CZ84199A3 - Nové, tricyklické piperidinylové sloučeniny použitelné jako inhibitory farnesylprotein transferasy - Google Patents

Nové, tricyklické piperidinylové sloučeniny použitelné jako inhibitory farnesylprotein transferasy Download PDF

Info

Publication number
CZ84199A3
CZ84199A3 CZ99841A CZ84199A CZ84199A3 CZ 84199 A3 CZ84199 A3 CZ 84199A3 CZ 99841 A CZ99841 A CZ 99841A CZ 84199 A CZ84199 A CZ 84199A CZ 84199 A3 CZ84199 A3 CZ 84199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
dihydro
dichloromethane
cyclohepta
benzo
Prior art date
Application number
CZ99841A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan B. Cooler
Alan K. Mallams
Viyyoor M. Girijavallabhan
Ronald J. Doll
Arthur G. Taveras
George F. Njoroge
John J. Baldwin
John C. Reader
Original Assignee
Schering Corporation
Pharmacopeia, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation, Pharmacopeia, Inc. filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ84199A3 publication Critical patent/CZ84199A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

(57) Anotace:
Nové, tricyklické sloučeniny obecného vzorce /1.0/ nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, ve kterém: jedno z a, b, c a d představují N nebo NR9, kde R9 je O, -CH3 nebo -/CH2/nCO2H, kde n je 1 až 3 a zbylé skupiny a, b, c a d představují CR1 nebo CR2 nebo každé z a, b, c a d jsou nezávisle vybrány z CR1 nebo CR2; a každé R2 jsou nezávisle vybrány z H, halogenu, -CR3, -OR10, -SR10, S/O/tR11 /kde t ie 0, 1 nebo 2/, -SCN, N/R10/2, -NR^R11, -NO2, -OC/O/R10, CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NHC/O/R10, NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, NR10COOR11, -SR11C/O/OR11,
Q SRHN/R75/2; n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6; Tje
841-99 A3
nh2
NH? ftr)
o > · ·
I · · · <
tt·· ··· ··· • · ·· ♦·
Nové, tricyklické piperidinylové sloučeniny použitelné jako inhibitory farnesylprotein transferasy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin použitelných pro inhibici farnesylprotein transferasy (FPT).
Dosavadní stav techniky
Patentová přihláška WO 95/00497, vydaná 5. 1. 1995 PCT popisuje sloučeniny, které inhibují enzym farnesylprotein transferasu (FTasu) a farnesylaci onkogenového proteinu Ras. Onkogeny často kódují proteinové složkysignálních transdukčních cest, které vedou ke stimulaci růstu buněk a mitogenezi. Exprese onkogenů v buňkách pěstovaných v kultuře vede k přeměně buněk vyznačující se schopností buněk růst na měkkém agaru a schopností buněk růst jako dense foci bez I ohledu na kontaktní inhibici vyvolanou netransformovanými buňkami. Mutace a/nebo přeexprimování určitých onkogenů je často spojeno s lidskou rakovinou.
Aby získal transformační potenciál, prekursor Ras onkoproteinu musí podstoupit farnesylaci cysteinového zbytku umístěného v C-koncovém tetrapeptidu. Inhibitory enzymu, který katalyzuje tuto přeměnu, farnesylprotein transferasa, proto byly navrženy jako protirakovinné činidlo proti tumorům, ve kerých Ras přispívá k transformaci. Zmutované, onkogenní formy Ras se často nalézají v mnoha lidských rakovinách, zejména ve více než 50 % karcinomů kolonu a pankreasu (Kohl a kol., Science, sv. 260, 1834 až 1837, 1993).
Z hlediska současného zájmu o inhibitory farnesylprotein transferasy jsou vítaným příspěvkem k dosavadnímu stavu techniky sloučeniny použitelné pro inhibici farnesylprotein transferasy. Takový příspěvek představuje předkládaný vynález.
• · • ··· » · · · · · 4
Podstata vynálezu sloučeninami publikována.
ale ne ii) blokují
Shrnutí vynálezu
Inhibice farnesylprotein transferasy tricyklickými podle předkládaného vynálezu dosud nebyla
Proto předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice farnesylprotein transferasy pomocí tricyklických sloučenin podle předkládaného vynálezu, které: (i) účinně inhibují farnesylprotein transferasu, geranylgeranylprotein transferasu I in vitro, fenotypické změny vyvolané tvorbou Ras, který je akceptorem farnesylu, ale ne tvorbou Ras, který je geranylgeranyl akceptorem; (iii) blokují intracelulární zpracování Ras, který je akceptorem farnesylu, ale ne Ras, který je geranylgeranyl akceptorem; a (iv) blokují abnormální růst buněk v kultuře vyvolaný transformací Ras. U některých sloučenin podle předkládaného vynálezu bylo prokázáno, že mají protitumorovou aktivitu u zvířecích modelů.
Předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice nebo léčení abnormálního růstu buněk, včetně transformovaných buněk tak, že se podává účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Abnormální růst buněk označuje růst buněk nezávislý na běžných regulačních mechanismech (např. ztráta kontaktní inhibice). To zahrnuje abnormální růst: (1) tumorových buněk (tumoru) exprimujících aktivovaný onkogen Ras; (2) tumorových buněk, ve kterých je Ras protein aktivovaný jako důsledek onkogen.ní mutace v jiném genu; a (3) benigní a maligní buňky dalších proliferativních nemocí, ve kterých dojde k aberantní aktivaci Ras. .
Sloučeniny použitelné v patentově nárokovaných způsobech jsou sloučeniny obecného vzorce (1.0):
* « · » »
kterých jedno za, b, c a d představují N nebo NR'J, kde R9 je O', -CH, nebo -(CH2)nCO2H, kde n je 1 až 3 a zbylé skupiny a, b, c a d představují CR1 nebo CR2 nebo každé z a, b, c a d jsou nezávisle vybrány z CR1 nebo CR2, každé R1 nebo R2 jsou nezávisle vybrány z H, halogenu, -CF,,
-OR10, -COR10, -SR10, -S(O)tRn (kde t je 0, 1 nebo 2), -SCN,
-N(R10)., -NR^R11, -NO2, -OC(O)R10, -CO,Ri0,
-OCO2R
-CN, >10
-NHC(O)R10, NHSO R: , -CONHRJ, -CONHCH,CH2OH, -NR1UCOOR12, -SR'!C (O) ORn, -SRnN (R'°) ,, kde každé R ' je nezávisle vybráno z H a CfOJOR11, benzotriazol-l-yloxylu, tetrazol-5-ylthiolu nebo substituovaného tetrazol-5-ylthiolu, alkinylu, alkenylu nebo alkylu, přičemž tento alkyl nebo alkenyl je nepovinně substituovaný halogenem, -OR10 nebo -CO R10,
R’' a R’ jsou stejné nebo různé a každé z nich nezávisle představuje H, jakýkoliv substituent RJ a R° nebo R3 a R4 tvoří dohromady nasycený nebo nenasycený C5 až C7 přikondenzovaný kruh k benzenovému kruhu (cyklus III),
R5, R6, R' a R8 každé nezávisle představují H, -CF3, -COR10, alkyl nebo aryl, přičemž alkyl nebo aryl jsou nepovinně substituovány -OR10, -SR10, -S(O)tR31, -NR10COORn, -N(R!0)2, -NO2,
-COR10, -OCOR10, -OCO2Rn, -CO2R10, OPO3R10 nebo je R5 spojeno s R6 tak, že tvoří -O nebo =S a/nebo je R7 spojeno s. R8 tak, že tvoří =0 nebo =SZ • · · · · β • « • · ti
R10 představuje H, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, ,42 heteroaryl, aryl, aralkyl nebo -NR40R42, kde R40 a R42 nezávisle představuje H, heteroarylaiky!, aralkyl, heteroaryl, heterocykloalkylalkyl, aryl, alky, heterocykloalkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl a alkinyl,
R11 představuje alkyl nebo aryl, tečkovaná čára mezi uhlíkovými atomy 5 a 6 představuje nepovinnou dvojnou vazbu tak, že pokud se jedná o dvojnou vazbu, A a B nezávisle představují ~N02, -R10, halogen, -OR11,
-OCO-.R11 nebo -OC(O)R10, a pokud mezi uhlíkovými atomy 5 a 6 není žádná dvojná vazba, pak A a B každé nezávisle představují H2, -(0Rj1)2, H a halogen, dihalogen, alkyl a H, (alkyl) 2, -H a
-OC(O)R10, H a -OR10, =0, aryl a H, =NOR10 nebo -0- (CH2) p-0-, kde p je 2, 3 nebo 4 a n je 0 (nula), 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
T je -CO-, -S0-, -S02- nebo -CR30R31- kde R30 a R31 nezávisle představují H, alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl nebo heterocykloalkylalkyl a
Z představuje alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl,
-OR4
-SR4
-NR4nR4'.
NH (CH2)
-CRR4
N
O
Ν N r}40 (CH2)q-NR 14R 'N 'N N“(CH2)n,-NR14R40 ’ NH2
H ,N NH2
T
O kde n, R40 a R42' odpovídají definicím, které již byly uvedeny, m je 2, 3, 4, 5,6, 7 nebo 8, q je 0 (nula), 1 nebo 2, • · • · · · až C6 alkyl, aralkyl, heteroaryl, kyanoskupinu,
L-aminokyšelíny představuje Η, Cj a R .
acyl, karboxamid, karboxamidoalkyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, D- a kovalentně vázané přes karboxylovou skupinu, imid, imidamido, sulfamoyl, sulfonyl, dialkylfosfinyl, N-glykosyl,
a -C (NHCH3) =CHNO2, za předpokladu, že T je -S0-, Z není -NR40R44.
Ve sloučeninách obecného vzorce (1.0) a je s výhodou N, b, c a d jsou uhlíky, A a B každé představuje H? a nepovinná dvojná f vazba není přítomna. Také preferováno je, že R1 a R4 jsou H a R a R jsou halogeny vybrané z chlóru a brómu, nebo R1 je H a R , R' a R’ jsou halogeny vybrané z chlóru a brómu. Také preferováno je, že R a R4 jsou halogeny v pozici 3- a 8- na cyklické struktuře nebo Rp R’ a R4 jsou v pozici 3-, 8- a 10na cyklické struktuře. Také preferováno je, že R’ je Br, a R' je Cl v pozici 3- a v pozici 8- na cyklické struktuře, nebo R‘ je Br, R3 je Cl a R4 je Br v pozici 3-, 8- a 10- na cyklické struktuře. Také preferováno je, že každé z Rp R°, R7 a R8 je H.
Také preferováno je, že skupina -(CH?)„-T-Z je vázána v pozici 2-, 3- nebo 4- na piperidinylovék cyklu, ještě výhodněji v pozici 2- neno 3- na piperidinylovém cyklu.
Také preferovány jsou sloučeniny obecného vzorce (1.0), ve kterých n je nula, 1 nebo 2, T je -CO- a Z je -NR40R42, kde R40 a R42 nezánisle představují H, aryl, alkyl, aralkyl, heteroaryl, » · 0 0 • · « ··· 0 0 ·
0 • 0 0 · heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, heteroalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkyl heetrocykloalkylalkyl, nebo Z je
(CH2)q-NR14R40 'N nh2 kde R40 odpovídá definici, která již byla uvedena, m je 2, 3 nebo 4, q je 0 (nula), 1 nebo 2 a R14 představuje H, C1 až C6 alkyl, aralkyl, heteroaryl, acyl, karboxamid, karboxamidoalkyl, kyanoskupinu, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, imid, imidamido, sulfamoyl, sulfonyl, dialkylfosfinyl, N-glykosyl nebo -C(NHCH3) =CHNO?. Ještě výhodněji n je nula, Z je -NR40R42, kde R40 představuje H a R4' představuje heteroarylalkyl. Ještě výhodněji R40 je H a R42 I je heteroarylová skupina 3-pyridylmethyl.
V dalším provedení je předkládaný vynález směrován na farmaceutický prostředek pro inhibici abnormálního růstu buněk, který obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce (1.0) v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
V dalším provedení je předkládaný vynález směrován na způsob inhibice abnormálního růstu buněk, včetně trans formovcaných buněk tak, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce (1.0) savci (např. člověku), který takové léčení potřebuje. Abnormální růst buněk označuje růst buněk nezávislý na. . běžných regulačních mechanismech (např. ztráta kontaktní inhibice). To zahrnuje abnormální růst: (1) tumorových buněk (tumorů) exprimujících aktivovaný onkogen Ras; (2) tumorových buněk, ve kterých je Ras protein aktivovaný jako důsledek onkogenní mutace v jiném genu; (3) benigní a maligní buňky dalších proliferativních nemocí/ ve kterých dojde k aberantní w · 4 9 ······ • · · · · · · • · 9 HHi 4 4 4 9 aktivaci Ras a (4) benigních nebo maligních buněk, které jsou aktivovány jinými mechanismy než Ras proteinem. Bez vazby na nějako teorii se předpokládá, že tyto sloučeniny fungují buď jako inhibitory funkce G-proteinu, jako je ras p21, blokující isoprenylaci G-proteinu, a tak jsou vy&užitelné při léčení proliferativních onemocnění, jako je růst tumoru a rakovina, nebo jako inhibitory ras farnesylprotein tranferasy, a tak jsou použitelné díky jejich antiproliferativní aktivitě proti ras transformovaným buňkám.
Inhibované buňky jsou tumorové buňky exprimující aktivovaný ras onkogen. Například, typy buněk, které lze inhibovat zahrnují tumorové buňky slinivky břišní, buňky rakoviny plic, tumorové buňky myeloidní leukemie, buňky thyroidního folikulárního tumoru, buňky myelodysplastického tumoru, tumorové buňky epidermálního karcinomu, tumorové buňky karcinomu močového měchýře nebo buňky tumorů kolonu. Inhibice abnormálního růstu buněk při léčení sloučeninami obecného vzorce (1.0) lze dosáhnout inhibici ras farnesylprotein f transferasy.Inhibují se tumorové buňky, ve kterých je Ras protein aktivován jako důsledek onkogenní mutace v jiných genech než je Ras gen. Alternativně sloučeniny obecného vzorce (1.0) inhibují tumorové buňky aktivované jinými proteiny než je protein Ras.
Předkládaný vynález také popisuje způsob inhibice nebo léčení tumorního rustu tak, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce (1.0) savci (např. člověku), který takové léčení potřebuje. Konkrétně předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice růstu tumorů exprimujících aktivovaný onkogen Ras tak, že se podává účinné množství popsaných sloučenin. Příklady tumorů, které lze inhibovat, zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny, rakovinu plic (např. plicní adenokarcinom) , rakoviny slinivky břišní (např. karcinom pankreasu jako je, například, exokrinní karcinom pankreasu), kolonové rakoviny (např. kolorektální karcinomy,
• · · 9 ···« • · ···· v · · ·
9 9 9 99 999999
9 9 9 9 9 * * · · · · «· · · jako je, například, kolonový adenokarcinom a kolonový adenom) , myeloidní leukemie (například, akutní myelogenní leukemie (AML)), thyroidní folikulární rakovina, myelodysplastický syndrom (MDS), rakovina močového měchýře a rakovina kůže.
Předpokládá se, že předkládaný vynález také poskytuje způsob inhibice nebo léčení proliferativních nemocí, jak benigních a maligních, kdy Ras proteiny jsou nenormálně aktivovány v důsledku onkogenní mutace v dalších genech, tj . sám Ras gen není aktivován do onkogenní formy, s tím, že inhibice nebo léčení se dosahuje podáváním účinného množství karbonylpiperazinylových a piperidinylových sloučenin obecného vzorce (1.0) savci (např. člověku), který takové léčení potřebuje. Například benigní proliferativní onemocnění neurofibromatosa nebo tumory, kdy je Ras aktivován díky mutaci nebo přeexprimování tyrosinkinasy onkogeny (např. neu, src, abl, lek a fyn) se inhibují karbonylpiperazinylovými a piperidinylovými sloučeninami popsanými v předkládaném vynálezu. f
V dalším provedení je předkládaný vynález směrován na způsob inhibice ras farnesylproteinové transferasy a farnesylace onkogenového proteinu Ras podáváním účinného množství sloučeniny obecného vzorce (1.0) savcům, zejména lidem. Podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu pacientům tak, že inhibují farnesylprotein transferasu, je použitelné pro léčení rakovin, které již byly popsány.
Podrobný popis vynálezu
Následující rozpouštědla a činidla, která se vyskytují v předkládaném vynálezu mají následující zkratky:. .
tetrahydrofuran (THF), ethanol (EtOH), methanol (MeOH), ethylacetát (EtOAc),
N,N-dimethylformamid (DMF), • · « « • · kyselina trifluoroctová (TFA),
1-hydroxybenzotriazol (HOBT), hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (DEC), dimethylsulfoxid (DMSO),
4-methylmorfolin (NMM), dimethylaminopyridin (DMAP), dimethoxyethan (DME), t.-butoxykarbonyl (BOC), acetyl (OAc).
Tak jak se používá v předkládaném vynálezu, používají se následující termíny podle uvedených definic, pokud není výslovně uvedeno jinak:
— nebo ... - označují čistý izomer, — - pokud je připojeno k uhlíkovému atomu označenému hvězdičkou (*), označuje oddělený izomer jehož stereochemie není určena, ~ - označuje racemickou směs,
M' - představuje molekulový ion molekuly v hmotnostním spektru,
MH4 představuje molekulový ion plus vodík u molekuly v hmotnostním spektru;
Bu - představuje butyl,
Et - představuje ethyl,
Me - představuje methyl,
Ph - představuje fenyl, benzotriazol-1-yloxyl představuje
\ • · « · « · · · • · 4 • 9 9 • 9 I • · « • · 9 99
1-methyltetrazol-5-ylthiol představuje
N-N '' V
N
CH3 acyl - skupina -COR15, kde R15 je Η, C3 až C6 alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl nebo - (CH2) kNR80R81, kde k je 1 nebo 2 a R80 a R81 jsou nezávisle H, alkyl, cykioalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, aryl nebo aralkyl, alkyl - (včetně alkylové části alkoxylu, alkylaminu a dialkylaminu) představují přímé a rozvětvené uhlovodíkové řetězce, které sestávají z jednoho až z dvaceti atomů uhlíku, s výhodou z jednoho až z šesti atomů uhlíku (tj . C1 až C6 alkyl), například methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, t.-butyl, n-pentyl, isopentyl, hexyl a podobně, kdy alkyl a uvedený C, až C6 alkyl jsou nepovinně a nezávisle substituovány J jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů: halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin (-NH,) , alkylamin, kyanoskupina (-CN), -CF,, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina (=0) , fenoxyl, -OCF,, heterocykloalkyl, -S0,NH?, -NHSCtR ', -S0,NHR13, .OO·’.’ , · OCR , -SR1, -NHSO,, -NO,, -NCOR10 nebo
-COOR1;
alkoxyl - alkyl sestávající z jednoho až z dvaceti atomu uhlíku kovalentně vázaných k sousednímu strukturnímu prvku přes atom kyslíku, například, methoxyl, ethoxyl, propoxyl, butoxyl, pentoxyl, hexoxyl a podobně, kdy alkoxyl je nepovinně a nezávisle substituován jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů: halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin, alkylamin, kyanoskupina, -CF3, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina, fenoxyl, -OCF3, heterocykloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -N02, -CONR10,
-NCOR10 nebo -COOR10;
• · • · · · · alkoxykarbonyl - představuje alkoxyl jehož definice již byla uvedena, kovalentně vázaný ke karbonylu (-CO-) přes atom kyslíku, například -COOCH3, -COOCH2CH3 a -COOC(CH3)3;
alkenyl představují přímé a rozvětvené uhlovodíkové řetězce, které obsahují přinejmenším jednu dvojnou vazbu uhlík uhlík a sestávají ze 2 až 12 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku a nejvýhodněji 3 až 6 atomů uhlíku, kdy alkenyl je nepovinně a nezávisle substituován jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů: halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin, alkylamin, kyanoskupina, -CF3, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina, fenoxyl, -OCF3, heterocykloalkyl, -SO2NH2, -NHSO,R10, -SO2NHRKj, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSOŽ, ~N02,
-CONR10, -NCOR10 nebo -COOR10;
alkinyl představují přímé a rozvětvené uhlovodíkové řetězce, které obsahují přinejmenším jednu trojnou vazbu uhlík uhlík a sestávají ze 2 až 12 atomů uhlíku, kdy alkinyl je nepovinně a nezávisle substituován jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů: halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin, alkylamin, kyanoskupina, ~CF,, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina, fenoxyl, -OCFÍZ heterocykloalkyl, -SO.NH.,
-NHSO.R
-SO-.NHR
-SO..R10, •SOR1
-SR1
-NHSO-., -NO.,
-CONR1
-NCOR' nebo -COOR’0;
aminokyselina - označuje organické sloučeniny, které obsahují amin (-NH-,) a karboxyl (-COOH). Reprezentativní aminokyseliny zahrnují glycin, serin ,alanin, fenylalanin, tyrosin, S-methylmethionin a histidin;
aryl (včetně arylové části aralkylu) - představuje karbocyklickou skupinu sestávající ze 6 až 15 atomů uhlíku a přinejmenším z jednoho aromati.ckého kruhu (např. aryl je fenylový kruh), kdy tento aryl je nepovinně spojen s arylovými, cykloalkylovými, heteroarylovými nebo heterocykloalkylovými cykly, s tím, že všechny dostupné, vhodné atomy uhlíku a dusíku v arylu a/nebo připojených cyklech jsou nepovinně a nezávisle substituovány jedním, • · · · • ·
9 dvěma, třema nebo více z následujících substituentů: halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin, alkylamin, kyanoskupina, -CF,, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina, fenoxyl, -OCF,, heterocykloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10,
-SR10, -NHSO,, -NO2, -CONR10, -NCOR10 nebo -COOR10;
aralkyl - představuje alkyl, jehož definice již byla uvedena, kde jeden nebo více atomů vodíku alkylu bylo substituováno jednou nebo více arylovými skupinami, přičemž tento aralkyl je nepovinně a nezávisle substituován jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů: halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin, alkylamin, kyanoskupina, -CF,, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina, fenoxyl, -OCF,, heterocykloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10,
-SR10, -NHSO,, -N02, -CONR10, -NCOR10 nebo -COOR10;
reprezentativní aralkyly zahrnují benzyl a difenylmethyl; aralkyloxyl - představuje aralkyl, jehož definice již byla uvedena, kovalentně vázaný k sousednímu strukturnímu prvku přes atom kyslíku, například, fenylmethoxyl a fenylethoxyl;
aralkyloxykarbonyl - představuje aralkoxylovou skupinu, jejíž definice již byla uvedena, kovalentně vázanou ke karbonylu (-C0) přes kyslíkový atom, například -COOCH .C lb a -COOCH,CH-,C. H, ;
karboxamid - představuje skupinu -CONR‘,0R‘!', včetně -CONH,; karboxamidoal kyl - představuje alkyl, jehož definice již byla uvedena, kde vodík alkylové skupiny by nahrazen karboxamidem, jehož definice již byla uvedena, přes karbonyl (-C0) karboxamidu, například -CH2CONH2 a -CH2CH2CONH2;
cykloalkyl - představuje nasycené uhlovodíkové řetězce rozvětvené nebo nerozvětvené sestávající ze 3 až 20 atomů uhlíku, s cykloalkyl výhodou ze 3 až Ί atomů uhlíku, přičemž tento je nepovinně a nezávisle substituován jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů: halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin, alkylamin, kyanoskupina, -CF,, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina, fenoxyl, ~OCF3, • · · · • · · · heterocykloalkyl,
-SR1
-SO2NH2, -nhso2r10, -so2nhr10, -so2r10, ,2n,i2 ,10
-SOR
NHSO,, -NO2, -CONR , -NCOR nebo -COOR cykloalkylalkyl - představuje alkyl, jehož definice již byla uvedena, kde jeden nebo více vodíků alkylové skupiny bylo substituováno jedním nebo více cykloalkyly, přičemž tento cylkoalkylalkyl je nepovinně a nezávisle substituován jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů: halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin, alkylamin, kyanoskupina, -CF3, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina, fenoxyl, -OCF,, heterocykloalkyl, -SO2NH,, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, '21 >10
-SR10, -NHSO,, -NO;, -CONR10, -NCOR10 nebo -COOR10; halogen - představuje fluór, chlór, bróm a jód; heteroalkyl - představuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce sestávající z jednoho až dvaceti atomů uhlíku, s výhodou z jednoho až šesti atomů uhlíku přerušených 1 až heteroatomy vybranými z -0-, -S- a -N-, přičemž jakýkoliv vhodných, substituovatelných atomů uhlíku a dusíku heteroalkylu je nepovinně a nezávisle substituován jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentu: halogen, kyanoskupina, hydroxyl, alkoxyl, -CF,, -OCF,, heterocykloalkyl, -SO,NH,,
-SR1' nebo -NHSO,., NO ,
C, až C,. alkyl, aryl, ketoskupina, fenoxyl, dialkylamín, ••SOR , -SOR1 amin,
-NHSO.R1
-CONR1', alkylamin, , SO.NHR , -NCOR?1 nebo
-COOR1;
heteroaryl - představuje cyklické skupiny, které obsahují -přinejmenším jeden heteroatom vybraný z 0, S, N, přičemž tento heteroatom přerušuje strukturu karbocyklického kruhu, a které mají dostatečné množství delokalizovaných pí elektronů pro vznik aromatického charakteru a tím, že aromatické heterocyklické skupiny, s výhodou sestávají ze 2 až 14 atomů uhlíku, kdy tento heteroaryl je nepovinně připojen k jednomu nebo více arylových, cykloalkylových, heteroarylových nebo heterocykloalkylových kruhů, kde jakékoliv z vhodných, substituovatelných atomů uhlíku nebo dusíku v heteroarylu • · · · • ·
a/nebo připojených cyklů jsou nepovinně a nezávisle substituovány jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů; halogen, C3 až C6 alkyl, aryl, kyanoskupina, hydroxyl, alkoxyl, ketoskupina, fenoxyl, ~CF3, -OCF3, amin, alkylamin, dialkylamin, heterocykloalkyl, -SO2NH2, -NHSO,R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10 nebo -NHSO2, -N02, -CONR10, -NCOR10 nebo -COOR10.
Reprezentativní heteroaryly zahrnují například furanyl, imidazolyl, pyrimidinyl, triazolyl, 2-, 3-, nebo 4-pyridyl nebo 2-, 3- nebo pyridyl-N-oxid, kde pyridyl-N-oxid je:
heteroarylalkyl - představuje alkylovou skupinu, jejíž definice již byla uvedena, ve které jeden nebo více atomů uhlíku bylo nahrazeno jednou nebo více heteroarylových skupin, přičemž tento heteroarylalkyl je nepovinně a nezávisle f substituován jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů: halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin, alkylamin, kyanoskupina, -CF,, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina, fenoxyl, -OCF., heterocykloalkyl, -SCí.NH., -NHSO,R:', -SO.NHR'3 -SO2R1Ú, · SOR;\ -SR10, -NHSO2, -N02, -CONR1', -NCOR10 nebo -COOR1', příkladem je 2-, 3- nebo 4-pyridylmethyl nebo 2-, 3- nebo
-1 - p y r i d y 1 in e t h y 1 - N - o x i d ;
heterocykloalkyl - představuje nasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený karbocyklický kruh sestávající ze 3 až 15 atomů uhlíku, s výhodou ze 4 až 6 atomů uhlíku, kdy je karbocyklický kruh přerušen 1 až 3 heteroatomy vybranými z -0-, -S- nebo -N-, kdy tyto cykly nepovinně obsahují jednu nebo dvě nenasycené vazby, které nezpůsobují aromatický charakter cyklu a kdy jakékoliv z vhodných, substituovatelných atomů uhlíku a dusíku v cyklu jsou nepovinně a nezávisle substituovány jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů:
• 0 0 ·
0
0 0 0
-qr 000 000 0
J 000 00 0
0 00 0 00 00 00 halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin, alkylamin, kyanoskupina, -CF3, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina, fenoxyl, -OCF3, heterocykloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10,
-SR
-NHSO,, -NO,, -CONR10, -NCOR nebo -COOR no
Reprezentativní heterocykloalkylové skupiny zahrnují morfolinyl, 2- nebo 3-tetrahydrofuranyl, 2- nebo 3tetrahydrothienyl, 1-, 2-, 3- nebo 4-piperidinyl, 2- nebo
3-pyrrolidin, 1-, 2- nebo 3- piperazinyl, 2- nebo 4-dioxanyl nebo — N S(O), kde t je 0, 1 nebo 2;
heterocykloalkylalkyl - představuje alkyl, jehož definice již byla uvedena, ve kterém jeden nebo více atomů vodíku bylo nahrazeno jednou nebo více heterocykloalkylovými skupinami, kdy, nepovinně, tyto cykly obsahují jednu nebo dvě nenasycené vazby, které nezpůsobují aromatický charakter cyklu a kdy heterocykloalkylalkyl je nepovinně a nezávisle substituován jedním, dvěma, třema nebo více z následujících substituentů: halogen, alkyl, aryl, alkoxyl, amin, alkylamin, kyanoskupina, -CF;, dialkylamin, hydroxyl, ketoskupina, fenoxyl, -OCF,, heterocykloalkyl, -SO,NH,, -NHSO R;’, -SO-.NHR1-SO.R*1', -SOR'1,
-SRJ
-NHSO , -NO,, CONR' , NCOS nebo -COOR’ imid - představuje skupinu
NR kde R50 představuje H, kyanoskupinu, aryl, a karboxamid a R51 představuje aryl a aryloxyl. Reprezentativní imidoskupiny zahrnují, například:
•SO NH , -SO,NR40R·’2
nso2nh2 oc6h5 nc6h5 p6^5
NSO2NHCH3 oc6h5
NH
GfiH
6π5
-1/- · · · · · · · · ··· ··«
Ιό ··· ··· ··
4· « · · · · · ·· · · imidamid - představuje skupinu NR55
Λ nh2 kde R55 představuje H, kyanoskupinu, -SO2NH2, -SO2NR40R42, karboxamido, hydroxyl a alkoxyl. Reprezentativní imidamidové skupiny zahrnují, například:
NH NCN NSO2NH2 NSO2NHCH3 nh2 ,
NOCH3 nh2 .
nh2 nh2 ' NH2
J }
NSO2N(CH3)2 nconh2 noh nh2
NH;
NH;
and
N-glykosyl - představuje pyranosylový nebo furanosylový monosacharid. Reprezentativní N-glykosylové skupiny zahrnují (N -> 1)-tetra-O-acetyl-D-glukosyl, (Ν -> 1)-tetra-O-acetyl-Dgalaktosyl a (Ν -> 1)-tri-O-acetyl-D-ribosyl, například:
AcO
Reprezentativní kde R60 je amin,
D-glykosyl D-galaktosyl l-amino-2-nitroethenyl představuje -C(NHCHJ =CHNO,; dialkylfosf myl - představuje fosfmovou (—PO) kovalentně vázanou ke dvěma alkylovým skupinám.
dialkylfosf inyl je -PO(CH3),.
sulfamoyl - představuje skupinu -SO2R60 , alkylamin a dia-lkylamin. Reprezentativní -sulfamoylové skupiny jsou, například -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2.
sulfonyl - představuje skupinu -SO2R°ÍJ, kde Rco představuje alkyl, aryl a aralkyl. Reprezentativní sulfonylové skupiny zahrnují, například -SO2CH3, -SO2C6H5, -SO,C6H4CH3 a -SO2CH2CfH5.
»· · · · · • · » · · ·
Označování pozice substituentů R1, R2, R3 a R4 je založeno na následujícím číslování cyklické struktury:
(CH2)n-T-Z
Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu existují v různých stereoizomerních formách (např. izomery jako jsou enantiomery a diastereomery). Vynález zahrnuje všechny takové izomery, jak v čisté formě, tak ve směsi, včetně racemických směsí. Například atom uhlíku v pozici 11 má stereokonfiguraci R nebo S. Také uhlíkové atomy v pozicích 2, 3, 5 a 6 piperidinylové skupiny vázané k uhlíku C-ll také jsou případně ve stereokonfiguraci R nebo S.
Některé tricyklické sloučeniny jsou kyselé povahy, např. ty sloučeniny, které obsahují karboxylovou nebo fenolickou hydroxylovou skupinu. Tyto sloučeniny pak případně tvoří farmaceuticky přijatelné soli. Příklady takových solí jsou sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlatné a stříbrné soli. Zahrnuty jsou také soli vznikající s farmaceuticky přijatelnými aminy, jako je amoniak, hydroxyalkylaminy, N-methylglukamín a podobně.
Některé bazické tricyklické sloučeniny farmaceuticky přijatelné soli, např. soli vzniklé přídavkem kyseliny. Například, dusíkové atomy pyridinu případně tvoří soli se silnými kyselinami, zatímco sloučeniny, které mají bazické substituenty, jako jsou aminoskupiny, také případně tvoří soli se slabšími kyselinami. Příklady vhodných kyselin solí jsou kyseliny octová, citrónová, alkylaminy, také tvoří pro vznik fosforečná, chlorovodíková, sírová, šťavelová, malonová, • « · · · « » · · • ··· salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, methansulfonová a další minerální a karboxylové dobře známe.
Soli se kyseliny, které jsou odborníkům připravují tak, že se k formě volné báze přidá dostatečné množství žádané kyseliny, čímž se běžným způsobem vytvoří sůl. Formu volné báze lze regenerovat tak, že se na sůl působí vhodným, zředěným, vodným roztokem báze, jako je vodný hydroxid sodný, uhličitan draselný, amoniak a hydrogenuhličitan sodný. Formy volné báze se liší od jejich příslušných forem solí v některých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale kyselinové a bazické soli jsou jinak pro účely předkládaného vynálezu ekvivalentní.
všech takových kyselinových a bazických solích se předpokládá, že jsou to farmaceuticky přijatelné soli spadající do rámce předkládaného vynálezu o všechny takové kyselinové a bazické soli se pro účely předkládaného vynálezu pokládají za ekvivalentní volným formám odpovídajících sloučenin.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se připravují podle schématu 1:
(CH2)n-P2 (1-0) • · • · · · * · • · · · • · kde L představuje odstupující skupinu, jako je halogen, s výhodou chlór nebo odstupující skupinu, jako je o.-tosyl a
o.-mesyl, tečkovaná čára představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu a a, b, c, d a A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, η, T a
Z odpovídají definicím, které již byly uvedeny.
Podle schématu 1 lze sloučeniny obecného vzorce (5.0) připravit tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce (3.0) s halogenačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem v přítomnosti vhodné báze a nepovinně v aprotickém rozpouštědle, v množstvích a za podmínek, které vedou ke vzniku sloučenin obecného vzorce (5.0). Vhodné báze zahrnují organické báze, jako je pyridin a triethylamin, nebo anorganické báze alkalických kovů a kovů alkalických zemin včetně uhličitanů, jako jsou sodné, litné, draselné a česné uhličitany, hydroxidy, jako jsou sodné, litné a draselné hydroxidy, hydridy, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný a t.-butoxid sodný, s výhodou hydrid sodný. Vhodná aprotická rozpouštědla zahrnují ethery, DMF, DMSO, THF, DME a jejich směsi, s výhodou DMF. S výhodou je halogenační činidlo chlorační činidlo, jako je thionylchlorid. Sulfonační činidlo je methansulfonylchlorid nebo toluensulfonylchlorid. Množství halogenačního činidla nebo sulfonylačního činidla se mění v rozsahu jednoho až 10 molu na mol sloučeniny obecného vzorce (3.0) . Teploty jsou v rozsahu 0 °C až 50 °C nebo var reakční směsi pod zpětným chladičem.
tricyklické piperidinylové sloučeniny obecného lze připravit tak, že se sloučeniny obecného nechají reagovat s vhodně substituovanou
Požadované vzorce (1.0) vzorce (5.0) piperidinylovou sloučeninou obecného vzorce (7.0) v přítomnosti vhodné báze a nepovinně v aprotickém rozpouštědle, tak jak již bylo popsáno, čímž byly získány sloučeniny obecného vzorce (1.0). Množství substituované piperidinylové sloučeniny obecného vzorce (7.0) ku sloučenině obecného vzorce (5.0) je v rozsahu 1 mol až 10 molů na mol sloučeniny • · · · · 4
• · · « • « · · • · · · · · · • · • · · 9 obecného vzorce (5.0). Teploty jsou v rozsahu od laboratorní teploty do 80 °C.
Tricyklické piperidinylové sloučeniny obecného vzorce (1.0) lze izolovat z reakční směsi pomocí běžných postupů, jako je, například, extrakce reakční směsi z vody organickými rozpouštědly, odpaření organických rozpouštědel a následná chromatografie na silikagelu nebo na jiném vhodném chromatografickém médiu.
Vybrané sloučeniny obecného vzorce (1.0) lze připravit podle schématu 2.
H i
• ·· · kde L představuje odstupující skupinu, s výhodou chlór, tečkovaná čára představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu a a, b, c, d a A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rn, R40, R' odpovídají definicím, které již byly uvedeny.
Podle schématu 2 lze sloučeniny obecného vzorce (8.0) připravit tak, že se sloučeniny obecného vzorce (5.0) nechají reagovat s esterem piperidinkarboxylové kyseliny obecného vzorce (7.5) v přítomnosti báze a nepovinně v aprotickém a za podmínek, které vedou ke Vhodná báze a aprotická Množství piperidinylové rozpouštědle, v množstvích sloučeninám obecného vzorce (8.0) rozpouštědla již byla popsána.
sloučeniny obecného vzorce (7.5) je v rozsahu 1 mol až 10 molů na mol sloučeniny obecného vzorce (5.0). Teploty jsou v rozsahu od laboratorní teploty do 80 °C. Sloučeninu obecného vzorce (8.0) lze izolovat postupem, který již byl popsán.
Karboxylové kyseliny sloučenin obecného vzorce (8.5) lze připravit tak, že se hydrolyzuje ester karboxylové kyseliny obecného vzorce (8.0) s přebytkem kyseliny nebo báze. Vhodné kyseliny zahrnují anorganické kyseliny, organické kyseliny nebo jejich směsi. Anorganické kyseliny zahrnují chlorovodík, bromovodík, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kysleinu fosforečnou, kyselinu chloristou a podobně. Organické kyseliny zahrnují kyselinu octovou, citrónovou, mravenčí, maleinovou, vinnou, methansulfonovou a kyseliny arylsulfonové. Vhodné báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid litný s výhodou ve vodném alkoholu již byly popsány. Teploty jsou v rozsahu 0 °C až 100 °C.
Požadované aminové sloučeniny obecného vzorce (1.1) lze připravit tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce (8.5) v vhodným aminem obecného vzorce (9.0) v přítomnosti spojovacího činidla, jako je DEC/HOBT, báze jako je NMM a vhodného aprotického rozpouštědla, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (1.1). Vhodné báze a aprotická rozpouštědla již byla popsána. Množství aminu obecného • · • « Β 9 · » 9 9 4 9
9 4 9 9 49 4 9 4 9
JO « · 4 · · · * Β ······
Ζ- £- ··· · · Β 9 >
·· Β 99 4 94 4 4 4 9 vzorce (9.0) je v rozsahu 1 mol až 10 molů na mol karboxylové kyseliny obecného vzorce (8.5). Teploty jsou v rozsahu 0 °C až
100 °C. Sloučeninu obecného vzorce (1.1) lze izolovat tak jak již bylo popsáno.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a příprava výchozích látek jsou uvedeny v následujících příkladech a přípravných příkladech, které nejsou zamýšleny jako omezení rámce předkládaného vynálezu.
·· Β Β Β Β
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1-[8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl]-N-(4-pyridyl)-4-piperidinkarboxamid
8,ll-dichlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 7, krok Β v ΪΝΟ291Κ) (0,088 g, 1 ekvivalent) v bezvodém toluenu (0,819 ml) byl přidán k bezvodému DMSO (1,5 ml) . Do reakční směsi byl přidán 4-piperidinyl-N-(4-pyridyl)karboxamid (0,0684 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 1, krok C) a reakční .směs byla míchána po dobu 22 h při teplotě 22 °C. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem a promytá vodou. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (15 x 2,5 cm) mobilní fází gradientem 1% až- 8% (10%
4« 4444 • · 9 · • 4 • · ···« • 4 4 · · * ·· »·
4 4 4 • 4 4 4 • · 44» 444
4 4
44 koncentrovaný hydroxid amonný v methanólu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,0272 g, výtěžek 19 % molárních).
CIMS: m/z 433 (MH+)
FPT IC50 = 9, 24 μΜ
óc(CDCl3)
Tricyklus CH2: 30,4, 30,2
CH: 146, 1, 139, 5, 130, 9, 123, 4, 126, 1, 132, 4, 80,2
C: 141,3, 135,2, 136,7, 134,0, 158,1
Piperidin CH.,: 29,0, 51,4, 51,2, 28,7
CH: 44,3
C: 175, 3
N-substituent CH: 150,6, 113,9, 113,9, 150,6
na piperidinu C: 146, 1
Přiklad 2
1-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N-(4-pyridyl)-4-piperidinkarboxamid
l-[3-brom-8-ehlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl]-4-piperidinkarboxylát (0,25 g, ekvivalent) (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 2) rozpuštěný v bezvodém DMF (9 ml) byl přidán do roztoku 4-aminopyridinu (0,0761 g, 1,5 ekvivalentu), DEC ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · » · · · • · « · · ··· · · * · ··· ··· ·· ··· ··· • · · · · · ·· «« · ·· ··· ·♦ ·· (0,155 g, 1,5 ekvivalentu), HOBT (0,1093 g, 1,5 ekvivalentu) a N-methylmorfolinu (0,0889 ml, 1,5 ekvivalentu) v bezvodém DMF (4 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 42 hodin při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází gradientem 1,5% až 3% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,0308 g, výtěžek 12 % moiárních).
CIMS: m/z 511 (MH+)
FPT inhibice = 0% při 0,39 μΜ
ÓC(CDC1J
Tricyklus CH,: 30, 4, 29,9
CH: 146,9, 141,3, 132,2, 126,1, 130,5, 79,4
C: 119,8, 140,7, 134,0, 136,1, 136, 7, 156,5
Piperidin CH,: 29,0, 51,2, 51,5, 30,4
CH: 44, 5
C: 174, 6
N-subst ituent CH: 150,5, 113,8, 113,8, 150,5
na piperidinu C : 145, 9
Příklad 3
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N-(4-pyridylmethyl)-4-piperidinkarboxamid • · · · • · · ·
1-[3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl]-4-piperidinkarboxylát (0,25 g, ekvivalent) (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 2) rozpuštěný v bezvodém DMF (9 ml) byl přidán do roztoku 4-aminomethylpyridinu (0,0821 g, 1,5 ekvivalentu), DEC (0,155 g, 1,5 ekvivalentu), HOBT (0,1093 g, 1,5 ekvivalentu) a N-methylmorfolinu (0,0889 ml, 1,5 ekvivalentu) v bezvodém DMF (4 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 19 hodin při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (30 x 2,5 cm) mobilní fází gradientem 2% až 3% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,2128 g, výtěžek 75 % molárních).
FABMS: m/z 524,9 (MH+)
FPT inhibice = 21% při 1,1 μΜ
5c(CDC13) ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · ··· ···· • · · ····· · · · ·
2Z- ········ ··· ···
Ό ··«··· ·· • · · · · · · · ·· · ·
Tricyklus CH2: 30,4, 30,3
CH: 146, 9, 141,2, 132,2, 126, 1, 130, 6, 79,4
C: 119, 9, 140, 7, 134,0, 136, 1, 136, 7, 156,5
Piperidin CH2: 29, 2, 51,4, 51,6, 29,2
CH: 43, 3
C: 175, 3
N-substituent CH2: 42, 1
na piperidinu CH: 122,3, 149,9, 149, 9, 122,3
C: 147,7
Příklad 4
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[ 1,2-b]pyridín-ll-yl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinkarboxamid
1-[3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,61cyklohepta[1,2-b]pyriddη-11-yl]-4-piperidinkarboxylát (0,25 g, ekvivalent) (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 2) rozpuštěný v bezvodém DMF (9 ml) byl přidán do roztoku 3-aminomethylpyridinu (0,0823 ml, 1,5 ekvivalentu), DEC (0,155 g, 1,5 ekvivalentu), HOBT (0,1093 g,
1,5 ekvivalentu) a N-methylmorfolinu (0,0889 ml,
1,5 ekvivalentu) v bezvodém DMF (4 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu. a promyt • · · · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · ·«»
1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází 2% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,246 g, výtěžek 87 % molárních).
FABMS: m/z 52 5 (MH+)
FPT IC50 = 1,3 μΜ
5c(CDCl3)
Tricyklus CH2: 30, 4, 30,3
CH: 146, 9, 141,3, 132, 3, 126, 1, 130,6, 79,4
C: 119,9, 140, 7, 134, 0, 136,2, 136, 7, 156,5
Piperidin CH2: 29, 2, 51,4, 51,7, 29,2
CH: 43, 4
C: 175,2
N-substituent CH,: 40, 9
na piperidinu CH: 149, 1, 135,7, 123,7, 148,8
C: 134,2
Příklad 5
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro~5H-benzof 5,6)cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(2-pyridylmethy1)-4-piperidinkarbox-
• · • · · · • · • · • · ··· · · · ·
•· · ····· ··
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinkarboxylát (0,25 g, ekvivalent) (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 2) rozpuštěný v bezvodém DMF (9 ml) byl přidán do roztoku 2-aminomethylpyridinu (0,0834 ml, 1,5 ekvivalentu),
DEC (0,155 g, 1,5 ekvivalentu), HOBT (0,1093 g,
1,5 ekvivalentu) a N-methylmorfolinu (0,0889 ml,
1,5 ekvivalentu) v bezvodém DMF (4 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází 0,85% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,2475 g, výtěžek 87 % molárních). I
FABMS: m/z 52 5 (MH+)
FPT IC,? =1,8 μΜ
δ, (CDC1,)
Tricyklus CH.: 30,4, 30,3
CH: 146,9, 141,2, 132,2, 126,1, 130,6, 79,5
C: 119,8, 140,7, 133,9, 136,3, 136,7, 1 56,7
Piperidin CH.: 29, 1, 51,5, 51,7, 29, 1
CH: 43,4
C: 175,1
N-substituent CH2: 44,2.
na piperidinu CH: 122,4, 137, 1, 122, 2, 148,9
C: 156,2
• 9 • · · · • ·
0 ······ · · · w' ······ ·· · ····· ·
Příklad 6
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cykloheptatí, 2-b]pyridin-ll-yl)-N-(2-pyridylethyl)-4-piperidinkarbox-
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinkarboxylát (0,4 g, ekvivalent) (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 2) rozpuštěný v bezvodém DMF (14 ml) byl přidán do roztoku 2-aminoethylpyridinu (0,134 ml, 1,3 ekvivalentu), DEC (0,215 g, 1,3 ekvivalentu), HOBT (0,1515 g, 1,3 ekvivalentu) a | N-methy]morfolinu (0,123 ml, 2,6 ekvivalentu) v bezvodém DMF (6 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 67 hodin při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází gradientem 1% až 2% (102 koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,4003 g, výtěžek 86 % molárních).
FABMS: m/z 539,2 (MH+)
FPT inhibice = 9 % při 1,1 μΜ »· ·
óc(CDCl3)
Tricyklus CH2: 30, 4, 30,3
CH: 146, 9, 141,2, 132,2, 126, 1, 130, 6, 79,5
C: 119,8, 140, 7, 133,9, 136, 4, 136, 7, 156,8
Piperidin CH2: 29, 1, 29, 1, 51,5, 51,7
CH: 43, 5
C: 174,9
N-substituent CH2: 38, 6, 36,7
na piperidinu CH: 123,6, 136, 9, 121,7, 149,0
C: 156, 7
Příklad 7
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-[4-(N-karboxamidopiperidinyl)]-4piperidinkarboxamid
Krok A:
1-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N-[4-(N-benzylpiperidiny1)] -4-
O
OH
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-piperidinkarboxylát 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným příkladu 2) rozpuštěný v bezvodém DMF (19 ml) roztoku l-N-benzyl-4-aminopiperidinu
1,3 ekvivalentu),
DEC (0,43 g,
1,3 ekvivalentu), (0,8 g, v přípravném byl přidán do (0,4573 ml,
HOBT
N-methylmorfolinu (0,494 ml, (12,8 ml) a reakční směs byla mobilní fází 2% (10% methanolu, vyjádřeno (0,303 g, 1,3 ekvivalentu) a
2,6 ekvivalentu) v bezvodém DMF míchána po dobu 18 hodin při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) koncentrovaný hydroxid amonný v v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,8143 g, výtěžek 78 % molárních).
FABMS: m/z 607,1 (MH4).
δ, . (CDC1J
Tricyklus CH.: 30, 4, 30,3
CH: 146,9, 141,2, 132,2, 126,1, 130,6, 79,5
C: 119,8, 140,7, 133,9, 136, 3, 136,7, 156,8
Piperidin CH..: 29,2, 51,4, 51,7, 29,2
CH: 4 3,6
C: 174,3
N-substituent CH,: 52,3, 52, 3, 32,3, 32,3, 63,0
na piperidinu CH: 46, 3, 128,3, 128,3, 128, 2, 129,.2,.127,2.
C: 138,1
• · • · · · • ·
Krok Β:
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinyl)-4-piperidinkarboxamid
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-[4-(N-benzylpiperidinyl)]-4piperidinkarboxamid (0,51 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v kroku A tohoto příkladu) byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (3 ml) a roztok byl ochlazen na telotu 0 °C. Během 5 minut byl přidán a-chlorethoxykarbonylchlorid (0,09027 ml, 1 ekvivalent) a roztok byl během 1 hodiny ponechán ohřát na teplotu 25 °C. Dichlormethan byl odpařen za sníženého tlaku a pak byl přidán bezovdý methanol (14 ml). Vzniklý roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Di chlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází 2,5% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byl získán nezreagovaný 1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-[4-(N-benzylpiperidinyl)]-4piperidinkarboxamid (0,1921 g, výtěžek 38 % molárních) a sloučenina uvedená v titulu (0,199 g, výtěžek 46 % molárních).
4 44444 4
444 444 44 444 444
444 44 4 · 4
4· 4 4 4 4 4 4 44 44
FABMS: m/z 517,5 (MH+)
FPT inhibice = 8, 75 % při 0,39 μΜ
óc(CDCl3)
Tricyklus CH2: 30, 3, 30,2
CH: 146,6, 141,4, 132,2, 126, 1, 130, 5, 79,2
C: 119, 8, 140, 6, 133,9, 136, 1, 136, 9, 156,7
• Piperidin CH,: 29, 0, 51,4, 51,7, 29,0
- CH: 43, 4
C: 175, 0
* N-substituent CH,: 44,9, 44, 9, 32,0, 32,0
na piper.idinu CH: 46, 0
Krok C:
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N-[4-(N-benzylpiperidinyl)]-4piperidinkarboxamid
1-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-SH-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinyl)-4-piperidinkarboxamid (0,1191 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v kroku B tohoto příkladu) byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethaňu (3,3 ml) . Pak byl isokyanát (0,467 ml, 15 ekvivalentů) přidán trimethylsilyla vzniklá směs byla míchána pod argonovou atmosférou po dobu 22 h při teplotě °C.
Pak byl k reakční směsi přidán další • · • · · · · · trimethylsilylisokyanát (0,156 ml, 5 ekvivalentů) a vzniklá směs byla míchána po celkovou dobu 27 h. Roztok byl zředěn dichlormethanem a promyt nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (15 x 2,5 cm) mobilní fází 4% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,0678 g, výtěžek 53 % molárních).
FABMS: m/z 560 (MH4)
FPT inhibice = 15 % při 0,36 μΜ
5c(CDCl,)
Tricyklus CH2: 30, 4, 30,3
CH: 146, 8, 141,2, 132,2, 126,1, 130,6, 79,4
C: 119, 8, 140,7, 133, 9, 136,2, 136, 7, 156,7
Piperidin CH,: 29,1, 51,4, 51,7, 29,1
CH: 43, 5
C: 174,7
N-subst z. tuent CH,: 43, 3, 43, 3, 31,9, 31,9
na piperidinu CH: 46, 3
C: 158, 1
• ·
Příklad 8
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-[4-(N-karboxamidopiperidinyl)methyl]-
NH2
Postup 1
Krok A: í
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-[4-(N-benzylpiperidinyl)methyl]-4- I
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinkarboxylát ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 2) rozpuštěný v bezvodém DMF (29 ml.) byl roztoku l-N-benzyl-4-aminomethylpiperidinu
1,3 ekvivalentu) (připraveného postupem popsaným v (0,8 g, přípravném přidán do (0,4581 g, přípravném • · · · • · • · ·· · ··· · · · · • · · ····· · · · · _ - · · · ··· ·· ··· ··· · · · · · · ·· ·· ♦ ·· ··· ·· ·· příkladu 4, krok Β), DEC (0,43 g, 1,3 ekvivalentu), HOBT (0,303 g, 1,3 ekvivalentu) a N-methylmorfolinu (0,493 ml,
2,6 ekvivalentu) v bezvodém DMF (12,8 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanové vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází 2% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,7475 g, výtěžek 70 % molárních).
FABMS: m/z 621,6 (MH+) .
6c(CDCl3)
Tricyklus CH2: 30, 4, 30,3
CH: 146,9, 141,2, 132,2, 126,1, 130,6, 79,5
C: 119, 8, 140,7, 133,9, 136, 3, 136,7, 156,8
Piperidin CH.: 29, 3, 51,5, 51,8, 29,3
CH: 43, 7
C: 175, 1
N-substituent CH,: 53, 3, 29,9, 29,9, 53,3, 63,4, 44,9
na piperidinu CH: 36,0, 128,2, 129,2, 127, 0, 129,2, 128,2
C: 138,3
• ♦· · • · » ·
Krok B:
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinyl)-4-piperidinkarboxamid
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-[4-(N-benzylpiperidinyImethyl)] - 4piperidinkarboxamid (0,568 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v kroku A tohoto přikladu) byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (5,9 ml) a roztok byl ochlazen na i telotu 0 °C. Během 30 minut byl přidán a-chlorethoxykarbonylchlorid (0, 487 ml, 5 ekvivalentů) a roztok byl během 2,5 hodiny ponechán ohřát na teplotu 25 °C. Dichlormethaň byl odpařen za sníženého tlaku a pak byl přidán bezvodý methanol (14,2 ml). Vzniklý roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,25 h. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořeČnátým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (30 x 2,5 cm) mobilní fází 2% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byl získán nezreagovaný 1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-[4-(N-benzylpiperidinyl)]-4-
38 • 0 • · • · • · • · 0 · 0 00 0 »0 0000 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 0 0 0 00 0 00 000 0 0 0 0 0 0 00000 00 00 0 0 0 0 0 0
piperidinkarboxamid (0,1487 g, výtěžek 23 % molárních) a
sloučenina uvedená v titulu (0,1932 g , výtěžek 34 o
molárních).
FABMS: m/z 531,0 (MH+)
Sloučenina uvedená v titulu je stejná jako sloučenina
připravená v postupu 2, krok B.
FPT inhibice = 12 % při 0, 38 μΜ
óc(CDCl3)
Tricyklus CH2: 30, 4, 30,3
CH: 146,9, 141,2, 132,2, 126, 1, 130, 6, 79,5,
C: 119,8, 140,7, 133,9, 136, 3, 136, 7, 156,7
Píperidin CH,: 29,3, 51,5, 51,7, 29,3
CH: 43,7
C: 175, 2
N-substituent CH,: 30,9, 30, 9, 46, 2, 46,2, 45,2
na piperidinu CH: 36, 5
I
Krok C:
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-[4-(N-karboxamidopiperidinyl)methyl]4-piper idinkarboxamid
NH • · · · · « • · · · · · • · ·· ·· ·* ···· • · » · · · « · · · · • · · » · · • · · · · •« · · ·
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b] pyridin-ll-yl) -N- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinkarboxamid (0,005 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v kroku B tohoto příkladu) byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (0,161 ml). Pak byl přidán trimethylsilylisokyanát (0,0038 ml, 3 ekvivalenty) a vzniklá směs byla míchána pod argonovou atmosférou po dobu 16 h při teplotě 25 °C. Pak byla reakční směs zředěna dichlormethanem a promyta nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu, která je podle tenkovrstvé chromatografie stejná jako sloučenina připravená v postupu 2, krok C.
Postup 2 Krok A:
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N-[4-(N-tert.-butoxykarbonylpiperidinyl)
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinkarboxylát (0,5 g, ekvivalent) (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 2) rozpuštěný v bezvodém DMF (18 ml) byl přidán do roztoku 1-N-tert.-butoxykarbonyl-4-aminomethylpiperidinu *· »·«· ·· ···· ·· ·» • * · t Β · · · · · • Β 9 · · #·» · β 9 Β
4U ··· · ο · ·♦ ·· Β ·· ··· ·· ·· (0,1778 g, 1 ekvivalent) (připraveného postupem popsaným v přípravném příkladu 3, krok C), DEC (0,2067 g,
1,3 ekvivalentu), HOBT (0,1457 g, 1,3 ekvivalentu) a N-methylmorfolinu (0,1185 ml, 1,3 ekvivalentu) v bezvodém DMF (8 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 19 hodin při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází 0,75% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,4805 g, výtěžek 71 % molárních).
FABMS: m/z 631 (MH4).
Óc(CDC13)
Tricyklus CH2: 30,4, 30,3
CH: 146,9, 141,2, 132,2, 126,1, 130,6, 79,5,
C : 119,8, 140,7, 183,9, 136,3, 136,7, 156,7
Piperidin CH2: 29,8, 51,7, 51,4, 29,3
CH: 4 3,6
C: 175, 2
N-substituent CH,: 28,5
na piperidinu CH,: 43, 6, 43,6, 29,3, 29,3, 44,7
CH : 36, 4
C: 79, 5, 154,8
Krok B:
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b}pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N-[4-(N-tert.-butoxykarbonylpiperidinyl) methyl]-4-piperidinkarboxamid (0,3936 g, 1 ekvivalent) byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (30 ml) . Do míchaného roztoku při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou, byla přidána kyselina trifluoroctová (6,039 ml, 127 ekvivalentů). Reakční směs byla míchána po dobu 1,5 h při teplotě 0 °C a pak ponechána během 1 h ohřát na teplotu 25 °C. Směs pak byla zředěna dichlormethanem a promyta 1,0 N hydroxidem sodným. I
Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází gradientem 7% až 10¾ (lOi koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,2023 g, výtěžek 61 ř molárních).
FABMS: m/z 531,1 (MH+) .
• · · ·
5c(CDC13)
Tricyklus CH2: 30, 4, 30,3
CH: 146, 9, 141,2, 132,2, 126,1, 130,6, 79, 5,
C: 119, 8, 140,7, 133, 9, 136,3, 136, 7, 156,7
Piperidin CH2: 29,3, 51,4, 51,7, 29,3
CH: 43, 7
C: 175, 1
N-substituent CH2: 30,7, 30,7, 46, 1, 46,1, 45,2
na piperidinu CH: 36, 4
Krok C:
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-[4-(N-karboxamidopiperidinyl)methyl]-
1-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-SH-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N-(4-piperidinyImethyl)-4-piperidinkarboxamid (0,140 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v kroku B tohoto příkladu) byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (4,5 ml). Pak byl přidán trimethylsilylisokyanát . (0,534 ml, 15 ekvivalentů) a vzniklá směs byla míchána pod argonovou atmosférou po dobu 18 h při teplotě 25 °C. Pak byla reakční směs zředěna dichlormethanem a promyta nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.
• · · · · ·
Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (30 x 2,5 cm) mobilní fází 4% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,1084 g, výtěžek 72 % molárních).
FABMS: m/z 573,9 (MH+) .
FPT inhibice = 41 % při 1,04 μΜ.
óc(CDCl3)
Tricyklus CH,: 30, 4, 30,3
CH: 146, 9, 141,2, 132,2, 126,1, 130, 6, 79,5,
C: 119, 8, 140, 7, 133, 9, 136,3, 136, 7, 156,7
Piperidin CH2: 29, 3, 51,4, 51,7, 29,3
CH: 43, 5
C: 175, 4
N-substituent CH,: 29,6, 29,6, 44,6, 44, 6, 44,1
na piperidinu CH: 36, 1
C: 158, 1
Příklad 9
1-[1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-piperidinylkarbonyl]-4-[(1-aminomethanamido]piperidin
• · • ·
Krok A:
1-(1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinylkarbonyl-4-(N-tert.-butoxy-
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinkarboxylát 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným (0,3195 g, přípravném příkladu 2) rozpuštěný v bezvodém DMF (11,5 ml) byl přidán do roztoku
4-[(N-tert.-butoxykarbonylamino)methylpiperidinu I (0,1904 g, 1,3 ekvivalentu) (připraveného postupem popsaným v přípravném příkladu 5, krok C) , DEC (0,1703 g,
1,3 ekvivalentu), HOBT (0,1201 g, 1,3 ekvivalentu) a N-methylmorfolinu (0,195 ml, 2,6 ekvivalentu) v bezvodém DMF a reakční směs byla míchána po dobu 19 hodin při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha, odparek byl rozpuštěn v cA cli ior met hanu a promyt
Dichlormethanová vrstva byla přefiltrována a odpařena
1,0 N hydroxidem sodným, vysušena síranem. hořečnatým, do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází 0,8% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,3701 g, výtěžek 86 % molárních).
FABMS: m/z 631,3 (MH+) .
• · ·
5c(CDCl3)
Tricyklus CH2: 30,7, 30,4
CH: 146, 8, 141,2, 132,2, 126,0, 130, 6, 79, 6,
C: 119,7, 140, 7, 133,8, 136,4, 136,7, 156,9
Piperidin CH2: 51,6, 29, 1, 28,9, 51,9
CH: 38,8
C: 173, 4
N-substituent CH3: 28,4
na piperidinu CH2: 45,3/45,9, 28,9/29,1, 29,5/30,2, 45,3/45,9, 41,7
CH: 37,0
C: 79, 4, 156,1
Krok Β:
1-[1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-[piperidinyl]-4-aminomethylpiperidin
1-[1- (3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-piperidinkarbonyl]-4-[(N-tert.-butoxykarbonylamino)methyl]piperidin (0,35 g, 1 ekvivalent) byl rozpuštěn v methanolu (3,1 ml). Do míchaného roztoku při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou, byl během 1,5 h přidán 10% roztok koncentrované kyseliny sírové v dioxanu, vyjádřeno v procentech objemových. Reakční směs byla míchána po dobu 1,5 h při teplotě 0 °C a pak ponechána během 1 h ohřát na teplotu 25 °C. Směs pák byla zředěna dichlormethanem a promyta • · ·
1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (30 x 2,5 cm) mobilní fází gradientem 4% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,226 g, výtěžek 77 % molárních).
FABMS: m/z 531,4 (MH+) .
FPT inhibice = 16 % při 0,38 μΜ
6C (CDC1J
Tricyklus CH2: 30, 4, 30,2
CH: 146, 8, 141,2, 132,2, 126, 0, 130,6, 79,6,
C: 119,8, 140,7, 133, 8, 136, 4, 136,7, 156,9
Piperidin CH2: 51,6, 29,1, 28,9, 51,9
CH: 38, 8
C: 173, 3
N-substituent CH,: 42,0, 29,7/30,9, 29,0/29,2, 42,0, 45,5
na piperidinu CH: 38, 8
Krok C:
1-[1-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro~5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-piperidinylkarbonyl]-4-[(1-aminomethanamido)methyl]piperidin
···· ·· ···· ·· ·· • · · ··· ···· • · · φ · · · · · ·· · / ······ ·· • * φ φφφ·· ·· ··
1-[1~(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-pipěridinylkarbonyl]-4-[(N-tert.butoxykarbonylamino)methyl]piperidin (0,185 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 9, krok B) byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (5 ml) . Pak byl přidán trimethylsilylisokyanát (0,706 ml, 15 ekvivalentů) a vzniklá směs byla míchána pod argonovou atmosférou po dobu 22 h při teplotě 25 °C. Pak byl přidán další trimethylsilylisokyanát (0,235 ml, 5 ekvivalentů) a míchání pokračovalo po celkovou dobu 26,75 h. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem a promyta nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (30 x 2,5 cm) mobilní fází 3,5% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,1502 g, výtěžek 75 % molárních). f
FABMS: m/z 57 4,2 (MH*). FPT ICb., = 0,6 6 μΜ.
δ (CDC1.)
Tricyklus CH,: 30,4, 30,2
CH: 146,8, 141,2, 132,2, 126,1, 130,6, 79,6,
C : 119,8, 140,7, 133,9, 136,2, 136,7, 156,7
Piperidin CH,: 51, 5, 29, 0, 28, 9, 51,8
CH: 38,8
C: 173, 3
N-substituent CH2: 41,9, 41,9, 30, 7, 29, 6, 45,4
na piperidinu CH: 36,9
C: 159,2
• · * · • · • ·
• · · · · · · ♦ · · · · · · · · • · · · · ··· ··· • · · · · • · ··· · · ··
Příklad 10
1-(8-chlor-3-brom-5, 6-dihydro-llH-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pyridin-11-yl)piperidin-3-(N-3-pyridylmethylamino) karboxamid
Postup 1 Krok A:
Ethyl ester kyseliny 1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo [5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-3-piperidinkarboxylové
3-brom-o,11-dichlor-6,11-dihydro-5H~benzo[5,6]cykloheptarozpuštěn v 10 ml roztoku přidán N-methylmorfolin [1,2-b]pyridin (1 g, 2,5 mmolu) byl
N,N-dimethylformamidu . (DMF) . Pak byl do ethylnipekotát (0,6 ml, 3,7 mmolu) a (0,69 ml, .6,2 mmolu) a vzniklá, reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 18 hodin. Reakční směs pak byla nalita do vody a dvakrát extrahována dichlormethaněm. Spojené extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán olej. Olej byl chromatografován na silikagelu mobilní fází 10% ethylacetátem v hexanu, vyjádřeno
Λ Γ\ *····· ···« y ······ • · · ····· ·· v procentech objemových, čímž bylo získáno 0,55 gm sloučeniny uvedené v titulu.
FABMS: m/z 464.
Krok B:
1-(3-brom-8,ll-dichlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-3-piperidinkarboxylát
Ethyl ester kyseliny 1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo [5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-3-piperidinkarboxylové (1,9 gm) byl zahříván k varu pod zpětným chladičem ve 25 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové po dobu 8 hodin. HCl a voda byly odpařeny, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve I formě pevné látky.
Krok C:
1-(3-brom-8,ll-dichlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(3-pyridylmethy1)-3-pipendinkarbox-
Sloučenina z příkladu 10, krok B, byla rozpuštěna ve 12 ml DMF a pak byl přidán hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3• · • · · · · · • · · · · ·
50 • · · ····· ···· • · · ··· · · ··· ··· • · · · · · · · ·· · ·· ··· «· ·· f
ethylkarbodiimidu (DCE) (0,37 g, 1,9 mmolů),
1-hydroxybenzotriazol (HOBT) (0,36 g) , NMM (0,5 ml) a
3-aminomethylpyridin (0,216 g, 1 >,0 mmolů) a vzniklá reakční
směs byla míchána za laboratorní teploty. Po 17 hodinách byla
reakční směs nalita do vody a dvakrát extrahována dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán olej . Olej byl chromatografován na silikagelu mobilní fází 5% methanolem v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž bylo získáno 0,44 gm sloučeniny uvedené v titulu.
FABMS: m/z 603.
FPT IC50 - 0,21 μΜ
Krok D:
Děleni izomerů
Sloučenina z příkladu 10, postup 1, krok C byla rozdělena na své čtyři optické izomery HPLC chromatografií na analytické, f chirální koloně Chiralpak® AD (0,46 cm x 25 cm) (amylosa tris(3,5-dimethylfenylkarbamát) nanesený na 10 μΜ silikagelovém substrátu (obchodní známka firmy Chiral
Technologies, Exton, Pennsylvania), mobilní fází 20« isopropanol v hexanu, vyjádřeno v procentech objemových, + 0,021 diethylamin, vyjádřeno v procentech objemových, při prUtoku 1 ml za minutu, kdy čtyři sloučeniny mají retenční časy 10,27 minuty (izomer A.), 11,43' minuty (izomer Β) ,
11,57 minuty (izomer C) a 18,37 minuty (izomer D).
• · ····
Izomer A
FABMS (MH4) = 52 6,8
FPT inhibice = 6,1 % při 1,4 μΜ
Izomer B
FABMS (MH4) = 52 6,8 FPT IC, = 0,194 μΜ
O
O
Izomer C
FABMS (MH') - 526,8 FPT ICO - 0,17 9 μΜ
Izomer D
FABMS (MH’) = 52 6,8 FPT IC, - 0,194 μΜ
Postup Krok A
Do roztoku N-(tert.-butoxykarbonyl)nipekotinové kyseliny (0,50 g, 2,41 mmolu) v dichlormethanu (10 ml) byl přidán (0,27 ml, 2,65 mmolů), monohydrát (HOBT) a 1,3-dicyklohexylkarbodiimid
Reakční směs byla míchána po dobu
3-(aminomethyl)pyridin 1-hydroxybenzotriazolu (0,547 g, 2,65 mmolů).
hodin za laboratorní teploty a pak byla zfiltrována. Roztok byl čištěn flash chromatografií (SiO,, mobilní fáze 2% methanol v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových), čímž bylo získáno 0,67 g produktu.
Krok B:
O^OC(CH3)3
H
Do roztoku produktu z příkladu 10, postup 2, krok A, (3 ml) byla přidána vše bylo mícháno po (0,04 g, 0,125 mmolů) v dichlormethanu kyselina trifluoroctové (TFA) (0,5 ml) a dobu 1 h. Reakční směs pak byla odpařena za sníženého tlaku do sucha a kodestilována s méthanolem (3x5 ml podíly).
Krok C:
Odparek z příkladu 10, postup 2, krok B, byl pak rozpuštěn v acetonitrilu (1 ml) a pák byl přidán' roztok 3-brom-8,11dichlor-6,.ll-dihydro-5H-benzo [5, 6] cyklohepta [1,2-b] pyridin.
·· ····
·· ···· (0,07 g, 0,2 mmolu) v acetonitrilu a následně 1,2,2,6,6pentamethylpiperidin (0,2 ml, 1,1 mmolu). Roztok byl zahříván po dobu 16 hodin na teplotu 45 °C a pak odpařen za sníženého tlaku do sucha. Odparek byl čištěn flash chromatografií (SiO2, mobilní fáze 3% methanol v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových), čímž bylo získáno 0,04 g sloučeniny uvedené v titulu.
TH NMR (300 MHz) CDCl3, d = 1,45-1, 75 (m, 2H) , 1,8-1,92 (m, IH) , 2,02-2,15 (m, IH) , 2,16-2,30 (m, IH) , 2, 38-2, 52 (m,2H),
2, 58-2,72 (m,2H), 3,16-3,3 (m, IH) , 3, 46-3, 70 (m, 2H) , 3,70-3,82 (m,lH), 4,32 (br.s,2H), 4,39 (d, IH) , 4,45-4,52 (m, IH) , 6,93 (br.s, 0,5H), 7,06-7,17 (m,3H), 7,22-7,28 (m,IH), 7,35 (br.s,0,5H), 7,45-7,52 (m, IH) , 7,53 (d, 0, 5H) , 8,38 (d, 0, 5H) ,
8,49 (br.s,IH), 1,58 (m,IH).
Příklad 11
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(3-pyridyl)-3-piperidinkarboxamid j
1-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-SH-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-3-piperidinkarboxylát (0,12 gm,
0,27 mmolu) z příkladu 10, postup 1, krok B, byl rozpuštěn ve 4 ml DMF. Pak byl přidán hýdrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (DEC) (79 mg, 0,41 mmolu), 1-hydroxybenzotriazol (HOBT) (55 mg, 0,41 mmolu),
N-methylmorfolin (NMM) (0,29 ml, 2,7 mmolu) a 3-aminopyridin (0,05 gm) a vzniklá reakční msěs byla míchána po dobu 18 hodin. Pak byla reakční směs nalita do vody a třikrát ·· ··· extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a chromatografovány na silikagelu, čímž bylo získáno 42 mg sloučeniny uvedené v titulu.
FABMS (MH) = 512,8
FPT IC50 = 0,065 μΜ
Příklad 12
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-pyridylmethyl)-2S-piperidinkarboxamid - izomer Al
Krok Al: I
Hydrochlorid ethyl esteru L-pipekolinové kyseliny
L-pipekolinová kyselina (0,9 g, 6,97 mmolu) byla rozpuštěna ve 4 0 ml absolutního ethanolu. Po dobu 1 minuty byl bublán plynný chlorovodík. Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 minut, ochlazena a rozpouštědla byla odpařena na rotační vakuové odparce, čímž bylo získáno
1,34 g sloučeniny uvedené v titulu, tento vosk byl bez dalšího čištění použit dále.
Krok A2:
Hydrochlorid ethyl esteru D-pipekolinové kyseliny • · • ··
Za stejných podmínek, které jsou popsány v příkladu 12, krok Al, s tím rozdílem, že L-pipekolinová kyselina byla nahrazena D-pipekolinovou kyselinou, byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Krok B:
ester izomer Bi
3-brom-8,1l-dichlor-6,ll-dihydro~5H-benzo[5, 6]cyklohepta[1,2-b]pyridin (1,10 g, 3,00 mmolu), hydrochlorid ethyl esteru L-pipekolinové kyseliny z příkladu 12, krok Al (1,34 g, 6,98 mmolu) a triethylamin (2·,91 μΐ, 21 mmolů) byl rozpuštěn v suchém dichlormethanu (20 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 72 h. pod dusíkovou atmosférou při teplotě 25 °C. Reakční směs byla promyta nasyceným roztokem NaHCO3, H2O, nasyceným roztokem chloridu sodného, přefiltrován přes Na2SO4 a odpařen ·· ···· do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně mobilní fází 1% ethylacetát v dichlormethaňu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byly odděleny dva oddělitelné diastereomerní izomery (tj . ester izomer Al a ester Bl), kdy méně polární se označuje jako ester izomer Al a polárnější izomer se označuje jako ester izomer Bl.
FABMS MH+ = 4 64.
Krok C:
ester izomer Al kyselina izomer Al Ester izomer Al z příkladu 12, krok B (0,26 g, 0,6 mmolu) byl rozpuštěn v 6 ml ethanolu a bylo k němu přidáno 1,4 ml 1 M LiOH (1,4 mmolu). Reakční směs byla zahřívána po dobu 10 h na olejové lázni na teplotu 80 °C, ochlazena a pak bylo přidáno 1,5 ml 1 N HCI, čímž bylo pH upraveno na hodnotu 4,5. Rozpouštědla byla odpařena a výsledný odparek surové kyseliny byl bez dalšího čištění použit do další reakce.
kyselina izomer Al
Kyselina izomer Al z příkladu 12, krok C amid izomer Al (vyrobená z 0,26 g,
0,6 mmolu esteru izomeru· A} byla rozpuštěna ve 3 ml ĎMF a pak byl přidán NMM (184 μΐ, 1,6 mmolu), 4-(aminomethyí)pyridin •4 4444
4 4
44
4 4
4 4
444 444
4
4 4 4 (74 μΐ, 0,078 g, 0,73 mmolu), HOBT (0,098 g, 0,72 mmolu), DEC (0,139 g, 0,72 mmolu). Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. DMF byl odpařen na rotační vakuové odparce a výsledná surová směs byla rozdělena mezi ethylacetát - NaHCO3. Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a přefiltrována přes Na2SO4, čímž byl získán surový produkt, který byl čištěn flash chromatografií, mobilní fází 3% (10% NH4OH v CH3OH, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bílé pevné látky FAB-MS ΜΗ1 = 527
FPT inhibice = 18 % při koncentraci 1,1 μΜ
Příklad 13
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-pyridylmethyl)-2S-piperidinkarboxamid - izomer B1
I
amid izomer B1
Stejným způsobem jako v příkladu 12, kroky C a D s tím rozdílem, že místo ester izomeru Al byl použit ester izomeru B1 z příkladu 12, krok B, byla získána sloučenina uvedená v titulu.
MH+ = 527
FPT inhibice % při koncentraci 1,1 μΜ ·· ·*·» ·· ··· · • · • ··· • · ·· · · a
Příklad 14
Stejným způsobem jako v příkladech 12 a 13 s tím rozdílem, že místo hydrochloridu ethyl esteru L-pipekolinové kyseliny byl použit hydrochloríd ethyl esteru D-pipekolinové kyseliny, byly získány dva diastereomery:
amid izomer A2 amid izomer B2
MH+ = = 527 MH+ - = 527
FPT inhibice = 0 % FPT inhibice = 13 %
při koncentraci 1,1 μΜ při koncentraci 1,1 μΜ
Příklad 15
Stejným způsobem jako v příkladech 12 až 14 s tím rozdílem, že v příkladu 12, krok D, byl místo 3-(aminomethyl)pyridinu použit 4-(aminomethyl)pyridin, byly získány čtyři diastereomery:
MH+ = 527 teplota tání = 195 °C až 199 °C FPT IC50 = 0,3 μΜ
MH+ = 527 teplota tání =
180,9 °C až 181,5 °C FPT IC50 = 0, 16 μΜ • t ·<·· ·· ·*Μ > · 4 ► · ··· ·· rr • · · · • 9 9 9 • ·· ··« • ·
9» 99
MH+ = 527 teplota tání =
168,2 °C až 168,4 °C FPT inhibice = 11 % při koncentraci 0, 38 μΜ
MH+ =527 teplota tání =
205,5 °C až 206,4 °C FPT inhibice = 0 % při koncentraci 0,38 μΜ
Příklad 16
1-(3,10-dibrom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-piperidinkarboxamid
Stejným způsobem jako v příkladu 10, postup 1, s tím rozdílem, že místo 3,10-dibrom-8,ll-dichlor-6,ll-dihydro-5Hbenzo(5, 6]cyklohepta[1,2-b]pyridinu byl použit 3-brom-8,lldichlor-6, 11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin, byla získána sloučenina uvedená v titulu.
FABMS MH+ = 605,7
FPT ICS0 = 0,027 μΜ
Příklad 17
1-(3,10-dibrom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b)pyridin-ll-yl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-piperidinkarboxamid
Stejným způsobem jako v příkladu 10, postup 1, s tím rozdílem, že místo 3,10-dibrom-8,ll-dichlor-6,ll-dihydro-5Hbenzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridinu byl použit 3-brom-8,lidi chlor- 6, ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin a opticky čistý ethylnipekotát, byla získána sloučenina uvedená v titulu. Opticky čistý ethylnipekotát lze připravit z L-vinné kyseliny postupem podle Reci. Trav. Chim. P., 899, 1951.
Dělení výsledných dvou izomerů HPLC chromatografií se provádí na Chiral Technologies AD analytické chirální koloně (0,46 cm x 25 cm) mobilní fází 10% isopropanol v hexanu, vyjádřeno v procentech objemových, + 0,02 % objemových diethylaminu při průtoku 1 ml za minutu. Dvě sloučeniny mají retenční časy 14,85 minuty (izomer A) a
24,7 minuty
Izomer A
MH -= 60 5,7
FPT IC,, < 0,0099 μΜ
Izomer B
MIL = 60 5,7
FPT inhibice = 3,4 pří koncentraci 0,1 μΜ • · · · • · • · · • · · · ·
Příklad 18
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-piperidinacetamid
ze místo s tím použit v
rozdílem, ethylnipekotátu byl 3-ethylpiperidinacetát, byla získána sloučenina uvedená titulu.
FABMS (MH+) = 541,0
FPT inhibice = 9 % při koncentraci 1,1 μΜ
Příklad 19
1-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(3-pyridyl)-3-piperidinacetamid
Stejným způsobem jako v příkladu 10, postup 1, s tím rozdílem, že místo ethylnipekotátu byl použit 3-ethylpiperidinacetát a příklad 11 s tím rozdílem, že místo 3-pyridyloctové kyseliny byla použita kyslěina nikotinová, byla získána sloučenina uvedená v titulu.
• · ·
FABMS (MH+) = 52 6,9
FPT inhibice = 15 % při koncentraci 1,1 μΜ
CH3
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinkarboxylát (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 2) se nechal reagovat s l-N-methyl-4-(aminomethyl)piperidinem (1,3 ekvivalentu) (připraveného
4-ethoxykarbonylaminomethylpiperidinu chránící skupiny za standardních podmínek jako v přípravném příkladu 2, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
reduktivní formylací a následnou hydrolýzou podmínek) za stejných
NH • ·
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) se nechal reagovat s
2-bromacetamidem (1,1 ekvivalentu) a uhličitanem sodným v bezvodém DMF při teplotě 25 °C, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
1-(3-brom-8-chlor-6,1l~dihydro-5H~benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pyridin-11-yl) -N- (4-p.iperidinylmethyl) -4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) se nechal reagovat s anhydridem kyseliny octové v methanolu při teplotě 25 °C po dobu 24 hodin, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
• · · ·
• · · · • · · ► · · · • · · · · ·
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-pipendinylmethyl) -4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) se nechal reagovat s chloracetylchloridem (1,1 ekvivalentu) a triethylaminem (2 ekvivalenty) v dichlormethanu, čímž byl získán chloracetát jako meziprodukt. Ten se nechal reagovat s přebytkem dimethylaminu v přítomnosti uhličitanu sodného v DMF při | teplotě 25 °C, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) se nechal reagovat s ethylchloroformiátem (1,1 ekvivalentu) v bezvodém dichlormethanu při teplotě 25 °C po dobu 24 hodin, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
NHBOC
1- (3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) se nechal reagovat s N-(tert.-butoxykarbonylIglycinem (1,3 ekvivalentu)., DEC*HC1 (1,3 ekvivalentu), HOBT (1,3 ekvivalentu) a N-methylmorfolinu (1,3 ekvivalentu) v bezvodém DMF při teplotě 25 °C po dobu 24 hodin, čímž byl získán N-BOC meziprodukt. Ten byl rozpuštěn • · · · · · · · · · • · · ····· ···· £> £ · ·· · · · ·· ······ c v/ ····*· · · »4 · ♦ · · » · · * ·· v methanolu a nechán reagovat s 10% koncentrovanou kyselinou sírovou v dioxanu, vyjádřeno v procentech objemových, při teplotě 25 °C po dobu 2 hodin, čímž byla po neutralizaci a chromatografií na silikagelu získána sloučenina uvedená v titulu.
1— ( 3-brom-8--chlor-6, 1 l-dihydro-5H-benzo [5,6] cyklohepta] ],2-b]pyridin-11-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) v dichlormethaňu se nechal reagovat s fenylkyanátem (2 ekvivalenty) a diizopropylethylaminem při teplotě 25 °C po dobu 15 minut, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
• · · · • · · ·
• · · · · • · · · · · · • · ··· · · · • · · • ·· «· *·
Příklad 27
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cykloheptatí, 2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) a difenylkyanokarbonimidát (1,2 ekvivalentu) byl rozpuštěn ve 2-propanolu a vzniklá reakční směs se zahřívala na teplotu f 80 °C po dobu 24 hodin, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
0 0 0 • · · ·
.......· ······ • 0 0 0« 00·
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b)pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) a difenylsulfamoylkarbonimidát (1/2 ekvivalentu) [připravený postupem popsaným v: M. Haake a B. Schummelfelder, Synthesis, 753-758 (1991)] byl rozpuštěn ve 2-propanolu a vzniklá reakční směs se zahřívala na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Příklad 29
Fenoxyimidát (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 26) byl rozpuštěn v bezvodém THF. Pak byla přidána 60:: disperze hydridu sodného v oleji, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (4 ekvivalenty) a vzniklá reakční míchána při teplotě 25 °C po dobu 2 h zředěna dichlormethanem a promyta 1 N hydroxidem sodným, Chromatografií na silikagelu byla získána sloučenina uvedená v titulu.
směs byla Reakční směs byla • ·
β ·
Příklad 30
ΝΗ2 •HCl
Fenoxyimidát (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 26) byl rozpuštěn v koncentrovaném hydroxidu sodném a pak byl přidán chlorid amonný (1 ekvivalent). Reakční směs byla zahřívána v zatavené zkumavce na teplotu 90 °C, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu. í
Přiklad 31
N-kyanofenoxyimidát (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v . příkladu 27) byl rozpuštěn v koncentrovaném • · • · hydroxidu sodném a reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
N-sulfamoylfenoxyimidát (1 ekvivalent) (připravený postupem I popsaným v příkladu 28) byl rozpuštěn v koncentrovaném hydroxidu sodném a reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C, čímž byla získána sloučenina uvedená v ritulu.
Příklad 33
>
• · · • · · · · · • · • · · ·
Fenoxyimidát (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 26) byl rozpuštěn v methanolu. Pak byl přidán roztok methoxylaminu (1 ekvivalent) [připravený rozpuštěním hydrochloridu methoxylaminu (1 ekvivalent) v 50% hydroxidu sodném, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (1 ekvivalent)] a reakční směs byla míchána při teplotě 25 °C, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Příklad 34
Stejným způsobem jako v příkladu 14, s tím rozdílem, že místo 3-brom-8,ll-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta [ 1 , 2-b] pyridinu byl použit 3,10-dibrom-8,11-dichlor6, ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin, byly získány následující dvě sloučeniny:
amid izomer C3
MH’ = 605
FPT ICSf, = 0,3 μΜ
Cl amid izomer D3
MH’ = 605
FPT iC, = 0,0004 2 μΜ
Příklad 35
NH tq ··· ·····' / Z ······ • · · ·····
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) a sulfamid (10 ekvivalentů) byly přidány do vody a reakční směs byla míchána při teplotě 100 °C pod zpětným chladičem po dobu 43 hodin, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H~benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) v dichlormethanu byl zreagován s dimethylsulfamoylchloridem (1,1 ekvivalentu) v přítomnosti triethylaminu (2 ekvivalenty) při teplotě 0 °C až 25 °C, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
• ·· · • ·
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidin(1 ekvivalent) (připravený postupy 1 nebo 2, krok B s methansulfonylchloridem přítomnosti triethylaminu (2 ekvivalenty) při teplotě čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
postupem popsaným v v dichlormethanu byl (1,1 ekvivalentu) v 25 °C, karboxamid příkladu 8, zreagován
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pyridin-11-yl) -N- (4-piperidinylmethyl).-4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) v DMF byl zreagován s chloridem kyseliny dimethylfosfinové (1,1 ekvivalentu) a ····
999» • · · · · · · · • · ···· · ·· · • · · · ·· ······ • · · · · · • ····· ·· · * uhličitanem sodným při teplotě 25 C, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Příklad 39
1-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-SH benzo[5,6]cyklohepta [1,2-b] pyr idin-11-yl) -N- (4-piper idmy line thyi) -4-piper i dur kárboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) v DMF byl zreagován s tetra-O-acetyl-D-glukopyranosylbromidem (1,1 ekvivalentu) v přítomnosti uhličitanu sodného, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
• · · · · · · • ···· · · · · ·· · ·· ·· · ··· • · · · · • · ··· · · · ·
1-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-SH-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) v DMF byl zreagován s
2-chlorpyridinem (1,1 ekvivalentu) v přítomnosti uhličitanu sodného, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Příklad 41
Benzanilid byl převeden na chlorimidát (jak je popsáno v: A.C. Honz a E.C. Wagner, Org. Syn. Coll. sv. 4, 383-386 (1963)) (1,1 ekvivalentu) a byl zreagován s 1- (3-brom-8-chlorίϊ 000000··· /Ο « · · 0 0 0 ·· · 00 ··· ·
6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamidem (1 ekvivalent) (připraveným postupem popsaným v přikladu 8, postupy 1 nebo 2, krok B) v pyridinu za teploty varu pod zpětným chladičem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Y' chno2 rozpuštěn v bezvodém
Chlorid měďný byl (1 ekvivalent) acetonitrilu. Do tohoto roztoku byl přidán za míchání během 10 minut po kapkách roztok 1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5Hbenzo[5, 6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinkarboxamidu (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v příkladu 8, postupy 1 nebo 2, krok Β) , 1-methylthio-1-methylamino-2-nitroethenu (1 ekvivalent) (připraveného postupem popsaným v kanadském patentu 1,178,289 (1984)) a triethylaminuv bezvodém acetonitrilu. Pevná látka byla odfiltrována. Objem byl snížen a pak byl přidán diclhormethan. Směs byla promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Odparek byl čištěn na silikagelu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
• 4 44 • 4 4 4 4 4 4 • 4444 4 44 4
4 44 444444
4 4 4 4
444 44 44
Příklad 43
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinacetamid
3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin (0,317 g, 0,924 mmolu) byl rozpuštěn v bezvodém THF (4,6 ml). Pak byl přidán N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinacetamid (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 7, krok B) (0,2803 g, 1,2 mmolu) a triethylamin (0,386 ml,
2,77 mmolu) v bezvodém dichlormethanu (5 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 18 h při teplotě 25 °C. Roztok byl zředěn dichlormethanem a promyt 1,0 N hydroxidem sodným, vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen do sucha. I
Produkt byl chromátografován na siiikagelu mobilní fází 4% (lOr koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,219 g, výtěžek 44 7 molárních) .
SIMS: m/z 539 (MH)
FPT inhibice
7 při koncentraci 0,22 piM.
9 9999
9 0 9 9 9 9 9 9 9
0 00000 0000
-7 O 0 0 0 0 0 0 0 0 000 000
ΙΌ 000000 00
0 00000 00 00
9 99
5c(CDC13)
Tricyklus CH2: 30, 3, 30,5
CH: 79, 5, 126, 1, 130, 5, 132,4, 141,1, 146,9
C: 120,2, 126, 4, 134,1, 135, 5, 136, 4, 143, 5,
154, 0
Píperidin CH2: 41,0, 46, 8, 47,0, 50,9, 50,9
CH: 33,5
C: 172, 0
Substituent CH2: 43, 6
na pyridinu CH: 123, 7, 135,7, 148,9, 149,1
C: 133,8
Příklad 44
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinpropanamid
propanamid příkladu 8,
3-brom-B,11-dichlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[],2-b]pyridin (0,317 g, 0,924 mmolů) byl rozpuštěn v bezvodém THF (5 ml). Byl přidán N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidin(připravený postupem popsaným v přípravném krok C) (0,2972 g, 1,2 mmolů) a triethylamin (0,386 ml, 2,77 mmolů) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě1 25 °C po dobu 20 h. Roztok byl zředěn dichlormethanem a promyt 1 N NaOH, vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen do sucha. Produkt byl chromatografován ná silikagelu mobilní fází 2,5% • · «··· ·· ···· ·· »· ♦ · · · • · · · • · · · · · • ·
Λ· · · (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,3022 g, výtěžek 59 % molárních).
ESIMS: m/z 553,2 (MH+)
FPT inhibice = 39 % při koncentraci 0,35 μΜ.
óc (CDClj)
Tricyklus CH2: 30, 3, 30,5
CH: 79, 6, 126, 0, 130, 5, 132,3, 141,1, 146,8
C: 119, 6, 133, 7, 136,6, 136, 6, 140, 6, 157,1
-Piperidin CH2: 32,1, 32,4, 32,4, 34,0, 52, 0, 52,3
CH: 35, 6
C: 173,2
Substituent CH2: 41, 0
na pyridinu CH: 123, 6, 136,6, 148,9, 149,2
C: 134,2
Příklad 45
1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1, 2-b] pyridin-.11-yl) -N- (3-pyridylmethyl) -4-piperidinacetamid
3,10-dibrom-8,ll-dichloř-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 6, krok F) (0,2426 g, 0,575 mmolů) byl «« ···· 9 9 * > · ·
9 9
9 9
9 ·· ···» • 9 9
9 999
9 9 9
9 9
999 ··
9 9 · • · · 9
999 999
9
99 rozpuštěn v bezvodém THF (2,86 ml). Byl přidán N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinacetamid (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 7, krok B) (0,175 g, 0,748 mmolu) a triethylamin (0,24 ml, 1,725 mmolu) v bezvodém THF (5 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 138 h. Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1 N NaOH, vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu mobilní fází 5% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,021 g, výtěžek 6 % molárních).
ESIMS: m/z 617,2 (MH+)
FPT IC50 = 0, 042 μΜ.
5C (CDC1.)
Tricyklus CH;: 32,4, 32,4
CH: 75,6, 129,6, 130, 7, 141,6, 147,2
C: 119,9, 126,2, 133,8, 136,2, 143,2, 155,0
Piperidin CH?: 29,9, 31,2, 41,0, 51,0, 51,5
C.H: 33,4
C: 171, 9
Subst i tuent CH_.: 43, 6
na pyridinu CH : 123, 7, 135,7, 148,9, 149,1
C : 134,1
·· · • ·
Příklad 46
4-karboxamido-l-[1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,ll-dihydro-5Hbenzo[5, 6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-piperidinacetyl]piperidin
nh2
1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta(0, 5287 g, přípravném [1,2-b]pyridin-11-yl)-4-piperidinoctová kyselina 1 mmol) (připravená postupem popsaným v příkladu 10, krok Β) , izonipekotamid (0, 1666 g, 1,3 mmolu), DEOHC1 (0, 2429 g, 1,3 mmolu), HOBT (0, 1757 g, 1,3 mmolu) a NMM (0,1315 g, 1,3 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (10 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 24 h při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou. Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt 1 N NaOH, vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu mobilní fází 0,75% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Příklad 47
3-karboxamido-l-[1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,ll-dihydro-5Hbenzo[5, 6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-piperidinacetyl]piperidin
1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinoctová kyselina (0, 5287 g, mmol) (připravená postupem popsaným v přípravném příkladu 10, krok Β), nipekotamid (0,1666 g, 1,3 mmolu), DEOHC1 (0,2429 g, 1,3 mmolu), HOBT (0,1757 g, 1,3 mmolu) a NMM (0,1315 g, 1,3 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (10 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 24 h při teplotě f 25 °C pod argonovou atmosférou. Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt 1 N NaOH, vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu mobilní fází 0,75i (10á koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
• · • · • · · · · · ···· • · · · · · · · · ·· · • · · · · · « · ··· ··· • · · · · · · · • · · ····· ·· ··
Příklad 48
4-[1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-piperidinacetyl]-1-piperazinkarboxamid
NH2
Krok A-:
4-[1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta [1,2-b]pyridin-11-yl)-4-piperidinacetyl]-1-N-tert.butoxykarbonylpiperazin
1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinoctová kyselina (0,5287 g,
1 mmo1) (připravená postupem popsaným v přípravném
příkladu 1( j, krok B) a 1 - N - L e i L . - z u l o x γ K d ί IJ O í i y .1. p 1 p í. ci z. .i i.
(0,1667 g, 1,3 mmo1u), DEC«HCI (0,2492 g, 1,3 mmolu), HOBT
(0,1757 g, 1,3 mmolu) a NMM (0,1315 g, 1,3 mmolu) byly
rozpuštěny v bezvodém DMF (10 ml) a vzniklé směs byla míchána
po dobu 24 h při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou. Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt 1 N NaOH, vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu mobilní fází 0,75% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v • 4 • · 4 4 4 4 ···· • 4 4 4 4 4 4 4 «444 • 4 4 · · · 4 4 444444 «4* 444 44 » * 4 4 4 4 4 44 44 dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Krok B:
1-[1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinacetyl]piperazin
4-[1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinacetyl]-1-N-tert.butoxykarbonylpiperazin (připravený postupem popsaným v kroku A) byl převeden na 1-[1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,11dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4piperidinacetyl]piperazin přesně stejným způsobem, který byl I popsán v příkladu 8, postup 2, krok B.
Krok C:
- [ .1 - (8-chlor-3, 10-dibrom-6, 1 l-dihydro-5H-benzo [ 5, 6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinacetyl]-1-piperazinkarboxamid
1- [1- (8-chlor-3,10-dibrom-6, ll-dihydro-5H-benzo[5, 6] cyklo- .. hepta [1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinacetyl]piperazin (připravený postupem popsaným v kroku B) byl převeden na
4-[l-(8-chlor-3,10-dibrora-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinacetyl]-1-piperazinkarboxamid přesně stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 8, postup 2, krok C.
Příklad 49
N-cyklopropyl-1-(3,10-dibrom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-3-piperidinkarboxamid
Stejným způsobem jako v příkladu 10, postup 1, s tím rozdílem, že v kroku A byl místo 3-brom-8,10-dichlor-6,11dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridinu použit
3,10-dibrom-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pyridin a v kroku C byl místo 3-aminomethylpyridinu I použit cyklopropylamin, byla získána sloučenina uvedená v 11 t.U.l u .
FABMS (MH1) = 554.
FPT IC, - 0,58 uM.
Příklad 50
1-- (3, 10-dibrom-8-chlor-6, ll-dihydro-ólí-benzo í 5, 6] cyklohepta(1,2-b]pyridin-11-yl)-N-methyl-3-piperidinkarboxamid
Stejným způsobem jako v příkladu 10, postup 1, s tím rozdílem, že v kroku A byl místo 3-brom-8,-lQ-dichlor-6,1186 • · · · · · • φ φ · ···· • * ···· · ·· φ φ · · · φφ φ · φ < φ · φ φφφ φ ·
W « Φ Φ · · · · ΦΦ dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridinu použit
3,10-dibrom-8,10-dichlor-6,ll-dihydro~5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin a v kroku C byl místo 3-aminomethylpyridinu použit methylamin, byla získána sloučenina uvedená v titulu.
FABMS (MH+) = 52 8.
FPT IC5P = 0,9 6 uM.
Příklad 51
1-(3,10-dibrom-8-chlor-6,ll-dihydro~5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-piperidinkarbox-
Stejným způsobem jako v příkladu 10, postup 1, s tím rozdílem, že v kroku A byl místo 3-brom-8,10-dichlor-6,11dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridinu použit
3,10-dibrom-8,1O-dichlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin a v kroku C byl místo 3-aminomethy]pyridinu použit 3-aminomethylpyridin-N-oxid, byla získána sloučenina uvedená v titulu.
FABMS (ΜΗ' ι 619.
FPT ICO.. - 0,1 uM.
Příklad 52
1-(3,10-dibrom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-N-[2-(3-pyridyl)ethyl)-3-piperidinkarboxamid
Stejným způsobem jako v příkladu 10, postup 1, s tím rozdílem, že v kroku A byl místo 3-brom-8,10-dichlor-6,11dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta!1,2-b]pyridinu použit
3,10-dibrom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin a v kroku C byl místo 3-aminomethylpyridinu použit 3-aminoethylpyridin, byla získána sloučenina uvedená v titulu.
FABMS (ΜΗΊ - 617.
FPT IC1 - 0,081 uM.
Přiklad 03
1-(3,10-dibrom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pyridi n-11-yl)-N-[[1-[ {dimethylamino)aeetyl]-4piper. idinyi ] methyl j -3-piperidinkarboxamid
Stejným způsobem jako v příkladu 10, postup 1, s tím rozdílem, že v kroku A byl místo 3-brom-8,10-dichlor-6,lldihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridinu použit • · \ ι···
3,10-dibrom-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin a v kroku C byl místo 3-aminomethylpyridinu použit dimethylaminoacetyl-4-piperidinylmethyl-3-amin, byla získána sloučenina uvedená v titulu.
FABMS (MH+) = 694.
FPT IC50 = 0,11 uM.
Příklad 54
1-(3,10-dibrom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-N-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-3piperidinkarboxamid
Stejným způsobem jako v příkladu 10, postup 1, s tím rozdílem, že v kroku A byl místo 3-brom-8,10-dichlor-6,1idihydro-5H-benzo[5,6]cvklohepta[1,2-b]pyridinu použi t
3,10-dibrom-8,10-dichior-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin a v kroku C byl místo 3-aminomethylpyridinu použit 3-am.inopropylpyrrolidonamin, byla získána sloučenina uvedená v titulu.
FABMS (MH') - 637.
FPT IC-5r, = 0, 1 uM.
Příprava výchozích látek
Výchozí látky použitelné pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny v následujících přípravných příkladech, které nejsou zamýšleny jako omezení rámce předkládaného vynálezu. Tricyklické sloučeniny obecného vzorce (3.0) a substituované piperidinylové sloučeniny • · · · v · • · ···· ·· • · · · · · • · ··· · · · • · · ·· ···' • · · · • · · · · « · 4 obecného vzorce (7.0) použité jako výchozí látky jsou v dané problematice známé a/nebo je lze připravit pomocí známých způsobů, které jsou uvedeny v U.S. patentech 5,089,496, 5,151,423, 4,454,143, 4,355,036, PCT /US94/11390 (WO95/10514),
PCT /US94/11391 (WO95/10515), PCT /US94/11392 (WO95/10516),
Stanley R. Sandler a Wolf Káro, Organic Functional Group Preparations, 2.vydání, Academie Press, lne., San Diego,
Californis, sv. 1 až 3 (1983), J. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions & Mechanisms and Structure, 3. vydání, John Wiley & Sons, New York, str. 1346 (1985), G.R. Newkome (editor) Pyridine and its Derivatives, John Wiley & Sons lne., New York, N.Y., sv. 1 až 5 (1984), A.J. Boulton a A. McKillop (editoři), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, sv. 2, část 2A, Six Membered Rings With One Nitrogen Atom, Pergamon
Press, Elmsford, New York Mark A. Wuonola, Recent Reactions of Substituted (1960-1985) a Progress in piperidines.
Chia-Lin J. Wang a the Synthesis and A Review, Organic
Preparations and Procedures International, sv. 24, str. 585,
1992;
Výchozí látky lze také připravit podle popisů ve společně projednávané U.S. přihlášce sériového čísla č. 08/410, 18'?, podaná 24. 3. 1995, společně projednávané U.S. přihlášce sériového čísla č. 08/577,951, podaná 22. 12. 1995 a společně projednávané U.S. přihlášce sériového čísla č. 08/615,760, podaná 13. 3. 1996, jejichž objevy jsou zde zahrnuty jako reference. Odborníkům v dané problematice budou v rámci předkládaného vynálezu zřejmé alternativní mechanistické cesty a analogické struktury.
Například piperidinylové sloučeniny obecného vzorce (7.0), kde T = -CO-· nebo -CR30R31 lze připravit tak, že se nejprve připraví pyridinová sloučenina substituovaná pomocnou 2-, 3nebo 4- - (-CH,) nCR3OR31Z nebo -(CH2)nCOZ skupinou, spolu s nepovinnými -R5, -R6, -R1 a/nebo -R8 skupinami, které byly popsány v referencích citovaných výše. 2-, 3- nebo
4-substituované pyridinové sloučeniny lze následně redukovat •··· 99 • · · 9 4 4 4 4
9 4 4 9 9 99 9 •9 9 94 499 999
4 9 9 4
4 9 44 9 9 9 9 pomocí běžných redukčních postupů, jako je katalytická hydrogenace, čímž se získá žádaná piperidinylová sloučenina obecného vzorce (7.0). Odborník na danou problematiku ocení, že v případech, kdy -R5, -R6, -R7, -Re a/nebo Z také obsahují redukovatelné skupiny, lze využít alternativních postupů.
Sulfonylpiperidinové sloučeniny obecného vzorce (7.0), kde T = -SO,-, lze připravit tak, že se příslušný 2-, 3- nebo 4-hydroxy-N-chráněný-piperidin nechá reagovat s vhodných chloračním činidlem jako je thionylchlorid, čímž se získá 2-, 3- nebo 4- chlor-N-chráněný-piperidin, kdy se jako chránící skupiny pro N používají benzyloxykarbonyl nebo tert.-butoxykarbonyl. 2-, 3- nebo 4- chlor-N-chráněnýpiperidin se pak nechá reagovat s bisulfitem sodným, čímž se získá odpovídající sodná sůl 2-, 3- nebo 4- sulfonové kyseliny-N-chráněného piperidinu. Tato sůl se pak nechá reagovat s vhodným chloračním činidlem, jako je chlorid fosforečný nebo oxychlorid fosforečný, čímž se získá odpovídající 2-, 3- nebo 4-sulfonylchlorid-N-chráněný piperidin. Tento sulfonylchlorid se pak nechá reagovat s příslušným činidlem obsahujícím požadovanou skupinu Z (tj. aminy, alkylační činidla a podobně), čímž se získá požadovaný sulfonylpiperídin obecného vzorce (7.0).
Sulfoxypiperidin, ve kterém T - -SO- (za předpokladu, že Z není -NR4,JR'j lze připravit tak, že se příslušný 2-, 3- nebo
4-hydroxy-N-chráněný-piperidin nechá reagovat s vhodných chloračním činidlem jako je thionylchlorid, čímž se získá 2-, 3- nebo 4- chlor-N-chráněný-piperidin, kdy se jako chránící skupiny pro N používají benzyloxykarbonyl nebo tert.-butoxykarbonyl. 2-, 3- nebo 4- chlor-N-chráněnýpiperidin se pak nechá reagovat s odpovídajícím substituovaným sulfidem (např. arylsulfidem, alkylsulfidy a podobně), čímž se získá příslušný. 2-, 3- nebo 4-sulfid-N-chráněný-piperidin.
Tato sloučenina se pak nechá reagovat s oxidačním činidlem • · ··· ··· jako je meta-chlorperoxybenzoová kyselina, čímž se získá požadovaný sulfoxylpiperidin obecného vzorce (7.0)
Přípravný příklad 1
4-piperidinyl-N-(4-pyridyl)karboxamid
//
NH
Krok A:
1-N-(tert.-butoxykarbonyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina nebo 1-N-(tert.-butoxykarbonyl)-isonipekotinová kyselina
O
N—BOG /
HO
Isonipekotinová kyselina (5 g, 1 ekvivalent) byla rozpuštěna ve vodě (50 ml) a za míchání byl přidán roztok di-tert.-butyldikarbonát (8,62 g, 1,02 ekvivalentu) v THF (70 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 2 h při teplotě 80 °C a pak odpařena do sucha. Odparek byl rozdělen mezi dichlormethan a nasycený roztok chloridu sodného a dichiormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (30 x 2,5 cm) mobilní fází 15r (iOr koncentrovaný hydroxid amonný v methanólu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (4,3109 g, výtěžek 49 i molárních).
CIMS: m/z 230 (MH+) . .
Krok B:
1-N- (tert. -butoxykarbonyl) -4-piperidinyl-N- (4-pyridyl)
O karboxamid Q.
V-( N—BOC hc/VP
N—BOC η ······ yz ·· · ·· ··♦ · l-N-(tert.-butoxykarbonyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina (1,218 g, 1 ekvivalent) (připravená postupem popsaným v kroku A), DEC (1,0184 g, 1 ekvivalent), HOBT (0,7179 g, ekvivalent) a N-methylmorfolin (0,5841 ml, 1 ekvivalent) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (30 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 19 h při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha. Odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt vodou. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází 5- (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,8142 g, výtěžek 50 % molárních).
CIMS: m/z 306 (MH+) .
Ν Λ—N i -n-i, c cri karboxamid
V
NH
-butoxykarbonyl)-4-piperidinyl-N-(4-pyridyl)(1 g, 1 ekvivalent) byl rozpuštěn v
10% v dioxanu, vyjádřeno v a reakční směs byla míchána Pak byla reakční směs nalita koncentrované kyselině sírové procentech objemových (24,36 ml) po dobu 0,5 h pří teplotě 25> °C.
do vody (150 ml) a neutralizována iontově výměnnou pryskyřicí Amberlit lRA401S(OHý (300 ml). Pryskyřice byla eluována vodou (1500 ml) a voda byla odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,4258 g, výtěžek 63% molárních).
CIMS: m/z 206 (MH+) .
Přípravný příklad 2
1-[3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl]-4-pyperidinkarboxylát
Postup 1 Krok A:
Ethyl ester 1-[3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl]-4-pyperidinkarboxylátu
3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin (1 g, 1 ekvivalent) a ethylisonipekotát (2,3735 ml, 5 ekvivalentu) byly rozpuštěny v suchem THE (20 mi) a reakční směs byla míchána po dobu 19 h pod argonovou atmosférou při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha. Odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla . vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (30 x 2,5 cm) mobilní fází 0,75% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno • · 0 · · · · 0 · 0 · · • ·· ·· 0 00 · 0 0 0 0 0
Q/1 · · · 0· 0 00 ·· · 00 000 00 00 v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,5134 g, výtěžek 100 % molárních).
CIMS: m/z 463, 15 (MH+) .
Krok B:
1-[3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl]-4-pyperidinkarboxylát
Ethyl ester 1-[3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl]-4-pyperidinkarboxylátu (0,250 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v kroku A) by! rozpuštěn v ethanolu (3 ml) a dichlormethanu (3 mlj a pa!: byl přidán 1,0 M hydroxid litný ve vodě (1,3044 mi, 2,42 ekvivalentu). Reakční směs byla míchána po dobu 5 h při teplotě 50 °C. Pak byla přidána 1,0 N hyselma chlorovodíková (1,5169 ml, 2,81 ekvivalentu) a roztok byl odpařen do sucha po 5 minutách míchání, címz byla získána sloučenina uvedená v titulu, použita dále.
která byla bez dalšího čištěni
Postup 2:
1-[3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl]-4-pyperidinkarboxylát
( 6 0 x 2,5 cm) vyjádřeno v koncent rovanv
3-brom-8, ll-dichlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin (0,5 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 40, krok Β v INO291K) a isonipekotinová kyselina (0,3978 ml, 2 ekvivalenty) a
4-N-methylmorfolin (0,847 ml, 5 ekvivalentů) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (9,6 ml) a reakční směs byla zahřívána po dobu 16,5 h při teplotě 80 °C. Roztok byl odpařen do sucha a produkt byl chromatografován na si1ikagelové koloně mobilní fází 107 ethylacetátem v hexanu, procentech objemových, a dále 12 (10'1 hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,2426 g, výtěžek 36 i molárních).
CIMS: m/z 4 3 5,1 (MH’).
Přípravný příklad 3 .4-(aminomethyl)-1-N-(tert.-butoxykarbonyl)piperidin
COB—N
NH2
Reference: J.D. Prugh, L.A. Birchenough a M.S. Egbertson, Synthetic Communications, 22(16), 2357-2360 (1992).
·· ···· ·· r··· ·· ·· ·· · ··· ···· • · · · ···· · ·· · • ·· ·· · ·· ······
QZS ······ ·· _> vJ ·* · ·· ··· ·· ··
Krok A:
4-(benzylidenaminomethyl)piperidin
4-aminomethylpiperidin (11,4 g, 1 ekvivalent) byl rozpuštěn v bezvodém toluenu (125 ml) a pak byl přidán benzaldehyd (10,6 g, 1 ekvivalent). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem na teplotu 120 °C po dobu 4 h, za použití Dean-Starkova jímadla, kterým se odstraňovala voda. Surový roztok sloučeniny uvedené v titulu byl použit přímo v kroku B.
Krok B:
1-N-(tert.-butoxykarbonyl)-4-(benzylidenaminomethyl)pyperidin
K 4-(benzylidenaminomethyl)piperidinu v toluenu (z kroku A tohoto příkladu) byl po částech během 0,5 h přidán di-tert.butyldikarbonát (24 g, 1,1 ekvivalentu). Reakční směs byla míchána po dobu 69 h při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do' sucha, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu, která byla použita přímo v kroku C.
• · ···· ····
• · · ····· · · · ·
Krok C:
4-(aminomethyl)-1-N-(tert.-butoxykarbonyl)piperidin
1-N-(tert.-butoxykarbonyl)-4-(benzylidenaminomethyl)pyperidin (připravený postupem popsaným v kroku B tohoto příkladu) byl rozpuštěn v 1,0 N vodném hydrogensíránu draselném (220 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 4 h při teplotě 25 °C. Roztok byl extrahován etherem (3 x 200 ml) a ether byl vylit. pH vodné vrstvy bylo upraveno na 12,5 pomocí 50% vodného hydroxidu sodného, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a roztok byl pak nasycen pevným chloridem sodným a extrahován dichlorměthaněm. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 5 cm) mobilní fází gradientem 1% až 7% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (9,82 g, výtěžek 46 % molárních) ve formě oleje.
CIMS: m/z 215 (MH4).
Přípravný přiklad 4 l-N-benzyl-4-(aminomethyl)piperidin nh2 • · · ·* · • · · · · · • · • · « • · · • · ·
Krok A:
1-N-benzyl-4-piperidinkarboxamid
triethylamin v bezvodém Pak byl po
4-piperidinkarboxamid (5 g, 1 ekvivalent) a (16,3 ml, 3 ekvivalenty) byly rozpuštěny diclhormethanu (30 ml) a bezvodém DMF (80 ml) kapkách během 10 minut přidán roztok benzylbromidu (4,55 ml, 0,98 ekvivalentu) v bezvodém dichlormethanu (10 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 22 h při teplotě 25 °C. Reakční směs byla přefiltrována a filtrát byl odpařen do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 5 cm) mobilní fází dichlormethanem (1 1) a dále 5% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž bylíi získána sloučenina uvedená v titulu (6,15 g, výtěžek 72 n molárních).
CIMS: m/z 219,05 (MH) .
Krok B:
-N-benzyl-4-(aminomethyl)piperidin
1-N-benzyl-4-piperidinkarboxamid (připravený v kroku A tohoto bezvodém THF (25 ml) . Pak byl po roztok tetrahydridohlinitanu
1>25 ekvivalentu) v bezvodém THF (i g, příkladu) byl kapkách během litného (5, 726 ml) a’ ekvivalent) rozpuštěn v 0,5 h přidán (0,2173 g, reakční směs
0000 • 0 0 000 0000 00 0 00000 0000 0 00 00 0 00 000000 000 00 0 00 00 0 00000 ·0 00 byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 h pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla ochlazena a zředěna dichlormethanem (750 ml) a promýta 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází 2% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,5237 g, výtěžek 56 % molárních).
FABMS: m/z 205,4 (MH+) .
Přípravný příklad 5 Krok A:
4-(N-benzyloxykarbonylaminomethyl)píperidin
4-aminomethylpiperidin (1 g, 1 ekvivalent) a DMAP (0,054 g, 0,05 ekvivalentu) byly rozpuštěny v bezvodém dichlormethanu (40 ml). Pak byl přidán N-benzyloxykarbonylimidazol (1,7709 g, 1 ekvivalent) [připravený postupem popsaným v: S.K.Sharma, M.J. Miller a S.M. Payne, J. Med. Chem., 32, 357-367 (1989)] a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 23 h při teplotě 2-5 °C. Roztok byl zředěn dichlormethanem a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází gradientem 3% až 7% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,0719 g, výtěžek 49 % molárních).
FABMS : m/ž 205, 4 (MH*) .
• · 0 0 · « • « 00 0·
100
Krok Β:
1-N-(benzyloxykarbonyl)-4-[N-(tert.-butoxykarbonyl)aminomethyl]piperidin
HN
NHCbz _ > Cbz—N
NHBOC
4-(N-benzyloxykarbonylaminomethyl)piperidin (0,6814 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v kroku A tohoto příkladu) byl rozpuštěn v bezvodém toluenu (5 ml) a pak byl k němu po kapkách přidán di-tert.-butyldikarbonát (0,599 g, 1 ekvivalent) v bezvodém toluenu (5-ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 h při teplotě 0 °C a po dobu 20 h při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn dichlormethanem a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fázi 0, Sl (101 koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,9314 g, výtěžek 97 z molárních).
FABMS: m/z 34 9,3 (MH').
-[ (tert.-butoxykarbonylamino)methyl]piperidin
Cbz —N \
NHBOC
HN
NHBOC
1-N-(benzyloxykarbonyl)-4-[N-(tert.-butoxykarbonyl)aminomethyl]piperidin (0,4 g, 1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v kroku B tohoto příkladu) byl rozpuštěn v methanolu (16 ml) a pak bylo přidáno 5% Pd-C (0,0638 g) , vyjádřeno v procentech hmotnostních. Reakční směs byla hydrogenována' při ·· 9999 ·· «··· 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 99 · η π Ί ······ · 9 999 999
1U1 999 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 přetlaku 206,85 kPa při teplotě 25 °C po dobu 17 hodin. Katalyzátor byl odfiltrována přes křemelinu, která byla promyta methanolem. Spojené filtráty byly odpařeny do sucha. Odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1,0 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (45 x 2,5 cm) mobilní fází gradientem 2% až 7% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,2001 g, výtěžek 81 % molárních).
FABMS: m/z 215,4 (MH+) .
Přípravný příklad 6 Krok A:
Výchozí keton (.40,0 g, 0,124 molu) byl rozpuštěn ve 200 ml H2SO4 a ochlazen na teplotu 0 °C. Pak bylo pomalu během 1,5 hodiny přidáno 13,78 g (0,136 molu) KNCk, reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Reakční směs byla zpracována stejným postupem jako je popsáno v přípravném přikladu 4, krok A. ehromatografií (silikagel, mobilní fáze 20% ethylacetát v hexanu, vyjádřeno v procentech objemových, 30% ethylacetát v hexanu, vyjádřeno v procentech objemových, . 40% .ethylacetát v hexanu, vyjádřeno v procentech
444
4444 • 4 4 4 4
444 4 44 4
4 · 4 4 444
4 4
444 44 44
102 • * • · objemových, 50% ethylacetát v hexanu, vyjádřeno v procentech objemových, a pak čistý ethylacetát) bylo získáno 28 g 9-nitro produktu spolu s malým množstvím 7-nitro produktu a 19 g směsi 7-nitro a 9- nitro sloučenin.
Krok B:
9-nitro produktu z kroku A tohoto příkladu (28 g,
76,2 mmolu), 400 ml 85% ethanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, 3,8 g (34,3 mmolu) CaCl, a 38,28 g (0,685 molu) Fe bylo necháno zreagovat stejným způsobem jako v přípravném příkladu 4, krok C, čímž bylo získáno 24 g produktu.
Krok C:
Do produktu z kroku B (13 g, 38,5 mmolu) ve 140 ml HOAc byl pomalu během 20 minut přidán roztok 2,95 ml (57,8 mmolu) Br v -1 *(ij ii·./...... ne a κ c 111 směs byra mrchana za raboratcunr cepioty a odpařena za sníženého tlaku do sucha. Pak byl přidán CHCI a voda, pH bylo upraveno pomocí 50% vodného NaOH, vyjádřeno v procentech hmotnostních, na hodnotu 8 až 9. Organické vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena Na2SO4. Odpařením za sníženého tlaku bylo získáno
11,3 g produktu.
103
Koncentrovaná, vodná HCI (100 ml) byla ochlazena na teplotu 0 °C, pak k ní bylo přidáno 5,61 g (81,4 mmolu) NaNO2 a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 10 minut. Pomalu byl po částech přidán produkt z kroku C tohoto příkladu (11,3 g,
81,4 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu
2,25 hodiny při teplotě 0 °C až 3 ’C. Pak byla pomalu po kapkách přidána 50% vodná H3PO2, vyjádřeno v procentech objemových, (180 ml) a reakční směs byla ponechána stát při teplotě 0 °C přes noc. Pak byl pomalu po kapkách během 30 minut přidán 50% vodný NaOH, vyjádřeno v procentech objemových, tak, že hodnota pH byla upravena na 9 a pak byla reakční směs extrahována CH2C12. Extrakt byl promyt vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen Na2SO4. Odpařením za sníženého tlaku do sucha a chromatografií (silikagel, mobilní fáze, 2% ethylacetát v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových) bylo získáno 8,6 g produktu.
Produkt z kroku D (8,6 g, 21,4 mmolu) a 300 ml MeOH bylo ochlazeno na teplotu 0 °C až 2 °C. Pak bylo přidáno 1,21 g (32,1 mmolu) NaBH4 a reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 1 h. Pak bylo přidáno dalších 0,121 g (3,21 mmolu) NaBH4, reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C a pak byla ponechána stát přes noc při teplotě 0 °C. Po odpaření za sníženého tlaku byl odparek rozdělen mezi CH2C12 a
104
4 4 4
4 4 4 444
4
4 44 vodu. Organická vrstva byla oddělena a odpařena za sníženého tlaku při teplotě 50 °C, čímž bylo získáno 8,2 g produktu.
Krok F:
3,10-dibrom-8,ll-dichlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin
Produkt z kroku E (8,2 g, 20,3 mmolu) a 160 ml CH2C12 bylo ochlazeno na teplotu 0 °C a pak bylo pomalu po kapkách během 30 minut přidáno 14,8 ml (203 ml) SOCI,. Reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána po dobu 4,5 hodiny a pak odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Přípravný příklad 7
N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinacetamid
H n
H
N
N
Krok A:
1-tert.-butoxykarbonyl-N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinacetamid Boc Boc
O .OH
O
H
N
4· ····
444·
1-tert.-butoxykarbonyl-4-piperidinoctová kyselina (5 g,
105 »· 44 » · 4 4 · 4 ••4 ··· ·
··
20,55 mmolu) (připravená postupem popsaným přípravném příkladu 17, krok A v INOK291K), 3-aminomethylpyridin (2,72 g, 26,7 mmolu), DEOHC1 (5,12 g, 26,7 mmolu), HOBT (3,61 g, 26,7 mmolu) a NMM (2,94 ml, 26,7 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (100 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 22 h při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou. Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt 1 N NaOH, vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu mobilní fází 2% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (6,05 g, výtěžek 77 % molárních).
ESIMS: m/z 334, 1 (MH+) .
Krok B:
N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinacetamid
1-tert.-butoxykarbonyl-N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinacetamid (5,59 g, 16,76 mmolu) byl rozpuštěn v methanolu (100 ml) a pak byla přidána 10% koncentrovaná kyselina sírová v dioxanu, vyjádřeno v procentech- objemových, (250 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 2 h při teplotě 25 °C a neutralizována iontově výměnnou pryskyřicí Bio Rad AG-1X8 (OH) . Pryskyřice byla promyta methanolem a eluát byl odpařen do sucha. Odparek byl chromatografován na silikagelu mobilní fází gradientem 5% - 20% - 30% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž bylo získáno 3,64 g sloučeniny uvedené v titulu (výtěžek 93% molárních).
ESIMS: m/z 234, 1 (MH+) .
106 ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · ···· ···· • · · · · ··· · · · · • · · · · · ·· ··· «·· ··· ··· ·· ·· · ·· ··· ·· ··
Přípravný příklad 8
N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinpropanamid
Krok A:
4-piperidinpropionová kyselina
3- (4-pyridyl)akrylová rozpuštěna ve vodě chlorovodíkové (1 ml) .
kyselina (7 0 m i) a (2 g, 13,4 mmolu) byla koncentrované kyselině
Pak bylo přidáno 10'· Pd-f
Idvč špachtle), vyjádřeno v procentech hmotnostních a reakční směs byla hydrogenována při přetlaku 379,225 kPa při teplotě 25 °C po dobu 72 hodin. Reakční směs byla přefiltrována přes křemeiinu a pak prolita přes pryskyřici Bio Rad AG 1-Xc (OH') . Pryskyřice byla promyta vodou a spojené eluáty byly odpařeny do sucha, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu, která byla bez dalšího čištění použita v kroku B.
107 * · · · ·
Krok Β:
1-tert.-butoxykarbonyl-4-piperidinpropionová kyselina
H N. Boc 1
Χλ L 2
4-piperidinpropionová kyselina (13,4 mmolů) (připravená
postupem popsaným v kroku A tohoto příkladu) ,
di-tert.-butyldikarbonát (3,22 g, 14,75 mmolů) a hydroxid
sodný (0,5364 g, 13,4 mmolů) byl rozpuštěny ve směsi THF s
vodou (1 : 1, 40 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 18 h při teplotě 25 °C. Reakční směs byla prolita přes pryskyřici Bio Rad 50WX4 (H4) (15 ml) a pryskyřice byla promytá směsí THF s vodou. Spojené eluáty byly odpařeny do sucha a kodestilovány s THF, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,72 g, výtěžek 795 molárních).
FABMS: m/z 2 58,1 (MH1) .
'KroK C:
N- (3-pyrrdylmethyl) -1-tert. propa nand d butoxykarbony1-4-piperidinBoc
Boc
I
1-tert.-butoxykarbonyl-4-piperidinpropionová kyselina (2 g,
7,77 mmolů), 3-(aminomethyl) pyridin (1,029 m-1, 10,1 mmolů) ,
DEC-HC1 (1,937 g, 10,1 mmolů), HOBT (1,365 g, 10,1 mmolů) a NMM (1,111 ml, 10,1 mmolů) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (25 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 25 h při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou. Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt 0,3 N NaOH,
108 ’··’ · ..· vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu mobilní fází gradientem 1,5% až 2,5% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,555 g, výtěžek 95 % molárních).
ES IMS: m/z 34 8,1 (MH+) Krok D:
N-(3-pyridylmethyl)-4-piperidinpropanamid
propanamid (2,222 g, 6,4 mmolu) byl rozpuštěn v methanolu j
N-(3-pyridylmethyl)-1-tert.-butoxykarbonyl-4-piperidin(38,15 ml) sírová v koncentrovaná kyselina v procentech objemových, míchána po dobu 1,5 h při a pak byla přidána dioxanu, vyjádřeno (95,38 ml) a reakční směs byla teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou. Objem byl snížen na polovinu a reakční směs byla neutralizována pomocí 50¾ vodného NaOH, vyjádřeno v procentech hmotnostních, tak, že výsledná hodnota pH byla 12 a .pak byla reakční směs extrahována dichlormeLhaném. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Odparek byl chromatografován na silikagelu mobilní fází 10% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,9586 g, výtěžek 61% molárních).
CIMS: m/z 248, 25 (MH+) .
• 4
109 ·· • · • · • · • · ·· ♦ · ·*
4 · • 4 · • ·*'·· • · ·
4· ·· ·· ·· » · 4 ·
I · · · ··· ··· • · · ··
Přípravný příklad 9
Ethylester kyseliny 4-piperidinoctové
OEt
Krok A:
Ethylester kyseliny 1-tert.-butoxykarbonyl-4-piperidinoctové
.OH .OEt
O O
1-tert.-butoxykarbonyl-4-piperidinoctová kyselina (1 g,
4.1 mmolu) (připravená postupem popsaným v přípravném příkladu 17, krok C v INO291K), ethanol (obsah alkoholu 200) (0,284 g, 0, 362 ml, 6,2 mmolu), DEOHC1
HOBT (0,8331 g, 6,2 mmolu) a NMM
6.2 mmolu) byly rozpuštěny v DMF (30 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 24 h při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou. Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn v dichlormethaňu, promyt nasyceným vodným NaHCO3, vodou, vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen do sucha. Odparek byl chromatografován na silikagelu mobilní fází 0,5% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethaňu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,682 g, výtěžek 61% molárních).
ESIMS: m/z 272, 0 (MH+) .
(1,18 g, 6,2 mmolu), (0,624 g, 0,678 ml, • · · · · ·
110
4 · 4
Krok Β:
Ethylester kyseliny 4-piperidinoctové
OEt
OEt
Ethylester kyseliny 1-tert.-butoxykarbonyl-4-piperidinoctové (0,6 g, 2,2 mmolu) byl rozpuštěn v ethanolu (30 ml) a pak byla přidána 10% koncentrovaná kyselina sírová v dioxanu, vyjádřeno v procentech objemových, (30 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 2 h při teplotě 25 °C. Pak byla reakční směs prolita přes iontově výměnnou pryskyřici Bio Rad AG1-X8 (OH) a pryskyřice byla promyta ethanolem. Spojené eluáty byly odpařeny do sucha a odparek byl chromatografován na silikagelu mobilní fází 1% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Přípravný příklad 10 í - (8-chlor-3, 10-dibrom-6, 1i-d.ihydro-5H-benzo (5, 61 cyklohepta1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinoctová kyselina
O • ·
111
Krok A:
Ethylester 1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-piperidinoctové kyseliny
3,10-dibrom-8,11-dicihor-6,ll-dihydro-5H[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pyridin (připravený postupem popsaným v přípravném příkladu 6, krok F) (0,486 g, 1,5 mmolu) byl rozpuštěn v bezvodém THF (5 ml). Pak byl přidán ethylester
4-piperidinoctové kyseliny (připravené postupem popsaným v přípravném příkladu 9, krok B) (0,6241 g, 2,3 mmolu) a triethylamin (0,321 ml, 2,3 mmolu) v bezvodém THF (5 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 24 h při teplotě 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 1 N NaOH, vysušen (MgSOJ , přefiltrován a odpařen do sucha. Produkt byl chromatografován na siiikagelu mobilní fází 5% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v aicniormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
112 • · • ·
Krok Β:
1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta-
Ethylester 1-(8-chlor-3,10-dibrom-6,11-dihydro-SH-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11 — y1)-4-piperidinoctové kyseliny (0,3 g, 0,5 mmolů) (připravený postupem popsaným v kroku A tohoto příkladu) byl rozpuštěn v ethanolu (4 ml) a dichlormethanu (4 ml) a pak byl přidán 1 M hydroxid litný ve vodě (1,21 mrnolu) . Reakční směs byla míchána po dobu 5 h při teplotě 50 °C. Pak byla přidána 1 N kyselina chlorovodíková (1,21 mrnolu) a roztok byl odpařen do sucha, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu, která byla dále použita bez dalšího čištění.
Testy
i. Fnzymove testy ί o s; c rc: FPT 1%: : slíbíce farnesylproteintransferasy, in vitro - enzymový test) byl stanoven postupem popsaným ve WO 95/10515 nebo ve WO95/10516. Data ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynalezu jsou inhibitory Ras-CVLS farnesylace částečně vyčištěnou farnesylprotein transferasou (FPT) z krysího mozku. Data také ukazují, že některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze pokládat za účinné (IC5n < 10 μΜ) inhibitory Ras-CVLS farnesylace částečně vyčištěnou FPT z krysího mozku.
Podle testovacích postupů byly zjištěny některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které nevykazují žádnou
113 • · • · · ·
• · · · · · · aktivitu. Předpokládá se, že takové sloučeniny by byly aktivní v případě použití jiného způsobu testování.
2. Testy založené na buňkách: COS IC50 hodnoty označují inhibici aktivity COS buněk při zpracování Ras a jsou stanovovány způsoby popsanými ve WO/10515 nebo WO/10516.
Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou inertní, farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné nebo tekuté. Pevná forma přípravků zahrnuje prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle a doplňky. Prášky a tablety zahrnují 5 % hmotnostních až 70 % hmotnostních aktivní složky. Vhodné pevné nosiče jsou v dané problematice známé, např. uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktosa. Tablety, prášky a kapsle lze použít jako pevné dávkovači formy pro orální podávání.
Při výrobě doplňků se nejprve roztaví nízkotající vosky, jako jsou směsi glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, a pak se do nich mícháním homogenně disperguje aktivní složka. Roztavená homogenní směs se* pak nalije do běžných forem, kde se vychladí a tak ztuhne.
Přípravky v tekuté formě zahrnuji roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad lze uvést vodné nebo vodapropyienglykolové roztoky pro parenterální injekce.
Přípravky v tekuté formě také zahrnují roztoky pro intrana sá1ní podávání.
Aerosolové prostředky vhodné pro inhalaci zahrnují roztoky a pevné látky v práškové formě, které jsou případně v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je inertní stlačený plyn.
Také sem patří přípravky v pevné formě, které jsou určeny pro převedení, krátce před použitím, na přípravky v tekuté formě, buď pro orální nebo pro parenterální podávání. Takové tekuté formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze také podávat tranšdermá1 ně. Tranšdermá1ní prostředky jsou ve formě krémů,
114 • · · · · · · • · ♦ · · · ·· · • * · · ··· ··· • · · · · • · ··· · · ·· mlék, aerosolů a/nebo emulzí a jsou případně obsaženy v transdermální náplasti matricového nebo reservoárového typu, jak je v dané problematice pro tyto účely běžné.
S výhodou se sloučeniny podávají orálně.
S výhodou je farmaceutický prostředek ve formě jednotkové dávky. V takové formě se prostředek rozdělí na jednotkové dávky, které obsahují příslušná množství aktivní složky, např. účinné množství, kterým se dosáhne žádaného účelu.
Množství aktivní složky v jednotkové dávce prostředku se mění v rozmezí 0,1 mg až 1000 mg, výhodněji 1 mg až 300 mg, v závislosti na konkrétním použití.
Konkrétní použitá dávka se mění v závislosti na požadavcích pacienta a prudkosti stavu, který je třeba léčit. Stanovení vhodné dávky pro konkrétní situaci je v kompetenci odborníka v dané problematice. Obecně, léčení se začne menšími dávkami, které jsou nižší než optimální dávky sloučeniny. Pak se dávkování po malých přídavcích zvyšuje dokud se nedosáhne optimálního účinku za daných okolností. Pro pohodlí pacienta lze denní dávku na požádáni případně rozdělit a podávat po částech běheni dne.
Množství a frekvence podávání sloučenin podle předkládaného vynalezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí se upravuje na základě posouzení lékařem, který bere v úvahu takové faktory jako jo věk, stav a ve li kost pacienta, stejně jako prudkost symptomu, které je třeba léčit. Typická doporučena dávka pro orální podávání je 10 mg až 2000 mg denně, s výhodou 10 mg až 1000 mg denně, ve dvou až čtyřech dávkách pro blokování růstu tumoru. Sloučeniny jsou netoxické pokud se podávají v uvedeném rozsahu dávkování.
Dále jsou uvedeny příklady farmaceutických dávkovačích forem, které obsahují sloučeninu podle předkládaného vynálezu. Rámec předkládaného vynálezu ovšem není těmito příklady v aspektu farmaceutického prostředku nijak omezen.
• · · ··· ···· • · · · · · · · · · · · • ·· ·· · ·· ······
11c-, ·.· ... ..
Λ -L · 0 « ····· ·· ··
Příklady farmaceutických dávkovačích forem
Příklad A
Tablety
č. Složky mg/tableta mg/tableta
1 . aktivní složka 100 500
2. laktosa USP 122 113
3. kukuřičný škrob, potravinářské čistoty, jako 10% pasta v čištěné vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních 30 40
4 . kukuřičný škrob, potravinářské čistoty, 45 40
5. stearát hořečnatý 3 7
celkem 300 700
Způsob výroby
Položky č. 1 a č. 2 byly smíchány ve vhodném mixeru po dobu 10 minut až 15 minut. Směs byla granulována s položkou č. 3. Pokud bylo třeba vlhké granule byly prosety skrz hrubé síto (např. 0,63 cm). Vlhké granule byly vysušeny. Pokud bylo třeba suché granule byly prosety a smíchány s položkou č. 4 a míchány po dobu 10 minut: až 15 minut. Pak byla přidána položka č. 5a vše bylo mícháno po dobu 1 minuty až 3 minut. Směs byla na vhodném tabletovacím stroji vytlačena na vhodnou velikost a hmotnost.
116 • · ·
Příklad Β Kapsle
č. Složky mg/tableta mg/tableta
1 . aktivní složka 100 500
2 . laktosa USP 106 123
3. kukuřičný škrob, potravinářské čistoty, 40 70
4. stearát hořečnatý NF 7 7
celkem 253 700
Způsob výroby
Položky č. 1, č. 2 a č. 3 byly smíchány ve vhodné míchačce po dobu 10 minut až 15 minut. Pak byla přidána položka č. 4 a vše bylo mícháno po dobu 1 minuty až 3 minut. Směs byla pomocí vhodného kapslovacího stroje naplněna do vhodných dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.
Ačkoliv byl předkládaný vynález popsán v souvislosti s konkrétními provedeními, odborníkovi budou zřejmé mnohé alternativy, modifikace a variace. Všechny takové alternativy, modifikace a variace spadají do rámce předkládaného vynálezu.
Prumyslevá _využiteInost
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro výrobu léku určených pro inhibici farnesylprotein transferasy, a tak pro kontrolu růstu tumorů.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (1.0):
    (1-0) nebo její farmaceuticky přijatelná sul nebo solvát, ve které jedno za, b, c a d představuji N nebo NR9, kde R9 je O, -CH3 nebo - (CH,) „CO,H, kde n je 1 až 3 a zbylé skupiny a, b, c a d představují CR1 nebo CR2 nebo každé za, b, c a d jsou nezávisle vybrány z CR1 nebo CR2, každé R' a každé R2 jsou nezávisle vybrány z H, halogenu,
    -CF3,
    -N(R;fj
    -OR *10
    COR10, -SR'2, -SÍOitR'1'1 (kde t je 0, 1 nebo 2), -SCN,
    -NHC (O) R40, t, -NRl!T!j, -NO,, -OC 'O)R',W, -COjR1, -OCO R , -CN, -NHSOX1', -CONHR10, -CONHCH ,CH,OH, -NR^COOR11, 11 kcie každé je nezávisle vybráno z H
    -SRl2N(R )j, a CÍO-Ok11, benzotrí azol-l-y i oxy) n, r e κ ra 1 - k-y i l.no iu nebo substituovaného tetrazol-5-ylLhioiu, aikinylu, alkenylu nebo nebo alkenyl je nepovinně
    -SR;JC (O) OR alkylu, přičemž tento aikyl c? UU S ti 1 L liU v 311 y liči J-OQGliCni/ “\jR liti
    R a R: jsou stejné - nebo různé a každé z nich nezávisle představuje H, jakýkoliv substituent R1 a R2 nebo R3 a R4 tvoří dohromady nasycený nebo nenasycený C5 až C7 přikondenzovaný kruh k benzenovému kruhu (cyklus III),
    R5, R6, R7 a R8 každé nezávisle představují H, -CF,, -COR10, alkyl nebo aryl, přičemž alkyl nebo aryl jsou nepovinněsubstituovány -OR10, -SR10, -S(.O),Rn, -NR10COORn, -N(R10)2, -N02,
    -COR10, -OCOR10, -OCO,Rn, -CO,R , OPO.R10 nebo je RJ spojeno s R • ·· ·
    118 tak, že tvoří =0 nebo =S a/nebo je R7 spojeno s R8 tak, že tvoří =0 nebo =S,
    R10 představuje H, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, aryl, aralkyl nebo -NR4OR4 představuje H, aryl, alkyl, heteroarylalkyl, kde R4l! a R4' nezávisle aralkyl, heteroaryl, heterocykloalkylalkyl,
    5 a 6 představuje se jedná o dvojnou heterocykloalkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl a alkinyl,
    R11 představuje alkyl nebo aryl, tečkovaná čára mezi uhlíkovými atomy nepovinnou dvojnou vazbu tak, že pokud vazbu, A a B nezávisle představují -NO,, -R'c, halogen, -0R*J,
    -OCO.R11 nebo -OC(O)R10, a pokud mezi uhlíkovými atomy 5 a 6 není žádná dvojná vazba, pak A a B každé nezávisle představují H,, -(OR11),, H a halogen, dihalogen, alkyl a H, (alkyl),, -H a
    -OC(O)R10, H a -OR10, =0, aryl a H, =N0R;' nebo -0-(CH,) p-0-, kde p je 2, 3 nebo 4 a n je 0 (nula), 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
    T je -C0-, -SO—, -SO.- nebo -CRí0R51- kde R17 a R“1 nezávisle představují H, alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl nebo heterocykloalkyla1kyl a
    Z představuje alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl,
    -OR1 , -SR7, -CR;'R4-', -NRt7R’7, heterocykloalkylalkyl, \ (CH2)
    N- r >
    H ' N — N-(CH2)m-NR'4R40 H
    V
    R
    N 'N l^-^j— (CH2)q-NR14R40 ν^_,νη2
    Y o
    kde n, R40 a R42 odpovídají definicím, které již byly uvedeny, m je 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8,
    119 q je O (nula), 1 nebo 2, představuje H, C2 až C6 alkyl, aralkyl, heteroaryl, karboxamidoalkyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, D- a kovalentně vázané přes karboxylovou skupinu, imid, imidamido, sulfamoyl, sulfonyl, dialkylfosfinyl, N-glykosyl, acyl, karboxamid, kyanoskupinu,
    L-aminokyseliny a -C (NHCH.) =CHNO,, za předpokladu, že T je -S0-, Z není -NR^R'’’.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které N, b, c a d jsou uhlíky, A a B každé představuje H a nepovinná dvojná vazba není přítomna.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které R; a R’’ jsou H a R a R jsou halogeny vybrané z chlóru a brómu, nebo R‘ je H a R , R' a R' osou halogeny vybrané z chlóru a brómu.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které R a R’ jsou halogeny v pozici u- a o- na cyklické seru.·'ture ueoo R , κ a κ jsou v pozici 3-, 8- a 10- na cyklické struktuře.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, ve které Rz' je Br, a R3 je Cl v pozici 3- a v pozici 8- na cyklické struktuře, nebo R? je Br, R je. Cl a R4 je Br v pozici 3-, 8- a 10- na cyklické struktuře.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, ve které každé z R5, R6, R7 a R8 je H.
    -
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, ve které skupina -(CHJ „-T-Z je vázána v pozici 2-, 3- nebo 4- na piperidinylovém cyklu.
    120
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, ve které skupina -(CH2)n-T-Z je vázána v pozici 2- nebo 3- na piperidinylovém cyklu.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, ve které n je nula, 1 nebo 2, T je -CO- a Z je -NR40R42, kde R40 a R42 nezánisle představují H, aryl, alkyl, aralkyl, heteroáryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl, heteróalkyl,
    N
    H (CH2)q-NR14R40
    -N NH2
    Y kde R40 odpovídá definici, která již byla uvedena, m je 2, 3 nebo 4, q je 0 (nula), 1 nebo 2 a R14 představuje H, C, až C6 alkyl, aralkyl, heteroáryl, acyl, karboxamid, karboxamidoalkyl, kyanoskupinu, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, imid, imidamído, sulfamoyl, sulfonyl, dia 1ky1fosfiny1, N-glykosyl nebo -C(NHCH )=CHNO .
    Ur Sloučenina podle nároku 9, ve které n je nula, Z ie “NIC Rs , Kde kč představuje H a R’ představu je heteroarylalkyr.
  10. 11. Sloučenina podle nároku 10, ve které PS je H a R’~ je s P .zr o-1u y i .
  11. 13. Sloučenina podle nároku 9 vybraná z kterékoliv sloučeniny uvedené v titulu příkladů 1 až 54.
    O • · · · • ·
    121 • 4 4 ·· ·
    4 4 4 • 4 4 4 4
    4 4
    4 4
    4 4 4 4 4
    Izomer Β nebo jejich farmaceuticky přijatelných soli
  12. 14. Sloučenina oodle nároku 13, která je
    O
    Izomer A nebo amid izomer D3
    122
  13. 15. Farmaceutický prostředek pro inhibici abnormálního růstu buněk, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  14. 16. Způsob inhibice abnormálního vyznačující se tím, že se množství sloučeniny podle nároku 1.
  15. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že inhibované buňky jsou tumorové buňky exprimující aktivovaný ras onkogen.
  16. 18. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že inhibované buňky jsou tumorové buňky slinivky břišní, buňky rakoviny plic, tumorové buňky myeloidní leukemie, thyroidní folikulární tumorové buňky, myelodysplastické tumorové buňky, tumorové buňky kožního karcinomu, tumorové buňky karcinomu močového měchýře nebo kolonové tumorové buňky.
  17. 19. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t i m, že k inhibici abnormálního růstu buněk dochází díky inhibici ras farnesylprotein transferasy.
  18. 20. Způsob podle nároku 16, v y z n a č u j i c i se t i m, že se inhibují tumorové buňky, ve kterých je Ras protein aktivován jako důsledek onkogenni mutace v genech než se Ras gen.
CZ99841A 1996-09-13 1997-09-11 Nové, tricyklické piperidinylové sloučeniny použitelné jako inhibitory farnesylprotein transferasy CZ84199A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71370396A 1996-09-13 1996-09-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ84199A3 true CZ84199A3 (cs) 1999-11-17

Family

ID=24867181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99841A CZ84199A3 (cs) 1996-09-13 1997-09-11 Nové, tricyklické piperidinylové sloučeniny použitelné jako inhibitory farnesylprotein transferasy

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0931078B1 (cs)
JP (1) JP2001500507A (cs)
KR (1) KR20000036104A (cs)
CN (1) CN1237170A (cs)
AT (1) ATE345338T1 (cs)
AU (1) AU4337697A (cs)
BR (1) BR9712826A (cs)
CA (1) CA2265763A1 (cs)
CZ (1) CZ84199A3 (cs)
DE (1) DE69736950T2 (cs)
ES (1) ES2276435T3 (cs)
HU (1) HUP0000191A2 (cs)
ID (1) ID21218A (cs)
NO (1) NO991233L (cs)
NZ (1) NZ334452A (cs)
PL (1) PL332241A1 (cs)
SK (1) SK33099A3 (cs)
TR (1) TR199901274T2 (cs)
WO (1) WO1998011098A1 (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6329385B1 (en) 1998-01-21 2001-12-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6613905B1 (en) 1998-01-21 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6509346B2 (en) 1998-01-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1999037619A1 (en) 1998-01-21 1999-07-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US7271176B2 (en) 1998-09-04 2007-09-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
US6288083B1 (en) 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6503926B2 (en) 1998-09-04 2003-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
AU2002236813A1 (en) * 2001-01-22 2002-07-30 Schering Corporation Treatment of malaria with farnesyl protein transferase inhibitors
WO2002080895A2 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Schering Corporation Treatment of malaria with farsenyl protein transferase inhibitors
US7541365B2 (en) 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
TWI291467B (en) 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
MXPA06014574A (es) * 2004-06-24 2007-03-12 Incyte Corp Piperidinas n-sustituidas y su uso como farmaceuticos.
KR20090061029A (ko) * 2006-10-06 2009-06-15 보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드 퀴놀론 카르복실산, 그의 유도체, 그의 제조 방법 및 항박테리아제로서의 그의 용도
US7632944B2 (en) * 2007-01-24 2009-12-15 Bausch & Lomb Incorporated Quinolone carboxylic acids, derivatives thereof, and methods of making and using same
EP2318391A1 (en) * 2008-07-23 2011-05-11 Schering Corporation Tricyclic heterocycle derivatives as histamine h3 antagonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1593417A (en) * 1976-12-22 1981-07-15 Squibb & Sons Inc Carbocyclic-fused pyrazolopyridine derivatives
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
IL98572A (en) * 1990-06-22 1995-07-31 Schering Corp Bite-benzo or benzopyrido compounds Cyclohepta piperidine, piperidylidene and piperazine, preparations and methods of use.
DE69429438T2 (de) * 1993-10-15 2002-08-08 Schering Corp., Kenilworth Tricyclische carbamat-derivate zur inhibierung der g-protein funktion und für die behandlung von proliferativen erkrankungen
IL111235A (en) * 1993-10-15 2001-03-19 Schering Plough Corp Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them

Also Published As

Publication number Publication date
NO991233D0 (no) 1999-03-12
WO1998011098A1 (en) 1998-03-19
TR199901274T2 (xx) 1999-10-21
EP0931078B1 (en) 2006-11-15
KR20000036104A (ko) 2000-06-26
DE69736950D1 (de) 2006-12-28
HUP0000191A2 (hu) 2001-04-28
ES2276435T3 (es) 2007-06-16
JP2001500507A (ja) 2001-01-16
CA2265763A1 (en) 1998-03-19
NZ334452A (en) 2000-09-29
AU4337697A (en) 1998-04-02
EP0931078A1 (en) 1999-07-28
ATE345338T1 (de) 2006-12-15
SK33099A3 (en) 2000-05-16
DE69736950T2 (de) 2007-09-20
ID21218A (id) 1999-05-06
PL332241A1 (en) 1999-08-30
NO991233L (no) 1999-05-12
BR9712826A (pt) 1999-11-16
CN1237170A (zh) 1999-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2999556B2 (ja) ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な三環式化合物
US6239140B1 (en) Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6228856B1 (en) Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
CZ84199A3 (cs) Nové, tricyklické piperidinylové sloučeniny použitelné jako inhibitory farnesylprotein transferasy
EP0931077B1 (en) Substituted benzocycloheptapyridine useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5958940A (en) Tricyclic compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0989983B1 (en) Benzpyrido cycloheptane compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US5965570A (en) Tricyclic piperidinyl compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2022525697A (ja) Ｄｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤
US6218401B1 (en) Phenyl-substituted tricyclic inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE69926078T2 (de) Farnesyl-protein transferase inhibitoren
WO2000078719A1 (fr) Derive de la dihydropyridine
US6689789B2 (en) Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
KR20030060939A (ko) 신규한 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제
MXPA99002426A (en) Novel tricyclic piperidinyl compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2293373C (en) Benzo(5,6)cyclohepta(1,2b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase
SK33299A3 (en) Tricyclic compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
CZ84499A3 (cs) Substituované deriváty benzocykloheptapyridinu použitelné pro inhibici farnesylprotein transferasy
MXPA99012059A (en) Benzpyrido cycloheptane compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
MXPA99001110A (en) Novel tricyclic n-cyanoimines useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase
KR20010013945A (ko) 파르네실-단백질 트랜스퍼라제의 신규한 페닐-치환된트리사이클릭 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic