KR850001226B1 - 이미다졸릴 피리딘치료제의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

이미다졸릴 피리딘치료제의 제조방법
본 발명은 항궤양제로서 유용한 다음 일반식(Ⅰ)및 (Ⅱ)의 2-치환된-4-(4-이미다졸릴)피리딘 및 이들의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식 R1은 수소, 탄소수 1내지 3의 알킬 또는 아미노이며 R2와 R3는 각각 수소, 탄소수 1내지 3의 알킬, 또는 페닐알킬(알킬은 1내지 3개의 탄소원자를 포함)이고 R4는 메틸 또는 아미노를 나타낸다.
종래에는 유기의약 화학 분야에서 보다 우수한 신규의 항궤양제를 얻기 위해 여러가지 연구가 시도되어 왔다. 대부분의 경우는 종래의 화합물 및 신규의 구입할 수 없는 유기화합물, 특히 유기 복소환 화합물 분야의 화합물을 합성 및 시험하여 이들이 약학적 견지에서 볼때 바람직하지 않을수도 있는 항콜린성 부작용을 나타내지 않은채로 위산 분비를 억제하는 능력을 측정하였다. 그러나 더 새롭고 효능이 우수하며 보다 개량된 항 궤양제가 요구되고 있으며 이 분야의 다른 유기 화합물의, 비-항콜린성 메카니즘 및 위산분비억제 효과를 통한 체내효능(특히 소화성궤양에 대한)은 거의 알려지지 않고 있다. 그러나, 미합중국 특허 제4,022,797호, 제4,024,271호 및 제4,027,026호(G.J. Durant et al)에는 티오알킬-아미노알킬-및 옥시알킬구아니딘 계열과 피리딜-치환된 티오알킬-및 옥시알킬티오우레아 등의 각 계열중 어떠한 히스타민 H2-수용체 억제제들은 그 자체가 항콜린 효능제 로서는 알려진바 없으나 상기와 같은 목적에 사용될 수 있다고 기술되어 있다. 이러한 특정의 히스타민 H2-수용체 억제제는 예를들면 메피라민과 같은 히스타민 H1수용체 길항물질의 작용으로는 차단시킬 수 없는 히스타민 감응을 길항시킴으로써 즉 위내에서의 위산분비를 자극함으로써, 모두 작용 시킨다. 그 결과로서 이러한 화합물은 확실히 위산도를 조절하기위한, 히스타민 H2-수용체 억제제로서 유용하며 따라서 소화성 궤양 및 기타 유사한 체내 상태를 치료하는데 유용하다.
문허(Yamada, et al, Yakugaku Zasshi, 95(5) 487(1975) (C.A. 83, 113633r)에는 4-(4-피리딜) 이미다졸이 4-피리딜카빈올과 포름알데히드의 반응의 부산물로서 제조된다고 기록되어 있으며 다른 문헌(Schuack, Arch Pharmaz. 306, 934(1973))에는 4-(4-피리딜) 이미다졸이 "히스타민과 유사한" 활성을 가지는 화합물 합성시의 중간물리로서 기술되어 있다.
본 발명자들은 상기 일반식(Ⅰ)및 (Ⅱ)의 2-치환된-4-(4-이미다졸릴)피리딘 및 이들의 약학적으로 무독한 산부가염들이 이들의 위산도를 조절하는 작용에 비추어 유용한 항궤양제임을 발견하였다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중 바람직한 그룹은 R2가 수소이고 R3가상기와 같은 알킬인 것이다. 특히 바람직한 그룹은 2-에틸아미노-4-(2-아미노-4-이미다졸릴) 피리딘, 2-에틸아미노-4-(4-이미다졸릴)피리딘, -에틸아미노-4-(2-메틸-4-이미다졸릴)피리딘 및 에틸아미노-4-(3-에틸-4-이미다졸릴)피리딘이 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물중 바람직한 그룹은 R2와 R3가 각각 상기와 같은 알킬을 나타내는 것이다. 이중 특히 바람직한 것은 2-디메틸아미노-4-(4-이미다졸릴)피리딘 및 2-디메틸아미노-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)피리딘이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중 세번째로 바람직한 것은 R2와 R3가 각각 수소인 것이다. 특히 바람직한 것은 2-아미노-4-(4-이미다졸릴)피리딘이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물중 바람직한 것은 2-메틸-4-(2-메틸-4-이미다졸릴)피리딘과 2-메틸-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)피리딘이다.
본 발명에는 치료적 분량의, 일반식(Ⅰ)의 화합물들 중에서 선택된 항궤양제와 약학적으로 무독한 담체로 구성된, 경구투여에 적합한 약학적 조성물도 포함된다.
2-치환된-4-(4-이미다졸릴)피리딘을 제조하는 본 발명의 제조과정에 의하면 R1이 수소인 화합물은 다음 반응도식에 의해 제조된다.
Figure kpo00002
실제상 2-아미노-4-(2-메르캅토-4-이 미다졸릴)-피리딘은 반응 불활성 용매 내에서 라니 니켈과 접촉시킨다. 메르칸탄과 라니니켈의 중량비는 각각 1 : 4이다.
본 과정에 사용되는 반응 불활성 용매는 반응물을 어느 정도 용해시키며 반응물 또는 형성된 생성물과는 무시할 수 있을 정도밖에는 반응하지 않는 것이어야 한다. 이러한 조건에 적합한 용매 또는 용매 혼합물로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 알카노산의 N, N-디알킬아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈과 헥사메틸포스포르아미드 등이 있다. 일반적으로 극성이 큰 비양자성 용매가 바람직하다.
반응시간은 제한되어 있지 않으며 반응온도 및 출발물질 고유의 반응성에 따라 다르다 이 반응은 100-150℃의 온도에서 3-6시간이면 거의 완결된다.
생성물은 여가하여 니켈을 제거하고 여액을 증발 건조시킨다. 생성물을 용매로부터 재결정화 시키거나 플로리실상에서 크로마토그라피하여 더 정제한다.
본 발명에 출발물질로 사용되는 2-아미노-4-(2-메르캅토-4-이미다졸릴)-피리딘은 다음에 기술한 바와같은 통상의 방법에 의해 제조한다.
R1이 아미노인 일반식(Ⅰ)의 화합물과 R4가 아미노인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 다음 도식에서와 같이 제조한다.
Figure kpo00003
실제상 산부가염으로서의 2-치환된 4-아미노아세틸 피리딘은 반응 불활성 용매내, pH 약 4.5에서 시안아미드와 반응시킨다.
반응물의 몰 비율은 적어도 같아야 하며 시안아미드를 과량으로 사용하는 것이바람직하다. 따라서 시안아미드를 100％과량으로 사용하면 생성물의 품질에 해로운 영향을 주지 않고 반응의 완결을 촉진시킬 수 있다.
바람직하기로는 반응을 가열하여 반응 완결시간이 불필요하게 길어지는 것을 방지할 수 있다. 편리상 상응하는 반응시간인 1시간동안 증기욕 온도를 사용한다.
반응에 바람직한 용매는 물인데 그 이유는 이 용매가 반응물을 용해시키며 반응물이나 생성물과 거의 반응하지 않기 때문이다.
이 반응은 pH 약 4.0내지 5.0특히 pH 4.5에서 진행시키는 것이 바람직하다. 이 바람직한 pH는 4-아미노아세틸피리딘디-산부가염의 수용액에 무기염기를 첨가하거나 필요한 아미노 케톤의 현탁액을 무기산으로 처리함으로써 얻을 수 있다. 이중 전자의 방법이 바람직하며 그 이유는 아미노케톤과 같은 2작용기성 화합물은 유리염기로서 중합되는 것으로 알려져 있기 때문이다.
반응이 완결된 후 이 반응 매질은 농수산화 암모늄을 첨가하여 염기성화 한후 이 혼합물을 증발농축시킨다. 생성물은 이소프로판올로 모든 무기염을 추출시킴으로써 분리시킨다. 알콜을 제거하면 목적생성물이 수득되며 이것은 통상의 재결정화에 의해 더 정제할 수 있다.
본 발명 화합물을 제조하는데 반응물로 사용되는 2-치환된-4-아미노아세틸 피리딘은 다음에 기술하는 통상적 방법으로 합성된다.
R1이 상기 알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물과 R4가 메틸인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 다음 도식에서와 같이 제조된다.
Figure kpo00004
이 과정은 2-(2-치환된-4-피리딜)-2, 2-디에톡시에틸아민을 반응불활성 용매내에서 이미데이트 하이드로클로라디드와 반응시키는 것이다. 이 반응에는 약 동몰량의 반응물을 사용하며 이미데이트 에스테르를 10％과량까지 사용한다.
이 반응에 바람직한 용매는 알칸올 특히 메탄올 또는 에탄올이다. 반응물을 어느정도 용해시키고 반응조건하에서 반응물 또는 생성물과 반응하지 않는 기타 용매도 사용할 수 있다.
반응의 초기단계는 50-120℃의 온도에서 1-6시간동안 반응시킨다.
반응의 초기단계에 이어서 용매를 제거하고 중간물질을 농염산에 취하고 증기욕 온도에서 1시간동안 가열한다. 반응을 완결시키고 산을 보통고체 무기염기로 중화한후 생성물을 수불혼합성용매, 예를들면 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름에 추출시킨다.
용매 제거후에 잔류하는 생성물은 재결정화 하거나 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제한다.
에틸아민 반응물은 다음에 기술하는 방법에 의해 쉽게 제조되며 이미데이트는 문헌(Wagner and Zook, "Synthetic Organic Chemistry", John wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. 1953, Chapter 21, p.634)에 기술된 기지의 방법에 의해 제조된다.
본 발명의 2-치환된-4-(4-이미다졸릴)피리딘 연기의 산부가염은 상기의 언급한 유기염기를, 약학적으로 무독한 음이온을 가지는 비독성 산부가염, 예를들어 하이드로클롤라이드, 하이드로 브로마이드, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 푸마레이트, 시트레이트, 또는 산시트레이트, 타트레이트 또는 비타트레이트, 석시네티이트, 글루코네이트, 사카레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 p-톨루엔 설포네이트 염을 형성하는 여러가지 무기 및 유기산으로 단순히 처리함으로써 제조한다. 이 염형성 과정은 예를들어 적합한 몰량의 적절한 산을 사용하여 수성용매매체내에서 또는 메탄올이나 에탄올과 같은 적합한 유기용매 내에서 수행한다.
상기에 지적한 바와같이 본 발명에 의한 2-치환된-4-(4-이미다졸릴)피리딘 화합물은 모두 히스타민 H2-수용체 억제제로서 소화성 궤양을 치료하는데 쉽게 사용할 수 있으며 특히 체내에서 위산 분비능력을 통계상 뚜렷한 정도로 억제한다. 본 발명의 화합물은 1.0mg/kg내지 10mg/kg를 하이덴하인 파우취(Heidenhain pouch)개에서 정맥내 투여했을때 펜타가스트린으로 유도한 위산분비를 독성 부작용이 나타남이 없이 현저하게높은 정도로 일관되게 억제한다. 더우기, 본발명의 모든 화합물들은 상기와 같은 목적을 위하여, 경구투여 할 수 있으며 이때도 심각한 고질성 약학적 부작용이 전혀 나타나지 않는다. 일반적으로 본 화합물은 0.5mg-50mg/kg/1일의 용량을 투여하며 이 용량은 환자의 상태, 투여시의 감응상태 및 투여하는 약재의 형태 등에 따라 변경할 수 있다.
본 발명의 2-치환된 -4-(4-이 디마졸릴) 피리딘 화합물을 소화성 궤양으로 고통받는 환자를 치료하는데 사용할 때는 본 화합물 단독으로, 또는 약학적으로 무독한 담체와 혼합하여 투여할 수 있으며 1회 투여 또는 분복투여 할 수 있다. 특히 본발명의 화합물은 다양한 형태의 용량형으로 하여 투여할 수 있다. 즉 이들은 여러가지 약학적으로 무독한 담체와 함께 혼합하여 정제, 캡슐제, 로젠지, 트로치, 경질 캔디, 분제수 현탁제, 엑릭서, 시럽등으로 만들어 투여한다. 이러한 담체에는 고체희석제 또는 충진제 멸균 수성매질 및 기타 여러가지 무독성 유기용매등이 있다. 일반적으로 본 발명의 치료효과 있는 화합물은 이러한 용량형내에 총 조성물의 0.5내지 90중량％, 즉 원하는 단위용량을 제공하기에 충분한 분량으로 함유시킨다.
경구 투여용으로 사용되는 나트륨 시트레이트 등의 여러가지부형제를 함유하는 정제에는 여러가지 붕해제, 예를들어 전분, 바람직하기로는 감자 또는 파피오카 전분, 알긴산 및 몇가지 복합 실리케이트와 결합제인 폴리비닐피롤리돈 젤라틴 및 아카시아 등을 함께 사용할 수 있다. 더우기 마그네슘 스테아 레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크 등과 같은 활탁제도 정제에 많이 사용된다. 유사한 형태의 고체 조성물이 연질 및 경질-충진 젤라틴 캅셀에 충진제로서 사용될 수 있다. 이러한 것으로 바람직한 물질은 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다. 경구투여용으로 수성 현탁액 및/또는 엘릭제가 바람직할 때에는 여기에 함유된 유효성분은 여러가지의 감미제 또는 풍미제, 착색제 또는 염료와 혼합할 수 있고 필요한 경우에는 유화제 및/또는 현탁화제와 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린, 및 이들의 여러가지 혼합물을 첨가할 수도 있다.
비경구용 투여용으로는 본 화합물을 참기름, 낙화생유 또는 수성 프로필렌 글리콜 용액에 녹인 용액과 멸균수용액 등이있다. 이러한 용액들은 특히 근육내 및 피하 주사용으로 적합하다. 또한 순수한 증류수에 녹인 수용액도 정맥 주사용으로 유용하며 단 이때 pH는 미리 적당하게 조절해야 한다. 이러한 용액은 필요한 경우 적당하게 완충시켜야 하며 액체 희석제는 먼저 충분한 염분으로 등장화해야 한다.
본 발명 화합물의 항궤양 제로서의 작용은 다음과 같은 두가지의 생물학적 및/또는 약학적 시험중 적어도 한가지 시험을 통과하는 능력에 의해 측정한다.
(1) 메티라민과 같은 항 히스타민에 의한 특발성 작용을 길항시키는 능력을 측정한다. 즉, 특정의 히스타민 H2-수용체를 차단하는 능력을 측정하며 (2) 펜타가스트린으로 미리 처치하여 위산 분비(위내)를 자극시킨, 하이덴하인 파우취 개의 위의 위산 분비를 억제하는 능력을 측정한다.
다음 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명하기 위한 것이다. NMR분석은 60MHz에서 CDCl3, DMSO-d6또는 D2O또는 기타 명기한 물질 내의 용액으로 하여 측정하며 피크의 위치는 ppm으로 나타내며 기준물질로서 테트라메틸실란 또는 나트륨 2, 2-디메틸-2-실라펜틴-5-설포네이트를 사용한다. 피크 형태를 나타내는데에 다음 약자들을 사용한다.
S : 단일선, d : 이중선, t : 3중선, q : 4중선, m : 다중선
[실시예 1]
2-아미노-4-(4-이미다졸릴)피리딘 A. 1-(2-클로로-4피리딜)에탄온
34.6g(0.25몰)의 2-클로로이소니코티노니트릴을 500ml의 무수에테르에 녹여 교반한 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드의 3.0M(0.5몰) 용액 166ml를 질소대기하에서 15분에 걸쳐 적가한다. 실온에서 24시간동안 교반한후 침전을 여과하여, 150ml의 6N염산을 첨가한, 600g의 얼음과 300ml의 물의 혼합물에 즉시 첨가한다. 수성상을 에테르로 추출(4×100ml)하고 추출물을 합하여 건조 및 농축시켜 오일을 얻는다. 잔류오일을 가온한 석유에테르(4×50ml)로 추출하고 추출물을 합하여 드라이 아이스/에세톤 욕 상에서 냉각시킨다. 생성된 침전을 여과 및 건조시켜 21.3g(55％)의 원하는 중간물질을 수득한다. 융점 : 36-38℃
B. 1-(2-클로로-4-피리딜)-1-에틸렌디옥시에탄
21.3g(0.137몰)의 1-(2-클로로-4-피리딜) 에탄온과 40ml의 에틸렌글리콜 내의 0.5g의 p-톨루엔 설폰산 및 300ml의 톨루엔의 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark)트랩 및 냉각기를 장치한 플라스크에 넣고 이것을 환류 온도에서 16시간동안 가열한다. 이혼합물을 진공중에서 냉각 및 농축시켜 오일을 수득하고 이것을 감압하에서 증류하여 정제한다. 23.6g(86％)
비점 : 65℃(0.05토르)
원소분석 : c9H10ClNO2
계산치 : C54.2 H5.1 N7.0
실측치 : C54.1 H5.0 N7.2
C. 1-(2-하이드라지노-4-피리딜)-1-에틸렌디옥시에탄
11.4g(57밀리몰)의 1-(2-클로로-4-피리딜)-1-에틸렌 디옥시에탄을 50ml의 98％하이드라진 하이드레이트에 넣은 혼합물을 15시간동안 환류 가열한다. 이 혼합물을 0℃로 2시간 냉각시키고 생성된 침전을 여과 및 건조시켜 10.3g(92％)의 원하는 화합물을 수득한다. 분석용 시료는 톨루엔-사이클로 헥산으로부터 재결정화 시킨다.
원소분석 : c9H13N3O2
계산치 : C55.4 H6.7 N21.5
실측치 : C55.1 H6.6 N21.0
D. 1-(2-아미노-4-피리딜)-1-에탈올
9.56g(49밀리몰)의 1-(2-하이드라지노-4-피리딜)-1-에틸렌디옥시에탄과, 35g의 라니니켈을 150ml의 무수에탄올에 녹인 것의 혼합물을 수소대기하에서 초기압력 3atm, 실온에서 4시간동안 진탕시킨다. 촉매를 여과하고 여액을 농축시켜 1-(2-아미노-4-피리딜)-1-에틸렌디옥시에탄올 백색 고체로서 수득한다.
융점 : 123-126℃, 잔류물질을 60ml의 2N염산에 녹이고 75℃로 3기산동안 가열한다. 이 혼합물을 냉각시키고 중탄산 나트륨으로 중화한후 클로로포름(30ml×6)으로 추출한다. 추출물을 합하여 건조 및 농축시켜 담황색 고체를 수득하고 이것을 톨루엔으로부터 재결정화하여 5.0g(75％)의 1-(2-아미노-4-피리딜)-1-에탄올을 수득한다.
융점 : 133-133.5℃
원소분석 : c7H8N2O
계산치 : C61.8 H5.9 N20.6
실측치 : C61.9 H6.0 N20.6
E. 1-(2-아미노-4-피리딜)-1-에탄올 옥심
3.1g(45밀리몰)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 10ml의 물에 녹인 용액에 22.5ml의 2N수산화나트륨 용액을 첨가한다. 이 용액에 3.6g(26밀리몰)의 1-(2-아미노-4-피리딜)-1-에탄올을 첨가하고 이혼합물을 비점으로 5분간 가열한다. 이 혼합물이 균질화 되기 시작할 때까지 메탄올을 천천히 첨가한다. 침전이 형성되기 시작할 대까지 가열을 계속한다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 생성된 침전을 여과하여 물로 세척하고 진공중에서 탈수 시킨다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화 하면 3.6g(92％)의 원하는 옥심이 수득된다.
융 점 : 215-217℃
원소분석 : C7H9N3O
계산치 : C55.6 H6.0 N27.8
실측치 : C55.6 H6.1 N27.6
F. 4-(2-아미노-4-피리딜)이미다졸-2-티올
720mg(31밀리몰)의 나트륨을 60ml의 무수에탄올에 녹인 용액에 실온에서 4.59g(30.4밀리몰)의 1-(2-아미노-4-피리닐)-1-에탄올 옥심을 첨가하고 생성된 혼합물을 5분간 교반하며 방치한다. 생성된 용액에 6.10g(32밀리몰)의 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가하고 반응혼합물을 질소 대기하에서 1시간동안 교반한다. 이 혼합물을 칼륨 에톡사이트(1.41g의 칼륨을 30ml의 에탄올에 녹여 제조)를 에탄올에 녹인 용액에 즉시 가하고 질소 대기하 실온에서 0.5시간동안 교반한다. 생성된 젤라틴상의 현탁액을 800ml의 디에틸에테르로 희석하고 실온에서 0.5시간동안 교반하고 셀라이트를 통과시켜 여과한다. 여액을 농축하고 잔류물을 100ml의 에테르에 취하고 2N염산으로(4×25ml)추출한다. 산추출물을 합하여 농축시켜 황색고체를 얻고 이것을 5.83g(60밀리몰)의 칼륨 티오시아네이트를 함유한 60ml의 물에 녹인다. 생성된 용액을 증기욕 온도에서 2시간동안 가열한다. 냉각시켜 형성된 고체침전을 여과하고 40ml의 포화중탄산나트륨 용액 내에서 0.5시간동안 교반한다. 고체를 여과하고 물로 세척한후 진공에서 건조시켜 3.21g(55%)의 생성물을 황색고체로서 수득한다. 융점 262-264℃분석시료는 물에서 재결정화 한다.
원소분석 : C3H8N4S.H2O
계산치 : C45.7 H4.8 N26.6
실측치 : C45.5 H4.9 N26.2
G. 2-아미노-4-(4-이미다졸릴)-피리딘
2.3g(12밀리몰)의 4-(2-아미노-4-피리딜)이미다졸-2-티올을 60ml의 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 8g의 라니니켈을 첨가하고 이 혼합물을 115℃에서 3시간동안 가열한다. 이 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 갈색 고체를 수득한다. 비등 클로로포름으로 처리한후 이 고체를 50ml의 무수 에탄올에 취하고 목탄으로 처리한후 여과된 용액을 소용적으로 농축시킨다. 침전물을 여과 및 건조시킨다. 1.12g(60%) 융점193-196℃ 분석시료는 플로리실 TM상에서 클로로포름 메탄올(9 : 1 V : V)을 용출제로하여 크로마토그라피 시켜 정제한다.
융 점 : 196-198℃
원소분석 : C3H8N4·1/4H2O
계산치 : C58.3 H5.2 N34.0
실측치 : C58.5 H5.0 N34.0
[실시예 2]
2-에틸아미노-4-(4-이미다졸릴)피리딘
A. 1-(2-에틸아미노-4-피리딜)-1-에탄온
18.8g(94밀리몰)의 1-(2-클로로-4-피리딜)-1-에틸렌 디옥시에탄과, 5ml의 에틸아민을 80ml의 N-메틸-2-피롤리딘온에 녹인 용액의 혼합물을 강철 봄브내에 넣고 밀봉하여 165℃로 15시간동안 가열한다. 이 봄브를 냉각시키고 내용물을 감합하에서 증류하여 과량의 용매를 제거한다. 이 잔류물을 100ml의 메틸렌클로라이드에 녹이고 2N염산(3×25ml)으로 추출한다. 산추출물을 합하여 80℃에서 3시간동안 가열하고 냉각시킨후 탄산나트륨으로 염기성화 한다. 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드(4×25ml)로 추출하고 이유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 탈수시키고 증발시켜 오일을 얻고 이것을 고체화 시킨다. 11.5g(75%) 융점 : 55-57℃ 분석시료는 사이클로헥산으로부터 재결정화시킨다.
융 점 : 62-63℃
원소분석 : C9H12N2O
계산치 : C65.8 H7.4 N17.1
실측치 : C655 H7.3 N17.1
B. 1-(2-에틸아미노-4-피리딜)-1-에탄온 옥심
7g(0.1몰)의 하이드록실아민 허이드로클로라이드를 40ml의 물에 녹인 용액과 50ml의 2N 수산화나트륨의 혼합물에 11.5g(70밀리몰)의 1-(2-에틸아미노-4-피리딜)-1-에탄온을 첨가하고 생성된 혼합물을 가열비등시킨다. 이 혼합물이 균질하게 될때까지 메탄올을 조심스럽게 첨가한다. 이 혼합물이 운무상으로 될때까지 가열을 계속한다. 이 혼합물을 냉각시키고 생성된 침전을 여과한후 물로 세척하고 건조시킨다. 톨루엔으로부터 재결정화 시키면 10.9g(87%)의 원하는 생성물이 수득된다.
융 점 : 155-156℃
원소분석 : C9H13N3O
계산치 : C60.3 H7.3 N23.5
실측치 : C59.9 H7.3 N23.6
C. 4-(2-에틸아미노-4-피리딜)이미다졸-2-티올
240mg의 용해된 나트륨을 함유하는 20ml의무수에탄올에 1.79g(10밀리몰)의 1-(2-에틸아미노-4-피리딜)-1-에탄온 옥심을 첨가하고 이 혼합물이 균질하게 될때까지 교반한다(약 5분간). p-톨루엔 설포닐클로라이드(2.04g, 10.7밀리몰)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서, 질소하에 1시간동안 교반한다. 이혼합물을 칼륨 에톡사이드(430mg의 칼륨을 20ml의 무수에탄올에 녹여서 제조)용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 생성된 젤라틴상 현탁액을 100ml의 디에틸에테르로 희석하고 실온에서 30분간 교반한다. 이 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 100ml의 에테르에 녹이고 잔류고체를 모두 여과한다. 에테르 용액을 2N염산으로(4×15ml) 추출하고 산 추출물을 합하여 농축하여 황색 고체를 수득한다. 잔류물을 1.94g(20밀리몰)의 칼륨 티오시아네이트를 함유하는 30ml의 물에 녹이고 이 용액을 증기욕상에서 2시간동안 가열한다. 냉각시킨후 이 혼합물을 탄산나트륨을 사용하여 염기성화 하고 침전물을 여과하여 물로 세척한후 건조 시킨다. 1.27g(58%) 융점＞260℃
NMR(DMSO-D6) : 7.82(d, 1H), 7.48(S, 1H), 6.9-6.2(m, 4H) 3.18(m, 2H)및 1.06(t, 3H) ppm
D. 2-에틸아미노-4-(4-이미다졸릴)피리딘
1.1g(5밀리몰)의 4-(2-에틸아미노-4-피리딜) 이미다졸-2- 티올과, 4.0g의 라니니켈을 30ml의 디메틸포름아미드에 녹인것의 혼합물을 120℃에서 4시간동안 가열한다. 촉매를 셀라이트를 통하여 여과 시키고 여액을 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔류오일을 디에틸 에테르로 처리하여 고체화하여 830mg(88%)의 목적 생성물을 수득한다. 35g의 실리카겔상에서 클로로포름-메탄올(19 : 1 V : V)을 용출제로하여 크로마토그라피하면 384g(41%)의 순수한 생성물이 수득된다.
융 점 : 135-137℃
원소분석 : C10H12N4
계산치 : C63.8 H6.4 N29.8
실측치 : C63.4 H6.4 N29.4
[실시예 3]
1-(2-클로로-4-피리딜)-1-에틸렌-디옥시에탄과 적절한 아민을 출발물질로서 사용하여 실시예 2A-D의 과정에 의해 다음 화합물들을 제조한다.
2-메틸아미노-4-(4-이미다졸릴)피리딘
2-n-프로필아미노-4-(4-이미다졸릴)피리딘
2-i-프로필아미노-4-(4-이미다졸릴)피리딘
2-벤질아미노-4-(4-이미다졸릴)피리딘 및
2-페닐프로필아미노-4-(4-이미다졸릴)피리딘
[실시예 4]
2-디메틸아미노-4-(4-이미다졸릴)피리딘
A. 2-디메틸아미노 이소니코티노니트릴
10g(72밀리몰)의 2-이소니코티노니트릴, 30ml의 테트라하이드로푸란, 100ml의 톨루엔 및 20ml(0.3몰)의 디메틸아민의 혼합물을 강철 봄브에 넣고 190℃ 에서 4시간동 안 가열한다. 이 봄브를 냉각시키고 혼합물을 회수하여 여과한다. 여과후의 잔류물을 농축하여 물에 녹이고 이어서 에테르(3×40ml)로 추출한다. 추출물을 합하여 건조 및 농축시켜조 생성물을 수득한다. 석유에테르로부터 재결정시키면 7.4g(69%)의 순수한 생성물이 수득된다. 융점 : 63-66℃
B. 1-(2-디메틸아미노-4-피리딜)-1-에탄온
7.4g(50밀리몰)의 2-디메틸아미노이소니코티노니트릴을 150ml의 디에틸 에테르에 녹인 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드의 3M용액 33ml(100밀리몰)를 질소대기하에서 적가한다. 첨가가 끝나면 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한후 80ml의 2N염산을 조심스럽게 첨가하여 반응을 중지시킨다. 수성상을 분리시키고 유기상을 2N염산(2×10ml)을 사용하여 더 추출시킨다. 산추출물을 합하여 고체 탄산나트륨으로 중화시키고 클로로포름(5×50ml)으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 건조 및 농축시켜 갈색오일을 수득한다. 잔류물을 증류하여 5.0g(61%)의 생성물을 오일로서 수득한다. (비점 : 110℃/torr). 이 오일을 정치시키면 결정화가 일어난다. 융점 : 37-42℃
NMR(CDCl3) : 8.24(d, 1H), 6.86(m, 2H), 3.08(S, 6H), 및 2.52(S, 3H)ppm
C. 1-(2-디메틸아미노-4-피리딜)-1-에탄온 옥심
3.1g(45밀리몰)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 25ml의 물에 녹인 것과 22.5ml의 2N 수산화나트륨용액의 혼합물에 4.31g(26밀리몰)의 1-(2-메틸아미노-4-피리딜)-1-에탄온을 첨가하고 가열비등 시킨다. 5분후 혼합물이 균질해 질때까지 메탄올을 첨가한다. 침전이 생성되기 시작할때 까지 가열을 계속한 후 이 혼합물을 냉각시킨다. 고체를 여과하고 물로 세척한후 건조시킨다. 톨루엔으로부터 재결정화 하여 4.03g(86%)의 생성물을 수득한다.
융 점 : 145-148℃
원소분석 : C9H13N3O
계산치 : C603 H7.3 N23.5
실측치 : C60.3 H7.4 N23.6
D. 1-(디메틸아미노-4-피리딜)-1-에탄온 옥심 p-토실레이트
4.0g(22밀리몰)의 1-(2-디메틸 아미노-4-피리딜)-1-에탄온 옥심과 4.8g(25밀리몰)의 p-톨루엔설포닐클로라이드를 25ml의 피리딘에 녹인것의 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한다. 이 혼합물을 250ml의 물에 붓고 생성된 침전을 여과하여 물로 세척하고 진공에서 건조시킨다. 톨루엔-사이클로헥산으로부터 재결정화하여 3.8g(52%)의 목적 생성물을 수득한다.
융 점 : 136℃(분해)
원소분석 : C16H19N3O3S
계산치 : C57.6 H5.7 N12.6
실측치 : C58.6 H5.8 N12.1
E. 4-(2-디메틸아미노-4-피리딜)이미다졸-2-티올
10ml의 에탄올에 400mg의 칼륨을 녹인 용액에 질소 대기하에서 3.0g(9밀리몰)의 1-(2-디메틸 아미노-4-피리딜)-1-에탄올 옥심 p-토실레이트를 35ml의 에탄올에 넣은 혼합물을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 이 혼합물을 250ml의 에테르로 희석하고 이 고체를 여과하여 여액을 농축시킨다. 잔류물을 에테르에 취하고 2N염산(3×20ml)으로 추출한다. 추출물을 합하여 농축하여 황색 고체를 얻는다. 잔류물을 10ml의 물에 녹이고 1.75g(18밀리몰)의 칼륨 티오시아네이트의 용액과 합한다. 이 수용액을 증기욕상에서 2시간동안 가열한후 냉각시켜, 생성된 침전을 여과한다. 이 고체를 40ml의 포화중탄산나트륨 용액에 첨가하고 실온에서 15분간 교반한다. 고체를 여과하고 물로세척한후 진공에서 건조시킨다. 1.4g(71%) 융점 : ＞270°
NMR(DMSO-D6) : 8.0(S+td, 2H), 7.25(S, 1H), 7.10(d, 1H) 및 3.2(S, 6H)
F. 2-디메틸아미노-4-(4-이미다졸릴)피리딘
80mg(3.63밀리몰)의 4-(2-디메틸-아미노-4-피리딜)이미다졸-2-티올, 2g의 라니니켈및 20ml의 디메틸포름 아미드를 120℃로 3.5시간동안 가열한다. 촉매를 여과하고 여액을 농축시켜 오일을 얻고 이것을 에테르로 처리하여 고체화 시킨다. 생성물을 10g의 플로리실 상에서 클로로포름-메탄올(9 : 1 V : V)을 용출제로 사용하여 크로마토그라피 시켜 정제한다. 361mg, 융점 : 173-173.5℃
원소분석 : C10H12N4
계산치 : C63.8 H6.4 N29.8
실측치 : 63. 6 H6.5 N29.6
[실시예 5]
실시예 4A~F의 과정에 의해, 적절한 아민과 2-클로로 이소니코티노니트릴을 출발물질로 하여 다음 화합물을 제조한다.
2-메틸에틸아미노-4-(4-이미다졸릴)피리딘
2-디에틸아미노-4-(4-이미다졸릴)피리딘
2-에틸-n-프로필아미노-4-(4-이미다졸릴)피리딘
2-디-n-프로필아미노-4-(4-이미다졸릴)피리딘
2-에틸-i-프로필아미노-4-(4-이미다졸릴)피리딘
2-디-i-프로필아미노-4-(4-이미다졸릴)피리딘
2-디벤질아미노-4-(4-이미다졸릴)피리딘
2-벤질메틸아미노-4-(4-이미다졸릴)피리딘
[실시예 6]
2-에틸아미노-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)피리딘
나트륨 (370mg, 15.5밀리몰)을 실온, 질소대기하에서 25ml의 무수에탄올에 녹이고 여기에 2.7g(15밀리몰)의 1-(2-에틸아미노-4-피리딜)-1-에탄올 옥심(실시예 2B)을 첨가한다. 이반응 혼합물을 균질하게될때까지(5분) 교반한후 3.0g(16밀리몰)의 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가한 이 혼합물을 실온, 질소대기하에서 1시간동안 교반한다. 이어서 이 혼합물을 칼륨 에톡사이드 용액(630mg의 칼륨을 25ml의 무수에탄올에 녹여 제조)에 첨가하고 생성된 혼합물을 실온, 질소대기하에서 1시간동안 교반한다. 생성된 젤라틴상의 현탁액을 200ml의 디에틸에테르로 희석하고 여과한다. 여액을 2N염산(4×25ml)으로 추출하고 산추출물을 합하여 농축건조 시킨다. 잔류물을 20ml의 물에 녹이고 1.35g(32밀리몰)의 시안아미드를 첨가한후 이 혼합물에 2N수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 4.5로 만든다. 이 혼합물을 증기욕 온도에서 1시간동안 가열하고 냉각시킨후 농수산화암모늄으로 염기성화 한다. 반응 혼합물을 농축건조시키고 이소프로판올로 추출한다. 이소프로판올을 제거하면 오일이 얻어지며 이것을 25ml의 아세토니트릴에 취한다. 디에틸에테르를 이아세토니트릴 용액에 첨가하면 침전이 생성된다. 이 고체를 이소프로판올로부터 재결정화하면 1.55g(52%)의 목적 생성물이 수득된다. 융점 : 200-202℃
NMR(DMSO-D6) : 7.88(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.18(b,3H), 6.84(S+d, 2H), 3.32(m,2H), 및 1.17(t, 3H)ppm
[실시예 7]
실시예 6의 과정에 의해, 적절한 1-(2-알킬-또는 페닐알킬-아미노-4-피리딜)-1-에탄온 옥심을 출발물질로 하여 다음 화합물들을 제조한다.
2-메틸아미노-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)피리딘
2-n-프로필아미노-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)피리딘
2-i-프로필아미노-4-(2-아미노-4-아미다졸릴)피리딘
2-펜에틸아미노-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)피리딘
2-벤질아미노-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)피리딘 및
2-페닐프로필아미노-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)피리딘
[실시예 8]
2-디메틸아미노-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)피리딘
칼륨(500mg, 12.5밀리몰)을 실온, 질소대기하에서 10ml의 무수 에탄올에 녹이고 생성된 용액에 3.8g(11밀리몰)의 1-(디메틸아미노-4-피리딜)-1-에탄온 옥심 p-토실레이트(실시예 4D)를 10ml의 에탄올에 넣은 슬러리를 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하면 두꺼운 침전층이 형성된다. 이 혼합물을 400ml의 디에틸에테르로 희석하고 여과하여 여액을 농축시킨다. 잔류물을 100ml의 에테르에 녹이고 2N염산(4×25ml)으로 추출한다. 산추출물을 합하여 농축 건조시키고 잔류물을 1.35g(32밀리몰)의 시안아미드를 함유하는 30ml의 물에 녹인다. 2N수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 4.5로 만들고 이 용액을 증기욕온도에서 1시간동안 가열한다. 냉각된 혼합물을 세척한후 진공에서 건조시킨다. 1.34g융점 : ＞270℃ 생성물은 메탄올내에서 재결정화 한다.
원소분석 : C10H13N5
계산치 : C59.1 H6.5 N34.5
실측치 : C58.6 H6.5 N33.9
[실시예 9]
필요한 1-(디치환된 아미노-4-피리딜)-1-에탄온 옥심 p-토실레이트를 출발물질로 하여 실시예 8의 과정에 의해 다음 화합물들을 제조한다.
2-메틸에틸아미노-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)피리딘
2-디에틸아미노-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)피리딘
2-에틸-n-프로필아미노-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)피리딘
2-디-n-프로필아미노-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)피리딘
2-에틸-i-프로필아미노-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)-피리딘
2-디-i-프로필아미노-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)피리딘
2-디벤질아미노-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)피리딘 및
2-벤질메틸아미노-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)피리딘
[실시예 10]
2-에틸아미노-4-(2-메틸-4-이미다졸릴)피리딘
A. 2-(2-에틸아미노-4-피리딜)-2, 2-디에톡시에틸아민
740mg(32밀리몰)의 나트륨을 실온, 질소대기하에서 30ml의 에탄올에 녹여 제조한 용액에 5.38g(30밀리몰)의 1-(2-에틸아미노-4-피리딜)-1-에탄온 옥심(실시예 2B)을 첨가하고 생성된 혼합물을 균질하게될때까지 교반한다. p-톨루엔 설포닐 클로라이드(6.1g, 33밀리몰)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 이 혼합물을 1.35g(35밀리몰)의 칼륨을 30ml의 에탄올에 녹여 제조한 칼륨에톡사이드의 용액에 즉시 첨가한후 실온, 질소 대기하에서 30분간 교반한다. 생성된 젤라틴상의 덩어리를 300ml의 에테르로 희석하고 고체를 여과한다. 여액에 염화수소 가스를 15분간 통과시키고 이 혼합물을 농축한다. 잔류물을 250ml의 물에 녹이고 탄산나트륨 고체를 사용하여 염기성화 한다. 이 생성물을 클로로포름(3×40ml)으로 추출하고 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 탈수시킨후 농축하여 7.6g(100%)의 원하는 중간물질을 오일로서 수득한다.
NMR(CDCl3) : 8.08(d, 1H), 6.66(Std, 2H), 5.0(b, 1H), 3.42(q, 6H), 2.98(S, 2H) 및 1.19(t, 9H)ppm
B. 2-에틸아미노-4-(2-메틸-4-이미다졸릴)피리딘
2.0g(8밀리몰)의 2-(2-에틸아미노-4-피리딜)-2, 2-디에톡시에틸아민, 1.0g(8.3밀리몰)의 에틸아세트 이미데이트 하이드로클로라이드 및 30ml의 무수에탄올의 혼합물을 환류하에서 1.3시간동안 가열한다. 이 혼합물을 농축하고 잔류물을 10ml의 농염산 내에 취한다. 이 산용액을 증기욕 상에서 1시간 동안 가열하고 냉각시킨후 고체 탄산 칼륨을 첨가하여 염기성화 한다.
생성물을 클로로포름(4×15ml)으로 추출하고 추출물을 합하여 건조 및 농축시켜 1.1g의 조생성물을 수득한다. 생성물을 35g의 실리카겔 상에서 클로로포름-메탄올(19 : 1V : V)을 용출제로 하여 크로마토그라피하여 510mg (30%)의 생성물을 수득한다. 융점 :214-216℃
원소분석 : C11H14N4
계산치 : C65.3 H7.0 N27.7
실측치 : C64.8 H7.1 N26.7
[실시예 11]
2-에틸아미노-4-(2-에틸-4-이미다졸릴)피리딘
실시예 10B의 과정에 의해, 2.0g (8밀리몰)의 2-(2-에틸아미노-4-피리딜) 2, 2-디에톡시에틸아민 및 1.16g(8.3밀리몰)의 에틸 프로피 돈이미데이트 하이드로클로라이드를 30ml의 에탄올에 녹인것을 출발물질로 사용하여, 605g(33%)의 표제 화합물을 백색고체로서 수득한다. 190-193℃
NMR(CDCl3) : 8.01(d, 1H), 7.33(S, 1H), 6.86 (S의td, 2H), 3.23(q, 2H), 2.82(q. 2H) 및 1.22(t, 6H)ppm
원소분석 : C12H16N4·1/4H2O
계산치 : C65.3 H7.5 N25.4
실측치 : C65.5 H7.4 N25.6
[실시예 12]
적절한 1-(2-알킬아미노-4-피리딜)-1-에탄올 옥심과 필요한 에틸 알킬이미데에트를 출발물질로 하여 실시예 10A-B의 과정에 의해 다음 화합물들을 제조한다.
Figure kpo00005
[실시예 13]
2-디메틸아미노-4-(2-메틸-4-이미다졸릴)
A. 2-(2-디메틸아미노-4-피리딜)-2, 2-디에톡시에틸아민
740mg(32밀리몰)의 나트륨 금속을 실은 질소대기하에서 35ml의 에탄올에 녹여 제조한 나트륨에톡사이드용액에 5.38g(30밀리몰)의 1-(2-디메틸아미노-4-피리딜)-1-에탄온 옥심(실시예 4C)을 첨가하고 이어서 생성된 혼합물을 균질화 될때까지 교반한다. p-톨루엔 설포닐 클로라이드(6.1g, 33밀리몰)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 이 혼합물을 칼륨 에톡사이드 용액(30ml의 에탄올에 1.35g의 칼륨을 녹인)에 첨가한후 1시간 동안 실온에서 교반한다. 에테르(300ml)를, 생성된 젤라틴상 덩어리에 첨가하고 고체를 여과한다. 여액에 염화수소 가스를 통과시키고 이 혼합물을 농축한다. 잔류물을 250ml의 물에 녹이고 고체탄산 나트륨을 첨가하여 염기성화 한다. 생성물을 클로로포름(3×50ml)로 추출하고 추출물을 합하여 황산 나트륨상에서 탈수시켜 원하는 생성물을 수득한다.
B. 2-디메틸아미노-4-(2-메틸-4-이미다졸릴)피리딘
1.0g(4밀리몰)의 2-(2-디메틸아미노-4-피리딜)-2, 2-디에톡시에틸아민, 500mg(4.1밀리몰)의 에틸아세트 이미데이트 하이드로클로라이드 및 15ml의 에탄올의 혼합물을 1.5시간 동안 환류 가열시킨다. 이 혼합물을 농축하고 잔류물을 10ml의 농염산에 취한다. 증기욕 온도에서 1시간 동안 가열한 후 냉각시킨 산용액을 고체 탄산나트륨을 첨가하여 염기성화하고 생성물을 클로로포름(3×10ml)으로 추출시킨다. 추출물을 합하여 건조시키고 농축하여 조생성물을 수득한다. 이것을 실리카겔상에서 클로로포름-메탄올을 용출제로하여 크로마토그라피시켜 더 정제한다.
[실시예 14]
필요한 1-(2-디치환된-4-피리딜)-1-에탄올 옥심과 에틸 알킬 이미데이트를 출발물질로 하여 실시예13A~B의 과정에 의해 다음 화합물들을 제조한다.
Figure kpo00006
[실시예 15]
2-아미노-4-(2-메틸-4-이미다졸릴)피리딘
A. 2-(2-아미노-4-피리딜)-2, 2-디에톡시에틸아민
740mg(32밀리몰)의 나트륨을 실온 및 질소 대기하에서 35ml의 에탄올에 녹여 제조한 용액에 4.53g(30밀리몰)의 1-(2-아미노-4-피리딜)-1-에탄온 옥심(실시예 2E)을 첨가한다. 생성된 용액에 6.1g(33밀리몰)의 p-톨루엔 설포닐 클로라이드를 첨가하고 1시간 동안 실온에서 교반한다. 생성된 혼합물을 칼륨 에톡사이드 용액(1.35g의 칼륨을 30ml의 에탄올에 녹여 제조)에 첨가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반한다. 생성된 젤라틴상의 침전을 300ml의 디에틸 에테르로 처리하고 고체를 여과한다. 이 반응 혼합물에 염화수소 가스를 통과시키고 이 혼합물을 농축한후 잔류물을 250ml의 물에 녹인다. 이 수용액을 고체탄산나트륨으로 염기성화 한후 생성물을 클로로포름(3×15ml)으로 추출한다. 추출물을 합하여 건조 농축시켜 생성물을 수득한다.
B. 2-아미노-4-(2-메틸-4-이미다졸릴)피리딘
890mg(4밀리몰)의 2-(2-아미노-4-피리딜)-2, 2-디에톡시에틸아민, 500mg(4.1밀리몰)의 에틸메틸 이미데이트 하이드로클로라이드 및 15ml의 에탄올의 혼합물을 1.5시간 동안 환류 가열한다. 이 혼합물을 농축시키고 잔류물을 10ml의 농염산에 취한다. 증기욕 상에서 1시간 동안 가열한 후 냉각시킨 산용액을 고체탄산나트륨을 사용하여 염기성화하고 생성물을 클로로포름(3×10ml)으로 추출한다. 추출물을 합하여 건조시킨 것을 농축 건조시켜 잔류물을 실리카겔 상에서 클로로포름-메탄올을 용출제로 하여 크로마토그라피하여 정제한다.
[실시예 16]
2-메틸-4-(2-메틸-4-이미다졸릴)피리딘
A. 2-메틸-4-아세틸피리딘
3.5g(29.7밀리몰)의 2-메틸-4-시아노피리딘을 20ml의 무수 에테르에 녹인용액을 에테르내의 메틸마그네슘 브로마이드 3.0M용액 (5℃) 20ml에 적가한다. 첨가가 끝나면 이 혼합물을 실온까지 가온하고 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 5℃까지 냉각시키고 물을 가하여 과량의 그리나드 시약을 분해시킨다. 이 혼합물을 6N염산으로 산성화하고 수성상을 분리한다. 에테르상을 30ml의 1N염산으로 다시 추출하고 추출물을 합하여 증기욕상에서 1시간 동안 가온한다. 이 수용액을 냉각시키고 고체탄산 나트륨으로 염기성화하고 에테르(3×10ml)로 추출한다. 에테르 추출물을 합하여 건조 증발시켜 2.1g(53%)의 황색오일을 수득한다. 비점 : 50내지 53℃ (0.3torr)
NMR(CDCl3) : 8.58(d, 1H), 7.46(S, 1H), 7.38(d, 1H), 2.53(S, 3H) 및 2.48(S, 3H)ppm.
B. 2-메틸-4-아세틸 피리딘 옥심
4.03g(58.4밀리몰)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 27ml의 2N수산화나트륨 용액에 녹인 혼합물에 3.95g(29.2밀리몰)의 2-메틸-4-아세틸피리딘을 첨가하고 이 혼합물을 증기욕상에서 가열한 후 메탄올을 첨가하여 혼합물이 균질화 되도록 한다. 이 혼합물을 5분간 가열한 후 냉각시킨다. 생성된 침전을 여과하고 물로 세척한 후 건조시켜 3.95g(90%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 151내지 152℃
NMR(DMSO-D6) : 11.42(S, 1H), 8.38(d, 1H), 7.37(S, 1H), 7.30(S, 1H), 2.52(S, 3H) 및 2.17(S3H) ppm.
C. 2-메틸-4-아세틸피리딘 옥심토실레이트
3.95g(26.3밀리몰)의 2-메틸-4-아세틸피리딘 옥심을 25ml의 무수 피리딘에 넣은 혼합물에 5.87g(30.9밀리몰)의 톨루엔 설포닐 클로라이드를 첨가하고 이 반응혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반아다. 이 반응혼합물을 35ml의 물로 희석하고 생성된 침전을 여과 및 물로 세척하여 진공에서 건조시킨다. 8.0g(81%), 융점 95내지 96℃
NMR(CDCl3) : 8.42(d, 1H), 7.82(d, 2H), 7.4내지 7.1(m, 4H) 2.50(S, 3H), 2.42(S, 3H) 및 2.30(S, 3H)ppm
D. 2-메틸-4-(2-메틸-4-이미다졸릴)피리딘
570mg(14.2밀리몰)의 칼륨 금속을 10ml의 무수 에탄올에 녹인 용액에 4.33g(14.2몰)의 2-메틸-4-아세틸피리딘 옥심 토실레이트를 20ml의 무수 에탄올에 녹인 것을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 100ml의 에테르를 사용하여 반응을 중지시키고 여과하여 칼륨 토실레이트를 제거한다. 여액에 염화수소 가스를 5분간 통과시키고 이 용액을 농축시킨다. 잔류물을 50ml의 물에 녹이고 이 용액을 고체 탄산 칼륨으로 염기성화 한다. 수성상을 클로로포름(5×20ml)으로 추출하고 유기상을 합하여 탈수 및 농축 건조시켜 오일을 수득한다. 잔류오일을 25ml의 메탄올에 녹이고 1.75g(14.2밀리몰)의 에틸 아세트 아미데에트 하이드로클로라이드를 첨가한후 1.5시간 동안 환류 가열시킨다. 이 혼합물을 농축시키고 잔류물을 25ml의 농산염에 취한다. 이 산용액을 증기욕 상에서 1시간 동안 가열한 후 실온에서 18시간동안 교반한다. 이 혼합물을 고체 탄산칼륨으로 염기성화 한후 클로로포름(2×50ml)과 에틸 아세테이트(1×50ml)로 추출한다. 추출물을 합하여 탈수시키고 증발시키면 오일이 남게 되는데 이것은 톨루엔-사이클로헥산-아세톤 혼합물로 처리하여 고체화한다. 530mg(22%)융점 : 115내지 117°
원소분석 : C10H11N3
계산치 : C69.3 H6.4 N24.3
실측치 : C68.5 H6.4 N23.9
[실시예 17]
2-메틸-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)피리딘
210mg의 칼륨 금속을 10ml의 무수 에탄올에 녹인 용액에 1.46g(4.8밀리몰)의 2-메틸-4-아세틸피리딘옥심 토실레이트를 10ml의 무수 에탄올에 현탁시킨 현탁액을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 에테르(200ml)를 첨가하고 칼륨 토실레이트를 여과한 후 여액을 1N염산(3×20ml)으로 추출한다. 산 추출물을 합하여 농축시켜 황색 고체를 얻고 이것을 30ml의 물에 녹인다. 시안아미드 1600mg(4.2밀리몰)를 수용액에 녹이고 2N수산화나트륨을 첨가하여 pH를 4.5로 조절한다. 이 용액을 증기욕상에서 1시간동안 가열하고 얼음옥내에서 냉각시킨후 농수산화 암모늄을 사용하여 염기성화 한다. 이 혼합물을 농축시키고 잔류물을 15ml의 에탄올로 처리한다. 고체를 여과하고 여액을 에테르로 처리한다. 생성된 침전을 여과하고 진공에서 건조시킨다. 755mg(90%), 융점 : 226내지 228℃
NMR(DMSO-D6) : 8.40(d, 1H) 7.50(dts, 2H) 6.0(브로드) 및 2.54(S, 3H)ppm
[실시예 18]
상기에 기술한, 본발명에 의한 2-에틸아미노-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)피리딘 염기 화합물의 비독성 할로겐화 수소 산부가염, 예를들면 상응하는 하이드로클로라이드, 하이드로 브로마이드 및 하이드로요다이드염은 각각 먼저 상응하는 유기염기 화합물을 무수 에테르에 녹이고 이어서 적절한 할로겐화 수소 가스를 반응 용액이 완전히 포화될 때까지 용액내에 주입하면 목적하는 산부가염이 곧 침전된다. 이러한 방법으로, 실시예 6에서 유리 염기로서 수득된 1.0g의 2-에틸아미노-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)피리딘으로부터 무수 염화수소를 거쳐 상응하는 디하이드로클로르산부가염을 거의 정량적 수율로 얻는다.
[실시예 19]
상기 언급한 각 2-에틸아미노-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)피리딘 염기 화합물의 니트레이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 또는 산시트레이트, 타트레이트 또는 비타트레이트, 석시네이트, 글루크네이트, 사카레이트, 메탄설포 네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트 염등은 적당한 몰량의 각산 및 염기를 따로 에탄올내에 넣고 이 두용액을 혼합한 후 이 혼합물에 디에틸 에테르를 첨가하여 목적하는 산부가염을 침전시킨다. 이러한 방법으로 동몰량의 2-에틸-아미노-4-(2-에틸-4-이미다졸릴)피리딘 및 농황산을 반응시켜 상응하는 황산부가염을 수득한다. 유사한 방법으로 기타염들을 제조한다.
[실시예 20]
다음 물질들을 다음에 열거한 비율로 혼합하여 약학적 조성물을 제조한다.
2-에틸아미노-4-(2-메틸-4-이미다졸릴)피리딘 50
나트륨 시트레이트 25
알긴산 10
폴리비닐피롤리돈 10
마그네슘 스테아레이트 5
건조된 혼합물을 잘 혼합한 후 이 혼합물로 정제를 타정한다. 각 정제는 200mg의 활성성분을 함유하는 크기로 만든다. 활성 성분을 25, 50및 100mg씩 함유하는 기타 정제로 유사한 방법으로, 적량의 2-에틸아미노-4-(2-메틸-4-이미다졸릴)피리딘 염을 단순히 혼합하여 제조한다.
[실시예 21]
다음 성분들을 다음에 지시된 비율로 혼합하여 건조 고체인 약학적 조성물을 제조한다.
2-에틸아미노-4-(2-아미노-4-이미다졸릴)피리딘 50
폴리에틸렌 글리콜, 평균 분자량 4000 30
이렇게 제조된 건조 혼합물을 잘 진탕시켜 완전히 균일한 분말 생성물을 수득한다. 이 약학적 조성물을 함유한 연질탄성 캅셀 및 경질-충진 젤라틴 캅셀을 제조한다. 이때 충분한 분량을 사용하여 각 캅셀이 250mg의 활성성분을 함유하도록 한다.

Claims (9)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 반응-불활성 용매중에서 100내지 150℃의 온도하에 라니 니켈과 접촉시켜 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기 일반식에서 R2및 R3는 각각, 수소, 탄소수 1내지 3의 알킬 또는 알킬 부위에 탄소를 1내지 3개 함유한 페닐알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 용매가 디메틸포름아미드인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 메르캅탄 대 라니니켈의 중량 비율이 1 : 4인 방법.
  4. 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 반응-불활성 용매 내에서 pH4.5에서 시안아미드와 반응시켜 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    상기 일반식에서 ×는 -NR2R3또는 메틸이고 R2및 R3는 각각 수소, 탄소수 1내지 3의 알킬, 알킬 부위에 탄소를 1내지 3개 함유하는 페닐알킬을 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 반응 용매가 물인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 반응을 약 100℃로 가열시키는 방법.
  7. 다음 일반식(Ⅵ)의 합물을 반응 불활성 용매내, 50내지 120℃에서 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시키고 용매를 제거한 후 약 100℃에서 수성 농염산과 반응시키고 반응 혼합물을 염기성화한후 생성물을 분리시켜 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    상기 일반식에서 X는 -NR2R3또는 메틸이고 R2및 R3는 각각 수소, 탄소수 1내지 3의 알킬 또는 알킬 부위에 탄소를 1내지 3개 함유한 페닐 알킬을 나타내며 Y는 R1또는 R4이고 R1은 탄소수 1내지 3의 알킬, R4는 메틸이다.
  8. 제7항에 있어서, 반응 불활성 용매는 에탄올이고 반응 혼합물을 고체 탄산나트륨으로 염기성화 시키는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 생성물을 클로로포름으로 추출시켜 분리시키는 방법.
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