CZ84299A3 - Sloučeniny vhodné pro inhibici farnesylproteintransferasy - Google Patents

Sloučeniny vhodné pro inhibici farnesylproteintransferasy Download PDF

Info

Publication number
CZ84299A3
CZ84299A3 CZ99842A CZ84299A CZ84299A3 CZ 84299 A3 CZ84299 A3 CZ 84299A3 CZ 99842 A CZ99842 A CZ 99842A CZ 84299 A CZ84299 A CZ 84299A CZ 84299 A3 CZ84299 A3 CZ 84299A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
compound
formula
compounds
Prior art date
Application number
CZ99842A
Other languages
English (en)
Inventor
George F. Njoroge
Arthur G. Taveras
Ronald J. Doll
Tarik Lalwani
Carmen Alvarez
Stacy W. Remiszewski
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ84299A3 publication Critical patent/CZ84299A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

WO 95/10516, publikovaný 20. dubna 1995 popisuje objev tricyklických sloučenin vhodných pro inhibici famesylproteintransferasy.
Z hlediska současného zájmu o inhibitory famesylproteintransferasy, by byly sloučeniny vhodné pro inhibici famesylproteintransferasy vítaným příspěvkem v oboru. Takový příspěvek poskytuje tento vynález.
Dosavadní stav techniky
Tento vynález poskytuje sloučeniny vhodné pro inhibici famesylproteintransferasy (FPT). Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají následující
nebo jde o jejich farmakologicky přijatelné soli či solváty, kde jeden z atomů a.^c, ad představuje N nebo NR9, kde R9 je O', -CH3 nebo -(CH2)nCO2H, přičemž n je 1 až 3, a zbylé skupiny a, b, c a d_představují CR1 či CR2; nebo každá skupina a, b, c a d je nezávisle vybrána z CR1 nebo CR2;
každá R1 a každá R2 je nezávisle vybrána z: H, halogenu, CF3, -OR10 (např. OCH3), -COR10, -SR10 (např. -SCH3 a -SCH2C6H5), -S(O)tR11 (kde t je 0, 1 nebo 2, např. -SOCH3 a -SO2CH3), -SCN, -N(R10)2, -NR10R11, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, OCO2R11, -CN, -NHC(O)R10 -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, NR10COOR11,
-SR11C(O)OR11 (např. -SCH2CO2CH3), -SR11N(R75)2, kde každá skupina R75je nezávisle vybraná z: H a -C(O)OR11 (např. -S(CH2)2NHC(O)O-t-butyl a -S(CH2)2NH2), benzotriazol-1-yloxy, tetrazol-5-ylthio, nebo substituovaného tetrazol-5-ylthio (např. alkylem substituovaný tetrazol-5-ylthio jako je 1 -methyl-tetrazol-5-ylthio), alkynyl, alkenyl nebo alkyl, uvedená alkenylová nebo alkylová skupina může být výhodně substituovaná halogenem, -OR10, nebo -CO2R10;
R3 a R4jsou stejné nebo rozdílné a každé nezávisle představuje H, jakýkoliv substituent R1 a R2 nebo R3 a R4 dohromady představují saturovaný či nesaturovaný C5-C7 kruh připojený k benzenovému kruhu (Kruh III);
R5, R6, R7 a R8 představují každé nezávisle H, -CF3, COR10, alkyl nebo aryl, přičemž uvedený alkyl či aryl je výhodně substituován -OR10, -SR10, -S(O)tR11, NR1°COOR11, -N(R10)2, -NO2i -COR10
-OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, OPO3R10, nebo R5 v kombinaci s R6 představují =0 či =S a/nebo R7 v kombinaci s R8 představují -O či =S;
R10 představuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl (např. benzyl);
R11 představuje alkyl nebo aryl;
• · · · · · • · · · · · • ···· · ···· • · · · · · · • · · · · · ·· ··· · · · · · • · · · • · · • · · tlt ···
X představuje N, CH nebo C, přičemž C může vhodně mít dvojnou vazbu (znázorněnou tečkovanou čárou) s uhlíkovým atomem 11;
tečkovaná čára mezi uhlíkovými atomy 5 a 6 představuje výhodnou dvojnou vazbu, takže v přítomnosti dvojné vazby představují A a B nezávisle -R10, halogen, OR11, -OCO2R11 nebo -OC(O)R10, a v případě nepřítomnosti dvojné vazby mezi uhlíkovými atomy 5 a 6, představují A a B každý nezávisle H2, -(OR11)2l H a halogen, dihalogen, alkyl a H, (alkyly, -H a -OC(O)R10, H a -OR10, =0, aryl a H, =NOR10 nebo O-(CH2)P-O-, kde p je 2, 3 nebo 4; a
W představuje skupinu vybranou z následujících skupin:
O) (2)
O H II I
-c—ci
R (CHA
O H II I
-C-C-N xR (CY2)S (3)
O H II I — C-C—(CH?).—R15
Ř” (4)
O o
II II —c— (CH2)Z—C-R22 kde:
R12 je vybráno ze skupiny sestávající z. (a) H; (b) alkylu; (c) aralkylu (např. benzylu); a (d) heteroarylalkylu (heteroaralkylu)(např. -CH2-imidazolylu);
R13 a R14 jsou každé nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z: (a) H; (b) C(0)0R16, kde R16 představuje alkyl, aralkyl, and heteroaralkyl; (c) -S02R17 kde R17 je vybráno ze skupiny sestávající z: -NH2, -N(alkyl)2 , kde každý alkyl je stejný nebo odlišný (např. -N(CH3)2), alkylu (např. C1-6 alkylu, jako je methyl), arylu, aralkylu, heteroarylu a heteroaralkylu; (d) -C(0)R18 kde R18 je vybráno ze skupiny sestávající z arylu (např. fenylu), alkylu, aralkylu, heteroarylu a heteroaralkylu; (e) Ci^ alkylu; (f) alkarylu; a (g) cykloalkylu;
r je 0, 1 nebo 2;
s představuje 1,2,3, 4, nebo 5 ( výhodně 3 či 4), a každé Y pro každou -CY2 skupinu je nezávisle vybráno z H nebo -OH, za předpokladu, že oba Y substituenty z každé -CY2- skupiny nejsou -OH, a za předpokladu, že pro -CY2- skupinu v pozici alfa vůči dusíku jsou oba Y substituenty H, výhodně každé Y představuje H, takže každá CY2- skupina je -CH2- skupinou, takže skupina ř? V Λ»
-c—C-N ° ” o ιι i R
-C-C-N '(CY
2's eg·.
2's tvoří 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7- (výhodně 5- nebo 6-) členný kruh (např.piperidyl nebo pyrrolidinyl), ;
v je 0, 1 nebo 2;
R15je vybrán ze skupiny sestávající z:
(a) heteroarylu (např. imidazolyluj;
(b) skupiny vybrané z:
zch3 (l) —o— n=cz xch3
OAc O l II (2) ·—C-C-C-OC2H,, H
H
(5) -CH(OCH2CH3)2, (6) -OH, a • ·
(7) —CN; a © heterocykloal kýlu vybraného ze skupiny sestávající z:
z je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, kde každá -CH2- skupina je výhodně substituována, -OH skupinou, tj. každý H v každé -CH2- skupině může být výhodně nahrazen skupinou OH a výhodná substituce každé -CH2- skupiny nezávisí na substituci jakékoliv jiné CH2- skupiny, obecně každá -CH2-je nesubstituovaná;
R22 představuje skupinu vybranou z:
(5) alkylu (např. -CH3), (6) -OR23 kde R23 je vybráno ze skupiny sestávající z: alkylu, arylu a H, a (7) Λ24
-N « · • ·
kde R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z: -NH2. alkoxy (např. OCH3), -OH, -CH2CO2H, -OCH2Ph (tj. -OCH2C6H5), -CH(OCH3)CH(CH3)2 ch3 \
H3c—C-H — Č-OCH
I
H alkylu, arylu, H, aralkylu, a heteroaralkylu; nebo R24 a R25 dohromady tvoří uhlíkatý řetězec se 4 nebo 5 (-CH2-) skupinami, takže R24 a R25 společně s dusíkem k němuž jsou vázány, vytvářejí 5- nebo 6-členný heterocykloalkylový kruh.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu: (i) výrazně inhibují famesylproteintransferasu in vitro, ale nikoli geranylgeranylproteintransferasu I; (ii) blokují fenotypovou změnu indukovanou formou transformujícího Ras, který je farnesylovým akceptorem, ale nikoli formou transformujícího Ras, připraveného jako geranylgeranylový akceptor; (iii) blokují nitrobuněčnou úpravu Ras, který je farnesylovým akceptorem, ale ne Ras připraveného jako geranylgeranylový akceptor; a (iv) blokují abnormální buněčný růst v kultuře indukované transformujícím Ras.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují famesylproteintransferasu a farnesylaci onkogenního proteinu Ras. Takto vynález dále poskytuje způsob inhibice farnesylproteintransferasy, (např. ras farnesyl- proteintransferasy) u savců, zvláště u lidí, podáním účinného množství tricyklických sloučenin popsaných výše. Podání sloučenin podle tohoto vynálezu pacientům s cílem inhibovat famesylproteintransferasu, je vhodnou léčbou dále popsaných nádorů.
Tento vynález poskytuje způsob inhibice nebo léčby abnormálního růstu buněk, včetně transformovaných buněk, podáním účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu. Abnormální buněčný růst označuje růst nezávislý na normálních regulačních mechanismech (např. ztráta kontaktní inhibice). Toto zahrnuje abnormální růst: (1) nádorových buněk (nádorů) exprimujících aktivovaný Ras onkogen; (2) nádorových buněk, u kterých je Ras protein aktivován jako výsledek onkogenní mutace na jiném genu; a (3) benigních a maligních buněk jiných proliferativních onemocnění, u kterých se vyskytuje aberantní Ras aktivace.
Tento vynález dále poskytuje způsob inhibice nebo léčby nádorového růstu podáním účinného množství zde popsaných tricyklických sloučenin savcům (např. lidem), kteří takovou léčbu potřebují. Zvláště poskytuje tento vynález způsob inhibice nebo léčby růstu nádorů exprimujících aktivovaný Ras onkogen, podáním účinného množství výše popsaných sloučenin. Příklady nádorů, které lze takto inhibovat či léčit, zahrnují (ale současně nejsou tímto výčtem omezeny) plicní rakovinu (např. plicní adenokarcinom), rakovinu pankreatu (např. karcinom pankreatu jako je například exokrinní karcinom pankreatu), rakovinu tlustého střeva (např. kolorektální karcinomy jako je například adenokarcinom a adenom tlustého střeva), myeloidní leukémie (například akutní myelogenní leukémie (AML)), folikulární rakovinu štítné žlázy, myelodysplastický syndrom (MDS), karcinom močového měchýře, epidermální karcinom, rakovinu prsu a prostaty.
Předpokládá se, že tento vynález rovněž poskytne způsob inhibice nebo léčby proliferativních onemocnění, jak benigních tak i maligních, kde jsou Ras proteiny aberantně aktivovány jako výsledek onkogenní mutace jiných genů—tj. Ras gen samotný není aktivován mutací do onkogenní formy—kde je uvedenáéinhibice nebo léčby dosaženo podáním účinného množství zde popsaných tricyklických sloučenin savcům (např. člověku), kteří takovou léčbu potřebují. Například benigní proliterativní porucha neurofibromatosa, či nádory, u kterých je Ras aktivován v důsledku mutace
9
9 9 99 9 9 9 99 99
nebo overexprese tyrosin-kinasových onkogenů (např. neu, src, abl, lek a fyn), mohou být inhibovány nebo léčeny zde popsanými tricyklickými sloučeninami.
Tricyklické sloučeniny vhodné ve způsobech podle tohoto vynálezu inhibují nebo léčí abnormální buněčný růst. Jestliže nechceme být vázáni teorií, lze předpokládat, že tyto sloučeniny mohou působit přes inhibici funkce G-proteinu, jako ras p21, pomocí blokády G-proteinové isoprenylace, což z nich činí látky vhodné pro léčbu proliferativních onemocnění jako je růst nádorů a rakovina. Jestliže nechceme být vázáni teorií, lze předpokládat, že tyto sloučeniny inhibují ras farnesylproteintransferasu, a takto vykazují antiproliferativní aktivitu proti ras transformovaným buňkám.
Podstata vynálezu
Následující termíny jsou používány jako definované ve smyslu níže uvedeném, pokud není uvedeno jinak.
Ac- představuje acetyl,
MH+-představuje molekulární ion plus hydrogen molekuly ve hmotnostním spektru;
M+-představuje molekulární ion molekuly ve hmotnostním spektru; benzotriazol-1-yloxy představuje
\
-methyl-tetrazol-5-ylthio představuje ·· · ·
ch3 alkenyl představuje přímý a rozvětvený uhlíkatý řetězec mající alespoň jednu dvojnou vazbu mezi dvěma uhlíky a obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, výhodně 2 až 6 atomů uhlíku a nejvýhodněji 3 až 6 atomů uhlíku;
alkynyl představuje přímý a rozvětvený uhlíkatý řetězec mající alespoň jednu trojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku a obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, výhodně 2 až 6 atomů uhlíku;
alkyl (včetně alkylové části aralkylu a heteroarylalkylu) představuje přímý a rozvětvený uhlíkatý řetězec obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku;
aralkyl představuje arylovou skupinu, jak je definována níže, vázanou na alkylovou skupinu, definovanou výše, výhodně je alkylovou skupinou -CH2-, (např. benzyl);
aryl (včetně arylové části aralkylu a aralkylu) představuje karbocyklickou skupinu obsahující 6 až 15 atomů uhlíku, mající alespoň jeden aromatický kruh (např. arylem je phenylový kruh), kde všechny dostupné uhlíkové atomy karbocyklické skupiny vhodné pro substituci jsou považovány za možné body pro připojení, uvedená karbocyklická skupina může být výhodně substituována (např. 1 až 3) jedním nebo více atomy halogenů, alkyly, skupinami hydroxy, alkoxy, phenoxy, CF3, amino, alkylamino, dialkylamino, -COOR10 nebo -N02;
BOC-představuje -C(O)OC(CH3)3í
-CH2-imidazolyl představuje imidazolylovou skupinu vázanou pomocí jakéhokoliv substituovateného uhlíku na imidazolovém kruhu s -CH2-, tedy:
• 9
jako je -CH2-(2- 4-, nebo 5-)imidazolyl, například —c
H m
Et-představuje ethyl;
halogen představuje fluoro, chloro, bromo a iodo;
heteroarýl představuje cyklické skupiny výhodně substituované R3, R4, phenylem, anebo
-CH2C(O)OCH3, uvedené cyklické skupiny mají alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny O, S nebo N, uvedený heteroatom přerušuje strukturu karbocyklického kruhu a má dostatek delokalizovaných pi elektronů pro zajištění aromatického charakteru, s aromatickou heterocyklickou skupinou výhodně obsahující 2 až 14 atomů uhlíku, např.(2-, 4- nebo 5-) imidazolyl, triazolyl,
N /,N ·
2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo pyridyl N-oxid (výhodně substituovaný R3 a R4), kde pyridyl N-oxid je reprezentován jako:
or i
• to toto·· ·· ··*· ·· »· ··· ··· ····
A i ··«·· ·· ··· ···· '1 η ·· ···· ········ ······ ·· ·· ··· ·· ··· ·· ·· heteroarylalkyl (heteroaralkyl) představuje heteroarylovou skupinu tak jak je definována výše, vázanou na alkylovou skupinu, tak jak je definována výše, výhodně je alkylovou skupinou -CH2- (např. -CH2-(4- nebo 5-) imidazolyl);
heterocykloalkyl představuje nasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený karbocykiický kruh obsahující 3 až 15 atomů uhlíku, výhodně 4 až 6 atomů uhlíku, ve kterém je karbocykiický kruh přerušen 1 až 3 heteroskupinami vybranými ze skupiny -O , -S- nebo - NR10-, vhodné heterocykloalkylové skupiny zahrnují: (1) 2- nebo 3tetrahydrofuranyl, (2) 2- nebo 3- tetrahydrothienyl, (3) 2-, 3- nebo 4-piperidinyl, (4) 2nebo 3-pyrrolidinyl, (5) 2- nebo 3-piperizinyl, a (6) 2- nebo 4-dioxanyl; a
Ph-představuje fenyl
Následující roztoky a reagencie jsou uváděny pomocí zkratek: tetrahydrofuran (THF); isopropanol (iPrOH], ethanol (EtOH]; methanol (MeOH); kyselina octová (HOAc nebo AcOH); ethylacetát (EtOAc); Ν,Ν-dimethylformamid (DMF); kyselina trifluorooctová (TFA); anhydrid kyseliny triflorooctové (TFAA); 1-hydroxybenzotriazol (HOBT); 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (DEC); diisobutylaluminum hydrid (DIBAL); a 4-methylmorfolin (NMM).
Odkaz na pozici substituentů R1, R2, R3, a R4 je založen na číslování kruhové struktury:
Znalci v oboru rovněž ocení, že S a R stereochemie na C-11 vazbě je následující:
9 9 9 9 9 · 9
9999 9 9999 9 99 9 • 9 9 * 9 99 999999
9 9 9 9 9 9
999 99 99» 99 99
Sloučeniny mající vzorec 1.0 zahrnují sloučeniny, kde spodní piperidinylová skupina je 4- nebo 3-piperidinylovou skupinou, tj.
Sloučeniny mající vzorec 1.0 zahrnují sloučeniny, kde R2 a R4jsou H, a R1 a R3 jsou atomy halogenu (výhodně nezávisle vybrané z dvojice Br nebo Cl). Například, R1 je Br a R3 je Cl. Tyto sloučeniny zahrnují sloučeniny, kde R1 je na 3-pozici a R3je na 8pozici, např. 3-Br a 8-CI. Sloučeniny mající vzorec 1.0 rovněž zahrnují sloučeniny, kde R2 je H a R1, R3 a R4 jsou atmony halogenů (výhodně nezávisle vybrané z dvojice Br nebo Cl).
Výhodně jsou sloučeniny mající vzorec 1.0 reprezentovány sloučeninami majícími vzorec 1.1:
kde jsou všechny substituenty definované jako ve vzorci 1.0.
Výhodně, R2 je H a R1, R3 a R4 jsou atomy halogenů; a je N a b, c a d jsou atomy uhlíku; A a B jsou oba H2; výhodná vazba mezi C5 a C6 chybí; X je CH; a R5, R6, R7 • · · 9 * · • · · • · · · · • * 9
4 9
4 444 • · * • 4 9 44
4 4 9
9 · • · · 4 4
49
4 9 4
4 9 · • · « · · a · and R8 jsou H. Výhodněji, R1, R3 a R4 jsou nezávisle vybrány z dvojice Br a Cl. Nejvýhodněji, R1 je Br, a R3 a R4 jsou nezávisle vybrány z dvojice Cl a Br.
Výhodněji jsou sloučeniny mající vzorec 1.0 reprezentovány sloučeninami majícími vzorec 1.2 a 1.3:
kde R1, R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrán z atomů halogenů, výhodně Br nebo Cl; a A, B,Xa Wjsou definovány jako u vzorce 1.0. Výhodněji, A a B jsou každý H2; výhodná vazba mezi C5 a C6 chybí; a X je CH. Nejvýhodněji, R1 je Br; R3 a R4 jsou nezávisle vybrány z dvojice Br nebo Cl, a ještě výhodněji R3 je Cl a R4 je Br; A a B jsou každé H2; výhodná vazba mezi C5 a C6 chybí; X je CH; a R5, R6, R7 a R8 jsou H.
Příklady R15 zahrnují
O
SO,
SO
-N.
,N •v ·44· • 4 ·4«4 • 4 44 «44 4 4 ♦ 4 4 4 4 • · 444 · 4 ··· · 4 · 4 • 4 · 4 · 4 4 · 444 444
4 4 4 4 4 * 4 • 4 444 44 444 44 44
-Ν
CH,
N CH, γ
CH .hL z>
CH, y
N />N
Kde W představuje:
O H II I — C-C— (CH2)r-N R12 R13
R14 ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · ···· · · ··· · · ··· · · · · * ·· ···· ········ ' 4 ······ · · ·· ··· ·· ··· ·· β· a r je O: (1) výhodně je R12 vybrán ze skupiny sestávající z: (a) H; (b) alkyl; (c) aralkyl; a (d) heteroaralkyl; a nejvýhodněji je R12 vybrán ze skupiny sestávající z: (a) H, (b) methylu, (c) -CH2-imidazolylu a (d) benzylu; (2) výhodně jsou R13 a R14 vybrány nezávisle ze skupiny sestávající z: (a) H; (b) -C(O)OR16 , kde R16 je alkyl; (c) -SO2R17 , kde R17 je alkyl nebo aryl; (d) -C(O)R18 , kde R18 je aryl; a (e) alkylu; a nejvýhodněji R13 a R14 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z: (a) H, (b) -C(0)0C(CH3)3, (c) -SO2CH3 a (d) -C(O)-fenylu. Výhodné je, když R13 nebo R14 je -C(O)OR16, -SO2R17, C(O)R18, alkaryl nebo cykloalkyl, zbývající R13 nebo R14je H. Výhodné kombinace skupin substituentů zahrnují: (1) R12 je alkyl (výhodněji, methyl), R13 je -C(O)OR16 (výhodněji -C(O)OC(CH3)3) a R14je H; (2) R12 je heteroarylalkyl (výhodněji -CH2-(4 nebo 5)-imidazolyl), R13 je H nebo -C(O)OR16 (výhodněji H nebo C(O)OC(CH3)3) a R14 je H; (3) R12 je aralkyl (výhodněji benzyl), R13 je -C(O)OR16 (výhodněji -C(O)OC(CH3)3) a R14je H; (4) R12 je H, R13 je -C(O)OR16 (výhodněji C(O)OC(CH3)3) a R14 je H; (5) R12 je H, R13 je -SO2R17 (výhodněji
-SO2CH3) a R14 je H; a (6) R12 je H, R13 je -C(O)R18 (výhodněji -C(O)-fenyl) a R14je H. Odborníci v oboru ocení, že W substituent popsaný v předchozím odstavci lze odvodit ze známých aminokyselin s jednou karboxylovou skupinou a jednou aminoskupinou. Příklady takových aminokyselin zahrnují (ale neomezují se pouze na) glycin, alanin, fenylalanin, asparagin and histidine. Například, Morrison and Boyd, Organic Chemistry, Fifth Edition, Allyn and Bacon, Inc., Boston, str. 1346-1347. Popis je zde zahrnut ve formě reference.
O H rí3
II i zK
C-C—(CH2)r~Nx > r>!4
Jestliže W představuje ···· ·· ···· · · ·· ··· ··· ···· • · · · · · ···· · ·· · • · · · v · ·· ······ ····*· ·· ·· ··· ·· ··· ·· ·· a r je 1 nebo 2, výhodně R12 je H, a R13 a R14 jsou nezávisle vybrány z alkylů, nejvýhodněji jsou R13 a R14 stejné alkylové skupiny (např. methyl).
Jestliže W představuje ° H ii i ZR
-C-C-N
O H II I
-C-C-N <(CY2)
2Js výhodně s je výhodně 3, takže je vytvořen pyrrolidonový kruh, a R13je výhodně H nebo -C(O)OR16 , kde R16je alkyl; nejvýhodněji, R13 je H nebo -C(O)OC(CH3)3.
Jestliže W představuje:
o h . II l —C-C-(CH2)v—rJ5 R12 a v je O, výhodně R12 představuje H a R15 představuje heteroaryl nebo heterocykloalkyl.
Nejvýhodněji, jestliže R15 je heteroaryl, uvedený heteroaryl je imidazolyl /τ=Ν a jestliže R15je heterocykloalkyl, uvedený heterocykloalkyl je so.
,N or
Jestliže W představuje:
o H lf I •C-C-(CH2)~ RJ5 a v je 1 nebo 2, výhodně R12 představuje H a R15 je heterocykloalkyl. Nejvýhodněji R12 představuje H a R15je heterocykloalkyl, např.,
Jestliže W představuje o o <1 lt — C-ÍCHJz—C-R22 a z je O, R22 výhodně představuje
R24 —n a R24 a R25 výhodně představují H.
Jestliže W představuje o o
II II
-C-(CH2)— C-r22 a z je 1, 2, 3, 4 nebo 5, R22 výhodně představuje -OR23 a R23 výhodně představuje alkyl a nejvýhodněji methyl.
Sloučeninám se vzorcem 1 2A and 1 3A:
o o
se dává přednost, jestliže X je CH nebo N, a R1, R3 a R4 jsou atomy halogenů.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou reprezentovány sloučeninami majícími vzorec:
kde R1 , R3 a R4 jsou atomy halogenů a zbývající substituenty jsou takové, jako jsou definovány výše, kde sloučeniny mající vzorec 1.5Ajsou výhodnější.
Odborníci v oboru ocení, že W substituent:
OH
II I ' ve kterém r je O, zahrnuje
a
a W substituent:
kde v je O, zahrnuje o H II i
C—C—(CH
2'v
R
o o
11 S li
\ C R15 a C A R15
N \ Z Z
/ * 7 R12 'X H c/ V C H R12
·· · · · · · · *
Reprezentativní sloučeniny mající vzorec 1.0, kde W je o h r13 11 1 —c-c—(CH2)r~N a rje O, zahrnují:
o • · • ·
• · 9 9 9 • ··· · ···· • · 9 · · «
9· 9 9 9
9 9
9 9 9 9 9
.Ν
CH
CH
O • · · * · · · · · · • * · · ·
Ί Ί.'
Reprezentativní sloučeniny mající vzorec 1.0, kde W je o H ii i ZR — C-C—(CHJ-N
I x « x
R
R
O
Reprezentativní sloučeniny mající vzorec 1.0, kde W je '(CY
2'S
O
Reprezentativní sloučeniny mající vzorec 1.0, kde W je o h i
c-c-(ch2j — k15 R12 a v je O, zahrnují:
ld ·· ···· • · » · · · · » · · » · · • · · · ·
o
1(, ·· · · ·
O (11.0-B)
CH,
• · · ·
CO2Et o
o • · • · ♦ · • · · · • · • · • ·
ο • · ·· · ·
• · ·
I «
• · · • ·
0000 00 0*00 *· 00 «00 00* 0000 « 0000 0 0000 0 00 · 0 0 000 0 00 000 000 000000 0«
000 00 000 00 *0
O •4 «444
4 4 4 4
4 4
4 4
444
4444
4 4
4 4 4 »
4 4
4 4
4 4 4 4 »4
4 4 4 « 4 4 4
444 444
4 • 4 ·4
O
IH
4444 • · · • · ··· • · 4 ·
4 · ·*« •4 4444 • 4 4 • 4 444 • · · r • · · ·· ·»· ··
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44
Reprezentativní sloučeniny mající vzorec 1.0, kde W je o H II i —c-c—(CH2)—R15 R12 a v je 1, zahrnují:
o
3Γ
Sloučeniny mající vzorec 1.0, kde W je o o
II II
-C—{CH^z—C-R22 a z je O, zahrnují:
o ·· ···· · · · · • · · · · · ·
• · · · · · • · · · • ·
• · · · · • · · · 0
O o
Sloučeniny mající vzorec 1.0, kde W je o o
II II —c-ích^—C-R22
• · · 4 • 4 ··· · · 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 · · · · · · · · • · · r · · ·» *····· • 44444 44 • 4 444 4« 444 44 44
Ο
o • · · · il • · · · · · • · · · · • · · · • · · · · 1
NH.
OH
o och3 • · • · • · · · · · ·· ·····< ······ · « • · · · · ·· ··· ·· ·· (107.0-Β)
(108.0-Β)
θ' • ··· • · • · · · • · · · • · · • · · • · · · · ·
Sloučeniny podle toho vynálezu rovněž zahrnují:
NIL
O
Η
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli či solváty.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu rovněž zahrnují 1-N-oxidy, tj., například, sloučeniny mající vzorec:
kde f jwvv představuje zbylou část sloučeniny, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl či solvát.
Optická rotace sloučenin ((+)- nebo (-)-) je měřena v methanolu nebo ethanolu při 25°C.
Tento vynález rovněž zahrnuje výše uvedené sloučeniny v amorfním nebo krystalickém stavu.
• · · · • · · · · · ·· · · · · ··· ··· • · · · · · ·· ··» ·· ··· ·· ··
Čáry vkreslené do kruhových systémů naznačují, že daná vazba může být připojena k jakémukoliv ze substituovatelných uhlíkových atomů v kruhu.
Určité sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou existovat v rozdílných izomerních formách (např. enantiomerech nebo diastereoizomerech) včetně atropizomerů (tj. sloučenin, ve kterých je 7-členný kruh ve fixní konformaci takže jedenáctý uhlíkový atom je v pozici nad nebo pod rovinou fúzovaných benzenových kruhů v důsledku přítomnosti Br substituenta v poloze 10). Vynález počítá se všemi takovými isomery, jak v čisté formě tak i ve směsi, včetně racemických směsí. Zahrnuty jsou rovněž enol formy.
Určité tricyklické sloučeniny jsou přirozeně kyselé, např. ty, které mají karboxylovou nebo fenolovou hydroxylovou skupinu. Tyto sloučeniny tvoří farmaceuticky přijatelné soli. Příklady těchto solí zahrnují soli sodíku, draslíku, vápníku, hliníku, zlata, stříbra a lithia. Například sloučeniny s -OR23 skupinou, kde R^je H, mohou tvořit soli sodíku nebo lithia—tj. sloučeninu s -ONa nebo -OLi skupinou. Rovněž je zde počítáno se solemi tvořenými s farmaceuticky přijatelnými aminy, jako je amonium, alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukamin a podobně
Určité zásadité tricyklické sloučeniny také tvoří farmaceuticky přijatelné soli, např. kyselé adiční soli. Například pyrido-dusíkové atomy tvoří soli se silnou kyselinou, zatímco sloučeniny se zásaditými substituenty, jako jsou amino skupiny, tvoří rovněž soli se slabšími kyselinami. Příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malonová, salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleová, methansulfonová a jiné minerální a karboxylové kyseliny, dobře známé pracovníkům v oboru. Tyto soli jsou připravovány smícháním volné formy base s dostatečným množstvím požadované kyseliny, aby se vytvořila sůl obvyklým způsobem. Volnou formu base lze regenerovat ošetřením soli vhodným zředěným roztokem báze, jako je například zředěný vodný roztok NaOH,
Η ····· ····· ···· • · ···· ·· ··· ··· ······ ·· ·· ··» ·· ··· ·· ·· uhličitanu draselného, uhličitanu amonného a sodného. Volné formy báze se liší od svých solí v určitých fyzikálních vlastnostech jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely vynálezu jsou kyselé a zásadité soli ekvivalentní svým příslušným volným formám bází.
Všechny takové kyselé a zásadité soli jsou v rámci vynálezu považovány za farmaceuticky přijatelné soli, a pro účely tohoto vynálezu jsou všechny kyselé a zásadité soli považovány za ekvivalentní volným formám příslušných sloučenin.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze připravit dle postupu popsaného ve WO 95/10516 publikované 20. dubna 1995, v patentové přihlášce č. 08/410,187 podané 24. března 1995, v patentové přihlášce 08/577,951 podané 22. prosince 1995 (nyní stažena), v patentové přihlášce č. 08/615,760 podané 13. března 1996 (nyní stažena), ve WO 97/23478 publikované 3. července 1997, která popisuje předmět vynálezu přihlášky č. 08/577,951 a 08/615,760, v patentové přihlášce 08/710,225 podané 13. září 1996, a v patentové přihlášce č. 08/877,453 podané 17. června 1997; předměnty vynálezu v nich popsané jsou zde začleněny jako reference; a podle postupů popsaných níže.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze připravit reakcí sloučeniny mající vzorec:
kde jsou všechny substituenty tak jak jsou definovány ve vzorci 1.0, s příslušnou chráněnou piperidinyloctovou kyselinou (např. 1-N-t-butoxykarbonylpiperidinyloctová
4 4 · · · • · · ·
4 4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4
4 4 4 4 kyselina spolu s DEC/HOBT/NMM v DMF při 25°C po dobu 18 hodin, aby vznikla sloučenina se vzorcem:
Sloučenina mající vzorec 21.0 dále reaguje buď s TFA nebo s 10% kyselinou sírovou v dioxanu a methanolu s následným přidáním NaOH, aby vznikla sloučenina se vzorcem
Například, sloučeninu mající vzorec
o
lze připravit reakcí sloučeniny mající vzorec 19.0 s 1-N-t-butoxy-karbonylpiperidinyl-4 octovou kyselinou, jak je popsáno výše.
Například, sloučeniny mající vzorec 22.0 zahrnují sloučeniny:
Br
• ·
Příprava těchto sloučenin je popsána v Příkladech 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 a 13, v daném pořadí, níže.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze připravit reakcí sloučeniny mající vzorec:
s příslušnou chráněnou piperidinyloctovou kyselinou (např. 1 -N-tbutoxykarbonylpiperidinyloctovou kyselinou spolu s DEC/HOBT/NMM v DMF při 25°C po dobu 18 hodin, aby vznikla sloučenina mající vzorec:
o
Sloučenina mající vzorec 21.1 dále reaguje buď s TFA nebo s 10% kyselinou sírovou v dioxanu a methanolu s následným přidáním NaOH, aby vznikla sloučenina mající
λ · a a
lze připravit reakcí sloučeniny mající vzorec 22.1 s příslušnou karboxylovou kyselinou v přítomnosti vazebného agens (coupling agent) jako je DEC a HOBT v dimethylformamidu.
Alternativně může sloučenina mající vzorec 22.1 reagovat s kyselým chloridem nebo anhydridem v rozpouštědle jako je pyridin.
W skupina ve vzorci 1.7 může obsahovat funkčnost (functionality), kterou lze změnit na jinou funkčnost (functionality) pomocí metod jako hydrolýza, které jsou dobře známé v oboru. Například sloučenina mající vzorec 16.0-B může být změněna na sloučeninu se vzorcem 74-B, a sloučenina mající vzorec 35.0-B na sloučeninu se vzorcem 52.0-B působením methanolového hydroxidu draselného a následným působením kyseliny. Rovněž sloučeniny mající vzorce 86.0-B a 89.0-B lze změnit na odpovídající sloučeniny se vzorcem 88.0-B a 90.0-B působením kyselin jako je trifluoroctové kyselina nebo dioxan saturovaný plynným HCl.
Sloučeniny s 1-N-O skupinou:
4444 (A
lze připravit z příslušných pyridylových sloučenin:
pomocí oxidace s meta-chloroperoxybenzoovou kyselinou. Tato reakce je vedena ve vhodném organickém rozpouštědle, např. dichlormethanu (obyčejně bezvodém) nebo
I methylenchloridu, při vhodné teplotě, aby vznikla sloučenina podle tohoto vynálezu mající N-0 substituent v pozici 1 Kruhu 1 tricyklického kruhového systému.
Obecně je roztok organického rozpouštědla počátečního tricyklického reaktantů ochlazen na 0°C před přidáním m-chloroperoxybenzoové kyseliny. Reakce se pak během reakční doby ohřívá na teplotu místnosti. Žádaný produkt lze pak oddělit standardními separačními postupy. Například reakční směs lze promýt vodným roztokem vhodné zásady, např. saturovaného uhličitanu sodného nebo NaOH (např. 1N NaOH), a poté vysušit pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Roztok, obsahující produkt, lze koncentrovat ve vakuu. Produkt je možno čistit standardními postupy, např. chromatografií na silikagelu (např. metoda tzv. flash sloupcové chromatografie).
Alternativně lze N-0 sloučeniny vyrobit z meziproduktu:
4444 • · 4 4*4 ·
• 4 4
4 4 4 * • 4 4 ···
výše popsaným oxidačním postupem s m-chloperoxybenzoovou kyselinou a
Q kde Q je ochranná skupina (protecting group), např. BOC. Po oxidaci je ochranná skupina (protecting group) odstraněna technikami dobře známými v oboru. N-0 meziprodukt pak dále reaguje, aby vznikly sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Sloučeniny mající vzorec 19.0 zahrnují sloučeninu mající vzorec 19.1:
Sloučenina mající vzorec 19.1 je připravena pomocí metod dobře známých v oboru, např. podle metod popsaných ve WO 95/10516, v U.S. 5,151,423 a dalších přihláškách, které jsou popsány níže. Výše uvedená intermediální sloučenina může být rovněž při^yena postupem, sestávajícím z následujících kroků:
• · »·*· • <
• · · ·♦ ·· ·· » · · 4 k 9 · 4 t · · · « 4 • 4 • · · · (a) reakce amidu majícího vzorec
11a
N Y=O
NR^R63 i5a kde R11a je Br, R5a je vodík a R6a je C1-C6 alkyl, aryl nebo heteroaryl; R53 je C1-C6 alkyl, aryl nebo heteroaryl a R6a je vodík; R5a a R6a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z Ci-C6 alkylu a arylu; nebo R5a a R6a společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří kruh obsahující 4až 6 atomů uhlíku nebo obsahující 3 až 5 atomů uhlíku a jednou hetero částí molekuly, vybranou ze skupiny sestávající z -O- a -NR93-, kde R9a je H, C1-C6 alkyl nebo fenyl;
se sloučeninou mající vzorec
kde R1a, R2a, R3a a R43 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující hydrogen a atom halogenu, a R7a je Cl nebo Br, v přítomnosti silné zásady, aby vznikla sloučenina mající vzorec
(b) reakce sloučeniny z kroku (a) s (i) POCb aby vznikla kyano sloučenina mající vzorec
(ii) DIBALH aby vznikl aldehyd mající vzorec
• · ··· · ·· ·· ·· ·· • · · · « · ···· · ·· ·
(c) roakce kyano elotičeniny nnhn aldehydu s derivátem DlOeridinu maiícího vzorec
MgL
Kcie L jc zbytková SKUpiha (loaving group) vybraná ze skupiny sestávající z Cl Q Br, nby vznikl odpovídající keton nebo alkohol mající vzorec uvedený níže.
(d)(i) cyklizace ketonu s CF3SO3H aby vznikla sloučenina mající vzorec 13.0a , kde tečkovaná čára představuje dvojnou vazbu, nebo (d)(ii) cyclizace alkoholu s polyfosforečnou kyselinou aby vznikla intemediální sloučenina, kde tečkovaná čára představuje jednoduchou vazbu.
Metody přípravy intermediálních sloučenin popsaných ve WO 95/10516, v U.S. 5,151,423 a popsaných níže používají tricyklický ketonový meziprodukt. Takové meziprodukty mající vzorec
O
I MV· • ··· • · ·· ···· ·· »* • · » « · · · • · ··· · · · 4 · · · ······ • » · · · ·· ··· *· kde R11b, R1a, R2a, R33 a R43 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku a atomu halogenu, lze připravit následujícím postupem zahrnujícím:
(a) reakci sloučeniny mající vzorec
(i) s aminem majícím vzorec NHR5aR6a, kde R5a a R63 jsou definovány tak jako ve způsobu uvedeném výše; v přítomností palladiového katalyzátoru a CO, aby vznikl amid mající vzorec:
R11b / 'N o
NRSaR6a (ii) s alkoholem majícím vzorec R1OaOH, kde R10a je is C1-C6 nižší alkyl nebo CsC6 cykloalkyl, v přítomnosti palladiového katalyzátoru a CO, aby vznikl ester mající vzorec
11b
10a a následnou reakcí esteru s aminem majícím vzorec NHR5aR6a, aby vznikl amid;
(b) reakcí amidu s benzylovou sloučeninou substituovanou jodem majícím vzorec
kde f^1a, R2a, R3a, R43 a R73 jsou takové jako jsou definovány výše, v přítomnosti silné zásady, aby vznikla sloučenina mající vzorec ·' 4
O
p2a
R33 (c) cyklizací sloučeniny z kroku (b) s reagentem majícím vzorec R8aMgL, kde R8a je Ci-C8 alkyl, aryl nebo heteroaryl a L je Br nebo Cl, za předpokladu, že před cyklizací, sloučeniny, ve kterých R53 nebo R6a je vodík, zreagovaly s vhodnou N-ochrannou skupinou (protecting group).
(+)-lsomery sloučeniny mající vzorec 19.2
lze připravit s vysokou eniantioselektivitou pomocí způsobu zahrnujícího enzymem katalyzovanou transesterifikaci. Výhodně racemické sloučenina mající vzorec 19.3
reaguje s enzymem jako je Toyobo LIP-300 a acylačním činidlem jako je trifluoroethylisobutyrát; výsledný (+)-amidje poté izolován z (-)-enantiomerního aminu pomocí technik dobře známých v oboru a pak je (+)-amid hydrolyzován, například zahříváním se zpětným chladičem s kyselinou jako je H2SO4, a výsledná sloučenina je pak redukována DIBALem pomocí technik dobře známých v oboru, aby vznikl příslušný • · · · • · · * · · · · ······ ······ · · ·· €·· · O · · · · · · » opticky obohacený (+)-isomer mající vzorec 19.2. Alternativně je racemická sloučenina mající vzorec 19.3 nejprve redukována na příslušnou racemickou sloučeninu mající vzorec 19.2 a poté je na ni působeno enzymem (Toyobo LIP-300) a acylačním činidlem tak jak je popsáno výše, aby vznikl (+)-amid, který je hydrolyzován za vzniku opticky obohaceného (+)-isomeru.
Odborníci v oboru ocení, že sloučeniny mající vzorec 1.0 s jinými R1, R2, R3 a R4 substituenty lze připravit výše zmíněným enzymatickým způsobem.
Pro přípravu sloučenin majících vzorec 1.0, kde W je o H
II i — C-C— R12 r)3 ν' 'r14 rje 0, a R13 a R14 jsou vybrány z dvojice H nebo -C(O)OR16, sloučeniny mající vzorec 20.0 nebo 22.0 reagují s příslušnými chráněnými aminokyselinami:
I
O H r>13
II I J+
HO-C-C-N
Řl2 BOC v přítomnosti DEC a HOBt v dimethylformamidu, aby vznikla příslušná sloučenina mající vzorec:
Výsledkem reakce sloučenin majících vzorec 23.0 nebo 24.0 s TEA v methylenchloridu jsou příslušné deprotektované sloučeniny (deprotected compounds):
I
• · • ·
Sloučeniny mající vzorec 1.0, kde W je o H li i
-c-c—(CH2)r~N r je O, R12 je H, R13 nebo R14 je H, a zbývající R13 nebo R14 je -C(O)OR16, lze připravit reakcí sloučeniny mající vzorec 1.0, kde W je ° H P ii i Z R
-C-C— (CH2)r-N ;,,2 'r r je O, R12 is H, a R1cs a R14 jsou oba H, s vhodným chloroformátem o
II ci—c—OR
TEA a CH2CI2.
Sloučeniny mající vzorec 25.0 nebo 26.0, kde R13 je vybráno z -SO2R17 nebo -C(O)R18 lze připravit reakcí sloučeniny mající vzorec 25.0 nebo 26.0 s vhodným sulfonylchloridem (R17SO2CI) nebo vhodným acyl chloridem (RI8C(O)CI) s TEA ve vhodném organickém rozpouštědle (např. CH2CI2).
Sloučeniny mající vzorec 1.0 kde W je o H II i
-C-C-ICHj), —N
I?
r je 1 nebo 2 a R12 je H, lze připravit reakcí sloučeniny mající vzorec 20.0 nebo 22.0 s vhodně substituovanou karboxylovoukyselinou a, například, DEC, HOBT a NmethylmoFfolinem, nebo reakcí sloučeniny mající vzorec 20.0 nebo 22.0 s vhodně substituovaným kyselým chloridem.
Ci
Například sloučenina mající vzorec 20.0 or 22.0 může reagovat s
z kyseliny propionové, kde R13 a R14 jsou, například, alkyl (např. methyl). Jestliže aminokarboxylová kyselina není komerčně dostupná, lze ji připravit reakcí ethylakrylátu s vhodnou aminosloučeninou (jak popsal Ahn K.H. et al., Tetrahedron Letters , 35 18751878 (1994)), s následnou hydrolýzou esteru na požadovanou aminokarboxylovou kyselinu.
Rovněž, například, sloučenina mající vzorec 20.0 nebo 22.0 může reagovat s
z kyseliny máselné, kde R13 a R14 jsou například alkyl (např. methyl). Jestliže aminokarboxylová kyselina není komerčně dostupná, vhodný kyselý chlorid lze připravit podobně jako to popisuje Goel O.P. et al., Synthesis, str. 538 (1973). Kyselý chlorid poté reaguje se sloučeninou mající vzorec 20.0 nebo 22.0 tak, aby vznikla příslušná sloučenina • · • · • · « β · ·
φ φ • ··
Atom chloru lze pak nahradit vhodným aminem, aby vznikla požadovaná sloučenina. Jesliže je buď R13 nebo R14 H, pak počátečním materiálem bude chráněná aminokarboxylová kyselina o
ll
HO— C-C— (CH2)r kde Z je vhodná ochranná skupina (protecting group) (např. BOC, CBZ (karbonylbenzyloxy) nebo TFA). Spojením této chráněné aminokarboxylové kyseliny se sloučeninou mající vzorec 20.0 nebo 22.0 vznikne příslušný amino-chráněný meziprodukt
I
Amino-chráněný meziprodukt (20:0B nebo 22ΌΒ) je pak alkylován a ochranná skupina je poté odstraněna pomocí standardních postupů známých v oboru.
Sloučeniny mající vzorec 1.0, kde W je ' o H II i —c—c—(CH2) —R15 v je O a R12 je H, lze připravit reakcí sloučeniny mající vzorec 20.0 nebo 22.0 s chloracetylchloridem, TEA a CH2CI2, aby vznikla sloučenina se vzorcem:
Atom chloru ve skupině C(O)CH2CI sloučeniny mající vzorec 26.0 nebo 27.0 je poté nahražen vhodným nukleofilem, R15, s použitím vhodné zásady (např. uhličitan sodný) a výhodně vhodného rozpouštědla (např. DMF).
Sloučeniny mající vzorec 1.0, kde W je o o ii o — C-ÍCHJ— C-R22 z je O, a R22 je
R24
-—r/ 'r25 lze připravit ze sloučenin majících vzorec 20.0 nebo 22.0 reakcí s oxallylchloridem a aminem v nadbytečném množství R24 h-n'
V25
Sloučeniny mající vzorec 1.0, kde W je o o n ii —c— (CH^z—c-r22 z je 1, 2, 3, 4 nebo 5 a R22 je -OR23, a R23 je například alkyl, lze připravit reakcí sloučeniny mající vzorec 20.0 nebo 22.0 s vhodnou substituovanou dikarboxylovou
u.
• · • · · · • · kyselinou, která je chráněna jako monoester vhodnou alkylovou nebo arylovou skupinou. Příslušné kyseliny (tj. R23 je H), lze získat zásaditou hydrolýzou (např.
NaOH) esteru. Sloučeniny, kde R22 je -HR2^25, lze připravit reakcí vhodně substituovaného aminu s karboxylovou kyselinou, získanou výše, pomocí DEC, HOBT a NMM. Například pro sloučeniny, ve kterých z je 3, lze použít glutarát
(kde R23je alkyl, např. methyl), a pro sloučeniny, ve kterých z je 2, lze použít sukcinát
HO
OR
O (kde R^je alkyl, např. methyl), a pro sloučeniny, ve kterých z je 1, lze použít malonát
Λ Λ
HOZ ^OR23 (kde R23 is alkyl, např. ethyl).
Reakční Schéma 1 zobrazuje přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu.
SCHÉMA 1
Sloučeniny vhodné podle tohoto vynálezu jsou doloženy následujícími příklady, které ovšem neomezují rámec tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Krok A:
Smíchejte 10 g (60,5 mmol) ethyl 4-pyridylacetátu a 120 mL suchého CH2CI2 při -20°C, přidejte 10,45 g (60,5 mmol) MCPBA a míchejte při -20°C po dobu 1 hodiny a pak při 25°C po dobu 67 hodin. Přidejte dalších 3,48 g (20,2 mmol) MCPBA a míchejte při 25°C po dobu 24 hodin. Zřeďte pomocí CH2CI2 a promyjte saturovaným NaHCO3 (vodným) a pak vodou. Usušte nad MgSO4, zakoncentrujte ve vakuu a chromatografujte reziduum (silikagel, 2%-5,5% (10% NH4OH v MeOH)/CH2CI2), čímž připravíte 8,12 g produktu. Hmotnostní spektrometrie: MH+ = 182,15
Krok B:
Smíchejte 3,5 g (19,3 mmol) produktu z Kroku A, 17,5mL EtOH a 96,6 mL 10% NaOH (vodný roztok) a směs zahřívejte při 67°C po dobu 2 hodin. Přidejte 2 N HCl (vodný roztok) z důvodu úpravy pH na hodnotu 2,37 a směs zakoncentrujte ve vakuu. K reziduu přidejte 200 mL suchého EtOH, přefiltrujte přes celit® a zfiltrovanou látku • · · · promyjte suchým EtOH (2x50 ml). Zakoncentrováním spojených filtrátů ve vakuu získáte 2,43 g uvedené sloučeniny.
Příklad 2 « · · 4 4 4 • 4 4·· · · ··· • · · 1 · · • · 4 4 · « · 4 4 4 β · 4 4 · co2h (CH3)3C —o
Uvedená sloučenina je připravena způsobem, jenž je popsán v PCT International
Publication č. W095/10516.
Příklad 3
o
I
Krok A:
i
CO2Et
Smíchejte 14,95 g (39 mmol) 8-chloro-11-(1-ethoxykarbonyl-4-piperidinyl)-11Hbenzo[5, 6]cyklohepta[1,2-b]pyridinu a 150 ml_ CH2CI2, pak přidejte 13,07 g (42,9 mmol) (nBu)4NNO3 a směs ochlaďte na 0°C. Pomalu (po kapkách) přidávejte 6,09 ml_ (42,9 mmol) TFAA ve 20 mL CH2CI2 po dobu 1,5 hodiny. Udržujte směs při 0°C přes noc, pak promyjte postupně saturovaným NaHCO3 (vodný roztok), vodou a solným roztokem Vysušením organického roztoku nad Na2SO4, jeho zakoncentrováním ve vakuu do vzniku rezidua a chromatografií rezidua (silikagel, EtOAc/hexanový gradient), získáte 4,32 g a 1,90 g dvou příslušných konečných sloučenin 3A(i) a 3A(ii).
Hmotnostní spektrum sloučeniny 3A(i). MH+ = 428,2,
Hmotnostní spektrum sloučeniny 3A(ii): MH+ = 428,3.
Krok B:
• 4 • · 4 • · • 4 • 4 4 4 4 · 4 4 4 4 · ·· 4 < · 44« 4 44 4 4 4 · 4 4 44··4 4 ··
444 ·· ··· 4· · *
Smíchejte 22,0 g (51,4 mmol) produktu 3A(i) z kroku A, 150 mL 85% EtOH (vodný roztok), 25,85 g (0,463 mol] Fe prášku a 2,42 g (21,8 mmol) CaCI2, a zahřívejte se zpětným chladičem přes noc. Přidejte 12,4 g (0,222 mol) Fe prášku a 1,2 g (10,8 mmol) CaCI2 a zahřívejte se zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Přidejte dalších 12,4 g (0.222 mol) Fe prášku a 1,2 g (10,8 mmol) CaCI2 a zahřívejte se zpětným chladičem další 2 hodiny. Přefiltrujte horkou směs skrz celit®, promyjte celit® 50 mL horkého EtOH a zakoncentrujte filtrát ve vakuu do vzniku rezidua. Přidejte 100 mL bezvodého EtOH, zakoncentrujte do vzniku rezidua a jeho chromatografií (silikagel, gradient MeOH/CH2CI2) získáte 16,47 g konečné sloučeniny.
Krok C:
i
CO2Et
Smíchejte 16,47 g (41,4 mmol) produktu z Kroku B a 150 mL 48% HBr (vodný roztok) a ochlaďte na -3°C. Pomalu (po kapkách) přidávejte 18 mL bromu, pak pomalu (po kapkách) přidávejte roztok obsahující 8,55 g (0,124 mol) NaNO2 v 85 mL vody. Míchejte po dobu 45 minut při -3°C až 0°C, pak upravte pH na hodnotu 10 pomocí 50% NaOH (vodný roztok). Extrahujte pomocí EtOAc, promyjte extrakty solným roztokem a usušte li je nad Na2S04- Zakoncentrováním rezidua a jeho chromatografií (silikagel, EtOAc/hexanový gradient) získáte 10,6 g a 3,28 g dvou příslušných konečných produktů 3C(i) a 3C(ii).
Hmotnostní spektrum sloučeniny 3C(i): MH+ = 461,2;
Hmotnostní spektrum sloučeniny 3C(ii): MH+ = 539.
Krok D:
Hydrolyzujte produkt 3C(i) z Kroku C rozpuštěním v koncentrované HCI a zahříváním při 100°C po dobu 16 hodin. Směs ochlaďte a neutralizujte 1 M NaOH (vodný roztok). Uvedenou sloučeninu získáte pomocí extrakce CH2CI2, usušením extraktů nad MgSO4, přefiltrováním a zakoncentrováním ve vakuu.
Hmotnostní spektrum: MH+ = 466,9.
Krok E.
Rozpusťte 1,160 g (2,98 mmol) uvedeného produktu z KrokuD ve 20 mL DMF, míchejte při teplotě místnosti a přidejte 0,3914 g (3,87 mmol) 4-methyl-morfolinu, • · • to ···· • toto tototo totototo • ···· · ···· · ·· · • · ···· ·· ··· ··· ······ ·· «· ··· ·· ··· to· 44
0,7418 g (3,87 mmol) DEC, 0,5229 g (3,87 mmol) HOBT, a 0,8795 g (3,87 mmol) 1-N-tbutoxykarbonyl-piperidinyl-4-octové kyseliny. Míchejte směs při teplotě místnosti po dobu dvou dní, pak produkt zakoncentrujte ve vakuu a reziduum rozdělte mezi CH2CI2 a vodu. Promyjte organickou fázi následně saturovaným NaHCO3 (vodný roztok), 10% NaH2PO4 (vodný roztok) a solným roztokem. Vysušte organickou fází nad MgS04, zfiltrujte a zakoncentrujte va vakuu do vzniku rezidua. Chromatografií rezidua (silikagel, 2% MeOH/ CH2CI2 + NH3) získáte 1,72 g produktu. Bod tání = 94,0- 94,5°C. Hmotnostní spektrum: MH+ = 616.3,
Elementální analýza: vypočítané - C, 60,54; H, 6,06; N, 6,83 nalezené - C, 59,93; H, 6,62; N, 7,45.
Krok F:
Smíchejte 1,67 g (2,7 mmol) produktu z kroku E a 20 ml_ CH2CI2 a míchejte při 0°C. Přidejte 20 mL TFA, míchejte směs 2 hodiny, pak směs alkalizujte 1 N NaOH (vodný roztok). Extrahujte pomocí CH2CI2, usušte organickou fázi nad MgSO4, zfiltrujte a zakoncentrujte ve vakuu, čímž získáte 1,16 g produktu. Bod tání = 140,2 - 140,8°C, hmotnostní spektrum: MH+= 516,2.
Příklad 4
Smíchejte 25,86 g (55,9 mmol) ethylesteru 4-(8-chloro-3-bromo-5,6-dihydro-11Hbenzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1 -piperidin-1 -karboxylové kyseliny a 250 ml_ koncentrované H2SO4 při -5°C, pak přidejte 4,8 g (56,4 mmol) NaNCh a míchejte po dobu 2 hodin. Vlijte směs do 600 g ledu a alkalizujte koncentrovaným ΝΗ4ΟΗ (vodný roztok). Přefiltrujte směs, promyjte ji 300 mL vody a poté extrahujte pomocí 500 mL CH2CI2. Promyjte extrakt 200 mL vody, usušte nad MgS04, pak přefiltrujte a zakoncetrujte ve vakuu. Vzniklé reziduum chromatografií (silikagel, 10% EtOAc/ CH2CI2) poskytne 24,4 g (86% výtěžek) produktu. Bod tání: 165-167°C, hmotností spektrum:
MH+ = 506 (Cl),
Elementální analýza: vypočteno - C, 52,13; H, 4,17; N, 8,29 nalezeno-C, 52,18; H, 4,51; N, 8,16.
Smíchejte 20 g (40,5 mmol) produktu z kroku A a 200 mL koncentrované H2SO4 ph 20°C, pak směs ochlaďte na 0°C. Přidejte ke směsi 7,12 g (24,89 mmol) 1,3dibromo-5,5-dimethylhydantoinu a míchejte po dobu 3 hodin při 20°C. Ochlaďte na 0°C, přidejte dalších 1,0 g (3,5 mmol) dibromohydantoinu a míchejte při 20°C po dobu 2 hodin. Vlijte směs na 400 g ledu, alkalizujte koncentrovaným NH4OH (vodný roztok) při 0°C, a výslednou pevnou látku oddělte filtrací. Promyjte látku 300 mL vody, resuspendujte ji v 200 mL acetonu a po zfiltrování získáte 19,79 g (85,6% výtěžek) produktu. Bod tání: 236-237°C, hmotnostní spektrum: MH+ = 584 (Cl),
Elementální analýza: vypočteno - C, 45,11; H, 3,44; N, 7,17 nalezeno - C, 44,95; H, 3,57; N, 7,16.
Krok C:
o
Λ och2ch3
BB BBBB • · • ···
Smíchejte 25 g (447 mmol) Fe pilin, 10 g (90 mmol) CaCI2 a suspenzi 20 g (34,19 mmol) produktu z Kroku B v 700 mL směsi EtOH/voda (90:10) při 50°C. Zahřívejte směs přes noc pod zpětným chladičem. Zfiltrujte ji přes Celíte® a filtrační koláč promyjte 2 x 200 mL horkého EtOH. Smíchejte filtrát a promývací frakce a zakoncentrujte ve vakuu do vzniku rezidua. Extrahujte reziduum pomocí 600 mL CH2CI2, promyjte 300 mL vody a usušte nad MgSOzt-Filtrací a zakoncentrováním ve vakuu a následnou chromatografií rezidua (silikagel, 30% EtOAc/CH2CI2) získáte 11,4 g (60% výtěžek) produktu. Bod tání: 211-212°C, hmotnostní spektrum: MH+ = 554 (Cl), Elementální analýza: vypočteno - C, 47,55; H, 3,99; N, 7,56 nalezeno - C, 47,45; H, 4,31; N, 7,49.
Krok D:
Pomalu (po dávkách) přidejte 20 g (35,9 mmol) produktu z Kroku C k roztoku 8 g (116 mmol) NaNO2 v 120 mL koncentrované HCI (vodný roztok) při -10°C. Výslednou směs míchejte při 0°C po dobu 2 hodin, pak pomalu (po kapkách) přidávejte 150 mL (1,44 mol) 50% H3PO2 při 0°C po dobu 1 hodiny. Míchejte při 0°C po dobu 3 hodin, pak vlijte do 600 g ledu a alkalizujte koncentrovaným NH4OH (vodný roztok). Extrahujte pomocí 2 x 300 mL CH2CI2, usušte extrakty nad MgSOzt, pak zfiltrujte a zakoncentrujte ve vakuu. Chromatografií vzniklého rezidua (silikagel, 25% EtOAc/hexany) získáte • 4
• · 4 4 4· • 44
33,67 g (70% výtěžek) produktu. Bod tání: 163-165°C, hmotnostní spektrum: MH+ = 539 (Cl),
Elementální analýza: vypočteno - C, 48,97; H, 4,05; N, 5,22 nalezeno -C, 48,86; H, 3,91; N, 5,18.
Krok E:
Smíchejte 6.8 g (12,59 mmol) produktu z Kroku D a 100 ml_ koncentrované HCI (vodné) a míchejte přes noc při 85°C. Ochlaďte směs, nalejte ji do 300 g ledu a zalkalizujte ji přidáním koncentrovaného NH40H (vodného). Extrahujte 2 x 300 mL CH2CI2 a extrakty usušte nad MgS04. Produkt zfiltrujte, zakoncentrujte ve vakuu, a chromatografujte (silikagel, 10% MeOH/EtOAc + 2% NH40H (vodný)). Získáte tak 5,4 g (92% výtěžek) uvedené sloučeniny. Bod tání = 172-174°C. Hmotnostní spektrum: MH+: 467(FAB).
Elementální analysa: vypočteno - C, 48,69; H, 3,65; N, 5,97 nalezeno - C, 48.83; H, 3,80; N, 5,97.
Krok F.
Sledujeme v podstatě stejný postup jako v Kroku C Příkladu 5 uvedeného níže. Sloučenina uvedená výše v kroku E je zreagována s 1-N-ř-butoxykarbonylpiperidinyl-4octovou kyselinou a vzniká sloučenina
0 ·· 0000 0 ·
0000 » 0 0 » 0 000
C(CH3!3
Krok G:
Sledujeme v podstatě stejný postup jako v Kroku D Příkladu 5 uvedeného níže, sloučenina uvedená v Kroku F výše je zbavena ochrany (deprotected) a získáte sloučeninu uvedenou v Příkladu 4.
Příklad 5
N
H
4444
4
4 444 • 44 4
4444 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
444 44 ·· » 4 4 «
I 4 4 «
444 44«
Hydrolyzujte 2,42 g ethylesteru 4-(8-chlor-3-brom-5,6-dihydro-11Hbenzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11 -yliden)-1 -piperidin-1 -karboxylové kyseliny pomocí prakticky stejného postupu, který je uveden v Kroku D Příkladu 3, a získáte 1,39 g (69 % výtěžek) produktu.
Krok B:
Smíchejte 1 g (2.48 mmol) produktu z Kroku A a 25 mL suchého toluenu, přidejte
2.5 mL 1 M DIBAL v toluenu and směs zahřejte se zpětným chladičem. Po půlhodině přidejte dalších 2,5 mL 1 M DIBAL v toluenu and zahřívejte se zpětným chladičem 1 hodinu. (Reakce je sledována pomocí TLC s použitím směsi 50% MeOH/CH2Cl2 + NH40H (vodný)). Směs ochlaďte na teplotu místnosti, přidejte 50 mL 1 N HCl (vodné) and míchejte 5 minut. Přidejte 100 mL 1 N NaOH (vodného), a extrahujte pomocí EtOAc (3 X 150 mL). Vysušte extrakty nad MgS04, zfiltrujte je a zakoncentrujte ve vakuu, a získáte 1,1 g uvedené sloučeniny.
• 44 4
4444
Tý
4 4 4 4 4 4··· • 4 4 44 · 4444 4 · · 4 · 4·· · 4 4 44··44 • 44444 44
4*4 44 444 44 44
Smíchejte 0,501 g (1,28 mmol) sloučeniny uvedené v Kroku B a 20 mL suchého DMF. Potom přidejte 0,405 g (1,664 mmol] 1-N-ř-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octové kyseliny, 0,319 g (1,664 mmol) DEC, 0,225 g (1,664 mmol) HOBT, a 0,168 g (1,664 mmol] 4-methylmorfolinu a směs míchejte při teplotě místnosti přes noc. Směs zakoncentrujte ve vakuu a získaný zbytek rozdělte mezi 150 mL CH2CI2a 150 mL nasyceného vodného roztoku NaHCO3. Extrahujte vodnou fázi dalšími 150 mL CH2CI2. Vysušte organickou fázi nad MgS04 a zakoncentrujte ve vakuu. Zbytek chromatografujte (silikagel, 500 mL hexanu, 1 L 1% MeOH/CH2Cl2 + 0,1% vodný NH40H, potom 1 L 2% MeOH/CH2Cl2 + 0,1 % vodný NH40H a získáte 0,575 g produktu. Bod tání =115°125°C; hmotnostní spektrum: MH+ = 616.
Krok D.
Smíchejte 0,555 g [0,9 mmol) produktu z Kroku C s 15 mL CH2CI2 a směs ochlaďte na 0°C. Přidejte 15 mL TFA a míchejte při teplotě 0°C 2 hodiny. Zakoncentrujte směs ve vakuu při 40 až 45°C a zbytek rozdělte mezi 150 mL CH2Cl2a 100 mL nasyceného vodného roztoku NaHCCb. Extrahujte vodnou vrstvu 100 mL of CH2CI2, zkombinujte extrakty a vysušte je nad MgS04. Zakoncentrujte je ve vakuu a získáte 0,47 g produktu. Bod tání = 140°-150°C; hmotnostní spektrum: MH+ = 516.
So ·· ···· • · • *·· ·· · · 1 ·· ·· • · · · • · · · · · » ···«·» « · « 9 9 ·« ··· ·· · · ·· w··· • · • ···
Příklad 6
(racemické i (+) a (-) izomery)
Krok A:
Smíchejte 16,6 g (0,03 molu) produktu z Kroku D Příkladu 4 s roztokem obsahujícím CH3CN a vodu v poměru 3:1(212,65 mL CH3CN a 70,8 mL vody) a míchejte výslednou směs přes noc při teplotě místnosti. Přidejte 32,833 g (0. 153 molu) Nal04, poté 0,31 g (2,30 mmolu) Ru02a míchejte při teplotě místnosti, čímž získáte 1,39 g (69 % výtěžek) produktu. (Přidání RuO je doprovázeno exotermickou reakcí a teplota vzroste z 20° na 30°C.) Směs míchejte 1,3 hodiny (teplota klesla na 25°C po 30 minutách), poté ji zfiltrujte, aby se odstranily pevné částice a promyjte tyto částice pomocí CH2CI2. Zakoncentrujte filtrát ve vakuu a zbytek rozpusťte v CH2CI2. Po zfiltrování, které odstraní nerozpustné pevné částice, promyjte tyto částice pomocí
£.] •4 ···· • · · • 4 ··· • · · ·
4 · • 4 444
4444
4 4
4 444
4 4 4
4 4
444
44
4 4 4
4 4 4
4«4 444
4
44
CH2CI2. Filtrát promyjte vodou, zakoncentrujte na objem 200 ml_ a promyjte odbarvovacím roztokem a poté vodou. Proveďte extrakci 6 N HCI (vodnou). Ochlaďte vodný extrakt na 0°C a pomalu přidávejte 50 % NaOH (vodný) až dosáhnete pH = 4. Přitom udržujte teplotu nižší než 30°C. Extrahujte dvakrát pomocí CH2CI2, vysušte extrakt nad MgS04 a zakoncentrujte ve vakuu. Rozmíchejte zbytek ve 20 mL EtOH a směs ochlaďte na 0°C. Výsledné pevné částice shromážděte filtrací a usušte je ve vakuu, čímž získáte 7,95 g produktu. 1H NMR (CDCb, 200 MHz): 8,7 (s, 1H); 7,85 (m, 6H); 7,5 (d, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,15 (m, 2H).
Smíchejte 21,58 g (53,75 mmolu) produktu z Kroku A a 500 mL bezvodé směsi EtOH a toluenu (1:1), přidejte 1,43 g (37,8 mmolu) NaBH4a směs zahřívejte se zpětným chladičem po dobu 10 minut. Směs ochlaďte na teplotu 0°C, přidejte 100 mL vody a upravte pH na hodnotu 4,5 pomocí 1 M HCI (vodné), přičemž teplotu udržujte na hodnotě nižší než 10°C. Přidejte 250 mL EtOAc a oddělte vrstvy. Promyjte organickou vrstvu solným roztokem (3 X 50 mL) a vysušte nad Na2S04. Zakoncentrujte ve vakuu a získaný zbytek (24,01 g) chromatografujte (silikagel, 30 % hexan/CH2Cl2), čímž získáte produkt. Nedostatečně čisté frakce jsou opět purifikovány pomocí ehromatografié. Je získáno celkové množství 18,57 g produktu. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.5 (s, 1H);
7.9 (s, 1H]; 7.5 (d z d, 2H); 6.2 (s, 1H); 6,1 (s, 1H); 3,5 (m, 1H): 3,4 (m, 1H); 3,2 (m, 2H)
V
Krok C:
Smíchejte 18,57 g (46,02 mmolů) produktu z Kroku B a 500 mL CHCb. Poté přidejte 6,70 mL (91,2 mmolů) SOCI2 a směs míchejte při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Přidejte roztok 35,6 g (0,413 molu) piperazinu v 800 mL THF v průběhu 5 minut a směs 1 hodinu míchejte při teplotě místnosti. Směs zahřívejte pod zpětným chladičem přes noc, poté ochlaďte na teplotu místnosti a zřeďte 1 L CH2CI2. Promyjte vodou (5 X 200 mL), a extrahujte vodný extrakt pomocí CHCI3 (3 x 100 mL). Spojte všechny organické roztoky, promyjte výsledný roztok solným roztokem (3 X 200 mL) a vysušte nad MgS04. Proveďte zakoncentrování ve vakuu a výsledný zbytek chromatografujte (silikagel, gradient 5 %, 7,5 %, 10 % MeOH/CH2Cl2 + NH4OH), čímž získáte 18,49 g uvedené sloučeniny v podobě racemické směsi.
Krok D - Separace enantiomerů:
Br
H
Uvedená racemická sloučenina z Kroku C is oddělena preparativní chirální chromatografií (Chiralpack AD, kolona 5 cm x 50 cm, průtoková rychlost 100 mL/min., 20 % iPrOH/hexan + 0.2 % diethylamin), čímž se získá 9,14 g (+)-izomeru and 9,30 g (-)-izomeru.
Fyzikálně chemická data pro (+)-isomer: bod tání = 74,5°-77,5°C; hmotnostní spektrum MH+ = 471,9; [ajo25 = +97,4° (8,48 mg/2mL MeOH).
Fyzikálně chemická data (-)-izomeru: bod tání = 82,9°-84,5°C; hmotnostní spektrum MH+ = 471,8; [ajo25 = -97,4° (8,32 mg/2mL MeOH).
Přidejte 3,21 g (6,80 mmolů) (-)-izomerního produktu z Kroku D k 150 mL bezvodého DMF. Přidejte 2,15 g (8,8 mmolů) 1-N-ř-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octové kyseliny, 1,69 g (8,8 mmolů) DEC, 1,19 g (8,8 mmol) HOBT a 0,97 mL (8.8 mmol) Nmethylmorfolinu a směs míchejte přes noc při teplotě m9stnosti. Zakoncentrujte ve vakuu, aby se odstranil DMF a přidejte 50 mL saturovaného NaHCO3 (vodný roztok). Extrahujte pomocí CH2CI2 (2 X 250mL), promyjte extrakt 50 mL solného roztoku a vysušte nad MgS04. Zakoncentrujte ve vakuu a výsledný zbytek chromatografujte (silikagel, 2% MeOH/CH2CL2 + 10% NH4OH), čímž získáte 4,75 g produktu. Bod tání = 75,7o-78,5°C; hmotnostní spektrum: MH+ - 697; [a]25D = -5.5° (6,6 mg/2 mL MeOH). Krok F:
Smíchejte 4,70 g (6,74 mmol) produktu z Kroku E a 30 mL MeOH, poté přidávejte 50 mL 10% ^SOVdioxan v 10 mL dávkách po dobu 1 hodiny. Vlijte směs do mL vody a přidejte 15 mL 50% NaOH (vodný roztok), aby výsledné pH = 10 až 11. Zfiltrujte, aby se odstranily vzniklé pevné částice a extrahujte filtrát pomocí CH2CI2 (2 x 250 mL). Zakoncentrujte vodní vrstvu ve vakuu, aby se odstranil MeOH a extrahujte znovu pomocí 250 mL CH2CI2. Vysušte spojené extrakty nad MgSO4 a zakoncentrujte ve vakuu, čímž získáte produkt. Bod tání: 128,1°-131,5°C; hmotnostní spektrum: MH+: 597; [a]2^ = -6.02° (9,3 mg/2 mL MeOH).
Příklad 7
Krok A:
Smíchejte 15 g (38,5 mmol) ethylesteru 4-(8-chlor-3-brom-5,6-dihydro-11Hbenzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidin-1 -karboxylové kyseliny a 150 mL koncentrované H2SO4 při -5°C, pak přidejte 3,89 g (38,5 mmol) KNO3 a 4 hodiny míchejte. Vlijte směs do 3 L ledu a alkalizujte pomocí 50% NaOH (vodný roztok).
• · · · • · • · · ·
Extrahujte pomocí CH2CI2, sušte nad MgS04, poté zfiltrujte a zakoncentrujte ve vakuu. Rekrystalizujte vzniklé reziduum z acetonu, čímž získáte 6,69 g produktu. 1H NMR (CDCb, 200 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5-3,1 (m, 4H); 3,0-2,8 (m, 2H); 2,6-2,2 (m, 4H); 1,25 (t, 3H).
Krok B:
Smíchejte 6,69 g (13, 1 mmol) produktu z Kroku A a 100 mL 85% EtOH/voda, poté přidejte 0,66 g (5,9 mmol) CaCI2a 6,56 g (117,9 mmol) Fe a směs zahřívejte přes noc pod zpětným chladičem. Horkou reakční směs zfiltrujte přes celit® a promyjte filtrační koláč horkým EtOH. Zakoncentrujte filtrát ve vakuu, čímž získáte 7,72 g produktu. Hmotnostní spektrum: MH+ = 478,0.
Krok C:
Smíchejte 7,70 g produktu z Kroku B a 35 mL HOAc, poté přidejte 45 mL roztoku Br2 v HOAc a směs míchejte přes noc při teplotě místnosti. Přidejte 300 mL 1 N NaOH • · • · · · ······ · · ·· ·« · · · · · · · · · · (vodný roztok), poté 75 mL 50% NaOH (vodný roztok) a extrahujte pomocí EtOAc. Extrakt vysušte nad MgSO4 a zakoncentrujte ve vakuu. Vzniklé reziduum chromatografujte (silikagel, 20%-30% EtOAc/hexan), čímž získáte 3,47 g produktu (zároveň s dalšími 1,28 g částečně puntíkovaného produktu). Hmotnostní spektrum: MH+ = 555,9.
1H NMR (CDCb, 300 MHz); 8,5 [s, 1H]; 7,5 (s, 1H); 7,15 (s,1Hj; 4,5 (s, 2H); 4,15 (m, 3H); 3,8 (br s, 2H); 3,4-3,1 (m, 4H); 9-2,75 (m, 1H); 2,7-2,5 (m, 2H); 2,4-2,2 (m, 2H);
1,25 (m, 3H).
Krok D:
Smíchejte 0,557 g (5,4 mmol) t-butylnitritu a 3 mL DMF a směs zahřejte na 60° až 70°C. Pomalu (po kapkách) přidávejte směs 2,00 g (3,6 mmol) produktu z Kroku C a 4 mL DMF, pak směs ochlaďte na teplotu místnosti. Přidejte dalších 0,64 mL tbutylnitritu při 40°C a na půl hodiny znovu směs zahřejte na 60° až 70°C. Ochlaďte na teplotu místnosti a vlijte směs do 150 mL vody. Extrahujte pomocí CHaCb, vysušte extrakt nad MgSO4 a zakoncentrujte ve vakuu. Vzniklé reziduum chromatografujte (silikagel, 10%-20% EtOAc/hexan), čímž získáte 0,74 g produktu. Hmotnostní spektrum: MH+= 541,0.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz); 8,52 (s, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,9-3,7 (m, 2H); 3,5-3,1 (m, 4H); 3,0-2,5 (m, 2H); 2,4-2,2 (m, 2H); 2,1-1,9 (m, 2H); 1,26 (t, 3H).
Krok E:
Smíchejte 0,70 g (1,4 mmol) produktu z Kroku D a 8 mL koncentrované HCl (vodný roztok) a zahřívejte směs přes noc pod zpětným chladičem. Přidejte 30 mL 1N NaOH (vodný roztok), pak 5 mL 50% NaOH (vodný roztok) a extrahujte pomocí CH2CI2. Vysušte extrakt nad MgS04 a zakoncentrujte ve vakuu, čímž získáte 0.59 g uvedeného produktu. Hmotnostní spektrum: M+ = 468, 7. Bod tání: 123,9°-124,2°C.
Krok F:
Nechte zreagovat 6,0 g (12,8 mmol) uvedené sloučeniny z Kroku E s 3,78 g (16,6 mmol) 1-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octové kyseliny pomocí přesně stejného postupu, jaký je popsán v Příkladu 5 v Kroku C , čímž získáte 8,52 g produktu. Hmotnostní spektrum: MH+ = 694,0 (FAB). 1H NMR (CDCI3, 200 MHz);
8,5 (d, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,2 (d, 1H); 4,15-3,9 (m, 3H); 3,8-3,6 (m, 1H); 3,5-3,15 (m, 3H); 2,9 (d, 2H); 2,8-2,5 (m, 4H); 2,4-1,8 (m, 6H); 1,8-1,6 (br d, 2H); 1,4 (s,
9H); 1,25-1,0 (m, 2H).
Krok G:
Smíchejte 8,50 g produktu z Kroku F a 60 ml_ CH2CI2, pak směs ochlaďte na 0°C a přidejte 55 mL TFA. Míchejte směs 3 hodiny při 0°C, pak přidejte 500 mL 1 N NaOH (vodný roztok) a následně 30 mL 50% NaOH (vodný roztok). Extrahujte pomocí CH2CI2, vysušte nad MgSO4 a zakoncentrujte ve vakuu, čímž získáte 7,86 produktu. Hmotnostní spektrum: M+ = 593,9 (FAB). 1H NMR (CDCb, 200 MHz); 8,51 (d, 1H); 7,52 (d z d, 2H);
7,20 (d, 1H); 4,1-3,95 (m, 2H); 3,8 - 3.65 (m, 2H); 3,5-3,05 (m, 5H); 3,0-2,5 (m, 6H); 2,45-1,6 (m, 6H);1,4-1,1 (m, 2H).
Příklad 8
[racemická směs a rovněž (+)- a (-)-isomeryj • · • · · ·
• ·
Připravte toluenový roztok z 8,1 g sloučeniny uvedené v Příkladu 7 v Kroku E a přidejte 17,3 mL 1M roztoku DIBAL v toluenu. Zahřívejte směs pod zpětným chladičem a pomalu (po kapkách) přidávejte po dobu 40 minut dalších 21 mL 1M roztoku DIBAL/toluen. Ochlaďte reakční směs na 0°C a přidejte 700 mL 1 M HCI (vodný roztok). Oddělte a odstraňte organickou fázi. Promyjte vodnou fázi CH2CI2, odstraňte extrakt, pak zalkalizujte vodnou fázi přidáním 50% NaOH (vodný roztok). Extrahujte pomocí CH2CI2, vysušte extrakt nad MgSO4 a zakoncentrujte ve vakuu, čímž získáte 7,30 g uvedené sloučeniny, která je racemickou směsí enantiomeřů.
Krok B - Separace enantiomeřů:
N
H
4 · · ··· · · ··· · · · · (ι ·· ···· ········ ······ ·· ·· ··· ·· ··· ·· ··
Racemickou sloučeninu uvedenou v Kroku A oddělte pomocí preparativní chirální chromatografie (Chiralpack AD, kolona 5 x 50 cm, za použití 20% iPrOH/hexan + 0.2% diethylamin), čímž získáte (+)-isomer a (-)-isomer uvedené sloučeniny. Fyzikálně-chemické údaje pro (+)-isomer: bod tání = 148,8°C; hmotnostní spektrum: MH+ = 469; [a]25D = +65,6° (12, 93 mg/2mL MeOH).
Fyzikálně-chemické údaje pro (-)-isomer: bod tání = 112°C ; hmotnostní spektrum: MH+ = 469; [a]25D = -65,2° (3,65 mg/2ml_ MeOH).
Krok C:
Nechte zreagovat 1,33 g (+)-izomeru sloučeniny uvedené v Příkladu 8 v Kroku B, s 1,37 g 1-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octové kyseliny pomocí stejného postupu, jaký je popsán v Příkladu 5 v Kroku C, čímž získáte 2,78 g produktu. Hmotnostní spektrum: MH+ = 694,0 (FAB); [a]2^ = +34,1° (5,45 mg/2 mL, MeOH).
Krok D:
o o
• · · · · · ···· • · ··· · · ··· · · · · • · ··· · · · ······
Zpracujte 2,78 g produktu z Kroku C pomocí stejného postupu, jaký je popsán v Příkladu 5 v Kroku D, čímž získáte 1,72 g produktu. Bod tání = 104,1°C; hmotnostní spektrum: MH+ = 594; [a]2^ = +53,4° (11,42 mg/2 mL, MeOH).
Příklad 9
[racemické směs a rovněž (+)- a (-)-izomeryj
Krok A.
Smíchejte 40,0 g (0,124 mol) ketonu a 200 mL H2SO4 a ochlaďte směs na 0°C Po dobu 1,5 hodiny pomalu přidávejte 13,78 g (0,136 mol) KNO3, pak směs zahřejte na teplotu místnosti a přes noc míchejte. Zpracujte reakční směs pomocí stejného postupu jaký je popsán v Příkladu 4 v Kroku A. Chromatografujte produkt (silikagel, 20%, 30%, » · · · · • · • · · · • · · · • · · · · · • · • · · »
40%, 50% EtOAc/hexan, poté 100% EtOAc), čímž získáte 28 g 9-nitro produktu, společně s menším množstvím 7-nitro produktu a 19 g směsi 7-nitro a 9-nitro sloučenin
Krok B:
Nechte zreagovat 28 g (76,2 mmol) 9-nitro produktu z Kroku A, 400 mL 85% směsi EtOH/voda, 3,8 g (34,3 mmol) CaCI2 a 38,28 g (0,685 mol) Fe pomocí stejného postupu, jaký je popsán v Příkladu 4 v Kroku C, čímž získáte 24 g produktu.
Krok C:
Smíchejte 13 g (38,5 mmol) produktu z Kroku B, 140 mL HOAc a pomalu, po dobu 20 minut, přidávejte roztok 2,95 mL (57,8 mmol) Br2 v 10 mL HOAc. Míchejte reakční směs při teplotě místnosti, pak zakoncentrujte ve vakuu. K reziduu přidejte CH2CI2 a vodu, pak upravte pH na hodnotu 8 až 9 pomocí 50% NaOH (vodný roztok). Promyjte organickou fázi vodou, pak solným roztokem a vysušte nad Na2SO4 Zakoncentrujte ve vakuu, čímž získáte 11,3 g produktu.
Krok D :
Ochlaďte 100 mL koncentrované HCI (vodný roztok) na 0°C, pak přidejte 5,61 g (81,4 mmol) NaNO2 a 10 min míchejte. Pomalu (po dávkách) přidávejte 11,3 g (27,1 • · · · · · • · • · · · • · ·« · · • · • · ♦ · mmol) produktu z Kroku C a míchejte směs 2,25 hodiny při 0° až 3°C. Pomalu (po kapkách) přidávejte 180 mL 50% H3PO2 (vodný roztok) a směs nechte stát přes noc při 0°C. Pomalu (po kapkách) přidávejte 150 mL 50% NaOH po dobu 30 minut, aby výsledné pH mělo hodnotu 9, poté extrahujte směs pomocí CH2CI2. Promyjte extrakt vodou, pak solným roztokem a vysušte nad Na2SO4. Zakoncentrujte ve vakuu a vzniklé reziduum chromatografujte (silikagel, 2% EtOAc/CH2Cl2), čímž získáte 8,6 g produktu.
Smíchejte 8,6 g (21,4 mmol) produktu z Kroku D a 300 mL MeOH a ochlaďte na 0° až 2°C. Přidejte 1,21 g (32,1 mmol) NaBH4 a míchejte směs 1 hodinu při 0°C. Přidejte dalších 0,121 g (3,21 mmol) NaBH4, míchejte 2 hodiny při 0°C, pak nechte směs stát při 0°C přes noc. Zakoncentrujte ve vakuu, poté rozdělte reziduum mezi CH2CI2 a vodu. Oddělte organickou fázi a zakoncentrujte va vaku (50°C), čímž získáte
8,2 g produktu.
Krok F:
Smíchejte 8,2 g (20,3 mmol) produktu z Kroku E a 160 mL CH2CI2, ochlaďte na 0°C, pak pomalu (po kapkách) po dobu 30 minut přidávejte 14,8 mL (203 mmol) SOCI2. Zahřejte směs na teplotu místnosti a míchejte 4,5 hodiny, pak zakoncentrujte ve vakuu, φ φ φφφφ
• · φ ·« ·Φ«Φ • φ φ • φ · · · φφ ·♦ φ φ φ · φ φ φ φ » φ· φφφ ke vzniklému reziduu přidejte CH2CI2 a promyjte 1 N NaOH (vodný roztok), pak solným roztokem a vysušte nad Na2SO4. Zakoncentrujte ve vakuu, poté k reziduu přidejte suchý THF a 8,7 g (101 mmol) piperazinu a míchejte přes noc při teplotě místnosti. Zakoncentrujte ve vakuu, ke vzniklému reziduu přidejte CH2CI2 a promyjte 0,25 N NaOH (vodný roztok), vodou, a posléze solným roztokem. Vysušte nad Na2SO4 a zakoncentrujte ve vakuu, čímž získáte 9,46 g hrubého produktu. Chromatografujte produkt (silikagel, 5% ΜβΟΗ/ΟΗ2Οΐ2 + NH3), čímž získáte 3,59 g uvedené sloučeniny v racemické formě. 1H NMR (CDCb, 200 MHz); 8,43 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,45 (d, 1H);
7,11 (d, 1H); 5,31 (s, 1H); 4,86-4,65 (m, 1H); 3,57-3,40 (m, 1H); 2,98-2,55 (m, 6H); 2,45
2,20 (m, 5H).
Krok G - separace enantiomerů:
Racemickou sloučeninu uvedenou v Kroku F (5,7 g) chromatografujte způsobem popsaným v Příkladu 6 v Kroku D, za použití 30% iPrOH/hexan + 0.2% diethylamin, $ímž získáte 2,88 g R-(+)-izomeru a 2,77 g S-(-)-izomeru uvedené sloučeniny.
«· ···· 4· «·«*· ·· ·· _/ ♦ · · · · · *··«
Q · · · · · >«··· ··«· / Π · · · · * · ·«·<···· ·····* · ·
4· ··· ·· ··· ·* ··
Fyzikálně-chemické údaje pro R-(+)-izomer: Hmotnostní spektrum: MH+ = 470,0 [aA = +12,1° (10,9 mg/2mL MeOH).
Fyzikálně-chemické údaje pro S-(-)-isomer: Hmotnostní spektrum: MH+ = 470,0; [«A = -13,2° (11,51 mg/2ml_ MeOH).
Krok H:
Racemickou sloučeninu uvedenou v Příkladu 9 získáte z racemické sloučeniny uvedené v Kroku F stejným postupem, jaký je uveden v Příkladu 5 v Krocích C a D. Podobně, z (-)- nebo (+)- izomeru uvedeného v Kroku G, lze získat příslušný (-)- nebo (+)-izomer sloučeniny uvedené v Příkladu 9.
Příklad 10
[racemická směs a rovněž (+)- a (-)-izomery]
Krok A:
• ·
Β ·
Β · • · ·
Smíchejte 13 g (33,3 mmol) uvedené sloučeniny z Příkladu 4 z Kroku E a 300 mL toluenu při 20°C, pak přidejte 32,5 mL (32,5 mmol) 1 M roztoku DIBAL v toluenu. Zahřívejte směs 1 hodinu pod zpětným chladičem, ochlaďte na 20°C, přidejte dalších
32,5 mL 1 M DIBAL roztoku a zahřívejte 1 hodinu pod zpětným chladičem. Ochlaďte směs na 20°C a vlijte ji do směsi 400 g ledu, 500 mL EtOAc a 300 mL 10% NaOH (vodný roztok). Vodnou vrstvu extrahujte pomocí CH2CI2 (3 x 200 mL), vysušte organické vrstvy nad MgSOzt, poté zakoncentrujte ve vakuu a chromatografujte reziduum (silikagel, 12% ΜβΟΗ/ΟΗ2ΟΙ2 + 4% NH4OH), čímž získáte 10,4 g uvedené sloučeniny v racemické formě. Hmotnostní spektrum: MH+ = 469 (FAB), částečný 1H NMR (CDCb, 400 MHz); 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,06 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
Krok B - separace enantiomerů:
Racemickou sloučeninu uvedenou v Kroku A separujte pomocí preparativní chirální chromatografíe (Chiralpack AD, kolona 5 x 50 cm, za použití 5% iPrOH/hexan + 0.2% diethylamin), čímž získáte (+)-izomer a (-)-izomer uvedené sloučeniny.
9t>
·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · • · · · · · ···· · ·· • · ··· · ·· ····· ······ · ·· ··· ·· ··· ·· ··
Fyzikálně-chemické údaje pro (+)-izomer: Hmotnostní spektrum: MH+ = 469 (FAB); [«]% =+43,5° (c=0,402, EtOH); částečný 1H NMR (CDCb, 400 MHz); 8,38 (s,
1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
Fyzikálně-chemické údaje pro (-)-izomer: Hmotnostní spektrum: MH+ = 469 (FAB); [a]25D = -41.8° (c=0,328 EtOH); částečný 1H NMR (CDCI3) 400 MHz); 8,38 (s,
1H); ,7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
Krok C:
Racemickou sloučeninu, (+)-izomer nebo (-)-izomer sloučeniny uvedené v Příkladu 10, lze získat podle postupu uvedeného v Příkladu 9 v Kroku H.
Příklad 11
[racemická směs a rovněž R-(+)- a S-(-)-izomery]
Sloučenina
se připraví podle postupu uvedeného v Příkladu 40 WO 95/10516 (publikovaném 20.
dubna 1995), dodržením postupů, popsaných v Příkladu 193 WO 95/10516.
(+)- a (-)-izomery lze oddělit stejným postupem jaký je uveden v Kroku D
Příkladu 6.
Fyzikálně-chemické údaje pro R-(+)-izomer: 13C NMR (CDCb): 155,8 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2 (C); 135,3 (C); 133,4 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH);
125,6 (CH); 119,3 (C); 79,1 (CH]; 52,3 (CH2); 52,3 (CH); 45,6 (CH2); 45,6 (CH2); 30,0 (CH2); 29,8 (CH2); [a]2^ = +25,8° (8,46 mg/2 mL MeOH).
Fyzikálně-chemické údaje pro S-(-)-izomer: 13C NMR (CDCI3); 155,9 ©; 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2 (C); 135,3 (C); 133,3 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH);
125,5 (CH); 119,2 (C); 79,1 (CH); 52,5 (CH2); 52,5 (CH); 45,7 (CH2); 45,7 (CH2); 30,0 (CH2); 29,8 (CH2); [a]2^ = -27,9° (8,90 mg/2 mL MeOH).
Podle stejného postupu, jaký je uveden v Příkladu 5 v krocích C a D lze získat racemickou sloučeninu, (+)-izomer nebo (-)-izomer sloučeniny uvedené v Příkladu 11 z příslušné racemické sloučeniny, (+)-izomeru nebo (-)-izomeru sloučeniny
N i
H bo
Příklad 12
ο ο ch3
Postupujte podle protokolu popsaného v Collect. Czech. Chem. Comm.(1990)
55, 2086. Rozpusťte 0,2 g (0,915 mmol) hemihydrochloridu (aminooxy)octové kyseliny a 0,2 g (3 mmol) acetonu v 2 mL pyridinu a nechte stát 18 hodin. Zakoncentrujte pod vakuem a rozdělte reziduum mezi ethylacetát a 1 N HCI. Vysušte organickou vrstvu nad síranem hořeČnátým a zakoncentrujte ve vakuu, čímž získáte pevnou bílou látku s bodem tání = 77,3° až 78°C.
Příklad 13
o o
Postupujte podle protokolu uvedeného v Příkladu 12, ale místo (aminooxy)octové kyseliny použijte hemihydrochlorid 2-aminooxypropionové kyseliny, čímž získáte produkt v podobě bezbarvého oleje.
Příklad 14
o
Postupujte podle protokolu uvedeného v Příkladu 12, ale místo acetonu použijte 4-pyridinkarboxaldehyd N-oxid, čímž získáte produkt, jehož rekrystalizací z vody získáte pevnou bílou látku s bodem tání 227° az 228°C.
Postupujte podle protokolu uvedeného v Příkladu 12, ale místo acetonu použijte
2-hydroxybenzaldehyd, čímž získáte produkt ve formě pevné bílé látky s bodem tání 152o až 153,5°C.
Příklad 1
(Příklad 8) (0,149 g, 0,25 mmol) byla smíchána s 1-hydroxybenzotriazol hydrátem (0,067 0,5 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridem (0,096 g, 0,5 mmol), N-BOC-glycinem (0,087 g, 0,5 mmol) a bezvodým dimethylΊ.
formamidem (5 mL) a výsledná směs byla přes noc míchána pod dusíkem při teplotě místnosti. Zakoncentrováním ve vakuu byl získán olej, který byl zředěn dichlormethanem, promyt 1M chlorovodíkovou kyselinou a 1 M vodným hydroxidem sodným a pak vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací a zakoncentrováním ve vakuu byla získána sloučeninamající vzorec 2.0 (+-izomer)(0,16 g, 85%, bod tání 116o až 123 °C).
Ke sloučenině mající vzorec 2.0 (Příklad 1) (0,145 g) rozpuštěné v bezvodém dichlormethanu (10 mL) byla přidána trifluoroctová kyselina (2 mL) a výsledný roztok byl 1 hodinu míchán při teplotě místnosti. Pomalu byl přidáván 50% vodný hydroxid sodný a následně dichlormethan a solný roztok. Směs byla dobře protřepána, organická fáze oddělena a vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací a zakoncentrováním ve vakuu se získala sloučenina mající vzorec 16.0 (+-izomer) (0,086 g, 68%, bod tání 131o až 138°C).
Sloučenina mající vzorec 28.0 (Příklad 8) (0,10 g. 0,17 mmol) byla smíchána s 1 hydroxybenzotriazol hydrátem (0,045 g, 0,34 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid hydrochloridem (0,064 g, 0,34 mmol), N-tert-butoxykarbonyl-Lalaninem (0,064 g, 0,34 mmol) a bezvodým dimethylformamidem (10 mL) a výsledná směs byla přes noc míchána pod dusíkem při teplotě místnosti. Zakoncentrován ím ve vakuu byl získán olej, který byl zředěn dichlormethanem, promyt 1M kyselinou chlorovodíkovou a 1 M vodným hydroxidem sodným a poté vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací a zakoncentrováním ve vakuu byla získána sloučenina mající vzorec 3.0 (+-izomer) (0,095 g, 74%, bod tání 135o až 142 °C).
Příklad 4
o , Λ « · · · · · » · · · ν' · · ··· · · ··· · · · · • · · · · · · · ··· ··· ······ · · ·· ··· ·· ··· ·· ··
Ke sloučenině mající vzorec 3.0 (Příklad 3) (0,09 g) rozpuštěné v bezvodém dichlormethanu (10 mL) byla přidána trifluorooctová kyselina (1 mL) a výsledný roztok byl míchán 1 hodinu při teplotě místnosti. Pomalu byl přidán 50% vodný hydroxid sodný a následně dichlormethan a solný roztok. Směs byla dobře protřepána, organická fáze oddělena a vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací a zakoncentrováním ve vakuu se získala sloučenina mající vzorec 17.0 (+-izomer) (0,053 g, 68%, bod tání 122,7ο až128°C).
Sloučenina mající vzorec 28.0 (Příklad 8) (0,10 g, 0,17 mmol) byla smíchána s 1hydroxybenzotriazol hydrátem (0,045 g, 0,34 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid hydrochloridem (0,064 g, 0,34 mmol), N-tert-butoxy-karbonyl-Dalaninem (0,064 g, 0,34 mmol) a bezvodým dimethylformamidem (10 mL) a výsledná směs byla přes noc míchána pod dusíkem při teplotě místnosti. Zakoncentrováním ve vakuu byl získán olej, který byl zředěn dichlormethanem, promyt 1M kyselinou chlorovodíkovou a 1 M vodným hydroxidem sodným, poté vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací a zakoncentrováním ve vakuu byla získána sloučenina mající vzorec 4.0 (+-izomer) (0,104 g, 81%, bod tání 135,1 o až 142,3 °C).
Příklad 6
Ke sloučenině mající vzorec 4.0 (Příklad 5) (0,10 g), rozpuštěné v bezvodém dichlormethanu (10 mL), byla přidána trifluoroctové kyselina (1 mL) a výsledný roztok byl 1 hodinu míchán při teplotě místnosti. Pomalu byl přidán 50% vodný hydroxid sodný a následně dichlormethan a solný roztok. Směs byla dobře protřepána, organická fáze oddělena a vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací a zakoncentrováním ve vakuu byla získána sloučenina mající vzorec 18.0 (+- isomer) (0,056 g, 64%, bod tání 103°C (DEC)) .
o f · · ··· · · ··· · · ·
O L ·· ···· ······
C V v ······ · ····· · · · · · ·· ·
Sloučenina mající vzorec 5.0 (+-izomer) byla připravena podobným postupem, jaký je uveden v Příkladech 1, 3 a 5, pomocí reakce sloučeniny mající vzorec 28.0 (Příklad 8) s aminokyselinou N-tert-butoxykarbonyl-L-phenylalaninem.
Výtěžek: 76%, bod tání: 128,6o až 134°C.
Sloučenina mající vzorec 6.0 (+-izomer) byla připravena podobným postupem jaký je uveden v Příkladech 1, 3, and 5, pomocí reakce sloučeniny mající vzorec 28.0 (Příklad 8) s aminokyselinou N-(alfa)-tert-butoxykarbonyl-L-histidinem.
Výtěžek. 32%, bod tání: 96,Oo až 99,7°C.
Příklad 9
ch3
4“ch3 ch3 o
ε loučeni na mající vzorec 7.0 (+-izomer) byla připravena podobným postupem jaký je uveden v Příkladech 1, 3 a 5, pomocí reakce sloučeniny mající vzorec 28.0 (Příklad 8) s aminokyselinou N-(alfa)-tert-butoxykarbonyl-L-prolinem.
Výtěžek: 52%, bod tání: 110°C.
Příklad 10
Sloučenina mající vzorec 8.0 (+-izomer) byla připravena ze sloučeniny mající vzorec 5.0 (Příklad 7) podobným postupem, jaký je uveden v Příkladech 2, 4 a 6. Výtěžek: 70%, bod tání: 116° až 119°C.
Příklad 11
4 4 4 ,tT 44444 4 · 444 ·«
0 / 44 4444 4444« '* < 4 4 4 4 4 4 «
444 4 · 444 44
Sloučenina mající vzorec 9.0 (+-izomer) byla připravena ze sloučeniny se vzorcem 6.0 (Příklad 8) podobným postupem jaký je uveden v Příkladech 2, 4 a 6. Výtěžek: 51%, bod tání: 101°C.
Příklad 12
Sloučenina mající vzorec 10.0 (+-izomer) byla připravena ze sloučeniny mající vzorec 7.0 (Příklad 9) podobným postupem jaký je uveden v Příkladech 2, 4 a 6. Výtěžek: 46%, bod tání: 131,6°C.
Příklad 13
• · « · • · · · · ·
Ke sloučenině mající vzorec 28.0 (Příklad 8) (0,51 g, 0,85 mmol) a triethylaminu (0,18 mL, 1,3 mmol), rozpuštěných v bezvodém dichlormethanu (50 mL), byl přidán CICH2C(O)CI (chloroacetylchlorid) (0,28 g, 1,2 eq), rozpuštěný v dichlormethanu (10 mL) při 0°C. Po 1,5 hodinovém míchání byla přidána 1M kyselina chlorovodíková a směs byla protřepána. Organická fáze byla oddělena a promyta 1 N vodným hydroxidem sodným, pak solným roztokem a vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací a zakoncentrováním ve vakuu byla získána sloučenina mající vzorec 31.0 (0,58 g, 100%, bod tání: 124,0° až 134,5°C).
Krok B
Sloučenina mající vzorec 31,0 (0,12 g, 0,18 mmol), morfolin (5 mL) a bezvodý uhličitan sodný (0,038 g, 2eq) byly přes noc míchány při 130°C. Po zakoncentrovaní ve vakuu bylo reziduum zředěno dichlormethanem, promyto vodou a vysušeno nad
·· ·«
4 4 4 4 4 *
4 4 4 4 4 44 4 « 44 *44444 · * 4 4
444 44 44 bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací a zakoncentrováním ve vakuu byl získán žlutý zbytek (0,1 7 g), který byl purifikován pomocí preparativní tenkovrstevné chromatografie (silikagel) za použití 5% methanol-dichloromethanu a koncentrovaného hydroxidu amonného, čímž se získala sloučenina mající vzorec 13.0 (0,096 g, 75%, bod tání 116,6°C).
Sloučenina mající vzorec 31.0 (Example 13) (0,12 g, 0,18 mmol), bezvodý dimethylformamid (10 mL), imidazol (0,037 g, 0,54 mmol) a bezvodý uhličitan sodný (0,057 g, 0,54 mmol) byly přes noc míchány při 130°C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou, zfiltrována a pevné částice byly promyty vodou. Pevné částice byly rozpuštěny v dichloromethanu, roztok byl promyt vodou a poté 1 N vodným hydroxidem sodným. Organická fáze byla oddělena, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu, čímž se získala pevná látka (0,084 g), ze které se po purifikaci pomocí preparativní tenkovrstevné chromatografie (silikagel) za použití 5% methanol-dichlormethanu a koncentrovaného hydroxidu amonného získala sloučenina mající vzorec 14.0 (0,06 g, 48%, bod tání 148,9°C).
Sloučenina mající vzorec 28.0 (Příklad 8) (0,21 g, 0,34 mmol) rozpuštěná v bezvodém dichlormethanu (10 mL) byla přidána k dichlormethanovému roztoku (10 mL) oxallylchloridu (1,0 mL) a pyridinu ( 0,08 mL, 3 eq) při 0°C. Po 5 minutách míchání výsledného roztoku, byl přidán koncentrovaný hydroxid amonný a směs se nechala přes noc stát. Směs byla zředěna dichlormethanem a vodou, protřepána a poté byly odděleny fáze. Organická fáze byla promyta solným roztokem, pak 1 M kyselinou chlorovodíkovou, 1 N vodným hydroxidem sodným a opět solným roztokem. Organická fáze byla oddělena, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu, čímž se získala pevná látka (0,17 g), ze které byla purifikací pomocí preparativní tenkovrstevné chromatografíe (silikagel) za použití 5% methanoldichlormethanu a koncentrovaného hydroxidu amonného získána sloučenina mající vzorec 15.0 (0,086 g, 37%, bod tání 152,8°C).
Příklad 16 (16.0)
H
N ZO )s'
V \
O CH, • · · · · · • · ή ··· ··· ···· / ' * · · ··· · ···· · ·· · • · ··· · · · ······ ······ · · ·· ··· · · ··· · · · *
Ke sloučenině mající vzorec 16.0 (Příklad 2) (0,10 g), rozpuštěné v bezvodém dichlormethanu (10 mL) byl přidán triethylamin (0,032 mL, 1,5 eq) a methansulfonylchlorid (0,014 mL, 1,2 eq)) a výsledná směs byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Roztok byl zředěn dichlormethanem a promyt 1M kyselinou chlorovodíkovou a poté 1 M vodným hydroxidem sodným. Organická fáze byla oddělena a vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací a zakoncentrováním ve vakuu byla získána sloučenina mající vzorec 11.0 (0,099 g, 89%, bod tání 116°C).
Ke sloučenině mající vzorec 16.0 (Příklad 2) (0,07 g) rozpuštěné v bezvodém dichlormethanu (10 mL) byl přidán triethvlamin (0,022 mL, 1,5 eq)) a benzoyl chlorid (0,014 mL, 1,2 eq) a výsledná směs byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Roztok byl zředěn dichlormethanem a promyt 1M kyselinou chlorovodíkovou a poté 1 M vodným hydroxidem sodným. Organická fáze byla oddělena a vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací a zakoncentrováním ve vakuu byla získána sloučenina mající vzorec 12.0 (0,066 g, 85%, bod tání 117,2°C).
► ···· ·· · · · 4 • · · · · • ··· · · ··· • · · · · 4 • · · · 4
Β ··« ·♦ ···
Příklad 18 h3c.
Ν' ι
CHOCH3 o
HoC.
'N i
CH<
OH ?O
Rozpusťte 2 g (15 mmol) methyl 3-(dimethylamino)propionátu ve 20 mL EtOH a poté přidejte 20 mL 1M LiOH. Směs míchejte 16 hodin při teplotě místnosti. Odstraňte rozpouštědla. Rozpusťte výsledný materiál ve vodě a pak upravte pH na hodnotu 6. Reakční směs zakoncentrujte, čímž získáte produkt.
Hmotnostní spektrum. MH+ =118.
Příklad 19 (+)-4-(3,10-DIBROM-8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLO-HEPTA[1,2bjPYRIDIN- 11-YL)-1-[4-(DIMETHYLAMINO)- 1-OXOBUTYLJ-4-PIPERIDINYL]ACETYLj-PIPERIDIN
ch3
Νχ xch3
Rozpusťte 0,1 g (0,23 mmol) produktu z Příkladu 8 • · • · /UM
v 8 mL DMF, přidejte 0,04 g (0,22 mmol) hydrochloridu kyseliny 4-(dimethylamino)máselné, 0,04 g (0,22 mmol) DEC, 0,03 g (0,22 mmol) HOBT a 0,1 mL N-methyl morfolinu při teplotě Oo až 4°C. Reakční směs míchejte přes noc a nechte ji oteplovat se na teplotu místnosti. Odstraňte všechny těkavé látky a pak směs rozdělte mezi H2O a CH2CI2. Extrahujte vodní fázi pomocí CH2CI2. Frakce CH2CI2 smíchejte a vysušte nad MgSO4 a zakoncentrujte. Purifikujte pomocí flash chromatografie, nejprve vymývejte pomocí 5% ΜβΟΗ-(ΝΗ3)-ΟΗ2θΐ2 a poté 10% MeOH-(NH3)-CH2Cl2, čímž získáte sloučeninu mající vzorec 12.2. Hmotnostní spektrum MH+ = 709, bod tání = 69° až
71°C.
Příklad 20 (+)-4-(3,10-DIBROM-8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[1,2bJPYRIDIN-11 -YL)-1 -(4-(DIMETHYLAMINO)-1 -OXOPROPYLJ-4-PIPERIDINYL]ACETYLj-PIPERIDIN
o
Sloučenina mající vzorec 12.3 byla připravena stejným postupem jaký je popsán v Příkladu 19 výše, ale místo místo hydroehloridu kyseliny 4-(dimethylamino)máselné byla použita kyselina 3-(dimethylamino)propionová. FAB-MS - MH+ = 695, bod tání 82° až 84°C.
Příklad 21 (+)-4-(3, 10-DIBROM-8-CHLOR-6, 11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[1,2bjPYRIDIN- 11-YL)-1-[4-(DIMETHYLAMINO)-1-OXOETHYL]-4-PIPERIDINYL]ACETYLj-PIPERIDIN
Sloučenina mající vzorec 12.1 byla připravena stejným postupem jaký je popsán v Příkladu 19 výše, ale místo hydroehloridu kyseliny 4-(dimethylamino)máselné byl použit Ν,Ν-dimethylglycin. FAB-MS - MH+ = 681, bod tání 123° až 124°C.
·· ··«> 4· *· « β · · · · « fc « · · · · ·
Přiklad 22 (+)-4-(3,10-DIBROM-8-CHLOR-6,11 -DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[1.2b]PYRIDIN~11-YL)-1-[4-(PIPERIDINYL)-1-0X0ETHYL]-4-PIPERIDlNYL] ACETYL]PIPERIDIN
Sloučenina mající vzorec 14.2 byla připravena stejným postupem jaký je popsán v Příkladu 19 výše, alt; míslu I lydí uel ilui idu kyseliny 4-(dimethylamino)má5clné byla použita kyselinal-piperidinpropionová. FAB-MS - MH+ = 735, bod tání = 127° až 128°C.
Příklad 23 (+)-4-(3,10-DIBROM-8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[1,2b]PYRIDIN-11 -YL)- 1 -[4-(TETRAHYDRO-2H-1,4-1 HIAZlN-4-YL)-1-OXOETHYL1 -1 DIOXID]-4-PlPERIDINYL]ACETYL]PIPERIDIN
ϊ f \ 'J
Sloučenina mající vzorec 14.1 byla připravena stejným postupem jaký je popsán v Příkladu 19 výše, ale místo hydroehloridu kyseliny 4-(dimethylamino)máselné byla použita kyselina thiomorfolin S-dioxidoctová. Bod tání = 140° až 141°C.
Příklad 24 (+)- METHYL-4-[2-[4-[(3,10-DIBROM-8-CHLOR-6,11 -DIHYDRO-5H-BENZO[5,6jCYKLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN-11-YL)-1-PIPERIDINYL]-2-OXOETHYL]-DELTA-OXO-1PIPERIDIN-PENTANOÁT
och3
Sloučenina mající vzorec 15.1 byla připravena stejným postupem jaký je popsán v Příkladu 19 výše, ale místo hydroehloridu kyseliny 4-(dimethylamino)máselné byl použit monomethylglutarát. FAB-MS - MH+ = 724, bod tání = 101° až 102°C.
··
9 9 9
9 9 9
Φ· ···· • · · • · · • · · *· *
9· 9» • 9 9 * · ··· * · · · 99 99 • 9
99
Příklad 25 (+)- METHYL-4-[2-[4-[(3,10-DIBROM-8-CHLOR-6,11 -DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKL0HEPTA[1,2-b]PYRIDIN-11 -YL)-1-PIPERIDINYL]-2-0X0ETHYL]-GAMMA0X0-1- PIPERIDIN-BUTANOÁT
Sloučenina mající vzorec 15.2 byla připravena stejným postupem jaký je popsán v Příkladu 19 výše, ale místo hydrochloridu kyseliny 4-(dimethylamino)máselné byl použit monomethylsukcinát. FAB-MS - MH+ = 710, bod tání 114° až 115°C.
Příklad 26 (+)- ETHYL-4-[2-[4-[(3,10 DIBROM-8-CHLOR-6,11 -DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLQHEPTA[1,2-b]PYRIDIN-11-YL)-1-PIPERlDINYL]-2-OXOETHYL]-BETA-OXO-1-
Ο-, ,Λ
• · · · · ·
Sloučenina mající vzorec 15.3 byla připravena stejným postupem jaký je popsán v Příkladu 19 výše, ale místo hydroehloridu kyseliny 4-(dimethylamino)máselné byl použit monoethylmalonát. FAB-MS - MH+ = 710, bod tání 77° až 78°C.
Rozpusťte (+) produkt z Příkladu 8 Kroku D (0,01 g, 0,017 mmol) v 0,5 mL DMF, míchejte při teplotě místnosti a přidejte 0,003 g (0,017 mmol) DEC, 0,002 g (0,017 mmol) HOBT a 0,003 g (0,017 mmol) produktu z Příkladu 12. Směs míchejte 18 hodin při teplotě místnosti, poté zakoncentrujte ve vakuu a rozdělte a reziduum mezi ethylacetát a vodu. Promyjte organickou fázi vodným roztokem uhličitanu sodného a pak solným roztokem. Vysušte organickou fázi nad síranem hořečnatým, zfiltrujte a zakoncentrujte ve vakuu. Vzniklé reziduum chromatografujte na silikagelu, vymývejte směsí dichlormethan (saturovaný čpavkem)/methanol (95% - 5%), čímž získáte produkt (0,01 g) ve formě pevné bílé látky. Bod tání 84° až 90°C, hmotnostní spektrum: MH+ =
709.
• · ·· · · • · ·
Příklady 28 až 60
Postupujte podle protokolu v Příkladu 27, ale místo produktu z Příkladu 12, použijte kyselin z tabulky 1, čímž získáte sloučeniny mající vzorec 1.7
Kde W jw definováno v tabulce 1. Číslo vzorce syntetizované sloučeniny je uvedeno v závorce za W substituentem.
TABULKA č. 1
EX. lží tj S t, i ( κ í ty w l.t· (°C)
28 o r^so7 o A^so.. A/O 140- 140.8
(6.0-B)
29 o A 127.2- 127.7
(7.0-B)
411 (οΛ - 4 - p©V* ·
EX. c< hW W G · (m (°C|
30 o o λ^οε, HO O o >vuOEl 77.2- 78.1
(8.0-B)
31 O OAc O OEt O OAc O AAJUO„ 103.5- 106.4
(16.0-B)
32 O H H O ° N O H 129 (d)
%*N'o
Preparative Ex. 4 (22.0-B)
33 o Jí x-N /CH3 1K) 3 o >^ο-ύη’ 75
ch3 ch3
Preparative Ex. 3 (23.0-B)
34 'Ý %^-o -v? Ϋ o V° v? 145.8- 147.7
OH θΗ
(24.0-B)
35 ází N 125.8- 127.3
(30.0 B)
36 o ch3 HO/^VN'CH3 O ch3 Ar1-. 95-143
o O
(33.0-B)
37 o >L OH HO o
(37.0-B)
fl-fy ·· ···· ·· ··· ·· ·· ··· ··· · · · • ···· · · · · · · · · • · ··· · ·· ····· ···>·· · ·· ··· ·· ··· ·· ·· ( at - \ ~ '
EX. w (°C)
38 O o ,X.:k (44.0-B) 124- 125
39 Λ N 'OCH3 O Ar- o (49.0-B) 204.5
40 O O Λ X ' ΗΟ'^^^'ΝΗ, o o AU,„. (50.0-B) 137.4- 138
4 1 O o HOZ^XZ^N OCH3 1 H o o rA XAAoch, 1 H (51.0-B) 115.8- 116.4
42 O CH3 h3c o CH3 Áx H3C (65.0-B)
43 o O Λ Λ HO NCH-J^^O O o AA AA /CH3 nch2)5/^o (68.0-B)
44 O /CH i no o Λ·- o (72.0-B) 113- 120
4 5 „XO /O (75.0-B) 95-100
· 4 · • · 4 4 4 4
4444 4 4444 • 4 4 4 ·· · • · · · · · • · 4·· 44 444
I Ά - l - poLν'·
EX. Ič^clrnnz W GV Í°C)
46 O OEt Λ Λ H O OEt O OEt ΛΛ„ (76.0-B) 100- 108
47 O o o O ΗΝ\ XAyH o (77.0-B) 192- 203
48 O o „„VQ o o Va Aby o (79.0-B) 172- 190
49 „AA o o (81.0-B) 154- 163
50 ,.n? A) (82.0-B) 129- 139
5 1 o V^o ,„w J. Med. Chem. (1993), 36, 2300 o VA aJa (85.0-B) 114.5- 119.3
5 2 íí ho-Á^n H (86.0-B) 87-88
53 ° H o / °y HO θ 1 ° 11 o (89.0-B) 102.7- 103.3
» · 4 4 4 • · · · · ί α 6 . 1 ^>*»Ur ·
EX. 11 Vc í í n W 6Λ. (°C)
54 O H O H 145 (d)
«Α9
Preparative Ex. 5 (95.0-B)
55 „ o-, „„X-AJ' 0 A xv 129- 143
Tetrahedron (1989),45, 69 (114.2-B
56 ° ΓΊ u Γ^Ί 124-
A 1 ) A A ) 132
Tetrahedron (1989), 45, 69 (114.3-B)
57 ů ΓΛ ů r\ 127-
136
Tetrahedron (1989), 45, 69 (1 14.4-B)
58 hoA--yo Α^ύ° 74-75
och3 och3
(101.0-B)
59 o II o II —
och3 no A Λχθ^
o o
(104.0-B)
60 o II O II 114-
ΗΟ7^γοεΗ> A^Y°CH3 115
o o
(105.0-B)
6 1 o o χ χ OCH?CH3 0 o λ X och2ch 3 101.1- 101.5
(106.0-B)
Rozpusťte (+) produkt z Příkladu 8 Kroku D (0,744 g, 1,25 mmol) ve 20 mL dichlormethanu, obsahujícího 0,348 mL (2,5 mmol) triethylaminu, míchejte při teplotě místnosti a přidejte 0,1 mL (1,26 mmol) chloracetylchloridu. Míchejte 10 hodin a pak přidejte 20 mL 1N HCI. Promyjte vrstvu organického rozpouštědla vodným roztokem uhličitanu sodného, vysušte nad síranem hořečnatým a zakoncentrujte ve vakuu, čímž získáte 0,71 g produktu.
·· ···· • · • · · · · · · · ······
9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9 9 9 99
KrokB
Rozpusťte 0,120 g (0,78 mmol) produktu z Kroku A, 0,0365 g (0,535 mmol) 4methylimidazolu a 0,057 g (0,535 mmol) uhličitanu sodného v 10 mL DMF a míchejte 18 hodin při 120° až 130°C. Ochlaďte na 25°C, přidejte 30 mL vody a vysráženou pevnou látku zfiltrujte. Rozpusťte pevnou látku v 50 mL dichlormethanu a promyjte 1N NaOH. Organickou vrstvu vysušte nad síranem hořečnatým a zakoncentrujte ve vakuu. Chromatografujte reziduum pomocí silikagelové TLC za použití methanoldichlormethanu saturovaného čpavkem (5-95), čímž získáte 0,06 produktu ve formě pevné bílé látky s bodem tání = 148,9°C.
Příklady 63 až 75
Postupujte podle protokolu z Příkladu 62, ale místo 4-methylimidazolu použijte amin uvedený v tabulce 2 níže, čímž získáte sloučeniny mající vzorec 1.7
o • · • · · · kde W je definováno v tabulce 2. číslo vzorce syntetizované sloučeniny je uvedeno v závorce za W substituentem.
Tabulka 2
EX Amine w b.t· (°C)
63 Η γΝ ch3 ch3 (10.0-B) 137.8
64 u H x,G· (12.0-B) 151.3
i • ·
I · · « · « « » · · » · · • « · · · ·· ···· » · · » · · · ·
9 · · <
1 ·· ··
EX. Amine W US 1°C)
65 FA 154.2
\=? o V?
r\ H aJq
(13.0-B)
66 Ph / Ph / 150.3 }
Í^N H o (d)
jU-/
* (20.0-B)
67 NOo -tí« H no2 θ /=< 168.1
(26.0-B)
68 Η 'Λ==Α 123.4
H'
(34.0-B)
69 O Λ 184- 190
Η Ϋ
co2ch3 co2ch3
(35.0-B)
7 0 θ 178.6
h'NY
CO2CH2Ph CO2H
(52.0-B)
7 1 1 \ 156.1
,ZN^^ch3 N CH 3
CO2Et CO2Et
(53.0-B)
9« 9999 99 »9
9 9 9 9 9 9 • 9999 9 99 9
9 · · 99 999 999
9 9 9 9 9 • 9 999 9» >9
9999 • ·
99· {«.L j_ - Jo0ttr-
EX Amine W A> .h (°C)
72 y-—N η.Ν^-€Ο2Ε( ch3 O pzshi ch3 (54.0-B) 158.7
73 -9 COzCH2Ph t 3? CO2CH2Ph (55.0-B) 130.4
74 p=shi ° ,r N^A—^oCH3 θ Z^N f? A^N.9''9l-OCH.t (56.0-B) 122.8
75 N =r\ Na o ν=λ (57.0-B) 125.3
Qo
Příklad 76 ·· ·#·· 00 ···« ·· 00 « · 0 0 0 0 0 0 · ·
0 0·· · · 000 · · 0 ·
0 <00 0 00 000000 000000 0»
000 00 000 00 »0
Rozpusťte 1 ekvivalent produktu z Příkladu 59 (Sloučenina 104.0-B, Tabulka 1) v methanolu, obsahujícím 1,2 ekvivalenty 1N KOH v methanolu a 48 hodin míchejte při 25°C. Okyselte na hodnotu pH 2 pomocí 1N HCl a extrahujte pomocí dichlormethanu. Organickou vrstvu vysušte nad síranem hořečnatým a zakoncentrujte ve vakuu. Reziduum purifikujte pomocí preparativní silikagelovou TLC za použití směsi methanol/dichlormethan/kyselina octová (5-94-1), čímž získáte produkt jako pevnou bílou látku s bodem tání 240,1°C.
Příklad 77
Rozpusťte 1 ekvivalent produktu z Příkladu 30 (Sloučenina 8.0-B, Tabulka 1) v 95% vodném ethanolu obsahujícím 1,1 evivalentu LiOH a 16 hodin míchejte při 25°C. Zakoncentrujte ve vakuu, čímž získáte produkt ve formě pevné bílé látky.
131
·· ··
Příklad 78
Postupujte podle protokolu z Příkladu 77, ale místo produktu z Příkladu 59 (Sloučenina 104.0-B, Tabulka 1) použijte produkt z Příkladu 60 (Sloučenina 105.0-B, Tabulka 1), čímž získáte produkt ve formě pevné bílé látky.
Příklad 79
Postupujte podle protokolu z Příkladu 77, ale místo produktu z Příkladu 59 (Sloučenina 104.0-B, Tabulka 1) použijte produkt z Příkladu 61 (Sloučenina 106Ό-Β, Tabulkal), čímž získáte produkt ve formě pevné bílé látky.
· ···· · ·
Příklad 80
Rozpusťte 1 ekvivalent produktu z Příkladu 43 (Sloučenina 68.0-B, Tabulka 1) v 95% vodném methanolu obsahuícím 1,1 ekvivalentu NaOH a 16 hodin míchejte při 25°C. Zakoncentrujte ve vakuu, čímž získáte produkt ve formě pevné bílé látky s bodem tání 215,5° až216,2°C.
Příklad 81
Rozpusťte 1 ekvivalent produktu podle Příkladu 58 (sloučenina 101.0-B,Tabulka 1) v 95 % vodném methanolu obsahujícím 1,1 ekvivalentu NaOH a míchejte 16 hodin při teplotě 25°C. Zakoncentrujte ve vakuu a získáte produkt v podobě bílé pevné látky, bod tání = 240°C (d).
/33
Rozpusťte 1.0 ekvivalentu produktu z Příkladu 81 (Sloučenina 107Ό-Β) v DMF obsahujícím 5,0 ekvivalentu chloridu amoného a po 1,0 ekvivalentu DEC, HOBT a Nmethylmorfolinu. Směs míchejte 18 hodin při teplotě místnosti, poté zakoncentrujte ve vakuu a vzniklé reziduum rozdělte mezi ethylacetát a vodu. Organickou fázi promyjte vodným roztokem uhličitanu sodného a pak solným roztokem. Organickou fázi vysušte nad síranem hořečnatým, zfiltrujte a zakoncentrujte ve vakuu. Vzniklé reziduum chromatografujte (silikagel), čímž získáte produkt ve formě pevné bílé látky s bodem tání 125,5° až 126,5°C.
Příklad 83
US • · • ·
Rozpusťte 1,0 ekvivalentu produktu z Příkladu 78 (Sloučenina 18.0-B) v DMF obsahujícím 5,0 ekvivalentu chloridu amoného a po 1,0 ekvivalentu DEC, HOBT a Nmethylmorfolinu. Směs míchejte 18 hodin při teplotě místnosti, poté zakoncentrujte ve vakuu a reziduum rozdělte mezi ethylacetát a vodu. Organickou fázi promyjte vodným roztokem uhličitanu sodného a pak solným roztokem. Organickou fázi vysušte nad síranem hořečnatým, zfiltrujte a zakoncentrujte ve vakuu. Vzniklé reziduum chromatografujte na silikagelu, čímž získáte produkt ve formě pevné bílé látky s bodem tání 142,8° až 143,3°C.
Příklad 84
Rozpusťte 1,0 ekvivalentu produktu z Příkladu 80 (Sloučenina 70.0-B) v DMF obsahujícím 5,0 ekvivalentu chloridu amoného a po 1,0 ekvivalentu DEC, HOBT a Nmethylmorfolinu. Směs míchejte 18 hodin při teplotě místnosti, poté zakoncentrujte ve vakuu a reziduum rozdělte mezi ethylacetát a vodu. Organickou fázi promyjte vodným roztokem uhličitanu sodného a pak solným roztokem. Organickou fázi vysušte nad síranem hořečnatým, zfiltrujte a zakoncentrujte ve vakuu. Vzniklé reziduum chromatografujte na silikagelu, čímž získáte produkt ve formě pevné bílé látky s bodem tání 119,2° až120°C.
Příklad 85
Rozpusťte 1,0 ekvivalentu produktu z Příkladu 81 (Sloučenina 107.0-B) v DMF obsahujícím 5,0 ekvivalentu chloridu amoného a po 1,0 ekvivalentu DEC, HOBT a Nmethylmorfolinu. Směs míchejte 18 hodin při teplotě místnosti, poté zakoncentrujte ve vakuu a reziduum rozdělte mezi ethylacetát a vodu. Organickou fázi promyjte vodným roztokem uhličitanu sodného a pak solným roztokem. Organickou fázi vysušte nad síranem hořečnatým, zfiltrujte a zakoncentrujte ve vakuu. Vzniklé reziduum chromatografujte na silikagelu, čímž získáte produkt ve formě pevné bílé látky.
Příklad 86
Rozpusťte 1,0 ekvivalentu produktu z Příkladu 79 (Sloučenina 19.0-B) v DMF obsahujícím 5,0 ekvivalentu chloridu amoného a po 1,0 ekvivalentu DEC, HOBT a Nmethylmorfolinu. Směs míchejte 18 hodin při teplotě místnosti, poté zakoncentrujte ve
vakuu a reziduum rozdělte mezi ethylacetát a vodu. Organickou fázi promyjte vodným roztokem uhličitanu sodného a pak solným roztokem. Organickou fázi vysušte nad síranem hořečnatým, zfiltrujte a zakoncentrujte ve vakuu. Vzniklé reziduum chromatografujte na silikagelu, čímž získáte produkt ve formě pevné bílé látky.
Příklad 87
Rozpusťte 1,0 ekvivalentu produktu z Příkladu 59 (Sloučenina 104.0-B, Tabulka 1) v dichlormethanu, obsahujícím 4,0 ekvivalentu bezvodého hydrazinu a 48 hodin míchejte. Zakoncentrujte ve vakuu a reziduum chromatografujte pomocí preparativní TLC na silikagelu za použití methanol/dichlormethanu (5-95), čímž získáte produkt ve formě pevné žluté látky s bodem tání 90°C.
Příklad 88
O o
OH /37 • · · · · · · · ···· · · • · · ··· ··· • · · · · · · · · · · · · · • · ··· · · · ······ ······ · · ·· ··· ·· ··· ·· ··
Rozpusťte 1,0 ekvivalentu produktu z Příkladu 59 (Sloučenina 104Ό-Β, Tabulka 1) v methanolu, obsahujícím 1,4 ekvivalentu LiOH a 18 hodin míchejte. Přidejte DMF obsahující po 1,0 ekvivalentu DEC, HOBT a N-methylmorfolinu a O-tertbutyldimethylsilylhydroxylaminu. Směs míchejte 48 hodin při teplotě místnosti, poté zakoncentrujte ve vakuu a reziduum rozdělte mezi ethylacetát a vodu. Organickou fázi vysušte nad síranem hořečnatým, zfiltrujte a chromatografujte na silikagelu za použití methanol/dichlormethanu (5-95), čímž získáte produkt ve formě pevné bílé látky s bodem tání 103,0°C.
Příklad 89
Rozpusťte 1,0 ekvivalentu produktu z Příkladu 59 (Sloučenina 104.0-B, Tabulka 1) v methanolu obsahujícím 3,0 ekvivalentu KOH a 3,0 ekvivalentu tert-butylesteru glycinhydrochloridu a 7 dní míchejte. Zakoncentrujte ve vakuu a reziduum chromatografujte na silikagelu za použití methanol/dichlormethanu (5-95), čímž získáte produkt ve formě pevné žluté látky s bodem tání 108°C.
• · • · il% ·· · · · · · · · « • · · · · · • · · · · · ··« • · · · · · • · · · · ·· · · · ·· ·«
Příklad 90
Pii = phenyl
Rozpusťte 1,0 ekvivalentu produktu z Příkladu 59 (Sloučenina 104.0-B, Tabulka 1) v methanolu obsahujícím 3,0 ekvivalentu KOH a 3,0 ekvivalentu hydrochloridu 0benzylhydroxylaminu a míchejte 48 hodin. Zakoncentrujte ve vakuu a reziduum chromatografujte na silikagelu za použití směsi methanol/dichlormethan/kyselina octová (10-89,5-0,5), čímž získáte produkt ve formě pevné žluté látky s bodem tání 75°C.
Příklad 91
Rozpusťte 1,0 ekvivalentu produktu z Příkladu 59 (Sloučenina 104.0-B, Tabulka 1) v methanolu obsahujícím 4,0 ekvivalentu methylaminu a 18 hodin míchejte. Zakoncentrujte ve vakuu a reziduum chromatografujte na silikagelu za použití methanoldichlormethanu saturovaného čpavkem (5-95), čímž získáte produkt ve formě pevné žluté látky s bodem tání 86° až 132°C.
« 7 • · • 9
Příklad 92
Rozpusťte 1,0 ekvivalentu produktu z Příkladu 52 (Sloučenina 86.0-B, Tabulka 1) v dichlormethanu obsahujícím 2 ekvivalenty kyseliny trifluoroctové a 2 hodiny míchejte. Zakoncentrujte ve vakuu a reziduum rozdělte mezi dichlormethan a vodný roztok uhličitanu sodného. Organickou vrstvu vysušte nad síranem hořečnatým a zakoncentrujte ve vakuu, čímž získáte produkt ve formě pevné bílé látky s bodem tání 120,6° až 120,8°C.
Příklad 93
Rozpusťte 1,0 ekvivalentu produktu z Příkladu 53 (Sloučenina 89.0-B, Tabulka 1) v dichlormethanu obsahujícím 2 ekvivalenty kyseliny trifluoroctové a 2 hodiny míchejte. Zakoncentrujte ve vakuu a reziduum rozdělte mezi dichlormethan a vodný roztok uhličitanu sodného. Organickou vrstvu vysušte nad síranem hořečnatým a / z Z) ··· ··· ···«
7 J ····· ····· · · · · ' ······*« ··· ··« ······ · · ·· ··· ·· ··· ·· ·· zakoncentrujte ve vakuu, čímž získáte produkt ve formě pevné bílé látky s bodem tání
114° až115°C.
Rozpusťte 1,0 ekvivalentu produktu z Příkladu 1 v dichlormethanu obsahujícím 2 ekvivalenty kyseliny trifluoroctové a 2 hodiny míchejte. Zakoncentrujte ve vakuu a reziduum rozdělte mezi dichloromethan a vodný roztok uhličitanu sodného. Organickou vrstvu vysušte nad síranem hořečnatým a zakoncentrujte ve vakuu. Rozpusťte reziduum v dichlormethanu obsahujícím 1,5 ekvivalentu triethylaminu a 1,2 ekvivalentu dimethylsulfamoylchloridu. Míchejte 18 hodin a poté promyjte 1N HCI a následně 1N NaOH. Organickou vrstvu vysušte nad síranem hořečnatým a zakoncentrujte ve vakuu, čímž získáte produkt s bodem tání 124,4° až 130°C.
Příklad 95
o i Vi H ····· ····· ···· ν' \ ·· ···· ♦♦······ ······ ·· ·· ··· ·· ··· · · · ·
Rozpusťte 1,0 ekvivalentu produktu z Příkladu 1 v dichlormethanu obsahujícím 2 ekvivalenty kyseliny trifluoroctové a 2 hodiny míchejte. Zakoncentrujte ve vakuu a reziduum rozdělte mezi dichlorměthan a vodný roztok uhličitanu sodného. Organickou vrstvu vysušte nad síranem hořečnatým a zakoncentrujte ve vakuu. Reziduum rozpusťte v 10,0 ekvivalentu vodného sulfamidu a 48 hodin zahřívejte pod zpětným chladičem. Zakoncentrujte ve vakuu a reziduum chromatografujte na siíikagelu za použití methanol/dichlormethanu saturovaného čpavkem (5-95), čímž získáte produkt s bodem tání 151,9°C.
Příklad 96
Produkt z Příkladu 31 (Sloučenina 16.0-B, Tabulka 1) (372,1 mg, 0,468 mmol) byl rozpuštěn ve 3 mL 6M HCI a roztok byl přes noc míchán při teplotě místnosti. Reakční směs byla přidána do 25 mL vody a výsledný precipitát byl zfiltrován a promyt 0,1 M HCI. Filtrát byl saturován NaCl a 48 hodin průběžně extrahován, aby se získal dodatečný hrubý produkt. Spojené frakce surového produktu byly purifikovány pomocí flash chromatografie (C-18 reverzní fáze silica, gradient 50% MeOH/0,17 M HOAc až 90% MeOH/0,17 M HOAc). Výsledný materiál byl rozpuštěn v MeOH a přidán do vody a výsledná suspenze byla do sucha odpařena, čímž se získal uvedený produkt ve formě pevné bílé látky (bod tání 133,5° až 141,2°C, zahřívání 2° až 3°C/min).
• · · · · · • · ··· · • · (47
Příklad 97
Produkt z Příkladu 34 (Sloučenina 24.0-B, Tabulka 1) (450,0 mg, 0,56 mmol) byl rozpuštěn ve 20 mL CH2CI2, ochlazen na 0°C, a pomalu bylo přidáváno 8 mL kyseliny trifluoroctové. Po 1 hodině byla chladná směs zředěna 50% NaOH(vodný) a vodou. Směs byla extrahována pomocí CH2CI2, extrakt byl poté vysušen (MgSO4) a odpařen, čímž se získal uvedený produkt ve formě pevné žluté látky (230 mg, bod tání 161,0° až 163,0°C).
Příklad 98
Produkt z Příkladu 96 (Sloučenina 74.0-B) (93,6 mg, 0,129 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (27,3 mg, 0,202 mmol) byly rozpuštěny v 1 mL DMF. Byl přidán NH4CI (14,8 mg, 0,276 mmol), N-methylmorfolin (70 mikrolitrů) a DEC.HCI (30,8 mg,
0,161 mmol). Směs byla po 4 hodinách odpařena a reziduum bylo purifikováno pomocí • 4 4 · 4 * .,/7 444 444 4 4 4*
Η 5 44444 4* 444 4 4 * *
4444 *4 44* *4* *4*4·* 4 4 *4 *44 4* *«* ** 4* flash chromatoghrafie (C-18 reverzní fáze silica, gradient 50% MeOH/0,17 M HOAc až 90% MeOH/0,17M HOAc). Výsledný materiál byl lyofilizován z HOAc/ H2O, čímž byla získána uvedená sloučenina ve formě pevné hnědé látky (67,7 mg, bod tání 115,2° až 122,0°C, zahřívání 2° až 3°C/min).
Příklad 99
Rozpusťte 1,0 ekvivalent produktu z Příkladu 77 (Sloučenina 14.0-B) v DMF obsahujícím po 1,0 ekvivalentu DEC, HOBT, N-methylmorfolinu a pyrrolidinu. Směs míchejte 18 hodin při teplotě místnosti, poté zakoncentrujte ve vakuu a vzniklé reziduum rozdělte mezi ethylacetát a vodu. Organickou fázi promyjte vodným roztokem uhličitanu sodného a pak solným roztokem. Organickou fázi vysušte nad síranem hořečnatým, zfiltrujte a zakoncentrujte ve vakuu. Vzniklé reziduum chromatografujte na silikagelu, čímž získáte produkt ve formě pevné bílé látky.
• · ·
0 0 0 0 ·· »Μ· • 0 · ·· • · 0 * · Φ
0 · 0 ·
0 0 0 « 0 0 0
000 000
0 * 0 »
Příklad 100
Rozpusťte 1,0 ekvivalent produktu z Příkladu 77 (Sloučenina 14.0-B) v DMF obsahujícím po 1,0 ekvivalentu DEC, HOBT, N-methylmorfolinu a piperidinu. Směs míchejte 18 hodin při teplotě místnosti, poté zakoncentrujte ve vakuu a vzniklé reziduum rozdělte mezi ethylacetát a vodu. Organickou fázi promyjte vodným roztokem uhličitanu sodného a pak solným roztokem. Organickou fázi vysušte nad síranem hořečnatým, zfiltrujte a zakoncentrujte ve vakuu. Vzniklé reziduum chromatografujte na silikagelu, čímž získáte produkt ve formě pevné bílé látky s bodem tání 135° až 136°C.
Příklad 101
Rozpusťte 1,0 ekvivalentu produktu z Příkladu 77 (Sloučenina 14.0-B) v DMF obsahujícím po 1,0 ekvivalentu DEC, HOBT, N-methylmorfolinu a morfolinu. Směs míchejte 18 hodin při teplotě místnosti, poté zakoncentrujte ve vakuu a reziduum
Λι f ·· ··*· ·» ··<·« »· *»
Ή.κ · * · « · · · · · · • · ··* · · ··· · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 99.9 999
9 9 9 9 9 9 9
999 99 999 99 99 rozdělte mezi ethylacetát a vodu. Organickou fázi promyjte vodným roztokem uhličitanu sodného a pak solným roztokem. Organickou fázi vysušte nad síranem hořečnatým, zfiltrujte a zakoncentrujte ve vakuu. Vzniklé reziduum chromatografujte na silikagelu, čímž získáte produkt ve formě pevné bílé látky s bodem tání 135° až 136°C.
Příklad 102
Rozpusťte 1,0 ekvivalentu produktu z Příkladu 77 (Sloučenina 14.0-B) v DMF obsahujícím po 1,0 ekvivalentu DEC, HOBT, N-methylmorfolinu a dimethylaminu. Směs míchejte 18 hodin při teplotě místnosti, poté zakoncentrujte ve vakuu a vzniklé reziduum rozdělte mezi ethylacetát a vodu. Organickou fázi promyjte vodným roztokem uhličitanu sodného a pak solným roztokem. Organickou fázi vysušte nad síranem hořečnatým, zfiltrujte a zakoncentrujte ve vakuu. Vzniklé reziduum chromatografujte na silikagelu, čímž získáte produkt ve formě pevné bílé látky s bodem tání 133° až 134°C.
Stanovení
FPT IC» (inhibice farnesylproteintransferasy, enzymové stanovení in vitro) a COS Cell IC5o(Cell-Based Assay) byly určeny podle postupů popsaných ve WO 95/10516, publikovaném 20. dubna 1995. GGPT IC50 (inhibice geranylgeranyl protein • ·
1L>! b transferasy, enzymové stanovení in vitro), stanovení „Cell Mat Assay“ a protinádorovou aktivitu (protinádorové studie in vivo) lze určit pomocí postupů popsaných ve WO 95/10516. Zveřejnění WO 95/10516 je zde zahrnuto jako příslušná reference.
Dodatečné stanovení lze provést pomocí v podstatě stejných postupů jak jsou popsány výše, ale T24-BAG buňky jsou nahrazeny alternativní nádorovou buněčnou linií. Stanovení lze provádět buď pomocí DLD-1-BAG lidských karcinomových buněk tlustého střeva exprimujících aktivovaný K-ras gen nebo pomocí SW620-BAG lidských karcinomových buněk tlustého střeva exprimujících aktivovaný K-ras gen. Aktivitu sloučenin podle tohoto vynálezu proti jiným typům nádorových buněk lze demonstrovat použitím jiných nádorových buněčných linií známých v oboru.
Soft Agar Assay.
Na ukotvení nezávislý růst je charakteristický pro tumorogenní buněčné linie.
I
Lidské nádorové buňky jsou resuspendovány v růstovém médiu s obsahem 0,3% agarosy a s udanou koncentrací inhibitoru farnesyltransferasy. Roztok je nanesen na růstové médium solidifikované 0,6% agarosou obsahující stejnou koncentraci inhibitoru farnesyltransferasy jako horní vrstva. Po solidifikaci horní vrstvy, jsou plotny inkubovány 10 až16 dní při 37°C pod 5% CO2, aby mohly vyrůst kolonie. Po inkubaci se kolonie obarví převrstvením agaru roztokem MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromid, Thiazolylová modř) (1mg/mL v PBS). Kolonie lze spočítat a určit
IC50
Sloučeniny 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 11.0, 12.0, 12.1, 12.2, 12.3,
13.0, 14.1, 14.2, 15.1, 15.2, 15.3, 16.0, 17.0-B, 18.0-B, 23.0-B, 79.0-B, 104.0-B a 108.0B měly FPT IC50 (H-ras) v rozmezí <2 až 31,7 nM (nanomol).
Sloučeniny 6.0, 7.0, 8.0, 10.0, 11.0, 12.0, 12.1, 12.3, 13.0,14.1, 14.2, 15.1, 15.2 a 15.3 měly Cos Cell IC50 v rozmezí 10 až 700 nM.
Sloučeniny 6.0-B, 7.0-B, 8.0-B, 9.0-B, 10.0-B, 11.0-B, 12.0-B, 13.0-B, 14.0-B, 16.0-B, 17.0-B, 18.0-B, 19.0-B, 20.0-B, 21.0-B, 22.0-B, 23.0-B, 24.0-B. 26.0-B, 30.0-B,
32.0-B, 33.0-B, 34.0-B, 35.0-B, 37.0-B, 38.0-B, 39.0-B, 44.0-B, 49.0-B, 50.0-B, 51.0-B,
52.0-B, 53.0-B, 54.0-B, 55.0-B, 56.0-B, 57.0-B, 58.0-B, 59.0-B, 60.0-B, 63.0-B, 64.0-B,
67.0-B, 68.0-B, 69.0-B, 70.0-B, 71.0-B, 72.0-B, 74.0-B, 75.0-B, 76.0-B, 77.0-B, 79.0-B,
81.0-B, 82.0-B, 85.0-B, 86.0-B, 88.0-B, 89.0-B, 90.0-B, 92.0-B, 95.0-B, 101.0-B,
107.0-B, 114.0-B, 114.2-B, 114.3-B a 114.4-B měly FPT IC50 v rozmezí 0,7-18 nM.
Sloučeniny 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0,12.1, 12.3,16.0, 6.0-B, 7.0-B, 9.0 B, 10.0-B, 11 0-B, 12.0-B, 13.0-B, 17.0-B a 18.0-B měly FPT IC50 (k-ras) v rozmezí
14,5-71,2 nM.
Sloučeniny 6.0, 16.0, 17.0, 18.0, 6.0-B, 7.0-B, 9.0-B, 10.0-B, 11.0-B, 12.0-B, 13.0-B, 14.0-B, 16.0-B, 17.0-B, 18.0-B, 19.0-B, 22.0-B, 23.0-B, 24.0-B, 26.0-B, 30.0-B,
32.0-B, 33.0-B, 34.0-B, 35.0-B, 37.0-B, 38.0-B, 39.0-B, 44.0-B, 49.0-B, 50.0-B, 51.0-B,
52.0-B, 53.0-B, 54.0-B, 55.0-B, 56.0-B, 57.0-B, 58.0-B, 59.0-B, 60.0-B, 63.0-B, 64.0-B,
68.0-B, 69.0-B, 70.0-B, 71.0-B, 72.0-B, 74.0-B, 75.0-B, 77.0-B, 79.0-B, 81.0-B, 82.0-B,
85.0-B, 88.0-B, 89.0-B, 92.0-B, 95.0-B, 101.0-B, 104.0-B, 107.0-B, 108.0-B, 114.0-B,
114.2-B, 114.3-B a 114.4-B měly Cos Cell v rozmezí 9 až >1000 nM.
Sloučeniny 10.0, 12.1, 12.3, 15:2, 16.0, 18.0, 6.0-B, 9.0-B,10.0-B, 11.0-B, 12.0B, 13.0-B, 14.0-B, 16.0-B, 17.0-B, 18.0-B, 19.0-B, 21.0-B, 22.0-B, 23.0-B, 24.0-B, 26.0B, 30.0-B, 32.0-B, 33.0-B, 34.0-B, 35.0-B, 37.0-B, 38.0-B, 39.0-B, 44.0-B, 49.0-B, 50.0B, 52.0-B, 53.0-B, 54.0-B, 55.0-B, 56.0-B, 57.0-B, 59.0-B, 60.0-B, 63.0-B, 64.0B, 68.0B, 69.0-B, 7.0 0-B, 71 0-B, 72.0-B, 74.0-B, 75.0-B, 77.0-B, 79.0-B, 81.0-B, 82.0-B, 85.0Β, 88.0-B, 89.0-B, 92Ό-Β, 95.0-B, 101.0-B, 104.0-B, 107.0-B,
114.0-B, 114.2-B, 114.3B a 114.4-B měly výsledky Soft Agar Assay v rozmezí 19,5 až >500 nM.
Pro přípravu farmaceutických přípravků ze sloučenin popsaných v tomto vynálezu mohou být inertní, farmaceuticky vhodné nosiče buď látky pevné nebo tekuté. Pevné formy přípravků zahrnují prášky, tablety, dispersní granule, kapsuly, oplatky a čípky. Prášky a tablety mohou obsahovat od 5 až do 70 procent aktivního ingredientu. Vhodné pevné nosiče jsou známy v oboru, např. uhličitan hořečnatý, magnesiumstearát, talek, cukr, laktosa. Tablety, prášky, oplatky a kapsuly lze používat jako pevnou dávkovou formu vhodnou pro perorální podávání.
Při přípravě čípků, je nízkotavný vosk, jako je např. směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, nejdříve roztaven a aktivní ingredíent je v něm homogenně dispergován mícháním. Roztavená homogenní směs se poté nalije do forem vhodné velikosti, nechá se zchladnout a ztuhnout.
Přípravky v tekuté formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad lze zmínit vodné nebo vodno-propylenglykolové roztoky pro parenterální injekce.
Přípravky v tekuté formě mohou rovněž zahrnovat roztoky pro intranazální podávání.
Aerosolové přípravky vhodné pro inhalaci mohou zahrnovat roztoky a pevné látky v práškové formě, které mohou být kombinované s farmaceuticky vhodným nosičem, jako je inertní stlačený plyn.
Rovněž jsou zde zahrnuty přípravky v pevné formě, které se mění těsně před použitím na přípravky tekuté pro perorální nebo parenterální podávání. Takové tekuté formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.
• · · ·
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze také podávat transdermálně.
Transdermální přípravky mohou být ve formě krémů, tělového mléka, aerosolů a/nebo emulzí, a mohou být obsaženy v transdermální náplasti typu matrix nebo reservoir, které se pro tento účel v oboru běžně používají.
Výhodně je sloučenina podávána perorálně.
Výhodně je farmaceutický přípravek v jednotkové dávkové formě. V takové formě je přípravek dále dělen na jednotlivé dávky obsahující příslušné množství aktivní složky, např. účinné množství pro dosažení žádaného výsledku.
Množství aktivní složky v jednotlivé dávce preparátu je přizpůsobeno nebo se mění od 0,1 mg do 1000 mg, výhodněji od 1 mg do 300 mg podle příslušné aplikace.
Aktuální použité dávkování se mění v závislosti na nárocích pacienta a závažnosti stavu, který má být léčen. Určení vhodné dávky v určité situaci je věcí odborného posouzení. Obecně bývá léčba zahájena aplikací menších dávek, které jsou
I
I nižší než je optimální dávka sloučeniny. Potom se dávkování zvolna zvyšuje, až je dosaženo optimálního účinku za daných okolností. Pro ulehčení, jestliže je to zapotřebí, je možno celkovou denní dávku rozdělit do dílčích dávek během dne.
Množství a frekvence podávání sloučenin podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí se upravuje podle posouzení ošetřujícího lékaře, který zváží takové faktory jako jsou věk, kondice a velikost pacienta a rovněž závažnost léčených symptomů. Typický doporučený dávkový režim pro zastavení růstu nádoru je perorální podávání od 10 mg do 2000 mg/den, výhodně 10 až 1000 mg denně, rozděleně do dvou až čtyř dávek. Sloučeniny jsou při podávání v dávkovém rozmezí netoxické.
Následují příklady farmaceutických dávkových forem obsahujích sloučeninu podle tohoto vynálezu. Rozsah vynálezu z hlediska farmaceutického přípravku není danými příklady omezen.
Příklady farmaceutických dávkových forem
Příklad A
Tablety
Číslo Ingredience mg/tableta mg/tableta
1. Aktivní sloučenina 100 500
2. Laktosa USP 122 113
3. Kukuřičný škrob, (potravinový), jako 10% pasta v purifikované vodě 30 40
4. Kukuřičný škrob, (potravinový) 45 40
5. Magnesiumstearát 3 7
Celkově 300 700
I
Způsob výroby
Mixujte ve vhodném mixeru složky č.1 a 2 po dobu 10-15 minut. Směs vygranulujte pomocí složky č.3. Jestliže je zapotřebí pak protlačte vlhké granule hrubým sítem (např. 1 / 4”, 0,63 cm). Usušte vlhké granule. Jestli je zapotřebí, suché garnule prosajte sítem a mixujte je se složkou č.4 po 10-15 minut. Přidejte složku č. 5 a mixujte 1-3 minuty. Stlačte směs na vhodnou velikost a hmotnost na vhodném zařízení na výrobu tablet.
/η • · · · • · ·
Příklad Β Kapsuly
Číslo Ingredience mg/kapsula mg/kapsula
1. Aktivní složka 100 500
2. Laktosa USP 106 123
3. Kukuřičný škrob, (potravinový) 40 70
4. Magnesiumstearát NF 7 7
Celkově 253 700
Způsob výroby
Mixujte složky č. 1, 2 a 3 ve vhodném mixeru po dobu 10-15 minut. Přidejte složku č.4 a mixujte 1-3 minuty. Naplňte směs do vhodných dvoudílných tvrdých želatinových kapsulí na vhodném stroji pro enkapsulaci.
I když byl tento vynález popsán ve spojení se specifickým provedením uvedeným I výše, pro pracovníky v oboru bude zjevně existovat mnoho jiných alternativ, modifikací a variací. Všechny tyto alternativy, modifikace a variace spadají do rámce tohoto vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Nové sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu vykazuji schopnost inhibice enzymu farnesylproteintransferasy a lze je použít k inhibici abnormálního růstu buněk a tedy k léčbě některých druhů rakoviny.

Claims (18)

  1. (1) z je 1, 2, 3, 4 nebo 5;
    (1) zjeO;
    (1) v je 1 nebo 2;
    (1) vje 0;
    (1) s je 1,2, 3, 4 nebo 5; a » 9 9 » 9 9 9« »9 «
    I 9 <
    (1) rje 1 nebo 2;
    (1) (2)
    O H r13 li I ' — C—C— (CH,), -N » 7 1
    O H II I —C-C-N
    ÚCY
    1. Sloučenina mající vzorec:
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde:
    jeden z atomů a, b, c a d je N nebo NR9kde R9je O',CH3 nebo
    -(CH2)nCO2H kde n je 1 až 3 a zbývající a, b, c, a d skupiny představují CR1 or CR2; nebo každý z atomů a, b, c a d je nezávisle vybrán z dvojice CR1 a CR2; každé R1 a každé R2 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující H, atom halogenu, -CF3, -OR10 -COR10 -SR10 -S(O),R11 (wherein t is 0, 1 nebo 2), SCN, -N(R10)2, -NR10R11, -N02i -OC(O)R10 -co2r10, -oco2r11, -cn, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10 -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR11,
    -SR11C(O)OR11, -SR11N(R75)2, kde každý R75je nezávisle vybrán z H a
  2. (2) R22 je vybráno ze skupiny: -OR23, -ONa, -OLi, alkyl, -NR24R25 nebo (3) R^je alkyl; a (4) R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny H, -CH(OCH3)CH(CH3)2,
    -N
    Ό h -O nebo \_/
    (2) R22je -NR24R25; a • · tototo (3) R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny: H, -NH2, alkyl, alkoxy, OH, -CH2CO2H nebo -OCH2C6H5; a (G) o o
    -C-(CH2)Z—C-R22 kde:
    (2) R12je H; a (3) R15je heterocykloalkyl;
    (F) o o
    II II
    -c—(CHJjT—C-R22 kde:
    (2) R12je H; a (3) R15 je vybráno ze skupiny zahrnující:
    a -OH, -CN;
    (E)
    O H 11 1 — c-c-(ch2)< i
    R12 kde:
    (2) R12je H; a (3) R13je alkyl a R14 je H, alkyl nebo -C(O)OR16 kde R16 je alkyl;
    (C)
    O H li I —C—C—N kde:
    (2] R12 je vybráno ze skupiny zahrnující: (a) H; (b) alkyl; © aralkyl; a (d) heteroaralkyl; a (3) R13 a R14 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující: (a) H; (b) C(0)0R16, kde R16je alkyl; © -SO2R17, kde R17 je alkyl nebo aryl; (d) -C(O]R18, kde R18 je aryl; a (e) alkyl;
    (B)
    II —C-C— (CH2)r-N i
    R12 kde:
    2. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je H; R1 je vybráno ze skupiny zahrnující Br a Cl; R3 je vybráno ze skupiny zahrnující Br a Cl; R4 je vybráno ze skupiny zahrnující H, Br a Cl; R5, R6, R7 a R8 jsou H; A a B jsou oba H2; a výhodná vazba mezi C5 a C6 není přítomna.
    2's (3)
    O H 11 1 .s — c—c— (CH,).—R15 i z (4) o o li I)
    -C— (CHJz—C - R22 kde:
    R12 je vybráno ze skupiny zahrnující: (a) H; (b) alkyl; (c) aralkyl; a (d) heteroarylalkyl;
    R13 a R14 jsou každé nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující: (a) H; (b) -C(O)OR16 kde R16 představuje alkyl, aralkyl a heteroaralkyl; (c) -SO2R17 kde R17 je vybráno ze skupiny zahrnující: NH2, -N(alkyl)2 kde každý alkyl je stejný nebo odlišný alkyl, aryl, aralkyl. heteroaryl a heteroaralkyl; (d) -C(O)R18 kde R18 je vybráno ze skupiny zahrnující: aryl, alkyl, aralkyl, heteroaryl a heteroaralkyl; (e) C1-6 alkyl; (f) alkaryl; a (g) cycloalkyl;
    r je 0, 1 nebo 2;
    s je 1, 2, 3, 4 nebo 5, a každé Y pro všechny skupiny -CY2-je nezávisle vybráno z dvojice H a -OH, za předpokladu, že oba Y substituenti každé skupiny
    -CY2- nejsou -OH, á za předpokladu, že pro alfa -CY2- skupinu na dusíku oba Y substituenti jsou H, takže skupina
    O H ,13 II I zR —C-C-N
    Ccy2)s vytváří 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh;
    • · • · · · /J 5' • ···· · ···· • · · · · · · • · · · · · • · ··· ·· ··· v je O, 1 nebo 2;
    R15 je vybráno ze skupiny zahrnující:
    (a) heteroáryl:
    (b) skupinu vybranou z:
    zCH3 (1) —o-n=cz xch3
    OAc O , 1 11 (2) —c—c—c—oc2h5 ·
    H H2 (5) -CH(OCH2CH3)2, (6) -OH, a (7) -CN; a (c) heterocykloalkyl vybraný ze skupiny zahrnující:
    • · · · · · • ·
    A \ ! ··· ··· ··
    Z v ·· ···· ····· ······ · ····· ····· ·· z je 0,1, 2, 3, 4 nebo 5, kde každá skupina -CH2- je vhodně substituována skupinou -OH;
    R22 představuje skupinu vybranou z:
  3. 3. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 a 2, kde W je vybráno ze skupiny zahrnující:
    kde:
    Ο Η II I (1) rje 0;
    3 nebo 4; a
    W představuje skupinu vybranou ze skupiny, která se skládá z:
  4. 4 $ )99 99 9 9
    • · ···· ·· ···· ·· ·· • · 4 · · · ···· • · · · · · ···· · · · · • · 4 4 4 · ·· ······ • 44··» ·· ·· · · 4 · · · · · · · ·«
    O (59.0-B)
    H i
    N^^CO2H • · · · • · · · • · • · o?
    • · ··· · · ··· · · · · • · · · · · ·· ······ ······ ·· • · ··· · · ··· ·· · · o
    • · / JO
    OCH3 • · · · · · · • ···· · ···· · • · ···· ···· • · · · · · • · ··· ·· ··· · · o
    I · · · · · ·
    Β · · · · · ·· · » · · · ··· ···
    Β · · · · ·· · · · ·· · ·
    O
    CH-,
    NH.
    O / δϋ • · • 4 · · • · • · • · o
    • · · /// o
    nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů uvedených sloučenin.
    4 4 4 · ch3 CH3
    CIL
    N
    CIL
    O ···· • · • · • · • · • · · • · · • · /3 r
    'o o
    ···· /O •· ···· • · · • · · · · • · · • · · • · · · · • · · · • · · · • · · · · · • · • · · · o
    Cl o
    ·· ··*« ·· • · · · o
    ο
    ···· • · ··· » • · · · · * • ···· · ♦··· • · · · · ·
    4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde R4je H.
    4 Vi • « · • ·
    -C(O)OR11, benzotriazol-1-yloxy, tetrazol-5-ylthio nebo substituovaného tetrazol5-ylthio, alkynyl, alkenyl nebo alkyl, uvedená alkylová nebo alkenylová skupina může být výhodně substituována halogenem, -OR10 nebo -CO2R10;
    R3and R4jsou stejné nebo různé, a každé nezávisle představuje H, některý ze subštituentů R1 a R2 ,nebo R3 a R4 dohromady reprezentují nasycený nebo nenasycený C5.C7 kruh fúzovaný s benzenovým jádrem (Kruh III);
    R5, R6, R7 a R8 nezávisle reprezentují H, -CF3, -COR10, alkyl nebo aryl, uvedený alkyl nebo aryl je výhodně substituován -OR10, -SR10, -S(O)tR11, NR10COOR11, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, OPO3R10, nebo R5je kombinován s R6a představuje'=0 or =S, a/nebo R7 je kombinován s R8 a představuje =0 or =S;
    R10 představuje H, alkyl, aryl, or aralkyl;
    R11 představuje alkyl nebo aryl;
    X představuje N, CH nebo C, a toto C může obsahovat výhodně dvojnou vazbu (představovanou tečkovanou čarou) spojující jej s atomem uhlíku číslo 11;
    tečkovaná čára mezi atomy uhlíku číslo 5 a 6 představuje výhodnou dvojnou vazbu, takže jestliže je tato dvojná vazba přítomna, A a B nezávisle představují -R10, halogen, -OR11, -0C02R11 nebo -OC(O)R10, a jestliže není přítomna žádná dvojná vazba mezi atomy uhlíku číslo 5 a 6, A a B každý nezávisle představují H2, -(0R11)2; H a halogen, dihalogen, alkyl and H, (alkyl)2, -H a -OC(O)R10, H a -OR10, =0, aryl a H, =NOR10 nebo -O-(CH2)P-O- kde p je 2,
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde R4je vybráno ze skupiny zahrnující Cl nebo Br.
    (5) alkyl (např. -CH3), (6) -OR23 kde R23 je vybráno ze skupiny zahrnující: alkyl, aryl a H, a (7) r24 — N 'R25 kde R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující: -NH2, alkoxy, -OH, -CH2CO2H, -OCH2Ph, -CH(OCH3)CH(CH3)2, alkyl, aryl, H, aralkyl a heteroaralkyl; nebo
    R24 a R25 dohromady vytvářejí uhlíkatý řetězec mající 4 nebo 5 (-CH2-) skupin, takže R24 a R25 dohromady s dusíkem, k němuž jsou vázány, vytvářejí 5- nebo 6členný heterocykloalkylový kruh.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde X je CH.
  7. 7. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vybraná ze skupiny zahrnující:
    • · /Μ kde R1, R3 a R4 jsou každé nezávisle vybráno ze skupiny halogenů; a A, Β, X a W jsou takové jako jsou definovány v nároku 1.
  8. 8. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, kde R1 je Br; R3je Cl; a R4je Br.
  9. 9 999 buňky nádoru pankreasu, buňky plicní rakovinné tkáně, rakovinné buňky myeloidní leukemie, thyroidní folikulární nádorové buňky, buňky myelodysplastického nádoru, nádorové buňky epidermálního karcinomu, nádorové buňky karcinomu močového měchýře, buňky nádoru tlustého střeva, buňky nádoru mléčné žlázy nebo rakovinné buňky nádoru prostaty.
    9 · • ··· • · · • · · »· ·«· < · · « « · · · ··· ··· • ·
    CH3
    Ο • · • · · · • · • · · · • · · · o
    o (7.0-B) /77- o
    9 · · · · «· ··· ·· ··· ·· *· • · · • · · • · · · · · • · ·· ··
    O
    • · ··· · « ♦ · · · r • ·
    Ο ··
    Cl (54.0-Β) ·· ···· • · • ··· • 9 ···'
    9. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, kde uvedená sloučenina má vzorec:
    9 9 9 9 9 (2) R13 je vybráno ze skupiny zahrnující: (a) H a -C(O)OR16, kde R16 je alkyl;
    CO)
    O H II I — C-C—(CH2)_ R15 R12 kde:
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny:
    • · a / • · · · • · • · • · · • · · o
    ·· ·· » · · · » · · · • · · · · · • · • · ·· 'V-Ν'
    Η
    44 44
  11. 11. Způsob léčby rakovinných buněk, vyznačující se tím, že je podáno účinné množství kterékoliv sloučeniny uvedené v nárocích 1 až 10.
  12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že léčené buňky jsou
  13. 13. Způsob inhibice farnesylproteintransferasy, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství kterékoli sloučeniny uvedené v nárocích 1 až
  14. 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství kterékoli sloučeniny uvedené v nárocích 1 až 10 v kombinaci farmaceuticky přijatelným nosičem.
  15. 15. Použití kterékoli sloučeniny uvedené v nárocích 1 až 10 pro léčbu nádorových buněk.
  16. 16. Použití kterékoli sloučeniny uvedené v nárocích 1 až 10 pro výrobu léčiva pro léčbu nádorových buněk.
  17. 17. Použití kterékoli sloučeniny uvedené v nárocích 1 až 10 pro inhibici farnesylproteintransferasy.
  18. 18. Použití kterékoli sloučeniny uvedené v nárocích 1 až 10 pro výrobu léčiva pro inhibici farnesylproteintransferasy.
CZ99842A 1996-09-13 1997-09-11 Sloučeniny vhodné pro inhibici farnesylproteintransferasy CZ84299A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71022596A 1996-09-13 1996-09-13
US87745397A 1997-06-17 1997-06-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ84299A3 true CZ84299A3 (cs) 1999-09-15

Family

ID=27108399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99842A CZ84299A3 (cs) 1996-09-13 1997-09-11 Sloučeniny vhodné pro inhibici farnesylproteintransferasy

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0942906B1 (cs)
JP (1) JP2002515052A (cs)
KR (1) KR20000068550A (cs)
CN (1) CN1248253A (cs)
AT (1) ATE281450T1 (cs)
AU (1) AU7243298A (cs)
BR (1) BR9712035A (cs)
CA (1) CA2264511C (cs)
CZ (1) CZ84299A3 (cs)
DE (1) DE69731481T2 (cs)
ES (1) ES2232888T3 (cs)
HU (1) HUP0000240A2 (cs)
ID (1) ID22067A (cs)
IL (1) IL128930A0 (cs)
NO (1) NO991231L (cs)
NZ (1) NZ334342A (cs)
PL (1) PL332279A1 (cs)
SK (1) SK33299A3 (cs)
TR (1) TR199901273T2 (cs)
WO (1) WO1998030558A2 (cs)

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US4826853A (en) * 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
KR920014799A (ko) * 1991-01-18 1992-08-25 나오가따 다이도 신규벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘 유도체 및 이를 함유하는 항알레르기제
IL111235A (en) * 1993-10-15 2001-03-19 Schering Plough Corp Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them
AU698960B2 (en) * 1993-10-15 1998-11-12 Schering Corporation Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5719148A (en) * 1993-10-15 1998-02-17 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
SG48750A1 (en) * 1993-10-15 1998-05-18 Schering Corp Tricyclic carbonate compounds useful for inhabition of g-protein function for treatment of proliferative diseases
US5700806A (en) * 1995-03-24 1997-12-23 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL117798A (en) * 1995-04-07 2001-11-25 Schering Plough Corp Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them
HU228352B1 (en) * 1995-12-22 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Tricyclic amides useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
ES2232888T3 (es) 2005-06-01
CN1248253A (zh) 2000-03-22
ID22067A (id) 1999-08-26
CA2264511A1 (en) 1998-07-16
KR20000068550A (ko) 2000-11-25
EP0942906B1 (en) 2004-11-03
WO1998030558A3 (en) 1998-10-08
NO991231D0 (no) 1999-03-12
AU7243298A (en) 1998-08-03
EP0942906A2 (en) 1999-09-22
CA2264511C (en) 2003-08-05
WO1998030558A2 (en) 1998-07-16
DE69731481T2 (de) 2005-10-27
NO991231L (no) 1999-05-14
BR9712035A (pt) 1999-08-24
IL128930A0 (en) 2000-02-17
DE69731481D1 (de) 2004-12-09
JP2002515052A (ja) 2002-05-21
SK33299A3 (en) 2000-06-12
ATE281450T1 (de) 2004-11-15
NZ334342A (en) 2000-07-28
HUP0000240A2 (hu) 2001-04-28
PL332279A1 (en) 1999-08-30
TR199901273T2 (xx) 1999-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6228856B1 (en) Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6239140B1 (en) Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
JP2999556B2 (ja) ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な三環式化合物
KR20000036120A (ko) 파르네실 단백질 트랜스퍼라제에 대한 트리사이클릭 저해제
EP0931077A1 (en) Substituted benzocycloheptapyridine useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2001500507A (ja) ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターとして有用な新規三環式ピペリジニル化合物
WO1998011106A1 (en) Tricyclic compounds useful as fpt inhibitors
WO1998011099A1 (en) Substituted benzocycloheptapyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase
WO1998057947A1 (en) Tricyclic keto amide derivatives useful as farnesyl protein transferase inhibitors
CA2293712C (en) Benzo(5,6)cycloheptapyridine cyclic ureas and lactams useful as farnesyl protein transferase inhibitors
KR20000036110A (ko) 파르네실 단백질 전이효소의 억제에 유용한 삼환식 화합물
CZ84299A3 (cs) Sloučeniny vhodné pro inhibici farnesylproteintransferasy
CA2293372C (en) Benzo(5,6)cyclohepta(1,2b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6689789B2 (en) Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
CA2293373C (en) Benzo(5,6)cyclohepta(1,2b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase
WO1998057950A1 (en) Novel phenyl-substituted tricyclic inhibitors of farnesyl-protein transferase
HK1028239B (en) Benzo(5,6)cyclohepta(1,2b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic