CZ84199A3 - Nové, tricyklické piperidinylové sloučeniny použitelné jako inhibitory farnesylprotein transferasy - Google Patents
Nové, tricyklické piperidinylové sloučeniny použitelné jako inhibitory farnesylprotein transferasy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ84199A3 CZ84199A3 CZ99841A CZ84199A CZ84199A3 CZ 84199 A3 CZ84199 A3 CZ 84199A3 CZ 99841 A CZ99841 A CZ 99841A CZ 84199 A CZ84199 A CZ 84199A CZ 84199 A3 CZ84199 A3 CZ 84199A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- dihydro
- dichloromethane
- cyclohepta
- benzo
- Prior art date
Links
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 title claims abstract description 18
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 title claims abstract description 18
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 title claims description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 183
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 69
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 16
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 tetrazol-5-ylthio Chemical group 0.000 claims description 102
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 27
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 26
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 claims description 24
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 claims description 24
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 10
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 7
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- VHVGFEDTMPYCSX-UHFFFAOYSA-N [1-[[2,2-dimethyl-3-[[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]methoxy]propoxy]methyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1COCC(C)(C)COCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 VHVGFEDTMPYCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 406
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 114
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 81
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 76
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 description 49
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 48
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 40
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 38
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 38
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 14
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- KACNDQRFPNQOHC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)-n-(piperidin-4-ylmethyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C12=NC=C(Br)C=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C2C1N(CC1)CCC1C(=O)NCC1CCNCC1 KACNDQRFPNQOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- KWAARCUDDHAJGQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1C2=NC=C(Br)C=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 KWAARCUDDHAJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BCXDLZPZAGHJHB-UHFFFAOYSA-N 3,10-dibromo-8,10-dichloro-5,6,9,11-tetrahydrobenzo[7,8]cyclohepta[1,2-b]pyridine Chemical compound C1C2=NC=C(Br)C=C2CCC2=C1C(Cl)(Br)CC(Cl)=C2 BCXDLZPZAGHJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- KLPWAEHUJVGXLV-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yl-n-(pyridin-3-ylmethyl)acetamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1CNC(=O)CC1CCNCC1 KLPWAEHUJVGXLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPSGMRJAQZIYLA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-8,11-dichloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine Chemical compound C1CC2=CC(Br)=CN=C2C(Cl)C2=CC=C(Cl)C=C21 ZPSGMRJAQZIYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOZNTJGHZFFNNS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,10-dibromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)piperidin-4-yl]-1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound C12=NC=C(Br)C=C2CCC2=CC(Cl)=CC(Br)=C2C1N(CC1)CCC1CC(=O)N1CCNCC1 FOZNTJGHZFFNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBHLBTZHTYKMW-UHFFFAOYSA-N 3,10-dibromo-8,11-dichloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC(Br)=C2C(Cl)C2=NC=C(Br)C=C21 WKBHLBTZHTYKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- QFTOKQQKWFQDMO-UHFFFAOYSA-N 1-(3,10-dibromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)piperidine-3-carboxamide Chemical compound C12=NC=C(Br)C=C2CCC2=CC(Cl)=CC(Br)=C2C1N(C1)CCCC1C(=O)NCC1=CC=CN=C1 QFTOKQQKWFQDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCEOXZVQBQQUHN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)-n-piperidin-4-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C12=NC=C(Br)C=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C2C1N(CC1)CCC1C(=O)NC1CCNCC1 KCEOXZVQBQQUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARYICIJWHSZXTO-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 ARYICIJWHSZXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTYCRQJZOXMPSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-(piperidin-4-ylmethyl)methanimine Chemical compound C1CNCCC1CN=CC1=CC=CC=C1 OTYCRQJZOXMPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEUXBKJBPIGIFP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,10-dibromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1CC(CC(=O)O)CCN1C1C2=C(Br)C=C(Cl)C=C2CCC2=CC(Br)=CN=C21 YEUXBKJBPIGIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXFLMSIMHISJFV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC(O)=O)CC1 ZXFLMSIMHISJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPYOORHZRLSTSG-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylpiperidine Chemical class O=S(=O)=C1CCCCN1 XPYOORHZRLSTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYMXGHIMBMFFCG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-8,10-dichloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CC2=NC=C(Br)C=C21 WYMXGHIMBMFFCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHIGTOUPFKYGES-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC=C2CC2=NC=C(Br)C=C21 DHIGTOUPFKYGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-9h-fluoren-2-ol Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3CC2=C1 VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REVIVRAWOQXGAV-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.C(C)C1CNCCC1 Chemical compound C(C)(=O)O.C(C)C1CNCCC1 REVIVRAWOQXGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N D-pipecolic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZHPVEHRXAKHMV-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(piperidin-4-ylmethyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NCC1CCNCC1 BZHPVEHRXAKHMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- KGAWPIXNSIYQPC-OGFXRTJISA-N ethyl (2r)-piperidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@H]1CCCCN1 KGAWPIXNSIYQPC-OGFXRTJISA-N 0.000 description 2
- KGAWPIXNSIYQPC-FJXQXJEOSA-N ethyl (2s)-piperidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 KGAWPIXNSIYQPC-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 2
- HQFMJULVBFYLKI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-bromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CCCN1C1C2=NC=C(Br)C=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 HQFMJULVBFYLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNGJIEPQECNRLG-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-4-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CNCCC1C(=O)NC1=CC=NC=C1 RNGJIEPQECNRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCNCC1 LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- PQEXLIRUMIRSAL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 PQEXLIRUMIRSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CN)CC1 KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGBZNNNWSCCOMY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[1-(3,10-dibromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)piperidin-4-yl]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)CC1CCN(C2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 LGBZNNNWSCCOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJZJBOKUYYFCSE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-oxo-2-(pyridin-3-ylmethylamino)ethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CC(=O)NCC1=CC=CN=C1 ZJZJBOKUYYFCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- KNUKUWNSGVICSX-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpiperidin-4-yl)methanamine Chemical compound C1CC(CN)CCN1CC1=CC=CC=C1 KNUKUWNSGVICSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGTPSAZJSOQXHJ-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-4-yl)methanamine Chemical compound CN1CCC(CN)CC1 AGTPSAZJSOQXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBULFLYPLSCKRW-UHFFFAOYSA-N (1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C[N+]([O-])=C1 OBULFLYPLSCKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- URLFAYHEJINHBH-UHFFFAOYSA-N (c-phenoxy-n-sulfamoylcarbonimidoyl)oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NS(=O)(=O)N)OC1=CC=CC=C1 URLFAYHEJINHBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine Chemical compound CN1C(C)(C)CCCC1(C)C XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHWMPKCKMUSQSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,10-dibromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)-n-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]piperidine-3-carboxamide Chemical compound C12=NC=C(Br)C=C2CCC2=CC(Cl)=CC(Br)=C2C1N(C1)CCCC1C(=O)NCCCN1CCCC1=O BHWMPKCKMUSQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKSWBMCGLYETSF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C12=NC=C(Br)C=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C2C1N(CC1)CCC1C(=O)NCC1=CC=CN=C1 CKSWBMCGLYETSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZGRDFSSIUCUFW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)-n-(pyridin-4-ylmethyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C12=NC=C(Br)C=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C2C1N(CC1)CCC1C(=O)NCC1=CC=NC=C1 MZGRDFSSIUCUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XREAPFDMDVIBLS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)-n-pyridin-3-ylpiperidine-3-carboxamide Chemical compound C12=NC=C(Br)C=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C2C1N(C1)CCCC1C(=O)NC1=CC=CN=C1 XREAPFDMDVIBLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWEQNCUTNNMITL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)-n-pyridin-4-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C12=NC=C(Br)C=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C2C1N(CC1)CCC1C(=O)NC1=CC=NC=C1 WWEQNCUTNNMITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGBWZBIKYCBCOS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCCN1C1C2=NC=C(Br)C=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 BGBWZBIKYCBCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHEDKNPREJQXOG-UHFFFAOYSA-N 1-(8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)-n-pyridin-4-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C12=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C2C1N(CC1)CCC1C(=O)NC1=CC=NC=C1 QHEDKNPREJQXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLIOYLSJJRJFOQ-UHFFFAOYSA-N 1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1CC1CCNCC1 QLIOYLSJJRJFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYPBAUOCEJTJSL-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(3-aminopropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound NCCCC1C(N(CC1)N)=O JYPBAUOCEJTJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCLXLZGAYCTHQJ-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclohepta[b]pyridine Chemical compound C1=CC=CC=C2NC=CC=C21 HCLXLZGAYCTHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOOXGYAIUAHLKC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-difluoro-4-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(F)=C1F SOOXGYAIUAHLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZUGBOKMJQFFKP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,10-dibromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)piperidin-4-yl]-n-(pyridin-3-ylmethyl)acetamide Chemical compound C12=NC=C(Br)C=C2CCC2=CC(Cl)=CC(Br)=C2C1N(CC1)CCC1CC(=O)NCC1=CC=CN=C1 IZUGBOKMJQFFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZINBBMWPIASI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[3,4-c]pyridine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CC2=NC(Cl)=CC=C21 ZSZINBBMWPIASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNOTMRKVGZZNF-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ium-4-ylacetate Chemical compound OC(=O)CC1CCNCC1 YFNOTMRKVGZZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CN=C1 NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVYAEXAKIWVND-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3-bromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)piperidin-4-yl]-n-(pyridin-3-ylmethyl)propanamide Chemical compound C12=NC=C(Br)C=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C2C1N(CC1)CCC1CCC(=O)NCC1=CC=CN=C1 KKVYAEXAKIWVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWZDPNBLQJCKNC-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCC(O)=O)CC1 XWZDPNBLQJCKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIXJLCGMZPBIP-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-8,10-dichloro-5,6-dihydro-1h-benzo[1,2]cyclohepta[5,7-b]pyridine Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=C2NC=C(Br)C=C21 NOIXJLCGMZPBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybutyl acetate Chemical group COC(C)CCOC(C)=O QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYQMCCWFNSFGV-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ium-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)CCC1CCNCC1 AUYQMCCWFNSFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKUPEZGWMYGIMP-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-n-(pyridin-3-ylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1CNC(=O)CCC1CCNCC1 JKUPEZGWMYGIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSIOUAYXUAGWDI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-(3,10-dibromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)piperidin-4-yl]acetyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCN1C(=O)CC1CCN(C2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 OSIOUAYXUAGWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEGTVLBXSLDPEM-UHFFFAOYSA-N 8,11-dichloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine Chemical compound C1CC2=CC=CN=C2C(Cl)C2=CC=C(Cl)C=C21 YEGTVLBXSLDPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQFIJQIWXFUBMZ-UHFFFAOYSA-N C1CC(CN(C1)C2(C3=C(CCC4=C2N=CC(=C4)Br)C=C(C=C3)Cl)Cl)C(=O)O Chemical compound C1CC(CN(C1)C2(C3=C(CCC4=C2N=CC(=C4)Br)C=C(C=C3)Cl)Cl)C(=O)O BQFIJQIWXFUBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOZUCDOTVSPIMT-UHFFFAOYSA-N ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F QOZUCDOTVSPIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- YDBYJHTYSHBBAU-YFKPBYRVSA-N S-methyl-L-methioninate Chemical compound C[S+](C)CC[C@H](N)C([O-])=O YDBYJHTYSHBBAU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YQPNFOWRYJTVRW-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(3-bromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)piperidine-4-carbonyl]piperidin-4-yl]methylurea Chemical compound C1CC(CNC(=O)N)CCN1C(=O)C1CCN(C2C3=NC=C(Br)C=C3CCC3=CC(Cl)=CC=C32)CC1 YQPNFOWRYJTVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=NC=C1 Chemical group [N].C1=CC=NC=C1 CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N benzanilide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZERNIFFYYTUKJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XZERNIFFYYTUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WELVGBLTIYSHFZ-UHFFFAOYSA-N benzyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WELVGBLTIYSHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical class [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012501 chromatography medium Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N diphenoxymethylidenecyanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NC#N)OC1=CC=CC=C1 SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- PPXJBOAYGIMLMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-(3,10-dibromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)piperidin-4-yl]acetate Chemical compound C1CC(CC(=O)OCC)CCN1C1C2=C(Br)C=C(Cl)C=C2CCC2=CC(Br)=CN=C21 PPXJBOAYGIMLMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOKIDVQHTZEKEG-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(piperidin-4-ylmethyl)carbamate Chemical group CCOC(=O)NCC1CCNCC1 YOKIDVQHTZEKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229950007593 homonicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006122 isoprenylation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 description 1
- 229960005173 methiosulfonium chloride Drugs 0.000 description 1
- VOUIHMBRJVKANW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-piperidin-4-ylacetate Chemical compound COC(=O)CC1CCNCC1 VOUIHMBRJVKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YOLDGYBXVFSZGC-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-1-(3,10-dibromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)piperidine-3-carboxamide Chemical compound C12=NC=C(Br)C=C2CCC2=CC(Cl)=CC(Br)=C2C1N(C1)CCCC1C(=O)NC1CC1 YOLDGYBXVFSZGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQFHPXZGXNYYLD-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-methylsulfanyl-2-nitroethenamine Chemical compound CNC(SC)=C[N+]([O-])=O YQFHPXZGXNYYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- BVOCPVIXARZNQN-UHFFFAOYSA-N nipecotamide Chemical compound NC(=O)C1CCCNC1 BVOCPVIXARZNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHFDTWZHFRTAB-UHFFFAOYSA-N phenyl cyanate Chemical compound N#COC1=CC=CC=C1 CWHFDTWZHFRTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000109 phenylethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBFBEFVLGTPBO-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-yl hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)ON1CCCCC1 KXBFBEFVLGTPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000034918 positive regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003132 pyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- KUJFKFWQVGCSAR-UHFFFAOYSA-M sodium;ethyl acetate;hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O.CCOC(C)=O KUJFKFWQVGCSAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BZCHMLKNIZNASH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[1-[1-(3-bromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)piperidine-4-carbonyl]piperidin-4-yl]methyl]carbamate Chemical compound C1CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1CCN(C2C3=NC=C(Br)C=C3CCC3=CC(Cl)=CC=C32)CC1 BZCHMLKNIZNASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
(57) Anotace:
Nové, tricyklické sloučeniny obecného vzorce /1.0/ nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, ve kterém: jedno z a, b, c a d představují N nebo NR9, kde R9 je O, -CH3 nebo -/CH2/nCO2H, kde n je 1 až 3 a zbylé skupiny a, b, c a d představují CR1 nebo CR2 nebo každé z a, b, c a d jsou nezávisle vybrány z CR1 nebo CR2; a každé R2 jsou nezávisle vybrány z H, halogenu, -CR3, -OR10, -SR10, S/O/tR11 /kde t ie 0, 1 nebo 2/, -SCN, N/R10/2, -NR^R11, -NO2, -OC/O/R10, CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NHC/O/R10, NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, NR10COOR11, -SR11C/O/OR11,
Q SRHN/R75/2; n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6; Tje
841-99 A3
nh2
NH? ftr)
o > · ·
I · · · <
tt·· ··· ··· • · ·· ♦·
Nové, tricyklické piperidinylové sloučeniny použitelné jako inhibitory farnesylprotein transferasy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin použitelných pro inhibici farnesylprotein transferasy (FPT).
Dosavadní stav techniky
Patentová přihláška WO 95/00497, vydaná 5. 1. 1995 PCT popisuje sloučeniny, které inhibují enzym farnesylprotein transferasu (FTasu) a farnesylaci onkogenového proteinu Ras. Onkogeny často kódují proteinové složkysignálních transdukčních cest, které vedou ke stimulaci růstu buněk a mitogenezi. Exprese onkogenů v buňkách pěstovaných v kultuře vede k přeměně buněk vyznačující se schopností buněk růst na měkkém agaru a schopností buněk růst jako dense foci bez I ohledu na kontaktní inhibici vyvolanou netransformovanými buňkami. Mutace a/nebo přeexprimování určitých onkogenů je často spojeno s lidskou rakovinou.
Aby získal transformační potenciál, prekursor Ras onkoproteinu musí podstoupit farnesylaci cysteinového zbytku umístěného v C-koncovém tetrapeptidu. Inhibitory enzymu, který katalyzuje tuto přeměnu, farnesylprotein transferasa, proto byly navrženy jako protirakovinné činidlo proti tumorům, ve kerých Ras přispívá k transformaci. Zmutované, onkogenní formy Ras se často nalézají v mnoha lidských rakovinách, zejména ve více než 50 % karcinomů kolonu a pankreasu (Kohl a kol., Science, sv. 260, 1834 až 1837, 1993).
Z hlediska současného zájmu o inhibitory farnesylprotein transferasy jsou vítaným příspěvkem k dosavadnímu stavu techniky sloučeniny použitelné pro inhibici farnesylprotein transferasy. Takový příspěvek představuje předkládaný vynález.
• · • ··· » · · · · · 4
Podstata vynálezu sloučeninami publikována.
ale ne ii) blokují
Shrnutí vynálezu
Inhibice farnesylprotein transferasy tricyklickými podle předkládaného vynálezu dosud nebyla
Proto předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice farnesylprotein transferasy pomocí tricyklických sloučenin podle předkládaného vynálezu, které: (i) účinně inhibují farnesylprotein transferasu, geranylgeranylprotein transferasu I in vitro, fenotypické změny vyvolané tvorbou Ras, který je akceptorem farnesylu, ale ne tvorbou Ras, který je geranylgeranyl akceptorem; (iii) blokují intracelulární zpracování Ras, který je akceptorem farnesylu, ale ne Ras, který je geranylgeranyl akceptorem; a (iv) blokují abnormální růst buněk v kultuře vyvolaný transformací Ras. U některých sloučenin podle předkládaného vynálezu bylo prokázáno, že mají protitumorovou aktivitu u zvířecích modelů.
Předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice nebo léčení abnormálního růstu buněk, včetně transformovaných buněk tak, že se podává účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Abnormální růst buněk označuje růst buněk nezávislý na běžných regulačních mechanismech (např. ztráta kontaktní inhibice). To zahrnuje abnormální růst: (1) tumorových buněk (tumoru) exprimujících aktivovaný onkogen Ras; (2) tumorových buněk, ve kterých je Ras protein aktivovaný jako důsledek onkogen.ní mutace v jiném genu; a (3) benigní a maligní buňky dalších proliferativních nemocí, ve kterých dojde k aberantní aktivaci Ras. .
Sloučeniny použitelné v patentově nárokovaných způsobech jsou sloučeniny obecného vzorce (1.0):
* « · » »
kterých jedno za, b, c a d představují N nebo NR'J, kde R9 je O', -CH, nebo -(CH2)nCO2H, kde n je 1 až 3 a zbylé skupiny a, b, c a d představují CR1 nebo CR2 nebo každé z a, b, c a d jsou nezávisle vybrány z CR1 nebo CR2, každé R1 nebo R2 jsou nezávisle vybrány z H, halogenu, -CF,,
-OR10, -COR10, -SR10, -S(O)tRn (kde t je 0, 1 nebo 2), -SCN,
-N(R10)., -NR^R11, -NO2, -OC(O)R10, -CO,Ri0,
-OCO2R
-CN, >10
-NHC(O)R10, NHSO R: , -CONHRJ, -CONHCH,CH2OH, -NR1UCOOR12, -SR'!C (O) ORn, -SRnN (R'°) ,, kde každé R ' je nezávisle vybráno z H a CfOJOR11, benzotriazol-l-yloxylu, tetrazol-5-ylthiolu nebo substituovaného tetrazol-5-ylthiolu, alkinylu, alkenylu nebo alkylu, přičemž tento alkyl nebo alkenyl je nepovinně substituovaný halogenem, -OR10 nebo -CO R10,
R’' a R’ jsou stejné nebo různé a každé z nich nezávisle představuje H, jakýkoliv substituent RJ a R° nebo R3 a R4 tvoří dohromady nasycený nebo nenasycený C5 až C7 přikondenzovaný kruh k benzenovému kruhu (cyklus III),
R5, R6, R' a R8 každé nezávisle představují H, -CF3, -COR10, alkyl nebo aryl, přičemž alkyl nebo aryl jsou nepovinně substituovány -OR10, -SR10, -S(O)tR31, -NR10COORn, -N(R!0)2, -NO2,
-COR10, -OCOR10, -OCO2Rn, -CO2R10, OPO3R10 nebo je R5 spojeno s R6 tak, že tvoří -O nebo =S a/nebo je R7 spojeno s. R8 tak, že tvoří =0 nebo =SZ • · · · · β • « • · ti
R10 představuje H, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, ,42 heteroaryl, aryl, aralkyl nebo -NR40R42, kde R40 a R42 nezávisle představuje H, heteroarylaiky!, aralkyl, heteroaryl, heterocykloalkylalkyl, aryl, alky, heterocykloalkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl a alkinyl,
R11 představuje alkyl nebo aryl, tečkovaná čára mezi uhlíkovými atomy 5 a 6 představuje nepovinnou dvojnou vazbu tak, že pokud se jedná o dvojnou vazbu, A a B nezávisle představují ~N02, -R10, halogen, -OR11,
-OCO-.R11 nebo -OC(O)R10, a pokud mezi uhlíkovými atomy 5 a 6 není žádná dvojná vazba, pak A a B každé nezávisle představují H2, -(0Rj1)2, H a halogen, dihalogen, alkyl a H, (alkyl) 2, -H a
-OC(O)R10, H a -OR10, =0, aryl a H, =NOR10 nebo -0- (CH2) p-0-, kde p je 2, 3 nebo 4 a n je 0 (nula), 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
T je -CO-, -S0-, -S02- nebo -CR30R31- kde R30 a R31 nezávisle představují H, alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl nebo heterocykloalkylalkyl a
Z představuje alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl,
-OR4
-SR4
-NR4nR4'.
NH (CH2)
-CRR4
N
O
Ν N r}40 (CH2)q-NR 14R 'N 'N N“(CH2)n,-NR14R40 ’ NH2
H ,N NH2
T
O kde n, R40 a R42' odpovídají definicím, které již byly uvedeny, m je 2, 3, 4, 5,6, 7 nebo 8, q je 0 (nula), 1 nebo 2, • · • · · · až C6 alkyl, aralkyl, heteroaryl, kyanoskupinu,
L-aminokyšelíny představuje Η, Cj a R .
acyl, karboxamid, karboxamidoalkyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, D- a kovalentně vázané přes karboxylovou skupinu, imid, imidamido, sulfamoyl, sulfonyl, dialkylfosfinyl, N-glykosyl,
a -C (NHCH3) =CHNO2, za předpokladu, že T je -S0-, Z není -NR40R44.
Ve sloučeninách obecného vzorce (1.0) a je s výhodou N, b, c a d jsou uhlíky, A a B každé představuje H? a nepovinná dvojná f vazba není přítomna. Také preferováno je, že R1 a R4 jsou H a R a R jsou halogeny vybrané z chlóru a brómu, nebo R1 je H a R , R' a R’ jsou halogeny vybrané z chlóru a brómu. Také preferováno je, že R a R4 jsou halogeny v pozici 3- a 8- na cyklické struktuře nebo Rp R’ a R4 jsou v pozici 3-, 8- a 10na cyklické struktuře. Také preferováno je, že R’ je Br, a R' je Cl v pozici 3- a v pozici 8- na cyklické struktuře, nebo R‘ je Br, R3 je Cl a R4 je Br v pozici 3-, 8- a 10- na cyklické struktuře. Také preferováno je, že každé z Rp R°, R7 a R8 je H.
Také preferováno je, že skupina -(CH?)„-T-Z je vázána v pozici 2-, 3- nebo 4- na piperidinylovék cyklu, ještě výhodněji v pozici 2- neno 3- na piperidinylovém cyklu.
Také preferovány jsou sloučeniny obecného vzorce (1.0), ve kterých n je nula, 1 nebo 2, T je -CO- a Z je -NR40R42, kde R40 a R42 nezánisle představují H, aryl, alkyl, aralkyl, heteroaryl, » · 0 0 • · « ··· 0 0 ·
0 • 0 0 · heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, heteroalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkyl heetrocykloalkylalkyl, nebo Z je
(CH2)q-NR14R40 'N nh2 kde R40 odpovídá definici, která již byla uvedena, m je 2, 3 nebo 4, q je 0 (nula), 1 nebo 2 a R14 představuje H, C1 až C6 alkyl, aralkyl, heteroaryl, acyl, karboxamid, karboxamidoalkyl, kyanoskupinu, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, imid, imidamido, sulfamoyl, sulfonyl, dialkylfosfinyl, N-glykosyl nebo -C(NHCH3) =CHNO?. Ještě výhodněji n je nula, Z je -NR40R42, kde R40 představuje H a R4' představuje heteroarylalkyl. Ještě výhodněji R40 je H a R42 I je heteroarylová skupina 3-pyridylmethyl.
V dalším provedení je předkládaný vynález směrován na farmaceutický prostředek pro inhibici abnormálního růstu buněk, který obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce (1.0) v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
V dalším provedení je předkládaný vynález směrován na způsob inhibice abnormálního růstu buněk, včetně trans formovcaných buněk tak, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce (1.0) savci (např. člověku), který takové léčení potřebuje. Abnormální růst buněk označuje růst buněk nezávislý na. . běžných regulačních mechanismech (např. ztráta kontaktní inhibice). To zahrnuje abnormální růst: (1) tumorových buněk (tumorů) exprimujících aktivovaný onkogen Ras; (2) tumorových buněk, ve kterých je Ras protein aktivovaný jako důsledek onkogenní mutace v jiném genu; (3) benigní a maligní buňky dalších proliferativních nemocí/ ve kterých dojde k aberantní w · 4 9 ······ • · · · · · · • · 9 HHi 4 4 4 9 aktivaci Ras a (4) benigních nebo maligních buněk, které jsou aktivovány jinými mechanismy než Ras proteinem. Bez vazby na nějako teorii se předpokládá, že tyto sloučeniny fungují buď jako inhibitory funkce G-proteinu, jako je ras p21, blokující isoprenylaci G-proteinu, a tak jsou vy&užitelné při léčení proliferativních onemocnění, jako je růst tumoru a rakovina, nebo jako inhibitory ras farnesylprotein tranferasy, a tak jsou použitelné díky jejich antiproliferativní aktivitě proti ras transformovaným buňkám.
Inhibované buňky jsou tumorové buňky exprimující aktivovaný ras onkogen. Například, typy buněk, které lze inhibovat zahrnují tumorové buňky slinivky břišní, buňky rakoviny plic, tumorové buňky myeloidní leukemie, buňky thyroidního folikulárního tumoru, buňky myelodysplastického tumoru, tumorové buňky epidermálního karcinomu, tumorové buňky karcinomu močového měchýře nebo buňky tumorů kolonu. Inhibice abnormálního růstu buněk při léčení sloučeninami obecného vzorce (1.0) lze dosáhnout inhibici ras farnesylprotein f transferasy.Inhibují se tumorové buňky, ve kterých je Ras protein aktivován jako důsledek onkogenní mutace v jiných genech než je Ras gen. Alternativně sloučeniny obecného vzorce (1.0) inhibují tumorové buňky aktivované jinými proteiny než je protein Ras.
Předkládaný vynález také popisuje způsob inhibice nebo léčení tumorního rustu tak, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce (1.0) savci (např. člověku), který takové léčení potřebuje. Konkrétně předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice růstu tumorů exprimujících aktivovaný onkogen Ras tak, že se podává účinné množství popsaných sloučenin. Příklady tumorů, které lze inhibovat, zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny, rakovinu plic (např. plicní adenokarcinom) , rakoviny slinivky břišní (např. karcinom pankreasu jako je, například, exokrinní karcinom pankreasu), kolonové rakoviny (např. kolorektální karcinomy,
• · · 9 ···« • · ···· v · · ·
9 9 9 99 999999
9 9 9 9 9 * * · · · · «· · · jako je, například, kolonový adenokarcinom a kolonový adenom) , myeloidní leukemie (například, akutní myelogenní leukemie (AML)), thyroidní folikulární rakovina, myelodysplastický syndrom (MDS), rakovina močového měchýře a rakovina kůže.
Předpokládá se, že předkládaný vynález také poskytuje způsob inhibice nebo léčení proliferativních nemocí, jak benigních a maligních, kdy Ras proteiny jsou nenormálně aktivovány v důsledku onkogenní mutace v dalších genech, tj . sám Ras gen není aktivován do onkogenní formy, s tím, že inhibice nebo léčení se dosahuje podáváním účinného množství karbonylpiperazinylových a piperidinylových sloučenin obecného vzorce (1.0) savci (např. člověku), který takové léčení potřebuje. Například benigní proliferativní onemocnění neurofibromatosa nebo tumory, kdy je Ras aktivován díky mutaci nebo přeexprimování tyrosinkinasy onkogeny (např. neu, src, abl, lek a fyn) se inhibují karbonylpiperazinylovými a piperidinylovými sloučeninami popsanými v předkládaném vynálezu. f
V dalším provedení je předkládaný vynález směrován na způsob inhibice ras farnesylproteinové transferasy a farnesylace onkogenového proteinu Ras podáváním účinného množství sloučeniny obecného vzorce (1.0) savcům, zejména lidem. Podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu pacientům tak, že inhibují farnesylprotein transferasu, je použitelné pro léčení rakovin, které již byly popsány.
Podrobný popis vynálezu
Následující rozpouštědla a činidla, která se vyskytují v předkládaném vynálezu mají následující zkratky:. .
tetrahydrofuran (THF), ethanol (EtOH), methanol (MeOH), ethylacetát (EtOAc),
N,N-dimethylformamid (DMF), • · « « • · kyselina trifluoroctová (TFA),
1-hydroxybenzotriazol (HOBT), hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (DEC), dimethylsulfoxid (DMSO),
4-methylmorfolin (NMM), dimethylaminopyridin (DMAP), dimethoxyethan (DME), t.-butoxykarbonyl (BOC), acetyl (OAc).
Tak jak se používá v předkládaném vynálezu, používají se následující termíny podle uvedených definic, pokud není výslovně uvedeno jinak:
— nebo ... - označují čistý izomer, — - pokud je připojeno k uhlíkovému atomu označenému hvězdičkou (*), označuje oddělený izomer jehož stereochemie není určena, ~ - označuje racemickou směs,
M' - představuje molekulový ion molekuly v hmotnostním spektru,
MH4 představuje molekulový ion plus vodík u molekuly v hmotnostním spektru;
Bu - představuje butyl,
Et - představuje ethyl,
Me - představuje methyl,
Ph - představuje fenyl, benzotriazol-1-yloxyl představuje
\ • · « · « · · · • · 4 • 9 9 • 9 I • · « • · 9 99
1-methyltetrazol-5-ylthiol představuje
N-N '' V
N
CH3 acyl - skupina -COR15, kde R15 je Η, C3 až C6 alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl nebo - (CH2) kNR80R81, kde k je 1 nebo 2 a R80 a R81 jsou nezávisle H, alkyl, cykioalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, aryl nebo aralkyl, alkyl - (včetně alkylové části alkoxylu, alkylaminu a dialkylaminu) představují přímé a rozvětvené uhlovodíkové řetězce, které sestávají z jednoho až z dvaceti atomů uhlíku, s výhodou z jednoho až z šesti atomů uhlíku (tj . C1 až C6 alkyl), například methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, t.-butyl, n-pentyl, isopentyl, hexyl a podobně, kdy alkyl a uvedený C, až C6 alkyl jsou nepovinně a nezávisle substituovány J jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů: halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin (-NH,) , alkylamin, kyanoskupina (-CN), -CF,, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina (=0) , fenoxyl, -OCF,, heterocykloalkyl, -S0,NH?, -NHSCtR ', -S0,NHR13, .OO·’.’ , · OCR , -SR1, -NHSO,, -NO,, -NCOR10 nebo
-COOR1;
alkoxyl - alkyl sestávající z jednoho až z dvaceti atomu uhlíku kovalentně vázaných k sousednímu strukturnímu prvku přes atom kyslíku, například, methoxyl, ethoxyl, propoxyl, butoxyl, pentoxyl, hexoxyl a podobně, kdy alkoxyl je nepovinně a nezávisle substituován jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů: halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin, alkylamin, kyanoskupina, -CF3, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina, fenoxyl, -OCF3, heterocykloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -N02, -CONR10,
-NCOR10 nebo -COOR10;
• · • · · · · alkoxykarbonyl - představuje alkoxyl jehož definice již byla uvedena, kovalentně vázaný ke karbonylu (-CO-) přes atom kyslíku, například -COOCH3, -COOCH2CH3 a -COOC(CH3)3;
alkenyl představují přímé a rozvětvené uhlovodíkové řetězce, které obsahují přinejmenším jednu dvojnou vazbu uhlík uhlík a sestávají ze 2 až 12 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku a nejvýhodněji 3 až 6 atomů uhlíku, kdy alkenyl je nepovinně a nezávisle substituován jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů: halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin, alkylamin, kyanoskupina, -CF3, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina, fenoxyl, -OCF3, heterocykloalkyl, -SO2NH2, -NHSO,R10, -SO2NHRKj, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSOŽ, ~N02,
-CONR10, -NCOR10 nebo -COOR10;
alkinyl představují přímé a rozvětvené uhlovodíkové řetězce, které obsahují přinejmenším jednu trojnou vazbu uhlík uhlík a sestávají ze 2 až 12 atomů uhlíku, kdy alkinyl je nepovinně a nezávisle substituován jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů: halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin, alkylamin, kyanoskupina, ~CF,, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina, fenoxyl, -OCFÍZ heterocykloalkyl, -SO.NH.,
-NHSO.R
-SO-.NHR
-SO..R10, •SOR1
-SR1
-NHSO-., -NO.,
-CONR1
-NCOR' nebo -COOR’0;
aminokyselina - označuje organické sloučeniny, které obsahují amin (-NH-,) a karboxyl (-COOH). Reprezentativní aminokyseliny zahrnují glycin, serin ,alanin, fenylalanin, tyrosin, S-methylmethionin a histidin;
aryl (včetně arylové části aralkylu) - představuje karbocyklickou skupinu sestávající ze 6 až 15 atomů uhlíku a přinejmenším z jednoho aromati.ckého kruhu (např. aryl je fenylový kruh), kdy tento aryl je nepovinně spojen s arylovými, cykloalkylovými, heteroarylovými nebo heterocykloalkylovými cykly, s tím, že všechny dostupné, vhodné atomy uhlíku a dusíku v arylu a/nebo připojených cyklech jsou nepovinně a nezávisle substituovány jedním, • · · · • ·
9 dvěma, třema nebo více z následujících substituentů: halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin, alkylamin, kyanoskupina, -CF,, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina, fenoxyl, -OCF,, heterocykloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10,
-SR10, -NHSO,, -NO2, -CONR10, -NCOR10 nebo -COOR10;
aralkyl - představuje alkyl, jehož definice již byla uvedena, kde jeden nebo více atomů vodíku alkylu bylo substituováno jednou nebo více arylovými skupinami, přičemž tento aralkyl je nepovinně a nezávisle substituován jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů: halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin, alkylamin, kyanoskupina, -CF,, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina, fenoxyl, -OCF,, heterocykloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10,
-SR10, -NHSO,, -N02, -CONR10, -NCOR10 nebo -COOR10;
reprezentativní aralkyly zahrnují benzyl a difenylmethyl; aralkyloxyl - představuje aralkyl, jehož definice již byla uvedena, kovalentně vázaný k sousednímu strukturnímu prvku přes atom kyslíku, například, fenylmethoxyl a fenylethoxyl;
aralkyloxykarbonyl - představuje aralkoxylovou skupinu, jejíž definice již byla uvedena, kovalentně vázanou ke karbonylu (-C0) přes kyslíkový atom, například -COOCH .C lb a -COOCH,CH-,C. H, ;
karboxamid - představuje skupinu -CONR‘,0R‘!', včetně -CONH,; karboxamidoal kyl - představuje alkyl, jehož definice již byla uvedena, kde vodík alkylové skupiny by nahrazen karboxamidem, jehož definice již byla uvedena, přes karbonyl (-C0) karboxamidu, například -CH2CONH2 a -CH2CH2CONH2;
cykloalkyl - představuje nasycené uhlovodíkové řetězce rozvětvené nebo nerozvětvené sestávající ze 3 až 20 atomů uhlíku, s cykloalkyl výhodou ze 3 až Ί atomů uhlíku, přičemž tento je nepovinně a nezávisle substituován jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů: halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin, alkylamin, kyanoskupina, -CF,, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina, fenoxyl, ~OCF3, • · · · • · · · heterocykloalkyl,
-SR1
-SO2NH2, -nhso2r10, -so2nhr10, -so2r10, ,2n,i2 ,10
-SOR
NHSO,, -NO2, -CONR , -NCOR nebo -COOR cykloalkylalkyl - představuje alkyl, jehož definice již byla uvedena, kde jeden nebo více vodíků alkylové skupiny bylo substituováno jedním nebo více cykloalkyly, přičemž tento cylkoalkylalkyl je nepovinně a nezávisle substituován jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů: halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin, alkylamin, kyanoskupina, -CF3, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina, fenoxyl, -OCF,, heterocykloalkyl, -SO2NH,, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, '21 >10
-SR10, -NHSO,, -NO;, -CONR10, -NCOR10 nebo -COOR10; halogen - představuje fluór, chlór, bróm a jód; heteroalkyl - představuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce sestávající z jednoho až dvaceti atomů uhlíku, s výhodou z jednoho až šesti atomů uhlíku přerušených 1 až heteroatomy vybranými z -0-, -S- a -N-, přičemž jakýkoliv vhodných, substituovatelných atomů uhlíku a dusíku heteroalkylu je nepovinně a nezávisle substituován jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentu: halogen, kyanoskupina, hydroxyl, alkoxyl, -CF,, -OCF,, heterocykloalkyl, -SO,NH,,
-SR1' nebo -NHSO,., NO ,
C, až C,. alkyl, aryl, ketoskupina, fenoxyl, dialkylamín, ••SOR , -SOR1 amin,
-NHSO.R1
-CONR1', alkylamin, , SO.NHR , -NCOR?1 nebo
-COOR1;
heteroaryl - představuje cyklické skupiny, které obsahují -přinejmenším jeden heteroatom vybraný z 0, S, N, přičemž tento heteroatom přerušuje strukturu karbocyklického kruhu, a které mají dostatečné množství delokalizovaných pí elektronů pro vznik aromatického charakteru a tím, že aromatické heterocyklické skupiny, s výhodou sestávají ze 2 až 14 atomů uhlíku, kdy tento heteroaryl je nepovinně připojen k jednomu nebo více arylových, cykloalkylových, heteroarylových nebo heterocykloalkylových kruhů, kde jakékoliv z vhodných, substituovatelných atomů uhlíku nebo dusíku v heteroarylu • · · · • ·
a/nebo připojených cyklů jsou nepovinně a nezávisle substituovány jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů; halogen, C3 až C6 alkyl, aryl, kyanoskupina, hydroxyl, alkoxyl, ketoskupina, fenoxyl, ~CF3, -OCF3, amin, alkylamin, dialkylamin, heterocykloalkyl, -SO2NH2, -NHSO,R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10 nebo -NHSO2, -N02, -CONR10, -NCOR10 nebo -COOR10.
Reprezentativní heteroaryly zahrnují například furanyl, imidazolyl, pyrimidinyl, triazolyl, 2-, 3-, nebo 4-pyridyl nebo 2-, 3- nebo pyridyl-N-oxid, kde pyridyl-N-oxid je:
heteroarylalkyl - představuje alkylovou skupinu, jejíž definice již byla uvedena, ve které jeden nebo více atomů uhlíku bylo nahrazeno jednou nebo více heteroarylových skupin, přičemž tento heteroarylalkyl je nepovinně a nezávisle f substituován jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů: halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin, alkylamin, kyanoskupina, -CF,, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina, fenoxyl, -OCF., heterocykloalkyl, -SCí.NH., -NHSO,R:', -SO.NHR'3 -SO2R1Ú, · SOR;\ -SR10, -NHSO2, -N02, -CONR1', -NCOR10 nebo -COOR1', příkladem je 2-, 3- nebo 4-pyridylmethyl nebo 2-, 3- nebo
-1 - p y r i d y 1 in e t h y 1 - N - o x i d ;
heterocykloalkyl - představuje nasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený karbocyklický kruh sestávající ze 3 až 15 atomů uhlíku, s výhodou ze 4 až 6 atomů uhlíku, kdy je karbocyklický kruh přerušen 1 až 3 heteroatomy vybranými z -0-, -S- nebo -N-, kdy tyto cykly nepovinně obsahují jednu nebo dvě nenasycené vazby, které nezpůsobují aromatický charakter cyklu a kdy jakékoliv z vhodných, substituovatelných atomů uhlíku a dusíku v cyklu jsou nepovinně a nezávisle substituovány jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů:
• 0 0 ·
0
0 0 0
-qr 000 000 0
J 000 00 0
0 00 0 00 00 00 halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin, alkylamin, kyanoskupina, -CF3, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina, fenoxyl, -OCF3, heterocykloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10,
-SR
-NHSO,, -NO,, -CONR10, -NCOR nebo -COOR no
Reprezentativní heterocykloalkylové skupiny zahrnují morfolinyl, 2- nebo 3-tetrahydrofuranyl, 2- nebo 3tetrahydrothienyl, 1-, 2-, 3- nebo 4-piperidinyl, 2- nebo
3-pyrrolidin, 1-, 2- nebo 3- piperazinyl, 2- nebo 4-dioxanyl nebo — N S(O), kde t je 0, 1 nebo 2;
heterocykloalkylalkyl - představuje alkyl, jehož definice již byla uvedena, ve kterém jeden nebo více atomů vodíku bylo nahrazeno jednou nebo více heterocykloalkylovými skupinami, kdy, nepovinně, tyto cykly obsahují jednu nebo dvě nenasycené vazby, které nezpůsobují aromatický charakter cyklu a kdy heterocykloalkylalkyl je nepovinně a nezávisle substituován jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů: halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin, alkylamin, kyanoskupina, -CF;, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina, fenoxyl, -OCF,, heterocykloalkyl, -SO,NH,, -NHSO R;’, -SO-.NHR1-SO.R*1', -SOR'1,
-SRJ
-NHSO , -NO,, CONR' , NCOS nebo -COOR’ imid - představuje skupinu
NR kde R50 představuje H, kyanoskupinu, aryl, a karboxamid a R51 představuje aryl a aryloxyl. Reprezentativní imidoskupiny zahrnují, například:
•SO NH , -SO,NR40R·’2
nso2nh2 oc6h5 nc6h5 p6^5
NSO2NHCH3 oc6h5
NH
GfiH
6π5
-1/- · · · · · · · · ··· ··«
Ιό ··· ··· ··
4· « · · · · · ·· · · imidamid - představuje skupinu NR55
Λ nh2 kde R55 představuje H, kyanoskupinu, -SO2NH2, -SO2NR40R42, karboxamido, hydroxyl a alkoxyl. Reprezentativní imidamidové skupiny zahrnují, například:
NH NCN NSO2NH2 NSO2NHCH3 nh2 ,
NOCH3 nh2 .
nh2 nh2 ' NH2
J }
NSO2N(CH3)2 nconh2 noh nh2
NH;
NH;
and
N-glykosyl - představuje pyranosylový nebo furanosylový monosacharid. Reprezentativní N-glykosylové skupiny zahrnují (N -> 1)-tetra-O-acetyl-D-glukosyl, (Ν -> 1)-tetra-O-acetyl-Dgalaktosyl a (Ν -> 1)-tri-O-acetyl-D-ribosyl, například:
AcO
Reprezentativní kde R60 je amin,
D-glykosyl D-galaktosyl l-amino-2-nitroethenyl představuje -C(NHCHJ =CHNO,; dialkylfosf myl - představuje fosfmovou (—PO) kovalentně vázanou ke dvěma alkylovým skupinám.
dialkylfosf inyl je -PO(CH3),.
sulfamoyl - představuje skupinu -SO2R60 , alkylamin a dia-lkylamin. Reprezentativní -sulfamoylové skupiny jsou, například -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2.
sulfonyl - představuje skupinu -SO2R°ÍJ, kde Rco představuje alkyl, aryl a aralkyl. Reprezentativní sulfonylové skupiny zahrnují, například -SO2CH3, -SO2C6H5, -SO,C6H4CH3 a -SO2CH2CfH5.
»· · · · · • · » · · ·
Označování pozice substituentů R1, R2, R3 a R4 je založeno na následujícím číslování cyklické struktury:
(CH2)n-T-Z
Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu existují v různých stereoizomerních formách (např. izomery jako jsou enantiomery a diastereomery). Vynález zahrnuje všechny takové izomery, jak v čisté formě, tak ve směsi, včetně racemických směsí. Například atom uhlíku v pozici 11 má stereokonfiguraci R nebo S. Také uhlíkové atomy v pozicích 2, 3, 5 a 6 piperidinylové skupiny vázané k uhlíku C-ll také jsou případně ve stereokonfiguraci R nebo S.
Některé tricyklické sloučeniny jsou kyselé povahy, např. ty sloučeniny, které obsahují karboxylovou nebo fenolickou hydroxylovou skupinu. Tyto sloučeniny pak případně tvoří farmaceuticky přijatelné soli. Příklady takových solí jsou sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlatné a stříbrné soli. Zahrnuty jsou také soli vznikající s farmaceuticky přijatelnými aminy, jako je amoniak, hydroxyalkylaminy, N-methylglukamín a podobně.
Některé bazické tricyklické sloučeniny farmaceuticky přijatelné soli, např. soli vzniklé přídavkem kyseliny. Například, dusíkové atomy pyridinu případně tvoří soli se silnými kyselinami, zatímco sloučeniny, které mají bazické substituenty, jako jsou aminoskupiny, také případně tvoří soli se slabšími kyselinami. Příklady vhodných kyselin solí jsou kyseliny octová, citrónová, alkylaminy, také tvoří pro vznik fosforečná, chlorovodíková, sírová, šťavelová, malonová, • « · · · « » · · • ··· salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, methansulfonová a další minerální a karboxylové dobře známe.
Soli se kyseliny, které jsou odborníkům připravují tak, že se k formě volné báze přidá dostatečné množství žádané kyseliny, čímž se běžným způsobem vytvoří sůl. Formu volné báze lze regenerovat tak, že se na sůl působí vhodným, zředěným, vodným roztokem báze, jako je vodný hydroxid sodný, uhličitan draselný, amoniak a hydrogenuhličitan sodný. Formy volné báze se liší od jejich příslušných forem solí v některých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale kyselinové a bazické soli jsou jinak pro účely předkládaného vynálezu ekvivalentní.
všech takových kyselinových a bazických solích se předpokládá, že jsou to farmaceuticky přijatelné soli spadající do rámce předkládaného vynálezu o všechny takové kyselinové a bazické soli se pro účely předkládaného vynálezu pokládají za ekvivalentní volným formám odpovídajících sloučenin.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se připravují podle schématu 1:
(CH2)n-P2 (1-0) • · • · · · * · • · · · • · kde L představuje odstupující skupinu, jako je halogen, s výhodou chlór nebo odstupující skupinu, jako je o.-tosyl a
o.-mesyl, tečkovaná čára představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu a a, b, c, d a A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, η, T a
Z odpovídají definicím, které již byly uvedeny.
Podle schématu 1 lze sloučeniny obecného vzorce (5.0) připravit tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce (3.0) s halogenačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem v přítomnosti vhodné báze a nepovinně v aprotickém rozpouštědle, v množstvích a za podmínek, které vedou ke vzniku sloučenin obecného vzorce (5.0). Vhodné báze zahrnují organické báze, jako je pyridin a triethylamin, nebo anorganické báze alkalických kovů a kovů alkalických zemin včetně uhličitanů, jako jsou sodné, litné, draselné a česné uhličitany, hydroxidy, jako jsou sodné, litné a draselné hydroxidy, hydridy, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný a t.-butoxid sodný, s výhodou hydrid sodný. Vhodná aprotická rozpouštědla zahrnují ethery, DMF, DMSO, THF, DME a jejich směsi, s výhodou DMF. S výhodou je halogenační činidlo chlorační činidlo, jako je thionylchlorid. Sulfonační činidlo je methansulfonylchlorid nebo toluensulfonylchlorid. Množství halogenačního činidla nebo sulfonylačního činidla se mění v rozsahu jednoho až 10 molu na mol sloučeniny obecného vzorce (3.0) . Teploty jsou v rozsahu 0 °C až 50 °C nebo var reakční směsi pod zpětným chladičem.
tricyklické piperidinylové sloučeniny obecného lze připravit tak, že se sloučeniny obecného nechají reagovat s vhodně substituovanou
Požadované vzorce (1.0) vzorce (5.0) piperidinylovou sloučeninou obecného vzorce (7.0) v přítomnosti vhodné báze a nepovinně v aprotickém rozpouštědle, tak jak již bylo popsáno, čímž byly získány sloučeniny obecného vzorce (1.0). Množství substituované piperidinylové sloučeniny obecného vzorce (7.0) ku sloučenině obecného vzorce (5.0) je v rozsahu 1 mol až 10 molů na mol sloučeniny • · · · · 4
• · · « • « · · • · · · · · · • · • · · 9 obecného vzorce (5.0). Teploty jsou v rozsahu od laboratorní teploty do 80 °C.
Tricyklické piperidinylové sloučeniny obecného vzorce (1.0) lze izolovat z reakční směsi pomocí běžných postupů, jako je, například, extrakce reakční směsi z vody organickými rozpouštědly, odpaření organických rozpouštědel a následná chromatografie na silikagelu nebo na jiném vhodném chromatografickém médiu.
Vybrané sloučeniny obecného vzorce (1.0) lze připravit podle schématu 2.
H i
• ·· · kde L představuje odstupující skupinu, s výhodou chlór, tečkovaná čára představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu a a, b, c, d a A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rn, R40, R' odpovídají definicím, které již byly uvedeny.
Podle schématu 2 lze sloučeniny obecného vzorce (8.0) připravit tak, že se sloučeniny obecného vzorce (5.0) nechají reagovat s esterem piperidinkarboxylové kyseliny obecného vzorce (7.5) v přítomnosti báze a nepovinně v aprotickém a za podmínek, které vedou ke Vhodná báze a aprotická Množství piperidinylové rozpouštědle, v množstvích sloučeninám obecného vzorce (8.0) rozpouštědla již byla popsána.
sloučeniny obecného vzorce (7.5) je v rozsahu 1 mol až 10 molů na mol sloučeniny obecného vzorce (5.0). Teploty jsou v rozsahu od laboratorní teploty do 80 °C. Sloučeninu obecného vzorce (8.0) lze izolovat postupem, který již byl popsán.
Karboxylové kyseliny sloučenin obecného vzorce (8.5) lze připravit tak, že se hydrolyzuje ester karboxylové kyseliny obecného vzorce (8.0) s přebytkem kyseliny nebo báze. Vhodné kyseliny zahrnují anorganické kyseliny, organické kyseliny nebo jejich směsi. Anorganické kyseliny zahrnují chlorovodík, bromovodík, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kysleinu fosforečnou, kyselinu chloristou a podobně. Organické kyseliny zahrnují kyselinu octovou, citrónovou, mravenčí, maleinovou, vinnou, methansulfonovou a kyseliny arylsulfonové. Vhodné báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid litný s výhodou ve vodném alkoholu již byly popsány. Teploty jsou v rozsahu 0 °C až 100 °C.
Požadované aminové sloučeniny obecného vzorce (1.1) lze připravit tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce (8.5) v vhodným aminem obecného vzorce (9.0) v přítomnosti spojovacího činidla, jako je DEC/HOBT, báze jako je NMM a vhodného aprotického rozpouštědla, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (1.1). Vhodné báze a aprotická rozpouštědla již byla popsána. Množství aminu obecného • · • « Β 9 · » 9 9 4 9
9 4 9 9 49 4 9 4 9
JO « · 4 · · · * Β ······
Ζ- £- ··· · · Β 9 >
·· Β 99 4 94 4 4 4 9 vzorce (9.0) je v rozsahu 1 mol až 10 molů na mol karboxylové kyseliny obecného vzorce (8.5). Teploty jsou v rozsahu 0 °C až
100 °C. Sloučeninu obecného vzorce (1.1) lze izolovat tak jak již bylo popsáno.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a příprava výchozích látek jsou uvedeny v následujících příkladech a přípravných příkladech, které nejsou zamýšleny jako omezení rámce předkládaného vynálezu.
·· Β Β Β Β
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1-[8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl]-N-(4-pyridyl)-4-piperidinkarboxamid
8,ll-dichlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 7, krok Β v ΪΝΟ291Κ) (0,088 g, 1 ekvivalent) v bezvodém toluenu (0,819 ml) byl přidán k bezvodému DMSO (1,5 ml) . Do reakční směsi byl přidán 4-piperidinyl-N-(4-pyridyl)karboxamid (0,0684 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 1, krok C) a reakční .směs byla míchána po dobu 22 h při teplotě 22 °C. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem a promytá vodou. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (15 x 2,5 cm) mobilní fází gradientem 1% až- 8% (10%
4« 4444 • · 9 · • 4 • · ···« • 4 4 · · * ·· »·
4 4 4 • 4 4 4 • · 44» 444
4 4
44 koncentrovaný hydroxid amonný v methanólu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,0272 g, výtěžek 19 % molárních).
CIMS: m/z 433 (MH+)
FPT IC50 = 9, 24 μΜ
óc(CDCl3) | ||
Tricyklus | CH2: | 30,4, 30,2 |
CH: | 146, 1, 139, 5, 130, 9, 123, 4, 126, 1, 132, 4, 80,2 | |
C: | 141,3, 135,2, 136,7, 134,0, 158,1 | |
Piperidin | CH.,: | 29,0, 51,4, 51,2, 28,7 |
CH: | 44,3 | |
C: | 175, 3 | |
N-substituent | CH: | 150,6, 113,9, 113,9, 150,6 |
na piperidinu | C: | 146, 1 |
Přiklad 2
1-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N-(4-pyridyl)-4-piperidinkarboxamid
l-[3-brom-8-ehlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl]-4-piperidinkarboxylát (0,25 g, ekvivalent) (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 2) rozpuštěný v bezvodém DMF (9 ml) byl přidán do roztoku 4-aminopyridinu (0,0761 g, 1,5 ekvivalentu), DEC ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · » · · · • · « · · ··· · · * · ··· ··· ·· ··· ··· • · · · · · ·· «« · ·· ··· ·♦ ·· (0,155 g, 1,5 ekvivalentu), HOBT (0,1093 g, 1,5 ekvivalentu) a N-methylmorfolinu (0,0889 ml, 1,5 ekvivalentu) v bezvodém DMF (4 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 42 hodin při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází gradientem 1,5% až 3% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,0308 g, výtěžek 12 % moiárních).
CIMS: m/z 511 (MH+)
FPT inhibice = 0% při 0,39 μΜ
ÓC(CDC1J | ||
Tricyklus | CH,: | 30, 4, 29,9 |
CH: | 146,9, 141,3, 132,2, 126,1, 130,5, 79,4 | |
C: | 119,8, 140,7, 134,0, 136,1, 136, 7, 156,5 | |
Piperidin | CH,: | 29,0, 51,2, 51,5, 30,4 |
CH: | 44, 5 | |
C: | 174, 6 | |
N-subst ituent | CH: | 150,5, 113,8, 113,8, 150,5 |
na piperidinu | C : | 145, 9 |
Příklad 3
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N-(4-pyridylmethyl)-4-piperidinkarboxamid • · · · • · · ·
1-[3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl]-4-piperidinkarboxylát (0,25 g, ekvivalent) (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 2) rozpuštěný v bezvodém DMF (9 ml) byl přidán do roztoku 4-aminomethylpyridinu (0,0821 g, 1,5 ekvivalentu), DEC (0,155 g, 1,5 ekvivalentu), HOBT (0,1093 g, 1,5 ekvivalentu) a N-methylmorfolinu (0,0889 ml, 1,5 ekvivalentu) v bezvodém DMF (4 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 19 hodin při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (30 x 2,5 cm) mobilní fází gradientem 2% až 3% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,2128 g, výtěžek 75 % molárních).
FABMS: m/z 524,9 (MH+)
FPT inhibice = 21% při 1,1 μΜ
5c(CDC13) ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · ··· ···· • · · ····· · · · ·
2Z- ········ ··· ···
Ό ··«··· ·· • · · · · · · · ·· · ·
Tricyklus | CH2: | 30,4, 30,3 |
CH: | 146, 9, 141,2, 132,2, 126, 1, 130, 6, 79,4 | |
C: | 119, 9, 140, 7, 134,0, 136, 1, 136, 7, 156,5 | |
Piperidin | CH2: | 29, 2, 51,4, 51,6, 29,2 |
CH: | 43, 3 | |
C: | 175, 3 | |
N-substituent | CH2: | 42, 1 |
na piperidinu | CH: | 122,3, 149,9, 149, 9, 122,3 |
C: | 147,7 |
Příklad 4
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[ 1,2-b]pyridín-ll-yl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinkarboxamid
1-[3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,61cyklohepta[1,2-b]pyriddη-11-yl]-4-piperidinkarboxylát (0,25 g, ekvivalent) (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 2) rozpuštěný v bezvodém DMF (9 ml) byl přidán do roztoku 3-aminomethylpyridinu (0,0823 ml, 1,5 ekvivalentu), DEC (0,155 g, 1,5 ekvivalentu), HOBT (0,1093 g,
1,5 ekvivalentu) a N-methylmorfolinu (0,0889 ml,
1,5 ekvivalentu) v bezvodém DMF (4 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu. a promyt • · · · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · ·«»
1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází 2% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,246 g, výtěžek 87 % molárních).
FABMS: m/z 52 5 (MH+)
FPT IC50 = 1,3 μΜ
5c(CDCl3) | ||
Tricyklus | CH2: | 30, 4, 30,3 |
CH: | 146, 9, 141,3, 132, 3, 126, 1, 130,6, 79,4 | |
C: | 119,9, 140, 7, 134, 0, 136,2, 136, 7, 156,5 | |
Piperidin | CH2: | 29, 2, 51,4, 51,7, 29,2 |
CH: | 43, 4 | |
C: | 175,2 | |
N-substituent | CH,: | 40, 9 |
na piperidinu | CH: | 149, 1, 135,7, 123,7, 148,8 |
C: | 134,2 |
Příklad 5
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro~5H-benzof 5,6)cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(2-pyridylmethy1)-4-piperidinkarbox-
• · • · · · • · • · • · ··· · · · ·
•· · ····· ··
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinkarboxylát (0,25 g, ekvivalent) (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 2) rozpuštěný v bezvodém DMF (9 ml) byl přidán do roztoku 2-aminomethylpyridinu (0,0834 ml, 1,5 ekvivalentu),
DEC (0,155 g, 1,5 ekvivalentu), HOBT (0,1093 g,
1,5 ekvivalentu) a N-methylmorfolinu (0,0889 ml,
1,5 ekvivalentu) v bezvodém DMF (4 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází 0,85% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,2475 g, výtěžek 87 % molárních). I
FABMS: m/z 52 5 (MH+)
FPT IC,? =1,8 μΜ
δ, (CDC1,) | ||
Tricyklus | CH.: | 30,4, 30,3 |
CH: | 146,9, 141,2, 132,2, 126,1, 130,6, 79,5 | |
C: | 119,8, 140,7, 133,9, 136,3, 136,7, 1 56,7 | |
Piperidin | CH.: | 29, 1, 51,5, 51,7, 29, 1 |
CH: | 43,4 | |
C: | 175,1 | |
N-substituent | CH2: | 44,2. |
na piperidinu | CH: | 122,4, 137, 1, 122, 2, 148,9 |
C: | 156,2 |
• 9 • · · · • ·
0 ······ · · · w' ······ ·· · ····· ·
Příklad 6
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cykloheptatí, 2-b]pyridin-ll-yl)-N-(2-pyridylethyl)-4-piperidinkarbox-
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinkarboxylát (0,4 g, ekvivalent) (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 2) rozpuštěný v bezvodém DMF (14 ml) byl přidán do roztoku 2-aminoethylpyridinu (0,134 ml, 1,3 ekvivalentu), DEC (0,215 g, 1,3 ekvivalentu), HOBT (0,1515 g, 1,3 ekvivalentu) a | N-methy]morfolinu (0,123 ml, 2,6 ekvivalentu) v bezvodém DMF (6 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 67 hodin při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází gradientem 1% až 2% (102 koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,4003 g, výtěžek 86 % molárních).
FABMS: m/z 539,2 (MH+)
FPT inhibice = 9 % při 1,1 μΜ »· ·
óc(CDCl3) | ||
Tricyklus | CH2: | 30, 4, 30,3 |
CH: | 146, 9, 141,2, 132,2, 126, 1, 130, 6, 79,5 | |
C: | 119,8, 140, 7, 133,9, 136, 4, 136, 7, 156,8 | |
Piperidin | CH2: | 29, 1, 29, 1, 51,5, 51,7 |
CH: | 43, 5 | |
C: | 174,9 | |
N-substituent | CH2: | 38, 6, 36,7 |
na piperidinu | CH: | 123,6, 136, 9, 121,7, 149,0 |
C: | 156, 7 |
Příklad 7
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-[4-(N-karboxamidopiperidinyl)]-4piperidinkarboxamid
Krok A:
1-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N-[4-(N-benzylpiperidiny1)] -4-
O
OH
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-piperidinkarboxylát 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným příkladu 2) rozpuštěný v bezvodém DMF (19 ml) roztoku l-N-benzyl-4-aminopiperidinu
1,3 ekvivalentu),
DEC (0,43 g,
1,3 ekvivalentu), (0,8 g, v přípravném byl přidán do (0,4573 ml,
HOBT
N-methylmorfolinu (0,494 ml, (12,8 ml) a reakční směs byla mobilní fází 2% (10% methanolu, vyjádřeno (0,303 g, 1,3 ekvivalentu) a
2,6 ekvivalentu) v bezvodém DMF míchána po dobu 18 hodin při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) koncentrovaný hydroxid amonný v v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,8143 g, výtěžek 78 % molárních).
FABMS: m/z 607,1 (MH4).
δ, . (CDC1J | ||
Tricyklus | CH.: | 30, 4, 30,3 |
CH: | 146,9, 141,2, 132,2, 126,1, 130,6, 79,5 | |
C: | 119,8, 140,7, 133,9, 136, 3, 136,7, 156,8 | |
Piperidin | CH..: | 29,2, 51,4, 51,7, 29,2 |
CH: | 4 3,6 | |
C: | 174,3 | |
N-substituent | CH,: | 52,3, 52, 3, 32,3, 32,3, 63,0 |
na piperidinu | CH: | 46, 3, 128,3, 128,3, 128, 2, 129,.2,.127,2. |
C: | 138,1 |
• · • · · · • ·
Krok Β:
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinyl)-4-piperidinkarboxamid
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-[4-(N-benzylpiperidinyl)]-4piperidinkarboxamid (0,51 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v kroku A tohoto příkladu) byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (3 ml) a roztok byl ochlazen na telotu 0 °C. Během 5 minut byl přidán a-chlorethoxykarbonylchlorid (0,09027 ml, 1 ekvivalent) a roztok byl během 1 hodiny ponechán ohřát na teplotu 25 °C. Dichlormethan byl odpařen za sníženého tlaku a pak byl přidán bezovdý methanol (14 ml). Vzniklý roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Di chlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází 2,5% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byl získán nezreagovaný 1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-[4-(N-benzylpiperidinyl)]-4piperidinkarboxamid (0,1921 g, výtěžek 38 % molárních) a sloučenina uvedená v titulu (0,199 g, výtěžek 46 % molárních).
4 44444 4
444 444 44 444 444
444 44 4 · 4
4· 4 4 4 4 4 4 44 44
FABMS: m/z 517,5 (MH+)
FPT inhibice | = 8, | 75 % při 0,39 μΜ | |
óc(CDCl3) | |||
Tricyklus | CH2: | 30, 3, 30,2 | |
CH: | 146,6, 141,4, 132,2, 126, 1, 130, 5, 79,2 | ||
C: | 119, 8, 140, 6, 133,9, 136, 1, 136, 9, 156,7 | ||
• | Piperidin | CH,: | 29, 0, 51,4, 51,7, 29,0 |
- | CH: | 43, 4 | |
C: | 175, 0 | ||
* | N-substituent | CH,: | 44,9, 44, 9, 32,0, 32,0 |
na piper.idinu | CH: | 46, 0 |
Krok C:
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N-[4-(N-benzylpiperidinyl)]-4piperidinkarboxamid
1-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-SH-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinyl)-4-piperidinkarboxamid (0,1191 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v kroku B tohoto příkladu) byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethaňu (3,3 ml) . Pak byl isokyanát (0,467 ml, 15 ekvivalentů) přidán trimethylsilyla vzniklá směs byla míchána pod argonovou atmosférou po dobu 22 h při teplotě °C.
Pak byl k reakční směsi přidán další • · • · · · · · trimethylsilylisokyanát (0,156 ml, 5 ekvivalentů) a vzniklá směs byla míchána po celkovou dobu 27 h. Roztok byl zředěn dichlormethanem a promyt nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (15 x 2,5 cm) mobilní fází 4% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,0678 g, výtěžek 53 % molárních).
FABMS: m/z 560 (MH4)
FPT inhibice = 15 % při 0,36 μΜ
5c(CDCl,) | ||
Tricyklus | CH2: | 30, 4, 30,3 |
CH: | 146, 8, 141,2, 132,2, 126,1, 130,6, 79,4 | |
C: | 119, 8, 140,7, 133, 9, 136,2, 136, 7, 156,7 | |
Piperidin | CH,: | 29,1, 51,4, 51,7, 29,1 |
CH: | 43, 5 | |
C: | 174,7 | |
N-subst z. tuent | CH,: | 43, 3, 43, 3, 31,9, 31,9 |
na piperidinu | CH: | 46, 3 |
C: | 158, 1 |
• ·
Příklad 8
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-[4-(N-karboxamidopiperidinyl)methyl]-
NH2
Postup 1
Krok A: í
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-[4-(N-benzylpiperidinyl)methyl]-4- I
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinkarboxylát ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 2) rozpuštěný v bezvodém DMF (29 ml.) byl roztoku l-N-benzyl-4-aminomethylpiperidinu
1,3 ekvivalentu) (připraveného postupem popsaným v (0,8 g, přípravném přidán do (0,4581 g, přípravném • · · · • · • · ·· · ··· · · · · • · · ····· · · · · _ - · · · ··· ·· ··· ··· · · · · · · ·· ·· ♦ ·· ··· ·· ·· příkladu 4, krok Β), DEC (0,43 g, 1,3 ekvivalentu), HOBT (0,303 g, 1,3 ekvivalentu) a N-methylmorfolinu (0,493 ml,
2,6 ekvivalentu) v bezvodém DMF (12,8 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanové vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází 2% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,7475 g, výtěžek 70 % molárních).
FABMS: m/z 621,6 (MH+) .
6c(CDCl3) | ||
Tricyklus | CH2: | 30, 4, 30,3 |
CH: | 146,9, 141,2, 132,2, 126,1, 130,6, 79,5 | |
C: | 119, 8, 140,7, 133,9, 136, 3, 136,7, 156,8 | |
Piperidin | CH.: | 29, 3, 51,5, 51,8, 29,3 |
CH: | 43, 7 | |
C: | 175, 1 | |
N-substituent | CH,: | 53, 3, 29,9, 29,9, 53,3, 63,4, 44,9 |
na piperidinu | CH: | 36,0, 128,2, 129,2, 127, 0, 129,2, 128,2 |
C: | 138,3 |
• ♦· · • · » ·
Krok B:
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinyl)-4-piperidinkarboxamid
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-[4-(N-benzylpiperidinyImethyl)] - 4piperidinkarboxamid (0,568 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v kroku A tohoto přikladu) byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (5,9 ml) a roztok byl ochlazen na i telotu 0 °C. Během 30 minut byl přidán a-chlorethoxykarbonylchlorid (0, 487 ml, 5 ekvivalentů) a roztok byl během 2,5 hodiny ponechán ohřát na teplotu 25 °C. Dichlormethaň byl odpařen za sníženého tlaku a pak byl přidán bezvodý methanol (14,2 ml). Vzniklý roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,25 h. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořeČnátým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (30 x 2,5 cm) mobilní fází 2% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byl získán nezreagovaný 1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-[4-(N-benzylpiperidinyl)]-4-
38 | • 0 • · • · • · • · 0 · | 0 00 0 »0 0000 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 0 0 0 00 0 00 000 0 0 0 0 0 0 00000 00 | 00 0 0 0 0 0 0 | |
piperidinkarboxamid (0,1487 g, | výtěžek 23 | % molárních) | a | |
sloučenina uvedená v | titulu | (0,1932 g | , výtěžek 34 | o |
molárních). | ||||
FABMS: m/z 531,0 (MH+) | ||||
Sloučenina uvedená v | titulu | je stejná | jako sloučenina | |
připravená v postupu 2, krok B. | ||||
FPT inhibice = 12 % při | 0, 38 μΜ |
óc(CDCl3) | ||
Tricyklus | CH2: | 30, 4, 30,3 |
CH: | 146,9, 141,2, 132,2, 126, 1, 130, 6, 79,5, | |
C: | 119,8, 140,7, 133,9, 136, 3, 136, 7, 156,7 | |
Píperidin | CH,: | 29,3, 51,5, 51,7, 29,3 |
CH: | 43,7 | |
C: | 175, 2 | |
N-substituent | CH,: | 30,9, 30, 9, 46, 2, 46,2, 45,2 |
na piperidinu | CH: | 36, 5 |
I
Krok C:
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-[4-(N-karboxamidopiperidinyl)methyl]4-piper idinkarboxamid
NH • · · · · « • · · · · · • · ·· ·· ·* ···· • · » · · · « · · · · • · · » · · • · · · · •« · · ·
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b] pyridin-ll-yl) -N- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinkarboxamid (0,005 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v kroku B tohoto příkladu) byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (0,161 ml). Pak byl přidán trimethylsilylisokyanát (0,0038 ml, 3 ekvivalenty) a vzniklá směs byla míchána pod argonovou atmosférou po dobu 16 h při teplotě 25 °C. Pak byla reakční směs zředěna dichlormethanem a promyta nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu, která je podle tenkovrstvé chromatografie stejná jako sloučenina připravená v postupu 2, krok C.
Postup 2 Krok A:
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N-[4-(N-tert.-butoxykarbonylpiperidinyl)
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinkarboxylát (0,5 g, ekvivalent) (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 2) rozpuštěný v bezvodém DMF (18 ml) byl přidán do roztoku 1-N-tert.-butoxykarbonyl-4-aminomethylpiperidinu *· »·«· ·· ···· ·· ·» • * · t Β · · · · · • Β 9 · · #·» · β 9 Β
4U ··· · ο · ·♦ ·· Β ·· ··· ·· ·· (0,1778 g, 1 ekvivalent) (připraveného postupem popsaným v přípravném příkladu 3, krok C), DEC (0,2067 g,
1,3 ekvivalentu), HOBT (0,1457 g, 1,3 ekvivalentu) a N-methylmorfolinu (0,1185 ml, 1,3 ekvivalentu) v bezvodém DMF (8 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 19 hodin při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází 0,75% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,4805 g, výtěžek 71 % molárních).
FABMS: m/z 631 (MH4).
Óc(CDC13) | ||
Tricyklus | CH2: | 30,4, 30,3 |
CH: | 146,9, 141,2, 132,2, 126,1, 130,6, 79,5, | |
C : | 119,8, 140,7, 183,9, 136,3, 136,7, 156,7 | |
Piperidin | CH2: | 29,8, 51,7, 51,4, 29,3 |
CH: | 4 3,6 | |
C: | 175, 2 | |
N-substituent | CH,: | 28,5 |
na piperidinu | CH,: | 43, 6, 43,6, 29,3, 29,3, 44,7 |
CH : | 36, 4 | |
C: | 79, 5, 154,8 |
Krok B:
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b}pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N-[4-(N-tert.-butoxykarbonylpiperidinyl) methyl]-4-piperidinkarboxamid (0,3936 g, 1 ekvivalent) byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (30 ml) . Do míchaného roztoku při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou, byla přidána kyselina trifluoroctová (6,039 ml, 127 ekvivalentů). Reakční směs byla míchána po dobu 1,5 h při teplotě 0 °C a pak ponechána během 1 h ohřát na teplotu 25 °C. Směs pak byla zředěna dichlormethanem a promyta 1,0 N hydroxidem sodným. I
Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází gradientem 7% až 10¾ (lOi koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,2023 g, výtěžek 61 ř molárních).
FABMS: m/z 531,1 (MH+) .
• · · ·
5c(CDC13) | ||
Tricyklus | CH2: | 30, 4, 30,3 |
CH: | 146, 9, 141,2, 132,2, 126,1, 130,6, 79, 5, | |
C: | 119, 8, 140,7, 133, 9, 136,3, 136, 7, 156,7 | |
Piperidin | CH2: | 29,3, 51,4, 51,7, 29,3 |
CH: | 43, 7 | |
C: | 175, 1 | |
N-substituent | CH2: | 30,7, 30,7, 46, 1, 46,1, 45,2 |
na piperidinu | CH: | 36, 4 |
Krok C:
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-[4-(N-karboxamidopiperidinyl)methyl]-
1-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-SH-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N-(4-piperidinyImethyl)-4-piperidinkarboxamid (0,140 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v kroku B tohoto příkladu) byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (4,5 ml). Pak byl přidán trimethylsilylisokyanát . (0,534 ml, 15 ekvivalentů) a vzniklá směs byla míchána pod argonovou atmosférou po dobu 18 h při teplotě 25 °C. Pak byla reakční směs zředěna dichlormethanem a promyta nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.
• · · · · ·
Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (30 x 2,5 cm) mobilní fází 4% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,1084 g, výtěžek 72 % molárních).
FABMS: m/z 573,9 (MH+) .
FPT inhibice = 41 % při 1,04 μΜ.
óc(CDCl3) | ||
Tricyklus | CH,: | 30, 4, 30,3 |
CH: | 146, 9, 141,2, 132,2, 126,1, 130, 6, 79,5, | |
C: | 119, 8, 140, 7, 133, 9, 136,3, 136, 7, 156,7 | |
Piperidin | CH2: | 29, 3, 51,4, 51,7, 29,3 |
CH: | 43, 5 | |
C: | 175, 4 | |
N-substituent | CH,: | 29,6, 29,6, 44,6, 44, 6, 44,1 |
na piperidinu | CH: | 36, 1 |
C: | 158, 1 |
Příklad 9
1-[1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-piperidinylkarbonyl]-4-[(1-aminomethanamido]piperidin
• · • ·
Krok A:
1-(1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinylkarbonyl-4-(N-tert.-butoxy-
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinkarboxylát 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným (0,3195 g, přípravném příkladu 2) rozpuštěný v bezvodém DMF (11,5 ml) byl přidán do roztoku
4-[(N-tert.-butoxykarbonylamino)methylpiperidinu I (0,1904 g, 1,3 ekvivalentu) (připraveného postupem popsaným v přípravném příkladu 5, krok C) , DEC (0,1703 g,
1,3 ekvivalentu), HOBT (0,1201 g, 1,3 ekvivalentu) a N-methylmorfolinu (0,195 ml, 2,6 ekvivalentu) v bezvodém DMF a reakční směs byla míchána po dobu 19 hodin při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v cA cli ior met hanu a promyt
Dichlormethanová vrstva byla přefiltrována a odpařena
1,0 N hydroxidem sodným, vysušena síranem. hořečnatým, do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází 0,8% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,3701 g, výtěžek 86 % molárních).
FABMS: m/z 631,3 (MH+) .
• · ·
5c(CDCl3) | ||
Tricyklus | CH2: | 30,7, 30,4 |
CH: | 146, 8, 141,2, 132,2, 126,0, 130, 6, 79, 6, | |
C: | 119,7, 140, 7, 133,8, 136,4, 136,7, 156,9 | |
Piperidin | CH2: | 51,6, 29, 1, 28,9, 51,9 |
CH: | 38,8 | |
C: | 173, 4 | |
N-substituent | CH3: | 28,4 |
na piperidinu | CH2: | 45,3/45,9, 28,9/29,1, 29,5/30,2, 45,3/45,9, 41,7 |
CH: | 37,0 | |
C: | 79, 4, 156,1 |
Krok Β:
1-[1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-[piperidinyl]-4-aminomethylpiperidin
1-[1- (3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-piperidinkarbonyl]-4-[(N-tert.-butoxykarbonylamino)methyl]piperidin (0,35 g, 1 ekvivalent) byl rozpuštěn v methanolu (3,1 ml). Do míchaného roztoku při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou, byl během 1,5 h přidán 10% roztok koncentrované kyseliny sírové v dioxanu, vyjádřeno v procentech objemových. Reakční směs byla míchána po dobu 1,5 h při teplotě 0 °C a pak ponechána během 1 h ohřát na teplotu 25 °C. Směs pák byla zředěna dichlormethanem a promyta • · ·
1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (30 x 2,5 cm) mobilní fází gradientem 4% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,226 g, výtěžek 77 % molárních).
FABMS: m/z 531,4 (MH+) .
FPT inhibice = 16 % při 0,38 μΜ
6C (CDC1J | ||
Tricyklus | CH2: | 30, 4, 30,2 |
CH: | 146, 8, 141,2, 132,2, 126, 0, 130,6, 79,6, | |
C: | 119,8, 140,7, 133, 8, 136, 4, 136,7, 156,9 | |
Piperidin | CH2: | 51,6, 29,1, 28,9, 51,9 |
CH: | 38, 8 | |
C: | 173, 3 | |
N-substituent | CH,: | 42,0, 29,7/30,9, 29,0/29,2, 42,0, 45,5 |
na piperidinu | CH: | 38, 8 |
Krok C:
1-[1-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro~5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-piperidinylkarbonyl]-4-[(1-aminomethanamido)methyl]piperidin
···· ·· ···· ·· ·· • · · ··· ···· • · · φ · · · · · ·· · / ······ ·· • * φ φφφ·· ·· ··
1-[1~(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-pipěridinylkarbonyl]-4-[(N-tert.butoxykarbonylamino)methyl]piperidin (0,185 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 9, krok B) byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (5 ml) . Pak byl přidán trimethylsilylisokyanát (0,706 ml, 15 ekvivalentů) a vzniklá směs byla míchána pod argonovou atmosférou po dobu 22 h při teplotě 25 °C. Pak byl přidán další trimethylsilylisokyanát (0,235 ml, 5 ekvivalentů) a míchání pokračovalo po celkovou dobu 26,75 h. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem a promyta nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (30 x 2,5 cm) mobilní fází 3,5% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,1502 g, výtěžek 75 % molárních). f
FABMS: m/z 57 4,2 (MH*). FPT ICb., = 0,6 6 μΜ.
δ (CDC1.) | ||
Tricyklus | CH,: | 30,4, 30,2 |
CH: | 146,8, 141,2, 132,2, 126,1, 130,6, 79,6, | |
C : | 119,8, 140,7, 133,9, 136,2, 136,7, 156,7 | |
Piperidin | CH,: | 51, 5, 29, 0, 28, 9, 51,8 |
CH: | 38,8 | |
C: | 173, 3 | |
N-substituent | CH2: | 41,9, 41,9, 30, 7, 29, 6, 45,4 |
na piperidinu | CH: | 36,9 |
C: | 159,2 |
• · * · • · • ·
• · · · · · · ♦ · · · · · · · · • · · · · ··· ··· • · · · · • · ··· · · ··
Příklad 10
1-(8-chlor-3-brom-5, 6-dihydro-llH-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pyridin-11-yl)piperidin-3-(N-3-pyridylmethylamino) karboxamid
Postup 1 Krok A:
Ethyl ester kyseliny 1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo [5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-3-piperidinkarboxylové
3-brom-o,11-dichlor-6,11-dihydro-5H~benzo[5,6]cykloheptarozpuštěn v 10 ml roztoku přidán N-methylmorfolin [1,2-b]pyridin (1 g, 2,5 mmolu) byl
N,N-dimethylformamidu . (DMF) . Pak byl do ethylnipekotát (0,6 ml, 3,7 mmolu) a (0,69 ml, .6,2 mmolu) a vzniklá, reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 18 hodin. Reakční směs pak byla nalita do vody a dvakrát extrahována dichlormethaněm. Spojené extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán olej. Olej byl chromatografován na silikagelu mobilní fází 10% ethylacetátem v hexanu, vyjádřeno
Λ Γ\ *····· ···« y ······ • · · ····· ·· v procentech objemových, čímž bylo získáno 0,55 gm sloučeniny uvedené v titulu.
FABMS: m/z 464.
Krok B:
1-(3-brom-8,ll-dichlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-3-piperidinkarboxylát
Ethyl ester kyseliny 1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo [5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-3-piperidinkarboxylové (1,9 gm) byl zahříván k varu pod zpětným chladičem ve 25 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové po dobu 8 hodin. HCl a voda byly odpařeny, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve I formě pevné látky.
Krok C:
1-(3-brom-8,ll-dichlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(3-pyridylmethy1)-3-pipendinkarbox-
Sloučenina z příkladu 10, krok B, byla rozpuštěna ve 12 ml DMF a pak byl přidán hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3• · • · · · · · • · · · · ·
50 | • · · ····· ···· • · · ··· · · ··· ··· • · · · · · · · ·· · ·· ··· «· ·· f | ||
ethylkarbodiimidu | (DCE) | (0,37 g, | 1,9 mmolů), |
1-hydroxybenzotriazol | (HOBT) | (0,36 g) , NMM | (0,5 ml) a |
3-aminomethylpyridin | (0,216 g, 1 | >,0 mmolů) a vzniklá reakční | |
směs byla míchána za | laboratorní | teploty. Po 17 | hodinách byla |
reakční směs nalita do vody a dvakrát extrahována dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán olej . Olej byl chromatografován na silikagelu mobilní fází 5% methanolem v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž bylo získáno 0,44 gm sloučeniny uvedené v titulu.
FABMS: m/z 603.
FPT IC50 - 0,21 μΜ
Krok D:
Děleni izomerů
Sloučenina z příkladu 10, postup 1, krok C byla rozdělena na své čtyři optické izomery HPLC chromatografií na analytické, f chirální koloně Chiralpak® AD (0,46 cm x 25 cm) (amylosa tris(3,5-dimethylfenylkarbamát) nanesený na 10 μΜ silikagelovém substrátu (obchodní známka firmy Chiral
Technologies, Exton, Pennsylvania), mobilní fází 20« isopropanol v hexanu, vyjádřeno v procentech objemových, + 0,021 diethylamin, vyjádřeno v procentech objemových, při prUtoku 1 ml za minutu, kdy čtyři sloučeniny mají retenční časy 10,27 minuty (izomer A.), 11,43' minuty (izomer Β) ,
11,57 minuty (izomer C) a 18,37 minuty (izomer D).
• · ····
Izomer A
FABMS (MH4) = 52 6,8
FPT inhibice = 6,1 % při 1,4 μΜ
Izomer B
FABMS (MH4) = 52 6,8 FPT IC, = 0,194 μΜ
O
O
Izomer C
FABMS (MH') - 526,8 FPT ICO - 0,17 9 μΜ
Izomer D
FABMS (MH’) = 52 6,8 FPT IC, - 0,194 μΜ
Postup Krok A
Do roztoku N-(tert.-butoxykarbonyl)nipekotinové kyseliny (0,50 g, 2,41 mmolu) v dichlormethanu (10 ml) byl přidán (0,27 ml, 2,65 mmolů), monohydrát (HOBT) a 1,3-dicyklohexylkarbodiimid
Reakční směs byla míchána po dobu
3-(aminomethyl)pyridin 1-hydroxybenzotriazolu (0,547 g, 2,65 mmolů).
hodin za laboratorní teploty a pak byla zfiltrována. Roztok byl čištěn flash chromatografií (SiO,, mobilní fáze 2% methanol v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových), čímž bylo získáno 0,67 g produktu.
Krok B:
O^OC(CH3)3
H
Do roztoku produktu z příkladu 10, postup 2, krok A, (3 ml) byla přidána vše bylo mícháno po (0,04 g, 0,125 mmolů) v dichlormethanu kyselina trifluoroctové (TFA) (0,5 ml) a dobu 1 h. Reakční směs pak byla odpařena za sníženého tlaku do sucha a kodestilována s méthanolem (3x5 ml podíly).
Krok C:
Odparek z příkladu 10, postup 2, krok B, byl pak rozpuštěn v acetonitrilu (1 ml) a pák byl přidán' roztok 3-brom-8,11dichlor-6,.ll-dihydro-5H-benzo [5, 6] cyklohepta [1,2-b] pyridin.
·· ····
·· ···· (0,07 g, 0,2 mmolu) v acetonitrilu a následně 1,2,2,6,6pentamethylpiperidin (0,2 ml, 1,1 mmolu). Roztok byl zahříván po dobu 16 hodin na teplotu 45 °C a pak odpařen za sníženého tlaku do sucha. Odparek byl čištěn flash chromatografií (SiO2, mobilní fáze 3% methanol v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových), čímž bylo získáno 0,04 g sloučeniny uvedené v titulu.
TH NMR (300 MHz) CDCl3, d = 1,45-1, 75 (m, 2H) , 1,8-1,92 (m, IH) , 2,02-2,15 (m, IH) , 2,16-2,30 (m, IH) , 2, 38-2, 52 (m,2H),
2, 58-2,72 (m,2H), 3,16-3,3 (m, IH) , 3, 46-3, 70 (m, 2H) , 3,70-3,82 (m,lH), 4,32 (br.s,2H), 4,39 (d, IH) , 4,45-4,52 (m, IH) , 6,93 (br.s, 0,5H), 7,06-7,17 (m,3H), 7,22-7,28 (m,IH), 7,35 (br.s,0,5H), 7,45-7,52 (m, IH) , 7,53 (d, 0, 5H) , 8,38 (d, 0, 5H) ,
8,49 (br.s,IH), 1,58 (m,IH).
Příklad 11
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(3-pyridyl)-3-piperidinkarboxamid j
1-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-SH-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-3-piperidinkarboxylát (0,12 gm,
0,27 mmolu) z příkladu 10, postup 1, krok B, byl rozpuštěn ve 4 ml DMF. Pak byl přidán hýdrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (DEC) (79 mg, 0,41 mmolu), 1-hydroxybenzotriazol (HOBT) (55 mg, 0,41 mmolu),
N-methylmorfolin (NMM) (0,29 ml, 2,7 mmolu) a 3-aminopyridin (0,05 gm) a vzniklá reakční msěs byla míchána po dobu 18 hodin. Pak byla reakční směs nalita do vody a třikrát ·· ··· extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a chromatografovány na silikagelu, čímž bylo získáno 42 mg sloučeniny uvedené v titulu.
FABMS (MH) = 512,8
FPT IC50 = 0,065 μΜ
Příklad 12
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-pyridylmethyl)-2S-piperidinkarboxamid - izomer Al
Krok Al: I
Hydrochlorid ethyl esteru L-pipekolinové kyseliny
L-pipekolinová kyselina (0,9 g, 6,97 mmolu) byla rozpuštěna ve 4 0 ml absolutního ethanolu. Po dobu 1 minuty byl bublán plynný chlorovodík. Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 minut, ochlazena a rozpouštědla byla odpařena na rotační vakuové odparce, čímž bylo získáno
1,34 g sloučeniny uvedené v titulu, tento vosk byl bez dalšího čištění použit dále.
Krok A2:
Hydrochlorid ethyl esteru D-pipekolinové kyseliny • · • ··
Za stejných podmínek, které jsou popsány v příkladu 12, krok Al, s tím rozdílem, že L-pipekolinová kyselina byla nahrazena D-pipekolinovou kyselinou, byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Krok B:
ester izomer Bi
3-brom-8,1l-dichlor-6,ll-dihydro~5H-benzo[5, 6]cyklohepta[1,2-b]pyridin (1,10 g, 3,00 mmolu), hydrochlorid ethyl esteru L-pipekolinové kyseliny z příkladu 12, krok Al (1,34 g, 6,98 mmolu) a triethylamin (2·,91 μΐ, 21 mmolů) byl rozpuštěn v suchém dichlormethanu (20 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 72 h. pod dusíkovou atmosférou při teplotě 25 °C. Reakční směs byla promyta nasyceným roztokem NaHCO3, H2O, nasyceným roztokem chloridu sodného, přefiltrován přes Na2SO4 a odpařen ·· ···· do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně mobilní fází 1% ethylacetát v dichlormethaňu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byly odděleny dva oddělitelné diastereomerní izomery (tj . ester izomer Al a ester Bl), kdy méně polární se označuje jako ester izomer Al a polárnější izomer se označuje jako ester izomer Bl.
FABMS MH+ = 4 64.
Krok C:
ester izomer Al kyselina izomer Al Ester izomer Al z příkladu 12, krok B (0,26 g, 0,6 mmolu) byl rozpuštěn v 6 ml ethanolu a bylo k němu přidáno 1,4 ml 1 M LiOH (1,4 mmolu). Reakční směs byla zahřívána po dobu 10 h na olejové lázni na teplotu 80 °C, ochlazena a pak bylo přidáno 1,5 ml 1 N HCI, čímž bylo pH upraveno na hodnotu 4,5. Rozpouštědla byla odpařena a výsledný odparek surové kyseliny byl bez dalšího čištění použit do další reakce.
kyselina izomer Al
Kyselina izomer Al z příkladu 12, krok C amid izomer Al (vyrobená z 0,26 g,
0,6 mmolu esteru izomeru· A} byla rozpuštěna ve 3 ml ĎMF a pak byl přidán NMM (184 μΐ, 1,6 mmolu), 4-(aminomethyí)pyridin •4 4444
4 4
44
4 4
4 4
444 444
4
4 4 4 (74 μΐ, 0,078 g, 0,73 mmolu), HOBT (0,098 g, 0,72 mmolu), DEC (0,139 g, 0,72 mmolu). Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. DMF byl odpařen na rotační vakuové odparce a výsledná surová směs byla rozdělena mezi ethylacetát - NaHCO3. Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a přefiltrována přes Na2SO4, čímž byl získán surový produkt, který byl čištěn flash chromatografií, mobilní fází 3% (10% NH4OH v CH3OH, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bílé pevné látky FAB-MS ΜΗ1 = 527
FPT inhibice = 18 % při koncentraci 1,1 μΜ
Příklad 13
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-pyridylmethyl)-2S-piperidinkarboxamid - izomer B1
I
amid izomer B1
Stejným způsobem jako v příkladu 12, kroky C a D s tím rozdílem, že místo ester izomeru Al byl použit ester izomeru B1 z příkladu 12, krok B, byla získána sloučenina uvedená v titulu.
MH+ = 527
FPT inhibice % při koncentraci 1,1 μΜ ·· ·*·» ·· ··· · • · • ··· • · ·· · · a
Příklad 14
Stejným způsobem jako v příkladech 12 a 13 s tím rozdílem, že místo hydrochloridu ethyl esteru L-pipekolinové kyseliny byl použit hydrochloríd ethyl esteru D-pipekolinové kyseliny, byly získány dva diastereomery:
amid | izomer A2 | amid | izomer B2 |
MH+ = | = 527 | MH+ - | = 527 |
FPT | inhibice = 0 % | FPT | inhibice = 13 % |
při | koncentraci 1,1 μΜ | při | koncentraci 1,1 μΜ |
Příklad 15
Stejným způsobem jako v příkladech 12 až 14 s tím rozdílem, že v příkladu 12, krok D, byl místo 3-(aminomethyl)pyridinu použit 4-(aminomethyl)pyridin, byly získány čtyři diastereomery:
MH+ = 527 teplota tání = 195 °C až 199 °C FPT IC50 = 0,3 μΜ
MH+ = 527 teplota tání =
180,9 °C až 181,5 °C FPT IC50 = 0, 16 μΜ • t ·<·· ·· ·*Μ > · 4 ► · ··· ·· rr • · · · • 9 9 9 • ·· ··« • ·
9» 99
MH+ = 527 teplota tání =
168,2 °C až 168,4 °C FPT inhibice = 11 % při koncentraci 0, 38 μΜ
MH+ =527 teplota tání =
205,5 °C až 206,4 °C FPT inhibice = 0 % při koncentraci 0,38 μΜ
Příklad 16
1-(3,10-dibrom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-piperidinkarboxamid
Stejným způsobem jako v příkladu 10, postup 1, s tím rozdílem, že místo 3,10-dibrom-8,ll-dichlor-6,ll-dihydro-5Hbenzo(5, 6]cyklohepta[1,2-b]pyridinu byl použit 3-brom-8,lldichlor-6, 11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin, byla získána sloučenina uvedená v titulu.
FABMS MH+ = 605,7
FPT ICS0 = 0,027 μΜ
Příklad 17
1-(3,10-dibrom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b)pyridin-ll-yl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-piperidinkarboxamid
Stejným způsobem jako v příkladu 10, postup 1, s tím rozdílem, že místo 3,10-dibrom-8,ll-dichlor-6,ll-dihydro-5Hbenzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridinu byl použit 3-brom-8,lidi chlor- 6, ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin a opticky čistý ethylnipekotát, byla získána sloučenina uvedená v titulu. Opticky čistý ethylnipekotát lze připravit z L-vinné kyseliny postupem podle Reci. Trav. Chim. P., 899, 1951.
Dělení výsledných dvou izomerů HPLC chromatografií se provádí na Chiral Technologies AD analytické chirální koloně (0,46 cm x 25 cm) mobilní fází 10% isopropanol v hexanu, vyjádřeno v procentech objemových, + 0,02 % objemových diethylaminu při průtoku 1 ml za minutu. Dvě sloučeniny mají retenční časy 14,85 minuty (izomer A) a
24,7 minuty
Izomer A
MH -= 60 5,7
FPT IC,, < 0,0099 μΜ
Izomer B
MIL = 60 5,7
FPT inhibice = 3,4 pří koncentraci 0,1 μΜ • · · · • · • · · • · · · ·
Příklad 18
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-piperidinacetamid
ze místo s tím použit v
rozdílem, ethylnipekotátu byl 3-ethylpiperidinacetát, byla získána sloučenina uvedená titulu.
FABMS (MH+) = 541,0
FPT inhibice = 9 % při koncentraci 1,1 μΜ
Příklad 19
1-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(3-pyridyl)-3-piperidinacetamid
Stejným způsobem jako v příkladu 10, postup 1, s tím rozdílem, že místo ethylnipekotátu byl použit 3-ethylpiperidinacetát a příklad 11 s tím rozdílem, že místo 3-pyridyloctové kyseliny byla použita kyslěina nikotinová, byla získána sloučenina uvedená v titulu.
• · ·
FABMS (MH+) = 52 6,9
FPT inhibice = 15 % při koncentraci 1,1 μΜ
CH3
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinkarboxylát (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 2) se nechal reagovat s l-N-methyl-4-(aminomethyl)piperidinem (1,3 ekvivalentu) (připraveného
4-ethoxykarbonylaminomethylpiperidinu chránící skupiny za standardních podmínek jako v přípravném příkladu 2, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
reduktivní formylací a následnou hydrolýzou podmínek) za stejných
NH • ·
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) se nechal reagovat s
2-bromacetamidem (1,1 ekvivalentu) a uhličitanem sodným v bezvodém DMF při teplotě 25 °C, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
1-(3-brom-8-chlor-6,1l~dihydro-5H~benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pyridin-11-yl) -N- (4-p.iperidinylmethyl) -4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) se nechal reagovat s anhydridem kyseliny octové v methanolu při teplotě 25 °C po dobu 24 hodin, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
• · · ·
• · · · • · · ► · · · • · · · · ·
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-pipendinylmethyl) -4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) se nechal reagovat s chloracetylchloridem (1,1 ekvivalentu) a triethylaminem (2 ekvivalenty) v dichlormethanu, čímž byl získán chloracetát jako meziprodukt. Ten se nechal reagovat s přebytkem dimethylaminu v přítomnosti uhličitanu sodného v DMF při | teplotě 25 °C, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) se nechal reagovat s ethylchloroformiátem (1,1 ekvivalentu) v bezvodém dichlormethanu při teplotě 25 °C po dobu 24 hodin, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
NHBOC
1- (3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) se nechal reagovat s N-(tert.-butoxykarbonylIglycinem (1,3 ekvivalentu)., DEC*HC1 (1,3 ekvivalentu), HOBT (1,3 ekvivalentu) a N-methylmorfolinu (1,3 ekvivalentu) v bezvodém DMF při teplotě 25 °C po dobu 24 hodin, čímž byl získán N-BOC meziprodukt. Ten byl rozpuštěn • · · · · · · · · · • · · ····· ···· £> £ · ·· · · · ·· ······ c v/ ····*· · · »4 · ♦ · · » · · * ·· v methanolu a nechán reagovat s 10% koncentrovanou kyselinou sírovou v dioxanu, vyjádřeno v procentech objemových, při teplotě 25 °C po dobu 2 hodin, čímž byla po neutralizaci a chromatografií na silikagelu získána sloučenina uvedená v titulu.
1— ( 3-brom-8--chlor-6, 1 l-dihydro-5H-benzo [5,6] cyklohepta] ],2-b]pyridin-11-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) v dichlormethaňu se nechal reagovat s fenylkyanátem (2 ekvivalenty) a diizopropylethylaminem při teplotě 25 °C po dobu 15 minut, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
• · · · • · · ·
• · · · · • · · · · · · • · ··· · · · • · · • ·· «· *·
Příklad 27
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cykloheptatí, 2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) a difenylkyanokarbonimidát (1,2 ekvivalentu) byl rozpuštěn ve 2-propanolu a vzniklá reakční směs se zahřívala na teplotu f 80 °C po dobu 24 hodin, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
0 0 0 • · · ·
.......· ······ • 0 0 0« 00·
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b)pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) a difenylsulfamoylkarbonimidát (1/2 ekvivalentu) [připravený postupem popsaným v: M. Haake a B. Schummelfelder, Synthesis, 753-758 (1991)] byl rozpuštěn ve 2-propanolu a vzniklá reakční směs se zahřívala na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Příklad 29
Fenoxyimidát (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 26) byl rozpuštěn v bezvodém THF. Pak byla přidána 60:: disperze hydridu sodného v oleji, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (4 ekvivalenty) a vzniklá reakční míchána při teplotě 25 °C po dobu 2 h zředěna dichlormethanem a promyta 1 N hydroxidem sodným, Chromatografií na silikagelu byla získána sloučenina uvedená v titulu.
směs byla Reakční směs byla • ·
β ·
Příklad 30
ΝΗ2 •HCl
Fenoxyimidát (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 26) byl rozpuštěn v koncentrovaném hydroxidu sodném a pak byl přidán chlorid amonný (1 ekvivalent). Reakční směs byla zahřívána v zatavené zkumavce na teplotu 90 °C, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu. í
Přiklad 31
N-kyanofenoxyimidát (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v . příkladu 27) byl rozpuštěn v koncentrovaném • · • · hydroxidu sodném a reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
N-sulfamoylfenoxyimidát (1 ekvivalent) (připravený postupem I popsaným v příkladu 28) byl rozpuštěn v koncentrovaném hydroxidu sodném a reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C, čímž byla získána sloučenina uvedená v ritulu.
Příklad 33
>
• · · • · · · · · • · • · · ·
Fenoxyimidát (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 26) byl rozpuštěn v methanolu. Pak byl přidán roztok methoxylaminu (1 ekvivalent) [připravený rozpuštěním hydrochloridu methoxylaminu (1 ekvivalent) v 50% hydroxidu sodném, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (1 ekvivalent)] a reakční směs byla míchána při teplotě 25 °C, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Příklad 34
Stejným způsobem jako v příkladu 14, s tím rozdílem, že místo 3-brom-8,ll-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta [ 1 , 2-b] pyridinu byl použit 3,10-dibrom-8,11-dichlor6, ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin, byly získány následující dvě sloučeniny:
amid izomer C3
MH’ = 605
FPT ICSf, = 0,3 μΜ
Cl amid izomer D3
MH’ = 605
FPT iC, = 0,0004 2 μΜ
Příklad 35
NH tq ··· ·····' / Z ······ • · · ·····
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) a sulfamid (10 ekvivalentů) byly přidány do vody a reakční směs byla míchána při teplotě 100 °C pod zpětným chladičem po dobu 43 hodin, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H~benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) v dichlormethanu byl zreagován s dimethylsulfamoylchloridem (1,1 ekvivalentu) v přítomnosti triethylaminu (2 ekvivalenty) při teplotě 0 °C až 25 °C, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
• ·· · • ·
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidin(1 ekvivalent) (připravený postupy 1 nebo 2, krok B s methansulfonylchloridem přítomnosti triethylaminu (2 ekvivalenty) při teplotě čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
postupem popsaným v v dichlormethanu byl (1,1 ekvivalentu) v 25 °C, karboxamid příkladu 8, zreagován
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pyridin-11-yl) -N- (4-piperidinylmethyl).-4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) v DMF byl zreagován s chloridem kyseliny dimethylfosfinové (1,1 ekvivalentu) a ····
999» • · · · · · · · • · ···· · ·· · • · · · ·· ······ • · · · · · • ····· ·· · * uhličitanem sodným při teplotě 25 C, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Příklad 39
1-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-SH benzo[5,6]cyklohepta [1,2-b] pyr idin-11-yl) -N- (4-piper idmy line thyi) -4-piper i dur kárboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) v DMF byl zreagován s tetra-O-acetyl-D-glukopyranosylbromidem (1,1 ekvivalentu) v přítomnosti uhličitanu sodného, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
• · · · · · · • ···· · · · · ·· · ·· ·· · ··· • · · · · • · ··· · · · ·
1-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-SH-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) v DMF byl zreagován s
2-chlorpyridinem (1,1 ekvivalentu) v přítomnosti uhličitanu sodného, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Příklad 41
Benzanilid byl převeden na chlorimidát (jak je popsáno v: A.C. Honz a E.C. Wagner, Org. Syn. Coll. sv. 4, 383-386 (1963)) (1,1 ekvivalentu) a byl zreagován s 1- (3-brom-8-chlorίϊ 000000··· /Ο « · · 0 0 0 ·· · 00 ··· ·
6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamidem (1 ekvivalent) (připraveným postupem popsaným v přikladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) v pyridinu za teploty varu pod zpětným chladičem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Y' chno2 rozpuštěn v bezvodém
Chlorid měďný byl (1 ekvivalent) acetonitrilu. Do tohoto roztoku byl přidán za míchání během 10 minut po kapkách roztok 1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5Hbenzo[5, 6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamidu (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok Β) , 1-methylthio-1-methylamino-2-nitroethenu (1 ekvivalent) (připraveného postupem popsaným v kanadském patentu 1,178,289 (1984)) a triethylaminuv bezvodém acetonitrilu. Pevná látka byla odfiltrována. Objem byl snížen a pak byl přidán diclhormethan. Směs byla promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Odparek byl čištěn na silikagelu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
• 4 44 • 4 4 4 4 4 4 • 4444 4 44 4
4 44 444444
4 4 4 4
444 44 44
Příklad 43
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinacetamid
3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin (0,317 g, 0,924 mmolu) byl rozpuštěn v bezvodém THF (4,6 ml). Pak byl přidán N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinacetamid (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 7, krok B) (0,2803 g, 1,2 mmolu) a triethylamin (0,386 ml,
2,77 mmolu) v bezvodém dichlormethanu (5 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 18 h při teplotě 25 °C. Roztok byl zředěn dichlormethanem a promyt 1,0 N hydroxidem sodným, vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen do sucha. I
Produkt byl chromátografován na siiikagelu mobilní fází 4% (lOr koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,219 g, výtěžek 44 7 molárních) .
SIMS: m/z 539 (MH)
FPT inhibice
7 při koncentraci 0,22 piM.
9 9999
9 0 9 9 9 9 9 9 9
0 00000 0000
-7 O 0 0 0 0 0 0 0 0 000 000
ΙΌ 000000 00
0 00000 00 00
9 99
5c(CDC13) | ||
Tricyklus | CH2: | 30, 3, 30,5 |
CH: | 79, 5, 126, 1, 130, 5, 132,4, 141,1, 146,9 | |
C: | 120,2, 126, 4, 134,1, 135, 5, 136, 4, 143, 5, | |
154, 0 | ||
Píperidin | CH2: | 41,0, 46, 8, 47,0, 50,9, 50,9 |
CH: | 33,5 | |
C: | 172, 0 | |
Substituent | CH2: | 43, 6 |
na pyridinu | CH: | 123, 7, 135,7, 148,9, 149,1 |
C: | 133,8 |
Příklad 44
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinpropanamid
propanamid příkladu 8,
3-brom-B,11-dichlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[],2-b]pyridin (0,317 g, 0,924 mmolů) byl rozpuštěn v bezvodém THF (5 ml). Byl přidán N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidin(připravený postupem popsaným v přípravném krok C) (0,2972 g, 1,2 mmolů) a triethylamin (0,386 ml, 2,77 mmolů) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě1 25 °C po dobu 20 h. Roztok byl zředěn dichlormethanem a promyt 1 N NaOH, vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen do sucha. Produkt byl chromatografován ná silikagelu mobilní fází 2,5% • · «··· ·· ···· ·· »· ♦ · · · • · · · • · · · · · • ·
Λ· · · (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,3022 g, výtěžek 59 % molárních).
ESIMS: m/z 553,2 (MH+)
FPT inhibice = 39 % při koncentraci 0,35 μΜ.
óc (CDClj) | ||
Tricyklus | CH2: | 30, 3, 30,5 |
CH: | 79, 6, 126, 0, 130, 5, 132,3, 141,1, 146,8 | |
C: | 119, 6, 133, 7, 136,6, 136, 6, 140, 6, 157,1 | |
-Piperidin | CH2: | 32,1, 32,4, 32,4, 34,0, 52, 0, 52,3 |
CH: | 35, 6 | |
C: | 173,2 | |
Substituent | CH2: | 41, 0 |
na pyridinu | CH: | 123, 6, 136,6, 148,9, 149,2 |
C: | 134,2 |
Příklad 45
1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1, 2-b] pyridin-.11-yl) -N- (3-pyridylmethyl) -4-piperidinacetamid
3,10-dibrom-8,ll-dichloř-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 6, krok F) (0,2426 g, 0,575 mmolů) byl «« ···· 9 9 * > · ·
9 9
9 9
9 ·· ···» • 9 9
9 999
9 9 9
9 9
999 ··
9 9 · • · · 9
999 999
9
99 rozpuštěn v bezvodém THF (2,86 ml). Byl přidán N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinacetamid (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 7, krok B) (0,175 g, 0,748 mmolu) a triethylamin (0,24 ml, 1,725 mmolu) v bezvodém THF (5 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 138 h. Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1 N NaOH, vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu mobilní fází 5% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,021 g, výtěžek 6 % molárních).
ESIMS: m/z 617,2 (MH+)
FPT IC50 = 0, 042 μΜ.
5C (CDC1.)
Tricyklus | CH;: | 32,4, 32,4 |
CH: | 75,6, 129,6, 130, 7, 141,6, 147,2 | |
C: | 119,9, 126,2, 133,8, 136,2, 143,2, 155,0 | |
Piperidin | CH?: | 29,9, 31,2, 41,0, 51,0, 51,5 |
C.H: | 33,4 | |
C: | 171, 9 | |
Subst i tuent | CH_.: | 43, 6 |
na pyridinu | CH : | 123, 7, 135,7, 148,9, 149,1 |
C : | 134,1 |
·· · • ·
Příklad 46
4-karboxamido-l-[1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,ll-dihydro-5Hbenzo[5, 6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-piperidinacetyl]piperidin
nh2
1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta(0, 5287 g, přípravném [1,2-b]pyridin-11-yl)-4-piperidinoctová kyselina 1 mmol) (připravená postupem popsaným v příkladu 10, krok Β) , izonipekotamid (0, 1666 g, 1,3 mmolu), DEOHC1 (0, 2429 g, 1,3 mmolu), HOBT (0, 1757 g, 1,3 mmolu) a NMM (0,1315 g, 1,3 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (10 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 24 h při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou. Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt 1 N NaOH, vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu mobilní fází 0,75% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Příklad 47
3-karboxamido-l-[1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,ll-dihydro-5Hbenzo[5, 6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-piperidinacetyl]piperidin
1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinoctová kyselina (0, 5287 g, mmol) (připravená postupem popsaným v přípravném příkladu 10, krok Β), nipekotamid (0,1666 g, 1,3 mmolu), DEOHC1 (0,2429 g, 1,3 mmolu), HOBT (0,1757 g, 1,3 mmolu) a NMM (0,1315 g, 1,3 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (10 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 24 h při teplotě f 25 °C pod argonovou atmosférou. Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt 1 N NaOH, vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu mobilní fází 0,75i (10á koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
• · • · • · · · · · ···· • · · · · · · · · ·· · • · · · · · « · ··· ··· • · · · · · · · • · · ····· ·· ··
Příklad 48
4-[1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-piperidinacetyl]-1-piperazinkarboxamid
NH2
Krok A-:
4-[1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta [1,2-b]pyridin-11-yl)-4-piperidinacetyl]-1-N-tert.butoxykarbonylpiperazin
1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinoctová kyselina (0,5287 g,
1 mmo1) | (připravená | postupem | popsaným | v | přípravném |
příkladu 1( | j, krok B) | a 1 - N - | L e i L . - z u l o x | γ K d ί IJ O í i y .1. p 1 p í. ci z. .i i. | |
(0,1667 g, | 1,3 mmo1u), | DEC«HCI | (0,2492 g, | 1,3 | mmolu), HOBT |
(0,1757 g, | 1,3 mmolu) | a NMM | (0,1315 g, | 1,3 | mmolu) byly |
rozpuštěny | v bezvodém DMF (10 ml) | a vzniklé | směs | byla míchána |
po dobu 24 h při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou. Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt 1 N NaOH, vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu mobilní fází 0,75% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v • 4 • · 4 4 4 4 ···· • 4 4 4 4 4 4 4 «444 • 4 4 · · · 4 4 444444 «4* 444 44 » * 4 4 4 4 4 44 44 dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Krok B:
1-[1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinacetyl]piperazin
4-[1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinacetyl]-1-N-tert.butoxykarbonylpiperazin (připravený postupem popsaným v kroku A) byl převeden na 1-[1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,11dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4piperidinacetyl]piperazin přesně stejným způsobem, který byl I popsán v příkladu 8, postup 2, krok B.
Krok C:
- [ .1 - (8-chlor-3, 10-dibrom-6, 1 l-dihydro-5H-benzo [ 5, 6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinacetyl]-1-piperazinkarboxamid
1- [1- (8-chlor-3,10-dibrom-6, ll-dihydro-5H-benzo[5, 6] cyklo- .. hepta [1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinacetyl]piperazin (připravený postupem popsaným v kroku B) byl převeden na
4-[l-(8-chlor-3,10-dibrora-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinacetyl]-1-piperazinkarboxamid přesně stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 8, postup 2, krok C.
Příklad 49
N-cyklopropyl-1-(3,10-dibrom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-3-piperidinkarboxamid
Stejným způsobem jako v příkladu 10, postup 1, s tím rozdílem, že v kroku A byl místo 3-brom-8,10-dichlor-6,11dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridinu použit
3,10-dibrom-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pyridin a v kroku C byl místo 3-aminomethylpyridinu I použit cyklopropylamin, byla získána sloučenina uvedená v 11 t.U.l u .
FABMS (MH1) = 554.
FPT IC, - 0,58 uM.
Příklad 50
1-- (3, 10-dibrom-8-chlor-6, ll-dihydro-ólí-benzo í 5, 6] cyklohepta(1,2-b]pyridin-11-yl)-N-methyl-3-piperidinkarboxamid
Stejným způsobem jako v příkladu 10, postup 1, s tím rozdílem, že v kroku A byl místo 3-brom-8,-lQ-dichlor-6,1186 • · · · · · • φ φ · ···· • * ···· · ·· φ φ · · · φφ φ · φ < φ · φ φφφ φ ·
W « Φ Φ · · · · ΦΦ dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridinu použit
3,10-dibrom-8,10-dichlor-6,ll-dihydro~5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin a v kroku C byl místo 3-aminomethylpyridinu použit methylamin, byla získána sloučenina uvedená v titulu.
FABMS (MH+) = 52 8.
FPT IC5P = 0,9 6 uM.
Příklad 51
1-(3,10-dibrom-8-chlor-6,ll-dihydro~5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-piperidinkarbox-
Stejným způsobem jako v příkladu 10, postup 1, s tím rozdílem, že v kroku A byl místo 3-brom-8,10-dichlor-6,11dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridinu použit
3,10-dibrom-8,1O-dichlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin a v kroku C byl místo 3-aminomethy]pyridinu použit 3-aminomethylpyridin-N-oxid, byla získána sloučenina uvedená v titulu.
FABMS (ΜΗ' ι 619.
FPT ICO.. - 0,1 uM.
Příklad 52
1-(3,10-dibrom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-[2-(3-pyridyl)ethyl)-3-piperidinkarboxamid
Stejným způsobem jako v příkladu 10, postup 1, s tím rozdílem, že v kroku A byl místo 3-brom-8,10-dichlor-6,11dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta!1,2-b]pyridinu použit
3,10-dibrom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin a v kroku C byl místo 3-aminomethylpyridinu použit 3-aminoethylpyridin, byla získána sloučenina uvedená v titulu.
FABMS (ΜΗΊ - 617.
FPT IC1 - 0,081 uM.
Přiklad 03
1-(3,10-dibrom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pyridi n-11-yl)-N-[[1-[ {dimethylamino)aeetyl]-4piper. idinyi ] methyl j -3-piperidinkarboxamid
Stejným způsobem jako v příkladu 10, postup 1, s tím rozdílem, že v kroku A byl místo 3-brom-8,10-dichlor-6,lldihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridinu použit • · \ ι···
3,10-dibrom-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin a v kroku C byl místo 3-aminomethylpyridinu použit dimethylaminoacetyl-4-piperidinylmethyl-3-amin, byla získána sloučenina uvedená v titulu.
FABMS (MH+) = 694.
FPT IC50 = 0,11 uM.
Příklad 54
1-(3,10-dibrom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-3piperidinkarboxamid
Stejným způsobem jako v příkladu 10, postup 1, s tím rozdílem, že v kroku A byl místo 3-brom-8,10-dichlor-6,1idihydro-5H-benzo[5,6]cvklohepta[1,2-b]pyridinu použi t
3,10-dibrom-8,10-dichior-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin a v kroku C byl místo 3-aminomethylpyridinu použit 3-am.inopropylpyrrolidonamin, byla získána sloučenina uvedená v titulu.
FABMS (MH') - 637.
FPT IC-5r, = 0, 1 uM.
Příprava výchozích látek
Výchozí látky použitelné pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny v následujících přípravných příkladech, které nejsou zamýšleny jako omezení rámce předkládaného vynálezu. Tricyklické sloučeniny obecného vzorce (3.0) a substituované piperidinylové sloučeniny • · · · v · • · ···· ·· • · · · · · • · ··· · · · • · · ·· ···' • · · · • · · · · « · 4 obecného vzorce (7.0) použité jako výchozí látky jsou v dané problematice známé a/nebo je lze připravit pomocí známých způsobů, které jsou uvedeny v U.S. patentech 5,089,496, 5,151,423, 4,454,143, 4,355,036, PCT /US94/11390 (WO95/10514),
PCT /US94/11391 (WO95/10515), PCT /US94/11392 (WO95/10516),
Stanley R. Sandler a Wolf Káro, Organic Functional Group Preparations, 2.vydání, Academie Press, lne., San Diego,
Californis, sv. 1 až 3 (1983), J. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions & Mechanisms and Structure, 3. vydání, John Wiley & Sons, New York, str. 1346 (1985), G.R. Newkome (editor) Pyridine and its Derivatives, John Wiley & Sons lne., New York, N.Y., sv. 1 až 5 (1984), A.J. Boulton a A. McKillop (editoři), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, sv. 2, část 2A, Six Membered Rings With One Nitrogen Atom, Pergamon
Press, Elmsford, New York Mark A. Wuonola, Recent Reactions of Substituted (1960-1985) a Progress in piperidines.
Chia-Lin J. Wang a the Synthesis and A Review, Organic
Preparations and Procedures International, sv. 24, str. 585,
1992;
Výchozí látky lze také připravit podle popisů ve společně projednávané U.S. přihlášce sériového čísla č. 08/410, 18'?, podaná 24. 3. 1995, společně projednávané U.S. přihlášce sériového čísla č. 08/577,951, podaná 22. 12. 1995 a společně projednávané U.S. přihlášce sériového čísla č. 08/615,760, podaná 13. 3. 1996, jejichž objevy jsou zde zahrnuty jako reference. Odborníkům v dané problematice budou v rámci předkládaného vynálezu zřejmé alternativní mechanistické cesty a analogické struktury.
Například piperidinylové sloučeniny obecného vzorce (7.0), kde T = -CO-· nebo -CR30R31 lze připravit tak, že se nejprve připraví pyridinová sloučenina substituovaná pomocnou 2-, 3nebo 4- - (-CH,) nCR3OR31Z nebo -(CH2)nCOZ skupinou, spolu s nepovinnými -R5, -R6, -R1 a/nebo -R8 skupinami, které byly popsány v referencích citovaných výše. 2-, 3- nebo
4-substituované pyridinové sloučeniny lze následně redukovat •··· 99 • · · 9 4 4 4 4
9 4 4 9 9 99 9 •9 9 94 499 999
4 9 9 4
4 9 44 9 9 9 9 pomocí běžných redukčních postupů, jako je katalytická hydrogenace, čímž se získá žádaná piperidinylová sloučenina obecného vzorce (7.0). Odborník na danou problematiku ocení, že v případech, kdy -R5, -R6, -R7, -Re a/nebo Z také obsahují redukovatelné skupiny, lze využít alternativních postupů.
Sulfonylpiperidinové sloučeniny obecného vzorce (7.0), kde T = -SO,-, lze připravit tak, že se příslušný 2-, 3- nebo 4-hydroxy-N-chráněný-piperidin nechá reagovat s vhodných chloračním činidlem jako je thionylchlorid, čímž se získá 2-, 3- nebo 4- chlor-N-chráněný-piperidin, kdy se jako chránící skupiny pro N používají benzyloxykarbonyl nebo tert.-butoxykarbonyl. 2-, 3- nebo 4- chlor-N-chráněnýpiperidin se pak nechá reagovat s bisulfitem sodným, čímž se získá odpovídající sodná sůl 2-, 3- nebo 4- sulfonové kyseliny-N-chráněného piperidinu. Tato sůl se pak nechá reagovat s vhodným chloračním činidlem, jako je chlorid fosforečný nebo oxychlorid fosforečný, čímž se získá odpovídající 2-, 3- nebo 4-sulfonylchlorid-N-chráněný piperidin. Tento sulfonylchlorid se pak nechá reagovat s příslušným činidlem obsahujícím požadovanou skupinu Z (tj. aminy, alkylační činidla a podobně), čímž se získá požadovaný sulfonylpiperídin obecného vzorce (7.0).
Sulfoxypiperidin, ve kterém T - -SO- (za předpokladu, že Z není -NR4,JR'j lze připravit tak, že se příslušný 2-, 3- nebo
4-hydroxy-N-chráněný-piperidin nechá reagovat s vhodných chloračním činidlem jako je thionylchlorid, čímž se získá 2-, 3- nebo 4- chlor-N-chráněný-piperidin, kdy se jako chránící skupiny pro N používají benzyloxykarbonyl nebo tert.-butoxykarbonyl. 2-, 3- nebo 4- chlor-N-chráněnýpiperidin se pak nechá reagovat s odpovídajícím substituovaným sulfidem (např. arylsulfidem, alkylsulfidy a podobně), čímž se získá příslušný. 2-, 3- nebo 4-sulfid-N-chráněný-piperidin.
Tato sloučenina se pak nechá reagovat s oxidačním činidlem • · ··· ··· jako je meta-chlorperoxybenzoová kyselina, čímž se získá požadovaný sulfoxylpiperidin obecného vzorce (7.0)
Přípravný příklad 1
4-piperidinyl-N-(4-pyridyl)karboxamid
//
NH
Krok A:
1-N-(tert.-butoxykarbonyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina nebo 1-N-(tert.-butoxykarbonyl)-isonipekotinová kyselina
O
N—BOG /
HO
Isonipekotinová kyselina (5 g, 1 ekvivalent) byla rozpuštěna ve vodě (50 ml) a za míchání byl přidán roztok di-tert.-butyldikarbonát (8,62 g, 1,02 ekvivalentu) v THF (70 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 2 h při teplotě 80 °C a pak odpařena do sucha. Odparek byl rozdělen mezi dichlormethan a nasycený roztok chloridu sodného a dichiormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (30 x 2,5 cm) mobilní fází 15r (iOr koncentrovaný hydroxid amonný v methanólu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (4,3109 g, výtěžek 49 i molárních).
CIMS: m/z 230 (MH+) . .
Krok B:
1-N- (tert. -butoxykarbonyl) -4-piperidinyl-N- (4-pyridyl)
O karboxamid Q.
V-( N—BOC hc/VP
N—BOC η ······ yz ·· · ·· ··♦ · l-N-(tert.-butoxykarbonyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina (1,218 g, 1 ekvivalent) (připravená postupem popsaným v kroku A), DEC (1,0184 g, 1 ekvivalent), HOBT (0,7179 g, ekvivalent) a N-methylmorfolin (0,5841 ml, 1 ekvivalent) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (30 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 19 h při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha. Odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt vodou. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází 5- (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,8142 g, výtěžek 50 % molárních).
CIMS: m/z 306 (MH+) .
Ν Λ—N i -n-i, c cri karboxamid
V
NH
-butoxykarbonyl)-4-piperidinyl-N-(4-pyridyl)(1 g, 1 ekvivalent) byl rozpuštěn v
10% v dioxanu, vyjádřeno v a reakční směs byla míchána Pak byla reakční směs nalita koncentrované kyselině sírové procentech objemových (24,36 ml) po dobu 0,5 h pří teplotě 25> °C.
do vody (150 ml) a neutralizována iontově výměnnou pryskyřicí Amberlit lRA401S(OHý (300 ml). Pryskyřice byla eluována vodou (1500 ml) a voda byla odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,4258 g, výtěžek 63% molárních).
CIMS: m/z 206 (MH+) .
Přípravný příklad 2
1-[3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl]-4-pyperidinkarboxylát
Postup 1 Krok A:
Ethyl ester 1-[3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl]-4-pyperidinkarboxylátu
3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin (1 g, 1 ekvivalent) a ethylisonipekotát (2,3735 ml, 5 ekvivalentu) byly rozpuštěny v suchem THE (20 mi) a reakční směs byla míchána po dobu 19 h pod argonovou atmosférou při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha. Odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla . vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (30 x 2,5 cm) mobilní fází 0,75% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno • · 0 · · · · 0 · 0 · · • ·· ·· 0 00 · 0 0 0 0 0
Q/1 · · · 0· 0 00 ·· · 00 000 00 00 v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,5134 g, výtěžek 100 % molárních).
CIMS: m/z 463, 15 (MH+) .
Krok B:
1-[3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl]-4-pyperidinkarboxylát
Ethyl ester 1-[3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl]-4-pyperidinkarboxylátu (0,250 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v kroku A) by! rozpuštěn v ethanolu (3 ml) a dichlormethanu (3 mlj a pa!: byl přidán 1,0 M hydroxid litný ve vodě (1,3044 mi, 2,42 ekvivalentu). Reakční směs byla míchána po dobu 5 h při teplotě 50 °C. Pak byla přidána 1,0 N hyselma chlorovodíková (1,5169 ml, 2,81 ekvivalentu) a roztok byl odpařen do sucha po 5 minutách míchání, címz byla získána sloučenina uvedená v titulu, použita dále.
která byla bez dalšího čištěni
Postup 2:
1-[3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl]-4-pyperidinkarboxylát
( 6 0 x 2,5 cm) vyjádřeno v koncent rovanv
3-brom-8, ll-dichlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin (0,5 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 40, krok Β v INO291K) a isonipekotinová kyselina (0,3978 ml, 2 ekvivalenty) a
4-N-methylmorfolin (0,847 ml, 5 ekvivalentů) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (9,6 ml) a reakční směs byla zahřívána po dobu 16,5 h při teplotě 80 °C. Roztok byl odpařen do sucha a produkt byl chromatografován na si1ikagelové koloně mobilní fází 107 ethylacetátem v hexanu, procentech objemových, a dále 12 (10'1 hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,2426 g, výtěžek 36 i molárních).
CIMS: m/z 4 3 5,1 (MH’).
Přípravný příklad 3 .4-(aminomethyl)-1-N-(tert.-butoxykarbonyl)piperidin
COB—N
NH2
Reference: J.D. Prugh, L.A. Birchenough a M.S. Egbertson, Synthetic Communications, 22(16), 2357-2360 (1992).
·· ···· ·· r··· ·· ·· ·· · ··· ···· • · · · ···· · ·· · • ·· ·· · ·· ······
QZS ······ ·· _> vJ ·* · ·· ··· ·· ··
Krok A:
4-(benzylidenaminomethyl)piperidin
4-aminomethylpiperidin (11,4 g, 1 ekvivalent) byl rozpuštěn v bezvodém toluenu (125 ml) a pak byl přidán benzaldehyd (10,6 g, 1 ekvivalent). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem na teplotu 120 °C po dobu 4 h, za použití Dean-Starkova jímadla, kterým se odstraňovala voda. Surový roztok sloučeniny uvedené v titulu byl použit přímo v kroku B.
Krok B:
1-N-(tert.-butoxykarbonyl)-4-(benzylidenaminomethyl)pyperidin
K 4-(benzylidenaminomethyl)piperidinu v toluenu (z kroku A tohoto příkladu) byl po částech během 0,5 h přidán di-tert.butyldikarbonát (24 g, 1,1 ekvivalentu). Reakční směs byla míchána po dobu 69 h při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do' sucha, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu, která byla použita přímo v kroku C.
• · ···· ····
• · · ····· · · · ·
Krok C:
4-(aminomethyl)-1-N-(tert.-butoxykarbonyl)piperidin
1-N-(tert.-butoxykarbonyl)-4-(benzylidenaminomethyl)pyperidin (připravený postupem popsaným v kroku B tohoto příkladu) byl rozpuštěn v 1,0 N vodném hydrogensíránu draselném (220 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 4 h při teplotě 25 °C. Roztok byl extrahován etherem (3 x 200 ml) a ether byl vylit. pH vodné vrstvy bylo upraveno na 12,5 pomocí 50% vodného hydroxidu sodného, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a roztok byl pak nasycen pevným chloridem sodným a extrahován dichlorměthaněm. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 5 cm) mobilní fází gradientem 1% až 7% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (9,82 g, výtěžek 46 % molárních) ve formě oleje.
CIMS: m/z 215 (MH4).
Přípravný přiklad 4 l-N-benzyl-4-(aminomethyl)piperidin nh2 • · · ·* · • · · · · · • · • · « • · · • · ·
Krok A:
1-N-benzyl-4-piperidinkarboxamid
triethylamin v bezvodém Pak byl po
4-piperidinkarboxamid (5 g, 1 ekvivalent) a (16,3 ml, 3 ekvivalenty) byly rozpuštěny diclhormethanu (30 ml) a bezvodém DMF (80 ml) kapkách během 10 minut přidán roztok benzylbromidu (4,55 ml, 0,98 ekvivalentu) v bezvodém dichlormethanu (10 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 22 h při teplotě 25 °C. Reakční směs byla přefiltrována a filtrát byl odpařen do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 5 cm) mobilní fází dichlormethanem (1 1) a dále 5% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž bylíi získána sloučenina uvedená v titulu (6,15 g, výtěžek 72 n molárních).
CIMS: m/z 219,05 (MH) .
Krok B:
-N-benzyl-4-(aminomethyl)piperidin
1-N-benzyl-4-piperidinkarboxamid (připravený v kroku A tohoto bezvodém THF (25 ml) . Pak byl po roztok tetrahydridohlinitanu
1>25 ekvivalentu) v bezvodém THF (i g, příkladu) byl kapkách během litného (5, 726 ml) a’ ekvivalent) rozpuštěn v 0,5 h přidán (0,2173 g, reakční směs
0000 • 0 0 000 0000 00 0 00000 0000 0 00 00 0 00 000000 000 00 0 00 00 0 00000 ·0 00 byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 h pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla ochlazena a zředěna dichlormethanem (750 ml) a promýta 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází 2% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,5237 g, výtěžek 56 % molárních).
FABMS: m/z 205,4 (MH+) .
Přípravný příklad 5 Krok A:
4-(N-benzyloxykarbonylaminomethyl)píperidin
4-aminomethylpiperidin (1 g, 1 ekvivalent) a DMAP (0,054 g, 0,05 ekvivalentu) byly rozpuštěny v bezvodém dichlormethanu (40 ml). Pak byl přidán N-benzyloxykarbonylimidazol (1,7709 g, 1 ekvivalent) [připravený postupem popsaným v: S.K.Sharma, M.J. Miller a S.M. Payne, J. Med. Chem., 32, 357-367 (1989)] a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 23 h při teplotě 2-5 °C. Roztok byl zředěn dichlormethanem a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází gradientem 3% až 7% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,0719 g, výtěžek 49 % molárních).
FABMS : m/ž 205, 4 (MH*) .
• · 0 0 · « • « 00 0·
100
Krok Β:
1-N-(benzyloxykarbonyl)-4-[N-(tert.-butoxykarbonyl)aminomethyl]piperidin
HN
NHCbz _ > Cbz—N
NHBOC
4-(N-benzyloxykarbonylaminomethyl)piperidin (0,6814 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v kroku A tohoto příkladu) byl rozpuštěn v bezvodém toluenu (5 ml) a pak byl k němu po kapkách přidán di-tert.-butyldikarbonát (0,599 g, 1 ekvivalent) v bezvodém toluenu (5-ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 h při teplotě 0 °C a po dobu 20 h při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn dichlormethanem a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fázi 0, Sl (101 koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,9314 g, výtěžek 97 z molárních).
FABMS: m/z 34 9,3 (MH').
-[ (tert.-butoxykarbonylamino)methyl]piperidin
Cbz —N \
NHBOC
HN
NHBOC
1-N-(benzyloxykarbonyl)-4-[N-(tert.-butoxykarbonyl)aminomethyl]piperidin (0,4 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v kroku B tohoto příkladu) byl rozpuštěn v methanolu (16 ml) a pak bylo přidáno 5% Pd-C (0,0638 g) , vyjádřeno v procentech hmotnostních. Reakční směs byla hydrogenována' při ·· 9999 ·· «··· 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 99 · η π Ί ······ · 9 999 999
1U1 999 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 přetlaku 206,85 kPa při teplotě 25 °C po dobu 17 hodin. Katalyzátor byl odfiltrována přes křemelinu, která byla promyta methanolem. Spojené filtráty byly odpařeny do sucha. Odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (45 x 2,5 cm) mobilní fází gradientem 2% až 7% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,2001 g, výtěžek 81 % molárních).
FABMS: m/z 215,4 (MH+) .
Přípravný příklad 6 Krok A:
Výchozí keton (.40,0 g, 0,124 molu) byl rozpuštěn ve 200 ml H2SO4 a ochlazen na teplotu 0 °C. Pak bylo pomalu během 1,5 hodiny přidáno 13,78 g (0,136 molu) KNCk, reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Reakční směs byla zpracována stejným postupem jako je popsáno v přípravném přikladu 4, krok A. ehromatografií (silikagel, mobilní fáze 20% ethylacetát v hexanu, vyjádřeno v procentech objemových, 30% ethylacetát v hexanu, vyjádřeno v procentech objemových, . 40% .ethylacetát v hexanu, vyjádřeno v procentech
444
4444 • 4 4 4 4
444 4 44 4
4 · 4 4 444
4 4
444 44 44
102 • * • · objemových, 50% ethylacetát v hexanu, vyjádřeno v procentech objemových, a pak čistý ethylacetát) bylo získáno 28 g 9-nitro produktu spolu s malým množstvím 7-nitro produktu a 19 g směsi 7-nitro a 9- nitro sloučenin.
Krok B:
9-nitro produktu z kroku A tohoto příkladu (28 g,
76,2 mmolu), 400 ml 85% ethanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, 3,8 g (34,3 mmolu) CaCl, a 38,28 g (0,685 molu) Fe bylo necháno zreagovat stejným způsobem jako v přípravném příkladu 4, krok C, čímž bylo získáno 24 g produktu.
Krok C:
Do produktu z kroku B (13 g, 38,5 mmolu) ve 140 ml HOAc byl pomalu během 20 minut přidán roztok 2,95 ml (57,8 mmolu) Br v -1 *(ij ii·./...... ne a κ c 111 směs byra mrchana za raboratcunr cepioty a odpařena za sníženého tlaku do sucha. Pak byl přidán CHCI a voda, pH bylo upraveno pomocí 50% vodného NaOH, vyjádřeno v procentech hmotnostních, na hodnotu 8 až 9. Organické vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena Na2SO4. Odpařením za sníženého tlaku bylo získáno
11,3 g produktu.
103
Koncentrovaná, vodná HCI (100 ml) byla ochlazena na teplotu 0 °C, pak k ní bylo přidáno 5,61 g (81,4 mmolu) NaNO2 a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 10 minut. Pomalu byl po částech přidán produkt z kroku C tohoto příkladu (11,3 g,
81,4 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu
2,25 hodiny při teplotě 0 °C až 3 ’C. Pak byla pomalu po kapkách přidána 50% vodná H3PO2, vyjádřeno v procentech objemových, (180 ml) a reakční směs byla ponechána stát při teplotě 0 °C přes noc. Pak byl pomalu po kapkách během 30 minut přidán 50% vodný NaOH, vyjádřeno v procentech objemových, tak, že hodnota pH byla upravena na 9 a pak byla reakční směs extrahována CH2C12. Extrakt byl promyt vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen Na2SO4. Odpařením za sníženého tlaku do sucha a chromatografií (silikagel, mobilní fáze, 2% ethylacetát v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových) bylo získáno 8,6 g produktu.
Produkt z kroku D (8,6 g, 21,4 mmolu) a 300 ml MeOH bylo ochlazeno na teplotu 0 °C až 2 °C. Pak bylo přidáno 1,21 g (32,1 mmolu) NaBH4 a reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 1 h. Pak bylo přidáno dalších 0,121 g (3,21 mmolu) NaBH4, reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C a pak byla ponechána stát přes noc při teplotě 0 °C. Po odpaření za sníženého tlaku byl odparek rozdělen mezi CH2C12 a
104
4 4 4
4 4 4 444
4
4 44 vodu. Organická vrstva byla oddělena a odpařena za sníženého tlaku při teplotě 50 °C, čímž bylo získáno 8,2 g produktu.
Krok F:
3,10-dibrom-8,ll-dichlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin
Produkt z kroku E (8,2 g, 20,3 mmolu) a 160 ml CH2C12 bylo ochlazeno na teplotu 0 °C a pak bylo pomalu po kapkách během 30 minut přidáno 14,8 ml (203 ml) SOCI,. Reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána po dobu 4,5 hodiny a pak odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Přípravný příklad 7
N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinacetamid
H n
H
N
N
Krok A:
1-tert.-butoxykarbonyl-N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinacetamid Boc Boc
O .OH
O
H
N
4· ····
444·
1-tert.-butoxykarbonyl-4-piperidinoctová kyselina (5 g,
105 »· 44 » · 4 4 · 4 ••4 ··· ·
··
20,55 mmolu) (připravená postupem popsaným přípravném příkladu 17, krok A v INOK291K), 3-aminomethylpyridin (2,72 g, 26,7 mmolu), DEOHC1 (5,12 g, 26,7 mmolu), HOBT (3,61 g, 26,7 mmolu) a NMM (2,94 ml, 26,7 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (100 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 22 h při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou. Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt 1 N NaOH, vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu mobilní fází 2% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (6,05 g, výtěžek 77 % molárních).
ESIMS: m/z 334, 1 (MH+) .
Krok B:
N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinacetamid
1-tert.-butoxykarbonyl-N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinacetamid (5,59 g, 16,76 mmolu) byl rozpuštěn v methanolu (100 ml) a pak byla přidána 10% koncentrovaná kyselina sírová v dioxanu, vyjádřeno v procentech- objemových, (250 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 2 h při teplotě 25 °C a neutralizována iontově výměnnou pryskyřicí Bio Rad AG-1X8 (OH) . Pryskyřice byla promyta methanolem a eluát byl odpařen do sucha. Odparek byl chromatografován na silikagelu mobilní fází gradientem 5% - 20% - 30% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž bylo získáno 3,64 g sloučeniny uvedené v titulu (výtěžek 93% molárních).
ESIMS: m/z 234, 1 (MH+) .
106 ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · ···· ···· • · · · · ··· · · · · • · · · · · ·· ··· «·· ··· ··· ·· ·· · ·· ··· ·· ··
Přípravný příklad 8
N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinpropanamid
Krok A:
4-piperidinpropionová kyselina
3- (4-pyridyl)akrylová rozpuštěna ve vodě chlorovodíkové (1 ml) .
kyselina (7 0 m i) a (2 g, 13,4 mmolu) byla koncentrované kyselině
Pak bylo přidáno 10'· Pd-f
Idvč špachtle), vyjádřeno v procentech hmotnostních a reakční směs byla hydrogenována při přetlaku 379,225 kPa při teplotě 25 °C po dobu 72 hodin. Reakční směs byla přefiltrována přes křemeiinu a pak prolita přes pryskyřici Bio Rad AG 1-Xc (OH') . Pryskyřice byla promyta vodou a spojené eluáty byly odpařeny do sucha, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu, která byla bez dalšího čištění použita v kroku B.
107 * · · · ·
Krok Β:
1-tert.-butoxykarbonyl-4-piperidinpropionová kyselina
H N. | Boc 1 | ||
Χλ | L 2 | ||
4-piperidinpropionová | kyselina | (13,4 mmolů) | (připravená |
postupem popsaným v | kroku | A tohoto | příkladu) , |
di-tert.-butyldikarbonát | (3,22 g, | 14,75 mmolů) | a hydroxid |
sodný (0,5364 g, 13,4 mmolů) byl | rozpuštěny ve | směsi THF s |
vodou (1 : 1, 40 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 18 h při teplotě 25 °C. Reakční směs byla prolita přes pryskyřici Bio Rad 50WX4 (H4) (15 ml) a pryskyřice byla promytá směsí THF s vodou. Spojené eluáty byly odpařeny do sucha a kodestilovány s THF, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,72 g, výtěžek 795 molárních).
FABMS: m/z 2 58,1 (MH1) .
'KroK C:
N- (3-pyrrdylmethyl) -1-tert. propa nand d butoxykarbony1-4-piperidinBoc
Boc
I
1-tert.-butoxykarbonyl-4-piperidinpropionová kyselina (2 g,
7,77 mmolů), 3-(aminomethyl) pyridin (1,029 m-1, 10,1 mmolů) ,
DEC-HC1 (1,937 g, 10,1 mmolů), HOBT (1,365 g, 10,1 mmolů) a NMM (1,111 ml, 10,1 mmolů) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (25 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 25 h při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou. Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt 0,3 N NaOH,
108 ’··’ · ..· vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu mobilní fází gradientem 1,5% až 2,5% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,555 g, výtěžek 95 % molárních).
ES IMS: m/z 34 8,1 (MH+) Krok D:
N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinpropanamid
propanamid (2,222 g, 6,4 mmolu) byl rozpuštěn v methanolu j
N-(3-pyridylmethyl)-1-tert.-butoxykarbonyl-4-piperidin(38,15 ml) sírová v koncentrovaná kyselina v procentech objemových, míchána po dobu 1,5 h při a pak byla přidána dioxanu, vyjádřeno (95,38 ml) a reakční směs byla teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou. Objem byl snížen na polovinu a reakční směs byla neutralizována pomocí 50¾ vodného NaOH, vyjádřeno v procentech hmotnostních, tak, že výsledná hodnota pH byla 12 a .pak byla reakční směs extrahována dichlormeLhaném. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Odparek byl chromatografován na silikagelu mobilní fází 10% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,9586 g, výtěžek 61% molárních).
CIMS: m/z 248, 25 (MH+) .
• 4
109 ·· • · • · • · • · ·· ♦ · ·*
4 · • 4 · • ·*'·· • · ·
4· ·· ·· ·· » · 4 ·
I · · · ··· ··· • · · ··
Přípravný příklad 9
Ethylester kyseliny 4-piperidinoctové
OEt
Krok A:
Ethylester kyseliny 1-tert.-butoxykarbonyl-4-piperidinoctové
.OH .OEt
O O
1-tert.-butoxykarbonyl-4-piperidinoctová kyselina (1 g,
4.1 mmolu) (připravená postupem popsaným v přípravném příkladu 17, krok C v INO291K), ethanol (obsah alkoholu 200) (0,284 g, 0, 362 ml, 6,2 mmolu), DEOHC1
HOBT (0,8331 g, 6,2 mmolu) a NMM
6.2 mmolu) byly rozpuštěny v DMF (30 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 24 h při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou. Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn v dichlormethaňu, promyt nasyceným vodným NaHCO3, vodou, vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen do sucha. Odparek byl chromatografován na silikagelu mobilní fází 0,5% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethaňu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,682 g, výtěžek 61% molárních).
ESIMS: m/z 272, 0 (MH+) .
(1,18 g, 6,2 mmolu), (0,624 g, 0,678 ml, • · · · · ·
110
4 · 4
Krok Β:
Ethylester kyseliny 4-piperidinoctové
OEt
OEt
Ethylester kyseliny 1-tert.-butoxykarbonyl-4-piperidinoctové (0,6 g, 2,2 mmolu) byl rozpuštěn v ethanolu (30 ml) a pak byla přidána 10% koncentrovaná kyselina sírová v dioxanu, vyjádřeno v procentech objemových, (30 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 2 h při teplotě 25 °C. Pak byla reakční směs prolita přes iontově výměnnou pryskyřici Bio Rad AG1-X8 (OH) a pryskyřice byla promyta ethanolem. Spojené eluáty byly odpařeny do sucha a odparek byl chromatografován na silikagelu mobilní fází 1% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Přípravný příklad 10 í - (8-chlor-3, 10-dibrom-6, 1i-d.ihydro-5H-benzo (5, 61 cyklohepta1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinoctová kyselina
O • ·
111
Krok A:
Ethylester 1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinoctové kyseliny
3,10-dibrom-8,11-dicihor-6,ll-dihydro-5H[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pyridin (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 6, krok F) (0,486 g, 1,5 mmolu) byl rozpuštěn v bezvodém THF (5 ml). Pak byl přidán ethylester
4-piperidinoctové kyseliny (připravené postupem popsaným v přípravném příkladu 9, krok B) (0,6241 g, 2,3 mmolu) a triethylamin (0,321 ml, 2,3 mmolu) v bezvodém THF (5 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 24 h při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1 N NaOH, vysušen (MgSOJ , přefiltrován a odpařen do sucha. Produkt byl chromatografován na siiikagelu mobilní fází 5% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v aicniormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
112 • · • ·
Krok Β:
1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta-
Ethylester 1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,11-dihydro-SH-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11 — y1)-4-piperidinoctové kyseliny (0,3 g, 0,5 mmolů) (připravený postupem popsaným v kroku A tohoto příkladu) byl rozpuštěn v ethanolu (4 ml) a dichlormethanu (4 ml) a pak byl přidán 1 M hydroxid litný ve vodě (1,21 mrnolu) . Reakční směs byla míchána po dobu 5 h při teplotě 50 °C. Pak byla přidána 1 N kyselina chlorovodíková (1,21 mrnolu) a roztok byl odpařen do sucha, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu, která byla dále použita bez dalšího čištění.
Testy
i. Fnzymove testy ί o s; c rc: FPT 1%: : slíbíce farnesylproteintransferasy, in vitro - enzymový test) byl stanoven postupem popsaným ve WO 95/10515 nebo ve WO95/10516. Data ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynalezu jsou inhibitory Ras-CVLS farnesylace částečně vyčištěnou farnesylprotein transferasou (FPT) z krysího mozku. Data také ukazují, že některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze pokládat za účinné (IC5n < 10 μΜ) inhibitory Ras-CVLS farnesylace částečně vyčištěnou FPT z krysího mozku.
Podle testovacích postupů byly zjištěny některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které nevykazují žádnou
113 • · • · · ·
• · · · · · · aktivitu. Předpokládá se, že takové sloučeniny by byly aktivní v případě použití jiného způsobu testování.
2. Testy založené na buňkách: COS IC50 hodnoty označují inhibici aktivity COS buněk při zpracování Ras a jsou stanovovány způsoby popsanými ve WO/10515 nebo WO/10516.
Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou inertní, farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné nebo tekuté. Pevná forma přípravků zahrnuje prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle a doplňky. Prášky a tablety zahrnují 5 % hmotnostních až 70 % hmotnostních aktivní složky. Vhodné pevné nosiče jsou v dané problematice známé, např. uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktosa. Tablety, prášky a kapsle lze použít jako pevné dávkovači formy pro orální podávání.
Při výrobě doplňků se nejprve roztaví nízkotající vosky, jako jsou směsi glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, a pak se do nich mícháním homogenně disperguje aktivní složka. Roztavená homogenní směs se* pak nalije do běžných forem, kde se vychladí a tak ztuhne.
Přípravky v tekuté formě zahrnuji roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad lze uvést vodné nebo vodapropyienglykolové roztoky pro parenterální injekce.
Přípravky v tekuté formě také zahrnují roztoky pro intrana sá1ní podávání.
Aerosolové prostředky vhodné pro inhalaci zahrnují roztoky a pevné látky v práškové formě, které jsou případně v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je inertní stlačený plyn.
Také sem patří přípravky v pevné formě, které jsou určeny pro převedení, krátce před použitím, na přípravky v tekuté formě, buď pro orální nebo pro parenterální podávání. Takové tekuté formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze také podávat tranšdermá1 ně. Tranšdermá1ní prostředky jsou ve formě krémů,
114 • · · · · · · • · ♦ · · · ·· · • * · · ··· ··· • · · · · • · ··· · · ·· mlék, aerosolů a/nebo emulzí a jsou případně obsaženy v transdermální náplasti matricového nebo reservoárového typu, jak je v dané problematice pro tyto účely běžné.
S výhodou se sloučeniny podávají orálně.
S výhodou je farmaceutický prostředek ve formě jednotkové dávky. V takové formě se prostředek rozdělí na jednotkové dávky, které obsahují příslušná množství aktivní složky, např. účinné množství, kterým se dosáhne žádaného účelu.
Množství aktivní složky v jednotkové dávce prostředku se mění v rozmezí 0,1 mg až 1000 mg, výhodněji 1 mg až 300 mg, v závislosti na konkrétním použití.
Konkrétní použitá dávka se mění v závislosti na požadavcích pacienta a prudkosti stavu, který je třeba léčit. Stanovení vhodné dávky pro konkrétní situaci je v kompetenci odborníka v dané problematice. Obecně, léčení se začne menšími dávkami, které jsou nižší než optimální dávky sloučeniny. Pak se dávkování po malých přídavcích zvyšuje dokud se nedosáhne optimálního účinku za daných okolností. Pro pohodlí pacienta lze denní dávku na požádáni případně rozdělit a podávat po částech běheni dne.
Množství a frekvence podávání sloučenin podle předkládaného vynalezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí se upravuje na základě posouzení lékařem, který bere v úvahu takové faktory jako jo věk, stav a ve li kost pacienta, stejně jako prudkost symptomu, které je třeba léčit. Typická doporučena dávka pro orální podávání je 10 mg až 2000 mg denně, s výhodou 10 mg až 1000 mg denně, ve dvou až čtyřech dávkách pro blokování růstu tumoru. Sloučeniny jsou netoxické pokud se podávají v uvedeném rozsahu dávkování.
Dále jsou uvedeny příklady farmaceutických dávkovačích forem, které obsahují sloučeninu podle předkládaného vynálezu. Rámec předkládaného vynálezu ovšem není těmito příklady v aspektu farmaceutického prostředku nijak omezen.
• · · ··· ···· • · · · · · · · · · · · • ·· ·· · ·· ······
11c-, ·.· ... ..
Λ -L · 0 « ····· ·· ··
Příklady farmaceutických dávkovačích forem
Příklad A
Tablety
č. | Složky | mg/tableta | mg/tableta |
1 . | aktivní složka | 100 | 500 |
2. | laktosa USP | 122 | 113 |
3. | kukuřičný škrob, potravinářské čistoty, jako 10% pasta v čištěné vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních | 30 | 40 |
4 . | kukuřičný škrob, potravinářské čistoty, | 45 | 40 |
5. | stearát hořečnatý | 3 | 7 |
celkem | 300 | 700 |
Způsob výroby
Položky č. 1 a č. 2 byly smíchány ve vhodném mixeru po dobu 10 minut až 15 minut. Směs byla granulována s položkou č. 3. Pokud bylo třeba vlhké granule byly prosety skrz hrubé síto (např. 0,63 cm). Vlhké granule byly vysušeny. Pokud bylo třeba suché granule byly prosety a smíchány s položkou č. 4 a míchány po dobu 10 minut: až 15 minut. Pak byla přidána položka č. 5a vše bylo mícháno po dobu 1 minuty až 3 minut. Směs byla na vhodném tabletovacím stroji vytlačena na vhodnou velikost a hmotnost.
116 • · ·
Příklad Β Kapsle
č. | Složky | mg/tableta | mg/tableta |
1 . | aktivní složka | 100 | 500 |
2 . | laktosa USP | 106 | 123 |
3. | kukuřičný škrob, potravinářské čistoty, | 40 | 70 |
4. | stearát hořečnatý NF | 7 | 7 |
celkem | 253 | 700 |
Způsob výroby
Položky č. 1, č. 2 a č. 3 byly smíchány ve vhodné míchačce po dobu 10 minut až 15 minut. Pak byla přidána položka č. 4 a vše bylo mícháno po dobu 1 minuty až 3 minut. Směs byla pomocí vhodného kapslovacího stroje naplněna do vhodných dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.
Ačkoliv byl předkládaný vynález popsán v souvislosti s konkrétními provedeními, odborníkovi budou zřejmé mnohé alternativy, modifikace a variace. Všechny takové alternativy, modifikace a variace spadají do rámce předkládaného vynálezu.
Prumyslevá _využiteInost
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro výrobu léku určených pro inhibici farnesylprotein transferasy, a tak pro kontrolu růstu tumorů.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce (1.0):(1-0) nebo její farmaceuticky přijatelná sul nebo solvát, ve které jedno za, b, c a d představuji N nebo NR9, kde R9 je O, -CH3 nebo - (CH,) „CO,H, kde n je 1 až 3 a zbylé skupiny a, b, c a d představují CR1 nebo CR2 nebo každé za, b, c a d jsou nezávisle vybrány z CR1 nebo CR2, každé R' a každé R2 jsou nezávisle vybrány z H, halogenu,-CF3,-N(R;fj-OR *10COR10, -SR'2, -SÍOitR'1'1 (kde t je 0, 1 nebo 2), -SCN,-NHC (O) R40, t, -NRl!T!j, -NO,, -OC 'O)R',W, -COjR1, -OCO R , -CN, -NHSOX1', -CONHR10, -CONHCH ,CH,OH, -NR^COOR11, 11 kcie každé je nezávisle vybráno z H-SRl2N(R )j, a CÍO-Ok11, benzotrí azol-l-y i oxy) n, r e κ ra 1 - k-y i l.no iu nebo substituovaného tetrazol-5-ylLhioiu, aikinylu, alkenylu nebo nebo alkenyl je nepovinně-SR;JC (O) OR alkylu, přičemž tento aikyl c? UU S ti 1 L liU v 311 y liči J-OQGliCni/ “\jR litiR a R: jsou stejné - nebo různé a každé z nich nezávisle představuje H, jakýkoliv substituent R1 a R2 nebo R3 a R4 tvoří dohromady nasycený nebo nenasycený C5 až C7 přikondenzovaný kruh k benzenovému kruhu (cyklus III),R5, R6, R7 a R8 každé nezávisle představují H, -CF,, -COR10, alkyl nebo aryl, přičemž alkyl nebo aryl jsou nepovinněsubstituovány -OR10, -SR10, -S(.O),Rn, -NR10COORn, -N(R10)2, -N02,-COR10, -OCOR10, -OCO,Rn, -CO,R , OPO.R10 nebo je RJ spojeno s R • ·· ·118 tak, že tvoří =0 nebo =S a/nebo je R7 spojeno s R8 tak, že tvoří =0 nebo =S,R10 představuje H, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, aryl, aralkyl nebo -NR4OR4 představuje H, aryl, alkyl, heteroarylalkyl, kde R4l! a R4' nezávisle aralkyl, heteroaryl, heterocykloalkylalkyl,5 a 6 představuje se jedná o dvojnou heterocykloalkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl a alkinyl,R11 představuje alkyl nebo aryl, tečkovaná čára mezi uhlíkovými atomy nepovinnou dvojnou vazbu tak, že pokud vazbu, A a B nezávisle představují -NO,, -R'c, halogen, -0R*J,-OCO.R11 nebo -OC(O)R10, a pokud mezi uhlíkovými atomy 5 a 6 není žádná dvojná vazba, pak A a B každé nezávisle představují H,, -(OR11),, H a halogen, dihalogen, alkyl a H, (alkyl),, -H a-OC(O)R10, H a -OR10, =0, aryl a H, =N0R;' nebo -0-(CH,) p-0-, kde p je 2, 3 nebo 4 a n je 0 (nula), 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,T je -C0-, -SO—, -SO.- nebo -CRí0R51- kde R17 a R“1 nezávisle představují H, alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl nebo heterocykloalkyla1kyl aZ představuje alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl,-OR1 , -SR7, -CR;'R4-', -NRt7R’7, heterocykloalkylalkyl, \ (CH2)N- r >H ' N — N-(CH2)m-NR'4R40 HVRN 'N l^-^j— (CH2)q-NR14R40 ν^_,νη2Y okde n, R40 a R42 odpovídají definicím, které již byly uvedeny, m je 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8,119 q je O (nula), 1 nebo 2, představuje H, C2 až C6 alkyl, aralkyl, heteroaryl, karboxamidoalkyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, D- a kovalentně vázané přes karboxylovou skupinu, imid, imidamido, sulfamoyl, sulfonyl, dialkylfosfinyl, N-glykosyl, acyl, karboxamid, kyanoskupinu,L-aminokyseliny a -C (NHCH.) =CHNO,, za předpokladu, že T je -S0-, Z není -NR^R'’’.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které N, b, c a d jsou uhlíky, A a B každé představuje H a nepovinná dvojná vazba není přítomna.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které R; a R’’ jsou H a R a R jsou halogeny vybrané z chlóru a brómu, nebo R‘ je H a R , R' a R' osou halogeny vybrané z chlóru a brómu.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které R a R’ jsou halogeny v pozici u- a o- na cyklické seru.·'ture ueoo R , κ a κ jsou v pozici 3-, 8- a 10- na cyklické struktuře.
- 5. Sloučenina podle nároku 4, ve které Rz' je Br, a R3 je Cl v pozici 3- a v pozici 8- na cyklické struktuře, nebo R? je Br, R je. Cl a R4 je Br v pozici 3-, 8- a 10- na cyklické struktuře.
- 6. Sloučenina podle nároku 5, ve které každé z R5, R6, R7 a R8 je H.-
- 7. Sloučenina podle nároku 6, ve které skupina -(CHJ „-T-Z je vázána v pozici 2-, 3- nebo 4- na piperidinylovém cyklu.120
- 8. Sloučenina podle nároku 7, ve které skupina -(CH2)n-T-Z je vázána v pozici 2- nebo 3- na piperidinylovém cyklu.
- 9. Sloučenina podle nároku 8, ve které n je nula, 1 nebo 2, T je -CO- a Z je -NR40R42, kde R40 a R42 nezánisle představují H, aryl, alkyl, aralkyl, heteroáryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl, heteróalkyl,NH (CH2)q-NR14R40-N NH2Y kde R40 odpovídá definici, která již byla uvedena, m je 2, 3 nebo 4, q je 0 (nula), 1 nebo 2 a R14 představuje H, C, až C6 alkyl, aralkyl, heteroáryl, acyl, karboxamid, karboxamidoalkyl, kyanoskupinu, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, imid, imidamído, sulfamoyl, sulfonyl, dia 1ky1fosfiny1, N-glykosyl nebo -C(NHCH )=CHNO .Ur Sloučenina podle nároku 9, ve které n je nula, Z ie “NIC Rs , Kde kč představuje H a R’ představu je heteroarylalkyr.
- 11. Sloučenina podle nároku 10, ve které PS je H a R’~ je s P .zr o-1u y i .
- 13. Sloučenina podle nároku 9 vybraná z kterékoliv sloučeniny uvedené v titulu příkladů 1 až 54.O • · · · • ·121 • 4 4 ·· ·4 4 4 • 4 4 4 44 44 44 4 4 4 4Izomer Β nebo jejich farmaceuticky přijatelných soli
- 14. Sloučenina oodle nároku 13, která jeOIzomer A nebo amid izomer D3122
- 15. Farmaceutický prostředek pro inhibici abnormálního růstu buněk, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 16. Způsob inhibice abnormálního vyznačující se tím, že se množství sloučeniny podle nároku 1.
- 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že inhibované buňky jsou tumorové buňky exprimující aktivovaný ras onkogen.
- 18. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že inhibované buňky jsou tumorové buňky slinivky břišní, buňky rakoviny plic, tumorové buňky myeloidní leukemie, thyroidní folikulární tumorové buňky, myelodysplastické tumorové buňky, tumorové buňky kožního karcinomu, tumorové buňky karcinomu močového měchýře nebo kolonové tumorové buňky.
- 19. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t i m, že k inhibici abnormálního růstu buněk dochází díky inhibici ras farnesylprotein transferasy.
- 20. Způsob podle nároku 16, v y z n a č u j i c i se t i m, že se inhibují tumorové buňky, ve kterých je Ras protein aktivován jako důsledek onkogenni mutace v genech než se Ras gen.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71370396A | 1996-09-13 | 1996-09-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ84199A3 true CZ84199A3 (cs) | 1999-11-17 |
Family
ID=24867181
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ99841A CZ84199A3 (cs) | 1996-09-13 | 1997-09-11 | Nové, tricyklické piperidinylové sloučeniny použitelné jako inhibitory farnesylprotein transferasy |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0931078B1 (cs) |
JP (1) | JP2001500507A (cs) |
KR (1) | KR20000036104A (cs) |
CN (1) | CN1237170A (cs) |
AT (1) | ATE345338T1 (cs) |
AU (1) | AU4337697A (cs) |
BR (1) | BR9712826A (cs) |
CA (1) | CA2265763A1 (cs) |
CZ (1) | CZ84199A3 (cs) |
DE (1) | DE69736950T2 (cs) |
ES (1) | ES2276435T3 (cs) |
HU (1) | HUP0000191A2 (cs) |
ID (1) | ID21218A (cs) |
NO (1) | NO991233L (cs) |
NZ (1) | NZ334452A (cs) |
PL (1) | PL332241A1 (cs) |
SK (1) | SK33099A3 (cs) |
TR (1) | TR199901274T2 (cs) |
WO (1) | WO1998011098A1 (cs) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6329385B1 (en) | 1998-01-21 | 2001-12-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
US6613905B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-09-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
US6509346B2 (en) | 1998-01-21 | 2003-01-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
WO1999037619A1 (en) | 1998-01-21 | 1999-07-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
US7271176B2 (en) | 1998-09-04 | 2007-09-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
US6288083B1 (en) | 1998-09-04 | 2001-09-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
US6503926B2 (en) | 1998-09-04 | 2003-01-07 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
AU2002236813A1 (en) * | 2001-01-22 | 2002-07-30 | Schering Corporation | Treatment of malaria with farnesyl protein transferase inhibitors |
WO2002080895A2 (en) * | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Schering Corporation | Treatment of malaria with farsenyl protein transferase inhibitors |
US7541365B2 (en) | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
TWI291467B (en) | 2002-11-13 | 2007-12-21 | Millennium Pharm Inc | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
MXPA06014574A (es) * | 2004-06-24 | 2007-03-12 | Incyte Corp | Piperidinas n-sustituidas y su uso como farmaceuticos. |
KR20090061029A (ko) * | 2006-10-06 | 2009-06-15 | 보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드 | 퀴놀론 카르복실산, 그의 유도체, 그의 제조 방법 및 항박테리아제로서의 그의 용도 |
US7632944B2 (en) * | 2007-01-24 | 2009-12-15 | Bausch & Lomb Incorporated | Quinolone carboxylic acids, derivatives thereof, and methods of making and using same |
EP2318391A1 (en) * | 2008-07-23 | 2011-05-11 | Schering Corporation | Tricyclic heterocycle derivatives as histamine h3 antagonists |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1593417A (en) * | 1976-12-22 | 1981-07-15 | Squibb & Sons Inc | Carbocyclic-fused pyrazolopyridine derivatives |
US5089496A (en) * | 1986-10-31 | 1992-02-18 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies |
IL98572A (en) * | 1990-06-22 | 1995-07-31 | Schering Corp | Bite-benzo or benzopyrido compounds Cyclohepta piperidine, piperidylidene and piperazine, preparations and methods of use. |
DE69429438T2 (de) * | 1993-10-15 | 2002-08-08 | Schering Corp., Kenilworth | Tricyclische carbamat-derivate zur inhibierung der g-protein funktion und für die behandlung von proliferativen erkrankungen |
IL111235A (en) * | 1993-10-15 | 2001-03-19 | Schering Plough Corp | Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them |
-
1997
- 1997-09-11 ID IDW990091A patent/ID21218A/id unknown
- 1997-09-11 BR BR9712826-0A patent/BR9712826A/pt unknown
- 1997-09-11 CA CA002265763A patent/CA2265763A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-11 AT AT97941477T patent/ATE345338T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-11 AU AU43376/97A patent/AU4337697A/en not_active Abandoned
- 1997-09-11 SK SK330-99A patent/SK33099A3/sk unknown
- 1997-09-11 HU HU0000191A patent/HUP0000191A2/hu unknown
- 1997-09-11 CN CN97199599A patent/CN1237170A/zh active Pending
- 1997-09-11 KR KR1019997002127A patent/KR20000036104A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-11 DE DE69736950T patent/DE69736950T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 EP EP97941477A patent/EP0931078B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 PL PL97332241A patent/PL332241A1/xx unknown
- 1997-09-11 NZ NZ334452A patent/NZ334452A/xx unknown
- 1997-09-11 CZ CZ99841A patent/CZ84199A3/cs unknown
- 1997-09-11 ES ES97941477T patent/ES2276435T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 WO PCT/US1997/015903 patent/WO1998011098A1/en active IP Right Grant
- 1997-09-11 TR TR1999/01274T patent/TR199901274T2/xx unknown
- 1997-09-11 JP JP10513762A patent/JP2001500507A/ja not_active Ceased
-
1999
- 1999-03-12 NO NO991233A patent/NO991233L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO991233D0 (no) | 1999-03-12 |
WO1998011098A1 (en) | 1998-03-19 |
TR199901274T2 (xx) | 1999-10-21 |
EP0931078B1 (en) | 2006-11-15 |
KR20000036104A (ko) | 2000-06-26 |
DE69736950D1 (de) | 2006-12-28 |
HUP0000191A2 (hu) | 2001-04-28 |
ES2276435T3 (es) | 2007-06-16 |
JP2001500507A (ja) | 2001-01-16 |
CA2265763A1 (en) | 1998-03-19 |
NZ334452A (en) | 2000-09-29 |
AU4337697A (en) | 1998-04-02 |
EP0931078A1 (en) | 1999-07-28 |
ATE345338T1 (de) | 2006-12-15 |
SK33099A3 (en) | 2000-05-16 |
DE69736950T2 (de) | 2007-09-20 |
ID21218A (id) | 1999-05-06 |
PL332241A1 (en) | 1999-08-30 |
NO991233L (no) | 1999-05-12 |
BR9712826A (pt) | 1999-11-16 |
CN1237170A (zh) | 1999-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2999556B2 (ja) | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な三環式化合物 | |
US6239140B1 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
US6228856B1 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
CZ84199A3 (cs) | Nové, tricyklické piperidinylové sloučeniny použitelné jako inhibitory farnesylprotein transferasy | |
EP0931077B1 (en) | Substituted benzocycloheptapyridine useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
US5958940A (en) | Tricyclic compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
EP0989983B1 (en) | Benzpyrido cycloheptane compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
US5965570A (en) | Tricyclic piperidinyl compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
JP2022525697A (ja) | Drp1-フィラミン複合体形成阻害剤 | |
US6218401B1 (en) | Phenyl-substituted tricyclic inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
DE69926078T2 (de) | Farnesyl-protein transferase inhibitoren | |
WO2000078719A1 (fr) | Derive de la dihydropyridine | |
US6689789B2 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
KR20030060939A (ko) | 신규한 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제 | |
MXPA99002426A (en) | Novel tricyclic piperidinyl compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
CA2293373C (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
SK33299A3 (en) | Tricyclic compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
CZ84499A3 (cs) | Substituované deriváty benzocykloheptapyridinu použitelné pro inhibici farnesylprotein transferasy | |
MXPA99012059A (en) | Benzpyrido cycloheptane compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
MXPA99001110A (en) | Novel tricyclic n-cyanoimines useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
KR20010013945A (ko) | 파르네실-단백질 트랜스퍼라제의 신규한 페닐-치환된트리사이클릭 억제제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |