LU86685A1 - Derives antibiotiques et procede pour les purifier - Google Patents

Description

- \ . ,, -, -52.533 V 1 ’ · - * Ti c-ram:· duché de luxhmboi rg

fir,,clN; y 0 υ ί J

Monsieur le Ministre du ? 4 . .'·;;:* ·ΐ·: -Tr 3 1>$6 de l’Économie et des Classes Moyennes

Service de la Propriété Intellectuelle

TOredel,vre .............. gS® LUXEMBOURG

«..........— — *

Demande de Brevet d’invention ..........................................................-___________________________________________________________________- _ _______________________________ ( 1) I. Requête

La société... dite .BS2STOIi“MïEES. -COMPSKy P .345......Bark Jtoenue,----- I 2) ÎSEH. YQEK.,.......îi* Y. XQ154 ^.Etats-Unis d * .Sseriqns f.....reprêseatêe-psK-......- l'oriS leur ..Jacques, de Ytevstr*.......agissant. an-...qnalltâ....de.-jnan-dafcalrs-.....

C ^"5 dépose(nt)ce vinfffc-epiafcre novaabra 1900 qn.s.fcga»^rin.gt_sijg---------------- ( 4) à"................ heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: KDérivés.......antibiotiques procédé......pour.......las purixisr_.IL__( 5) 2. la description en langue f rançaise -......................................de l’invention en trois exemplaires; 3. 1............................... planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le21 ..nov-cabse— 5. la délégation de pouvoir, datée de...............„________________________________________________________ le-------------: 6. le document d’ayant cause (autorisation); déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeurs) est (sont): ! -5 5 3ΓΟ ir.....désignation......séparés.......-(-ga-s—â-atentie-nner·)--.....—.......................................—.......

revendiqueint) pour la susdite demande c> brevet la priorité d’une (des) demande(s) de [ r) .........................brevet.....................................................-...............-...........................déposée(s)sp (8) sas; Etats-Pnis d?aaêg-iiy&i8 le (9).....25......novembre.......13.85.................................................................................................................................1.....

sous le N° (10).....801.272................... .. ..........................................................................................-......................—-------—---------------------------.....

au nom de (11) ...S lu VSEtSlirs ..............................................................................................................................................—------------------ élitiélisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ....------------------------- ...................35, boulevard Royal___________________________________________________________________________________________________________________________________ (12) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à.............................................................................. .................................................. —.............— mois. (13) .^Cè déposant / mandataire: ....................................................... .....................................................- ...........—,— - (14) " /'Tl ÿ \ \ V \ { ï \ \ \_, v__Y ’ ), Π. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de breve^^yentîdô’-a.été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes. Service de la Propriété IntellmôMleJi Luxe%bburg, en date du: 2 4 novembre 1388 4 // \\ ! %/' 1 j Pr. le Ministre de l’Économie et des Qasses Moyennes.

à.................. heures i f. \ £ · P· 4· Y¢-, / Le chef du service de la propriété intellectuelle, fr -rj λ _IUI_:_- 7 ‘j EXPLICATIONS RELATIVES AU FORMULAIRE DE DÉPÔT.

(î i s’il v a lieu "Demande de certificat d’addition au brevet principal, à la demande de brevet principal No............du.........,.."-(2) inscrire les nom, prénom, jsæenaa· jf adressé du demandeur, lorsque celui-ci est un particulier ou les dénomination sociale, fonne juridique, adresse du siège social, lorsque le demandeur es! uœ personne morale - »3} Inscrire .-- ,. . 52.599

REVENDICATION DE LA PRIORITE

de la demande de brevet /xiaxmHdèis:xikitiJiiéx 3ES Aux · Etats-Unis d'Amérique Du 25 novembre 1985 (No. 801.272) Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg au nom de : bristol-myers company NEW YORK, N.Y.10154 (Etats-Unis d'Amérique) pour: "Dérivés antibiotiques et procédé pour les purifier." ·- fc 1 0 l Dérivés antibiotiques et procédé pour les purifier.

Domaine de l'invention

La présente invention concerne des céphèmes contenant un hétérocycle supplémentaire à la position 7 (classe 544, sous-classe 25) qui sont des dérivés de 1'acide 7-[D-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(z)-l-propényl]céph-3-ème-4-carboxylique (BMY-28100) qui est une céphalosporine antibiotique.

CD.MJ 4 - 1 - SY-1823 ~ * * Définition des termes

Les termes suivants sont utilisés dans le présent mémoire et les revendications.

Ηυ \ Τ'09 —c=o \=/^„2 (z)/CH3

A-N s. XS— CH = CH

0 T

co2h antibiotique (BMY-28100) H0\ γ-09— c=0

\-/ NH NH ----/S>N

P I {e)

A-N>. xj—CH rrCH

0 T \h3 co2h

Isomère (E) (BMY-28167) sel de sodium de l'antibiotique 7-[D-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-((Z)-1-propényl)céph-3-ème-4-carboxylate de sodium, sel de sodium de 1'isomère (E) 7-[D-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-((E)-1-propényl)céph-3-ème-4-carboxylate de sodium, imidazolidinone du sel de sodium de l'antibiotique: "Or-f ,

NH N--N

.ΧΠΤ X (zvch3

0 T

CO_Na 1 z ou R et R sont les radicaux alcoyle, alicycliques, aryle ou aralcoyle de la cétone de formule RCOR^ ou CD.MJ - 2 - * 1 bien sont unis pour la formation d'une cétone cyclique, cette cétone ayant un poids moléculaire inférieur à 200, imidazolidinone du sel de sodium de l'isomère (e)

”QtY

L ,e)

R R ^—CH ~ CH

I ch3 CO„Na 1 , ^ où R et R sont tels que définis ci-dessus.

Les imidazolidinones ci-dessus dans lesquelles R et R sont des radicaux méthyle sont parfois appelées acétonides.

Etat connu de la question L'antibiotique BMY-28100 et son isomère (E) BMY-28167 sont décrits dans le brevet EUA 4.520.022 de Hoshi et al., du 28 mai 1985. Ces substances sont obtenues par synthèse suivant des procédés qui comprennent la formation du radical 3-(1-propényle) par la réaction de l'acétaldéhyde sur les intermédiaires phosphoranyli-ques préparés au moyen des 3-halométhylcéphalosporinés de départ. Une synthèse de ce type est dite synthèse de Wittig et conduit dans le présent cas à des mélanges des isomères cis et trans par rapport à la double liaison du radical propényle. L'isomère cis- est dit isomère (Z) et l'isomère trans est dit isomère (E). L'isomère (Z) est le composé recherché parce qu'il a une meilleure activité antibiotique que l'isomère (E) contre les bactéries Gram-négatives. A des fins pharmaceutiques, il est souhaitable d'utiliser l'isomère (Z) sensiblement exempt de l'isomère (E) pour exercer l'effet antibiotique maximal. Par "sensiblement exempt", on entend que la quantité d'isomère (E) n'excède pas 2% en poids.

Par conséquent, le problème à résoudre est CD.MJ - 3 - » d'isoler le BMY-28100 de compositions qui le contiennent en mélange avec son isomère (E). Les modes opératoires 8 et 9 exposés aux colonnes 20 et 21 du brevet Hoshi et al. sont des procédés de chromatographie liquide à haute performance (HPLC) préparative pour l'isolement de l'antibiotique sensiblement exempt de son isomère (E) à partir d'une composition contenant en mélange l'antibiotique et l'isomère (E). La chromatographie liquide à haute performance ne se prête pas à la production à l'échelle industrielle de quantités cliniques et commercialisables d'un antibiotique de ce genre. D'autres procédés physiques habituels pour séparer des mélanges d'isomères géométriques par rapport à une double liaison oléfinique, comme la recristallisation fractionnée et l'absorption sélective, ont été essayés sans succès sur des mélanges contenant du BMY-28100.

Des imidazolidinones du type faisant l'objet de la présente invention ont déjà été préparées à partir de céphalosporines et pénicillines antibiotiques portant à la position 7 un radical 0<-amino-o<-phénylacétamido.

On peut se référer à ce propos, par exemple, au brevet EUA 3.198.804 et à G.A. Hardcastle et al. J. Org. Chem., 31, 897 (1966) qui traitent de dérivés de l'ampicilline qui servent de promédicaments et sont administrés à des fins thérapeutiques. L'antibiotique proprement dit est dégagé au sein de l'organisme. Le brevet EUA 3.994.884 (Weir) décrit des dérivés semblables de céphalosporines portant un radical vinyle à la position 3 et le brevet anglais 1503310 décrit de tels dérivés de la céfatrizine. De même, le brevet EUA 4.026.688 de M. Kaplan et al. décrit des oxazolidinones de la céfatrizine qui sont formées avec divers aldéhydes aromatiques. Il n'y a toutefois pas eu d'application de ces dérivés à la séparation de mélanges de céphalosporines présentant une isomérie géométrique par rapport à une double liaison.

CD.MJ - 4 - i i *

Le moyen de maîtriser les proportions des olé-fines cis et trans que donne la réaction de Wittig avec les aldéhydes a été étudié par H.O. House et al., voir Journal of Organic Chemistry, 2^9, 3327-3333 (1964) à propos de l'effet des solvants et de divers additifs sur le déroulement de la réaction.

Aperçu de l'invention

La présente invention a pour objet un acide carboxylique qui est une imidazolidinone de 3-[(Z)-1-propé-nyl]céphalosporine de la formule suivante, un sel de métal ou d’amine pharmaceutiquement acceptable de cet acide et un solvaté cristallin de cet acide ou sel avec un liquide pharmaceutiquement acceptable.

”ÔtY , ηνχ"γτΌ R r1 -CH=CHCH3 CO H ^ 1

Dans la formule ci-dessus, R et R sont les radicaux organiques d'une cétone alcoylique, alicyclique, arylique ou aralcoylique de formule RCOR1 et d'un poids moléculaire s'élevant jusqu'à 200. R et R^ peuvent être identiques ou différents dans tout cas particulier. Ils sont choisis indépendamment parmi les radicaux alcoyle, alicycliques,aryle et aralcoyle. Ils peuvent être unis pour la formation d'une cétone alicyclique telle que la cyclohexanone, la cyclohexénone ou la cyclopentanone. Les composés préférés sont ceux dans lesquels au moins l'un d'entre R et R1 est un radical alcoyle comptant jusqu'à 4 atomes de carbone ou bien dans lesquels ils sont unis pour la formation d'un cycle à 6 chaînons. Les composés spécialement préférés sont ceux dans lesquels R et représentent CD.MJ - 5 - ^ < * chacun un radical méthyle.

Ces composés sont d'un intérêt particulier comme intermédiaires dans un procédé de purification pour la préparation de l'antibiotique sous sa configuration cis ou (Z) sensiblement exempt de son isomère (E). Les procédés pour préparer l'antibiotique par synthèse donnent en général des mélanges contenant les isomères (Z) et (E), alors que 1‘isomère (Z) est celui recherché à des fins pharmaceutiques. Il a été découvert que les imidazolidinones du sel de sodium de 11 antibiotique sont sensiblement insolubles dans divers solvants organiques alors que les imidazolidinones du sel de sodium de l'isomère (E) y sont solubles. Ceci offre la possibilité d'opérer la séparation entre l'antibiotique de configuration (Z) recherché sous la forme du sel de sodium cristallin du dérivé ci-dessus à partir duquel l'antibiotique proprement dit peut être régénéré ou dégagé.

Ces substances peuvent être préparées sous la forme d'un sel de métal ou d'amine pharmaceutique-ment acceptable. Elles sont fréquemment isolées sous la forme de solvatés cristallins dont le cristal contient une proportion définie du liquide dans lequel la cristallisation a eu lieu.Par solvaté, on entend un composé cristallin contenant dans son réseau cristallin une proportion définie de solvant, la structure cristalline pouvant en général être caractérisée par spectrométrie de diffraction des rayons X sur la poudre.

Ce sont des solides stables à la température ambiante. Le composé préféré de la présente invention répond à la formule ci-dessus où R et sont chacun un radical méthyle, cette substance étant isolée sous la forme du sel de sodium monohydraté qui est un solide cristallin.

Les substances ci-dessus sont préparées à CD.MJ - 6 - ** \ * partir de l'antibiotique BMY-28100 par conversion de celui-ci en un sel de métal alcalin en présence d'une cétone telle qu'identifiée ci-dessus. Les produits sont isolés sous la forme du sel de métal alcalin. Les sels de métaux et d'amines pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme compositions pharmaceutiques sèches en raison de leur stabilité à l'état solide. Les substances qui sont hydrosolubles se prêtent particulièrement à la préparation des formes dosées à usage parentéral. Elles sont transformées par voie hydrolytique ou enzymatique dans l'organisme en l'antibiotique BMY-28100. L'hydrolyse a lieu en milieu acide, par exemple à un pH de 3 à 7 tel qu'il existe dans les différents tissus et organes des mammifères. Un acide aqueux fort (pH ^ 1) convertit les sels de métaux et d'amines en la forme acide et non soluble dans l'eau des oxazolidinones faisant l'objet de l'invention.

Description du dessin

La figure du dessin en annexe représente le spectre d'absorption infrarouge d'un produit conforme à l'invention préparé suivant l'exemple 1. Pour les besoins de la mesure, l'échantillon cristallin est façonné en une pastille dont l'excipient est le bromure de potassium cristallin.

Description détaillée de l'invention

Le procédé de la présente invention est applicable à des compositions de l'antibiotique BMY-28100 contenant 2 à environ 65% en poids de son isomère (E).

Les compositions contenant 2% sinon moins de l'isomère (E) sont considérées comme sensiblement exemptes de l'isomère (E) à des fins pharmaceutiques. La préparation de compositions de l'antibiotique BMY-28100 qui sont sensiblement exemptes de son isomère (E) est l'un des buts de la présente invention. Celle-ci a aussi pour but de procurer des promédicaments de l'antibiotique CD.MJ - 7 - * BMY-28100 qui se prêtent particulièrement à la préparation de compositions pharmaceutiques dosées.

Le procédé de la présente invention comprend en premier lieu la mise en contact d'une composition de l'antibiotique BMY-28100 contenant 2 à environ 65% en poids de l'isomère (E) avec un réactant formant sel de sodium en présence de la cétone RCOR^. Le sel de sodium d'un acide qui est plus faible que l'antibiotique ou que son isomère (E) est utilisé par préférence comme réactant formant sel de sodium. La mise en contact est exécutée de préférence en solution et il est souhaitable de choisir pour le premier stade un solvant et un réactant formant sel qui conduisent à la formation d'une solution au début de la réaction ou à mesure que celle-ci progresse. A mesure que les imi-dazolidinones se forment, 1 'imidazolidinone du sel de sodium de l'antibiotique précipite parce que sa solubilité est plus faible que celle de 1'imidazolidinone du sel de sodium de l'isomère (E). Au terme de la réaction, 1'imidazolidinone du sel de sodium de l'antibiotique est isolée par filtration ou centrifugation. Le produit résultant est utile tel quel à des fins pharmaceutiques ou bien peut être transformé en l'antibiotique proprement dit qui est sensiblement exempt de son isomère (E).

Pour l'exécution du procédé ci-dessus, il est préféré d'utiliser le 2-éthylhexanoate de sodium comme réactant formant sel, mais d'autres réactants tels que l'acétate de sodium ou les sels de sodium d'autres acides carboxyliques peuvent être utilisés. Un solvant de réaction organique inerte tel qu'un alcanol ou ester liquide est utilisé de préférence conjointement avec la cétone qui est le réactant formant imidazolidinone.

Une quantité minimale d'eau peut être utilisée aussi pour faciliter la dissolution. Les solvants préférés CD.MJ - 8 - sont les mélanges de méthanol et d'acétone. Les acé-tonides de BMY-28100 et BMY-28167 sont très solubles dans le méthanol et sensiblement insolubles dans l'acétone. Par conséquent, des mélanges de ces deux solvants sont utilisés pour établir la solubilité différentielle recherchée. Les mélanges de méthanol et d'acétone contenant 20 à 50% en volume de méthanol conviennent. La 2,2-diméthylimidazolidinone du sel de sodium de l'antibiotique est insoluble dans le mélange méthanol-acétone à température ambiante ou à température plus basse, tandis que la 2,2-diméthylimidazolidinone du sel de sodium de l'isomère (E) y est soluble. Cette différence de solubilité constitue la base pour la séparation de ces composés par ailleurs fort semblables.

Le processus ci-dessus progresse à la température ambiante, mais il est préféré de choisir une température quelque peu élevée parce que les solubilités des réactants augmentent et que la vitesse de réaction s'accroît. La température optimale peut être déterminée au prix d'un minimum d'expériences compte tenu de la stabilité de l'antibiotique et des pertes qui résultent de la décomposition de ce dernier aux températures élevées, outre de la forme cristalline du produit obtenu. Lorsque le méthanol et l'acétone sont utilisés conformément à la forme de réalisation préférée de l'invention, une température de 35 à 55°C reçoit la préférence. Le produit cristallise sous une forme plus maniable à des températures de 40 à 55°C.

Lors de l'utilisation de cétones alcoyliques, aryliques ou aralcoyliques qui ne sont pas des solvants convenables pour l'antibiotique et son isomère (E), la cétone peut être présentée sous la forme d'un soluté dans un solvant organique en une quantité à peu près chimiquement équivalente à l'antibiotique et à son iso- CD.MJ - 9 - 0+ , * mère (E). Dans cette circonstance, le solvant choisi est un solvant dans lequel 1'imidazolidinone du sel de sodium de l'antibiotique que donne cette cétone est insoluble, tandis que 1'imidazolidinone du sel de sodium de l'isomère (E) y est soluble. L'essai de différentes combinaisons de cétones, de réactants formant sels et de solvants conduisant à un tel résultat est de la compétence du chimiste.

Le procédé de l'invention est applicable aux compositions de l'antibiotique BMY-28100 contenant des formes solvatées de l'antibiotique et de son isomère (E). Par exemple, le procédé du brevet EUA 4.520.022 précité donne le monohydrate cristallin qui est une forme se prêtant au traitement suivant la présente invention. Une autre forme appropriée est le solvaté avec le dimé-thylformamide que donne le procédé de la demande de brevet EUA 759.805 du 29 juillet 1985.

Les sels de métaux et d'amines pharmaceuti-quement acceptables sont ceux qui sont stables dans les conditions ambiantes et dans lesquels le cation ne participe pas notablement à la toxicité ou à l'activité biologique du sel. Des sels de métaux appropriés sont notamment les sels de sodium, de potassium, de calcium, de zinc et de magnésium. Les sels de sodium et de potassium sont très solubles dans l'eau et préférés. Les sels d'amines sont préparés à partir des amines qui sont utilisées, par exemple, avec la benzyl-pénicilline et capables de former des sels stables avec le radical carboxyle acide et qui sont notamment des trialcoylamines comme la triéthylamine, la procaxne, la dibenzylamine, la N-benzyl^î-phénéthylamine, la 1-éphénamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine, la déhy-droabiéthylamine, la N-éthylpipéridine, la benzylamine et la dicyclohexylamine. Certains de ces sels d'amines sont insolubles dans l'eau.

CD.MJ - 10 - *

La possibilité d'utiliser le 7-[2,2,-diméthyl- 4-(4-hydroxyphényl)-5-oxo-l-imidazolidinyl]-3-[(Z)—1— propényl]céph-3-ème-4-carboxylate de sodium à l'état de forme dosée en solution pour l'injection parentérale a été démontrée par préparation d'une solution aqueuse contenant, par ml, 250 mg de ce composé, puis par mesure de la concentration de l'antibiotique en solution à la température ambiante au cours d’une conservation de plusieurs heures. Il en est ressorti que la solution d'un pH de 7,2 perd 10% de son activité en environ 2 heures. Cette stabilité est de loin supérieure à celle manifestée par le sel de sodium de l'antibiotique proprement dit,qui manifeste à pH 8,2 une perte de 10% d'activité en 30 minutes. Une perte de 10% d'activité est considérée comme tolérable, mais une durée dite d'utilité suffisante d'au moins 2 heures est nécessaire pour une solution d'antibiotique préparée extemporanément.

La stabilité à l'état solide de cette substance a été démontrée par conservation d'échantillons de celle-ci à diverses températures pendant différentes durées et par mesure de la pureté de l'échantillon à divers intervalles. Les résultats sont résumés au tableau suivant :

STABILITE A L'ETAT SOLIDE

Durée Température, °C Pourcentage restant 4 semaines 37 100 4 semaines 45 102 4 semaines 56 98,6 1 semaine 70 94,0 1 jour 100 80,0

Un autre avantage du procédé de l’invention est que 1'antibiotique obtenu par hydrolyse de l'imida-zolidinone du sel de sodium de l'antibiotique a une teneur plus faible en impuretés colorées.

CD.MJ - 11 -

Description de formes de réalisation spécifiques EXEMPLE 1 -

Imidazolidinones formées par l'acétone

On mélange une composition solide comprenant 83% du monohydrate cristallin de l'antibiotique BMY-28100 et 17% de son isomère (E) (BMY-28167) et ayant un poids de 102 g avec 2 litres d'acétone et on chauffe la dispersion ensuite sous agitation jusqu'à 40°C. Tout en poursuivant l'agitation, on ajoute 83,1 g (0,5 mole) de 2-éthylhexanoate de sodium sous forme de poudre, puis 1,2 litre de méthanol. Il se forme une solution limpide dans les 5 minutes de la poursuite de l'agitation à 40°C. Après 15 minutes, le sel de sodium de 1'imidazolidinone formée par 1'acétone avec l'antibiotique, à savoir le 7-[2,2-diméthyl-4-(4-hydroxyphényl)- 5-oxo-l-imidazolidinyl ] -3-[l ( Z ) -propényl ]céph-3-ème-4-carboxylate de sodium, commence à cristalliser. Après 1 heure, le mélange devient fort épais et pour faciliter l'agitation on y ajoute 1 litre de méthanol:acétone 1:1 v/v. Après encore 1 heure d'agitation à 40°C, on refroidit le mélange jusqu'à 15-20°C sous agitation et on recueille le produit insoluble par filtration sous vide. On met le gâteau de filtration humide en suspension dans un mélange de 2 litres d'acétone et de 0,5 litre de méthanol et on agite le tout pendant 1 heure à 20°C. On recueille le produit par filtration, on le lave sur le filtre avec 0,2 litre de méthanol: acétone 2:8 v/v et ensuite avec de l'acétone, puis on le transfère dans un dessiccateur à vide et on le sèche. On obtient une seconde récolte en concentrant le filtrat jusqu'à 0,5 litre et en mélangeant ce concentré avec 0,5 litre d'acétone. On recueille le produit par filtration, on le remet en suspension dans 1 litre de méthanol : acétone 1:5 v/v, on le collecte et on le sèche pour obtenir un supplément de 22,1 g du produit dont CD.MJ - 12 - « la qualité est équivalente de celle de la première récolte. Production totale 86,1 g (93%).

Données analytiques ΓΗ3 A. Structure ^n3 ! HN--CH3

TopY ~r Y-6 CH* ° y- n'^s=/ 3 *1 002Na H7 H® PM: C21H22N305SNa-H2°

Le produit est obtenu sous forme d'hydrate cristallin. Analyse élémentaire

Calculé Trouvé %C 55,85 %C 55,50 %H 4,91 %H 5,00 %N 9,31 %N 8,89 %S 7,10 %S 6,83 %KF(H20) --- %KF(H20) 4,58 % cendres sul- % cendres sulfatées (en Na) 5,09 fatées (en Na) 4,77

Le spectre d'absorption infrarouge est représenté à la figure du dessin annexé. Le spectre ultraviolet présente une absorption Λ = 222 nm (E = 14423). r r max

Spectre de résonance magnétique nucléaire Déplacement chimique (par rapport à l’acide triméthyl-silyl-propane-sulfonique 0 ppm dans le D2<3 avec élimination de l'eau) 7,35 doublet 2H ( aromatiques ) H3" 6,95 doublet 2H (aromatiques) H3" 6,0 doublet 1H(vinylique) g

5,75 multiplet 1H(vinylique) H

5,25 singulet |"~2 singulets"! H2, H4, H5

4,78 singulet [_3H J

CD.MJ - 13 - 3,47 doublet de 2H CH^ doublets 2 1,65 doublet 3H CH^ ^ 3 1,50 singulet 6H 2(CH ) 3 D'autres cétones telles que la cyclohexanone, la méthyléthylcétone, la cyclopentanone, la méthylvinyl-cétone et la méthylisobutylcétone peuvent remplacer l'acétone dans le procédé ci-dessus.

EXEMPLE 2

Hydrolyse de 11imidazolidinone en l'antibiotique

On ajoute à l'état de poudre sèche 1'imidazolidinone préparée dans l'exemple 1, en quantité de 30 g, à 175 ml d'eau qu'on a préalablement chauffée à 40°C et qui est contenue dans un récipient de réaction muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule à robinet et d'une électrode pour le pH. Le pH du mélange de réaction s'élève à mesure que le dérivé de l'acétone se dissout et on le maintient dans l'intervalle de 5,8 à 6,0 en ajoutant goutte à goutte du HCl IN. Après 15 minutes, on ajoute une seconde quantité de 30 g de l'imidazolidinone tout en maintenant le pH à 5,8-6,0. On ajoute la quantité finale de 26 g de 1'imidazolidinone de la même façon environ 15 minutes après la seconde quantité. On surveille le pH pendant 4,5 heures et on le maintient à 5,8-6,0 par addition de HCl IN au cours de cette durée. On refroidit le mélange ensuite à environ 0°C et on l'ajuste à pH 4,1 par addition de HCl IN. Après 20 minutes, on recueille le produit par filtration, on lave le gâteau de filtration avec 100 ml d'eau glacée et on sèche le gâteau de filtration sous vide. Production 62,4 g (83,6%). Ce produit se révèle par résonance magnétique des protons contenir 1,5% en poids de l'isomère (E) et par chromatographie liquide à haute performance comprendre 94,9% en poids de l'isomère (Z) anti- CD.MJ - 14 - / ( « biotique recherché et 1,78% en poids de l'isomère (E).

Le système ci-après convient pour la chromatographie liquide à haute performance sur le produit brut pour l'exemple 1 et sur le produit de l'exemple 2 en vue de 1'évaluation des proportions des isomères (Z) et (E) (BMY-28100/BMY-28167).

Conditions opératoires : (colonne: Lichrosorb C-18, cat. n° 218604)

Phase mobile: pompe A: 97,5 parties NH4H2PC>4 0,1M, pH 4,4, 2,5 parties acéto-nitrile pompe B: acétonitrile

Gradient: de 100% à 75% A/25% B en 25 minutes, mise à l'équilibre de la colonne pendant 10 minutes

Diluant: 25% acétonitrile/eau

Volume d'injection: K^/llitres Débit: 1,0 ml/minute Détecteur: UV à 230 nm

Concentration de composition de BMY-28100 à 2 mg/ml 1'échantillon :

Temps de rétention: BMY-28100 = 11 minutes BMY-28167 = 13 minutes acétonide de BMY-28100 = 17 minutes acétonide de BMY-28167 = 19 minutes EXEMPLE 3

Conversion de 1'imidazolidinone du sel de sodium de l'antibiotique au moyen de bisulfite de sodium

On dissout le produit de l'exemple 1 en quantité de 125 mg dans 1 ml d'eau à 45-50°C. Tandis qu'on agite la solution, on y ajoute en 20 minutes 62,5 mg (environ 2,5 équivalents molaires) de bisulfite de sodium. A ce moment, il est opportun d'ajouter des germes cris- CD.MJ - 15 - * * « * tallins de BMY-28100 monohydraté s'il en est de disponible, mais la chose n'est pas essentielle. On poursuit le chauffage et l'agitation pendant une demi-heure.

On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante, on l'agite pendant encore une demi-heure et on recueille ensuite le produit. Le rendement est d'environ 60% en BMY-28100 monohydraté contenant 1,8% de son isomère (E). EXEMPLE 4

Solvaté avec le diméthylformamide de 1'imidazolidinone formée par 1'acétone et le BMY-28100

Substances: 4,62 g (0,0092 mole) de BMY-28100.1,5 DMF 3,32 g (0,02 mole) de 2-éthylhexanoate de sodium 100 ml d'acétone 40 ml de méthanol 0,18 ml (0,1 mole) d'eau On agite à la température ambiante une dispersion du BMY-28100.1,5 DMF dans le mélange du méthanol et de l'acétone tout en y ajoutant le 2-éthylhexanoate de sodium, puis l'eau. Tout en poursuivant l'agitation, on chauffe le mélange jusqu'à 40°C. Il se forme une solution limpide en environ 5 minutes. Environ 10 minutes plus tard, un précipité commence à se former. On maintient le mélange à 40°C pendant 2,5 heures sous agitation, puis on le refroidit jusqu'à environ 18°C et on recueille le produit. Le produit est sensiblement identique à celui de l'exemple 1.

EXEMPLE 5

Forme dosée en capsule

On mélange les constituants suivants à l'état sec et on les introduit ensuite dans des capsules de gélatine dure jusqu'à un poids du contenu de 0,345 g.

302,5 g 7-[2,2-diméthyl-4-(4-hydroxyphényl)-5-oxo-l-imidazolidinyl] -3-[ ( Z ) -1-propényl ]céph-3-ème-4-carboxylate de sodium hydraté (exemple 1) CD.MJ - 16 - ,* 4 * 2,0 g stéarate de magnésium 30,0 g cellulose microcristalline (Avicel PH 102) 10,5 g amidon

La quantité est suffisante pour 1000 capsules se prêtant à l'administration par voie orale.

EXEMPLE 6

Solution à injecter

On applique dans l'exemple 1 des modes opératoires aseptiques pour obtenir du 7-C2,2-diméthyl-4- ( 4-hydroxyphényl ) -5-oxo-l-j.midazolidinyl] -3-[ ( Z ) -1-pro-pényl]céph-3-ème-4-carboxylate de sodium cristallin stérile. Celui-ci a une solubilité dans l'eau de quelques centaines de milligrammes par millilitre et par conséquent des doses appropriées sont aisément solubles dans les véhicules aqueux courants pour injections, par exemple l'eau, la solution de glucose, la solution physiologique salée normale, etc. Par exemple, on peut répartir des quantités de 302,3 mg du produit cristallin stérile dans des fioles qu'on obture avec un bouchon en caoutchouc stérile et qu'on scelle au moyen d'une coiffe en aluminium. Au moment de l'administration, on injecte dans la fiole 2 à 3 ml d'un véhicule pour injections tel que de l'eau stérile et on prélève la solution pour injections dans la seringue, puis on l'administre par injection parentérale. Cette quantité de 7 — [2,2-diméthy1-4-(4-hydroxyphényl)-5-oxo-l-imidazolidi-nyl]-3-[(Z)-l-propényl]céph-3-ème-4-carboxylate de sodium est l'équivalent moléculaire de 250 mg de l'antibiotique BMY-28100.

EXEMPLE 7

Suppositoires dosés

On prépare un lot de 100 suppositoires pour administration par voie rectale à l'aide des constituants suivants.

154,8 g d'une base pour suppositoires grasse, dure CD.MJ - 17 - friable faiblement hydroxylée par exemple du Witepsol H-15 (société Dynamit-Nobel) 20,23 g de 7-[2,2-diméthyl-4-(4-hydroxyphényl)-5- oxo-l-imidazolidinylj -3-[ ( Z ) -1-propény 1 ]céph-.

3-ème-4-carboxylate de sodium monohydraté

On fait fondre la substance grasse à 50-60°C et on la refroidit ensuite jusque juste au-dessus de son point de fusion (35°C) sous agitation modérée.

On disperse ensuite 1'imidazolidinone à la surface de la masse fondue jusqu'à ce que la quantité totale se soit incorporée en une durée de 15 minutes. On poursuit l'agitation pendant 1 heure, puis on coule le mélange dans des moules à suppositoires préchauffés.

On laisse le moule et son contenu refroidir jusqu'à 22-26°C, puis on démoule les suppositoires qu'on emballe. Chaque suppositoire contient une dose qui est l'équivalent de 250 mg de l'antibiotique BMY-28100.

CD.MJ - 18 -

Claims (24)

1. Procédé de purification, caractérisé en ce que (1) on met une composition contenant l'antibiotique qu'est l'acide 7-[D-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)-acétamido]-3-[(Z)-1-propényl]céph-3-ème—4-carboxylique en mélange avec son isomère (E) en contact avec un ré-actant formant sel de sodium en présence d'une cétone alcoylique, alicyclique, arylique ou aralcoylique ayant un poids moléculaire inférieur à 200, dans des conditions de réaction telles que 1'imidazolidinone du sel de sodium de l'antibiotique et 1'imidazolidinone du sel de sodium de l'isomère (E) se forment, (2) on met les imidazolidinones formées au stade (1) en suspension dans un solvant dans lequel 1'imidazolidinone du sel de sodium de l'isomère (E) est soluble et 1'imidazolidinone du sel de sodium de l'antibiotique est sensiblement insoluble, de manière à former une suspension de 1 ' imidazolidinone de l'antibiotique dans une solution de 1'imidazolidinone de l'isomère (E), et (3) on isole à partir de la suspension 1'imidazolidinone de l'antibiotique insoluble sensiblement exempte de 1'imidazolidinone de l'isomère (E).

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'au stade (1) la cétone est l'acétone.

3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'au stade (1), le réactant formant sel de sodium est le 2-éthylhexanoate de sodium et la mise en contact est exécutée dans un milieu liquide.

4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le milieu liquide comprend un liquide de réaction organique inerte, une cétone alcoylique, alicyclique, arylique ou aralcoylique d'un poids moléculaire inférieur à 200 ou des mélanges de ceux-ci, et une solution se forme au cours du stade I dans CD.MJ - 19 - * ,* * » « le milieu.

5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise le méthanol et l'acétone.

6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la mise en contact est exécutée à une température de 35-55°C.

7. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la mise en contact est exécutée à une température de 40-55°C.

8. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la cétone au stade (1) est l'acétone et le solvant au stade (2) comprend de l'acétone.

9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le solvant au stade (2) est un mélange de méthanol et d'acétone.

10. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 1'imidazolidinone de l'antibiotique recueillie au stade (3) est convertie en cet antibiotique.

11. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 1'imidazolidinone de l'antibiotique recueillie au stade (3) est le 7-[2,2-diméthyl-4-(4-hy-droxyphényl)-5-oxo-l-imidazolidinyl]-3-[(Z)-1-propényl3 -céph-3-ème-4-carboxylate de sodium ou un hydrate cristallin de celui-ci.

12. Procédé, caractérisé en ce que du 7-[2,2-diméthyl-4-(4-hydroxyphényl)-5-oxo-l-imidazolidinyl]- 3-[(Z)-1-propényl]céph-3-ème-4-carboxylate de sodium est mis en contact avec de l'eau à pH 5,8-5,0 et à 40-50°C et de l'acide 7-[D-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)-acétamido3 — 3 — [(Z)-l-propényl3céph-3-ème-4-carboxylique ou un hydrate cristallin de celui-ci est recueilli.

13. Procédé, caractérisé en ce que du 7—[2,2— diméthy1-4-(4-hydroxyphényl)-5-oxo-l-imidazolidinyl3- 3-[(Z)-1-propényl3céph-3-ème-4-carboxylate de sodium est mis en contact avec une solution aqueuse de bisul- CD.MJ - 20 - » J- * » * fite de sodium et de l'acide 7-[D-2-amino-2-(4-hydro-xyphényl)acétamido] — 3 — [(Z)-1-propényl]céph-3-ème-4-carboxylique ou un hydrate cristallin de celui-ci est recueilli.

14. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la composition d'antibiotique traitée au stade (1) comprend un solvaté cristallin de l'acide 7-[D-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(Z)-1-propényl]céph-3-ème-4-carboxylique et de son isomère (E).

15. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le solvaté est l'hydrate.

16. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le solvant est le solvaté avec le diméthylformamide.

17. Imidazolidinone de 3-[(Z)-1-propényl]-céphalosporine de formule “OtY s HN N ^ S ’v —I—Γ | R R1 β— CH=CHCH3 CO_M 1 4 où R et R sont les radicaux organiques d'une cétone alcoylique, alicyclique, arylique ou aralcoylique de formule RCOR1 ou bien sont unis pour former une cétone cyclique, laquelle cétone a un poids moléculaire s'élevant jusqu'à 200, sel de métal ou d'amine pharmaceu-tiquement acceptable de cette imidazolidinone ou solvaté cristallin de cet acide ou de ce sel avec un liquide pharmaceutiquement acceptable.

18. Composé suivant la revendication 17, qui est l'acide 7-[2,2-diméthyl-4-(4-hydroxyphényl)-5-oxo-l-imidazolidinyl]-3-[ ( Z ) -1-propényl 3céph-3-ème-4-carboxylique, un sel de métal ou d'amine pharmaceuti- CD.MJ - 21 - . * % A r quement acceptable de celui-ci, ou un solvaté cristallin de cet acide ou de ce sel avec un liquide pharmaceuti-quement acceptable.

19. Sel de sodium suivant la revendication 18.

20. Sel de sodium cristallin hydraté suivant la revendication 18.

21. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité antibiotiquement efficace d'un composé suivant la revendication 18, 19 ou 20, outre un excipient pour celui-ci.

22. Composition suivant la revendication 21, caractérisée en ce qu'elle comprend une unité dosée solide propre à l’ingestion.

23. Composition suivant la revendication 21, caractérisée en ce qu'elle comprend une solution ou suspension propre à l'injection parentérale.

24. Composition suivant la revendication 21, caractérisée en ce qu'elle comprend un suppositoire. CD.MJ - 22 -