FR2459241A1 - Nouveaux pyridylaminotriazoles et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

Abstract

L'INVENTION A TRAIT AU DOMAINE DE LA CHIMIE PHARMACEUTIQUE. ELLE CONCERNE UNE NOUVELLE SERIE DE DERIVES 3-AMINO-5-(4-PYRIDYL)-1,2,4-TRIAZOLIQUES, Y COMPRIS LEURS SELS D'ADDITION D'ACIDES ACCEPTABLES DU POINT DE VUE PHARMACEUTIQUE, DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DES REPRESENTANTS APPRECIES DE CES COMPOSES COMPRENNENT LE 3-AMINO-5-2-(N-MONOMETHYLAMINO)-4-PYRIDYL-1,2,4-TRIAZOLE, LE 3-AMINO-5-2-(N-MONOETHYLAMINO)-4-PYRIDYL-1,2,4-TRIAZOLE ET LE 3-AMINO-5-2-(N-N-DIMETHYLAMINO-4)-PYRIDYL-1,2,4-TRIAZOLE. LES COMPOSES DE L'INVENTION SONT UTILES EN THERAPEUTIQUE COMME AGENTS ANTIULCEREUX.

Description

La présente invention concerne des dérivés

nouveaux de pyridylaminotriazole dont le principal inté-

rêt réside dans le domaine de la chimie médicale et/ou de la chimiothérapie. Elle a plus particulièrement trait à une nouvelle série de composés 3-amino-5-(4-pyridyl)- 1,2,4-triazoliques qui offrent un intérêt spécial en

raison de leurs remarquables propriétés anti-ulcéreuses.

L'invention offre également une nouvelle méthode de traitement. Dans le passé, de nombreux chercheurs dans le domaine de la chimie médicale organique ont tenté de diverses façons d'obtenir des agents anti-ulcéreux

nouveaux et plus puissants. Ces efforts ont, pour la plu-

part, impliqué la synthèse et l'expérimentation de divers composés organiques nouveaux, en particulier dans le domaine des bases organiques hétérocycliques afin de déterminer leur aptitude à inhiber la sécrétion d'acide

gastrique dans l'estomac sans produire aucun effet secon-

daire anticholinergique notable qui puisse être considéré

comme indésirable du point de vue pharmacologique. Toute-

fois, dans la recherche d'agents anti-ulcéreux nouveaux et encore plus puissants ou plus perfectionnés, on possède beaucoup moins d'informations sur l'effet (notamment sur les ulcères peptiques) d'autres composés organiques de cette classe, qui pourraient procéder dans l'organisme selon un mécanisme non anticholinergique tout en possédant encore des propriétés antisécrétoires contre l'acide gastrique. Néanmoins, les brevets des Etats-Unis d'Amérique n' 4 022 797, n' 4 024 271 et n0 4 027 026 révèlent en fait que certains inhibiteurs des récepteurs H2 de l'histamine dans la sûrie des thioalkyl-, des aminoalkyl- et desoxyalkylguanidineset respectivement dans la série des thioalkyl- et oxyalkylthiourées à substituant pyridyle, sont utiles aux fins indiquées,

bien qu'on ne connaisse pas de propriétés anticholiner-

giques à ces composés particuliers. Ces inhibiteurs particuliers des récepteurs H2 de l'histamine fonctionnent tous en antagonisant les réponses à l'histamine telles que la stimulation de la sécrétion de l'acide gastrique dans l'estomac, qui ne peut pas être inhibé par l'action d'un antagoniste des récepteurs H1 de l'histamine tel que la mépyramine par exemple. Il en résulte que ces composés présentent un net intérêt comme inhibiteurs des récepteurs H2 de l'histamine, pour en limiter l'acidité gastrique, et qu'ils sont donc utiles dans le traitement des ulcères peptiques et d'autres états similaires de l'organisme, etc. Conformément à la présente invention, on vient de découvrir le fait plutôt surprenant que divers dérivés nouveaux de 3amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazole sont extrêmement intéressants à utiliser en thérapeutique comme inhibiteurs des récepteurs H2 de l'histamine pour

combattre des ulcères peptiques et d'autres états pro-

voqués ou exacerbés par une hyperacidité gastrique. Plus particulièrement, les nouveaux composés de l'invention sont tous choisis dans le groupe comprenant les bases 3-amino-5-(4-pyridyl),1,2,4-triazoliques de formule: R3

N N

RIj, N 11 9N

H R2

(et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique), formule dans laquelle R1 est

choisi entre un groupe amino, N-mono(alkyle inférieur)-

amino et N,N-di(alkyle inférieur)amino; R2 est un groupe amino, Nmonoalkylamino ayant 1 à 12 atomes de carbone, N,N-dialkylamino dont l'un au moins des radicaux alkyle est un radical méthyle ou éthyle et l'autre est

un radical alkyle ayant 1 à 12 atomes de carbone, N-mono-

allylamino, N-monométhallylamino, N-méthyl-N-allylamino, N-

éthyl-N-allylamino, N-mono-(5-hydroxyéthyl)-amino, N-mono( Y-

hydroxypropyl)-amino, N-mono[p-(alkoxy inférieur)éthyl]amino,

N-mono-L[-(alkoxyinFérieur)propyl]amino, N-mono(2,2,2-tri-

fluoréthyl)amino, N-monobenzylamino, N-méthyl-N-benzylaminoi N-éthyl-Nbenzylamino, N-mono(C-phényléthyl)amino, N-mono (B-phényl-B-hydroxyéthyl) amino, et N-monobenzylamino substitué sur le noyau, N-méthyl-Nbenzylamino substitué sur le noyau, N.-éthyl-N-benzylamino substitué sur le noyau et N-mono($-phényléthyl)amino substitué sur le noyau, chaque noyau portant jusqu'à deux substituants sur la portion phényle et chacun des substituants du noyau étant identiquement choisi entre le fluor, le chlore, le brome, un radical trifluorométhyle, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, carbamoyle, sulfamoyle, (alkyle inférieur) sulfonyle et méthanesulfamido, ou est choisi séparément entre le chlore et les radicaux méthyle, méthoxy, hydroxy et trifluorométhyle; et R3 est choisi entre l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un

radical amino et un radical N-mono(alkyle inférieur)amino.

Ces composés nouveaux sont tous doués d'activité anti-

ulcéreuse à un haut degré significatif du point de vue statistique, notamment en raison de leur aptitude à inhiber la sécrétion d'acide gastrique dans l'organisme et ils sont donc extrêmement intéressants à utiliser dans le traitement d'ulcères peptiques et d'autres états similaires. A ce propos, on attache un intérêt spécial aux exemples représentatifs et appréciés de composés de

l'invention tels que le 3-amino-5-/_-(N-monoréthylamino)--

4--pyridyl,-1,2,4-triazole, le 3-amino-5-/2-(N-monoéthyl-

amino)-4-pyridyl/-1,2,4-triazole, le 3-amino-5-/2-(N,N-

diméthylamino)-4--pyridyl/-1,2,4-triazole, le 3-amnino-5-/2-

(N-éthyl-N-méthylamino)-4-pyridyl7-1,2,4-triazole et,

respectivement, le 3-amino-5-/2-(N,N-diéthylamino)-4-

pyridyl7/-1,2,4-triazole. Ces composés particuliers sont

tous très puissants en ce qui concerne leur activité anti-

ulcéreuse, notamment en raison de leur aptitude à inhiber la sécrétion d'acide gastrique dans l'organisme

à un degré assez sensiblement élevé.

Selon la forme de réalisation préférée du pro-

cédé utilisé pour préparer les nouveaux composés de la présente invention, un 2-amidino-hydrazide: d'acide 2-halogénisonicotinique convenablement substitué, de formule:

CONHNHC(=NH)R

XX ixl N (dans laquelle X représente le chlore ou le brome et X1 est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, le chlore ou le brome) est condensé avec une base aminée convenable de formule R2H correspondante, dans laquelle R2 a la définition donnée cidessus, pour former le 3-amino5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazole constituant le prodiit final désiré ayant la même formule structurale que celle qui a été définie ci-dessus. Cette réaction particulière est normalement conduite en présence d'un excès de la base aminée organique comparativement au rapport réactionnel monomolaire ou dimolaire désiré,

attendu que cela tend à déplacer l'équilibre de la réac-

tion du côté produit de l'équation, aux fins définies dans le présent mémoire. En outre, l'amine en excès peut aussi jouer le rôle d'un solvant pour la réaction, un excès apprécié aux fins indiquées se situant entre environ 3 et environ 10 moles d'amine pour une mole de matière halogénée de départ. Par ailleurs, un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction peut aussi être utilisé pour celle-ci et cette dernière doit ordinairement impliquer l'utilisation d'un solvant hydrocarboné aromatique tel que le benzène, le toluène et le xylène, ou un éther cyclique tel que le dioxanne et le tétrahydrofuranne, ou un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol ou l'alcool isoamylique, etc. De plus, la réaction peut

aussi être conduite dans un solvant aqueux. La tempéra-

ture à laquelle la réaction peut être conduite varie largement et elle se situe généralement dans la plage d'environ 80 à environ 250'C, pendant une période d'environ 5 à environ 120 heures (c'est-à-dire jusqu'à ce que toute l'eau de réaction ait été sensiblement éliminée du mélange réactionnel). Une durée de réaction et une température appréciées pour le procédé comprennent une période d'environ 12 à 72 heures à une température d'environ 150 à 200'C. Au cas o un solvant particulier est utilisé et/ou si le point d'ébullition de l'amine est inférieur à la plage désirée des températures de réaction, une pratique courante consiste souvent à utiliser un récipient clos sous pression dans lequel la réaction est conduite. Lorsque cette étape est terminée, le produit désiré est ensuite aisément recueilli par divers moyens classiques. Par exemple, le mélange réactionnel refroidi est tout d'abord concentré sous vide pour chasser le solvant et le produit est ensuite isolé par filtration ou par trituration avec un autre solvant organique tel que l'acétate d'éthyle ou l'éthanol, cette opération étant suivie d'une autre purification (éventuelle) par cristallisation, recristallisation, chromatographie sur colonne, etc. On obtient aisément de la sorte de forts rendements en le produit final pyridylaminotriazolique pur. Il y a lieu de remarquer à ce point de vue que les

2-amidinohydrazides d'acides 2-halogéno- et 2,6-dihalogéno-

isonicotiniques de départ et les amines (R2H) utilisées comme corps réactionnels dans cette réaction sont, pour la plupart, des composés connus, ou bien ces composés sont faciles à préparer pour l'homme de l'art, à partir de composés de départ plus faciles à obtenir par les

procédés classiques de la chimie organique.

Une variante tout aussi aisée conduisant à

la production des nouvelles bases 3'amino-5-(4-pyridyl)-

1,2,4-triazoliques de l'invention implique de chauffer le 2amidinohydrazide d'acide 2-aminoisonicotinique correspondant de formule:

CONHNHC(=NH)R

R2 R3

(dans laquelle R2 et R3 ont chacun les définitions données ci-dessus) cependant que la réaction désirée de

cyclisation s'effectue convenablement (par l'intermé-

diaire d'une réaction de condensation interne) pour donner un composé ayant la même formule structurale que celle qui a été donnée ci-dessus pour les composés de produits finals désirés de l'invention. Cette réaction particulière de condensation est normalement conduite en l'absence d'un solvant, à une température qui se situe généralement dans la plage d'environ 150 à environ 300 C, pendant une période allant d'environ 5 minutes à

environ 6 à 8 heures. La réaction peut aussi être con-

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duite dans un récipient clos sous pression en présence d'un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, le toluène, le xylène, etc, ou de tout autre solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, tel qu'un éther cyclique comme le tétrahydro- furanne ou le dioxanne. Lorsque la réaction est terminée, le produit final pyridylaminotriazolique désiré est aisément isolé du mélange réactionnel d'une manière classique, par exemple par refroidissement de ce mélange à la température ambiante puis recristallisation dans un mélange convenable de solvants, par exemple acétate

d'éthyle/méthanol, ou même simplement dans l'eau pure.

En ce qui concerne les 2-amidinohydrazides d'acide 2-

aminoisonicotinique utilisés comme composés de départ dans la réaction cidessus, il s'agit de composés connus ou de composés que l'homme de l'art peut aisément préparer

à partir des hydrazides correspondants d'acide 2-amino-

isonicotinique par réaction de ce dernier type de composés

avec la 2-thiopseudourée substituée en position 2 conve-

nablement choisie.

D'autres procédés qui peuvent être utilisés

pour préparer les nouveaux composés 3-amino-5-(4-pyridyl)-

1,2,4-triazoliques de l'invention impliquent des pro-

cessus qui ne partent pas des 2-amidinohydrazides d'acides 2-halogéno- ou 2-aminoisonicotiniques correspondants mentionnés ci-dessus et qui impliquent les processus réactionnels suivants, à savoir (1) la réaction de fusion d'un acide 2-aminoisonicotinique convenablement choisi avec un sel d'aminoguanidine correspondant tel que le sulfate, à des températures élevées (par exemple 200-220 C);

(2) la réaction d'un hydrazide d'acide 2-aminoisonicotini-

que convenablement choisi avec le sel de 2-thiopseudourée substituée en position 2 correspondant (par exemple un halogénhydrate) en présence d'une base aqueuse; et (3)

la transformation d'un 3-amino-5-(2-halogéno- ou 2,6-

dihalogéno--4-pyridyl)-1,2,4-triazole correctement substi-

tué en le 3-amino-5-(2-amino-- ou 2,6-diamino-4-pyridyl)-

1,2,4-triazole final correspondant par traitement avec une amine convenable à des températures élevées (par

exemple à 150-250C).

Parmi ces trois autres variantes de prépara-

tion brièvement définies ci-dessus, celle que l'on apprécie le plus est la seconde variante impliquant la réaction d'un hydrazide d'acide 2aminoisonicotinique convenablement substitué avec un sel convenable de 2thiopseudourée substituée en position 2, en présence d'une base aqueuse. Cette réaction particulière est normalement conduite dans un solvant aqueux convenable, à une température comprise dans la plage d'environ 20 à environ 1000C, pendant une période d'environ 2 à environ heures. Des solvants aqueux avantageux à utiliser à ces fins comprennent généralement des solvants polaires inertes vis--à-vis de la réaction, tels que

l'eau, de même que divers mélanges d'eau et d'éthers cycli-

ques tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, etc. La base utilisée peut être toute base inorganique ou organique qui est soluble dans le milieu réactionnel et il s'agit de préférence d'un hydroxyde de métal alcalin

tel que l'hydroxyde de lithium, de sodium ou de potas-

sium. Cette base doit être présente en quantité suffi-

sante pour libérer la 2-thiopseudourée substituée en position 2 de son sel, et elle est de préférence présente en une quantité qui suffit pour maintenir le pH du mélange aqueux résultant dans une plage qui se situe au moins au-dessus d'environ 8,0. Lorsque la réaction est terminée, le produit désiré est aisément recueilli par un nombre quelconque d'opérations classiques telles

qu'une filtration du mélange réactionnel ou une chromatogra-

phie sur colonne du mélange, si cela est absolument nécessaire. En ce qui concerne la variante impliquant la réaction de condensation de l'acide 2aminoisonicotinique convenablement substitué avec un sel convenable d'aminoguanidine, cette opération peut être conduite essentiellement de la même manière que

la réaction de fusion décrite ci-dessus du 2-amidino-

hydrazide d'acide 2-aminoisonicotinique correspondant (ce qui permet ensuite d'obtenir le produit final désiré par une condensation interne). Dans ce cas particulier, l'opération de condensation et de cyclisation est conduite à une température qui se situe généralement dans la plage d'environ 150 à environ 250 C pendant une

période d'environ 1 à environ 20 heures. Le pyridylamino-

triazole constituant le produit final désiré est ensuite aisément isolé du mélange réactionnel usé grâce à la nature acide de l'acide 2aminoisonicotinique de départ, comme on le démontrera de façon plus détaillée dans la partie expérimentale du présent mémoire (voir exemples XXII-XXIV

et XXX).

En ce qui concerne l'autre variante impliquant

la transformation d'un composé 3-amino-5-(2-halogéno-

ou 2,6-dihalogéno-4-pyridyl)-1,2,4-triazolique convenable-

ment substitué en le 3-amino-5-(2-amino- ou 2,6-diamino-4-

pyridyl)-1,2,4-triazole correspondant par une réaction de métathèse avec la base aminée convenablement choisie, on peut effectuer cette opération en procédant exactement de la même manière que pour la forme de réalisation préférée, décrite ci-dessus, du procédé de l'invention, impliquant

la réaction entre un 2=amidinohydrazide d'acide 2-halogé-

noisonicotinique convenablement substitué et la même amine correspondante (R2H). Dans ce cas particulier, le composé halogéné de départ est un composé mono- ou dichloré ou bromé et le produit final est isolé d'une manière assez classique (par exemple par partage du résidu de la réaction entre deux solvants non miscibles ou en utilisant la chromatographie sur couche mince, etc.) Les sels d'addition d'acides acceptables du

point de vue pharmaceutique des bases 3-amino-5-(4-pyridyl)-

1,2,4-triazoliques de la présente invention sont préparés par simple traitement des phases organiques mentionnées ci-dessus avec divers acides minéraux ou organiques qui forment des sels d'addition d'acides non toxiques ayant des anions acceptables du point de vue pharmacologique,

tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate.

ou bisulfate, phosphate ou phosphate acide, acetate, lactate, maleate, fumarate, citrate ou citrate acide, tartrate ou bitartrate, succinate, gluconate, saccharate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate et p-toluènesulfonate. Par exemple, l'étape de formation d'un sel peut être conduite par simple utilisation de la quantité molaire convenable de l'acide correspondant dans un solvant aqueux ou dans un solvant organique convenable tel que le méthanol ou l'éthanol. On obtient aisément le sel solide en évaporant soigneusement le solvant.

Comme on l'a déjà indiqué, les composés 3-amino-

-(4-pyridyl)-1,2,4-triazoliques de l'invention sont tous facilement adaptés à l'application thérapeutique comme inhibiteurs des récepteurs H2 de l'histamine pour la lutte contre des ulcères peptiques, notamment en raison

de leur aptitude à inhiber A un degré d'importance statis-

tique la sécrétion d'acide gastrique dans l'organisme.

Par exemple, le 3-amino-5--/2-(N-monoéthylamino)-4-pyridyl7-

1,2,4-triazole, exemple représentatif et apprécié des composés de l'invention, s'est montré apte à inhiber à un

degré nettement élevé la sécrétion, induite par la penta-

gastrine, d'acide gastrique par des estomacs de chiens présentant une fistule de Heidenhain lorsqu'il a été administré par voie intraveineuse à des doses respectives allant de 1,0 à 10 mg/kg, sans présenter de signes notables d'effets secondaires toxiques. Les autres composés de

l'invention donnent également des résultats similaires.

De plus, tous les composés de l'invention décrits dans le présent mémoire peuvent être administrés par voie orale, aux fins de la présente invention, sans provoquer de réactionssecondaires pharmacologiques indésirables d'une importance quelconque chez le sujet auquel ils sont administrés de la sorte. En général, ces composés sont ordinairement administrés à des doses allant d'environ 0,5 à environ 50 mg par kg de poids corporel par jour, bien que des variations apparaissent nécessairement en fonction de l'état et de la réponse individuelle du sujet que l'on traite et du type particulier de formulation

pharmaceutique que l'on choisit.

En ce qui concerne l'utilisation des composés 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4triazoliques de l'invention pour le traitement de sujets atteints d'ulcères peptiques, il y a lieu de remarquer qu'on peut les administrer seuls ou en association avec des supports acceptables du point de vue pharmaceutique et que cette administration peut

être effectuée en une seule dose et en doses multiples.

Plus particulièrement, les nouveaux composés de l'inven-

tion peuvent être administrés selon une grande variété de formes posologiques différentes, c'est-à-dire qu'on peut les associer à divers supports inertes acceptables du point de vue pharmaceutique sous la forme de comprimés, capsules, cachets, tablettes, pastilles dures, poudres, suspensions aqueuses, élixirs, sirops, etc. Ces supports ou véhicules comprennent des diluants ou des charges solides, des milieux aqueux stériles et divers solvants organiques non toxiques, etc. En outre, ces compositions pharmaceutiques classiques peuvent être avantageusement édulcorées et/ou parfumées au moyen de divers agents

des types couramment utilisés aux fins indiquées.

Généralement, les composés efficaces du point de vue thérapeutique de la présente invention sont présents dans

ces formes posologiques à des concentrations allant d'en-

viron 0,5 à environ 90 % en poids de la composition totale, c'est-à-dire en quantités qui suffisent pour offrir la

dose unitaire désirée.

Aux fins de l'administration orale, on peut utiliser des comprimés contenant divers excipients tels que les citrates de sodium, du carbonate de calcium et

du phosphate dicalcique ainsi que divers agents de désin-

tégration tels que l'amidon et de préférence la fécule de

pomme de terre ou de manioc, l'acide alginique et cer-

tains silicates complexes ainsi que des agents liants tels que la polyvinylpyrrolidone, la gélatine et la gomme arabique. En outre, des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc sont souvent très utiles aux fins de la confection de comprimés. Des compositions solides de type similaire peuvent aussi être utilisées comme charges dans des capsules de gélatine à charge molle et à charge dure des matières appréciées sous ce rapport comprendraient également le lactose ou sucre de lait, de même que des polyéthylèneglycols de haut poids moléculaire. Lorsqu'on désire des suspensions et/ou des élixirs aqueux pour l'administration orale, l'ingrédient actif essentiel peut y être associé à divers agents édulcorants ou divers parfums, des matières colorantes ainsi que, le cas échéant, des émulsionnants et/ou des agents de mise en suspension, en même temps que des diluants tels que l'eau, l'éthanol, le propylèneglycol, la glycérine et diverses associations

similaires.

L'activité des composés de la présente inven-

tion comme agents anti-ulcéreux a été déterminée par leur aptitude à satisfaire à au moins l'un des deux tests biologiques et/ou pharmacologiques classiques suivants, à savoir (1) la mesure de leur aptitude à antagoniser les actions particulières de l'histamine qui ne sont pas bloquées par un antihistaminique tel que la mépyramine, c'est-àdire une mesure de leur aptitude à bloquer certains sites récepteurs h2 de l'histamine et (2) la mesure de leur aptitude à inhiber la sécrétion d'acide gastrique dans les estomacs de chiens présentant une fistule Heidenhain, qui ont été préalablement traités à la pentagastrine en vue de stimuler la sécrétion de

l'acide (dans leurs estomacs) à ces fins particulières.

PREPARATION A

On met en suspension un mélange formé de 35,8 g (0,2086 mole) d'hydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique

et 58,4 g (0,4196 mole) de sulfate de 2-méthyl-2-thio-

pseudourée dans une solution de 8,4 g (0,21 mole) d'hydro-

xyde de sodium dans 250 ml d'eau. On agite ensuite la suspension résultante à 25 C pendant une période de 20 heures et on la filtre. Le produit solide de couleur légèrement tan ainsi obtenu est ensuite lavé sur entonnoir

filtrant avec de l'eau puis avec de l'éther de diéthyle.

Après séchage à l'air jusqu'à poids constant, on obtient

finalement 44,5 g (95 %) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-

chlorisonicotinique pur fondant à 198-2009C (avec resolidi-

fication à 204 C et nouvelle fusion subséquente à 233-

234 C). Le produit final est caractérisé ensuite par

spectroscopie d'absorption infrarouge.

PREPARATION B

Un mélange forme de 1,97 g (0,0129 mole) d'hydra-

zide d'acide 2-aminoisonicotinique et de 3,59 g (0,0258 mole) de sulfate de 2-méthyl-2-thiopseudourée est dissous dans une solution formée de 0,56 g (0,014 mole) d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau. La solution résultante est ensuite agitée à. 25 C pendant une période de 1,5 heure, à la fin de laquelle un précipité commence à se former dans la solution limpide. La suspension résultante est encore agitée ensuite à 25'C pendant une période de 18,5 heures et elle est finalement filtrée. Le produit solide ainsi obtenu est ensuite lavé sur entonnoir filtrant avec une petite portion d'eau puis il est lavé à l'éther de diéthyle. Après séchage à l'air jusqu'à poids constant, on obtient finalement 1,58 g (63 %) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-aminoisonicotinique pur fondant à 175- 177 C (avec resolidification à 184-185 C et nouvelle fusion subséquente à 251 C). Le produit final est ensuite

caractérisé par spectroscopie d'absorption infrarouge.

PREPARATION C

Un mélange formé de 6,5 g (0,039 mole) d'hydrazide d'acide 2-(Nmonométhylamino)isonicotinique et 10,5 g (0,075 mole) de sulfate de 2méthyl-2- thiopseudourée est placé dans une solution formée de 1,5 g (0, 037 mole) d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau. La solution résultante est ensuite diluée à 25 C pendant une période de 24 heures. Le précipité obtenu de la sorte est ensuite recueilli par filtration par succion, lavé correctement avec de l'eau puis séché à l'air jusqu'à poids constant. Finalement, on obtient de la sorte 2,9 g (35 %) de 2-amidinohydrazide d'acide

2-(N-monométhylamino)isonicotinique pur que l'on carac-

térise ensuite par spectroscopie d'absorption infrarouge.

PREPARATION D

Un mélange formé de 6,6 g (0,0366 mole) d'hydrazide d'acide 2-(Nmonoéthylamino)isonicotinique

et de 10,0 g (0,0718 mole) de sulfate de 2-méthyl-2-

thiopseudouree est placé dans une solution formée de 1,43 g (0,0366 mole) d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau. Le mélange résultant est ensuite agité à 25 C pendant une période de 5 heures. A ce stade, on ajoute encore au mélange 5,0 g (0,0359 mole) de sulfate de 2-méthyl-2- thiopseudourée et on agite ensuite la suspension résultante à 25 C pendant encore 20 heures. Le précipité solide ainsi obtenu est ensuite recueilli par filtration par succion, lavé correctement avec de l'eau puis avec de l'éther de diéthyle. Apres séchage à l'air jusqu'à poids constant, on obtient finalement 6,1 g (93 %) de

2-amidinohydrazide d'acide 2-(N-monoéthylamino)isonicoti-

nique pur que l'on caractérise ensuite au moyen de la

spectroscopie d'absorption infrarouge.

PREPARATION E

Un mélange consistant en 5,5 g (0,030 mole) d'hydrazide d'acide 2-(N,Ndiméthylamino)-isonicotinique

etde8,5 g (0,060 mole) de sulfate de 2-méthyl-2-thio-

pseudourée est placé dans une solution formée de 1,2 g (0,030 mole) d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau. La solution résultante est ensuite agitée à 25 C pendant une période d'une heure, au cours de laquelle un préci- pité se forme aussitôt. On continue ensuite d'agiter à ce stade pendant encore 5 heures, puis on ajoute encore 4,0 g (0,014 mole) de sulfate de 2-méthyl-2-thiopseudourée au mélange sous agitation. On maintient ensuite le mélange résultant sous agitation à 25 C pendant une période de heures. Le précipité ainsi obtenu est ensuite recueilli par filtration par succion, et il est lavé et séché de la manière usuelle. On obtient finalement de cette façon

3,1 g (46 %) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-(N,N-

diméthylamino)-isonicotinique pur fondant à 254-256 C.

Le produit final est ensuite caractérisé au moyen de la

spectroscopie d'absorption infrarouge.

PREPARATION F

Un mélange formé de 20,0 g (0,127mole) d'acide 2-chloroisonicotinique et de 100 ml d'isopropylamine est chargé dans un tube en acier contenant 400 mg de cuivre en poudre et 100 ml d'eau. Le mélange résultant est ensuite chauffé à 170 C pendant une période de 48 heures

et finalement à 210 C pendant une période de 24 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la

température ambiante (environ 25 C) et

le mélange réactionnel usé est ensuite acidifié pour for-

mer une matière solide brute que l'on recueille ensuite par filtration par succion. On obtient aisément de la

sorte, en un rendement de 4,0 g, l'acide 2-(N-mono-

isopropylamino)isonicotinique brut fondant à 275-280 C.

PREPARATION G

Un mélange formé de 20 g (0,127 mole) d'acide

2-chlorisonicotinique et de 30 g (0,220 mole)de chlorhy-

drate de 2,2,2-trifluoréthylamine est chargé dans un tube fermé en acier qui contient également 13,8 g (0,347 mole) d'hydroxyde de sodium dissous dans 70 ml d'eau. Le contenu du tube est ensuite chauffé à 160 C pendant une période de 18 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le contenu à la température ambiante (environ 25 C) et on dilue le mélange réactionnel usé avec de l'eau, à savoir jusqu'à un volume total de 500 ml. Le précipité résultant est ensuite recueilli par filtration par succion et il est ensuite trituré avec un mélange d'éther de diéthyle et de méthanol,

ce qui donne 6,8 g (24 %) d'acide 2--(2,2,2-trifluoréthyl-

amino)-isonicotinique pur fondant à 300-302 C. Le produit

final est ensuite caractérisé au moyen de la spectro-

scopie d'absorption infrarouge.

Un échantillon de 6,0 g (0,027 mole) d'acide 2-(2,2,2-trifluoréthylamino) isonicotinique (préparé comme décrit ci-dessus) est ajouté à 200 ml d'une

solution de diazométhane dans l'éther, qui a été fralche-

ment préparée au préalable à partir de 25 g (0,17 mole) de N-méthyl-N'nitro-N-nitroisoguanidine d'une manière classique. Apres avoir laissé reposer à 25 C pendant une période d'une heure le mélange réactionnel dans l'éther,

on ajoute 100 ml de méthanol au mélange et on agite modé-

rément la suspension résultante, pendant 20 heures. A la fin de cette période, la suspension sous agitation est soigneusement filtrée dans 50 ml d'acide chlorhydrique

aqueux 1N pour former une solution claire. Par concentra-

tion sous vide de cette dernière solution aqueuse, on obtient 6,8 g de chlorhydrate d'ester méthylique d'acide 2-(2,2,2-trifluoréthylamino) isonicotinique pur que l'on

caractérise ensuite par résonance magnétique nucléaire.

La quantité totale (6,8 g, 0,025 mole) de

chlorhydrate d'ester méthylique d'acide 2-(2,2,2-,trifluor-

éthylamino)-isonicotinique (préparé de la manière décrite ci-dessus) est ensuite mélangée avec 70 ml d'hydrate d'hydrazine à 85 % et le mélange résultant est chauffé modérément au point de reflux pour former une solution claire. On laisse ensuite refroidir la solution à la température ambiante (environ 25 C) puis on la concentre sous vide pour obtenir finalement l'hvdrazide d'acide 2-(2,2,2-trifluoréthylamino)-isonicotinique

brut, comme cela est mis en évidence par une chromato-

graphie sur couche mince (le produit d'élution à l'acétate

d'éthyle sur gel de silice a une valeur de Rf de 0,20).

PREPARATION H

On ajoute 8,34 g (0,030 mole) de sulfate de S-méthylthiopseudourée et 5, 15 g (0,030 mole) d'hydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique (dans l'ordre indiqué) à une solution formée de 1,24 g (0,031 mole) d'hydroxyde de sodium dans 150 ml d'eau. Le mélange hétérogène résultant est ensuite agité à la température ambiante (environ C)pendant une période de 24 heures et il est finalement filtré. Le produit solide recueilli de cette manière est ensuite lavé correctement avec de l'eau sur l'entonnoir filtrant puis il est séché sous vide jusqu'à poids constant, ce qui donne 5,8 g (90 %) de 2-amidinohydrazide d'acide

2-chlorisonicotinique pur fondant à 203 C (en se resolidi-

fiant à 204 C et en fondant à nouveau à 239 C). Le produit final est ensuite caractérisé par le spectre de résonance

magnétique nucléaire.

Un échantillon de 10 g (0,0468 mole) de 2-amidino-

hydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique (préparé comme

décrit ci-dessus) est placé dans un appareil de sublima-

tion qui est chauffé à 210 C sous un vide poussé (5 kPa) pendant une période de 14 heures. La petite quantité de matière qui se sublime réellement est ensuite jetée et la matière restante est triturée avec du méthanol froid en vue d'éliminer quelques impuretés solides. Par concentration du filtrat méthanolique résultant, on obtient alors 4,8 g (53 %) de 3-amino-5-(2-chloro-4-pyridyl)-1,2,4-triazole pur sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 232-235 C. Un échantillon analytiquement pur sous la forme d'une poudre blanche (fondant à 237238zC) est préparé par chromatographie sur colonne de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol

à 4:1 en volume. Le produit final pur est ensuite carac-

térisé par son spectre de résonance magnétique nucléaire.

PREPATATION I

Un échantillon solide formé de 12,5 g (0,05

mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2,6-dichlorisonico-

tinique est chauffé dans un ballon réactionnel à fond rond à 250 C pendant une période de 15 minutes puis il est chauffé pendant une période additionnelle de 15 minutes à 270 C. Pendant le refroidissement du mélange réactionnel usé à une température proche de la température ambiante, la masse fondue se solidifie aussitôt en donnant le 3-amino-5(2,6-dichloro-4-pyridyl)-1,2,4-triazole brut

sous la forme d'une substance solide d'une couleur légère-

ment tan, fondant à 240-250 C. Le produit est ensuite caractérisé par chromatographie sur couche mince (l'éluat d'acétate d'éthyle sur gel de silice a une valeur de Rf

de 0,38).

EXEMPLE 1

Un mélange formé de 10 g (0,0468 mole) de 2-

amidinohydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique (préparé

comme décrit dans la préparation A) et de 100 ml de n-

propylamine aqueuse à 50 % est placé dans un tube en acier de 300 ml et chauffé à 160 C pendant une période de 38 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube renfermant le mélange réactionnel usé est refroidi à la température ambiante (environ 25 C) puis concentré sous vide en donnant un résidu solide brut. Cette dernière matière est ensuite triturée avec de l'eau, déshydratée puis reprise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol. Par filtration de cette dernière solution organique sur une courte colonne de "Florisil" (marque déposée de la firme The Floridin Company de Tallahasee, Floride, désignant un gel synthétique de magnésie et de silice principalement formé de silicate de magnésium actif et obtenu conformément aux indications données dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2 393 625), suivie de la concentration sous pression réduite du filtrat résultant, on obtient un produit solide qui est ensuite trituré avec de l'acétate éthylique chaud puis recristallisé dans l'eau en donnant 844 mg (8 % de 3-amino-5-f2-/N- mono(npropyl)amino7-4-pyridyl}-1,2,4-triazole par fondant à 188-191 C. Le produit final est ensuite caractérisé par

le spectre de résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 2

On répète le mode opératoire de l'exemple 1 à la différence que la nhexylamine (100 ml de solution aqueuse à 50 %) constitue le réactif utilisé à la place de la n-propylamine et que la réaction est conduite à

C pendant une période de 17 heures. Lorsque la réac-

tion est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25 C) puis dilué avec de l'eau pour former un système de deux phases. La phase supérieure est séparée puis concentrée sous vide en donnant une huile brune qui est ensuite chromatographiée sur une colonne de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 85:15 en volume; on obtient ainsi 3,6 g de produit brut (point

de fusion 151-153 C)et 568 mg (4,6 %) de 3-amino-5-{2-

LN-mono-(n-hexyl)amino7-4-pyridyll-1,2,4-triazole pur fondant à 154-157 C. Le produit final pur est ensuite

caractérisé par le spectre de résonance magnétique nuclé-

aire.

EXEMPLE 3

On répète le mode opératoire de l'exemple 1 à

la différence que la n-décylamine (40 ml de cette subs-

tance dans 100 ml d'eau) constitue le réactif utilisé à la place de la npropylamine et que la réaction est

conduite à 165 C pendant une période de 48 heures.

Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25 C) et les matières semi-solides résultantes sont laissées au repos (à la même température) pendant une période de 18 jours. A ce stade, une substance solide s'est formée et cette substance est ensuite recueillie sur un entonnoir filtrant, par filtration par succion, puis lavée à l'éther de diéthyle. Apres une recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle- et de méthanol, on obtient finalement

2,1 g (14 %) de 3-amino-5-(2-/N-mono-(n-décyl)amino7-4-

pyridyl}-1,2,4-triazole pur fondant à 152-154 C. Le produit final est ensuite caractérisé par le spectre de résonance

magnétique nucléaire.

EXEMPLE 4

* On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence que l'allylamine (100 ml de solution aqueuse à 50 %) constitue le réactif utilisé à la place de la n-propylamine, et que la réaction est conduite à 170 C pendant une période de 22 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25 C) et le mélange réactionnel usé est ensuite concentré sous vide, ce qui donne un résidu brut que l'on chromatographie ensuite sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 95:5 en volume. On obtient finalement de cette façon 779 mg (7,7 %) de 3-amino-5-/2-mono(allylamino)-4-pyridy17-1,2,4-triazole

fondant à 198-200 C. Le produit final est ensuite caracté-

risé par le spectre de résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 5

On répète le mode opératoire de l'exemple 1 à la différence que le 2aminoéthanol (2,9 ml ou 0,0478 mole) de ce composé dans 100 ml d'eau constitue le réactif utilisé à la place de la n-propylamine et que la réaction

est conduite à 170 C pendant une période de 20 heures.

Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le contenu du tube à la température ambiante (environ 25 C) et on ajuste le pH du mélange réactionnel résultant à 9,0 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium iN. Le mélange aqueux rendu basique est ensuite concentré sous vide en donnant une substance solide cireuse brute qui est ensuite chromatographiée sur une colonne de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 85:15 en volume. On obtient de la sorte un produit brut qui, après une recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, donne

finalement 276 mg (2,6 %) de 3-amino-5{2-/N-mono(a-

hydroxyéthyl)amino7-4-pyridyl}-l,2,4-triazole pur fondant à 223-225 C. Le produit final est ensuite caractérisé par le

spectre de résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 6 e On répète le mode opératoire de l'exemple 1 à la différence que le 3-amino-1-propanol (3,6 ml ou 0,0479 mole de ce composé dans 100 ml d'eau) constitue le réactif utilisé à la place de la n-propylamine et que la réaction est conduite à 170'C pendant une période de 21 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le contenu du tube à la température ambiante (environ 25 C) et on ajuste le pH du mélange réactionnel résultant à 9,0 au moyen d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse IN. Le mélange aqueux rendu basique est ensuite concentré sous vide en donnant une huile brute qui est ensuite chromatographiée sur une colonne de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 9:1 en volume. On obtient finalement de

cette façon 114 mg (1 %) de 3-amino-5-{2-/Ni-mono(y-hydro-

xypropyl)amino/-4-pyridyl}-1,2,4-triazole pur fondant à 216-218 C. Le produit final est ensuite caractérisé par

la spectroscopie de masse.

EXEMPLE 7

On répète le mode opératoire décrit dans l'exem-

ple 1 à la différence que la 2-méthoxyéthylamine (100 ml d'une solution aqueuse à 50 %) constitue le réactif utilisé à la place de la n-propylamine et que l'on conduit la réaction à 170 C pendant une période de 64 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le contenu du tube à la température ambiante (environ 25 C) puis on concentre sous vide le mélange réactionnel usé pour obtenir un résidu brut que l'on chromatographie ensuite sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 4:1 en volume. On obtient de la sorte un produit brut qui, après une recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol,

donne environ 2,48 g (22 %) de 3-amino-5-{2-/N-mono(<-

méthoxyéthyl)amino7-4-pyridyl}-1,2,4-triazole pur fondant à 154-156 C. Le produit final est ensuite caractérisé par

le spectre de résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 8

On répète le mode opératoire décrit dans l'exem-

ple 1 à la différence que la diméthylamine (100 ml d'une solution aqueuse à 25 %) constitue le réactif utilisé à la place de la n-propylamine et que l'on conduit la réaction à 170 C pendant une période de 41 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le contenu du tube à la température ambiante (environ 250C) puis on le retire rapidement du tube, cependant qu'on lave ensuite le récipient vide avec deux portions successives de 50 ml de méthanol et respectivement deux portions successives de 50 ml d'eau. Les contenus rassemblés (y compris le mélange réactionnel usé) et les liqueurs de lavage sont ensuite chargés sur un filtre et le filtrat résultant est ensuite concentré sous vide en donnant comme résidu une matière solide brute de couleur tan. Cette dernière substance est finalement délayée dans une quantité minimale d'eau puis la suspension est filtrée en donnant 3,95 g

(41 %) de 3-amino-5-/2-(N,N-diméthylamino)-4-pyridyl_/-

1,2,4-triazole pur fondant à 255-257 C.

EXEMPLE 9

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence que la N-méthyl-N-éthylamine (14,0 g ou 0,236 mole de ce composé dans 100 ml d'eau)

constitue le réactif utilisé à la place de la n-propyl-

amine et que la réaction est conduite à 1700C pendant une période de 19 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 250C) puis rapidement retiré du tube, tandis que le récipient ainsi vidé est ensuite lavé correctement avec 50 ml d'eau. Les contenus (c'est-à-dire le mélange réactionnel usé) et les liqueurs de lavage rassemblées sont ensuite filtrés et le filtrat vert ainsi obtenu est ensuite concentré sous vide en donnant une huile verte comme résidu. Cette dernière substance est ensuite reprise dans l'eau et extraite avec deux portions de 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques (après avoir été rassemblés) sont déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium et filtrés, et le

filtrat résultant est ensuite évaporé à sec sous pres-

sion réduite en donnant une substance solide jaune brute. Par trituration de cette dernière substance avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique, suivie d'une filtration, on obtient 5,49 g (54 %) de

3-amino-5-/2-(N-méthyl-N-éthylamincj-4-pyridyl7-1,2,4-

triazole pur fondant à 199-2010C. Le produit final est ensuite caractérisé par son spectre de résonance

magnétique nucléaire.

EXEMPLE 10

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence que la diéthylamine (100 ml d'une solution aqueuse à 60 %) constitue le réactif

utilisé à la place de la n-propylamine, et que la réac-

tion est conduite à 170'C pendant une période de 18 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 250C) et le mélange réactionnel usé est ensuite concentré sous vide en donnant une huile épaisse brute que l'on chromatographie ensuite sur une colonne de "Florisil" en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 85:15 en volume. On obtient de la sorte un produit brut sous la forme d'une substance vitreuse qui, après recristallisation dans l'eau, donne finalement 3,6 g (33 %) de 3-amino-5-/2- (N,N-diéthylamino)--4-pyridyl7-1,2,4- triazole pur fondant à 193-196 C. Le produit final est ensuite caractérisé par le spectre de résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 11

On répète le mode opératoire décrit dans l'exem-

ple 1 à la différence qu'on fait réagir 60 g (0,963 mole) de 2amidinohydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique et 600 ml d'éthylamine aqueuse à 70 % à 160C pendant une période de 40 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25 C) et le mélange réactionnel usé est ensuite concentré sous vide en donnant un sirop épais qui est ensuite chromatographié sur une colonne de gel de silice,

l'éluant étant un mélange de chloroforme et de méthanol.

La première fraction recueillie de cette manière est gardée puis débarrassée du solvant par évaporation sous

pression réduite, ce qui donne une substance solide brute.

Par trituration de cette dernière substance avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, suivie d'une filtration, on obtient sur entonnoir filtrant une substance solide blanche et, comme' filtrat, une solution organique foncée. Le filtrat est gardé puis évaporé à sec sous

pression réduite, ce qui donne 36,1 g d'une huile brute.

Cette dernière substance (huile) est ensuite chromatogra-

phiée sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 95:5 en volume; on obtient ainsi une substance solide brute de couleur blanche. Par trituration de ce dernier produit avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique puis avec du méthanol, on obtient finalement 369 mg

(0,165 %) de 3-(monoéthylamino)-5-/2-(N-monoéthylamino)-

4-pyridy7/-1,2,4-triazole pur fondant à 224-226 C. Le produit final est ensuite caractérisé par son spectre

de résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 12

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence qu'on fait réagir 6,4 g

(0,03 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-chloriso-

nicotinique et 100 ml de B-phényléthylamine aqueuse à

% (20 ml dudit réactif dans 80 ml d'eau) à 175 C pen-

dant une période de 40 heures. Lorsque la réaction est

terminée, on refroidit le contenu du tube à la tempé-

rature ambiante (environ 25 C) et on extrait ensuite

le mélange réactionnel usé avec 60 ml d'acétate d'éthyle.

L'extrait organique ainsi obtenu est ensuite déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium, filtré, et le filtrat résultant est ensuite évaporé à sec sous pression réduite en donnant une huile brute. En triturant cette dernière huile avec 200 ml de toluène puis en grattant avec une baguette de verre, on obtient ensuite un produit solide qu'on sèche sous vide jusqu'à poids

constant. On obtient finalement de la sorte le 3-amino-5-

{2-/N-mono(e-phényléthyl)amino/-4-pyridyl}-1,2,4-

triazole pur fondant à 183-184 C après recristallisation dans l'eau. Le rendement en produit pur atteint 3,0 g (36 %) et il est ensuite caractérisé par la spectroscopie

de masse.

EXEMPLE 13

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence que le 2-amino-1-phényléthanol (6,5 g ou 0,0474 mole dudit réactif dans 100 ml d'eau) est le réactif utilisé à la place de la n-propylamine et que la réaction est conduite à 170'C pendant une période de 40 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25 C) puis il est rapidement retiré du tube, tandis que le récipient ainsi vidé est ensuite lavé avec une petite portion d'eau. Les contenus (c'est-à-dire le

mélange réactionnel usé) et les liqueurs de lavage ras-

semblés sont ensuite filtrés et le filtrat résultant est ensuite concentré sous vide en donnant des substances solides jaunes brutes comme résidu. Cette dernière i substance est ensuite chromatographiée sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 95:5 en volume, et on obtient

ainsi 2,6 g de 3-amino-5-(2-chloro-4-pyridyl)-1,2,4-

triazole (point de fusion 201-203 C) et 0,541 g (3,9 %)

de 3-amino-5-{ 2-/N-mono (-phényl-e-hydroxyéthyl)amino/-4-

pyridyl}-1,2,4-triazole pur fondant à 201-203 C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par le spectre de

résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 14

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence qu'on fait réagir 1,20 g

(0,0056 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-chloriso-

nicotinique et 10 ml de benzylamine dans 15 ml d'eau à C pendant une période de 40 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le contenu du tube à la température ambiante (environ 25 C) puis on

le retire du tube et on le concentre ensuite sous pres-

sion réduite pour obtenir un résidu. Cette dernière matière est ensuite répartie entre 50 ml d'acétate d'éthyle et ml d'eau et la phase d'acétate d'éthyle est ensuite recueillie et déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium. Après que l'agent déshydratant a été retiré par filtration et que le solvant a été chassé par évaporation sous pression réduite, on obtient un résidu huileux que

l'on reprend dans de l'éther diéthylique sous agitation.

L'huile est traitée de cette manière pendant une période d'environ une heure, au cours de laquelle elle se solidifie promptement. La substance solide ainsi obtenue est ensuite chromatographiée sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et de méthanol à 19:1

en volume; on obtient finalement 650 mg (44%) de 3-amino-

-/2-(N-monobenzylamino)-4-pyridyl/7-1,2,4-triazole pur sous la forme d'une substance solide vitreuse floconneuse de couleur blanche fondant à 115 C en se décomposant. Le produit final est ensuite caractérisé par spectroscopie de

masse et par résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 15

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence qu'on fait réagir 1,20 g

(0,0056 mole)de 2-amidinohydrazide d'acide 2-chloriso-

nicotinique et 8 ml de p-chlorobenzylamine dans 20 ml d'eau à 75 C pendant une période de 60 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le contenu du tube à la température ambiante (environ 25 C) et on extrait ensuite le mélange réactionnel usé avec 50 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait organique ainsi obtenu est ensuite déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium, filtré, et le filtrat résultant est ensuite évaporé à

sec sous pression réduite en donnant une huile brute.

Cette dernière substance est ensuite chromatographiée sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et de méthanol à 19:1 en volume; on obtient ainsi 720 mg (43 %) de 3-amino-5-{2-/N-mono(pchlorobenzyl) 4 amino/-4-pyridyl}-1,2,4-triazole pur sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 176-177 C après une recristallisation dans un mélange d'acétonitrile et de toluène. Le produit final pur (point de fusion 176-177 C)

est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 16

On répète le mode opératoire décrit dans l'exem-

ple 1 à la différence qu'on fait réagir 1,20 g (0,0056 mole) de 2amidinohydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique et5 ml de pméthylbenzylamine dans 20 ml d'eau à 175 C pendant une période de 48 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le contenu du tube à la température ambiante (environ 25 C) et on extrait ensuite

le mélange réactionnel usé avec 50 ml d'acétate d'éthyle.

L'extrait organique ainsi obtenu est ensuite déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium, filtré, et le filtrat résultant est ensuite évaporé à sec sous pression réduite en donnant une huile comme matière résiduelle. Cette dernière substance est ensuite chromatographiée sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et de méthanol à 19:1 en volume, et on obtient ainsi 1,8 g d'une huile de couleur ambrée que l'on dissout ensuite lentement dans 2 ml d'acétonitrile chaud. Le traitement de cette dernière solution avec ml de toluène, suivi d'un refroidissement, donne ensuite

un précipité solide essentiellement formé de produit brut.

Après deux recristallisations dans un mélange d'acéto-

nitrile et de toluène, on obtient finalement 518 mg (33 %)

de 3-amino-5-{2-/N-mono-p-méthylbenzyl)aminol-4-pyridylJ-

1,2,4-triazole pur sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 161,5-162,59C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par le spectre de résonance magnétique

nucléaire.

EXEMPLE 17

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence qu'on fait réagir 1,20 g

(0,0056 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-chloriso-

nicotinique et 5 ml de p-méthoxybehzylamine dans 20 ml d'eau à 175'C pendant une période de 48 heures. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le contenu du tube à la température ambiante (environ 250C) et on extrait ensuite le mélange réactionnel usé avec 50 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait organique ainsi obtenu est ensuite déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium, filtré et le filtrat résultant est ensuite évaporé à sec

sous pression réduite en donnant une huile résiduelle.

Cette dernière substance est ensuite chromatographiée sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et de méthanol à 19:1 en volume, et on obtient ainsi 1,0 g d'une huile que l'on dissout ensuite dans 2 ml d'acétonitrile chaud. Un traitement de cette dernière solution avec du toluène comme dans l'exemple précédent donne ensuite un précipité essentiellement formé du produit final brut. Cette dernière matière est ensuite recueillie par filtration par succion et séchée sous vide jusqu'à poids constant. Après recristallisation dans un mélange d'acétonitrile et de toluène, on obtient

finalement 352 mg (21 %) de 3-amino-5-{2-/N-mono-p-

réthoxybenzyl)amino7-4-pyridyl}-l-,2,4-triazole pur sous la

forme d'une substance solide blanche fondant à 136-139 C.

Le produit final pur est ensuite caractérisé par résonance

magnétique nucléaire.

EXEMPLE 18

On place un échantillon formé de 1,15 g (0,007

mole) de monohydrate de 2-amidinohydrazide d'acide 2-amino-

isonicotinique pur (préparé comme décrit dans la prépara-

tion B) dans un ballon réactionnel convenable et on chauffe à 185 C pendant une période d'une heure. La substance solide ainsi obtenue est ensuite refroidie à la température ambiante (environ 25 C)en donnant un

produit de couleur tan qui fond à 144-146 C. Par recris-

tallisation de cette dernière substance dans l'eau, on

obtient ensuite 760 mg (56 %) de monohydrate de 3-amino- (2-aminopyridyl)-1,2,4-triazole pur fondant à 246-247 C.

Le produit final est ensuite caractérisé par résonance

magnétique nucléaire.

EXEMPLE 19

Un échantillon formé de 2,9 g (0,0139 mole)de

2-amidinohydrazide d'acide 2-(N-monométhylamino)isonico-

tinique pur (préparé comme décrit dans la préparation C) est placé dans un récipient réactionnel convenable et chauffé à 230 C pendant une période de 10 minutes. La substance solide ainsi obtenue est ensuite refroidie à la température ambiante (environ 25 C) et recristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol en

donnant finalement 1,1 g (environ 38 % de 3-amino-5-/2-

(N-monométhylamino)4-pyridyl7-1,2,4-triazole pur fondant à 261-263 C. Le produit final est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 20

Un échantillon formé de 6,1 g (0,0274 mole) de

2-amidinohydrazide d'acide 2-(N-monoéthylamino)isonicoti-

nique pur (prépare comme décrit dans la préparation D) est placé dans un récipient réactionnel convenable et chauffé rapidement à 270 C, puis refroidi à 225 C. Il est ensuite maintenu à cette dernière température (par

nouveau chauffage) pendant une période de 5 minutes.

En laissant refroidir la masse réactionnelle résultante à la température ambiante (environ 25 C)., on obtient un p-Dduit solide qu'on fait ensuite recristalliser dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir

1,2 g (21 %) de 3-amino-5-/2(N-monoéthylamino)-4-

pyridyl7/-1,2,4-triazole pur. L'analyse thermique diffé-

rentielle fait apparaître des transitions endothermiques d'égale netteté à 255 C et à 260 C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.

EXEM4PLE 21

Un échantillon formé de 3,1 g (0,014 mole)

de 2-amidinohydrazide d'acide 2-(N,N-diméthylamino)-

isonicotinique pur (préparé comme décrit dans la prépara-

tion E) est placé dans un ballon réactionnel convenable

et chauffé lentement à 270 C sous atmosphère d'azote.

En laissant refroidir la masse réactionnelle résultante à la température ambiante (environ 25 C), on obtient un produit solide qu'on fait ensuite recristalliser dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol pour obtenir

470 mg (16 %)de 3-amino-5-/2-(N,N-diméthylamino-4-pyridy/l7-

1,2,4-triazole pur fondant à 257-260 C. Le produit final

est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 22

Un mélange formé de 2,5 g (0,0108 mole) d'acide 2-/N-mono(n-butyl)amino7isonicotinique et de 2,7 g (0,0219 mole) de sulfate d'aminoguanidine est chargé dans un ballon réactionnel convenable et chauffé à 200 C pendant une période 3 heures sous atmosphère d'azote. On laisse ensuite refroidir la masse fondue à la température ambiante (environ 25 C), on la dilue avec de l'eau et on ajuste le pH du mélange résultant à 8,0 par addition de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium iN. Le mélange aqueux rendu basique est ensuite filtré et le filtrat aqueux clair ainsi obtenu est ensuite concentré sous vide en donnant une

huile brune qui est ensuite triturée avec du méthanol.

Après que la substance solide résultante a été séparée par filtrationpar succion, on ajoutede l'acétate d'éthyie au filtrat et on concentreensuite cette dernière solution au bain-marie bouillant, puis on la laisse refroidir à la température ambiante. On isole finalement de la sorte 1,04 g de produit brut (point de fusion 218-220 C) sous la

forme d'un précipité de couleur beige. Par recristallisa-

tion de cette dernière matière dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, on obtient ensuite 467 mg (18 %)

de 3-amino-5-{2-/N-mono(n-butyl)amino7 -4-pyridyl}-1,2,4-

triazole pur fondant à 268-270 C. Le produit final est

ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 23

Un mélange formé de 4,0 g (0,022 mole) d'acide 2-(N-monoisopropylamino) isonicotinique brut (préparé comme décrit dans la préparation F) et de 5, 5 g (0,044 mole) de sulfate d'aminoguanidine est chauffé à 200 C pendant une période de 9 heures, conformément au mode

opératoire de l'exemple 22. Lorsque la réaction est ter-

minée, le contenu du ballon est refroidi à la température ambiante (environ 25 C) et le résidu résultant est dilué avec de l'eau avant que le pH du mélange ne soit ajusté à 7,0 par addition d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse IN. La solution aqueuse basique ainsi obtenue est ensuite extraite à l'acétate d'éthyle et ces derniers extraits organiques sont ensuite rassemblés, déshydratés puis concentrés sous vide en donnant un résidu solide vitreux. Par trituration de cette dernière matière avec de l'acétate d'éthyle, on obtient ensuite une matière solide brute qu'on fait cristalliser dans de l'acétate

d'éthyle chaud pour obtenir 1,07 g (22 %) de 3-amino-5-

/2-(N-monoisopropylamino)-4-pyridyl7-1,2,4-triazole pur fondant à 1851860C. Le produit final pur est ensuite

caractérisé par résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 24

Un mélange formé de 13,55 g (0,0609 mole) d'acide 2-(N,N-diméthylamino) isonicotinique et de 15,0 g (0,1219 mole) de sulfate d'aminoguanidine est chauffé essentiellement en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 22. A 1501600C, le mélange réactionnel commence par fondre, mais à mesure que la température est élevée à 'C, il se resolidifie. Finalement, après chauffage à 2000C pendant une période de 7 heures, le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante (environ 250C) puis traité avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium iN jusqu'à ce que le pH du mélange résultant soit élevé à 9,0. A ce stade, le solvant est chassé sous vide et le résidu est ensuite trituré avec du méthanol et filtré. Le filtrat ainsi obtenu est gardé puis il est concentré sous vide en donnant une substance solide brute que l'on fait ensuite passer sur une colonne de "Florisil" 60/1OA (marque déposée de la firme Floridin Company de Tallahasee, Floride, désignant un gel synthétique de magnésie et silice essentiellement

formé de silicate de magnésium activé, obtenu conformé-

ment aux indications données dans le brevet des Etats-

Unis d'Amérique n0 2 393 625) en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et de méthanol (9:1 en volume)

24S9241

de manière à éliminer les impuretés polaires. Le produit brut résultant est ensuite recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol en donnant 2,15 g

(17 %) de 3-amino-5-/2-(N,N-diméthylamino)-4-pyridyl/-1,2,4-

triazole pur fondant à 257-260 C. Ce produit est identique à tous points de vue à celui qui est obtenu dans les

exemples 8 et respectivement 21.

EXEMPLE 25

Un mélange formé de 3,6 g (0,0154 mole)

d'hydrazide d'acide 2-(2,2,2-trifluoréthylamino)isonico-

tinique (préparé conformément au mode opératoire décrit dans la préparation G) et de 3,11 g (0,0153 mole) de chlorhydrate de 2-benzyl-2thiopseudourée est mis en suspension dans une solution de 20 ml de dioxanne aqueux

à 50 % (c'est-à-dire 10 ml d'eau et 10 ml de dioxanne).

Le pH de la suspension résultante est ensuite ajusté à 9,5-10 au moyen d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse à 20 % et la suspension est agitée à 25 C pendant une période de 96 heures. Pendant cette période, six portions de 1,0 g de chlorhydrate de 2-benzyl-2-thiopseudourée sont encore ajoutées au mélange et,à chaque addition, le pH est ajusté une fois de plus à 9,5-10 avec une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium. Lorsque cette étape est terminée, le mélange réactionnel entier est élué sur une colonne de "Florisil", l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol. Le produit brut ainsi obtenu est ensuite recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et-de méthanol en donnant

1,5 g (38 %) de 3-amino-52-/2-/N-mono(2,2,2-trifluoréthyl)-

amino/-4-pyridyl -1,2,4-triazole pur fondant à 198-200 C.

Le produit final est ensuite caractérisé par résonance

magnétique nucléaire.

EXEMPLE 26

Un mélange formé de 8,0 g (0,0444 mole) d'hydrazide d'acide 2-(Nmonoéthylamino)isonicotinique

et de 10,3 g (0,0444 mole) d'iodhydrate de N-méthyl-S-

méthylthiopseudourée est chargé dans une solution de 1,77 g (0,0444 mole) d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau. Le mélange résultant est ensuite chauffé au reflux

pendant une période de 22 heures, refroidi à la tempé-

rature ambiante (environ 25 C) et filtré. Le produit solide recueilli est ensuite séché sous vide jusqu'à poids

constant et on obtient finalement 1,9 g (19 %) de 3-(N-

monométhylamino)-5-/2-(N-monoéthylamino)-4-pyridyl/-1,2,4-

triazole pur fondant à 273-276'C. Le produit final pur

est ensuite caractérisé par résonance magnétique nuclé-

aire.

EXEMPLE-27

Un mélange formé de 1,0 g (0,0051 mole) de 3-amino-5-(2-chloro-4-pyridyl)1,2,4-triazole (préparé

conformément au mode opératoire décrit dans la Prépara-

tion H) et de 5,0 ml de e-phényléthylamine dans 15 ml d'eau est chargé dans un tube d'acier et chauffé à C pendant une période de 15 heures. Lorsque la réaction

est terminée, le contenu du tube est refroidi à la tempé-

rature ambiante (environ 25 C) puis rendu homogène par l'addition d'acétone. La solution résultante est ensuite concentrée sous vide et le résidu ainsi obtenu est réparti entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase d'acétate d'éthyle est séparée et gardée, puis

elle est déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium.

Apres que l'agent déshydratant a été enlevé par filtra-

tion et que le solvant a été chassé par évaporation sous pression réduite, on obtient finalement une huile qui se solidifie par trituration avec du toluène avec l'aide d'un

frottement au moyen d'une tige de verre. Par recristal-

lisation de cette dernière matière solide dans l'eau,

on obtient 0,69 g (49 %) de 3-amino-5{2-/N-mono--phényl-

éthyl)amino/-4-pyridyl}-1,2,4-triazole pur fondant à

182-184 C sous la forme d'une substance solide cristal-

line blanche. Le produit final est ensuite caractérisé

par spectroscopie de masse.

EXEMPLE 28

Un mélange formé de 1,20 g (0,056 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2chlorisonicotinique (préparé comme décrit dans la Préparation A), 5,0 ml de 3,4-diméthylbenzylamina et 20 ml d'eau est chargé dans un tube en acier et chauffé à 160 C pendant une période de 75 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 250C) puis extrait avec 50 ml de chloroforme. L'extrait chloroformique est déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium et filtré, et le filtrat résultant est ensuite concentré sous vide en donnant une

huile brune. Cette dernière huile est ensuite chromato-

graphiée sur une colonne de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et de méthanol

à 19:1 en volume; on obtient ainsi une huile incolore.

L'huile incolore (c'est-à-dire purifiée) ainsi obtenue est ensuite reprise dans 10 ml de chloroforme chaud auquel on ajoute lentement 5 ml de n-hexane. Après une opération habituelle de grattage à l'aide d'une tige de verre, le produit désiré précipite promptement dans la solution sous la forme de cristaux blancs. Par recristallisation de cette dernière matière (488 mg, fondant à 103-110 C) dans un mélange de chloroforme et d'éther isopropylique, on obtient 210 mg (13 %) de

3-amino-5- {2-/N-mono(3',4'-diméthylbenzyl)amino7-4-

pyridyl3-1,2,4-triazole pur fondant à 125-127 C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par résonance

magnétique nucléaire.

EXEMPLE 29

Un mélange formé de 1,20 g (0,0056 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2chlorisonicotinique (préparé comme décrit dans la Préparation A, 3,5 ml de p-tertio-butyl-benzylamine et 20 ml d'eau est chargé dans un tube en acier et chauffé à 175 C pendant une période de 75 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25 C) puis agité par secousses avec du chloroforme, ce qui entraîne la précipitation d'une substance solide dans le système de deux phases. Cette dernière substance solide, qui est ensuite recueillie par filtration par succion et séchée à l'air jusqu'à poids constant, représente une quantité de 650 mg et fond à 305-306 C. Par recristallisation de cette dernière matière dans un mélange de chloroforme et de méthanol à 1:1 en volume, on obtient 450 mg (23 %) de

3-amino-5- 2-/N-mono(p=tertio-butylbenzyl)-amino/-4-

pyridyl-1,2,4-triazole pur sous la forme d'une subs-

tance solide blanche fondant à 306-307 C. Le produit final pur (point de fusion 306-307 C) est ensuite

caractérisé par résonance magnétique nucléaire.

-EXEMPLE 30

Un mélange intime formé de 913 mg (0,006 mole) d'acide 2-amino-6méthylisonicotinique et de 1,11 g (0,0045 mole) de sulfate d'aminoguanidine est chargé dans un ballon réactionnel convenable et chauffé à 205 C pendant une période de 16 heures sous atmosphère d'azote. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du ballon est refroidi à la température ambiante (environ 25 C) et le mélange réactionnel usé est ensuite traité avec 50 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange aqueux rendu basique ainsi obtenu est ensuite filtré et le filtrat résultant est ensuite concentré sous vide, ce qui donne un résidu semi-solide. Par trituration de cette dernière matière avec du méthanol chaud, suivie d'une filtration, on obtient un filtrat consistant en une huile.Cette dernière huile est ensuite concentrée sous vide puis chromatographiée sur 40 g de gel de silice,l'éluant utilisé consistant en méthanol à 5 % dans l'acétate d'éthyle, et on obtient finalement 200 mg (18 %) de 3-amino-5-(2-amino-6-méthyl-4-pyridyl)-1,2,4-triazole pur sous la forme d'une substance solide jaune fondant à 98-106 C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par spectroscopie de masse de même que par résonance

magnétique nucléaire.

EXEMPLE 31

Un mélange formé de 2,0 g (0,0087 mole) de

3-amino-(2,6-dichloro-4-pyridyl)-1,2,4-triazole (prépa-

ré conformément au mode opératoire décrit dans la Préparation I) et de 30 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré est chargé dans un tube en acier inoxydable

et chauffé à 230 C pendant une période de 6 heures.

Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25 C) puis dilué avec 200 ml d'eau avant d'être filtré. Le filtrat résultant est ensuite concentré sous vide et le résidu

est repris dans du méthanol, ce qui entraîne la précipita-

tion d'une matière solide brute dans la solution. Cette

dernière matière brute est ensuite soumise à une chroma-

tographie préparative sur couche mince de gel de silice, le système de solvants utilisé consistant en quatre parties en volume de n-propanol et une partie en volume

d'hydroxyde d'ammonium aqueux à 29%. Le 3-amino-5-

(2,6-diamino-4-pyridyl)-1,2,4-triazole brut obtenu comme produit final est isolé par élimination de la bande fluorescente principale de la plaque de gel de silice (là o le Rf est égal à 0,58) puis élution au méthanol de l'échantillon choisi. Par traitement de l'extrait méthanolique clair ainsi obtenu avec du gaz chlorhydrique

anhydre, on obtient ensuite 80 mg de 3-amino-5-(2,6-

* diamino-4-pyridyl)-1,2,4-triazole pur sous la forme du chlorhydrate fondant au-dessus de 300 C. Le produit final

pur est ensuite caractérisé par spectroscopie de masse.

EXEMPLE 32

Un mélange formé de 3,0 g (0,012 mole) d'acide (N-méthyl-N-benzylamino) isonicotinique et 2,3 g (0,0093 mole) de sulfate d'aminoguanidine est chargé dans un

ballon réactionnel convenable et chauffé à 185 C pen-

dant une période de 16 heures sous atmosphère d'azote.

Lorsque cette étape est terminée, le contenu du ballon est refroidi à 25aC et le mélange réactionnel usé est ensuite traité avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodiuim. Le mélange aqueux rendu basique est ensuite porté à l'ébullition et filtré encore chaud, puis la matière solide ainsi obtenue est recueillie

de la manière usuelle et triturée avec de l'acétone.

Après que la substance solide résultante a été enlevée par filtration par succion, le filtrat est concentré sous vide en donnant 1,7 g d'une matière brute (produit impur) sous la forme d'une mousse solide. Ce dernier produit est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de 40 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle. On

obtient ainsi finalement 0,44 g (17 %) de 3-amino-5-/2-

(N-méthyl-N-benzylamino) 4-pyridyl7-1,2,4-triazole pur sous la forme d'une mousse solide fondant à 85 C. Le

produit final pur est ensuite caractérisé par spectro-

scopie de masse.

EXEMPLE 33

Les bases 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-tria-

zoliques suivantes sont préparées par les modes opéra-

toires décrits dans les exemples précédents, à partir de

matières faciles à obtenir dans chaque cas.

3-amino-5-f2-[[N-mono(n-dodecyl)amino]-4-pyridylj-

1,2,4-triazole

3-(N-monomethylamino)-5-{2-[N-mono(n-dodecyl)-

amino]-4-pyridyl-1,2,4-triazole

3-(N-monoisopropylaiino)-5-[2-(N-monomethylamino)-

4-pyridyl]-1,2,4-triazole

/ /

3-amino-5-{2-[N-methyl-N--mono-(n-dodecyl)amino]-4-

pyridyli-1,2,4-triazole

3-(N-monoethylamino)-5-[2-amnino-6-(n-butyl)-4-

pyridyl]-1,2,4-triazole

3-amino-5-[2,6-di(N-monométhylamino)-4-pyridyl]-

2,4-triazole

3-amino-5-{2-[N-ethyl-N-mono(n-dodecyl)amino]-4-

pyridyl3-1,2,4-triazole 3-(N,N-dimethylamino)-5-[2-(N,N-diméthylamino)- 4pyridyl] -1,2,4-triazole__

3-[N,N-di(n-propyl)amino]-5-[2-(N-monomethylamino)-

4-pyridyl]-1,2,4-triazole

3-(N-monoéthylamino)-5-(2-amino-4-pyridyl)-1,2,4-

triazole

3-amino-5-j2-[N-méthyl-N-(n-dodecyl)amino]-4-

pyridyl3-1,2,4-triazole

3-(N-monométhylamino)-5-f2-[N-éthyl-N-(n-dodecyl)-

amino]-4-pyridyl-1,2,4-triazole

3-(N-monoethylamino)-5-[2-(N-monoallylamino)-4-

pyridyl]-1,2,4-triazole

3-amino-5-[2-N-monomethallylamino)-4-pyridyl]-

1,2,4-triazole

3-(N-monoethyl1amino)-5-{2-[N-J-hydroxyéthyl)amino]-

4-pyridyl -1,2,4-triazole

3-(N-monomethylamino)-5- 2-[N-Y-hydroxypropyl)-

amino] -4-pyridyl-1, 2,4-triazole

3-(N-monoethylamino)-5- 2-[N-Y-eéthoxypropyl)amino] -

4-pyridyl-1,2,4-triazole

3-(N-monoethylamiino)-5-f2-[N-mono(2,2,2-trifluoro-

ethyl)amino]-4-pyridyl -1,2,4-triazole

3-(N-monoéthylamino)-5-[2-(N-monobenzylamino)-

4-pyridyl]-1,2,4-triazole

3-(N-monomethylamino)-5-{2-[N-/-phénylethyl)amino]-

4-pyridyl3-1,2,4-triazole

3-(N-monoethylamino)-5-f2-[N--phényl-f-hydroxy-

/ ethyl)amino]-4-pyridyl -1,2,4-triazole

3-amino-5-[2-(N-monoethylamino)-6-(N-monoisopropyl-

amino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazole

3-(N-monométhylamino)-5-[2-amino-6-(N-monoisopropyl-

amino) -4-pyridyl] -triazole

3-(N-monoethylamino)-5-42-[N-mono(o-fluorobenzyl)-

amino] -4-pyridyl3 -1,2,4-triazole 3-(N-monométhylamino)-5-f2-[N-mono(mchloro-/- phenylethyl) amino] -4-pyridyl -1,2,4-triazole

3-amino-5- 2- [N-mono (-bromobenzyl)amino]-4-pyridyl -

1,2,4-triazole

3-amino-5- 2-[N-mono(m-trifluoromethyl- -phenyl-

ethyl) amino] -4-pyridyl} -1,2,4-triazole

3-(N-monoethylamino) -5- [2-[N-mono(p-isopropylbenzyl) -

amino] -4-pyridyl} -1,2,4-triazole

3-(N-monomethylamino)-5- t2-[N-mono(p-ethoxy-f-

phéenyléthyl)amino]-4-pyridyl -1,2,4-triazole

3-amino-5-{2-[N-mono(2', 4 '-dichlorobenzyl)amino]-

4-pyridyl1-1,2,4-triazole

3-(N,N-diméthylamino)-5-{2-[N-mono(3', 4 '-dimethoxy-

benzyl)amino]-4-pyridyl -1,2,4-triazole

3-(N-monoéthylaiamino)-5-{2-[N-mono(5 '-chloro-2 '-

methoxybenzyl amino] -4-pyridyl -1,2,4-triazole

3-(N-monométhylamino)-5-{i2-[N-mono(2' -méthoxy-5 -

methylbenzyl) amnino] -4-pyridyl} -1,2,4-triazole

3-amino-5-[2-(N-éthyl-N-benzylamino)-4-pyridyl]-

1,2,4-triazole

3-(N,N-diméthylamino)-5-[2-(N-methyl-N-benzylamino>-

4-pyridyl] -1,2,4-triazole /

3-(N-monomethylamino)-5-{2-[N-éthyl-N-(p-chloro-

benzyl) amino] -4-pyridyl}-1,2,4-triazole

3-amino-5-t2-[N-méethyl-N-(p-meIthoxybenzyl)amino] -

4-pyridyl} -1,2,4-triazole.

EXEMPLE 34

Les sels d'addition d'acides halogénhydriques

non toxiques de chacune des bases 3-amino-5-(4-pyridyl)-

1,2,4-triazoliques de l'invention indiquées ci-dessus,

par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate et l'iodhy-

drate correspondantsont été préparés individuellement en dissolvant tout d'abord la base organique respective dans de l'éther absolu puis en introduisant le gaz halogénhydrique convenablement choisi dans la solution réactionnelle jusqu'à ce que sa saturation soit totale vis-à-vis du gaz en question, le sel d'addition d'acide

désiré précipitant immédiatement dans la solution.

En procédant de la sorte, on convertit 1,0 g de 3-amino-

-/2-(N,N-diméthylamino)-4-pyridyl_/-1,2,4-triazole, obtenu comme base libre dans l'exemple 8, au moyen de

gaz chlorhydrique anhydre en le dichlorhydrate corres-

pondant, en un rendement sensiblement quantitatif.

EXEMPLE 35

Le nitrite, le sulfate ou bisulfate, le phosphate ou phosphate acide, l'acétate, le lactate, le maleate, le fumarate, le citrate ou citrate acide, le tartrate ou bitartrate, le succinate, le gluconate, le saccharate,

le méthanesulfonate, l'éthanesulfonate, le benzènesulfo-

nate et le p-toluènesulfonate de chacune des bases 3-

amino-5-(4-pyridyl) -1,2,4-triazoliques mentionnées ci-

dessus, ont été prépares chacun par dissolution, des quantités molaires correspondantes de l'acide respectif ou de la base respective dans des portions séparées d'éthanol puis en mélangeant les deux solutions ensemble puis en ajoutant ensuite de l'éther diéthylique au mélange résultant en vue d'effectuer la précipitation du sel d'addition d'acide désiré. De cette

manière, des quantités équimolaires de 3-amino-5-/2-

(N-monoéthylamino)-4-pyridyl/-1,2,4-triazole et d'acide sulfurique concentré réagissent en donnant le sel d'addition d'acide sulfurique correspondant. Chacun des

autres sels est préparé de la même façon.

EXEMPLE 36

Une composition pharmaceutique sèche est pré-

parée par mélange des ingrédients suivants dans les proportions en poids indiquées Z4S9t41

dichlorhydrate de 3-amino-5-

/2-(N,N-diméthylamino)-4-pyridyl7/-

1,2,4-triazole 50 Citrate de sodium 25 Acide alginique 10 Polyvinylpyrrolidone 10 Stearate de magnésium 5 Après que la composition séchée a été convenablement mélangée, le mélange résultant est transformé en

comprimés contenant chacun 200 mg d'ingrédient actif.

On prépare également d'autres comprimés de la même façon, contenant respectivement 25, 50 et 100 mg d'ingrédient actif, en utilisant simplement la quantité convenable de sel de 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4triazole dans

chaque cas.

EXEMPLE 37

On prépare une composition pharmaceutique solide sèche en rassemblant les ingrédients suivants dans les proportions en poids indiquées:

dichlorhydrate de 3-amino-5-/2-(N,N-diméthyl-

amino)-4-pyridyl7-1,2,4-triazole 50 Carbonate de calcium 20 Polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen 4000 30 Le mélange séché ainsi préparé est ensuite convenablement agité de manière à former un produit en poudre qui est entièrement uniforme à tous points de vue. On prépare ensuite des capsules élastiques en

gélatine molle à charge solidecontenant cette composi-

tion pharmaceutique, en utilisant dans chaque cas une quantité suffisante de matière pour que chaque capsule

contienne 250 mg d'ingrédient actif.

EXEMPLE 38

Chacun des produits 3-amino-5-(4-pyridyl)-l12,4-

triazoliques finals suivants des exemples 1-5, 7-12, 14-16, 18-20, 22-23, 25-26, 28 et 32 a été soumis

24S924 1

à des tests d'activité anti-ulcéreuse en ce qui con-

cerne leur aptitude à inhiber la sécrétion d'acide gastrique dans des groupes de chiens à jeun présentant une fistule de Heidenhain. Aucun anesthésique n'a été utilisé dans cette étude. On administre tout d'abord de la pentagastrine aux animaux en vue de stimuler la sécrétion d'acide dans leurs estomacs par l'infusion

continue de la substance active dans une veine super-

ficielle de la patte, à des doses préalablement détermi-

nées pour stimuler la production pratiquement maximale d'acide par la fistule gastrique. Le suc gastrique est ensuite recueilli à des intervalles de 30 minutes après le début de l'infusion de pentagastrine et son volume a été mesuré au dixième de millilitre le plus proche (0,1 ml). On recueille 10 échantillons pour chaque chien au cours d'une expérience. La concentration en acide est ensuite déterminée par titrage de 1,0 ml de suc gastrique jusqu'à une valeur de pH de 7,4 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N en utilisant une "auto- burette" et un pH-mètre (radiomètre) à électrode de verre pour ces mesures. On administre ensuite aux animaux les composés d'essai à des doses respectives de 10, 5,0 et 1,0 mg/kg ou le véhicule témoin seul, par voie intraveineuse, au bout de 90 minutes comptées à partir du début de l'infusion de pentagastrine. On détermine ensuite les effets contre la sécrétion gastrique, calculés par comparaison de la production minimale d'acide après l'administration du médicament avec la production moyenne d'acide immédiatement avant l'administration; les résultats obtenus de la sorte sont reproduits sur le tableau suivant, les chiffres donnés pour chaque

composé individuel exprimant le pourcentage d'inhibi-

tion à la dose indiquée: 24S914t Activité contre la sécrétion d'acide (% d 'inhibition) Pyridylaminotriazole 1,0 mg/kg ,0 mg/kg Produit Produit Produit Produit Produit Produit Produit Produit Produit Produit Produit Produit Produit Produit Produit Produit Produit Produit Produit Produit Produit Produit Prodait de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de

l'exemple 1

l'exemple 2

l'exemple 3

l'exemple 4

l'exemple 5

l'exemple 7

l'exemple 8

l'exemple 9

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l'exemple 22

l'exemple 23

l'exemple 25

l'exemple 26

l'exemple 28

l'exemple 32

mg/kg -'" - __ 2459t4 1

Claims (7)

REVENDICATIONS

1. Un composé choisi dans le groupe formé des bases 3-amino-5-(4-pyridyl)1,2,4-triazoliques de formule: R3 N R1 J s!

H R2

(ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé), formule dans laquelle

R1 est choisi entre un groupe amino, N-mono(alkyle inférieur)-

amino et N,N-di(alkyle inférieur)amino; R2 est un groupe amino, Nmonoalkylamino ayant 1 à 12 atomes de carbone, NN-dialkylamino dont l'un au moins des radicaux alkyle est un radical méthyle ou éthyle et l'autre est un radical alkyle ayant 1 à 12 atomes de carbone, N-monoallylamino,

N-monométhallylamino, N-méthyl-N-allylamino, N-éthyl-N-

allylamino, N-mono-(p-hydroxyéthyl)-amino, N-mono(/-hydroxy-

propyl)-amino, N-mono[3-(alkoxy inférieur)éthyl]amino, N-

mono-[ -(alkoxy inférieur)propyl]amino, N-mono(2,2,2-tri-

fluoréthyl)amino, N-monobenzylamino, N-méthyl-N-benzylamino,

N-éthyl-N-benzylamino, N-mono(3-phényléthyl)amino, N-mono-

(p-phényl-3-hydroxyéthyl)amino, et N-monobenz,'lamino substitué sur le noyau, N-méthyl-N-benzylamino substitué sur le noyau, N-éthyl-Nbenzylamino substitué sur le noyau et N-mono(O-phényléthyl)amino substitué sur le noyau, chaque noyau portant jusqu'à deux substituants sur la portion phényle et chacun des substituants du noyau étant identiquement choisi entre le fluor, le chlore, le brome, un radical trifluorométhyle, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, carbamoyle, sulfamoyle, (alkyle inférieur)sulfonyle et méthanesulfamido, ou est choisi séparément entre le chlore et les radicaux méthyle, méthoxy, hydroxy et trifluorométhyle; et R3 est choisi entre l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un

radical amino et un radical N-mono(alkyle inférieur)amino.

2. Composé suivant la revendication l,carac-

térisé en ce que R1 est un groupe amino, R2 est un groupe Nmonoalkylamino ayant 1 à 12 atomes de carbone et R3

est un atome d'hydrogène.

3. Composé suivant la revendication 1, carac-

térisé en ce que R est un groupe amino, R est un groupe N,N-dialkylamino dont au moins un radical alkyle est un radical méthyle ou éthyle et l'autre radical alkyle comprend

1 à 12 atomes de carbone, et R3 est un atome d'hydrogène.

4. Composé suivant la revendication 2, caracté-

- risé en ce que R2 est un groupe N-monométhylamino ou N-

monoéthylamino.

5. Composé suivant la revendication 3, caracté-

risé en ce que R2 est un groupe N,N-diméthylamino, N-éthyl-

N-méthylamino ou N,N-diéthylamino.

6. Le 3-amino-5-/2-(N-monométhylamino)-4-

pyridyl)-1,2,4-triazole, le 3-amino-5-/2-(N-monoéthylamino)-

4-pyridyl7-1,2,4-triazole ou le 3-amino-5-/2-(N,N-diméthyl-

amino)-4-pyridyl7-1,2,4-triazole.selon la revendication l.

7. Composition pharmaceutique pour l'administra-

tion par voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend

un support ou véhicule acceptable du point de vue pharma-

ceutique et une quantité à effet thérapeutique d'un agent

anti-ulcéreux qui est un composé suivant la revendication 1.

a