CH644375A5 - Pyridylaminotriazoles et composition pharmaceutique les contenant. - Google Patents

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CH644375A5
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Description

La présente invention concerne des dérivés nouveaux de pyridylaminotriazole dont le principal intérêt réside dans le domaine de la chimie médicale et/ou de la chimiothérapie. Elle a plus particulièrement trait à une nouvelle série de composés 3-amino-5-(4-pyrdiyl)-l,2,4-triazoliques qui offrent un intérêt spécial en raison de leurs remarquables propriétés anti-ulcéreuses.
Dans le passé, de nombreux chercheurs dans le domaine de la chimie médicale organique ont tenté de diverses façons d'obtenir des agents anti-ulcéreux nouveaux et plus puissants. Ces efforts ont, pour la plupart, impliqué la synthèse et l'expérimentation de divers composés organiques nouveaux, en particulier dans le domaine des bases organiques hétéro-cycliques afin de déterminer leur aptitude à inhiber la sécrétion d'acide gastrique dans l'estomac sans produire aucun effet secondaire anticholinergique notable qui puisse être considéré comme indésirable du point de vue pharmacolo-gique. Toutefois, dans la recherche d'agents anti-ulcéreux nouveaux et encore plus puissants ou plus perfectionnés, on possède beaucoup moins d'informations sur l'effet (notamment sur les ulcères peptiques) d'autres composés organiques de cette classe, qui pourraient procéder dans l'organisme selon un mécanisme non anticholinergique tout en possédant encore des propriétés antisécrétoires contre l'acide gastrique. Néanmoins, les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 4 022 797, n° 4 024 271 et n° 4 027 026 révèlent en fait que certains inhibiteurs des récepteurs H2 de l'histamine dans la série des thioalkyl-, des aminoalkyl- et des oxyalkylguani-dines et respectivement dans la série de thioalkyl- et oxyalkyl-thiourées à substituant pyridyle, sont utiles aux fins indiquées, bien qu'on ne connaisse pas de propriétés anticholi-nergiques à ces composés particuliers. Ces inhibiteurs particuliers des récepteurs H2 de l'histamine fonctionnent tous en antagonisant les réponses à l'histamine telles que la stimulation de la sécrétion de l'acide gastrique dans l'estomac, qui ne peut pas être inhibé par l'action d'un antagoniste des récepteurs Hi de l'histamine tel que la mépyramine par exemple. Il en résulte que ces composés présentent un net intérêt comme inhibiteurs des récepteurs H2 de l'histamine, pour en limiter l'acidité gastrique, et qu'ils sont donc utiles dans le traitement des ulcères peptiques et d'autres états similaires de l'organisme, etc.
Conformément à la présente invention, on vient de découvrir le fait plutôt surprenant que divers dérivés nouveaux de 3-amino-5-(4-pyridyl)-l,2,4-triazole sont extrêment intéressants à utiliser en thérapeutique comme inhibiteurs des récepteurs H2 de l'histamine pour combattre des ulcères peptiques et d'autres états provoqués ou exacerbés par une hyperacidité gastrique. Plus particulièrement, les nouveaux composés de l'invention sont tous choisis dans le groupe comprenant les bases 3-amino-5-(4-pyridyl)-l,2,4-triazoliques de formule:
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et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, formule dans laquelle Ri est choisi entre un groupe amino, N-mono(alkyle inférieur)amino et N,N-di(alkyle inférieur)amino; R2 est un groupe amino, N-monoalkylamino ayant 1 à 12 atomes de carbone, 5
N,N-dialkylamino dont l'un au moins des radicaux alkyle est un radical méthyle ou éthyle et l'autre est un radical alkyle ayant 1 à 12 atomes de carbone, N-monoallylamino, N-monométhallylamino, N-méthyl-N-allylamino, N-éthyl-N-allylamino, N-mono-$-hydroxyéthyl)-amino, 10
N-mono(y-hydroxypropyl)-amino, N-mono[ß-(alkoxy infé-rieur)éthyl]amino, N-mono-[y-(alkoxy infé-rieur)propyl]amino, N-mono(2,2,2-trifluoréthyl)amino, N-monobenzylamino, N-méthyl-N-benzylamino, N-éthyl-N-benzylamino, N-mono(p-phényléthyl)amino, 15
N-mono(|3-phényI-p-hydroxyéthyl)amino, et N-monobenzyl-amino substitué sur le noyau, N-méthyl-N-benzylamino substitué sur le noyau, N-éthyl-N-benzylamino substitué sur le noyau et N-mono^-phényléthyl)amino substitué sur le noyau, chaque noyau portant jusqu'à deux substituants sur la 20 portion phényle et chacun des substituants du noyau étant identiquement choisi entre le fluor, le chlore, le brome, un radical trifluorométhyle, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, carbamoyle, sulfamoyle, (alkyle inférieur)sulfonyle et méthanesulfamido, ou est choisi séparément entre le chlore 25 et les radicaux méthyle, méthoxy, hydroxy et trifluorométhyle; et R? est choisi entre l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical amino et un radical N-mono(alkyle infé-rieur)amino. Ces composés nouveaux sont tous doués d'activité anti-ulcéreuse à un haut degré significatif du point de vue 30 statistique, notamment en raison de leur aptitude à inhiber la sécrétion d'acide gastrique dans l'organisme et ils sont donc extrêmement intéressants à utiliser dans le traitement d'ulcères peptiques et d'autres états similaires.
A ce propos, on attache un intérêt spécial aux exemples 35 représentatifs et appréciés de composés de l'invention tels que le 3-amino-5-[2-(N-monométhylamino)-4-pyrid-yl]-1,2,4-triazole, le 3-amino-5-[2-(N-monoéthyl-amino)-4-pyridyl]-l,2,4-triazole, le 3-amino-5-[2-(N,N-di-méthylamino)-4-pyridyl]-l,2,4-triazole, le 40
3-amino-5-[2-(N-éthyI-N-méthylamino)-4-pyridyl]-l,2,4-tri-azole et, respectivement, le 3-amino-5-[2-(N,N-diéthyl-amino)-4-pyridyl]-l,2,4-triazole. Ces composés particuliers sont tous très puissants en ce qui concerne leur activité antiulcéreuse, notamment en raison de leur aptitude à inhiber la 45 sécrétion d'acide gastrique dans l'organisme à un degré assez sensiblement élevé.
Selon la forme de réalisation préférée du procédé utilisé pour préparer les nouveaux composés de la présente invention, un 2-amidino-hydrazide d'acide 2-halogénisonicoti- so nique convenablement substitué, de formule:
Cette réaction particulière est normalement conduite en présence d'un excès de la base aminée organique comparativement au rapport réactionnel monomolaire ou dimolaire désiré, attendu que cela tend à déplacer l'équilibre de la réaction du côté produit de l'équation, aux fins définies dans le présent mémoire. En outre, l'amine en excès peut aussi jouer le rôle d'un solvant pour la réaction, un excès apprécié aux fins indiquées se situant entre environ 3 et environ 10 moles d'amine pour une mole de matière halogénée de départ. Par ailleurs, un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction peut aussi être utilisé pour celle-ci et cette dernière doit ordinairement impliquer l'utilisation d'un solvant hydrocarboné aromatique tel que le benzène, le toluène et le xylène, ou un éther cyclique tel que le dioxanne et le tétrahydrofuranne, ou un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol ou l'alcool isoamylique, etc. De plus, la réaction peut aussi être conduite dans un solvant aqueux. La température à laquelle la réaction peut être conduite varie largement et elle se situe généralement dans la plage d'environ 80 à environ 250°C, pendant une période d'environ 5 à environ 120 heures, c'est-à-dire jusqu'à ce que toute l'eau de réaction ait été sensiblement éliminée du mélange réactionnel. Une durée de réaction et une température appréciées pour le procédé comprennent une période d'environ 12 à 72 heures à une température d'environ 150 à 200°C. Au cas où un solvant particulier est utilisé et/ou si le point d'ébullition de l'amine est inférieur à la plage désirée des températures de réaction, une pratique courante consiste souvent à utiliser un récipient clos sous pression dans lequel la réaction est conduite. Lorsque cette étape est terminée, le produit désiré est ensuite aisément recueilli par divers moyens classiques. Par exemple, le mélange réactionnel refroidi est tout d'abord concentré sous vide pour chasser le solvant et le produit est ensuite isolé par filtration ou par trituration avec un autre solvant organique tel que l'acétate d'éthyle ou l'éthanol, cette opération étant suivie d'une autre purification (éventuelle) par cristallisation, recristallisation, Chromatographie sur colonne, etc. On obtient aisément de la sorte de forts rendements en le produit final pyridylaminotriazolique pur. Il y a lieu de remarquer à ce point de vue que les 2-amidinohydrazides d'acides 2-halo-géno- et 2,6-dihalogéno-isonicotiniques de départ et les aminés (R2H) utilisées comme corps réactionnels dans cette réaction sont, pour la plupart, des composés connus, ou bien ces composés sont faciles à préparer pour l'homme de l'art, à partir de composés de départ plus faciles à obtenir par les procédés classiques de la chimie organique.
Une variante tout aussi aisée conduisant à la production des nouvelles bases 3-amino-5-(4-pyridyl)-l ,2,4-triazoliques de l'invention implique de chauffer le 2-amidinohydrazide d'acide 2-aminoisonicotinique correspondant de formule:
CONHNHC(=NH)R,
CONHNHC(=NH)R,
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R,
R.
dans laquelle X représente le chlore ou le brome et X1 est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, le chlore ou le brome, est condensé avec une base aminée convenable de formule R2H correspondante, dans laquelle R2 a la définition 65 donnée ci-dessus, pour former le 3-amino-5-(4-pyri-dyl)-l,2,4-triazole constituant le produit final désiré ayant la même formule structurale que celle qui a été définie ci-dessus.
dans laquelle R2 et R3 ont chacun les définitions données ci-dessus, cependant que la réaction désirée de cyclisation s'effectue convenablement (par l'intermédiaire d'une réaction de condensation interne) pour donner un composé ayant la même formule structurale que celle qui a été donnée ci-dessus pour les composés de produits finals désirés de l'invention.
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Cette réaction particulière de condensation est normalement conduite en l'absence d'un solvant, à une température qui se situe généralement dans la plage d'environ 150 à environ 300°C, pendant une période allant d'environ 5 minutes à environ 6 à 8 heures. La réaction peut aussi être conduite dans un récipient clos sous pression en présence d'un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, le toluène, le xylène, etc., ou de tout autre solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, tel qu'un éther cyclique comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. Lorsque la réaction est terminée, le produit final pyridylaminotriazolique désiré est aisément isolé du mélange réactionnel d'une manière classique, par exemple par refroidissement de ce mélange à la température ambiante puis recristallisation dans un mélange convenable de solvants, par exemple acétate d'éthyle/ méthanol, ou même simplement dans l'eau pure. En ce qui concerne les 2-amidinohydrazides d'acide 2-aminoisonicoti-nique utilisés comme composés de départ dans la réaction ci-dessus, il s'agit de composés connus ou de composés que l'homme de l'art peut aisément préparer à partir des hydra-zides correspondants d'acide 2-aminoisonicotinique par réaction de ce dernier type de composés avec la 2-thiopseu-dourée substituée en position 2 convenablement choisie.
D'autres procédés qui peuvent être utilisés pour préparer les nouveaux composés 3-amino-5-(4-pyridyl)-l ,2,4-triazoli-ques de l'invention impliquent des processus qui ne partent pas des 2-amidinohydrazides d'acides 2-halogéno- ou 2-ami-noisonicotiniques correspondants mentionnés ci-dessus et qui impliquent les processus réactionnels suivants, à savoir (1) la réaction de fusion d'un acide 2-aminoisonicotinique convenablement choisi avec un sel d'aminoguanidine correspondant tel que le sulfate, à des températures élevées (par exemple 200-220°C); (2) la réaction d'un hydrazide d'acide 2-aminoisonicotinique convenablement choisi avec le sel de 2-thiopseudourée substituée en position 2 correspondant (par exemple un halogénhydrate) en présence d'une base aqueuse; et (3) la transformation d'un 3-amino-5-(2-halogéno- ou 2,6-dihalogéno-4-pyridyl)-l,2,4-triazole correctement substitué en le 3-amino-5-(2-amino- ou 2,6-diamino-4-pyridyl)-1,2,4-triazole final correspondant par traitement avec une amine convenable à des températures élevées (par exemple à 150-250°C).
Parmi ces trois autres variantes de préparation brièvement définies ci-dessus, celle que l'on apprécie le plus est la seconde variante impliquant la réaction d'un hydrazide d'acide 2-aminoisonicotinique convenablement substitué avec un sel convenable de 2-thiopseudourée substituée en position 2, en présence d'une base aqueuse. Cette réaction particulière est normalement conduite dans un solvant aqueux convenable, à une température comprise dans la plage d'environ 20 à environ 100°C, pendant une période d'environ 2 à environ 100 heures. Des solvants aqueux avantageux à utiliser à ces fins comprennent généralement des solvants polaires inertes vis-à-vis de la réaction, tels que l'eau, de même que divers mélanges d'eau et d'éthers cycliques tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, etc. La base utilisée peut être toute base inorganique ou organique qui est soluble dans le milieu réactionnel et il s'agit de préférence d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de lithium, de sodium ou de potassium. Cette base doit être présente en quantité suffisante pour libérer la 2-thiopseudourée substituée en position 2 de son sel, et elle est de préférence présente en une quantité qui suffit pour maintenir le pH du mélange aqueux résultant dans une plage qui se situe au moins au-dessus d'environ 8,0. Lorsque la réaction est terminée, le produit désiré est aisément recueilli par un nombre quelconque d'opérations classiques telles qu'une filtration du mélange réactionnel ou une Chromatographie sur colonne du mélange, si cela est absolument nécessaire.
En ce qui concerne la variante impliquant la réaction de condensation de l'acide 2-aminoisonicotinqiue convenablement substitué avec un sel convenable d'aminoguanidine, cette opération peut être conduite essentiellement de la même manière que la réaction de fusion décrite ci-dessus du 2-ami-dinohydrazide d'acide 2-aminoisonicotinique correspondant (ce qui permet ensuite d'obtenir le produit final désiré par une condensation interne). Dans ce cas particulier, l'opération de condensation et de cyclisation est conduite à une température qui se situe généralement dans la plage d'environ 150 à environ 250°C pendant une période d'environ 1 à environ 20 heures. Le pyridylaminotriazole constituant le produit final désiré est ensuite aisément isolé du mélange réactionnel usé grâce à la nature acide de l'acide 2-aminoisonicotinique de départ, comme on le démontrera de façon plus détaillée dans la partie expérimentale du présent mémoire (voir exemples XXII-XXIV et XXX).
En ce qui concerne l'autre variante impliquant la transformation d'un composé 3-amino-5-(2-halogéno- ou 2,6-dihalo-géno-4-pyridyl)-l,2,4-triazolique convenablement substitué en le 3-amino-5-(2-amino- ou 2,6-diamino-4-pyrid-yl)-1,2,4-triazole correspondant par une réaction de méta-thèse avec la base aminée convenablement choisie, on peut effectuer cette opération en procédant exactement de la même manière que pour la forme de réalisation préférée, décrite ci-dessus, du procédé de l'invention, impliquant la réaction entre un 2-amidinohydrazide d'acide 2-halogénoiso-nicotinique convenablement substitué et la même amine correspondante (R:H). Dans ce cas particulier, le composé halo-géné de départ est un composé mono- ou dichloré ou bromé et le produit final est isolé d'une manière assez classique (par exemple par partage du résidu de la réaction entre deux solvants non miscibles ou en utilisant la Chromatographie sur couche mince, etc.).
Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des bases 3-amino-5-(4-pyridyl)-l ,2,4-tria-zoliques de la présente invention sont préparés par simple traitement des phases organiques mentionnées ci-dessus avec divers acides minéraux ou organiques qui forment des sels d'addition d'acides non toxiques ayant des anions acceptables du point de vue pharmacologique, tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate ou bisulfate, phosphate ou phosphate acide, acétate, lactate, maléate, fumarate, citrate ou citrate acide, tartrate ou bitartrate, succinate, gluconate, saccharate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesul-fonate et p-toluènesulfonate. Par exemple, l'étape de formation d'un sel peut être conduite par simple utilisation de la quantité molaire convenable de l'acide correspondant dans un solvant aqueux ou dans un solvant organique convenable tel que le méthanol ou l'éthanol. On obtient aisément le sel solide en évaporant soigneusement le solvant.
Comme on l'a déjà indiqué, les composés 3-amino-5-(4-pyridyl)-l,2,4-triazoliques de l'invention sont tous facilement adaptés à l'application thérapeutique comme inhibiteurs des récepteurs Hb de l'histamine pour la lutte contre des ulcères peptiques, notamment en raison de leur aptitude à inhiber à un degré d'importance statistique la sécrétion d'acide gastrique dans l'organisme. Par exemple, le 3-amino-5-[2-(N-monoéthylamino)-4-pyridyl]-l,2,4-triazole, exemple représentatif et apprécié des composés de l'invention, s'est montré apte à inhiber à un degré nettement élevé la sécrétion, induite par la pentagastrine, d'acide gastrique par des estomacs de chiens présentant une fistule de Heidenhain lorsqu'il a été administré par voie intraveineuse à des doses respectives allant de 1,0 à 10 mg/kg, sans présenter de signes notables d'effets secondaires toxiques. Les autres composés s
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de l'invention donnent également des résultats similaires. De plus, tous les composés de l'invention décrits dans le présent mémoire peuvent être administrés par voie orale, sans provoquer de réactions secondaires pharmacologiques indésirables d'une importance quelconque chez le sujet auquel ils sont administrés de la sorte. En général, ces composés sont ordinairement administrés à des doses allant d'environ 0,5 à environ 50 mg par kg de poids corporel par jour, bien que des variations apparaissent nécessairement en fonction de l'état et de la réponse individuelle du sujet que l'on traite et du type particulier de formulation pharmaceutique que l'on choisit.
En ce qui concerne l'utilisation des composés 3-amino-5-(4-pyridyl)-l,2,4-triazoliques de l'invention pour le traitement de sujets atteints d'ulcères peptiques, il y a lieu de remarquer qu'on peut les administrer seuls ou en association avec des supports acceptables du point de vue pharmaceutique et que cette administration peut être effectuée en une seule dose et en doses multiples. Plus particulièrement, les n.ouveaux composés de l'invention peuvent être administrés selon une grande variété de formes posologiques différentes, c'est-à-dire qu'on peut les associer à divers supports inertes acceptables du point de vue pharmaceutique sous la forme de comprimés, capsules, cachets, tablettes, pastilles dures, poudres, suspensions aqueuses, élixirs, sirops, etc. Ces supports ou véhicules comprennent des diluants ou des charges solides, des milieux aqueux stériles et divers solvants organiques non toxiques, etc. En outre, ces compositions pharmaceutiques classiques peuvent être avantageusement édulco-rées et/ou parfumées au moyen de divers agents des types couramment utilisés aux fins indiquées. Généralement, les composés efficaces du point de vue thérapeutique de la présente invention sont présents dans ces formes posologiques à des concentrations allant d'environ 0,5 à environ 90% en poids de la composition totale, c'est-à-dire en quantités qui suffisent pour offrir la dose unitaire désirée.
Aux fins de l'administration orale, on peut utiliser des comprimés contenant divers excipients tels que les citrates de sodium, du carbonate de calcium et du phosphate dicalcique ainsi que divers agents de désintégration tels que l'amidon et de préférence la fécule de pomme de terre ou de manioc, l'acide alginique et certains silicates complexes ainsi que des agents liants tels que la polyvinylpyrrolidone, la gélatine et la gomme arabique. En outre, des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc sont souvent très utiles aux fins de la confection de comprimés. Des compositions solides de type similaire peuvent aussi être utilisées comme charges dans des capsules de gélatine à charge molle et à charge dure; des matières appréciées sous ce rapport comprendraient également le lactose ou sucre de lait, de même que des polyéthylèneglycols de haut poids moléculaire. Lorsqu'on désire des suspensions et/ou des élixirs aqueux pour l'administration orale, l'ingrédient actif essentiel peut y être associé à divers agents édulcorants ou divers parfums, des matières colorantes ainsi que, le cas échéant, des émulsionnants et/ou des agents de mise en suspension, en même temps que des diluants tels que l'eau, l'éthanol, le propylèneglycol, la glycérine et diverses associations similaires.
L'activité des composés de la présente invention comme agents anti-ulcéreux a été déterminée par leur aptitude à satisfaire à au moins l'un des deux tests biologiques et/ou pharmacologiques classiques suivants, à savoir (1) la mesure de leur aptitude à antagoniser les actions particulières de l'histamine qui ne sont pas bloquées par un antihistaminique tel que la mépyramine, c'est-à-dire une mesure de leur aptitude à bloquer certains sites récepteurs H: de l'histamine et (2) la mesure de leur aptitude à inhiber la sécrétion d'acide gastrique dans les estomacs de chiens présentant une fistule Heidenhain, qui ont été préalablement traités à la pentagastrine en vue de stimuler la sécrétion de l'acide (dans leurs estomacs) à ces fins particulières.
s Préparation A
On met en suspension un mélange formé de 35,8 g (0,2086 mole) d'hydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique et 58,4 g (0,4196 mole) de sulfate de 2-méthyl-2-thiopseudourée dans une solution de 8,4 g (0,21 mole) d'hydroxyde de sodium io dans 250 ml d'eau. On agite ensuite la suspension résultante à 25°C pendant une période de 20 heures et on la filtre. Le produit solide de couleur légèrement tan ainsi obtenu est ensuite lavé sur entonnoir filtrant avec de l'eau puis avec de l'éther de diéthyle. Après séchage à l'air jusqu'à poids constant, on 15 obtient finalement 44,5 g (95%) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique pur fondant à 198-200°C (avec resolidification à 204°C et nouvelle fusion subséquente à 233-234°C). Le produit final est caractérisé ensuite par spec-troscopie d'absorption infrarouge.
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Préparation B
Un mélange formé de 1,97 g (0,0129 mole) d'hydrazide d'acide 2-aminoisonicotinique et de 3,59 g (0,0258 mole) de 2s sulfate de 2-méthyl-2-thiopseudourée est dissous dans une solution formée de 0,56 g (0,014 mole) d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau. La solution résultante est ensuite agitée à 25°C pendant une période de 1,5 heure, à la fin de laquelle un précipité commence à se former dans la solution 30 limpide. La suspension résultante est encore agitée ensuite à 25°C pendant une période de 18,5 heures et elle est finalement filtrée. Le produit solide ainsi obtenu est ensuite lavé sur entonnoir filtrant avec une petite portion d'eau puis il est lavé à l'éther de diéthyle. Après séchage à l'air jusqu'à poids 3s constant, on obtient finalement 1,58 g (63%) de 2-amidinohy-drazide d'acide 2-aminoisonicotinique pur fondant à 175-177°C (avec resolidification à 184-185°C et nouvelle fusion subséquente à 251 °C). Le produit final est ensuite caractérisé par spectroscopie d'absorption infrarouge.
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Préparation C
Un mélange formé de 6,5 g (0,039 mole) d'hydrazide d'acide 2-(N-monométhylamino)isonicotinique et 10,5 g (0,075 mole) de sulfate de 2-méthyl-2-thiopseudourée est 45 placé dans une solution formée de 1,5 g (0,037 mole) d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau. La solution résultante est ensuite diluée à 25°C pendant une période de 24 heures. Le précipité obtenu de la sorte est ensuite recueilli par fïltration par succion, lavé correctement avec de l'eau puis séché à l'air so jusqu'à poids constant. Finalement, on obtient de la sorte 2,9 g (325%) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-(N-monomé-thylamino)isonicotinique pur que l'on caractérise ensuite par spectroscopie d'absorption infrarouge.
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Préparation D
Un mélange formé de 6,6 g (0,0366 mole) d'hydrazide d'acide 2-(N-monoéthylamino)isonicotinique et de 10,0 g (0,0718 mole) de sulfate de 2-méthyl-2-thiopseudourée est 60 placé dans une solution formée de 1,43 g (0,0366 mole) d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau. Le mélange résultant est ensuite agité à 25°C pendant une période de 5 heures. A ce stade, on ajoute encore au mélange 5,0 g (0,0359 mole) de sulfate de 2-méthyl-2-thiopseudourée et on agite ensutie la 65 suspension résultante à 25°C pendant encore 20 heures. Le précipité solide ainsi obtenu est ensuite recueilli par fïltration par succion, lavé correctement avec de l'eau puis avec de l'éther de diéthyle. Après séchage à l'air jusqu'à poids cons
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tant, on obtient finalement 6,1 g (93%) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-(N-monoéthylamino)isonicotinique pur que l'on caractérise ensuite au moyen de la spectroscopie d'absorption infrarouge.
Préparation E
Un mélange consistant en 5,5 g (0,030 mole) d'hydrazide d'acide 2-(N,N-diméthylamino)-isonicotinique et de 8,5 g (0,060 mole) de sulfate de 2-méthyl-2-thiopseudourée est placé dans une solution formée de 1,2 g (0,030 mole) d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau. La solution résultante est ensuite agitée à 25°C pendant une période d'une heure, au cours de laquelle un précipité se forme aussitôt. On continue ensuite d'agiter à ce stade pendant encore 5 heures, puis on ajoute encore 4,0 g (0,014 mole) de sulfate de 2-méthyl-2-thiopseudourée au mélange sous agitation. On maintient ensuite le mélange résultant sous agitation à 25°C pendant une période de 20 heures. Le précipité ainsi obtenu est ensuite recueilli par fïltration par succion, et il est lavé et séché de la manière usuelle. On obtient finalement de cette façon 3,1g (46%) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-(N,N-diméthyl-amino)-isonicotinique pur fondant à 254-256°C. Le produit final est ensuite caractérisé au moyen de la spectroscopie d'absorption infrarouge.
Préparation F
Un mélange formé de 20,0 g (0,127 mole) d'acide 2-chloro-isonicotinique et de 100 ml d'isopropylamine est chargé dans un tube en acier contenant 400 mg de cuivre en poudre et 100 ml d'eau. Le mélange résultant est ensuite chauffé à 170°C pendant une période de 48 heures et finalement à 210°C pendant une période de 24 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) et le mélange réactionnel usé est ensuite acidifié pour former une matière solide brute que l'on recueille ensuite par fïltration par succion. On obtient aisément de la sorte, en un rendement de 4,0 g, l'acide 2-(N-monoisopropylamino)isonicotinique brut fondant à 275-280°C.
Préparation G
Un mélange formé de 20 g (0,127 mole) d'acide 2-chlorisonicotinique et de 30 g (0,220 mole) de chlorhydrate de 2,2,2-trifluoréthylamine est chargé dans un tube fermé en acier qui contient également 13,8 g (0,347 mole) d'hydroxyde de sodium dissous dans 70 ml d'eau. Le contenu du tube est ensuite chauffé à 160°C pendant une période de 18 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le contenu à la température ambiante (environ 25°C) et on dilue le mélange réactionnel usé avec de l'eau, à savoir jusqu'à un volume total de 500 ml. Le précipité résultant est ensuite recueilli par fïltration par succion et il est ensuite trituré avec un mélange d'éther de diéthyle et de méthanol, ce qui donne 6,8 g (24%) d'acide 2-(2,2,2-trifluoréthylamino)-isonicoti-nique pur fondant à 300-302°C. Le produit final est ensuite caractérisé au moyen de la spectroscopie d'absorption infrarouge.
Un échantillon de 6,0 g (0,027 mole) d'acide 2-(2,2,2-tri-fluoréthylamino)isonicotinique (préparé comme décrit ci-dessus) est ajouté à 200 ml d'une solution de diazométhane dans l'éther, qui a été fraîchement préparée au préalable à partir de 25 g (0,17 mole) de N-méthyl-N'-nitro-N-nitroiso-guanidine d'une manière classique. Après avoir laissé reposer à 25°C pendant une période d'une heure le mélange réactionnel dans l'éther, on ajoute 100 ml de méthanol au mélange et on agite modérément la suspension résultante, pendant 20 heures. A la fin de cette période, la suspension sous agitation est soigneusement filtrée dans 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1N pour former une solution claire.
Par concentration sous vide de cette dernière solution aqueuse, on obtient 6,8 g de chlorhydrate d'ester méthylique d'acide 2-(2,2,2-trifluoréthylamino)isonicotinique pur que l'on caractérise ensuite par résonance magnétique nucléaire.
La quantité totale (6,8 g, 0,025 mole) de chlorhydrate d'ester méthylique d'acide 2-(2,2,2-trifluoréthylamino)-isoni-cotinique (préparé de la manière décrite ci-dessus) est ensuite mélangée avec 70 ml d'hydrate d'hydrazine à 85% et le mélange résultant est chauffé modérément au point de reflux pour former une solution claire. On laisse ensuite refroidir la solution à la température ambiante (environ 25°C) puis on la concentre sous vide pour obtenir finalement l'hydrazide d'acide 2-(2,2,2-trifluoréthylamino)-isonicotinique brut, comme cela est mis en évidence par une Chromatographie sur couche mince (le produit d'élution à l'acétate d'éthyle sur gel de silice a une valeur de Rr de 0,20).
Préparation H
On ajoute 8,34 g (0,030 mole) de sulfate de S-méthylthio-pseudourée et 5,15 g (0,030 mole) d'hydrazide d'acide 2-chlor-isonicotinique (dans l'ordre indiqué) à une solution formée de 1,24 g (0,031 mole) d'hydroxyde de sodium dans 150 ml d'eau. Le mélange hétérogène résultant est ensuite agité à la température ambiante (environ 25°C) pendant une période de 24 heures et il est finalement filtré. Le produit solide recueilli de cette manière est ensuite lavé correctement avec de l'eau sur l'entonnoir filtrant puis il est séché sous vide jusqu'à poids constant, ce qui donne 5,8 g (90%) de 2-amidino-hydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique pur fondant à 203°C (en se resolidifiant à 204°C et en fondant à nouveau à 239°C). Le produit final est ensuite caractérisé par le spectre de résonance magnétique nucléaire.
Un échantillon de 10 g (0,0468 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique (préparé comme décrit ci-dessus) est placé dans un appareil de sublimation qui est chauffé à 210°C sous un vide poussé (5 kPa) pendant une période de 14 heures. La petite quantité de matière qui se sublime réellement est ensuite jetée et la matière restante est triturée avec du méthanol froid en vue d'éliîniner quelques impuretés solides. Par concentration du filtrat méthanolique résultant, on obtient alors 4,8 g (53%) de 3-amino-5-(2-chloro-4-pyridyl)-l,2,4-triazole pur sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 232-235°C. Un échantillon analytiquement pur sous la forme d'une poudre blanche (fondant à 237-238°C) est préparé par Chromatographie sur colonne de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 4:1 en volume. Le produit final pur est ensutie caractérisé par son spectre de résonance magnétique nucléaire.
Préparation I
Un échantillon solide formé de 12,5 g (0,05 mole) de 2-ami-dinohydrazide d'acide 2,6-dichIorisonicotinique est chauffé dans un ballon réactionnel à fond rond à 250°C pendant une période de 15 minutes puis il est chauffé pendant une période additionnelle de 15 minutes à 270°C. Pendant le refroidissement du mélange réactionnel usé à une température proche de la température ambiante, la masse fondue se solidifie aussitôt en donnant le 3-amino-5-(2,6-dichloro-4-pyridyl)-l ,2,4-triazole brut sous la forme d'une substance solide d'une couleur légèrement tan, fondant à 240-250°C. Le produit est ensuite caractérisé par Chromatographie sur couche mince (l'éluat d'acétate d'éthyle sur gel de silice a une valeur de Rr de 0,38).
Exemple 1
Un mélange formé de 10 g (0,0468 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique (préparé comme décrit s
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dans la préparation A) et de 100 ml en n-propylamine aqueuse à 50% est placé dans un tube en acier de 300 ml et chauffé à 160°C pendant une période de 38 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube renfermant le mélange réactionnel usé est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) puis concentré sous vide en donnant un résidu solide brut. Cette dernière matière est ensuite triturée avec de l'eau, déshydratée puis reprise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol. Par fïltration de cette dernière solution organique sur une courte colonne de «Florisil» (marque déposée de la firme The Floridin Company de Tallahasee, Floride, désignant un gel synthétique de magnésie et de silice principalement formé de silicate de magnésium actif et obtenu conformément aux indications données dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2 393 625), suivie de la concentration sous pression réduite du filtrat résultant, on obtient un produit solide qui est ensuite trituré avec de l'acétate éthylique chaud puis recristallisé dans l'eau en donnant 844 mg (8% de 3-amino-5-{2-[N-mono(n-propyl)amino]-4-pyridyl}-l,2,4-triazole pur fondant à 188-191 °C. Le produit final est ensuite caractérisé par le spectre de résonance magnétique nucléaire.
Exemple 2
On répète le mode opératoire de l'exemple 1 à la différence que la n-hexylamine (100 ml de solution aqueuse à 50%) constitue le réactif utilisé à la place de la n-propylamine et que la réaction est conduite à 170°C pendant une période de 17 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) puis dilué avec de l'eau pour former un système de deux phases. La phase supérieure est séparée puis concentrée sous vide en donnant une huile brune qui est ensuite chromatographiée sur une colonne de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 85:15 en volume; on obtient ainsi 3,6 g de produit brut (point de fusion 151 -153°C) et 568 mg (4,6%) de
3-amino-5-{2-[N-mono-(n-hexyl)amino]-4-pyridyl}-l,2,4-tri-azole pur fondant à 154-157°C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par le spectre de résonance magnétique nucléaire.
Exemple 3
On répète le mode opératoire de l'exemple 1 à la différence que la n-décylamine (40 ml de cette substance dans 100 ml d'eau) constitue le réactif utilisé à la place de la n-propylamine et que la réaction est conduite à 165°C pendant une période de 48 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) et les matières semi-solides résultantes sont laissées au repos (à la même température) pendant une période de 18 jours. A ce stade, une substance solide s'est formée et cette substance est ensuite recueillie sur un entonnoir filtrant, par filtration par succion, puis lavée à l'éther de diéthyle. Après une recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, on obtient finalement 2,1 g (14%) de 3-amino-5-{2-[N-mono-(n-décyl)amino]-4-pyri-dyI}-l,2,4-triazole pur fondant à 152-154°C. Le produit final est ensuite caractérisé par le spectre de résonance magnétique nucléaire.
Exemple 4
On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence que l'allylamine (100 ml de solution aqueuse à 50%) constitue le réactif utilisé à la place de la n-propylamine, et que la réaction est conduite à 170°C pendant une période de 22 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante
(environ 25°C) et le mélange réactionnel usé est ensuite concentré sous vide, ce qui donne un résidu brut que l'on Chromatographie ensuite sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et de s méthanol à 95:5 en volume. On obtient finalement de cette façon 779 mg (7,7%) de 3-amino-5-[2-mono(allyl-amino)-4-pyridyl]-l,2,4-triazole fondant à 198-200°C. Le produit final est ensuite caractérisé par le spectre de résonance magnétique nucléaire.
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Exemple 5
On répète le mode opératoire de l'exemple 1 à la différence que le 2-aminoéthanol (2,9 ml ou 0,0478 mole) de ce composé dans 100 ml d'eau constitue le réactif utilisé à la place de la îs n-propylamine et que la réaction est conduite à 170°C pendant une période de 20 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le contenu du tube à la température ambiante (environ 25°C) et on ajuste le pH du mélange réactionnel résultant à 9,0 par addition d'une solution aqueuse 20 d'hydroxyde de sodium 1N. Le mélange aqueux rendu basique est ensuite concentré sous vide en donnant une substance solide cireuse brute qui est ensuite chromatographiée sur une colonne de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 85:15 en volume. 25 On obtient de la sorte un produit brut qui, après une recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, donne finalement 276 mg (2,6%) de 3-amino-5{2-[N-mono-(P-hydroxyéthyl)amino]-4-pyridyl}-l ,2,4-triazole pur fondant à 223-225°C. Le produit final est ensuite caractérisé par 30 le spectre de résonance magnétique nucléaire.
Exemple 6
On répète le mode opératoire de l'exemple 1 à la différence que le 3-amino-l -propanol (3,6 ml ou 0,0479 mole de ce com-35 posé dans 100 ml d'eau) constitue le réactif utilisé à la place de la n-propylamine et que la réaction est conduite à 170°C pendant une période de 21 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le contenu du tube à la température ambiante (environ 25°C) et on ajuste le pH du mélange réac-40 donnei résultant à 9,0 au moyen d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse 1 N. Le mélange aqueux rendu basique est ensuite concentré sous vide en donnant une huile brute qui est ensuite chromatographiée sur une colonne de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et de 45 méthanol à 9:1 en volume. On obtient finalement de cette façon 114 mg ( 1 %) de 3-amino-5-{2-[N-mono(y-hydroxy-propyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole pur fondant à 216-218°C. Le produit final est ensuite caractérisé par la spectroscopie de masse.
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Exemple 7
On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence que la 2-méthoxyéthylamine (100 ml d'une solution aqueuse à 50%) constitue le réactif utilisé à la place de la 55 n-propylamine et que l'on conduit la réaction à 170°C pendant une période de 64 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le contenu du tube à la température ambiante (environ 25°C) puis on concentre sous vide le mélange réactionnel usé pour obtenir un résidu brut que l'on 60 Chromatographie ensuite sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 4:1 en volume. On obtient de la sorte un produit brut qui, après une recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, donne environ 2,48 g (22%) de 65 3-amino-5-{2-[N-mono(p-méthoxyéthyl)amino]-4-pyrid-yl}-1,2,4-triazole pur fondant à 154-156°C. Le produit final est ensuite caractérisé par le spectre de résonance magnétique nucléaire.
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Exemple 8
On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence que la diméthylamine (100 ml d'une solution aqueuse à 25%) constitue le réactif utilisé à la place de la n-propylamine et que l'on conduit la réaction à 170°C pendant une période de 41 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le contenu du tube à la température ambiante (environ 25°C) puis on le retire rapidement du tube, cependant qu'on lave ensuite le récipient vide avec deux portions successives de 50 ml de méthanol et respectivement deux portions successives de 50 ml d'eau. Les contenus rassemblés (y compris le mélange réactionnel usé) et les liqueurs de lavage sont ensuite chargés sur un filtre et le filtrat résultant est ensuite concentré sous vide en donnant comme résidu une matière solide brute de couleur tan. Cette dernière substance est finalement délayée dans une quantité minimale d'eau puis la suspension est filtrée en donnant 3,95 g (41%) de 3-amino-5-[2-(N,N-diméthylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazole pur fondant à 255-257°C.
Exemple 9
On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence que la N-méthyl-N-éthylamine (14,0 g ou 0,236 mole de ce composé dans 100 ml d'eau) constitue le réactif utilisé à la place de la n-propylamine et que la réaction est conduite à 170°C pendant une période de 19 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) puis rapidement retiré du tube, tandis que le récipient ainsi vidé est ensuite lavé correctement avec 50 ml d'eau. Les contenus (c'est-à-dire le mélange réactionnel usé) et les liqueurs de lavage rassemblées sont ensuite filtrés et le filtrat vert ainsi obtenu est ensuite concentré sous vide en donnant une huile verte comme résidu. Cette dernière substance est ensuite reprise dans l'eau et extraite avec deux portions de 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques (après avoir été rassemblés) sont déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium et filtrés, et le filtrat résultant est ensuite évaporé à sec sous pression réduite en donnant une substance solide jaune brute. Par trituration de cette dernière substance avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique, suivie d'une filtration, on obtient 5,49 g (54°) de 3-amino-5-[2-(N-méthyl-N-éthyl-amino)-4-pyridyl]-l,2,4-triazolepurfondantà 199-201 °C. Le produit final est ensuite caractérisé par son spectre de résonance magnétique nucléaire.
Exemple 10
On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence que la diéthylamine (100 ml d'une solution aqueuse à 60%) constitue le réactif utilisé à la place de la n-propylamine, et que la réaction est conduite à 170°C pendant une période de 18 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) et le mélange réactionnel usé est ensuite concentré sous vide en donnant une huile épaisse brute que l'on Chromatographie ensuite sur une colonne de «Florisil» en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 85:15 en volume. On obtient de la sorte un produit brut sous la forme d'une substance vitreuse qui, après recristallisation dans l'eau, donne finalement 3,6 g (33%) de 3-amino-5-[2-(N,N-diéthylamino)-4-pyri-dyl]-l,2,4-triazole pur fondant à 193-196°C. Le produit final est ensuite caractérisé par le spectre de résonance magnétique nucléaire.
Exemple 11
On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence qu'on fait réagir 60 g (0,963 mole) de 2-amidinohy-
drazide d'acide 2-chlorisonicotinique et 600 ml d'éthylamine aqueuse à 70% à 160°C pendant une période de 40 heures. Losque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) et le mélange réactionnel usé est ensuite concentré sous vide en donnant un sirop épais qui est ensuite chromatographié sur une colonne de gel de silice, l'éluant étant un mélange de chloroforme et de méthanol. La première fraction recueillie de cette manière est gardée puis débarrassée du solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne une substance solide brute. Par trituration de cette dernière substance avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, suivie d'une filtration, on obtient sur entonnoir filtrant une substance solide blanche et, comme filtrat, une solution organique foncée. Le filtrat est gardé puis évaporé à sec sous pression réduite, ce qui donne 36,1 g d'une huile brute. Cette dernière substance (huile) est ensuite chromatographiée sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 95:5 en volume; on obtient ainsi une substance solide brute de couleur blanche. Par trituration de ce dernier produit avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique puis avec du méthanol, on obtient finalement 369 mg (0,165%) de 3-(monoéthylamino)-5-[2-(N-mono-éthylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazole pur fondant à 224-226°C. Le produit final est ensuite caractérisé par son spectre de résonance magnétique nucléaire.
Exemple 12
On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence qu'on fait réagir 6,4 g (0,03 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique et 100 ml de P-phényl-éthylamine aqueuse à 20% (20 ml dudit réactif dans 80 ml d'eau) à 175°C pendant une période de 40 heures. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le contenu du tube à la température ambiante (environ 25°C) et on extrait ensuite le mélange réactionnel usé avec 60 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait organique ainsi obtenu est ensuite déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium, filtré, et le filtrat résultant est ensuite évaporé à sec sous pression réduite en donnant une huile brute. En triturant cette dernière huile avec 20 ml de toluène puis en grattant avec une baguette de verre, on obtient ensuite un produit solide qu'on sèche sous vide jusqu'à poids constant. On obtient finalement de la sorte le 3-amino-5-{2-[N-mono(P-phényléthyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole pur fondant à 183-184°C après recristallisation dans l'eau. Le rendement en produit pur atteint 3,0 g (36%) et il est ensuite caractérisé par la spectroscopie de masse.
Exemple 13
On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence que le 2-amino-l-phényléthanol (6,5 g ou 0,0474 mole dudit réactif dans 100 ml d'eau) est le réactif utilisé à la place de la n-propylamine et que la réaction est conduite à 170°C pendant une période de 40 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) puis il est rapidement retiré du tube, tandis que le récipient ainsi vidé est ensuite lavé avec une petite portion d'eau. Les contenus (c'est-à-dire le mélange réactionnel usé) et les liqueurs de lavage rassemblés sont ensuite filtrés et le filtrat résultant est ensuite concentré sous vide en donnant des substances solides jaunes brutes comme résidu. Cette dernière substance est ensuite chromatographiée sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 95:5 en volume, et on obtient ainsi 2,6 g de 3-amino-5-(2-chloro-4-pyridyl)-1,2,4-triazole (point de fusion 201-203°C) et 0,541 g (3,9%) de 3-amino-5-{2-[N-mono(3-phényl-P-hydroxyéthyl)-
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amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole pur fondant à 201 -203°C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par le spectre de résonance magnétique nucléaire.
Exemple 14 s
On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence qu'on fait réagir 1,20 g (0,0056 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique et 10 ml de benzyl-amine dans 15 ml d'eau à 185°C pendant une période de 40 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le io contenu du tube à la température ambiante (environ 25°C)
puis on le retire du tube et on le concentre ensuite sous pression réduite pour obtenir un résidu. Cette dernière matière est ensuite répartie entre 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau et la phase d'acétate d'éthyle est ensuite recueillie et déshy- is dratée sur du sulfate anhydre de sodium. Après que l'agent déshydratant a été retiré par filtration et que le solvant a été chassée par évaporation sous pression réduite, on obtient un résidu huileux que l'on reprend dans de l'éther diéthylique sous agitation. L'huile est traitée de cette manière pendant 20 une période d'environ une heure, au cours de laquelle elle se solidifie promptement. La substance solide ainsi obtenue est ensuite chromatographiée sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et de méthanol à 19:1 en volume: on obtient finalement 650 mg (44%) de 25
3-amino-5-[2-(N-monobenzylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-tria-zole pur sous la forme d'une substance solide vitreuse floconneuse de couleur blanche fondant à 115°C en se décomposant. Le produit final est ensuite caractérisé par spectroscopie de masse et par résonance magnétique nucléaire. 30
Exemple 15
On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence qu'on fait réagir 1,20 g (0,0056 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique et 8 ml de p-chlo- 35 robenzylamine dans 20 ml d'eau à 75°C pendant une période de 60 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le contenu du tube à la température ambiante (environ 25°C) et on extrait ensuite le mélange réactionnel usé avec 50 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait organique ainsi 40 obtenu est ensuite déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium, filtré, et le filtrat résultant est ensuite évaporé à sec sous pression réduite en donnant une huile brute. Cette dernière substance est ensuite chromatographiée sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et de 45 méthanol à 19:1 en volume; on obtient ainsi 720 mg (43%) de 3-amino-5-{2-[N-mono-(p-chlorobenzyl)amino]-4-pyrid-yl}-1,2,4-triazole pur sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 176-17°C après une recristallisation dans un mélange d'acétonitrile et de toluène. Le produit final pur 50 (point de fusion 176-177°C) est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.
Exemple 16
On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la 55 différence qu'on fait réagir 1,20 g (0,0056 mole) de 2-amidi-nohydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique et 5 ml de p-méthylbenzylamine dans 20 ml d'eau à 175°C pendant une période de 48 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le contenu du tube à la température ambiante 60 (environ 25°C) et on extrait ensuite le mélange réactionnel usé avec 50 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait organique ainsi obtenu est ensuite déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium, filtré, et le filtrat résultant est ensuite évaporé à sec sous pression réduite en donnant une huile comme matière 65 résiduelle. Cette dernière substance est ensuite chromatographiée sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et de méthanol à 19:1 en volume, et on obtient ainsi 1,8 g d'une huile de couleur ambrée que l'on dissout ensuite lentement dans 2 ml d'acétonitrile chaud. Le traitement de cette dernière solution avec 5 ml de toluène, suivi d'un refroidissement, donne ensuite un précipité solide essentiellement formé de produit brut. Après deux recristallisations dans un mélange d'acétonitrile et de toluène, on obtient finalement 518 mg (33%) de 3-amino-5-{2-[N-mono-p-méthylbenzyl)amino]-4-pyridyl}-l,2,4-triazole pur sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 161,5-162,5°C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par le spectre de résonance magnétique nucléaire.
Exemple 17
On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence qu'on fait réagir 1,20 g (0,0056 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique et 5 ml de p-méthoxybenzylamine dans 20 ml d'eau à 175°C pendant une période de 48 heures. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le contenu du tube à la température ambiante (environ 25°C) et on extrait ensuite le mélange réactionnel usé avec 50 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait organique ainsi obtenu est ensuite déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium, filtré et le filtrat résultant est ensuite évaporé à sec sous pression réduite en donnant une huile résiduelle. Cette dernière substance est ensuite chromatographiée sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et de méthanol à 19:1 en volume, et on obtient ainsi 1,0 g d'une huile que l'on dissout ensuite dans 2 ml d'acétonitrile chaud. Un traitement de cette dernière solution avec du toluène comme dans l'exemple précédent donne ensuite un précipité essentiellement formé du produit final brut. Cette dernière matière est ensuite recueillie par filtration par succion et séchée sous vide jusqu'à poids constant. Après recristallisation dans un mélange d'acétonitrile et de toluène, on obtient finalement 352 mg (21%) de 3-amino-5-{2-[N-mono-p-méthoxybenzyl)amino]-4-pyridyl}-l,2,4-triazole pur sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 136-139°C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.
Exemple 18
On place un échantillon formé de 1,15 g (0,007 mole) de monohydrate de 2-amidinohydrazide d'acide 2-aminoisonicotinique pur (préparé comme décrit dans la préparation B) dans un ballon réactionnel convenable et on chauffe à 185°C pendant une période d'une heure. La substance solide ainsi obtenue est ensuite refroidie à la température ambiante (environ 25°C) en donnant un produit de couleur tan qui fond à 144-146°C. Par recristallisation de cette dernière substance dans l'eau, on obtient ensuite 760 mg (56%) de monohydrate de 3-amino-5-(2-aminopyridyl)-l ,2,4-triazole pur fondant à 246-247°C. Le produit final est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.
Exemple 19
Un échantillon formé de 2,9 g (0,0139 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-(N-monométhylamino)isonicotinique pur (préparé comme décrit dans la préparation C) est placé dans un récipient réactionnel convenable et chauffé à 230°C pendant une période de 10 minutes. La substance solide ainsi obtenue est ensuite refroidie à la température ambiante (environ 25°C) et recristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol en donnant finalement 1,1g (environ 38% de 3-amino-5-[2-(N-monométhylamino)4-pyri-dyl]-1,2,4-triazole pur fondant à 261 -263°C. Le produit final est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.
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10
Exemple 20
Un échantillon formé de 6,1 g (0,0274 mole) de 2-amidino-hydrazide d'acide 2-(N-monoéthylamino)isonicotinique pur (préparé comme décrit dans la préparation D) est placé dans un récipient réactionnel convenable et chauffé rapidement à 270°C, puis refroidi à 225°C. Il est ensuite maintenu à cette dernière température (par nouveau chauffage) pendant une période de 5 minutes. En laissant refroidir la masse réaction-nelle résultante à la température ambiante (environ 25°C), on obtient un produit solide qu'on fait ensuite recristalliser dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir 1,2 g (21%) de3-amino-5-[2-(N-monoéthylamino)-4-pyrid-yl]-l ,2,4-triazole pur. L'analyse thermique différentielle fait apparaître des transitions endothermiques d'égale netteté à 255°C et à 260°C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.
Exemple 21
Un échantillon formé de 3,1 g (0,014 mole) de 2-amidino-hydrazide d'acide 2-(N,N-diméthylamino)isonicotinique pur (préparé comme décrit dans la préparation E) est placé dans un ballon réactionnel convenable et chauffé lentement à 270°C sous atmosphère d'azote. En laissant refroidir la masse réactionnelle résultante à la température ambiante (environ 25°C), on obtient un produit solide qu'on fait ensuite recristalliser dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol pour obtenir 470 mg (16%) de 3-amino-5-[2-(N,N-diméthyl-amino-4-pyridyl]-l,2,4-triazole pur fondant à 257-260°C. Le produit final est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.
Exemple 22
Un mélange formé de 2,5 g (0,0108 mole) d'acide 2-[N-mono(n-butyl)-amino]isonicotinique et de 2,7 g (0,0219 mole) de sulfate d'aminoguanidine est chargé dans un ballon réactionnel convenable et chauffé à 200°C pendant une période de 3 heures sous atmosphère d'azote. On laisse ensuite refroidir la masse fondue à la température ambiante (environ 25°C), on la dilue avec de l'eau et on ajuste le pH du mélange résultant à 8,0 par addition de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N. Le mélange aqueux rendu basique est ensuite filtré et le filtrat aqueux clair ainsi obtenu est ensuite concentré sous vide en donnant une huile brune qui est ensuite triturée avec du méthanol. Après que la substance solide résultante a été séparée par filtration par succion, on ajoute de l'acétate d'éthyle au filtrat et on concentre ensuite cette dernière solution au bain-marie bouillant, puis on la laisse refroidir à la température ambiante. On isole finalement de la sorte 1,04 g de produit brut (point de fusion 218-220°C) sous la forme d'un précipité de couleur beige. Par recristallisation de cette dernière matière dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, on obtient ensuite 467 mg ( 18%) de 3-amino-5-{2-[N-mono(n-butyl)amino]-4-pyri-dyl}-1,2,4-triazole pur fondant à 268-270°C. Le produit final est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.
Exemple 23
Un mélange formé de 4,0 g (0,022 mole) d'acide 2-(N-monoisopropylamino)isonicotinique brut (préparé comme décrit dans la préparation F) et de 5,5 g (0,044 mole) de sulfate d'aminoguanidine est chauffé à 200°C pendant une période de 9 heures, conformément au mode opératoire de l'exemple 22. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du ballon est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) et le résidu résultant est dilué avec de l'eau avant que le pH du mélange ne soit ajusté à 7,0 par addition d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse IN. La solution aqueuse basique ainsi obtenue est ensuite extraite à l'acétate d'éthyle et ces derniers extraits organiques sont ensuite rassemblés, déshydratés puis concentrés sous vide en donnant un résidu solide vitreux. Par trituration de cette dernière matière avec de l'acétate d'éthyle, on obtient ensuite une matière solide brute qu'on fait cristalliser dans de l'acétate d'éthyle chaud pour obtenir 1,07 g (22%) de 3-amino-5-[2-(N-monoisopropyl-amino)-4-pyridyl]-l,2,4-triazoIe pur fondant à 185-186°C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.
Exemple 24
Un mélange formé de 13,55 g (0,0609 mole) d'acide 2-(N,N-diméthylamino)isonicotinique et de 15,0 g (0,1219 mole) de sulfate d'aminoguanidine est chauffé essentiellement en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 22. A 150-160°C, le mélange réactionnel commence par fondre, mais à mesure que la température est élevée à 200°C, il se resolidifie. Finalement, après chauffage à 200°C pendant une période de 7 heures, le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) puis traité avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN jusqu'à ce que le pH du mélange résultant soit élevé à 9,0. A ce stade, le solvant est chassé sous vide et le résidu est ensuite trituré avec du méthanol et filtré. Le filtrat ainsi obtenu est gardé puis il est concentré sous vide en donnant une substance solide brute que l'on fait ensuite passer sur une colonne de «Florisil» 60/100A (marque déposée de la firme Floridin Company de Tallahasee, Floride, désignant un gel synthétique de magnésie et silice essentiellement formé de silicate de magnésium activé, obtenu conformément aux indications données dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2 393 625) en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et de méthanol (9:1 en volume) de manière à éliminer les impuretés polaires. Le produit brut résultant est ensuite recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol en donnant 2,15 g (17%) de 3-amino-5-[2-(N,N-diméthyl-amino)-4-pyridylj-l,2,4-triazole pur fondant à 257-260°C. Ce produit est identique à tous points de vue à celui qui est obtenu dans les exemples 8 et respectivement 21,
Exemple 25
Un mélange formé de 3,6 g (0,0154 mole) d'hydrazide d'acide 2-(2,2,2-trifluoréthylamino)isonicotinique (préparé conformément au mode opératoire décrit dans la préparation G) et de 3,11 g (0,0153 mole) de chlorhydrate de 2-benzyl-2-thiopseudourée est mis en suspension dans une solution de 20 ml de.dioxanne aqueux à 50% (c'est-à-dire 10 ml d'eau et 10 ml de dioxanne). Le pH de la suspension résultante est ensuite ajusté à 9,5-10 au moyen d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse à 20% et la suspension est agitée à 25°C pendant une période de 96 heures. Pendant cette période, six portions de 1,0 g de chlorhydrate de 2-benzyl-2-thiopseudourée sont encore ajoutées au mélange et, à chaque addition, le pH est ajusté une fois de plus à 9,5-10 avec une solution aqueuse à 20% d'hydroxyde de sodium. Lorsque cette étape est terminée, le mélange réactionnel entier est élué sur une colonne de «Florisil», l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol. Le produit brut ainsi obtenu est ensuite recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol en donnant 1,5 g (38%) de 3-amino-5{-2-[N-mono(2,2,2-trifluoréthyl)-amino]-4-pyrid-yl}-l,2,4-triazole pur fondant à 198-200°C. Le produit final est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.
Exemple 26
Un mélange formé de 8,0 g (0,0444 mole) d'hydrazide d'acide 2-(N-monoéthylamino)isonicotinique et de 10,3 g
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
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(0,0444 mole) d'iodhydrate de N-méthyl-S-méthylthiopseu-dourée est chargé dans une solution de 1,77 g (0,044 mole) d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau. Le mélange résultant est ensuite chauffé au reflux pendant une période de 22 heures, refroidi à la température ambiante (environ 25°C ) et filtré. Le produit solide recueilli est ensuite séché sous vide jusqu'à poids constant et on obtient finalement 1,9 g (19%) de 3-(N-monométhylamino)-5-[2-(N-monoéthyla mino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazole pur fondant à 273-276°C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.
Exemple 27
Un mélange formé de 1,0 g (0,0051 mole) de 3-amino-5-(2-chloro-4-pyridyl)-1,2,4-triazole (préparé conformément au mode opératoire décrit dans la Préparation H) et de 5,0 ml de p-phényléthylamine dans 15 ml d'eau est chargé dans un tube d'acier et chauffé à 175°C pendant une période de 15 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) puis rendu homogène par l'addition d'acétone. La solution résultante est ensuite concentrée sous vide et le résidu ainsi obtenu est réparti entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase d'acétate d'éthyle est séparée et gardée, puis elle est déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium. Après que l'agent déshydratant a été enlevé par filtration et que le solvant a été chassé par évaporation sous pression réduite, on obtient finalement une huile qui se solidifie par trituration avec du toluène avec l'aide d'un frottement au moyen d'une tige de verre. Par recristallisation de cette dernière matière solide dans l'eau, on obtient 0,69 g (49%) de 3-amino-5{2-[N-mono-P-phénylethyl)amino]-4-pyri-dyl}-1,2,4-triazole pur fondant à 182-184°C sous la forme d'une substance solide cristalline blanche. Le produit final est ensuite caractérisé par spectroscopie de masse.
Exemple 28
Un mélange formé de 1,20 g (0,056 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique (préparé comme décrit dans la Préparation A), 5,0 ml de 3,4-diméthylbenzylamine et 20 ml d'eau est chargé dans un tube en acier et chauffé à 160°C pendant une période de 75 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) puis extrait avec 50 ml de chloroforme. L'extrait chloroformique est déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium et filtré, et le filtrat résultant est ensuite concentré sous vide en donnant une huile brune. Cette dernière huile est ensuite chromatographiée sur une colonne de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et de méthanol à 19:1 en volume; on obtient ainsi une huile incolore. L'huile incolore (c'est-à-dire purifiée) ainsi obtenue est ensuite reprise dans 10 ml de chloroforme chaud auquel on ajoute lentement 5 ml de n-hexane. Après une opération habituelle de grattage à l'aide d'une tige de verre, le produit désiré précipite promptement dans la solution sous la forme de cristaux blancs. Par recristallisation de cette dernière matière (488 mg, fondant à 103-110°C) dans un mélange de chloroforme et d'éther isopropylique, on obtient 210 mg (13%) de 3-amino-5-{2-[N-mono(3',4'-diméthyl-benzyl)amino]-4-pyridyl}-l,2,4-triazole pur fondant à 125-127°C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.
Exemple 29
Un mélange formé de 1,20 g (0,0056 mole) de 2-amidino-hydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique (préparé comme décrit dans la Préparation A), 3,5 ml de p-tertio-butyl-benzyl-amine et 20 ml d'eau est chargé dans un tube en acier et chauffé à 175°C pendant une période de 75 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) puis agité par secousses avec du chloroforme, ce qui entraîne la précipitation d'une substance solide dans le système de deux phases. Cette dernière substance solide, qui est ensuite recueillie par filtration par succion et séchée à l'air jusqu'à poids constant, représente une quantité de 650 mg et fond à 305-306°C. Par recristallisation de cette dernière matière dans un mélange de chloroforme et de méthanol à 1:1 en volume, on obtient 450 mg (23%) de 3-amino-5-{2-[N-mono(p-tertio-butyl-benzyl)-amino]-4-pyridyl}-l,2,4-triazole pur sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 306-307°C. Le produit final pur (point de fusion 306-307°C) est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.
Exemple 30
Un mélange intime formé de 913 mg (0,006 mole) d'acide
2-amino-6-méthylisonicotinique et de 1,11 g (0,0045 mole) de sulfate d'aminoguanidine est chargé dans un ballon réactionnel convenable et chauffé à 205°C pendant une période de 16 heures sous atmosphère d'azote. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du ballon est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) et le mélange réactionnel usé est ensuite traité avec 50 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange aqueux rendu basique ainsi obtenu est ensuite filtré et le filtrat résultant est ensuite concentré sous vide, ce qui donne un résidu semi-solide. Par trituration de cette dernière matière avec du méthanol chaud, suivie d'une filtration, on obtient un filtrat consistant en une huile. Cette dernière huile est ensuite concentrée sous vide puis chromatographiée sur 40 g de gel de silice, l'éluant utilisé consistant en méthanol à 5% dans l'acétate d'éthyle, et on obtient finalement 200 mg ( 18%) de 3-amino-5-(2-amino-6-méthyl-4-pyridyl)-l,2,4-triazole pur sous la forme d'une substance solide jaune fondant à 98-106°C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par spectroscopie de masse de même que par résonance magnétique nucléaire.
Exemple 31
Un mélange formé de 2,0 g (0,0087 mole) de
3-amino-(2,6-dichloro-4-pyridyl)-l ,2,4-triazole (préparé conformément au mode opératoire décrit dans la Préparation I) et de 30 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré est chargé dans un tube en acier inoxydable et chauffé à 230°C pendant une période de 6 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) puis dilué avec 200 ml d'eau avant d'être filtré. Le filtrat résultant est ensuite concentré sous vide et le résidu est repris dans du méthanol, ce qui entraîne la précipitation d'une matière solide brute dans la solution. Cette dernière matière brute est ensuite soumise à une Chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice, le système de solvants utilisé consistant en quatre parties en volume de n-propanol et une partie en volume d'hydroxyde d'ammonium aqueux à 29%. Le 3-amino-5-(2,6-diamino-4-pyridyl)-1,2,4-triazole brut obtenu comme produit final est isolé par élimination de la bande fluorescente principale de la plaque de gel de silice (là où le Rr est égal à 0,58) puis élution au méthanol de l'échantillon choisi. Par traitement de l'extrait méthanolique clair ainsi obtenu avec du gaz chlorhy-drique anhydre, on obtient ensuite 80 mg de 3-amino-5-(2,6-diamino-4-pyridyl)-l,2,4-triazole pur sous la forme du chlorhydrate fondant au-dessus de 300°C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par spectroscopie de masse.
Exemple 32
Un mélange formé de 3,0 g (0,012 mole) d'acide (N-méthyl-N-benzylamino)isonicotinique et 2,3 g (0,0093
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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12
mole) de sulfate d'aminoguanidine est chargé dans un ballon réactionnel convenable et chauffé à 185°C pendant une période de 16 heures sous atmosphère d'azote. Lorsque cette étape est terminée, le contenu du ballon est refroidi à 25°C et le mélange réactionnel usé est ensuite traité avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange aqueux rendu basique est ensuite porté à l'ébullition et filtré encore chaud, puis la matière solide ainsi obtenue est recueillie de la manière usuelle et triturée avec de l'acétone. Après que la substance solide résultante a été enlevée par filtration par succion, le filtrat est concentré sous vide en donnant 1,7 g d'une matière brute (produit impur) sous la forme d'une mousse solide. Ce dernier produit est ensuite purifié par Chromatographie sur colonne de 40 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi finalement 0,44 g (17%) de 3-amino-5-[2-(N-méthyl-N-benzylamino)-4-pyridyl]-l,2,4-tri-azole pur sous la forme d'une mousse solide fondant à 85°C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par spectroscopie de masse.
Exemple 33
Les bases 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazoliques suivantes sont préparées par les modes opératoires décrits dans les exemples précédents, à partir de matières faciles à obtenir dans chaque cas.
3-amino-5-{2-[N-mono(n-dodécyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole
3-(N-monométhylamino)-5-{2-[N-mono-)n-dodécyl)-amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole 3-(N-monoisopropylamino)-5-[2-(N-monométhyl-amino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazole 3-amino-5-{2-[N-méthyl-N-mono-(n-dodécyl)-amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole
3-(N-monoéthylamino)-5-[2-amino-6-(n-butyl)-
4-pyridyl]-1,2,4-triazole
3-amino-5-[2,6-di(N-monométhylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazole
3-amino-5-{2-[N-éthyl-N-mono(n-dodécyl)amino]-
4-pyridyl}-1,2,4-triazole 3-(N,N-diméthylamino)-5-[2-(N,N-diméthyl-amino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazole 3-[N,N-di(n-propyl)amino]-5-[2-(N-monométhyl-amino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazole
3-(N-monoéthylamino)-5-(2-amino-4-pyridyl)-1,2,4-triazole
3-amino-5-{2-[N-méthyl-N-(n-dodécyI)amino]-4-pyridyl}-
1,2,4-triazole
3-(N-monométhyla mino)-5-{2-[N-éthyl-N-(n-dodécyl)amino]-
4-pyridyI}-1,2,4-triazole
3-(N-monoéthylamino)-5-[2-(N-monoallylamino)-
4-pyridyl]-1,2,4-triazole
3-amino-5-[2-N-monométhalIylamino-4-pyridyl]-1,2,4-triazole
3-(N-monoéthylamino)-5-{2-[N-P-hydroxyéthyl)-amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole 3-(N-monométhylamino)-5-{2-[N-y-hydroxypropyl)-amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole 3-(N-monoéthylamino-5-{2-[N-y-éthoxypropyl)-amino]-4-py ridyl}-1,2,4-triazole 3-(N-monoéthylamino)-5-{2-[N-mono(2,2,2-trifluoro-éthyl)amino]-4-py ridyl}-1,2,4-triazole
3-(N-monoéthylamino)-5-[2-(N-monobenzylamino)-
4-pyridyl]-1,2,4-triazole
3-(N-monométhylamino)-5-{2-[N-fi-phényléthyl)-amino]-4-pyridyl}-l ,2,4-triazole 3-(N-mono0thylamino)-5-{2-[N-ß-ph0nyl-ß-hydroxy-
éthylamino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole 3-amino-5-[2-(N-monoéthylamino)-6-(N-monoisopropyl-amino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazole
3-(N-monométhylamino)-5-[2-amino-6-(N-monoisopropyl-amino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazole
3-(N-monoéthylamino)-5-{2-[N-mono(o-fluorobenzyl)-amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole 3-(N-monomöthylamino)-5-{2-[N-mono(m-chloro-ß-phényléthyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole
3-amino-5-{2-[N-mono(p-bromobenzyl)amino]-
4-pyridyl}-1,2,4-triazole
3-amino-5-{2-[N-mono(m-trifluorométhyl-P-phényléthyl)-amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole 3-(N-monoéthylamino)-5-{2-[N-mono(p-isopropyl-benzyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole 3-(N-monomêthylamino)-5-{2-[N-mono(p-éthoxy^-phényléthyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole 3-amino-5-{2-[N-mono(2',4'-dichlorobenzyl)-amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole
3-(N,N-diméthylamino)-5-{2-[N-mono(3',4'-diméthoxy-benzyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole 3-(N-monoéthylamino)-5-{2-[N-mono-(5'-chloro-2'-méthoxybenzyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole
3-(N-monométhylamino)-5-{2-[N-mono-
(2' -méthoxy-5 ' -méthylbenzyl)amino]-4-pyridyl}-
1,2,4-triazole
3-amino-5-[2-(N-éthyl-N-benzylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazole
3-(N,N-diméthylamino)-5-[2-(N-méthyl-N-benzylamino]-
4-pyridyl]-1,2,4-triazole
3-(N-monométhylamino)-5-{2-[N-éthyl-N-(p-chloro-benzyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole 3-amino-5-{2-[N-méthyl-N-(p-méthoxybenzyl)-amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole.
Exemple 34
Les sels d'addition d'acides halogénhydriques non toxiques de chacune des bases 3-amino-5-(4-pyridyl)-l ,2,4-triazoliques de l'invention indiquées ci-dessus, par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate et l'iodhydrate correspondants, ont été préparés individuellement en dissolvant tout d'abord la base organique respective dans de l'éther absolu puis en introduisant le gaz halogénhydrique convenablement choisi dans la solution réactionnelle jusqu'à ce que sa saturation soit totale vis-à-vis du gaz en question, le sel d'addition d'acide désiré précipitant immédiatement dans la solution. En procédant de la sorte, on convertit 1,0 g de 3-amino-5-[2-(N,N-diméthylamino)-4-pyridyl]-l,2,4-triazole, obtenu comme base libre dans l'exemple 8, au moyen de gaz chlorhy-drique anhydre en le dichlorhydrate correspondant, en un rendement sensiblement quantitatif.
Exemple 35
Le nitrite, le sulfate ou bisulfate, le phosphate ou phosphate acide, l'acétate, le lactate, le maléate, le fumarate, le citrate ou citrate acide, le tartrate ou bitartrate, le succinate, le gluconate, le saccharate, le méthanesulfonate, l'éthanesulfo-nate, le benzènesulfonate et le p-toluènesulfonate de chacune des bases 3-amino-5-(4-pyridyl)-l,2,4-triazoliques mentionnées ci-dessus, ont été préparés chacun par dissolution des quantités molaires correspondantes de l'acide respectif ou de la base respective dans des portions séparées d'éthanol puis en mélangeant les deux solutions ensemble puis en ajoutant ensuite de l'éther diéthylique au mélange résultant en vue d'effectuer la précipitation du sel d'addition d'acide désiré. De cette manière, des quantités équimolaries de 3-amino-5-[2-(N-monoéthylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazole s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
et d'acide sulfurique concentré réagissent en donnant le sel d'addition d'acide sulfurique correspondant. Chacun des •autres sels est préparé de la même façon.
Exemple 36
Une composition pharmaceutique sèche est préparée par mélange des ingrédients suivants dans les proportions en poids indiquées:
dichlorhydrate de 3-amino-5-[2-(N,N-diméthylamino)-4-pyridyl]-l,2,4-triazole 50
Citrate de sodium 25
Acide alginique 10
Polyvinylpyrrolidone 10
Stéarate de magnésium 5
Après que la composition séchée a été convenablement mélangée, le mélange résultant est transformé en comprimés contenant chacun 200 mg d'ingrédient actif. On prépare également d'autres comprimés de la même façon, contenant respectivement 25,50 et 100 mg d'ingrédient actif, en utilisant simplement la quantité convenable de sel de
3-amino-5-(4-pyridyl)-l,2,4-triazole dans chaque cas.
Exemple 37
On prépare une composition pharmaceutique solide sèche en rassemblant les ingrédients suivants dans les proportions en poids indiquées:
dichlorhydrate de 3-amino-5-[2-(N,N-diméthylamino)-
4-pyridyl]-l,2,4-triazole 50 Carbonate de calcium 20 Polyéthylène-glycol de poids moléculaire moyen 4000 30
Le mélange séché ainsi préparé est ensuite convenablement agité de manière à former un produit en poudre qui est entièrement uniforme à tous points de vue. On prépare ensuite des capsules élastiques en gélatine molle à charge solide contenant cette composition pharmaceutique, en utilisant dans chaque cas une quantité suffisante de matière pour que chaque capsule contienne 250 mg d'ingrédient actif.
Exemple 38
Chacun des produits 3-amino-5-(4-pyridyl)-l,2,4-triazoli-ques finals suivants des exemples 1-5,7-12, 14-16, 18-20, 22-23,25-26,28 et 32 a été soumis à des tests d'activité antiulcéreuse en ce qui concerne leur aptitude à inhiber la sécrétion d'acide gastrique dans des groupes de chiens à jeun présentant une fistule de Heidenhain. Aucun anesthésique n'a été utilisé dans cette étude. On administre tout d'abord de la pentagastrine aux animaux en vue de stimuler la sécrétion d'acide dans leurs estomacs par l'infusion continue de la sub644375
stance active dans une veine superficielle de la patte, à des doses préalablement déterminées pour stimuler la production pratiquement maximale d'acide par la fistule gastrique. Le suc gastrique est ensuite recueilli à des intervalles de 30 minutes après le début de l'infusion de pentagastrine et son volume a été mesuré au dixième de millilitre le plus proche (0,1 ml). On recueille 10 échantillons pour chaque chien au cours d'une expérience. La concentration en acide est ensuite déterminée par titrage de 1,0 ml de suc gastrique jusqu'à une valeur de pH de 7,4 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N en utilisant une «auto-burette» et un pH-mètre (radiomètre) à électrode de verre pour ces mesures. On administre ensuite aux animaux les composés d'essai à des doses respectives de 10, 5,0 et 1,0 mg/kg ou le véhicule témoin seul, par voie intraveineuse, au bout de 90 minutes comptées à partir du début de l'infusion de pentagastrine. On détermine ensuite les effets contre la sécrétion gastrique, calculés par comparaison de la production minimale d'acide après l'administration du médicament avec la production moyenne d'acide immédiatement avant l'administration; les résultats obtenus de la sorte sont reproduits sur le tableau suivant, les chiffres donnés pour chaque composé individuel exprimant le pourcentage d'inhibition à la dose indiquée:
Activité contre la sécrétion d'acide (% d'inhibition) Pyridylaminotriazole 1,0 mg/kg 5,0 mg/kg 10 mg/kg
Produit de l'exemple 1
33
64
-
Produit de l'exemple 2
0
-
40
Produit de l'exemple 3
-
-
14
Produit de l'exemple 4
31
-
-
Produit de l'exemple 5
23
-
34
Produit de l'exemple 7
11
-
-
Produit de l'exemple 8
48
80
96
Produit de l'exemple 9
53
-
-
Produit de l'exemple 10
-
68
-
Produit de l'exemple 11
38
-
25
Produit de l'exemple 12
18
-
50
Produit de l'exemple 14
21
-
72
Produit de l'exemple 15
21
-
62
Produit de l'exemple 16
-
33
-
Produit de l'exemple 18
30
86
94
Produit de l'exemple 19
50
-
-
Produit de l'exemple 20
51
89
93
Produit de l'exemple 22
29
-
-
Produit de l'exemple 23
35
52
-
Produit de l'exemple 25
10
-
-
Produit de l'exemple 26
32
64
-
Produit de l'exemple 28
-
49
-
Produit de l'exemple 32
-
-
25
13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
B

Claims (7)

  1. 644375
    2
    REVENDICATIONS 1. Composé 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazolique de formule:
    R-
    4TM
    H R2
    ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, formule dans laquelle Ri représente un groupe amino, N-mono(alkyle inférieur)-amino et N,N-di(alkyle inférieur)amino; R2 est un groupe amino, N-monoalkylamino ayant 1 à 12 atomes de carbone, N,N-dialkylamino dont l'un au moins des radicaux alkyle est un radical méthyle ou éthyle et l'autre est un radical alkyle ayant 1 à 12 atomes de carbone, N-monoallylamino, N-monométhallylamino, N-méthyl-N-allylamino, N-éthyl-N-allylamino, N-mono-(P-hydroxyéthyl)-amino, N-mono(y-hydroxypropyl)-amino, N-mono[ß-(alkoxy inférieur)éthyl]amino, N-mono-[y-(alkoxy infé-rieur)propyl]amino, N-mono(2,2,2-trifluoréthyl)amino, N-monobenzylamino, N-méthyl-N-benzylamino, N-éthyl-N-benzylamino, N-mono(p-phényIéthyl)amino, N-mono-(ß-phönyl-ß-hydroxyethyl)amino, et N-monobenzylamino substitué sur le noyau, N-méthyl-N-benzylamino substitué sur le noyau, N-éthyl-N-benzylamino substitué sur le noyau et N-mono(P-phényléthyl)amino substitué sur le noyau, chaque noyau portant jusqu'à deux substituants sur la portion phényle et chacun des substituants du noyau étant identiquement choisi entre le fluor, le chlore, le brome, un radical trifluorométhyle, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, carbamoyle, sulfamoyle, (alkyle inférieur)sulfonyle et métha-nesulfamido, ou est choisi séparément entre le chlore et les radicaux méthyle, méthoxy, hydroxy et trifluorométhyle; et Rs est choisi entre l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical amino et un radical N-mono(alkyle inférieur)amino.
  2. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Ri est un groupe amino, R2 est un groupe N-monoalkylamino ayant 1 à 12 atomes de carbone et R3 est un atome d'hydrogène.
  3. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Ri est un groupe amino, R2 est un groupe N,N-dialkyl-amino dont au moins un radical alkyle est un radical méthyle ou éthyle et l'autre radical alkyle comprend 1 à 12 atomes de carbone, et R3 est un atome d'hydrogène.
  4. 4. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R: est un groupe N-monométhylamino ou N-monoéthyl-amino.
  5. 5. Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R: est un groupe N,N-diméthylamino, N-éthyl-N-méthyl-amino ou N,N-diéthylamino.
  6. 6. Le 3-amino-5-[2-(N-monométhylamino)-4-pyri-dyl)-l,2,4-triazole, le 3-amino-5-[2-(N-monoéthyl-amino)-4-pyridyl]-l,2,4-triazole ou le 3-amino-5-[2-(N,N-di-méthylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazole selon la revendication 1.
  7. 7. Composition pharmaceutique pour l'administration par voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend un support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique et une quantité à effet thérapeutique d'un agent anti-ulcéreux qui est un composé suivant la revendication 1.
CH440280A 1979-06-18 1980-06-06 Pyridylaminotriazoles et composition pharmaceutique les contenant. CH644375A5 (fr)

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