent/CS262442B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 DD DD86315425A patent/DD269850A5/de unknown
- 1986-11-24 ES ES8603151A patent/ES2002919A6/es not_active Expired
- 1986-11-24 KR KR1019860009895A patent/KR930007809B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 DD DD86296598A patent/DD261163A5/de unknown
- 1986-11-24 DK DK563586A patent/DK563586A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-11-24 NO NO864683A patent/NO167460C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 LU LU86685A patent/LU86685A1/fr unknown
- 1986-11-24 SU SU864028601A patent/SU1493110A3/ru active
- 1986-11-25 AT AT3149/86A patent/AT392643B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-25 HU HU864866A patent/HU196212B/hu unknown
- 1986-11-25 HU HU88449A patent/HU202536B/hu unknown
-
1987
- 1987-06-29 YU YU121087A patent/YU46215B/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS262442B2 (en) | 1989-03-14 |
| CA1272715A (en) | 1990-08-14 |
| CS855586A2 (en) | 1988-06-15 |
| YU46215B (sh) | 1993-05-28 |
| LU86685A1 (fr) | 1987-07-24 |
| FI85024B (fi) | 1991-11-15 |
| FI85024C (fi) | 1992-02-25 |
| SU1493110A3 (ru) | 1989-07-07 |
| YU199286A (en) | 1987-12-31 |
| NO864683D0 (no) | 1986-11-24 |
| ES2002919A6 (es) | 1988-10-01 |
| PT83798B (pt) | 1989-11-30 |
| DD269850A5 (de) | 1989-07-12 |
| NO167460B (no) | 1991-07-29 |
| HUT42896A (en) | 1987-08-28 |
| FI864738A0 (fi) | 1986-11-20 |
| ATA314986A (de) | 1990-10-15 |
| KR930007809B1 (ko) | 1993-08-20 |
| HU202536B (en) | 1991-03-28 |
| YU46182B (sh) | 1993-05-28 |
| DK563586A (da) | 1987-05-26 |
| GR862787B (en) | 1987-03-24 |
| AR242582A1 (es) | 1993-04-30 |
| KR870004990A (ko) | 1987-06-04 |
| DK563586D0 (da) | 1986-11-24 |
| FI864738A (fi) | 1987-05-26 |
| YU121087A (en) | 1988-12-31 |
| DD261163A5 (de) | 1988-10-19 |
| US4727070A (en) | 1988-02-23 |
| NO167460C (no) | 1991-11-06 |
| PT83798A (en) | 1986-12-01 |
| AT392643B (de) | 1991-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3421354B2 (ja) | 結晶性セフジニルアミン塩 | |
| DE69531203T2 (de) | Cephalosporinsynthese | |
| CH630635A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate. | |
| HU187944B (en) | Process for the epimerization of malonic acid esters | |
| JPH02311483A (ja) | セフトリアキソンの製造方法 | |
| HU196212B (en) | Process of dividing of 7-/d-2-amin-2-/4-hydroxi-phenyl/-acetamid-1-/propenyl/-cef-3-em-4-carbonic acid and its /e/-izomer | |
| RU2134265C1 (ru) | Бициклические комплексы бета-лактам/ гидроксибензойная кислота, способы получения бета-лактамов | |
| JP2004155793A (ja) | 精製方法 | |
| JPS6360992A (ja) | ３−置換７−アミノチアゾリルアセトアミドセフアロスポラン酸の新規なオキシム誘導体 | |
| JP2003513983A (ja) | 高純度セフポドキシムプロキセチルの製造方法 | |
| JP4544692B2 (ja) | ３−ビニル−セフェム化合物の製造方法 | |
| US5070194A (en) | Method for production of β-lactam derivatives | |
| US4497956A (en) | Manufacture of antibiotics | |
| JPS6115885A (ja) | セフタジイムの製造 | |
| JPH0745411B2 (ja) | カルボン酸アミドの製造方法 | |
| JP3523661B2 (ja) | ２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールの精製方法 | |
| EP0072090B1 (en) | Process for purifying cephalosporin compounds | |
| US20060173176A1 (en) | Process for the preparation of (z)-isomer enriched 7-amino-3-propen-1-yl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4433142A (en) | Process for the preparation of 7-(2-amino-2-phenylacetamido) cephem derivatives | |
| JP3181722B2 (ja) | ２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールの精製方法 | |
| JPS59231065A (ja) | プロピオン酸誘導体の光学分割方法 | |
| US5026842A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| JPH0578371A (ja) | ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム誘導体の製法 | |
| WO1992012972A1 (fr) | Procede de preparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle | |
| PL93138B1 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |