SE441745B

SE441745B - Pyridylaminotriazolderivat och famaceutisk beredning innehallande dessa

Info

Publication number: SE441745B
Application number: SE8004498A
Authority: SE
Inventors: C A Lipinski
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1979-06-18
Filing date: 1980-06-17
Publication date: 1985-11-04
Also published as: AR225766A1; SE8004498L; IL60332A0; CH644375A5; FR2459241A1; CA1140133A; ES498821A0; NL182641B; KR840002173B1; IL60332A; IT1140993B; NL182641C; IE49913B1; IT8022825A0; KR840002172B1; IE801250L; ATA307583A; AT375656B; FR2459241B1; DK258180A

Description

U1 lC 15 20 25 30 35 8004498-5 handling av magsår och andra liknande besvär. Det har nu enligt förevarande uppfinning ganska överraskande visat sig, att flera nya 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4- -triazolderivat är extremt användbara vid användning inom terapin som histamin-H2-receptorinhibitorer för reglering av magsår och andra besvär orsakade eller för- värrade av gastrisk hyperaciditet. Närmare bestämt är alla de nya föreningarna enligt förevarande uppfinning valda ur en grupp bestående av 3-amino-5-(4-pyridyl)- -1,2,4-triazolbaser, som faller under den allmänna for- meln Rs N / \ R2 och farmaceutiskt godtagbara syraaddítionssalter därav, i vilken formel R1 är amino eller lägre N-monoalkylamino; R2 är amino, N-monoalkylamino med l-12 kolatomer, N,N-dialkylamino, i vilken minst en av alkylgrupperna är metyl eller etyl och den andra är alkyl med 1-12 kolatomer, N-monoallylamino, N-mono(ß -hydroxietyl)- amino, N-mono(“Y-hydroxipropyl)-amino, N-monqfß -(lägre alkoxi)etyl7amino, N-mono(2,2,2,trifluoretyl)-amino, N-monobensylamino, N-metyl-N-bensylamino, N-mono (ß -fenyletyl)amino, N-mono(p -fenyl-ß-hydroxietyl) amino och ringsubstituerade N-monobensylamino inne- hållande upp till två substituenter på fenylgruppen, bestående av klor, metyl eller metoxi; väte, lägre alkyl eller amino. Dessa nya föreningar 20 35 40 8004498-5 har alla antiulcerös aktivitet i statistiskt signifikant hög grad, i synnerhet med hänsyn till deras förmåga att i kroppen inhibera magsyrasekretionen och de är följakt- ligen extremt användbara för behandling av magsår och liknande besvär.

Av speciellt intresse i detta sammanhang är sådana typiska och föredragna föreningar enligt upp- finningen som 3-amino-5-E2-(N-monometylamino)-4-pyridyl]- -1,2,4-triazol, 3-amino-5-E2-(N-monoetylamino)-4pyridyl]- -1,2,4-triazol, 3-amino-5-E2-(N,N-dimetylamino)-4-pyridylJ- -1,2,4-triazol, 3-amino-5-E2-(N-etyl-N-metylamino)-4-py- ridyl]-1,2,4-triazol respektive 3-amino-5-E2-(N,N-dietyl- amino)-4-pyridyll-1,2,4-triazol. Alla dessa speciella föreningar har kraftig antiulcerös aktivitet, i synner- het med àvseende på deras förmåga att i kroppen inhibe- ra magsyrasekretionen i mycket väsentlig grad.

Enligt det huvudsakliga förfarandet som tillämpas för framställning av de nya föreningarna en- ligt uppfinningen kondenseras en lämpligt substituerad 2-halogenisonikotinsyra-2-amidinohydrazid med formeln CONHNHC(=NH)R1 \ x /xl N där X är klor eller brom och X1 väte, lägre alkyl, klor eller brom, med en lämplig aminbas med formeln R?H, där R2 har ovan angiven betydelse, till den önskade slutpro- dukten 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, som faller inom ramen för den ovan angivna strukturformeln. Denna speciella reaktion genomföres normalt med användning av ett överskott på organisk aminbas i förhållande till det erforderliga mono- eller dimolara reaktionsförhållandet, enär detta har tendens att förskjuta reaktionsjämvikten till ekvantionens för förevarande ändamål produktsida. 8004498-5 "4" 10 15 20 25 30 35 40 Dessutom kan ett aminöverskott fungera som losningsme- del för reaktionen, varvid ett föredraget överskott för detta ändamål ligger mellan ca 3 och ca 10 mol amin per 1 mol halogenutgângsmaterial. Å andra sidan kan man ock- så för reaktionen använda ett gentemot reaktionen inert organiskt lösningsmedel och detta bör vanligtvis innebä- ra användning av ett aromatiskt kolväte, exempelvis ben- sen, toluen eller xylen, eller en cyklisk eter, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, eller en lägre alkanol, så- som metanol, etanol eller isoamylalkohol etc. Dessutom kan reaktionen också genomföras i ett vattenhaltig lös- ningsmedel. Den temperatur, vid vilken reaktionen kan genomföras, varierar inom vida gränser och ligger an- ligtvis mellan ca 80 och ca 250°C vid en reaktionstid av mellan ca 5 och ca 120 timmar (dvs till dess att allt reaktionsvatten väsentligen avlägsnats från reaktions- blandningen). Som föredragen reaktionstid- och tempera- tur för förfarandet kan nämnas ca 150 - 200°C respekti- ve 12 - 72 timmar. När ett speciellt lösningsmedel an- vändes och/eller aminens kokpunkt ligger under det öns- kade reaktionstemperaturintervallet är det i praktiken ofta lämpligt att genomföra reaktionen i ett slutet tryck- kärl. Sedan detta steg slutförts utvinnes den önskade pro- dukten lätt på konventionellt sätt. Sålunda kan man exem- pelvis först koncentrera den kylda reaktionsblandningen i vakuum för avlägsnande av lösningsmedlet och därefter isolera produkten genom filtrering eller triturering med annat organiskt lösningsmedel, såsom etylacetat eller etanol. Därefter genomföras ytterligare rening (om så er- fordras) genom kristallisation, omkristallisation, kc- lonnkromatografering etc. På detta sätt utvinnes lätt slutprodukten, den rena pyridylaminotriazolen i höga ut- byten och i rent tillstånd. Det bör i detta sammanhang också påpekas, att utgångsmaterialen 2-halogen- och 2,6- -dihalogenisonikotinsyra-2-amidinohydrazid och aminerna (RZH) som.användes som reaktionskomponenter vid denna reaktion, för det mesta är kända föreningar eller annars lätt kan framställas ur mera lättillgängliga utgångsma- terial med tillämpning av standardförfaranden inom den organiska kemin. 10 15 20 25 30 35 40 '5" kïLíÜ1ï49ö-5 Ett alternativt och lika lätt förfarande för framställning av de nya 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4- -triazolbaserna enligt uppfinningen innefattar upphett- ning av motsvarande 2-aminoisonikotinsyra-2-amidinohyd- razid med formeln CONHNHC (=NH) R; \ Rg / Rg där R2 och R3 har ovan angivna betydelser, varpå den önskade ringslutningen bekvämt genomföres (via en inre kondensationsreaktion) så att man erhåller en förening med den för den önskade slutprodukten ovan definierade strukturformeln. Denna speciella kondensationsreaktion genomföres normalt i frånvaro av lösningsmedel vid en temperatur som i allmänhet ligger mellan ca 150 och ca 300oC, varvid reaktionstiden ligger mellan ca 5 minuter och ca 6 - 8 timmar. Reaktionen kan också genomföras i ett slutet tryckkärl i närvaro av ett sådant lösningsme- del som ett aromatiskt kolväte, exempelvis bensen, to- luen, xylen etc eller annat gentemot reaktionen inert or- ganiskt lösningsmedel, exempelvis en cyklisk eter, såsom tetrahydrofuran eller dioxan. Sedan reaktionen slutförts isoleras lätt den önskade slutprodukten pyridylaminotria- zol ur reaktionsblandningen på konventionellt sätt, exem- pelvis genom att reaktionsblandningen kyles till rumstem- peraturen, varpå produkten omkristalliseras i ett lämp- ligt lösningsmedelssystem, exempelvis etylacetat/metanol, eller till och med i rent vatten enbart. De föreningar som i den ovan beskrivna reaktionen användes som utgångs- material, nämligen 2-aminoisonikotinsyra-2-amidinohydra- ziderna, är antingen nya föreningar eller också kan de lätt framställas ur motsvarande 2-aminoisonikotinsyra- hydrazider genom omsättning av dessa med lämplig 2-sub- stituerad 2-tiopseudokarbamid.

Vid andra förfaranden som kan tillämpas för framställning av de nya 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4- -triazolföreningarna enligt uppfinningen innefattas icke 8004498-5 - ß - 10 15 20 25 30 35 40 att man utgår från den motsvarande, ovannämnda 2-halo- gen- eller 2-aminoisonikotinsyra-2-amidinohydraziden som utgångsmaterial och dessa förfaranden innefattar följande steg, nämligen (1) reaktion i smälta mellan en lämpligt substituerad 2-aminoisonikotinsyra och ett lämpligt aminoguanidinsalt, exempelvis sulfat, vid för- höjd temperatur (exempelvis 200 - 220°C);(2) omsättning av en lämplig 2-aminoisonikotinsyrahydrazid med ett lämpligt 2-substituerat 2-tiopseudokarbamidsalt (exem- pelvis ett hydrohalogenidsalt) i närvaro av en vatten- haltig bas, och (3) omvandling av en lämpligt substi- tuerad3-amino-5%2-halogen- eller 2,6-dihalogen-4-pyri- dyl)-1,2,4-triazol till motsvarande 3-amino-5-(2-amino- eller 2,6-diamino-4-pyridyl)-1,2,4-triazol (slutprodukt) genom behandling med en lämplig amin vid förhöjd tempe- ratur (exempelvis 150 - 25000).

Av dessa tre återstående alterantiva förfaranden som kortfattat diskuterats här ovan före- drages i första hand det andra, som innefattar omsätt- ning av en lämpligt substituerad 2-aminoisonikotinsyra- hydrazid med ett lämpligt 2-substituerat 2-tiopseudokar- bamidsalt i närvaro av en vattenhaltig bas. Denna spe- ciella reaktion genomföres normalt i ett lämpligt vat- tenhaltigt medium vid en temperatur mellan ungefär 20 och upp till ungefär 100°C vid en reaktionstid mellan ca 2 och ca 100 timmar. Lämpliga vattenhaltiga medier för detta ändamål är gentemot reaktionen inerta, polära lösningsmedel, såsom vatten, liksom även olika blandning- ar därav med cykliska etrar, dioxan, tetrahydrofuran etc.

Den använda basen kan vara vilken som helst oorganisk el- ler organisk som är löslig i systemet och företrädesvis användes alkalimetallhydroxid, såsom litium-, natrium- eller kaliumhydroxid. Basen måste föreligga i tillräck- lig mängd för frigöring av den 2-substituerade 2-tio- pseudokarbamiden ur dess salt och företrädesvis användes en tillräcklig mängd för upprätthållande av ett pH av minst ca 8,0 i den så erhållna vattenhaltiga blandningen.

Sedan reaktionen slutförts utvinnes den önskade produk- ten lätt på ett antal konventionella sätt, exempelvis genom att man filtrerar reaktionsblandningen. Om det 10 15 20 25 35 40 ~ 7 - ßsmwas-s skulle visa sig vara absolut nödvändigt kan reaktions- blandningen i stället underkastas kolonnkromatografe- ring.

Det förfarande som innefattar kondensa- tion av en lämpligt substituerad 2-aminoisonikotinsyra med ett lämpligt aminoguanidinsalt kan genomföras vä- sentligen på samma sätt som det ovan beskrivna för smält- reaktion av den motsvarande 2-aminoisonikotinsyra-2-ami- dinhydraziden (som därefter leder till den önskade slut- produkten via inre kondensation). I detta speciella fall genomföres kondensations- och ringslutningssteget vid en temperatur som i allmänhet ligger mellan ca 150 och upp till ca 250°C vid en reaktionstid som ligger mellan ca 1 och ca 20 timmar. Den önskade pyridylaminotriazolen (slutprodukten) kan isoleras från den använda reaktions- blandningen på enkelt sätt genom att man utnyttjar ut- gångsmaterialets (2-aminoisonikotinsyrans) sura natur och detta beskrives i närmare detalj i nedanstående exem- pel (se exemplen 22 - 24 och 30).

Det alternativa förfarandet som innefat- tar omvandling av en lämpligt substituerad 3-amin-5-(2- -halogen- eller 2,6-dihalogen-4-pyridyl)-1,2,4-triazol- förening till den motsvarande 3-amino-5-(2-amino- eller 2,6-diamino-4-pyridyl)-1,2,4-triazolen via en dubbel om- sättning med lämplig aminbas kan genomföras på väsentli- gen samma sätt som tidigare beskrivits för den principiel- la metoden enligt förevarande uppfinning innefattande om- sättning mellan en lämpligt substituerad 2-halogenisoni- kotinsyra-2-amidinohydrazid och samma motsvarande amin (RZH). I detta speciella fall är den som utgångsmaterial använda halogenföreningen antingen ett mono- eller di- klor- eller bromderivat och slutprodukten isoleras på konventionellt sätt, exempelvis genom fördelning av reak- tionsresten mellan två med varandra icke blandbara lös- ningsmedel, genom tunnskiktskromatografering etc.

De farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salterna av 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazolbasfören- ingarna enligt uppfinningen framställes helt enkelt ge- nom att man behandlar nämnda organiska baser med olika mineralsyror eller organiska syror, som kan bilda ogiftiga 10 15 20 25 30 35 40 8004498-5 _8_ syradditionssalter med farmakologiskt godtagbara anjoner, exempelvis hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat eller bisulfat, fosfas eller surt fosfat, acetat, laktat, maleat, fumarat, citrat eller surt citrat, tartrat eller bitartrat, succinat, glukonat, saccharat, metansulfonat, etansulfonat, bensensulfonat och p-toluensulfonat. Som exempel kan nämnas att saltbildningssteget kan genomfö- ras på det sättet att man helt enkelt använder lämplig molar mängd av lämplig syra i ett vattenhaltigt medium eller i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, såsom me- tanol eller etanol. Vid omsorgsfull förångning av lös- ningsmedlet erhålles lätt det fasta saltet.

Såsom ovan påpekats kan alla 3-amino-5- -(4-pyridyl)-1,2,4-triazolföreningarna enligt uppfinning- en lätt anpassas till terapeutisk användning som hista- 'min-H2-receptorinhíbitorer för behandling av magsår, i synnerhet på grund av deras förmåga att i kroppen inhibe- ra magsyrasekretionen i statistiskt signifikant grad. Så- _lunda har exempelvis3-amino-5{2-(N-monoetylamino)-4-py- ridyl]-1,2,4-triazol, som är en typisk och föredragen förening enligt förevarande uppfinnning, visat sig kon- sekvent och i signifikant hög grad inhibera den penta- gastrininducerade sekretionen av magsyra hos hundar (Hei- denhain-pung) vid intravenös administration i doser om 1,0 - 10 mg/kg kroppsvikt utan nâgra väsentliga tecken på giftiga biverkningar. De andra föreningarna enligt uppfinningen ger liknande resultat. Dessutom kan nämnas, att alla de i förevarande sammanhang beskrivna förening- arna enligt uppfinningen kan administreras oralt för fö- religgande ändamål utan att ge några väsentliga ogynnsam- ma farmakologiska bireaktioner. Helt allmänt kan sägas, att dessa föreningar vanligtvis administreras i doser mellan ca 0,5 och ca 50 mg/kg kroppsvikt och dag, ehuru variationer nödvändigtvis förekommer allt efter indivi- dens ifråga tillstånd och känslighet och allt efter den valda farmaceutiska beredningens typ.

I samband med användningen 3-amino-5-(4- -pyridyl)-1,2,4-triazolföreningarna enligt uppfinningen för behandling av magsår bör beaktas, att de kan admi- nistreras antingen enbart eller i kombination med farma- 10 15 20 25 30 35 40 - 9 - öacmws-s ceutiskt godtagbara bärare och att sådan administration kan genomföras med båda enkla doser och multipeldoser.

Närmare bestämt kan föreningarna enligt uppfinningen ad- ministreras i ett stort antal olika dosformer, dvs de kan kombineras med olika farmaceutiskt godtagbara inerta bärare i form av tabletter, kapslar, pastiller, hårda karameller, puder, vattensuspensioner, elixirer, sirap och liknande. Sådana bärare innehåller fasta utspädnings- medel eller fyllmedel, sterila vattenhaltiga medier, oli- ka ogiftiga organiska lösningsmedel etc. Dessutom kan sådana farmaceutiska beredningar lämpligen innehålla söt- nings- och/eller smakämnen av olika typ som användes för här ifrågavarande ändamål. I allmänhet ingår de terapeu- tiskt effektiva föreningarna enligt uppfinningen i såda- na beredningar i koncentrationer mellan ca 0,5 och ca 90 vikt-% av beredningens totala vikt, dvs i mängder till- räckliga för önskad enhetsdos.

För oral administration kan man använda tabletter innehållande olika excipienter, såsom natrium- citrat, kalciumkarbonat och dikalciumfosfat tillsammans med olika desintegrationsmedel, såsom stärkelse, före- trädesvis potatisstärkelse eller tapioka, alginsyra och vissa komplexa silikat tillsammans med bindemedel, såsom polyvinylpyrrolidon, gelatin och akaciagummi. Dessutom är det ofta mycket lämpligt för tabletteringsändamål att tillsätta smörjmedel, såsom magnesiumstearat, natriumlau- rylsulfat och talk. Fasta beredningar av liknande typ kan också användas som fyllning i mjuka och hårda gelatinkaps- lar. Föredragna material för detta ändamål innehåller ock- så laktos eller mjölksocker liksom även högmolekylära po- lyetylenglykoler. När vattensuspensioner och/eller elixi- rer användes för oral administration kan den väsentligen aktiva beståndsdelen kombineras med olika sötningsmedel eller smakämnen, färgämnen och, om så önskas, emulgato- rer och/eller suspensionsmedel tillsammans med sådana utspädningsmedel som vatten, etanol, propylenglykol, gly- cerol och olika kombinationer av dessa.

Föreningarnas enligt uppfinningen aktivi- tet gentemot magsår har bestämts medelst ett av två bio- logiska och/eller farmakologiska prov, nämligen 8004498-5 10 15 20 25 30 35 40 ._10- (1) bestämning av deras förmåga att an- tagonisera de speciella histamineffekterna, som icke blockeras av antihistamin, exempelvis mepyramin (vil- ket ger ett mått på deras förmåga att blockera vissa histamin-H2-receptorställen), och (2) bestämning av deras förmåga att in- hibera magsyrasekretion hos hundar med Heindenhainspung, vilka hundar förbehandlats med pentagastrin för att för detta speciella ändamål stimulera sekretionen av nämnda syra i hundarnas magsäckar.

Exempel A En blandning bestående av 35,8 g (0,2086 mol) 2-klorisonikotinsyra-hydrazid och 58,4 g (0,4196 mol) 2-metyl-2-tiopseudokarbamidsulfat suspen- derades i en lösning av 8,4 g (0,21 mol) natriumhydroxid löst i 250 ml vatten. Den så erhållna uppslamningen om- rördes därefter vid 250C i 20 timmar och filtrerades.

Den ljusbruna fasta produkten som erhölls på detta sätt tvättades på filtret med vatten och därefter med dietyl- eter. Efter lufttorkning till konstant vikt vägdes pro- dukten och det visade sig att man erhållit 44,5 g (95%) ren 2-klorisoniktonsyra-2-amidinohydrazid, smältpunkt 198 - 200°C (stelnade på nytt vid 204OC och smälte där- efter vid 233 - 234°C). Slutprodukten karateriserades därefter med hjälp av IR-absorptionsspektroskopiering.

Exempel B En blandning bestående av 1,97 g (0,0129 mol) 2-aminoisonikotinsyrahydrazid och 3,59 g (0,0258 mol) 2-metyl-2-tiopseudokarbamidsulfat löstes i en lösning bestående av 0,56 g (0,014 mol) natrium- hydroxid i 20 ml vatten. Den så erhållna lösningen om- röraes aärefter via 2s°c 1 1,5 timmar, varpå en fäll- ning började bildas i den klara lösningen. Den så er- hållna uppslamningen omrördes vid 25°C i ytterligare 18,5 timmar och filtrerades därefter. Den så erhållna fasta produkten tvättades på filtret med en ringa mängd vatten och därefter med dietyleter. Produkten lufttor- kades till konstant vikt och man erhöll 1,58 g (63%) ren 2-aminoisonikotinsyra-2-amidinohydrazid,smältpunkt 175 - 177°C (stelnade på nytt vid 184 - 185°C och smäl- 10 15 20 25 30 35 40 -11- søø449s-5 te därefter vid 251°C). Slutprodukten karateriserades därefter med hjälp av IR-absorptionsspektroskopiering.

Exemgel C En blandning bestående av 6,5 g (0,039 mol) 2-(N-monometylamino)isonikotinsyra-hydrazid och 10,5 g (0,075 mol) 2-metyl-2-tiopseudokarbamidsul- fat sattes till en lösning bestående av 1,5 g (0,037 mol natriumhydroxid löst i 100 ml vatten. Den så er- hållna lösningen omrördes därefter vid 25oC i 24 timmar.

Den på detta sätt erhållna fällningen utvanns därefter genom sugfiltrering, tvättades väl med vatten och luft- torkades därefter till konstant vikt. På detta sätt er- hölls 2,9 g (35%) ren 2-(N-monometylamino)isonikotinsy- ra-2-amidinohydrazid, som därefter karakteriserades med hjälp av IR-absorptionsspektroskopiering.

Exemgel D En blandning bestående av 6,6 g (0,0366 mol) 2-(N-monoetylamino)isonikotinsyra-hydrazid och 10,0 g (0,0718 mol) 2-mety1-2-tiopseudokarbamidsul- fat sattes till en lösning bestående av 1,43 g (0,0366 mol) natriumhydroxid löst i 30 ml vatten. Den så erhåll- na blandningen omrördes vid 25°C i 5 timmar. Därefter tillsattes ytterligare 5,0 g (0,0359 mol) 2-metyl-2- -tiopseudokarbamidsulfat och den så erhållna uppslam- ningen omrördes vid 25°C i ytterligare 20 timmar. Den så erhållna fasta fällningen utvanns genom sugfiltre- ring, tvättades väl med vatten och därefter med dietyl- eter och lufttorkades till konstant vikt. Man erhöll 6,1 g (93%) ren 2-(N-monoetylamino)isonikotinsyra-2- -amidinohydrazid, som därefter karakteriserades medelst IR-absorptionsspektroskopiering.

Exemgel E En blandning bestående av 5,5 g (0,030 mol) 2-(N,N-dimetylamino)isonikotinsyra-hydrazid och 8,5 g (0,060 mol) 2-metyl-2-tiopseudokarbamidsulfat ' sattes till en lösning bestående av 1,2 g (0,030 mol) natriumhydroxid löst i 30 ml vatten. Den så erhållna lösningen omrördes vid 25°C i en timme, varunder en fällning snart bildades. Omrörningen fortsattes i yt- terligare 5 timmar, varpå ytterligare 4,0 g (0,014 mol) 8004498-5 10 15 20 25 _30 35 40 _12- 2-metyl-2-tiopseudokarbamidsulfat tillsattes under fort- satt omrörning. Den så erhållna uppslamningen omrördes vid 25°c 1 ytterligare zo timmer. Den så erhållna fäll- ningen utvanns genom sugfiltrering, tvättades och torka- des på vanligt sätt. Man erhöll 3,1 g (46%) ren 2-(N,N- -dimetylamino)isonikotinsyra-2-amidinohydrazid, smält- punkt 254 - 256°C. Slutprodukten karakteriserades däref- ter genom IR-absorptionsspektroskopiering.

Exempel F En blandning bestående av 20,0 g (0,127 mol) 2-klorisonikotinsyra och 100 ml isopropyl- amin infördes i ett stålrör innehållande 400 mg koppar- pulver och 100 ml vatten. Blandningen upphettades där- efter vid 170°C i 48 timmar och slutligen vid 210°C i 24 timmar. När reaktionen slutförts kyldes rörets inne- håll till rumstemperaturen (~25°C) och den förbrukade reaktionsblandningen surgjordes därefter, varigenom man erhöll en rå, fast substans. Denna avskildes genom sug- filtrering och man erhöll lätt ett utbyte av 4,0 g rå 2-(N-monoisopropylamino)isonikotinsyra, smältpunkt 275 - 2so°c.

Exempel G En blandning bestående av 20 g (0,127 mol) 2-klorisonikotinsyra och 30 g (0,220m0D 2,2,2-tri- fluoretylamine-hydroklorid infördes i ett stålrör, som innehöll 13,8 g (0,347 mol) natriumhydroxid löst i 70 ml vatten. Stålröret tillslöts och det hela upphettades vid 160°C i 18 timmar. Sedan reaktionen slutförts kyldes reaktionsblandningen till rumstemperaturen (~25°C) och den förbrukade reaktionsblandningen utspäddes med vat- ten till en total volym om 500 ml. Den så erhållna fäll- ningen uppsamlades genom sugfiltrering och triturerades därefter med dietyleter/metanol. Man erhöll 6,8 g (24%) ren 2-(2,2,2-trifluoretylamino)isonikotinsyra, smältpunkt 300 - 302°C. Slutprodukten karakteriserades genom IR-ab- sorptionsspektroskopiering.

Ett prov om 6,0 g (0,027 mol) 2-(2,2,2- -trifluoretylamino)isonikotinsyra (framställt på sätt som angives i det första stycket i föreliggande exempel) sattes till 200 ml av en eterlösning av diazometan, som 10 15 20 25 30 35 40 ~1ß- sou449s~5 tidigare nyframställts ur 25 g (0,17 mol) N-metyl-N'- -nitro-N-nitroisoguanidin på konventionellt sätt. Se- dan eterhaltiga reaktionsblandningen fått stå vid 25°C i en timme tillsattes 100 ml metanol och den så erhåll- na uppslamningen omrördes försiktigt i 20 timmar. Där- efter filtrerades uppslamningen försiktigt in i 50 ml av en 1-normal vattenlösning av HCl, varigenom man er- höll en klar lösning. Den sistnämnda vattenlösningen koncentrerades i vakuum och man erhöll 6,8 g ren 2-(2,- 2,2-trifluoretylamino)isonikotinsyra-metylester-hydro- klorid, som därefter karakteriserades med hjälp av NMR- data.

Hela utbytet (6,8 g, 0,025 mol) 2-(2,- 2,2-trifluoretylamino)isonikotinsyra-metylester~hydro- klorid (framställd på ovan angivet sätt) blandades därefter med 70 ml 85% hydrazinhydrat och den så erhåll- na blandningen uppvärmdes försiktigt till återflödes- temperaturen, varigenom man erhöll en klar lösning. Den- na kyldes till rumstemperaturen (N25oC) och indunstades därefter i vakuum, varigenom man slutligen erhöll rå 2-(2,2,2-trifluoretylamino)isonikotinsyra-hydrazid, vilket framgick av tunnskiktskromatografering på kisel- dioxidgel med etylacetat som elueringsmedel. Rf=0,20.

Exempel H Till en lösning bestående av 1,24 g (0,031 mol) natriumhydroxid i 150 ml vatten sattes successivt 8,34 g (0,030 mol) S-metyltiopseudokarbamid- sulfat och 5,15 g (0,030 mol) 2-klorisonikotinsyrahydra- zid i nämnd ordningsföljd. Den så erhållna heterogena blandningen omrördes vid rumstemperaturen (w25°C)i 24 timmar, varpå den filtrerades. Den fasta produkten som avfiltrerades tvättades väl på filtret med vatten och torkades därefter i vakuum till konstant vikt. Man er- höll 5,8 g (90%) ren 2-klorisonikotinsyra-2-amidinohyd- razid, smältpunkt 203OC (stelnade på nytt vid 204OC och smälte därefter vid 239OC). Slutprodukten karakterisera- des därefter med hjälp av NMR-data.

Ett prov om 10 g (0,0468 mol) 2-kloriso- nikotinsyra-2-amidinohydrazid (framställt på ovan angi- vet sätt) satsades i en sublimationsapparat och upphet- 8004498-5 10 15 20 25 '30 35 40 _ 14 _ taaes vid 21o°c unaer nögvakuum (o,os mm Hg) 1 14 tim- mar. En liten mängd material som sublimerade kassera- des och återstoden triturerades med kall metanol för avlägsnande av några fasta föroreningar. Genom indunst- ning av det så erhållna metanolfiltratet erhölls 4,8 g (53%) ren 3-amino-5-(2-klor-4-pyridyl)-1,2,4-triazol i form av en vit, fast substans med smältpunkt 232 - 235°C.

Ett analytiskt rent prov i form av ett vitt pulver (smältpunkt 237 - 238°C) framställdes genom kolonnkro- matografering över kiseldioxidgel med användning av etylacetat/metanol (i volymförhållandet 4:1) som elue- ringsmedel. Den rena slutprodukten kännetecknades med hjälp av NMR-data.

Exempel I Ett fast prov bestående av 12, 5 g (0,05 mol) 2,6-diklorisonikotinsyra-2-amidinohydrazid upphettades i en rundkolv vid 250°C i 15 minuter, var- på upphettningen fortsattes 270°C i ytterligare 15 mi- nuter. Sedan reaktionsblandningen kylts till en tempe- ratur nära rumstemperaturen, dvs 25°C, stelnade smältan snart och man erhöll rå 3-amino-5-(2,6-diklor-4-pyridyl)- -1,2,4-triazol i form av en ljusbrun, fast substans med smältpunkt 240 - 250°C. Produkten kännetecknades med hjälp av tunnskiktskromatografering på kiseldioxidgel med etylacetat som elueringsmedel. Rf = 0,38.

Exempel 1 En blandning bestående av 10 g (0,0468 mol) 2-klorisonikotinsyra-2-amidinohydrazid (framställd på sätt som angives i exempel A) och 100 ml 50% vatten- lösning av n-propylamin satsades i ett 300 ml stålrör och upphettades vid 160°Ci 38 timmar.Sedan reaktionen slutförts kyldes reaktionsblandningen till rumstempera- turen (~25°C) och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll en rå, fast återstod. Denna triturerades med vat- ten, torkades och upptogs därefter i etylacetat/metanol.

Lösningen filtrerades genom en kort "Florisil“-kolonn ("Florisil“ är registrerat varumärke för ett syntetiskt magnesiumoxid-kiseldioxidgel väsentligen bestående av aktiverat magnesiumsilikat och framställt enligt US-PS 2.393.625, The Floridin Company of Tallahasee, Florida). 10 15 20 25 30 35 40 _15- .a “a 2. -5 C i C fe @ CO Filtratet indunstades under reducerat tryck och man er- höll en fast produkt, som triturerades med hett etylace- tat och omkristalliserades i vatten. Man erhöll 844 mg (8%) ren 3-amino-5-{2-[N-mono(n-propyl)amino]-4-pyridyl}- -1,2,4-triazol, smältpunkt 188 - 191°C. Slutprodukten karateriserades med hjälp av NMR-data.

Exempel 2 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att n-hexylamin (100 ml av en 50% vattenlösning) användes i stället för n-propylamin och reaktionen genomfördes vid 17OOC i 17 timmar. Sedan reaktionen slutförts kyldes rörets innehåll till rumstem- peraturen (~25°C) och utspäddes därefter med vatten, var-' igenom man erhöll ett tvåfassystem. Den övre fasen avskil- des och koncentrerades i vakuum, varigenom man erhöll en brun olja. Denna kromatograferades på en kiseldioxidgel- kolonn med användning av en blandning av etylacetat och metanol i volymförhâllandet 85:15 som elueringsmedel. Man erhöll 3,6 g råprodukt med smältpunkt 151 - 153°C och 568 mg (4,6%) ren 3-amino-5-{2-[N-mono(n-hexyl)amino]-4-pyridyl}- -1,2,4-triazol, smältpunkt 154 - 157°C. Den rena slutpro- dukten karakteriserades medelst en NMR-data.

Exempel 3 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att n-decylamin (40 ml i 100 ml vatten) användes i stället för n-propylamin och reak- tionen genomfördes vid 165°C i 48 timmar. När reaktionen slutförts kyldes rörets innehåll till rumstemperaturen (w25°C)och den så erhållna halvfasta substansen fick stå (vid samma temperatur) i 18 dagar. Efter denna tid hade det bildats en fast substans. Denna uppsamlades på ett filter genom sugfiltrering och tvättades därefter med di- etyleter. Efter omkristallisation i etylacetat/metanol erhölls slutligen 2,1 g (14%) ren 3-amino-5-{2-[N-mono- (n-decyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol, smältpunkt 152- 154°C. Slutprodukten karateriserades med hjälp av NMR- data.

Exempel 4 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att allylamin (100 ml av en 50% 10 15 20 25 30 35 40 8004498-5 _ 16 _ vattenlösning) användes i stället för n-propylamin och reaktionen genomfördes vid 170°C i 22 timmar. När reak- tionen slutförts kyldes rörets innehåll till rumstempe- raturen (~25°C) och reaktionsblandningen indunstades i vakuum, varigenom man erhöll en rå indunstningsåterstod.

Denna kromatograferades på en kiseldioxidgelkolonn med användning av en blandning av etylacetat och metanol i volymförhållandet 95:5 som elueringsmedel.

På detta sätt erhölls slutligen 779 mg (7,7%) ren 3-amino-5-(2-monoallylamino-4-pyridyl)-1,2,4- -triazol, smältpunkt 198 - 200°C. Slutprodukten karakte- riserades med hjälp av NMR-data.

Exempel 5 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att 2-aminoetanol (2,9 ml el- ler 0,0478 mol i 100 ml vatten) användes i stället för n-propylamin och reaktionen genomfördes vid 170°C i 20 timmar. Sedan reaktionen slutförts kyldes rörets inne- håll till rumstemperaturen (NZSOC) och den så erhållna reaktionsblandningens pH injusterades på 9,0 med en 1- normal vattenlösning av natriumhydroxid. Vattenblandning- en som gjorts basisk indunstades därefter i vakuum och man erhöll en rå, vaxartad, fast substans. Denna kroma- tograferades på en kiseldioxidgelkolonn med användning av en blandning av etylacetat och metanol i volymförhål- landet 85:15 som elueringsmedel. På detta sätt erhölls en råprodukt. Råprodukten omkristalliserades en gång i etylacetat/metanol och man erhöll 276 mg (2,6%) ren 3-I -amino-5-{2-[N-mono(ß-hydroxietyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,- 4-triazol, smältpunkt 223 - 22500. Slutprodukten karakte- riserades med hjälp av NMR-data.

Exempel 6 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att 3-amino-1-propanol (3,6 ml eller 0,0479 mol i 100 ml vatten) användes i stället för n-propylamin. Reaktionen genomfördes vid 170OC i 21 timmar. Sedan reaktionen slutförts kyldes rörets inne- håll till rumstemperaturen (%25°C) och den så erhållna reaktionsblandningens pH injusterades på 9,0 med hjälp av 1-normal vattenlösning av natriumhydroxid. Den vatten- 10 15 20 25 30 35 40 _ 17 _ 00011498-5 haltiga blandningen, som gjorts basisk, indunstades där- efter i vakuum och man erhöll en rå olja. Denna kromato- graferades på en kiseldioxidgelkolonn med användning av en blandning av etylacetat och metanol i volymförhållan- det 9:1 som elueringsmedel. På detta sätt erhölls 114 mg (1%) ren 3-amino-5-{2-[N-mono(Y-hydroxipropyl)amino]-4- -pyridyl}~1,2,4-triazol, smältpunkt 216 - 218°C. Slutpro- dukten karakteriserades med hjälp av masspektroskopie- ring.- Exempel 7 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att 2-metoxietylamin (100 ml av en 50% vattenlösning) användes i stället för n-propyl- amin och reaktionen genomfördes vid 170°C i 64 timmar.

Sedan reaktionen slutförts kyldes rörets innehåll till rumstemperaturen (~25°C) och reaktionsblandningen induns- tades i vakuum. Man erhöll en rå indunstningsåterstod, som kromatograferades på en kiseldioxidgelkolonn med an- vändning av en blandning av etylacetat och metanol i vo- lymförhållandet 4:1 som elueringsmedel. Man erhöll en råprodukt. Efter en omkristallisation i etylacetat/meta- nol erhölls 2,48 g (22%) ren 3-amino-5-{2-[N-mono(ß-met- oxietyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol, smältpunkt 154 - 156°C. Slutprodukten karateriserades med hjälp av NMR-da- ta.

Exempel 8 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att dimetylamin (100 ml av en 25% vattenlösning) användes i stället för n-propylamin och reaktionen genomfördes vid 170oC i 41 timmar. När reak- tionen var slutförd kyldes rörets innehåll till rumstempe- raturen (w25°C) och uttogs därpå snabbt ur röret, som där- efter tvättades med metanol (2 x 50 ml) och med vatten (2 x 50 ml). De kombinerade vätskorna (reaktionsbland- ningen och tvättvätskorna) filtrerades och filtratet in- dunstades i vakuum. Man erhöll ett rått brunt fast mate- rial som indunstningsåterstod. Detta uppslammades i mins- ta möjliga mängd vatten och filtrerades, varigenom man erhöll 3,95 g (41%) ren 3-amino-5-[2-(N,N-dimetylamino)- -4-pyridyl]-1,2,4-triazol, smältpunkt 255 - 257OC. 1o 15 20 25 30 35 40 8004498~5 ._18- Exempel 9 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att N-metyl-N-etylamin (14,0 g eller 0,236 mol i 100 ml vatten) användes i stället för n-propylamin och reaktionen genomfördes vid 170°C i 19 timmar. Sedan reaktionen slutförts kyldes rörets innehåll till rumstemperaturen (N25°C), varpå reaktionsblandningen snabbt uttömdes ur röret, som tvättades noggrant med 50 ml vatten. Reaktionsblandningen kombinerad med tvättvatt- net filtrerades och det så erhållna gröna filtratet in- dunstades i vakuum, varigenom man erhöll en grön olja som indunstningsåterstod. Denna upptogs i vatten och extrahe- rades med etylacetat (2 x 100 ml). De organiska extrakten kombinerades och torkades över vattenfritt natriumsulfat och filtrerades. Filtraten indunstades till torrhet under reducerat tryck och man erhöll en rå, gul, fast substans.

Genom triturering av denna med etylacetat/dietyleter och filtrering erhölls 5,49 g (54%) ren 3-amino-5-[2-(N-metyl- -N-etylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol, smältpunkt 199 - 201°C. Slutprodukten karakteriserades med hjälp av NMR- data.

Exempel 10 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att dietylamin (100 ml i en 60% vattenlösning) användes i stället för n-propylamin och reaktionen genomfördes vid 170°C i 18 timmar. Sedan reaktionen slutförts kyldes rörets innehåll till rumstem- peraturen (~25oC) och reaktionsblandningen indunstades i vakuum, varigenom man erhöll en rå, tjock olja. Denna kro- matograferades på en “Florisil"-kolonn med användning av en blandning av etylacetat och metanol i volymförhållandet 85:15 som elueringsmedel. På detta sätt erhölls en råpro- dukt i form av ett glas, som efter omkristallisation i vatten slutligen gav 3,6 g (33%) ren 3-amino-5-[2-(N,N- -dietylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol, smältpunkt 193 - 196°C. Slutprodukten karakteriserades med hjälp av NMR- data.

Exempel 11 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att 60 g (0,963 mol) 2-kloriso- 10 15 20 25 30 35 40 _19- 6004498-5 nikotinsyra-2-amidinohydrazid och 600 ml 70% vattenhal- tig etylamin omsattes vid 160°C i 40 timmar. Sedan reak- tionen slutförts kyldes rörets innehåll till rumstempe- raturen (N25°C) och reaktionsblandningen indunstades i vakuum, varigenom man erhöll en tjock sirap. Denna kro- matograferades på en kiseldioxidgelkolonn med användning av en blandning av kloroform och metanol som elueringsmedel.

Den första på detta sätt uppsamlade fraktionen ställdes undan för senare avdrivning av lösningsmedlet genom för- ångning under reducerat tryck, varvid man erhöll en rå, fast substans. Genom triturering av denna sistnämnda med etylacetat/metanol och efterföljande filtrering erhölls en vit, fast substans på filtret och en mörk, organisk lösning som filtrat. Filtratet ställdes undan för senare indunstning till torrhet under reducerat tryck, vilket gav 36,1 g av en rå olja. Denna sistnämnda olja kromato- graferades på kiseldioxidgel med användning av en bland- ning av etylacetat och metanol i volymförhållandet 95:5 som elueringsmedel. Man erhöll på detta sätt en rå, vit, fast substans. Genom triturering av denna sistnämnda sub- stans med etylacetat/dietyleter och därefter med metanol erhölls slutligen 369 mg (0,165%) ren 3-(monoetylamino)- -5-[2-(N-monoetylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol, smält- puntk 224 - 2260C. Slutprodukten karakteriserades medelst NMR-data.

Exempel 12 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att 6,4 g (0,03 mol) 2-klor- isonikotinsyra-2-amidinohydrazid och 100 ml 20% vattenlös- ning av ß-fenyletylamin (20 ml i 80 ml vatten) omsattes via 17s°c 1 40 timmar. sedan reaktionen slutföras kyiaes rörets innehåll till rumstemperaturen (~25°C) och reak- tionsblandningen extraherades med 60 ml etylacetat. Det organiska extraktet torkades över vattenfritt natriumsul- fat, filtrerades och filtratet indunstades till torrhet under reducerat tryck. Man erhöll en rå olja. Denna tri- turerades med 200 ml toluen. Vid skrapning med en glas- stav erhölls en fast produkt. Denna torkades i vakuum till konstant vikt. Man erhöll på detta sätt ren 3-amino-5-{2- -[N-mono(B-fenyletyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol, smält- 10 15 20 25 30 35 8004498-5 _ gg _ punkt 183 - 184°C efter omkristallisation i vatten. Ut- bytet av ren produkt uppgick till 3,0 g (36%). Produkten karakteriserades med hjälp av masspektroskopiering.

Exempel 13 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att 2-amino-1-fenyletanol (6,5 g eller 0,0474 mol i 100 ml vatten) användes i stället *för n-propylamin och reaktionen genomfördes vid 170OC i 40 timmar. Sedan reaktionen slutförts kyldes reaktions- blandningen till rumstemperaturen (N25°C), varpå den snabbt uthälldes ur röret, som därefter tvättades med en ringa mängd vatten. Reaktionsblandningen och tvätt- vätskan kombinerades, filtrerades och det så erhållna filtratet indunstades i vakuum, varigenom man erhöll en rå, gul, fast substans som indunstningsåterstod. Denna kromatograferades på kiseldioxidgel med användning av en blandning av etylacetat och metanol i volymförhållandet 95:5 som elueringsmedel. Man erhöll 2,6 g 3-amino-5-(2- -klor-4-pyridyl)-1,2,4-triazol, smältpunkt 201 - 203oC, och 0,541 g (3,9%) ren 3-amino-5-{2-[N-mono(ß-fenyl-ß- -hydroxietyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol, smältpunkt 201 - 203°C. Den rena slutprodukten karakteriserades med hjälp av NMR-data.

Exempel 14 _ Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att 1,20 g (0,0056 mol) 2- -klorisonikotinsyra-2-amidinohydrazid och 10 ml bensyl- amin omsattes i 15 ml vatten vid 185°C i 40 timmar. När reaktionen slutförts kyldes reaktionsblandningen till rumstemperaturen (~25°C), tömdes ur röret och koncentre- rades under reducerat tryck till en återstod. Denna för- delades mellan 50 ml etylacetat och 50 ml vatten, varpå etylacetatfasen uppsamlades och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Torkmedlet avfiltrerades och lösningsmed- let förångades under reducerat tryck och man erhöll en oljeartad återstod. Denna upptogs under omrörning i di- etyleter. Oljan behandlades på detta sätt under ungefär en timme, varunder den snart stelnade. Det så erhållna fasta materialet kromatograferades på kiseldioxidgel med användning av en blandning av kloroform och metanol i vo- 10 15 20 25 30 35 40 _ 21 _ 8004498-5 lymförhällandet 19:1 som elueringsmedel. Man erhöll på detta sätt slutligen 650 mg (44%) ren 3-amino-5-[2-(N- -monobensyl-amino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol i form av en vit, fluffig, glasliknande fast substans, smältpunkt 115°C (sönderdelning). Slutprodukten karakteriserades såväl medelst masspektroskopiering som med NMR-data.

Exempel 15 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att 1,20 g (0,0056 mol) 2-klor- isonikotinsyra-2-amidinohydrazid och 8 ml p-klorbensylamin omsattes i 20 ml vatten vid 75°C i 60 timmar. Sedan reak- tionen slutförts kyldes reaktionsblandningen till rumstem- peraturen (~25°C) och extraherades med 50 ml etylacetat.

Det så erhållna organiska extraktet torkades över vatten- fritt natriumsulfat, filtrerades och filtratet indunsta- des till torrhet under reducerat tryck, varigenom man er- höll en rå olja som indunstningsâterstod. Denna kromato- graferades på kiseldioxidgel med användning av en bland- ning av kloroform och metanol i volymförhållandet 19:1 som elueringsmedel, och man erhöll 720 mg (43%) ren 3~amino-5- {2-DN-mono(p-klorbensyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol i form av en vit, fast substans, smältpunkt 176 - 1770C (efter omkristallisation i acetonitril/toluen). Den rena slutprodukten (smältpunkt 176 - 177OC) karakteriserades med hjälp av NMR-data.

Exempel 16 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att 1,20 g (0,0056 mol) 2- -klorisonikotinsyra-2-amidinohydrazid och 5 ml p-metyl- bensylamin omsattes i 20 ml vatten vid 175oC i 48 timmar.

Sedan reaktionen slutförts kyldes reaktionsblandningen till rumstemperaturen (~25°C) och extraherades med 50 ml etylacetat. Det så erhållna organiska extraktet torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och indunsta- des till torrhet under reducerat tryck, varigenom man er- höll en olja som återstod. Denna kromatograferades på ki- seldioxidgel med användning av en blandning av kloroform och metanol i volymförhållandet 19:1 som elueringsmedel, och man erhöll 1,8 g av en ambrafärgad olja. Denna löste sig långsamt i 2 ml het acetonitril. Genom att behandla 8004498-5 10 15 20 25 30 35 _ 22 _ den så erhållna lösningen med 5 ml toluen och efterföl- jande kylning erhölls en fast fällning, som väsentligen bestod av den råa produkten. Efter tvâ omkristallisatio- ner i acetonitril/toluen erhölls slutligen 518 mg (33%) ren 3-amino-5-{2-[N-mono-p-metylbensyl)amino]-4-pyridyl}- -1,2,4-triazol i form av en vit, fast substans med smält- punkt 161,5 - 162,5OC. Den rena slutprodukten karakteri- serades med hjälp av NMR-data.

Exempel 17 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att 1,20 g (0,0056 mol) 2- klorisonikotinsyra-2-amidinohydrazid och 5 ml p-metoxi- bensylamin omsattes i 20 ml vatten vid 17500 i 48 timmar.

Sedan reaktionen slutförts kyldes reaktionsblandningen till rumstemperaturen (~25°C) och extraherades med 50 ml etylacetat. Det så erhållna organiska extraktet torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades till torrhet under reducerat tryck, varigenom man erhöll en olja. Denna kromatograferades på kiseldioxid- gel med användning av kloroform/metanol (volymförhållande 19:1) som elueringsmedel, och man erhöll 1,0 g av en olja.

Denna löstes i 2 ml het acetonitril. Genom behandling av denna lösning med toluen på sätt som angives i exempel 16 erhölls en fällning bestående väsentligen av den råa slut- produkten. Denna avfiltrerades och torkades i vakuum till konstant vikt. Efter omkristallisation i acetonitril/to- luen erhölls slutligen 352 mg (21%) ren 3-amino-5-{2-[N- -monoßrmetoxibensyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol i form av en vit, fast substans med smältpunkt 136 - 139°C.

Den rena slutprodukten karakteriserades med hjälp av NMR- data.

Exempel 18 Ett prov bestående av 1,15 g (0,007 mol) ren 2-aminoisonikotinsyra-2-amidinohydrazid-monohydrat (framställt på sätt som angives i exempel B) satsades i en lämplig reaktionskolv och upphettades vid 185°C i en timme. Den så erhållna fasta substansen kyldes därefter till rumstemperaturen (~25°C) och man erhöll en brun pro- dukt med smältpunkt 244 - 246°C. Genom omkristallisation av denna i vatten erhölls 760 mg (56%) rent 3-amino-5-(2- 10 15 20 25 30 35 40 _ 23 _ 8004498-5 -aminopyridyl)-1,2,4-triazol-monohydrat, smältpunkt 246 - 247°C. Slutprodukten karateriserades med hjälp av NMR-da- ta.

Exempel 19 Ett prov bestående av 2,9 g (0,0139 mol) ren 2-(N-monometylamino)isonikotinsyra-2-amidinohydrazid (framställd på sätt som angives i exempel C) satsades i ett lämpligt reaktionskärl och upphettades vid 230°C i 10 minuter. Den så erhållna fasta substansen kyldes till rumstemperaturen (~25°C) och omkristalliserades i etyl- acetat/metanol, varigenom man slutligen erhöll ett utbyte av 1,1 g (38%) ren 3-amino-5-[2-(N-monometylamino)-4-pyri- dyl]-1,2,4-triazol, smältpunkt 261 - 263OC. Slutprodukten karakteriserades med hjälp av NMR-data.

Exempel 20 Ett prov bestående av 6,1 g (0,0274 mol) ren 2-(N-monoetylamino)isonikotinsyra-2-amidinohydrazid (framställd på sätt som angives i exempel D) satsades i ett lämpligt reaktionskärl och upphettades snabbt till 270°C, varpå den kyldes till 225°C. Sistnämnda temperatur upprätthölls (genom förnyad upphettning) under 5 minuter.

Genom kylning av den så erhållna reaktionsblandningen till rumstemperaturen (NZSOC) erhölls en fast substans.

Denna omkristalliserades i metanol/etylacetat och man er- höll 1,2 g (21%) ren 3-amino-5-[2-(N-monoetylamino)-4-py- ridyl]-1,2,4-triazol. Genom differentiell termisk analys erhölls lika skarpa endotermiska övergångar både vid 255 och 260°C. Den rena produkten karakteriserades med hjälp av NMR-data.

Exempel 21 Ett prov bestående av 3,1 g (0,014 mol) ren 2-(N,N-dimetylamino)isonikotinsyra-2-amidinohydrazid (framställd på sätt som angives i exempel E) satsades i en lämplig reaktionskolv och upphettades långsamt till 270°C under kväveatmosfär. Genom kylning av reaktionsmas- san till rumstemperaturen (~25°C) erhölls en fast produkt.

Denna omkristalliserades i etylacetat/metanol och man er- höll 470 mg (16%) ren a-amino-s-[2-(N,N-dim@ty1amino)-4- -pyridyl]-1,2,4-triazol, smältpunkt 257 - 260°C. Slutpro- dukten karakteriserades med hjälp av NMR-data. 8004498-5 10 15 20 25 30 35 40 _ 24 _ Exempel 22 En blandning bestående av 2,5 g (0,0108 mol) 2-[N-mono(n-butyl)-amino]isonikotinsyra och 2,7 g (0,0219 mol) aminoguanidinsulfat satsades i en lämplig reaktionskolv och upphettades vid 200°C i 3 timmar un- der kväveatmosfär. Smältan kyldes till rumstemperaturen (~25°C), utspäddes med vatten och den så erhållna bland- ningens pH injusterades på 8,0 med en 1-normal vatten- lösning av natriumhydroxid. Den vattenhaltiga blandning- en, som gjorts basisk, filtrerades och det så erhållna klara vattenhaltiga filtratet indunstades i vakuum, var- igenom man erhöll en brun olja. Denna triturerades med metanol. Sedan den bildade fasta substansen avlägsnats genom sugfiltrering sattes etylacetat till filtratet och den så erhållna lösningen indunstades på ett vattenång- bad, varpå indunstningsâterstoden kyldes till rumstempe- raturen. På detta sätt isolerades slutligen 1,04 g rå- produkt med smältpunkt 218 - 220°C i form av en beige- färgad fällning. Genom omkristallisation av denna i etylacetat/metanol erhölls 467 mg (18%) ren 3-amino-5- {2-[N-mono(n-butyl amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol med smältpunkt 268 - 27000. Slutprodukten karakteriserades med hjälp av NMR-data.

Exempel 23 En blandning bestående av 4,0 g (0,022 mol) rå 2-(N-monoisopropylamino)isonikotinsyra (fram- ställd på sätt som beskrives i exempel F) och 5,5 g (o,o44 moi) aminoguanidinsuifat upphettaaes vid 2oo°c i 9 timmar på sätt som angives i exempel 22. Sedan reak- tionen slutförts kyldes reaktionsblandningen till rums- temperaturen (~25°C)och den resulterande återstoden ut- späddes med vatten och blandningens pH injusterades på 7,0 med en 1-normal vattenlösning av natriumhydroxid.

Den så erhållna basiska vattenlösningen extraherades med etylacetat och de organiska extraktet kombinerades, tor- kades och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll ett glas som fast indunstningsåterstod. Genom triturering av indunstningsåterstoden med etylacetat erhölls ett rått, fast material, som kristalliserades i hett etylacetat.

Man erhöll 1,07 g (22%) ren 3-amino-5-[2-(N-monoisopropyl- 10 15 20 25 30 35 40 8004498-5 _ 25 _ amino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol med smältpunkt 185 - 18600. Den rena slutprodukten karakteriserades med hjälp av NMR-data.

Exempel 24 En blandning av 13,55 g (0,0609 mol) 2- -(N,N-dimetylamino)isonikotinsyra och 15,0 g (0,1219 mol) aminoguanidinsulfat upphettades väsentligen på det i exempel 22 angivna sättet. Vid 150 - 160°C smälte reaktionsblandningen, men när temperaturen höjdes till 20000 stelnade den på nytt. Sedan den upphettats vid 200°C i 7 timmar kyldes den till rumstemperaturen (~25°C) och behandlades med en 1-normal vattenlösning av natrium- hydroxid till dess att den resulterande blandningens pH steg till 9,0, varpå lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Återstoden triturerades med metanol och filtrerades. Det så erhållna filtratet ställdes undan för senare indunst- ning i vakuum. Vid denna indunstning erhölls en fast rå- produkt. För att avlägsna polära föroreningar bringades denna råprodukt att passera genom en kolonn av "Florisil" 60/100A (beträffande "Florisil" se exempel 1) med använd- 'ning av en blandning av kloroform och metanol i volymför- hållandet 9:1 som elueringsmedel. Den så erhållna råpro- dukten omkristalliserades i etylacetat/metanol och man erhöll 2,15 g (17%) ren 3-amino-5-[2-(N,N~dimetylamino)- -4-pyridyl]-1,2,4-triazol med smältpunkt 257 - 260°C. Den- na produkt visade sig i alla avseenden vara identisk med de produkter som erhölls i exemplen 8 och 21.

Exempel 25 En blandning bestående av 3,6 g (0,0154 mol) 2-(2,2,2-trifluoretylamino)isonikotinsyra-hydrazid (framställd på sätt som angives i exempel G) och 3,11 g (0,0153 mol) 2-bensyl-2-tiopseudokarbamid-hydroklorid suspenderades i en lösning av 20 ml 50% vattenhaltig di- oxan (dvs 10 ml vatten och 10 ml dioxan). Den så erhåll- na uppslamningens pH injusterades på 9, 5 - 10 med hjälp av en 20% vattenlösning av natriumhydroxid och omrördes vid 25°C i 96 timmar. Härunder tillsattes ytterligare sex portioner om vardera 1,0 g 2-bensyl~2-tiopseudokar- bamid-hydroklorid och efter varje tillsats injusterades pH med en 20% vattenlösning av natriumhydroxid på 9,5 - 8004498-5 10 15 A20 25 30 35 40 _ 25 _ 10. Sedan detta slutförts kromatograferades hela bland- ningen i en "Florisil"-kolonn med användning av etylace- tat/metanol som elueringsmedel. Den så erhållna råproduk- ten omkristalliserades i etylacetat/metanol och man er- höll 1,5 g(38%) ren 3-amino-5-{2-[N-mono(2,2,2-trifluor- etyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol med smältpunkt 198 - 20000. Slutprodukten karakteriserades med hjälp av NMR- data. _ Exempel 26 En blandning bestående av 8,0 g (0,0444 mol) 2-(N-monoetylamino)isonikotinsyra-hydrazid och 10,3 g (0,0444 mol) N-metyl-S-metyltiopseudokarbamid-hydro- jodid sattes till en lösning av 1,77 g (0,0444 mol) nat- riumhydroxid i 50 ml vatten. Den så erhållna blandningen upphettades vid återflödestemperaturen i 22 timmar, kyl- des till rumstemperaturen (~25°C) och filtrerades. Den utvunna fasta produkten torkades i vakuum till konstant vikt och man erhöll slutligen 1,9 g (19%) ren 3-(N-mono- metylamino)-5-[2-(N-monoetylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-tria- zol, smältpunkt 273 - 27600. Den rena slutprodukten karak- teriserades med hjälp av NMR-data.

Exempel 27 En blandning bestående av 1,0 q (0,0051 mol) 3-am1no-s-(2-klar-4-pyriayi)-1,2,4-triazoi (fram- ställd på sätt som angives i exempel H) och 5,0 ml B- -fenyletylamin i 15 ml vatten satsades i ett stålrör och upphettades vid 175°C i 15 timmar. Sedan reaktionen slut- förts kyldes rörets innehåll till rumstemperaturen (~25°C) och gjordes homogent genom tillsats av aceton. Den så er- hållna lösningen indunstades i vakuum och indunstnings- återstoden fördelades mellan etylacetat och vatten. Etyl- acetatfasen avskildes och ställdes undan för senare tork- ning över vattenfritt natriumsulfat. Torkmedlet avfiltre- rades och lösningen indunstades under reducerat tryck, var- igenom man slutligen erhöll en olja. Denna stelnade vid triturering med toluen och under skrapning med en glasstav.

Genom omkristallisation av det så erhållna fasta materia- let i vatten erhölls 0,69 g (49%) ren 3-amino-5-{2-[N-mo- no(S-fenyletyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4,-triazol med smält- punkt 182 - 1a4°c 1 form av en vit, kristallinisk, fast 10 15 20 25 30 35 40 _ 27 _ 8004498-5 substans. Denna karakteriserades med hjälp av masspektro- skopiering.

Exempel 28 En blandning av 1,20 g (0,056 mol) 2-klor- isonikotinsyra-2-amidinohydrazid (framställd på sätt som angives i exempel A), 5,0 ml 3,4-dimetylbensylamin och 20 ml Vatten satsades i ett stålrör och upphettades vid 16000 i 75 timmar. Sedan reaktionen slutförts kyldes reaktionsblandningen till rumstemperaturen (~25OC) och extraherades med 50 ml kloroform. Kloroformextraktet tor- kades över vattenfritt natriumsulfat och fíltrerades.

Filtratet koncentrerades i vakuum och man erhöll en brun olja. Denna kromatograferades i kiseldioxidgelkolonn med användning av en blandning av kloroform och metanol i vo- lymförhâllandet 19:1 som elueringsmedel och man erhöll en färglös olja. Den så erhållna, färglösa (dvs renade) ojan upptogs i 10 ml het kloroform och lösningen försat- tes långsamt med 5 ml n-hexan. Efter skrapning pâ vanligt sätt med en glasstav utföll snart den önskade produkten i form av en fast, vit, kristallinisk massa. Genom omkris- tallisation av detta material (488 mg, smältpunkt 103 - 110°C) i kloroform/isopropyleter erhölls 210 mg (13%) ren 3-amino-5-{2-[N-mono(3',4'-dimetylbensyl)amino]4-pyridyl}- -1,2,4-triazol med smältpunkt 125 - 127°C. Den rena slut- produkten kännetecknades medelst NMR-data.

Exempel 29 En blandning av 1,20 g (0,0056 mol) 2-klor- isonikotinsyra-2-amidinohydrazid (framställd pâ sätt som angives i exempel A), 3,5 ml p-t-butylbensylamin och 20 ml vatten satsades i ett stålrör och upphettades vid 1750 C i 75 timmar. Sedan reaktionen slutförts kyldes reaktions- blandningen till rumstemperaturen (~25°C) och skakades med kloroform. Härigenom utföll en fast substans ur tvåfassys- temet. Den fasta substansen avskildes genom sugfiltrering och lufttorkades till konstant vikt (650 mg). Den hade en smältpunkt av 305 - 306°C. Genom omkristallisation av den- na substans i en blandning av kloroform och metanol i vo- lymförhållandet 1:1 erhölls 450 mg (23%) ren 3-amino-5- -{2-[N-mono(p-t-butylbensyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-tria- zol i form av en vit, fast substans med smältpunkt 306 - 8004498-5 (10 15 20 :s 30 35 _ 23 _ 307°C. Den rena slutprodukten (smältpunkt 306 - 307°C) karakteriserades med hjälp av NMR-data.

Exempel 30 En intim blandning av 913 mg (0,006 mol) 2-amino-6-metylisonikotinsyra och 1,11 g (0,0045 mol) aminoguanidinsulfat satsades i en lämplig reaktionskolv och upphettades vid 205oC i 16 timmar under kväveatmo- sfär. Sedan reaktionen slutförts kyldes reaktionsbland- ningen till rumstemperaturen (~25°C) och behandlades med 50 ml av en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat.

Den så erhållna vattenhaltiga blandningen, som gjorts ba- sisk, filtrerades och filtratet indunstades i vakuum, varigenom man erhöll en halvfast återstod. Genom tritu- rering av denna återstod med het metanol och filtre- ring erhölls som filtrat en olja. Denna indunstades i vakuum och kromatograferades därefter över 40 g kisel- dioxidgel med användning av 5% metanol i etylacetat som elueringsmedel. Man erhöll slutligen 200 mg (18%) ren 3-amino-5-(2-amino-6-metyl-4-pyridyl)-1,2,4-triazol i form av en gul, fast substans med smältpunkt 98 - 106°C.

Den rena slutprodukten karakteriserades med hjälp av masspektroskopiering och NMR-data.

Exempel 31 En blandning av 2,0 g (0,0087 mol)3-ami- no-(2,6-diklor-4-pyridyl)-1,2,4-triazol (framställd på sätt som angives i exempel I) och 30 ml koncentrerad am- moniumhydroxid satsades i ett rör av rostfritt stål och upphettades vid 230°C i 6 timmar. Sedan reaktionen slut- förts kyldes reaktionsblandningen till rumstemperaturen (~25°C), varpå den utspäddes med 200 ml vatten och filt- rerades. Filtratet indunstades i vakuum och återstoden upptogs i metanol. Man erhöll en fällning av ett fast råmaterial. Detta underkastades preparativ tunnskikts- kromatografering på kiseldioxidgel med användning av ett lösningsmedelssystem bestående av 4 volymdelar n-propa- nol och 1 volymdel 29% vattenlösning av ammoniumhydroxid.

Den råa slutprodukten 3-amino-5-(2,6-diamino-4-pyridyl)- -1,2,4-triazol isolerades genom avlägsnande av huvudmäng- den fluorescentband från kiseldioxidgelplattan (där Rf var 0,58), varpå det utvalda provet eluerades med metanol.

Cr! l5 20 25 30 35 40 29 8004498-5 Genom behandling av det så erhållna, klara metanolextrak- tet med torr, gasformig HCl erhölls 80 mg ren 3-amino-5- -(2,6-diamino-4-pyridyl)-1,2,4-triazol i form av hydro- kloridsaltet, smältpunkt > 30000. Den rena slutprodukten karakteriserades med hjälp av masspektroskopiering.

Exempel 32 En blandning av 3,0 g (0,012 mol) (N-me- tyl-N-bensylamino)isonikotinsyra och 2,3 g (0,0093 mol) aminoguanidinsulfat satsades i en lämplig reaktionskolv och upphettades vid 185°C i 16 timmar under kväveatmo- sfär. Sedan detta reaktionssteg slutförts kyldes kolvens innehåll till 25°C och reaktionsblandningen behandlades med en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat. Den vattenhaltiga blandningen som gjorts basisk upphettades till kokning och filtrerades i.hett tillstånd. Det så er- hållna fasta materialet uppsamlades på vanligt sätt och triturerades med aceton. Sedan det resulterande fasta ma- terialet avskilts genom sugfiltrering indunstades filtre- tet i vakuum och man erhöll 1,7 g råmaterial (oren pro- dukt) i form av ett fast skum. Detta underkastades ytter- ligare rening genom kolonnkromatografering över 40 g ki- seldioxidgel med användning av kloroform/etylacetat som elueringsmedel. På detta sätt erhöll man till sist 0,44 g (17%) ren 3-amino-5-[2-(N-metyl-N-bensylamino)-4-pyri- dyl]-1,2,4-triazol i form av ett fast skum med smältpunkt 85OC. Den rena slutprodukten karakteriserades med hjälp av masspektroskopiering.

Exempel 33 De ogiftiga halogenväteadditionssalterna av var och en av de ovan angivna 3-amino-5-(4-pyridyl)- -1,2,4-triazolbas-föreningarna enligt uppfinningen, exem- pelvis de motsvarande hydroklorid-, hydrobromid- och hyd- rojodidsalterna, framställdes vart för sig genom att man först löste ifrågavarande organiska basförening i absolut eter och därefter i lösningen inledde ifrågavarande hyd- rohalogenid i gasform till mättnad, varvid det önskade syraadditionssaltet snart utföll ur lösningen. På detta sätt omvandlades 1,0 g 3-amino-5-[2-(N,N-dimetylamino)- -4-pyridyl]-1,2,4-triazol erhållen i form av den fria ba- sen i exempel 8, med hjälp av torr HCl-gas till det mot- svarande dihydrokloridsyraadditionssaltet i väsentligen 30 TO 15 20 25 30 35 kvantitativt utbyte.

Exemgel 34 Av var och en av de ovan nämnda 3-amino- -5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazolbas-föreningarna framställ- des nitrit, sulfat och bisulfat, fosfat och surt fosfat, acetat, laktat, maleat, fumarat, citrat och surt citrat, tartrat och bitartrat, succinat, glukonat, saccharat, metansulfonat, etansulfonat, bensensulfonat och p-toluen- sulfonat. Därvid löstes var och en av ifrågavarande sy- ror och baser i lämpliga molara mängder i var sin portion etanol och tvâ så erhållna etanollösningar sammanblanda- des och dietyleter sattes till var och en av blandningar- na för utfällning av det önskade syraadditionssaltet. Pâ detta sätt omsattes ekvimolara mängder av 3-amino-5-[2- -(N-monoetylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol och koncent- rerad svavelsyra till det motsvarande sulfatet. På ana- logt sätt framställdes de övriga salterna.

Exemgel 35 En torr farmaceutisk beredning framställ- des genom sammanblandning av följande beståndsdelar i an- givna viktmängder: s-amino-s- [2- (Nm-aimetyiamino) -4-pyridy1] -1 , 2, 4- -triazol-dihydroklorid 50 natriumcitrat 25 alginsyra 10 polyvinylpyrrolidon 10 magnesiumstearat 5 Den torra blandningen sammanblandades om- sorgsfullt och pressades till tabletter, som var och en innehöll 200 mg av den aktiva bestândsdelen. Andra tab- letter framställdes på samma sätt innehållande 25, 50 respektive 100 mg av den aktiva bestândsdelen. Detta åstadkoms helt enkelt genom att man i vart fall använde för det angivna ändamålet lämplig mängd av 3-amino-5-(4- -pyridyl)-1,2,4-triazolsaltet.

Exemgel 36 En torr farmaceutisk beredning framställ- des genom sammanblandning av följande beståndsdelar i an- givna viktmängnder: 10 15 20 25 30 35 40 8004498-5 31 3-amino-5-[2-(N,N-dimetylamino)-4-pyridyl]-1,2,4- -triazol-dihydroklorid 50 kalciumkarbonat 20 polyetylenglykol (medelmolekylvikt 4000) 30 Bestândsdelarna sammanblandades omsorgs- fullt till en i alla avseenden likformig blandning. Mju- ka elastiska och hårda gelatinkapslar innehållande denna farmaceutiska beredning framställdes med användning av tillräcklig mängd material för erhållande av kapslar med vardera 250 mg aktiv beståndsdel.

Exempel 37 Följande slutprodukter från exempeln 1 - 5, 7 - 12, 14 - 16, 18 - 20, 22 - 23, 25 - 26, 28 och 32 (3- amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol) provades med avseende på förmågan att inhibera magsyrasekretionen för en grupp av hundar som fått fasta (Heidenhain-pung). Inget aneste- tikum användes vid detta försök. Först administrerades på försöksdjuren pentagastrin i och för stimulering av syra- sekretionen i magsäcken. Administrationen åstadkoms genom kontinuerlig infusion av pentagastrin i en ytlig benven i doser som tidigare bestämts för stimulering av nästan maxi- mal syrasekretion från den gastriska pungen. Magsaften upp- samlades med intervall om 30 minuter efter det att penta- gastrininfusionen påbörjats och volymerna bestämdes med en noggrannhet av 0,1 ml. Tio prov uppsamlades för vart för- söksdjur under försöket. Syrakoncentrationen bestämdes ge- nom titrering av 1,0 ml magsaft till ett pH av 7,4 med en 0,1-normal vattenlösning av natriumhydroxid och användning av en autoburette och pH-mätare med glaselektrod (Radiome- ter). På försöksdjuren administrerades därefter intravenöst testföreningarna med 10, 5,0 respektive 1,0 mg/kg kropps- vikt eller vehikeln enbart (kontrollprov) 90 minuter efter det att pentagastrininfusionen påbörjats. De antisekreto- riska effekterna beräknades därefter genom jämförelse mel- lan de lägsta värdena för syrasekretionen efter administ- rationen av testföreningen och den genomsnittliga syra- sekretionen omedelbart före nämnda administrationer. De härvid erhållna resultaten är sammanställda i nedanståen- de tabell, där siffrorna för varje enskild förening anger inhibitionsprocent vid ifrågavarande dosnivå: 10 15 20 25 30 8004498-5 Pzridzlaminotriazol Produkten Produkten Produkten Produkten Produkten Produkten Produkten Produkten Produkten Produkten Produkten Produkten Produkten Produkten Produkten Produkten Produkten Produkten Produkten Produkten Produkten Produkten Produkten enligt enligt enligt enligt enligt enligt enligt enligt enligt enligt enligt enligt enligt enligt enligt enligt enligt enligt enligt enligt enligt enligt enligt exempel exempel exempel exempel exempel exempel exempel exempel exempel exempel exempel exempel exempel exempel exempel exempel exempel exempel exempel exempel exempel exempel exempel 32 % Inhibition av syrasekretionen 1,0 mg/kg 5,0 mg/kg 10 mg/kg 1 33 64 -- 2 0 -- 40 3 -- -~ 14 4 31 -- -- 5 23 -- 34 7 11 -- -- 8 48 80 96 9 53 -- -- 10 -- 68 -- 11 38 -- -- 12 18 -- 50 14 21 -- 72 15 21 -- 62 16 -- 33 -- 18 30 86 94 19 50 -- -- 20 51 89 93 22 29 -- -- 23 35 52 -- 25 10 -- -- 26 32 64 -- 28 -- 49 -- 32 -- -- 25

Claims

10 15 20 25 30 8ÜÜ4498-5 55 PATENTKRAV

1. 3-amino-5~(4-pyridyl)-1,2,4-triazolbaser med den allmänna formeln R; I R2 och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, i vilken formeln R1 representerar amino eller lägre N-mono- alkylamino; R2 representerar amino, N-monoalkylamino med 1-12 kolatomer, N,N-dialkylamino i vilken minst en av nämnda alkylgrupper är metyl eller etyl och den andra är alkyl med 1-12 kolatomer, N-monoallylamino, N-mono(ß-hydroxietyl)- amino, N-mono( 7' fhydro;ipropyl)amino, N-monoﬂä-(lägre alk- oxi)etyl]amino, N-mono(2,2,2-trifluoretyl)amino, N-monoben- sylamino, N-metyl-N-bensylamino, N-mono(ß-fenyletyl)amino, N-mono(p-fenyl-ß-hydroxietyl)amino och ringsubstituerad N-monobensylamino innehållande upp till två substituenter på fenylgruppen bestående av klor, metyl eller metoxi; och R3 representerar väte, lägre alkyl eller amino.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att i den allmänna formeln R1 är amino, R2 är N-monoalkyl- amino med 1-12 kolatomer och R3 är väte.

3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att i den allmänna formeln R1 är amino, R2 är N,N-dialkyl- amino, där minst en av nämnda alkylgrupper är metyl eller etyl och den andra är alkyl med 1-12 kolatomer, och R3 är väte. 10 15 20 25 8004498-5 34

4. Förening enligt krav 2, k ä n att R2 är monometylamino.

5. Förening enligt krav 2, k ä n att R2 är N-monoetylamino. kun

6. Förening enligt krav 3, k ä n att R2 är N,N-dimetylamino.

7. Förening enligt krav 3, k ä n av att R är N-etyl-N-metylamino. 2

8. k ä n aV Förening enligt krav 3, att R2 är N,N-dietylamino. n ä m

9. Förening enligt krav 1, i g e 3-amino-5-/2-(N-monometylamino)-4-pyridyl/-1,2,4-triazol, 3~amino-5-/2-(N-monometylamino)-4-pyridyl/-1,2,4-triazol, eller 3-amino-5-/2-(N,N-dimetylamino)-4-pyridyl/~1,2,4-triazol.

10. Farmaceutisk beredning lämplig för oral administration, k ä n n e t e c k n a d av en farmaceutiskt godtagbar bärare och en terapeutiskt effektiv mängd av en antiulce- rös förening av det slag som definieras i krav 1.