SK33299A3 - Tricyclic compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase - Google Patents
Tricyclic compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase Download PDFInfo
- Publication number
- SK33299A3 SK33299A3 SK332-99A SK33299A SK33299A3 SK 33299 A3 SK33299 A3 SK 33299A3 SK 33299 A SK33299 A SK 33299A SK 33299 A3 SK33299 A3 SK 33299A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- compound
- formula
- product
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 260
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 title claims abstract description 18
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 title claims abstract description 18
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 title claims abstract description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 61
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- -1 benzotriazol-1-yloxy, tetrazol-5-ylthio Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000006313 (C5-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 claims 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- 239000000047 product Substances 0.000 description 126
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 114
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 110
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 40
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 40
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 32
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 29
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 27
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 26
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 13
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCC(O)=O RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 0 *N(C[C@@](C1)O)[C@@]1C(*1CCC(CC(N(CC2)CCC2[C@](c(c(CCc2c3)cc(Cl)c4)c4Br)c2ncc3Br)=O)CC1)=O Chemical compound *N(C[C@@](C1)O)[C@@]1C(*1CCC(CC(N(CC2)CCC2[C@](c(c(CCc2c3)cc(Cl)c4)c4Br)c2ncc3Br)=O)CC1)=O 0.000 description 2
- VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCCC1 VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-9h-fluoren-2-ol Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3CC2=C1 VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N (aminooxy)acetic acid Chemical compound NOCC(O)=O NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBXIJIPYZKPDRU-UHFFFAOYSA-N (aminooxy)acetic acid hemihydrochloride Chemical compound Cl.NOCC(O)=O.NOCC(O)=O KBXIJIPYZKPDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAZQKVZJRMHPQP-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyridin-1-ium-4-carbaldehyde Chemical compound [O-][N+]1=CC=C(C=O)C=C1 ZAZQKVZJRMHPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSNFDARIILYPY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCC(F)(F)F TUSNFDARIILYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHIBSEICBQMMDB-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxypropanoic acid Chemical compound NOC(C)C(O)=O AHIBSEICBQMMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- SCRXUXHXCMNZON-UHFFFAOYSA-N 3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrate Chemical compound O.CCN=C=NCCCN(C)C SCRXUXHXCMNZON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC([O-])=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPDGWMLCUHULJF-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1CCCCC1 LPDGWMLCUHULJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-M 4-methoxy-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC([O-])=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1(Br)NC(=O)NC1=O MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- JMOXSQYGVIXBBZ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-beta-alanine Chemical compound CN(C)CCC(O)=O JMOXSQYGVIXBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCFQZBVUTQXHCS-UHFFFAOYSA-N [6-(methylamino)pyridin-3-yl]boronic acid Chemical compound CNC1=CC=C(B(O)O)C=N1 YCFQZBVUTQXHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid monomethyl ester Natural products COC(=O)CCC(O)=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- QVLJLWHOILVHJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-4-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=NC=C1 QVLJLWHOILVHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000006122 isoprenylation Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N monomethyl glutaric acid Chemical compound COC(=O)CCCC(O)=O IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N o-[tert-butyl(dimethyl)silyl]hydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)ON SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
WO95/10516 publikovaná 20. apríla 1995 popisuje objav tricyklických zlúčenín vhodných na inhibíciu farnezyl proteín transferázy.
Vzhladom k súčasnému záujmu o inhibítori farnezyl proteín transferázy by boli vítaným príspevkom zlúčeniny vhodné na inhibíciu farnezyl proteín transferázy. Takýto príspevok poskytuje predkladaný vynález.
Súčasný stav techniky
Tento vynález poskytuje zlúčeniny vhodné na inhibíciu farnezyl proteín transferázy (FPT). Zlúčeniny podía tohoto vynálezu majú nasledujúci vzorec:
alebo sa jedná o ich farmakologicky prijateľné soli alebo solváty, kde jeden z atómov a, b, c a d predstavuje N alebo NR9, kde R9 je O', -CH3 alebo -(CH2)nCO2H, keď n je 1 až 3, a zvyšné skupiny a, b, c, ad predstavujú CR1 alebo CR2; alebo kde každá skupina a, b, c a d je nezávisle vybraná z CR1 alebo CR2;
každá R1 a každá R2 je nezávisle vybraná z: H·, halogénov, -CF3, -OR10 (napr. -OCH3), -CORlu, -SR10 (napr. -SCH3 a -SCH2C6H5), -S(O)tRn (kde t je 0, 1 alebo 2, napr. -SOCH3 a
-SO2CH3), -SCN, -n (R10) 2, -NR10Rn, -N02, -OC(O)R10, -CO2R10,
-OCO2Rn, -CN* -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COORn,
-SRnC(O)OR11 (napr. -SCH2CO2CH3), -SRnN(R75)2, kde každá skupina R75 je nezávisle vybraná z: H a -C (O) OR11 (napr. -S (CH2) 2NHC (O) O-t-butyl a -S (CH2) 2NH2), benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-yltio, alebo substituovaného tetrazol-5-yltio (napr. alkylom substituovaný tetrazol-5-yltio ako je 1-metyltetrazol-5-yltio), alkynyl, alkenyl alebo alkyl, keď uvedená alkylová alebo alkenylová skupina môže byť výhodne substituované halogénom, -OR10 alebo -CO2R10;
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a každá nezávisle predstavuje H, ktorýkolvek zo substituentov R1 a R2 alebo R3 a R4 spolu predstavujú nasýtený alebo nenasýtený C5-C7 kruh pripoj ený k benzénovému kruhu (kruh III);
R5, R6, R7 a R8 predstavujú nezávisle H, -CF3-COR10, alkyl alebo aryl, pričom uvedený alkyl alebo aryl je výhodne substituovaný -OR10, -SR10, -SfOKR11, -N(Rl0)COOR11, -N(R10)2,
-N02, -COR10, -OCOR10, -OCO2Ru, -CO2R10, -OPO3R10, alebo R5 v kombinácii s R6 predstavujú =0 alebo =S a/alebo R7 s R8 predstavujú =0 alebo =S;
R10 predstavuje H, alkyl, aryl alebo aralkyl (napr. benzyl);
R11 predstavuje alkyl alebo aryl;
X predstavuje N, CH alebo C, pričom C môže vhodne mať dvojnú väzbu (znázornené bodkovanou čiarou) s atómom uhlíka 11;
bodkovaná čiara medzi atónmi uhlíkov 5 a 6 predstavuje výhodne dvojnú väzbu, takže v prítomnosti dvojnej väzby predstavujú A a B nezávisle -R10, halogén, -OR11, -OCO2R11, alebo -OC(O)R10, a v prípade neprítomnosti dvojnej väzby medzi atómmi uhlíka 5 a 6, predstavujú A a B nezávisle H2, *
-(OR11)2; H a halogén, dihalogén, alkyl a H, (alkyl)2, -H a -OC(O)R10, H a -OR10, =0, aryl a H, =NOR10 alebo -0-(CH2) p-0-, kde p je 2, 3 alebo 4; a
W predstavuje skupinu vybranú z nasledujúcich skupín:
(D (2)
O H II I
-C-C— (CH^-N' R12
O H II I —C—C—N
Cy2)s) (3) (4)
O 11 —C-C—(Cll2)v—R15 J í?
Ŕ»2 a —C-(CH2)Z—C-R“ kde: Λ
R12 je vybraná zo skupiny obsahujúcej: a) H; b) alkyl c) aralkyl (napr. benzyl); a d) heteroarylalkyl (heteroaralkyl) (napr. -CH2-imidazol);
R13 a R14 sú každé nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej: a) H; b) -C(0)0R16, kde R16 predstavuje alkyl, aralkyl a heteroaralkyl; c) -SO2R17, kde R17 je vybrané zo skupiny obsahujúcej -NH2, -N(alkyl)2, kde každý alkyl je rovnaký alebo rozdielny (napr. -N(CH3)2), alkyl (napr. Ci-6 alkyl, ako je metyl), aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroaralkyl; d) -C(O)R18, kde R18 je vybrané zo skupiny obsahujúcej aryl (napr. fenyl), alkyl, aralkyl, heteroaryl a heteroaralkyl; e) C1-6 alkyl; f) alkaryl; a g) C3_6 cykloalkyl;
r je 0, 1 alebo 2;
s predstavuje 1, 2, 3, 4, alebo 5 (výhodne 3 alebo 4), a každé Y pre každú -CY2 skupinu je nezávisle vybrané z H alebo
-OH, za predpokladu, že oba Y substituenty z každej -CY2 skupiny nie sú -OH, a za predpokladu, že pre -CY2 skupinu v polohe alfa vzhladom k dusiku sú oba Y substituenty H, výhodne každé Y predstavuje H, -CH2- skupinou, takže skupina takže každá -CY2 skupina je
O H
II I »„R C-C-N f )· '(CY2)s
O H
II I .R —C-C-N
Cch2) ) tvori 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7- (výhodne 5- alebo 6-) členný kruh (napr. piperidil alebo pyrolidinyl);
v je 0, 1 alebo 2;
R15 je vybraná zo skupiny obsahujúcej:
a) heteroaryl (napr. imidazolyl);
b) skupiny vybrané z:
(1) —O-N=C'
CH,
OAc
O
II
CH, (2) —c-c-c-oc2h5 H H2
H
(3) -O-N
5) -CH(OCH2CH3)2
6) -OH, a
7) -CN; a (c) heterocykloalkyl vybraný zo skupiny obsahujúcej:
z je O, 1, 2, 3, 4 alebo 5, kde každá -CH2- skupina je výhodne substituovaná -OH skupinou, t.zn., že každý H v každej -CH2“ skupine môže byť výhodne nahradený skupinou -OH a výhodná substitúcia každej -CH2- skupiny nezávisí na substitúcii akejkoľvek inej -CH2- skupiny, všeobecne každá -CH2t nie je substituovaná;
R22 predstavuje skupinu vybranú z:
5) alkylu (napr. -CH3),
6) -OR23, kde R23 je vybrané zo skupiny obsahujúcej: alkyl, aryl a H a 71 —N 'R25 25 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej: (napr. -OCH3), -OH, -CH2CO2H, -OCH2Ph (t.zn.
kde R2* a R -NH2, alkoxy -OCH2C6H5), -CH (OCH3) CH (CH3) 2
HoC-C-H alkyl, aryl, H, aralkyl a heteroaralkyl; alebo R24 a R25 spolu tvoria uhlíkový reťazec s 4 alebo 5 (-CH2-) skupinami, takže R24 a R25 spoločne s dusíkom ku ktorému sú naviazané, vytvárajú 5- alebo 6- členný heterocykloalkylový kruh.
Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu: i) výrazne inhibujú farnezyl proteín transferázu in vitro, ale nie geranylgeranyl protein transferázu 1; ii) blokujú fenotypickú zmenu indukovanou formou transformovaného Ras, ktorý je akceptorom pre farnezyl, ale nie formou transformujúceho Ras pripraveného ako geranylgeranylový akceptor; iii) blokujú intracelulárne spracovanie Ras, ktorý je farnezylovým akceptorom, ale nie
Ras pripraveného ako geranylgeranylový akceptor; a iv) blokujú abnormálny bunkový rast v kultúre indukovanej transformujúcim Ras.
Zlúčeniny podlá tohoto vynálezu'inhibujú farnezyl proI teín transferázu a farnezyláciu onkogénneho proteínu Ras. Vynález ďalej poskytuje spôsob inhibicie farnezyl proteín transferázy (napr. ras farnezyl proteín transferázy) u cicavcov, predovšetkým u ludí, podaním účinného množstva tricyklických zlúčenín popísaných vyššie. Podanie zlúčenín podlá tohoto vynálezu pacientom za účelom inhibicie farnezyl proteín transferázy je vhodnou liečbou ďalej popísaných nádorov.
Tento vynález poskytuje spôsob inhibicie alebo liečenia abnormálneho rastu buniek, vrátane transformovaných buniek podávaním účinného množstva zlúčeniny podía tohoto vynálezu. Abnormálny bunkový rast znamená rast nezávislý od normálnych regulačných mechanizmov (napr. strata kontaktnej inhibicie) . Toto zahrňuje rast: 1) nádorových buniek (nádorov) exprimujúcich aktivovaný Ras onkogén; 2) nádorových buniek, u ktorých je Ras proteín aktivovaný ako výsledok onkogénnej mutácie v inom géne; a 3) benígnych a malignych buniek iných proliferatívnych ochorení, v ktorých sa uskutočňuje nenormálna aktivácia Ras.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob inhibicie alebo liečenia nádorového rastu podaním účinného množstva tu popísaných tricyklických zlúčenín cicavcom (napr. luďom), potrebujúcim takúto liečbu. Tento vynález poskytuje spôsob inhibície alebo liečenia rastu nádorov exprimujúcich aktivovaný Ras onkogén, podaním účinného množstva vyššie popísaných zlúčenín. Príklady nádorov, ktoré môžu byť inhibované alebo liečené a ktoré nie sú týmto vymenovaním obmedzené zahrňujú: rakovinu plúc (napr. adenokarcinóm plúc), rakovinu pankreasu (napr. karcinóm pankreasu ako napr. exokrinný karcinóm pankreasu), rakovinu hrubého čreva (napr. kolorektálne karcinómy ako je napr. adenokarcinóm a adenóm hrubého čreva), myeloidná leukémia (napr. akútna myeloidná leukémia (AML)), rakovina folikulov štítnej žlazy, myelodyspl'astický syndróm (MDS), karcinóm močového mechúra, epidermálny karcinóm, rakovina prsníka a prostaty.
Predpokladá sa, že tento vynález poskytne tiež spôsob inhibície a liečenia proliferativnych chorôb, ako benígnych tak aj malígnych, v ktorých sú Ras proteíny aberantne aktivované ako výsledok onkogénnej mutácie v iných génoch - t.zn. Ras gén samotný nie je aktivovaný mutáciou do onkogénnej formy - kde je uvedená inhibícia alebo liečenie dosiahnuté podaním účinného množstva tu popísaných tricyklických zlúčenín cicavcom (napr. človeku), ktorí takúto liečbu potrebujú. Napríklad benígna proliferatívna porucha neurofibromatóza alebo nádory, v ktorých je Ras aktivovaný v dôsledku mutácie alebo over-expresie tyrozínkinázových onkogénov (napr. neu, src, abl, lck a fyn), môžu byť inhibované alebo liečené tu popísanými tricyklickými zlúčeninami.
Tricyklické zlúčeniny vhodné pre spôsoby tohoto vynálezu inhibujú alebo liečia abnormálny bunkový rast. Keď nechceme byť viazaní teóriou, je možné predpokladať, že tieto zlúčeniny môžu pôsobiť cez inhibíciu funkcie G-proteínu, ako napr. ras p21, pomocou blokovania izoprenylácie G-proteínu, čo ich robí vhodnými pre liečenie proliferativnych ochorení ako rast nádorov a rakovina. Keď nechceme byť viazaní teóriou, je možné predpokladať, že tieto zlúčeniny inhibujú ras farnezyl proteín transferázu, a tak vykazujú antiproliferatívnu aktivitu proti transformovaným bunkám.
Podstata vynálezu
Nasledujúce výrazy sú ďalej používané tak, ako je definované nižšie, keď nebude uvedené inakšie.
Ac- predstavuje acetyl;
MH+- predstavuje molekulový ión plus hydrogén molekuly v hmotnostnom spektre;
M+- predstavuje molekulový ión molekuly v hmotnostnom spektre;
Benzotriazol-l-yloxy predstavuje
O— l-Metylterazol-5-yltio predstavuje N-N
CH3
Alkenyl-predstavuje priamy rozvetvený uhlíkový reťazec s aspoň jednou dvojnou väzbou medzi atómmi uhlíka s obsahom 2 až 12 atómov uhlíka, výhodne 2 až 6 atómov uhlíka a najvýhodnejšie 3 až 6 atómov uhlíka;
Alkynyl- predstavuje priamy rozvetvený uhlíkový reťazec s aspoň jednou trojnou väzbou medzi atómmi uhlíka s obsahom 2 až 12 atómov uhlíka, výhodne 2 až 6 atómov uhlíka;
Alkyl- (vrátane alkylovej časti aralkylu a heteroarylalkylu) - predstavuje priamy rozvetvený uhlíkový reťazec s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka, výhodne 1 až 6 atómov uhlíka;
Aralkyl- predstavuje arylovú skupinu definovanú nižšie, viazanú na alkylovú skupinu definovanú vyššie, alkylová skupina je výhodne -CH2-, (napr. benzyl);
Aryl- (vrátane arylovej časti aralkylu a arylalkylu) predstavuje karbocykllckú skupinu s obsahom 6 až 15 atómov uhlíka aspoň s jedným aromatickým kruhom (napr. aryl je fenylový kruh), kde všetky dostupné atómy uhlíka karbocyklickej skupiny vhodné pre substitúciu sú považované za možné body spojenia, uvedená karbocyklická skupina môže byť výhodne substituovaná (napr. 1 až 3) jedným alebo viac atómmi halogénov, alkylmi, skupinami hydroxy, alkoxý·, fenoxy, CF3, amino, alkylamino, dialkylamino, -COOR10, alebo -NO2;
I
BOC-predstavuje -C(O)OC(CH3)3;
-CH2-imidazolyl predstavuje imidazolylovú skupinu naviazanú pomocou ktoréhokolvek substituovatelného uhlíka na imidazolovom kruhu s -CH2-, teda:
H
ako je -CH2-(2-, 4-, alebo 5-)imidazolyl, napríklad
Et- predstavuje etyl;
Halogén- predstavuje fluór, chlór, bróm a jód; Heteroaryl- predstavuje cyklické skupiny, výhodne substituované R3 a R4, fenylom alebo CH2C(O)OCH3, uvedené cyklické skupiny majú aspoň jeden heteroatóm vybraným zo skupiny 0, S alebo N; uvedený heteroatóm prerušuje štruktúru karbocyklického kruhu a má dostatočný počet π-elektrónov pre zachovanie aromatického charakteru; aromatická heterocyklická skupina výhodne obsahuje 2 až 14 atómov uhlíka napr. (2-, 4alebo 5-)imidazolyl, triazolyl,
2-, 3- alebo 4-pyridyl alebo pyridyl N-oxid (výhodne substituovaný R3 a R4), kde pyridyl N-oxid môže byť znázornený ako:
Heteroarylalkyl (heteroaralkyl)- predstavuje heteroarylovú skupinu definovanú vyššie, naviazanú k alkylovej skupine definovanej vyššie a výhodne je alkylová skupina -CH2-, (napr. -CH2-(4- alebo 5-) imidazolyl·);
Heterocykloalkyl- predstavuje nasýtený, rozvetvený alebo t
nerozvetvený karbocyklický kruh s 3 až 5 atómmi uhlíka, výhodne so 4 až 6 atómmi uhlíka, v ktorom je karbocyklický kruh prerušený 1 až 3 heteroskupinami vybranými zo skupiny -0-, -S- alebo -NR10; vhodné heterocykloalkylové skupiny zahrňujú: 1) 2- alebo 3-tetrahydrofuranyl, 2) 2- alebo 3-tetrahydrotienyl), 3) 2-, 3- alebo 4-piperidinyl), 4) 2- alebo 3pyrolidinyl), 5) 2- alebo 3-piperazinyl a 6) 2- alebo 4dioxanyl;
Ph- predstavuje fenyl
Nasledujúce rozpúšťadlá a reakčné činidlá sú v texte uvedené pomocou skratiek: tetrahydrofurán (THF); izopropanol (iPrOH); etanol (EtOH); metanol (MeOH); kyselina octová (HOAc alebo AcOH); etylacetát (EtQAc); N, N-dimetyl formami d (DMF); kyselina trifluóroctová (TFA)i anhydrid kyseliny trifluóroctovej (TFAA); 1-hydroxybenzotriazol (HOBT); 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (DEC); diizobutylaluminium hydrid (DIBAL) a 4-metylmorfolín (NMM).
Číslovanie substituentov R1, R2, R3 a R* je založené na tomto číslovaní kruhovej štruktúry:
Zlúčeniny vzorca 1.0 zahrňujú zlúčeniny, kde dolná piperidinylová skupina je 4- alebo 3-piperidinylová skupina t.zn.:
Zlúčeniny vzorca 1.0 zahrňujú zlúčeniny, kde R2 a R4 sú H a R1 a R3 sú atómy halogénu (výhodne nezávisle vybrané z dvojice Br alebo Cl) . Napr. R1 je Br a R3 je Cl. Tieto zlúčeniny zahrňujú zlúčeniny, kde R1 je v polohe 3 a R3 je v polohe 8, napr. 3-Br a 8-C1. Zlúčeniny vzorca 1.0 zahrňujú tiež zlúčeniny, kde R2 je H a R1, R3 a R4 sú atómy halogénov (výhodne nezávisle vybrané z dvojice Br alebo Cl).
Výhodne sú zlúčeniny vzorca 1.0 reprezentované zlúčeninou vzorca 1.1:
kde všetky substituenty sú definované ako vo vzorci 1.0.
Výhodne R2 je H a R1, R3 a R4 sú atómy halogénov; a je N a b, c a d sú atómy uhlíka; A i B sú oba H2; chýba výhodná väzba medzi C5 a C6; X je CH a R5, R6, R7 a R8 sú H. Výhodnejšie sú R1, R3 a R4 nezávisle vybrané z dvojice Br alebo Cl. Najvýhodnejšie R1 je Br R3 a R4 sú nezávisle vybrané z dvojice Cl alebo Br.
Výhodnejšie sú zlúčeniny vzorca 1.0 reprezentované zlú
výhodne Br alebo Cl; a A, B, X a W sú definované ako vo vzorci 1.0. Výhodnejšie A i B sú každý H2; chýba výhodná väzba medzi C5 a C6; a X je CH. Najvýhodnejšie R1 je Br; R3 a R4 sú nezávisle vybrané z dvojice Br alebo Cl a ešte výhodnejšie R3 je Cl a R4 je Br; A i B sú každé H2; chýba výhodná väzba medzi C5 a C6; X je CH; a R5, R6, R7 a R8 sú H.
Príklady R15 zahrňujú:
Γ^? O 1^?°» ΓΥ
Ο Η η13
II I ,R —C-C-ICH^-N,
R12 R kde W predstavuje:
a r je O: 1) výhodne je R12 vybraný zo skupiny obsahujúcej: a) H; b) alkyl; c) aralkyl; a d) heteroaralkyl; a najvýhodnejšie je R12 vybraný zo skupiny obsahujúcej: a) H, b) metyl, c) -CH2-imidazol a d) benzyl; 2) výhodne sú R13 a R14 vybrané nezávisle zo skupiny obsahujúcej: a) H; b) -C(O)OR16, kde R16 je alkyl; c) -S02 R17, kde R17 je alkyl alebo aryl; d) -C(O)R18; kde R18 je aryl; a e) alkyl; a najvýhodnejšie R13 a R14 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej: a) H, b) -C(0)OC(CH3)3, c) -SO2CH3 a d) -C(0)-fenyl. Je výhodné, keď R13 alebo R14 je -C(O) OR16, -SO2R17, -C(0)R18, alkaryl alebo cykloalkyl, zvyšný R13 alebo R14 je H. Výhodná kombinácia skupín substituentov obsahuje: 1) R12 je alkyl (výhodnejšie metyl), R13 je -C(0)0R16 (výhodnejšie -C (0) OC (CH3) 3) a R14 je H; 2) R12 je heteroarylalkyl (výhodnejšie -CH2-(4 alebo 5)-imidazolyl), R13 je H alebo -C(O)OR16 (výhodnejšie H alebo -C (0)OC (CH3) 3) a R14 je H; 3) R12 je aralkyl (výhodnejšie benzyl), R13 je
-C (O) OR16 (výhodnejšie -C (0) OC (CH3) 3) a R14 je H; 4) R12 je Ή, R13 je -C (O) OR16 (výhodnejšie -C (O) OC (CH3) 3) a R14 je H; 5) R12 je H, R13 je -SO2R17 (výhodnejšie -SO2CH3) a R14 je H; a 6) R12 je H, R13 je -C(O)R18 (výhodnejšie -C(O)-fenyl) a R14 je H.
Odborníci odcenia, že W substituent popísaný v predchádzajúcom odstavci je možné odvodiť od známych aminokyselín s jednou karboxylovou skupinou a jednou aminoskupinou. Príkladmi takýchto aminokyselín sú (ale neobmedzujú sa len na ne) glycín, alanín, fenylalanín, asparagín a histidín. Napríklad, Morrison a Boyd, Organic Chemistry, Fifth Edition, Allyn and Bacon, Inc., Boston, str. 1346-1347. Popis je tu zahrnutý vo forme literárneho odkazu.
Keď W je oh ni3
II I ,R —c-c— (CH,)r-N
R>2 RH a r je 1 alebo 2, výhodne R12 je H, a R13 a R14 sú nezávisle vybrané z alkylov, najvýhodnejšie sú R13 a R14 rovnaké alkylové skupiny (napr. metyl).
Keď W je: o H
II I R —C-C-N
O H „n
II I R13
-C-C-N f výhodné f λ
MCY2)/ · '(CHJ/ s je výhodne 3, takže je vytvorený pyrolidonový kruh a R13 je výhodne H alebo -C(O)OR16, kde R16 je alkyl; najvýhodnejšie R13 je H alebo -C (O, OC (CH3) 3.
Keď W je: o H 11 1 .i —C—C—(CH2)$—R15
Ŕ12 a v je O, výhodne R12 predstavuje H a R15 predstavuje heteroaryl alebo heterocykloalkyl. Najvýhodnejšie je, keď R1S je heteroaryl, uvedený heteroaryl je imidazolyl a keď R15 je heterocykloalkyl, uvedený heterocykloalkyl je
Keď W je:
O H 11 ' —C-C— ÍCH2)— R15
Ŕ12 a v je 1 alebo 2, výhodne R12 predstavuje H a R15 je heterocykloalkyl. Najvýhodnejšie R12 predstavuje H a R15 je heterocykloalkyl , napr.:
O
Keď W je:
O ° —C-lCHak—C-R22 a z je 0, R22 výhodne predstavuje 1 R24
Z —N 'R25 a R24 a R25 výhodne predstavujú H.
Keď W predstavuje:
O
II
O
II —C-(CH^— C-R22 a z je 1, 2, 3, 4 alebo 5, R22 výhodne predstavuje -OR23 a R23 výhodne predstavuje alkyl a najvýhodnejšie metyl.
*
Dáva sa prednosť zlúčeninám vzorca 1.2A a 1.3A:
keď X je CH alebo N, a R1, R3 a R4 sú atómy halogénov.
Výhodné zlúčeniny podlá tohoto vynálezu sú zlúčeniny týchto vzorcov:
sú také, ako sú definované vyššie, kde zlúčeniny vzorca 1.5A sú výhodnejšie.
Odborníci v odbore ocenia, že W substituent:
O H II I kde r je 0, zahrňuje —C-C-(CH2)r-\ .14 »\ £ -R13 \ Λ n a ,N X
R1’ H , 'R‘3 \ Λ N fN X R’4
H R12 a W substituent:
O H 11 1 IR
-C-C—(CH2)v— R15
Ŕ12 kde v je O, zahrňuje
Reprezentatívne zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je R13
O H II I —C-C— (CH^-N' >12 a r je O, zahrňujú:
O
Br
Cl (10.0)
Reprezentatívne zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je O H 11 ' is —C-C—(CH2Í —R15
R12 a v je 0, zahrňujú:
Ph = phcnyl
Reprezentatívne zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je
Zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je O O —C-lCHaJf—C-R22 a z je 0, zahrňujú:
(59.0-Β)
H ι
N CO2H
(104.0-Β) .OCH,
Ο
Ο
Zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je o o
II II —C-ICH^—C-R22 a z je 1, 2, 3, 4 alebo 5, zahrňujú:
(67.0-Β)
ΝΗ,
Br
Zlúčeniny podlá
O
alebo ich farmaceutický prijatelné soli alebo solváty.
Zlúčeniny podía tohoto vynálezu zahrňujú tiež 1-N-oxidy,
t.zn. zlúčeniny vzorca:
kde ολλ/vv predstavu j e zvyšok zlúčeniny, alebo jej farmaceutický prijateľnú sol alebo solvát.
Optická aktivita zlúčenín ((+) alebo (-)) je meraná v metanole alebo etanole pri teplote 25 °C.
Tento vynález zahrňuje tiež vyššie uvedené zlúčeniny v amorfpom alebo kryštalickom stave.
Čiary nakreslené v aromatickom kruhu znamenajú, že označená v^zba môže byť pripojená ku ktorémukoľvek zo substituovatelných atómov uhlíka v kruhu.
Niektoré zlúčeniny podía tohoto vynálezu môžu byť v rôznych izomérnych formách (napr. ako enantioméry alebo diastereoizoméry) vrátane atropizomérov (t.zn. zlúčenín, kde 7členný kruh je v pevnej konformácii tak, že atóm uhlíka 11 je v polohe nad- alebo pod- rovinou fúzovaných benzénových kruhov v dôsledku prítomnosti Br substituenta v polohe 10) . Vynález predpokladá existenciu všetkých takýchto izomérov tak v čistej forme ako aj v zmesi, vrátane racemickej zmesi. Predpokladajú sa tiež enolformy.
Niektoré tricyklické zlúčeniny sú prirodzene kyslé, napr. tie, ktoré majú karboxylovú alebo fenolovú hydroxylovú skupinu. Tieto zlúčeniny tvoria farmaceutický prijateľné soli. Príklady takýchto solí predstavujú soli sodíka, draslíka, vápnika, hliníka, zlata, striebra a lítia. Napríklad zlúčeniny s -OR23 skupinou, kde R23 je H, môžu tvoriť soli sodíka alebo lítia - t.zn. s -ONa alebo -OLi skupinou. Rovnako sa predpokladajú soli tvorené farmaceutický prijateľnými amínmi, ako je amónium, alkylamíny, hydroxyalkylamíny, N-metylglukamin a podobne.
Niektoré zásadité tricyklické zlúčeniny tvoria tiež farmaceutický prijatelné soli, napr. kyslé adičné soli. Napríklad pyrido-dusikové atómy tvoria soli so silnou kyselinou, kýpi zlúčeniny so zásaditými substituentami, ako sú amino skupiny, tvoria tiež soli so slabšími kyselinami. Príklady vhodných kyselín pre tvorbu solí sú kyselina chlórovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malônová, salicylpvá, jablčná, fumárová, jantárová, askorbová, maleinová, metansulfónová a iné minerálne a karboxylové kyseliny dobre známe odborníkom. Tieto soli sú pripravované zmiešaním volnej bázy s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny, aby sa vytvorila sol zvyčajným spôsobom. Volnú formu bázy je možné regenerovať ošetrením soli vhodným zriedeným roztokom bázy, ako je napr. zriedený vodný roztok NaOH, uhličitanu draselného, uhličitanu amónneho a sodného. Volné formy bázy sa líšia od svojich solí určitými fyzikálnymi vlastnosťami ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale pre účely vynálezu sú kyslé a zásadité soli ekvivalentné svojim príslušným voľným formám báz.
Všetky takéto kyslé a zásadité soli sú v rámci vynálezu považované za farmaceutický prijatelné soli, a pre účely tohoto vynálezu sú všetky kyslé a zásadité soli považované za ekvivalentné voľným formám príslušných zlúčenín.
Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu môžu byť pripravené podľa postupov popísaných WO95/10516 publikované 20. apríla 1995, v patentovej prihláške č. 08/410,187 podanej 24. marca 1995, v patentovej prihláške č. 08/577,951 podanej 22. decembra 1995 (práve odhlásenej), v patentovej prihláške č. 08/615,760 podanej 13. marca 1996 (práve odhlásenej), WO 97/23478 publikované 3. júla 1997, ktorá popisuje predmet vynálezu patentovej prihlášky č. 08/577,951 a 08/615,760, v patentovej prihláške č. 08/710,225 podanej 13. septembra 1996, a v patentovej prihláške č. 08/877,453 podanej 17. júna 1997; predmety vynálezu v nich popísané sú tu zahrnuté ako literárne odkazy; a podľa postupov popísaných nižšie.
Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu môžu byť pripravené
i
H kde sú všetky substituenty také, ako je definované pre vzorec 1.0 s príslušnou chránenou piperidinyl octovou kyselinou (napr. 1-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl octová kyselina) spolu s DEC/HOBT/NMM v DMF 18 hodín pri teplote 25°C za vzniku zlúčeniny vzorca:
Zlúčenina vzorca 21.0 potom reaguje buď s TFA alebo 10 % kyselinou sirovou v dioxane a metanole, potom s NaOH za vzni-
môže byť pripravená reakciou zlúčeniny vzorca 19.0 s 1-N-tbutoxykarbonylpiperidinyl-4-octovou kyselinou tak, ako je popísané vyššie.
Napríklad, zlúčeniny vzorca 22.0 zahrňujú zlúčeniny:
Príprava týchto zlúčenín je popísaná v Príkladoch 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 a 13 v danom poradí nižšie.
Zlúčeniny podlá tohoto vynálezu môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca:
H s príslušnou chránenou piperidinyl octovou kyselinou l-N-t-bptoxykarbonylpiperidinyl octovou kyselinou) s DEC/HOBT/NMM v DMF 18 hodin pri teplote 25°C za zlúčenipy vzorca:
(napr.
spolu vzniku
Zlúčenina vzorca 21.1 potom reaguje buď s TFA alebo 10 % kyselinou sírovou v dioxane a metanole s následným pridaním NaOH za vzniku zlúčeniny vzorca 22.1:
(22.1)
H
Anódové vzorcom 1.7
môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca 22.1 s príslušnou karboxylovou kyselinou v prítomnosti kondenzačného činidla ako napr. DEC a HOBT v dimetylformamide. Zlúčenina vzorca 22.1 môže pripadne reagovať s kyslým chloridom alebo anhydridom v rozpúšťadle ako je napr. pyridín.
W skupina vo vzorci 1.7 môže obsahovať funkčnosť, ktorú je možné zmeniť za inú funkčnosť pomocou metód ako je hydrolýza, Jctoré sú dobre známe v odbore. Napríklad zlúčenina vzorca 16.0-B môže byť zmenená na zlúčeninu vzorca 74-B, a zlúčenipa vzorca 35.0-B na zlúčeninu vzorca 52.0-B pôsobením metanolového hydroxidu draselného a následným pôsobením kyseliny. Rovnako zlúčeniny vzorca 86.0-B a 89.0-B je možné zmeniť na príslušné zlúčeniny vzorca 88.0-B a 90.0-B pôsobením kyselín ako je kyselina trifuóroctová alebo dioxan nasýtený plynným HCI.
Zlúčeniny so skupinou 1-N-O:
./ww* môžu byť pripravené z príslušných pyridylových zlúčenín:
I ./ww· oxidáciou s m-chlórperoxybenzoovou kyselinou. Táto reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napr. dichlórmetane (zvyčajne bezvodom) alebo metylénchloride, pri vhodnej teplote za vzniku zlúčenín podľa tohoto vynálezu, ktoré majú s N-0 substituent v polohe 1 Kruhu 1 tricyklického kruhového systému.
Všeobecne sa roztok východzej tricyklickej zlúčeniny v organickom rozpúšťadle ochladí na teplotu 0°C pred pridaním m-chlórperoxybenzoovej kyseliny. Reakcia sa potom nechá v priebehu reakčného času zahriať na izbovú teplotu. Požadovaný produkt môže byť potom oddelený pomocou štandardných separačných postupov. Napríklad reakčná zmes sa môže premyť vodným roztokom vhodnej zásady napr. nasýteným roztokom uhličitanu sodného alebo NaOH (napr. 1 N NaOH) a potom sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého. Roztok obsahujúci produkt je možné zahustiť vo vákuu. Produkt je možné čistiť štandardnými postupmi napr. chromatografiou na silikagéli (napr. rýchla kolónová chromatografia).
Zlúčeniny N-0 môžu byť prípadne pripravené z medziproduktu:
pomocou vyššie uvedeného oxidačného postupu s m-chlórperoxybenzoovou kyselinou a
kde Q je ochranná skupina, napr. BOC. Ochranná skupina je po oxidácii odstránená pomocou známych postupov. N-0 medziprodukt potom reaguje za vzniku zlúčenín podía tohoto vynálezu.
Zlúčeniny vzorca 19.0 zahrňujú zlúčeniny vzorca 19.1:
H
Zlúčenina vzorca 19.1 je pripravená pomocou postupov známych v odbore, napr. pomocou spôsobov uverejnených v WO 95/10561, v U.S. 5,151,423 a v ďalších prihláškach, ktoré sú popísané nižšie. Vyššie uvedený medziprodukt môže byť tiež pripravený pomocou postupu s nasledujúcimi krokmi:
a) reakcia amidu vzorca na
kde R11“ je Br, R5“ je vodík a R6’ je C1-C6 alkyl, aryl alebo heteroaryl; R5 je Ci-C6 alkyl, aryl alebo heteroaryl a R6“ je vodík; R5“ a R6’ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci-C6 alkyl a aryl; alebo R5“ a R6“ spolu s dusíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria kruh s 4 až 6 atómmi uhlíka alebo s 3 až 5 atómmi uhlíka a jednou heteročasťou molekuly vybranou zo skupiny obsahujúcej -O- a NR9“-, kde R9“ je H, Ci-C6 alkyl alebo fenyl;
so zlúčeninou vzorca
R23
R33 kde Rla, R2a, R3a a R4a sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a atóm halogénu a R1a je Cl alebo Br, v prítomnosti silnej zásady za vzniku zlúčeniny vzorca r’b
R23
R33
b) reakciou zlúčeniny z kroku a) s
i) POCI3 aby vznikla kyanozlúčenina vzorca
ii) DIBALH za vzniku aldehydu vzorca
R23
R33
c) reakcia kyanozlúčeniny alebo aldehydu s derivátom piperidínu vzorca M9L kde L je odstupujúca skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej Cl a Br, za vzniku príslušného ketónu alebo alkoholu nižšie
I
d) i) cyklizácia ketónu s CF3SO3H za vzniku zlúčeniny vzorca 13.0a, kde bodkovaná čiara predstavuje dvojnú väzbu; alebo li) cyklizácia alkoholu s kyselinou polyfosforečnou za vzniku medziproduktu, kde bodkovaná čiara predstavuje jednoduchú väzbu.
Spôsob prípravy medziproduktov uverejnených v WO 95/ 10516, U.S. 5,151,423 a popísaných nižšie používa tricyklický ketónový medziprodukt. Takéto medziprodukty majú vzorec
R1,b
kde R llb ,1a
R2a, a R4” sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a atóm halogénu, ktoré môžu byť pripravené nasledujúcim postupom:
a) reakciou zlúčeniny vzorca >Ub
QlW
XX
N' Br
i) s amínom vzorca NHR5aR6a, kde R5 a R6“ sú definované tak, ako v spôsobe popísanom vyššie, v prítomnosti katalyzátora paládia a CO za vzniku amidu vzorca ,11b
XX
NR^R63 ii) s alkoholom vzorca R1OaOH, kde R10a je nižšj. Ci-Ce alkyl alebo C3-C6 cykloalkyl, v prítomnosti katalyzátora paládia a CO za vzniku esteru vzorca »iib ~
OR,0a a následnou reakciou esteru s amínom vzorca NHR5a R6’ za vzniku amidu;
b) reakciou amidu s benzylovou zlúčeninou substituovanou jódom
kde R1“, R2“, R3a R*a a R,a sú rovnaké ako je uvedené vyššie, v prítomnosti silnej zásady za vzniku zlúčeniny vzorca
| R’e | |||
| Ίτ 1 | Γ rií | ^R2“ | |
| U J | \ /M | kR3a | |
| J=O | |||
| NR^R6» r4> | |||
| c) | cyklizáciou | zlúčeniny | z kroku b) s činidlom |
| vzorca R8aMgL, | kde R8“ je | Ci-Ce alkyl, | aryl alebo heteroaryl a |
L je Br alebo Cl, za predpokladu prednostnej cyklizácie zlúčeniny, kde R5a alebo R6“ je vodík, reakciou s vhodnou Nochrannou skupinou.
(+)-izoméry zlúčeniny vzorca 19.2
môžu byť pripravené s vysokou enantioselektivitou za použitia metódy enzymatickej transesterifikácie. Výhodne racemická zlúčenina vzorca 19.3
reaguje s enzýmom ako je Toyobo LIP-300 a acylačným činidlom ako je napr. trifluóretyl izobutyrát; výsledný (+)-amid je potom izolovaný od (-)-enantiomérneho amínu pomocou postupov známych v odbore a potom (+)-amid je hydrolyzovaný napr. refluxom s kyselinou ako je napr. H2So< a výsledná zlúčenina je potoka redukovaná DIBALom pomocou postupov známych v odbore za vzniku príslušného opticky obohateného (+)-izoméru vzorca 19.2. Racemická zlúčenina vzorca 19.3 je prípadne najskôr redukovaná na príslušnú racemickú zlúčeninu vzorca 19.2 a potom je vystavená pôsobeniu enzýmu (Toyobo LIP-300) a acylačným činidlom, ako je popísané vyššie, za vzniku (+)-amidu, ktorý je hydrolyzovaný za vzniku opticky aktívneho (+)izoméru.
Odborníci uznajú, že zlúčeniny vzorca 1.0, ktoré majú iné R1, R2, R3 a R* substituenty môžu byť pripravené pomocou vyššie uvedeného enzymatického spôsobu.
Pre prípravu zlúčenín vzorca 1.0, kde W je
5? V
-C-C-,Ciyr-N
R12 r je 0, R13 a R14 sú vybrané z dvojice H alebo -C(O)OR16, zlúčeniny vzorca 20.0 alebo 22.0 reagujú s príslušnými ochrannými aminokyselinami:
I? ľ .RHO—C-C-N'
Ŕ12 BOC v prítomnosti DEC a HOBt v dimetylformamide, aby vznikla príslušná zlúčenina vzorca:
Výsledkom reakcie zlúčenín vzorca 23.0 alebo 24.0 s TEA v metylenchloride sú príslušné odchránené zlúčeniny:
Zlúčeniny vzorca 1.0, kde
O H II I —C-C—(CH2lr R12
W je R13 /
-N 'R14 r je 0, R12 j -C (O) OR16, je kde W je e H, R13 alebo R14 je H a zvyšné R13 alebo R14 je možné pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca 1.0,
O H II I —C-C-(CH2)r-Nx r je O, R12 je H, R13 a R14 sú obidva H, s vhodným chloroformátom
O 11 ir
Cl—C-OR16
TEA a CH2C12.
Zlúčeniny vzorca 25.0 alebo 26.0, kde R13 je vybrané z -SO2Rn alebo -C (O)R18 môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca 25.0 alebo 26.0 s vhodným sulfonylchloridom (R17SO2C1) alebo vhodným acylchloridom (R18C(O)C1) s TEA vo vhodnom organickom rozpúšťadle (napr. CH2CI2) .
Zlúčeniny vzorca 1.0 kde W je í? H R13
II I ,R —C-C-(CH2)r-Nx
Ŕ»2 R*4 r je 1 alebo 2 a R12 je H, je možné pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca 20.0 alebo 22.0 s vhodne substituovanou karboxylovou kyselinou, napríklad DEC, HOBT a N-metylmorfolínom, alebo reakciou zlúčeniny vzorca 20.0 alebo 22.0 s vhodne substituovaným kyslým chloridom.
Napríklad zlúčenina vzorca 22.0 alebo 22.0 môže reagovať s o
z kyseliny propionovej, kde R13 a R14 sú, napríklad alkyl (napr. metyl). Keď aminokarboxylová kyselina nie je komerčne dostuppá, je možné ju pripraviť reakciou etylakrylátu s vhodnou aminozlúčeninou (ako popísal Ahn K.H. a spol. Tetrahedron Letters, 35 1875-1878 (1994)), s následnou hydrolýzou esteru na požadovanú aminokarboxylovú kyselinu.
Napríklad zlúčenina vzorca 20.0 alebo 22.0 môže tiež reagovať s
O R13
HO/^s//S^/N‘rI4 z kyseliny maslovej, kde R13 a R14 sú napriklad alkyl (napr. metyl). Keď aminokarboxylová kyselina nie je komerčne dostupná, vhodný kyslý chlorid je možno pripraviť podobne ako popisuje Goel O.P. a spol., Synthesis, str. 538 (1973). Kyslý chlorid potom reaguje so zlúčeninami vzorca 22.0 alebo 22.0 tak, aby vznikla príslušná zlúčenina
Atóm chlóru je možné potom nahradiť vhodným aminom, aby vznikla požadovaná zlúčenina.
Keď je buď R13 a R14 H, potom východzím materiálom bude chránená aminokarboxylová kyselina
O H H
II I
HO—c-c—(CH2)r“N
Ŕ“ Z kde Z je vhodná ochranná skupina (napr. BOC, CBZ (karbonylbenzyloxi) alebo TFA). Spojením tejto ochránenej aminokarboxylovej kyseliny so zlúčeninou vzorca 20.0 alebo 22.0 vznikne príslušný amino-ochránený medziprodukt
Amino-ochránený medziprodukt (20.OB alebo 22.OB) je potom alkylovaný a ochranná skupina je potom odstránená pomocou štandardných postupov známych v odbore.
Zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je
O H II I —C-C~(CH2)V—R15 R12 v je 0 a R12 je H, je možné pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca 20.0 alebo 22.0 s chlóracetylchloridom, TEA a CH2CI2,
27.0 j^ potom nahradený vhodným nukleofilom, R15, použitím vhodnej zásady (napr. uhličitan sodný) a výhodne vhodného rozpúšťadla (napr. DMF).
Zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je O o
I II —C—(CHjlj— C-R22 z je 0 a R22 je
R24
Z —N 'R25 je možné pripraviť zo zlúčenín vzorca 20.0 alebo 22.0 reakciou s pxallylchloridom a aminom v nadbytku
R24 h-n' 'R25
Zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je
O í?
—C— (CH^Z—C - R“ z je 1, 2, 3, 4 alebo 5 a R22 je -OR23, a R23 je napríklad alkyl, je možné pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca 20.0 alebo 22.0 s vhodne substituovanou di karboxylovou kyselinou, ktorá je chránená ako monoester vhodnou alkylovou alebo arylovou skupinou. Príslušné kyseliny (t.zn. R23 je H), je možné získať zásaditou hydrolýzou (napr. NaOH) esteru. Zlúčeniny, kde R22 je -NR24R25, je možné pripraviť reakciou vhodne substituovaného aminu s karboxylovou kyselinou získanou vyššie, pomocou DEC, HOBT a NMM. Napríklad pre zlúčeniny v ktorých z je 3, je možné použiť glutarát
O o
OR23 (kde R23 je alkyl, napr. metyl), a pre zlúčeniny, v ktorých z je 2, je možné použiť sukcinát
Ho'Vy0“
O (kde R23 je alkyl, napr. metyl), a pre zlúčeniny, v ktorých z je 1, je možné použiť malonát
HO
OR23 (kde R23 je alkyl, napr. etyl).
Reakčná schéma 1 zaznamenáva prípravu zlúčenín podľa tohoto vynálezu.
nými príkladmi, ktoré však neobmedzujú rámec tohoto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
4»
Príklad 1
Pri teplote -20°C sa zmieša 10 g (60,5 mmol) etyl 4pyri-dylacetátu so 120 ml suchého CH2C12, pridá sa 10,45 g (60,5 mmol) MCPBA a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -20 °C a potom 67 hodín pri teplote 25 eC. Pridá sa ďalších 3,48 g (20,2 mmol) MCPBA a zmes sa mieša 24 hodín pri teplote 25 °C. Zmes sa zriedi CH2C12 a premyje nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a potom vodou. Organická vrstva sa vysuší MgSO4, odparí vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 2 % - 5,5 % (10 % NH4OH v MeOH)/CH2C12). Získa sa 8,12 g produktu. Hmotnostné spektrum: MH+ = 182,15.
Krok B:
Zmieša sa 3,5 g (19,3 mmol) produktu z kroku A, 17,5 ml EtOH a 96,6 ml 10 % vodného NaOH. Zmes sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 67 °C potom sa pridá sa 2 N vodný roztok HCI tak, aby pH = 2,37 a zmes sa odparí vo vákuu. Pridá sa 200 ml suchého EtOH, roztok sa prefiltruje cez Celit® a filtračný koláč sa premyje suchým EtOH (2 x 50 ml). Spojené filtráty sa odparia vo vákuu, čim sa získa 2,43 g uvedenej zlúčeniny.
Príklad 2 (CHaktf— o >_N <_yyCO2H > v_y
Uvedená zlúčenina sa pripravuje postupom uverejnenom v PCT Medzinárodnej prihláške č. WO95/10516.
Príklad 3
i
CO2Et
Zmieša sa 14,95 g (39 mmol) 8-chlór-ll-(1-etoxykarbonyl-4-piperidinyl)-llH-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]piridínu a 150 ml CH2C12, potom sa pridá 13,07 g (42,9 mmol) (nBu)4NNO3 a zmes sa ochladí na teplotu 0 ’C. K zmesi sa pomaly počas 1,5 hodiny pridá po kvapkách roztok 6,09 ml (42,9 mmol) TFAA v 20 ml CH2CI2. Teplota zmesi sa udržiava cez noc na 0 °C, potom sa postupne premyje nasýteným vodným roztokom NaHCO3, vodou a soľankou. Organická vrstva sa vysuší Na2SO4, odparí vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, EtOAc/hexán, gradientová elúcia). Získa sa 4,32 g a 1,90 g dvoch koncových zlúčenín 3A(i) a 3A(ii) .
Hmotnostné spektrum zlúčeniny 3A(i): MH+ = 428,2; Hmotnostné spektrum zlúčeniny 3A(ii): MH+ - 428,3.
Krok B:
Zmieša sa 22,0 g (51,4 mmol) produktu 3A(i) z kroku A, 150 ml 85 % vodného EtOH, 25,85 g (0,463 mol) práškového Fe a 2,42 g (21,8 mmol) CaCl2. Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom cez noc. K zmesi sa pridá 12,4 g (0,222 mol) práškového Fe, 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2 a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom ešte 2 hodiny. K zmesi sa pridá ešte 12,4 g (0,222 mol) práškového Fe a 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2 a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom ďalšie 2 hodiny. Teplá zmes sa prefiltruje cez Celit®, Celit® sa premyje teplým EtOH (50 ml) a filtrát sa odparí vo vákuu. K zvyšku sa pridá 100 ml bezvodéh<^ EtOH, roztok sa zahusti a zvyšok sa podrobí chromatograf ii (silikagél, MeOH/CHzC^, gradientová elúcia) a získa sa 16,47 g produktu.
Krok C:
Zmieša sa 16,47 g (41,4 mmol) produktu z kroku B a 150 ml 48 % vodného HBr, zmes sa ochladí na teplotu -3°C. Pomaly po kvapkách sa pridá 18 ml brómu a potom sa pomaly po kvapkách pridá roztok obsahujúci 8,55 g (0,124 mol) NaNO2 v 85 ml vody. Zmes sa mieša 45 minút pri teplote -3 až 0 °C, potom sa upraví pH na hodnotu 10 pomocou 50 % vodného roztoku NaOH. Zmes sa extrahuje EtQAc, extrakty sa premyjú so solankou a vysušia Na2SO«. Vysušené extrakty sa odparia a zvyšok sa podrobí chromatografií (silikagél, EtOAc/hexán, gradientová elúcia). Získa sa 10,6 g a 3,28 g dvoch produktov 3C(i) 3C(ii).
Hmotnostné spektrum zlúčeniny 3C(i): MH+ = 461,2;
Hmotnostné spektrum zlúčeniny 3C(ii): MH+ = 539.
Krok D:
Produkt 3C(i) z kroku C sa hydrolyzuje rozpustením v koncentrovanej HCI a zahrievaním zmesi pri teplote 100 °C počas 16 hodín. Zmes sa ochladí, zneutralizuje 1 M vodným NaOH. Extrakciou CH2CI2, vysušením extraktov MgSO4, filtráciou a odparením filtrátu vo vákuu sa získa uvedená zlúčenina.
Hmotnostné spektrum: MH+ = 466,9.
1,160 g (2,98 mmol) uvedeného produktu z kroku D sa rozpusti v 20 ml DMF a za miešania pri izbovej teplote sa pridá 0,3914 g (3,87 mmol) 4-metyl-morfolinu, 0,7418 g (3,87 mmol) DEC, 0,5229 g (3,87 mmol) HOBT a 0,8795 g (3,87 mmol) kyseliny l-N-t-butoxykarbonyl-piperidinyl-4-octovej. Zmes sa mieša dva dni pri izbovej teplote, zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi CH2CI2 a vodu. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom NaHCO3, 10 % vodným NaH2PO4 a solankou. Organická fáza sa vysuší MgSO4, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 2 % MeOH/CH2Cl2 + NH3) . Získa sa 1,72 g produktu s teplotou topenia 94,0 až 94,5 °C.
Hmotnostné spektrum^^MH* = 616,3.
Elementárna analýza: vypočítané - C 60,54; H 6,06; N 6,83 nájdené - C 59,93; H 6,62; N 7, 45.
Zmieša sa 1,67 g (2,7 mmol) produktu z kroku E a 20 ml CH2C1j, zmes sa mieša pri teplote 0 °C. Po pridaní 20 ml TFA sa zmes mieša 2 hodiny a potom sa zalkalizuje 1 N vodným NaOH. Extrakciou CH2CI2, vysušením extraktu MgSO4, filtráciou a odparením filtrátu vo vákuu sa získa 1,16 g produktu s teplotou topenia 140,2 až 140,8 °C.
Hmotnostné spektrum: MH+ = 516,2
Príklad 4
Pri teplote -5 °C sa zmieša 25,86 g (55,9 mmol) etylesteru 4- (8-chlór-3-bróm-5, 6-dihydro-llH-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-ylidén) -1-piperidín-l-karboxylovej kyseliny a 250 ml koncentrovanej H2SO4, potom sa k zmesi pridá 4,8 g (56,4 mmol) NaNO3 a zmes sa mieša 2 hodiny. Reakčná zmes sa naleje na 600 g ladu a zalkalizuje koncentrovaným vodným roztokom ΝΗ4ΟΗ. Zmes sa prefiltruje, premyje 300 ml vody a extrahuje s 500 ml CH2C12. Extrakt sa premyje 200 ml vody, vysuší sa MgSO«, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 10 % EtQAc/GfeCl2). Získa sa 24,4 g (86 % výťažok) produktu s teplotou topenia 165 až 167 °C. Hmotnostné spektrum: MH+ = 506 (Cl);
Elementárna analýza: vypočítané - C 52,13; H 4,17; N 8,29
Pri teplote 20 °C sa zmieša 20 g (40,5 mmol) produktu z kroku A a 200 ml koncentrovanej H2SO4, potom sa zmes ochladí na 0 °C. Pridá sa 7,12 g (24,89 mmol) 1,3-dibróm5,5-dimetylhydantoinu a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 20 °C. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa ďalší 1,0 g (3,5 mmol) dibrómhydantoinu a zmes sa mieša ešte 2 hodiny pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa naleje na 400 g ladu, pri 0 °C sa zalkalizuje ^koncentrovaným vodným NH4OH a výsledná pevná látka sa získa filtráciou. Pevná látka sa premyje 300 ml vody, resuspenduje sa v 200 ml acetónu a filtráciou sa získa 19,79 (85,6 % výťažok ) produktu s teplotou topenia 236 - 237 °C. Hmotnostné spektrum: MH+ = 584 (Cl);
Elementárna analýza: vypočítané - C 45,11; H 3,44; N 7,17 nájdené - C 44,95; H 3,57; N 7,16.
Krok C:
Pri teplote 50 °C sa zmieša 25 g (447 mmol) Fe pilín, 10 g (90 mmol) CaCl2 a 20 g (34,19 mmol) suspenzie produktu z kroku B v 700 ml zmesi EtOH/voda (90 : 10) . Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom cez noc, potom sa prefiltruje cez Celit® a filtračný koláč sa premyje 2 x 200 ml teplého EtOH. Spojené filtráty sa odparia vo vákuu a zvyšok sa extrahuje 600 ml CH2C12, premyje 300 ml vody a vysušia MgSO4. Filtráciou, odparením vo vákuu a potom chromatografiou (silikagél, 30 % EtOAc/CH2Cl2) sa ziska 11,4 g (60 % výťažok) produktu s teplotou topenia 211 - 212 °C. Hmotnostné spektrum: MH+ = 554 (Cl);
Elementárna analýza: vypočítané - C 47,55; H 3,99; N 7,56 nájdené - C 47,45; H 4,31; N 7,49.
K roztoku 8 g (116 mmol) NaNO2 v 120 ml koncentrovanej HCI (vodný roztok) ochladenom na -10 °C sa pomaly po častiach pridá 20 g (35,9 mmol) produktu z kroku C. Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 0 °C a potom sa pomaly po kvapkách pridáva počas 1 hodiny pri teplote 0 °C 150 ml (1,44 mol) 50 % H3PO2. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 0 °C a potom sa naleje na 600 g ľadu, zalkalizuje sa koncentrovaným vodným roztokom NH4OH a extrahuje sa 2 x 300 ml CH2C12. Extrakty sa spoja a vysušia MgSO4, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 25 % EtOAc/hexán) a získa sa 33,67 g (70 % výťažok) produktu s teplotou topenia 163 - 165 °C. Hmotnostné spektrum: MH+ = 539 (Cl);
Elementárna analýza: vypočítané - C 48,97; H 4,05; N 5,22 nájdené - C 48,86; H 3,91; N 5,18.
Zmieša sa 6,8 g (12,59 mmol) produktu z kroku D a 100 ml koncentrovanej vodnej HCI, zmes sa mieša cez noc pri teplote 85 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí, naleje na 300 g ľadu, zalkalizuje sa koncentrovaným vodným roztokom NH4OH a extrahuje sa 2 x 300 ml CH2C12. Extrakty sa vysušia MgSO4, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 10 MeOH/EtOAc + 2 % vodného roztoku NH4OH) a získa sa 5,4 g (92 % výťažok) produktu s teplotou topenia 172 - 174 °C. Hmotnostné spektrum: MH+ = 467 (FAB);
I
Elementárna analýza: vypočítané - C 48,69; H 3,65; N 5,97 nájdené - C 48,83; H 3,80; N 5,97.
Krok F:
Na základe v podstate rovnakého postupu podlá kroku C nižšie uvedeného príkladu 5, reaguje zlúčenina z vyššie uvedeného kroku E s kyselinou 1-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-47octovou za vzniku zlúčeniny:
C(CH3)3
Krok G:
Na základe v podstate rovnakého postupu podlá kroku D nižšie uvedeného príkladu 5, sa odstráni ochranná skupina zo zlúčeniny kroku F za vzniku zlúčeniny uvedenej v príklade 4.
Príklad 5
NH
Krok A:
Hydrolýzou 2,42 g etylesteru 4-(8-chlór-3-bróm-5,6dihydro-llH-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-ylidén) -1piperidín-l-karboxylovej kyseliny podlá rovnakého postupu popísaného v kroku D príkladu 3 sa získa 1,39 g (69 % výťažok) produktu.
Krok B:
Zmieša sa 1 g (2,48 mmol) produktu z kroku A a 25 ml suchého toluénu, pridá sa 2,5 ml 1 M DIBALu v toluéne a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom. Po 0,5 hodine sa pridá ďalších 2,5 ml 1 R DIBALu v toluéne a zmes sa zahrieva 1 hodinu pod spätným chladičom. (Reakcia sa monitoruje pomocou TLC využívajúcej zmes 50 S MeOH/CH2Cl2 + vodný NH4OH). Reakthá zmes sa ochladí na izbovú teplotu, pridá sa 50 ml 1 N vodného roztoku HC1 a mieša sa 5 minút. K zmesi sa pridá 100 ml 1 N vodný roztok NaOH a zmes sa potom extrahuje EtOAc (3 x 150 ml) . Extrakty sa vysušia MgSO«, prefiltrujú, odparia vo váku^ a získa s^l,l g uvedenej zlúčeniny.
Krok C:
Zmieša sa 0,501 g (1,28 mmol) zlúčeniny z kroku B a 20 ml suchého DMF, potom sa pridá 0,405 g (1,664 mmol) 1-N-tbutoxykarbonylpiperidinyl-4-octovej kyseliny, 0,319 g (1, 664 mmol) DEC, 0,225 g (1, 664 mmol) HOBT a 0,168 g (1,664 mmol) 4-metylmorfolínu. Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa potom odparí vo vákuu a rozdelí sa medzi 150 ml CH2C12 a 150 ml nasýteného vodného roztoku NaHCOa. Vodná fáza sa extrahuje ďalšími 150 ml CH2C12. Organická fáza sa vysuší MgSO< a odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografií (silikagél, 500 ml hexánu, 111% MeOH/CH2Cl2 + 0,1 % vodného roztoku ΝΗ4ΟΗ, potom 1 1 2% MeOH/CH2Cl2 + 0,1% vodného roztoku NH«OH) . . Získa sa 0,575 g produktu s teplotou topenia 115 - 125 °C. Hmotnostné spektrum: NH+ = 616.
Krok D:
Zmieša sa 0,555 g (0,9 mmol) produktu z kroku C a 15 ml CH2C12, zmes sa ochladí ha teplotu 0 °C. Pridá sa 15 ml TFA a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa odparí pri 40 až 45 °C vo vákuu a rozdelí sa medzi 150 ml CH2C12 a 100 ml nasýteného vodného roztoku NaHCO3. Vodná vrstva sa extrahuje 100 ml CH2CI2 a spojené extrakty sa vysušia MgSO4. Odparením vo vákuu sa získa 0,47 g produktu s teplotou topenia 140 - 150 °C. Hmotnostné spektrum: NH+ = 516.
(racemické (+) a (-) izoméry)
Krok A:
Br
O och2cii3
Zmieša sa 16,6 g (0,03 mol) produktu z kroku D príkladu 4 s/, roztokom CH3CN : H20 = 3:1 (212, 65 ml CH3CN a 70,8 ml vody) a výsledná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Potom sa pridá 32,833 g (0,153 mol) NaIO4 a 0,31 g (2,30 mmol) RuO2. Zmes sa mieša pri izbovej teplote za vzniku 1,39 g (69 % výťažok) produktu. (Pridanie RuO2 je doprevádzané exotermickou reakciou, teplota vystúpi z 20 na °C) . Zmes sa mieša 1,3 hodiny (teplota poklesne za 30 minút na 25 eC), potom sa prefiltruje a odstránené pevné podiely sa premyjú CH2C12. Filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v CH2C12. Po pre filtrovaní, ktorým sa * odstránia nerozpustné pevné častice, sa tieto častice premyjú CH2C12. Filtrát sa premyje vodou, odparí na objem 200 ml a premyje odfarbovacím roztokom a potom vodou. Ďalej sa extrahuje 6 N vodnou HCI. Vodné extrakty sa ochladia na teplotu 0 °C a pomaly sa pridá 50 % vodný roztok NaOH tak, aby teplota nevystúpila na viac ako 30 °C a bolo dosiahnuté pH = 4. Roztok sa dvakrát extrahuje CH2C12, extrakty sa vysušia MgSO< a odparia vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v 20 ml EtOH a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Výsledná pevná látka sa prefiltruje a vysuší vo vákuu. Získa sa 7,95 g produktu. JH NMR (CDC13, 200 MHz): 8,7 (s, 1H); 7,85 (m,
6H); 7,5 (d, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,15 (m, 2H) .
Zmieša sa 21,58 g (53,75 mmol) produktu z kroku A a 500 ml bezvodej zmesi EtOH : toluén (1 ·: 1), pridá sa 1,43 g (37,8 mmol) NaBH< a zmes sa zahrieva 10 minút pod spätným chladičom, potom sa ochladí nä teplotu 0 °C, pridá sa 100 ml vody a upraví sa pH na hodnotu 4,5 IM vodným roztokom HCI tak, aby^ (teplota nevystúpila na viac ako 10 °C. K zmesi sa pridá 250 ml EtOAc a jednotlivé vrstvy sa od seba oddelia. Organická vrstva sa premyje solankou (3 x 50 ml) a potom sa vysuší Na2SO4. Odparením roztoku vo vákuu sa získa zvyšok (24,01 g), ktorý sa podrobí chromatografii (silikagél, 30 % hexán/CH2Cl2) a získa sa produkt. Znečistené frakcie boli prečistené ďalšou chromatografiou, celkovo sa získalo 18,57 g produktu. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,5 (dd, 2H); 6,2 (s, 1H), 6,1 (s,
1H); 3,5 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,2 (m, 2H).
Krok C:
Zmieša sa 18,57 g (46,02 mmol) produktu z kroku B a 500 ml CHCI3/ potom sa pridá 6,70 ml (91,2 mmol) SOC12 a zmes sa mieša 4 hodiny pri izbovej teplote. K zmesi sa pridáva počas 5 minút roztok 35,6 g (0,413 mol) piperazinu v 800 ml THF a zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote, potom sa zahrieva pod spätným chladičom cez noc a ochladí na izbovú teplotu, zriedi 1 1 CH2C12. Zmes sa premyje vodou (5 x 200 ml) a vodná fáza sa extrahuje CHC13 (3 x 100 ml) . Organické roztoky sa spoja, premyjú solankou (3 x 200 ml) a vysušia MgSO4. Roztok sa odparí vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél,' gradient 5%, 7,5 %, 10 %
MeOH/CH2Cl2 + NH40H) a získa sa 18,49 g uvedenej zlúčeniny vo forme rac^iickej zmesi
Η
Racemická zlúčenina z kroku C bola separovaná chirálnou chromatografiou (Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm kolóna, prietok 100 ml/min, 20 % iPrOH/hexán + 0,2 % dietylamínu), čím sa získalo 9,14 g (+)-izoméru a 9,30 g (-)-izoméru.
Fyzikálno chemické údaje (+)-izoméru: teplota topenia = 74,5 - 77,5 °C, hmotnostné spektrum MH+ = 471,9; [a]25D = +97,4° (8,48 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálno chemické údaje (-)-izoméru: teplota topenia = 82,9 - 84,5 °C, hmotnostné spektrum MH+ = 471,8; [<x]25d = -97,4° (8,32 mg/2 ml MeOH).
Krok E:
Br
(-)-izomér
Zmieša sa 3,21 g (6,80 mmol) (-)-izoméru z kroku D a 150 ml bezvodého DMF. K zmesi sa pridá 2,15 g (8,8 mmol) kyseliny l-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octovej, 1,69 g (8,8 mmol) DEC, 1,19 g (8,8 mmol) HOBT a 0,97 ml (8,8 mmol) N-metylmorfolínu. Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. DMF sa odstráni odparením vo vákuu a pridá sa 50 ml nasýteného vodného roztoku NaHCO3. Zmes sa extrahuje CH2C12 (2 x 250 ml), extrakty sa premyjú 50 ml soľanky a vysušia MgSO4. Extrakt sa odparí vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 2 % MeOH/CH2Cl2 + 10 % NH4OH) . Získa sa 4,75 g produktu s teplotou topenia 75,7 - 78,5 °C. Hmotnostné spektrum: MH+ = 697; [cx]25D = -5,5° (6,6 mg/2 ml MeOH).
Krok F:
Zmieša sa 4,70 g (6,74 mmol) produktu z kroku E a 30 ml MeOH, potom sa počas 1 hodiny pridá v 10 ml dávkach spolu 50 ml 10 % H2SO«/dioxan. Reakčná zmes sa naleje do 50 ml vody a pridá sa 15 ml 50 % vodného roztoku NaOH tak, aby sa dosiahlo pH asi 10 až 11. Výlúčená pevná látka sa odstráni filtráciou a filtrát sa extrahuje CH2Cl2 (2 x 250 ml) . Odparením vo vákuu sa z vodnej vrstvy odstráni MeOH a tá sa extrahuje oj/cŕť 250 ml Clí£ci2. Spojené extrakty sa vysušia MgSO< a odparia vo vákuu, čim sa získa produkt s teplotou topenia 128,1 až 131,5 °C. Hmotnostné spektrum: MH+ - 597; [α]25ο = -6,02° (9,3 mg/2 ml MeOH).
Príklad 7
Krok A:
Pri teplote -5 ®C sa zmieša 15 g (38,5 mmol) etylesteru 4- (8-chlór-3-bróm-5, 6-dihydro-llH-benzo[5, 6]-cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-ylidén) -1-piperidín-l-karboxylovej kyseliny a 150 ml koncentrovanej H2SO«, potom sa pridá 3,89 g (38,5 mmol) KNO3 a zmes sa mieša 4 hodiny. Reakčná zmes sa naleje na 3 1 ladu. a zalkalizuje 50 % vodným roztokom NaOH. Po extrakcii CH2C12, vysušení MgSO4, filtrácii a odparení vo vákuu sa získa zvyšok, ktorý sa rekryštalizuje
| z acetónu, čim sa získa | 6, 69 g | produktu. |
| XH NMR (CDCl^ 200 MHz) : | 8^5 (s, | 1H); 7,75 (s, 1H); 7,6 (s, |
| 1H); 7,35 (s,· 1H); 4,15 | (qz 2H) | ; 3,8 (m, 2H); 3,5 až 3,1 |
| (m, 4H); 3,0 až 2,8 (m, | 2H); 2, | 6 až 2,2 (m, 4H); 1,25 (t, |
3H) .
Krok B:
Zmieša sa 6,69 g (13,1 mmol) produktu z kroku A a 100 ml 85 % EtOH/voda, potom sa pridá 0,66 g (5,9 mmol) CaCl2, 6,56 g (117,9 mmol) Fe a zmes sa zahrieva cez noc pod spätným chladičom. Teplá reakčná zmes sa prefiltruje cez Celit® a filtračný koláč sa prepláchne teplým EtOH. Odparením filtrátu vo vákuu sa získa 7,72 g produktu. Hmotnostné spektrum: MH+ = 478,0.
Zmieša sa 7,70 g produktu z kroku B a 35 ml HOAc, potom sa pridá 45 ml roztoku Br2 v HOAc a zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. K zmesi sa pridá 300 ml 1 N vodného NaOH, potom 75 ml 50 % vodného NaOH a zmes sa extrahuje EtOAc. Extrakt sa vysuši MgSO< a odparí vo vákuu. Zvyšok sa pédrobí chromatografii (silikagél, 20 až 30 % EtOAc/hexán) a získa sa 3,47 g produktu (spoločne s ďalšími
1,28 g čiastočne čistého produktu). Hmotnostné spektrum:
| MH+ = | = 555,9. | |||||
| :H NMR | (CDCI3, | 300 MHz) : 8, | 5 (s, 1H); 7 j | -5 | (s, 1H); | |
| 7,15 | (s, 1H) | ; 4,5 | (s, 2H); 4,15 | (m, 3H); 3,8 | (br | s, 2H); |
| 3,4 | až 3,1 | (m, 4H) | , 2,9 až 2,75 | (m, 1H); 2,7 | až | 2,5 (m, |
| 2H) ; | 2,4 až | 2,2 (m, | 2H); 1,25 (m, | 3H) . | ||
| Krok | D: | • |
Zmieša sa 0,557 g (5,4 mmol) t-butylnitritu, 3 ml DMF a zmes sa zahreje na teplotu 60 až 70 °C. Potom sa k zmesi pomaly po kvapkách pridá zmes 2,00 g (3,6 mmol) produktu z kroku C a 4 ml DMF. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Pri teplote 40 °C sa pridá ďalších 0,64 ml t-butylnitritu a zmes sa zahrieva 0,5 hodiny na teplotu 60 až 70 °C. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a naleje do 150 ml vody, potom sa extrahuje CH2C12, extrakt sa vysuší MgSO« a odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 10 až 20 % EtOAc/hexán) a získa sa 0,74 g produktu. Hmotnostné spektrum: MH+ = 541,0.
JH NMR (CDC13, 200 MHz): 8,52 (s, 1H); 7,5 (d, 2H) ; 7,2 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,9 až 3,7 (m, 2H); 3,5 až 3,1 (m, 4H); 3,0 až 2,5 (m, 2H) ; 2,4 až 2,2 (m, 2H); 2,1 až 1,9 (m, 2H); l,2ifef (t, 3H) . o
Krok E:
Zmieša sa 0,70 g (1,4 mmol) produktu z kroku D a 8 ml koncentrovanej vodnej HCI, zmes sa zahrieva cez noc pod spätným chladičom. Potom sa pridá 30 ml 1 N vodného NaOH, 5 ml 50 % vodného NaOH a zmes sa extrahuje CH2C12. Extrakt sa vysuší MgSO4 a odparí vo vákuu, čím sa získa 0,59 g uvedeného produktu s teplotou topenia 123,9 až 124,2 eC. Hmotnostné spektrum: MH+ = 468,7.
Krok F:
Nechá sa reagovať 6,0 g (12,8 mmol) uvedenej zlúčeniny z kroku E s 3,78 g (16,6 mmol) kyseliny 1-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octovej podía postupu uvedeného v príklade 5, v kroku C. Získa sa 8,52 g produktu. Hmotnostné spektrum: MH* = 694,0 (FAB). lH NMR (CDC13, 200 MHz): 8,5 (d, lH);/l,5 (d, 2H);,,j7,2 (d, 1H); 4,15 až 3,9 (m, 3H) ; 3,8 až 3,6 (m, 1H); 3,5 až 3,15 (m, 3H); 2,9 (d, 2H) ; 2,8 až 2,5 (m, 4H) ; 2,4 až 1,8 (m, 6H); 1,8 až 1,6 (br d, 2H) ; 1,4 (s, 9H); 1,25 až 1,0 (m, 2H) .
Krok G:
Br
O
Zmieša sa 8,50 g produktu z kroku F a 60 ml CH2CI2, zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa 55 ml TFA a mieša sa 3 hodiny pri teplote 0 °C, potom sa pridá 500 ml 1 N vodného NaOH a následne ešte 30 ml 50 % vodného NaOH. Zmes sa extrahuje CH2CI2, extrakt sa vysuší MgSO4 a odparí vo vákuu, čím sa získa 7,86 g produktu. Hmotnostné spektrum: MH+ = 593,9 (FAB). *H NMR (CDC13, 200 MHz): 8,51 (d, 1H) ; 7,52 (dd, 2H); 7,20 (d, 1H); 4,1 až 3,95 (m, 2H); 3,8 až 3,65 (m, 2H); 3,5 až 3,05 (m, 5H); 3,0 až 2,5 (m, 6H); 2,45 až 1,6 (m, 6H) ; 1,4 až 1,1 (m, 2H) .
Príklad 8
Br
NH (racemická zmes a tiež (+)- a (-)-izoméry)
Krok A:
Pripraví sa toluénový roztok 8,1 g zlúčeniny z kroku E príkladu 7 a k nemu sa pridá 17,3 ml 1 M roztoku DIBALu v toluéne. Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom a pomaly, po kvapkách sa počas 40 minút pridáva ďalších 21 ml 1 M roztoku DlBAL/toluén. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 700 ml 1 M vodného roztoku HC1. Organická vrstva sa oddeli, odstráni sa organická fáza, vodná fáza sa premyje CH2C12, odstráni sa extrakt, potom sa vodná vrstva sa zalkalizuje pridaním 50 % vodného NaOH. Extrakciou CH2C12, vysušením extraktu MgSO< a odparením vo vákuu sa získa 7,30 g uvedenej zlúčeniny, ktorá je racemickou zmesou enantiomérov.
Racemická zlúčenina z kroku A bola separovaná preparatívnou chirálnou chromatografiou (Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm kolóna, 20 % iPrOH/hexán + 0,2 % dietylamínu), čím sa získal (+)-izomér a (-)-izomér uvedenej zlúčeniny.
Fyzikálno chemické údaje (+)-izoméru: teplota topenia = 148,8 °C, hmotnostné spektrum MH+ = 469; [<x]25D = +65,6° (12,93 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálno chemické údaje (-)-izoméru: teplota topenia - 112 °C, hmotnostné spektrum MH+ = 469; [a]25D = -65,2° (3,65 mg/2 ml MeOH).
Krok C:
Použitím rovnakého postupu popísaného pre krok C v príklade 5, sa nechá reagovať 1,33 g (+)-izoméru zlúčeniny z kroku B preparatívneho príkladu 8 s 1,37 g kyseliny 1-Nt-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octovej čím sa získa 2,78 g produktu. Hmotnostné spektrum: MH+ = 694,0 (FAB); [<x]25D = +34,1° (5,45 mg/2 ml MeOH).
Použitím rovnakého postupu popísaného pre krok D v príklade 5, sa spracuje 2,78 g produktu z kroku C, čím sa získa 1,72 g produktu s teplotou topenia 104,1 °C. Hmotnostné spektrum: MH* = 594,0; [a]25D = +53,4° (11,42 mg/2 ml MeOH).
Príklad 9
(racemická zmes a tiež a (-)-izoméry)
Krok A:
Zmieša sa 40,0 g (0,124 mol) ketónu s 200 ml H2SO4 a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Počas 1,5 hodiny sa pomaly pridáva 13,78 g (0,136 mol) KNO3, reakčná zmes sa zahreje na izbovú teplotu a mieša sa cez noc. Postup pri reakcii je rovnaký ako v kroku A preparatívneho príkladu 4. Chromatografia (silikagél, 20 %, 30 %, 40 %, 50 % EtOAc/hexán, potom 100 % EtOAc) poskytne 28 g 9-nitro produktu spoločne s menším množstvom 7-nitro produktu a 19 g zmesi 7-nitro a 9-nitro zlúčenín.
.1
Krok B:
Použitím rovnakého postupu popísaného v kroku C príkladu 4 sa nechá reagovať 28 g (76,2. mmol) 9-nitro produktu z kroku A, 400 ml 85 % EtOH/H2O, 3,8 g (34,3 mmol) CaCl2 a 38,28 g (0,685 mol) Fe, čím sa získa 24 g produktu.
Krok C:
Zmieša sa 13 g (38,5 mmol) produktu z kroku B, 140 ml HOAc a pomaly počas 20 minút sa pridáva roztok 2,95 ml (57,8 mmol) Br2 v 10 ml HOAc. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote a potom sa odparí vo vákuu. K zvyšku sa pridá CH2C12 a voda, potom sa 50 % vodným roztokom NaOH upraví pH na hodnotu 8 až 9. Organická vrstva sa premyje vodou, potom solankou a vysuší Na2SO4. Odparením vo vákuu sa získa 11,3 g produktu.
100 ml koncentrovanej HCI (vodný roztok) sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 5,61 g (81,4 mmol) NaNO2 a zmes sa mieša 10 minút. K zmesi sa pomaly, po dávkach pridá 11,3 g (27,1 mmol) produktu z kroku C a zmes sa mieša 2,25 hodiny pri teplote 0 až 3 °C, po kvapkách sa pridá 180 ml 50 % vodnej H3PO2 a zmes sa nechá cez noc stáť pri teplote 0 °C. Potom sa počas 30 minút pridá pomaly, po kvapkách 150 ml 50 % NaOH, aby sa dosiahlo pH 9 a zmes sa extrahuje CH2C12. Extrakt sa premyje vodou, potom solankou a vysuší Na2SO4. Odparením vo vákuu sa získa zvyšok, ktorý sa podrobí chromatografii (silikagél, 2 % EtOAc/CH2Cl2, čím sa získa 8,6 g produktu.
Zmieša sa 8,6 g (21,4 mmol) produktu z kroku D s 300 ml MeOH a zmes sa ochladí na teplotu 0 až 2 °C. Pridá sa 1,21 g (32,1 mmol) NaBH4 a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 0 °C. Pridá sa ďalších 0,121 g (3,21 mmol) NaBH4, a zmes sa mieša ešte 2 hodiny pri teplote 0 °C a potom sa nechá stáť cez noc tiež pri teplote 0 °C. Zmes sa odparí vo vákuu a rozdelí medzi CH2C12 a vodu. Organická fáza sa oddelí, odparí vo vákuu (50* duktu.
°C), čím získa sa 8,2 g pro-
Zmieša sa 8,2 g (20,3 mmol) produktu z kroku E a 160 ml CH2C12, zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a potom sa pomaly počas 30 minút po kvapkách'1 pridá 14,8 ml (203 mmol) SOC12. Zmes sa zahreje na izbovú teplotu a mieša sa 4,5 hodiny, potom sa odparí vo vákuu, k zvyšku sa pridá CH2C12 a roztok sa premyje 1 N vodným NaOH, potom soľankou a vysuší sa Na2SO4. Roztok sa odparí vo vákuu, potom sa pridá suchý THF v
a 8,7. g (101 mmol) piperazínu, zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Zmes sa odparí vo vákuu, k zvyšku sa pridá CH2C12, roztok sa premyje 0,25 N vodným NaOH, vodou a potom solankou. Roztok sa vysuši Na2SO4 a odparí vo vákuu, čim sa ziska 9,46 g surového produktu. Chromatografiou (silikagél, 5 % MeOH/CH2Cl2 + NH3), sa získa 3,59 g racemickej zlúčeniny. XH NMR (CDC13, 200 MHz): 8,43 (d, 1H); 7,55 (d, 1H) ; 7,45 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 5,31 (s, 1H); 4,86 až 4,65 (m, 1H); 3,57 až 3,40 (m, 1H); 2,98 až 2,55 (m, 6H); 2,45 až 2,20 (m, 5H) .
Krok G - separácia enantiomérov:
S-(-)
Racemická zlúčenina z kroku F (5,7 g) bola podrobená chromatografií tak, ako je' popísané v kroku D príkladu 6 použitím 30 % iPrOH/hexán + 0,2 % dietylaminu. Získalo sa
2,88 g R-( + )-izoméru a 2,77 g S-(-)-izoméru uvedenej zlúčeniny.
Fyzikálno chemické údaje R-(+)-izoméru: hmotnostné spektrum MH+ = 470; [a]“D = +12,1° (10,9 mg/2 ml MeOH) .
Fyzikálno chemické údaje S-(-)-izoméru: hmotnostné spektrum'MH* = 470,0; [a]25D = -13,2° (11,51 mg/2 ml MeOH).
Krok H:
Rovnakým spôsobom ako v krokoch C a D príkladu 5 bola získaná z racemickej zlúčeniny kroku F racemická zlúčenina príkladu 9. Podobne použitím (-)- alebo (+)-izoméru z kroku G bol získaný (-)- alebo (+)-izomér zlúčeniny príkladu 9.
Príklad 10 (racemická
Krok A:
Pri teplote 20 °C sa zmieša 13 g (33,3 mmol) uvedenej zlúčeniny z kroku E príkladu 4 a 300 ml toluénu, potom sa pridá 32,5 ml (32,5 mmol)4 1 M roztoku DIBALu v toluéne. Zmes sa zahrieva 1 hodinu pod spätným chladičom, ochladí na teplotu 20 °C, pridá sa ďalších 32,5 ml 1 M roztoku DIBALu a zahrieva sa ešte 1 hodinu pod spätným chladičom. Zmes sa ochladí na teplotu 20 °C a naleje sa do zmesi 400 g ľadu, t
500 ml EtOAc a 300 ml 10 % vodného NaOH. Vodná vrstva sa extrahuje CH2CI2 (3 x 200 ml), organická vrstva sa vysuší MgSO4, potom sa odparí vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 12 % MeOH/CH2Cl2 + 4 % NH4OH), čím sa získa 10,4 g uvedenej zlúčeniny v racemickej forme. Hmotnostné spektrum: MH* = 469 (FAB); čiastočne JH NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H) ; 7,06 (d, 1H) ; 3,95 (d, 1H) .
Krok B - separácia enantiomérov:
Racemická lúčenina z kroku A bola delená preparatívnou chirálnou chromatografiou (Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm kolóna, 5 % iPrOH/hexán + 0,2 % dietylamínu), čim sa získal (+)-izomér a (-)-izomér uvedenej zlúčeniny.
Fyzikálno chemické údaje (+)-izoméru: hmotnostné spektrum MH+ = 469 (FAB); [a]25D = +43,5° (c - 0,402; EtOH); čiastočne *H NMR (CDC13, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H) .
Fyzikálno chemické údaje (-)-izoméru: hmotnosjtné spektrum MH* = 469 (FAB); [a]25D = -41,8° (c = 0,328; EtOH); čiastočne 7H NMR (CDC13, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H) ; 7,05 (d, 1H) ; 3,95 (d, 1H) .
Krok C:
Podľa spôsobu kroku H príkladu 9 bola získaná racemická zlúčenina, (+)-izomér alebo (-)-izomér zlúčeniny príkladu 10.
Zlúčenina
H sa pripravuje podlá postupov príkladu 40 z WO 95/10516 (publikované 20.apríla 1995'), na základe rovnakých postupov popísaných v príklade 193 vo WO 95/10516.
(+)- a (-)-izoméry môžu byť oddelené rovnakým postupom ako v kroku D preparatívneho príkladu 6.
Fyzikálno chemické údaje R-( + )-izoméru: 13C M4R (CDC13): 155,8 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2 (C); 135,3- (C); 133,4 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,6 (CH); 119,3 (C) ; 79,1 (CH); 52,3 (CH2) ; 52,3 (CH); 45,6 (CH2) ; 45,6 (CH2); 30,0 (CH2); 29,8 (CH2); [a]25D = +25,8° (8,46 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálno chemické údaje S-(-)-izoméru: NMR (CĽCI3):
| 155,9 | (C) ; | 146,4 | (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); | 136,2 (C); |
| 135, 3 | (C) ; | 133,3 | (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); | 125,5 (CH); |
| 119,2 | (C); | 79,1 | (CH); 52,5 (CH2); 52,5 (CH); | 45,7 (CH2); |
| 45,7 | (CH2) í | 30,0 | (CH2); 29,8 (CH2); [a]”D = -27,9° | (8,90 mg/2 |
| ml MeOH). |
V podstate rovnakým postupom ako v krokoch C a D priI kladu 5 bola získaná racemická zlúčenina, (+)-izomér alebo (-)-izomér zlúčeniny príkladu 11 z príslušnej racemickej zlúčeniny (+)-izoméru alebo (-)-izoméru zlúčeniny.
Príklad 12 xNH2r.| .H°Y^o'NYCH=
CH,
Postupuje sa podľa postupu popísaného v Collect. Czech. Chem. Comm. (1990)' 55, 2086. Rozpustí sa 0,2 g (0,915 mmol) hemihydrochľôridu kyseliny (aminooxy)octovej a 0,2 g (3 mmol) acetónu v 2 ml pyridínu a nechá sa stáť 18 hodín. Potom sa zmes zahustí vo vákuu a rozdelí medzi etylacetát a 1 N HC1. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odpari vo vákuu, čím sa získa pevná biela látka-s teplotou topenia 77,3 - 78 °C.
Príklad 13 Η°γ\/Ο>
NH,
HO
CH,
CH,
Postupuje sa podľa postupu uvedeného v príklade 12, ale namiesto kyseliny (aminooxy)octovej sa použije herni hydrochlorid kyseliny 2-aminooxypropionovej, čím sa získa produkt vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 14
Postupuje sa podľa postupu uvedeného v príklade 12, ale namiesto acetónu sa použije 4-pyridínkarboxaldehyd Noxid, čím sa získa produkt, ktorého rekryštalizáciou z vody sa získa biela pevná látka & teplotou topenia 227 až 228 °C.
Príklad 15
Postupuje sa podía postupu uvedeného v príklade 12, ale namiesto acetónu sa použije 2-hydroxybenzaldehyd, čím sa získa produkt vo forme 'bielej pevnej látky s teplotou topenia 152 až 153,5 °C.
(príklad 8) (0,149 g, 0,25 mmol) bola zmiešaná s 1-hydroxybenzotriazol hydrátom (0,067 g, 0,5 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl) -3-etylkarbodiimid hydrochloridom (0,096 g, 0,5 mmol), N-BOC-glycínom (0,087 g, 0,5 mmol) a bezvodým dimetyl formám idom (5 ml) . Výsledná zmes sa miešala cez noc v atmosfére dusíka pri izbovej teplote. Odparením vo vákuu sa získal olej, ktorý bol zriedený dichlórmetánom, premytý 1 M HCI a 1 M vodným NaOH·, potom bol vysušený bezvodým MgSO4. Filtráciou a odparením vo vákuu sa získala zlúčenina vzorca 2.0(+-izomér) (0,16 g, 85 %, teplota topenia 116 123 °C. U O
Príklad 2
K zlúčenine vzorca 2.0 (príklad 1) (0,145 g) rozpustenej v bezvodom dichlórmetáne (10 ml) bola pridaná kyselina trifluóroctová (2 ml) a výsledný roztok sa miešal 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom bol pomaly pridaný 50 % vodný NaOH a následne dichlórmetán a solanka. Zmes bola dobre pretrepaná, organická fáza bola oddelená a vysušená bezvodým MgSO4. Filtráciou a odparením vo vákuu sa získala zlúčenina vzorca 16.0 (+-izomér) (0,086 g, 68 %, teplota topenia 131 - 138 °C).
ch3 ch3
Zlúčenina vzorca 28.0 (príklad 8) (0,10 g, 0,17 mmol) t
bola zmiešaná s 1-hydroxybenzotriazol hydrátom (0,045 g, 0,34 mmol), 1-(3-dimetylamiňopropyl)-3-etylkarbodiimid hyx _
I drochloridom (0,064 g, 0,34 mmol), N-terc.-butoxykarbonylL-alanínom (0,064 g, 0,34 mmol) a bezvodým dimetylformamidom (10 ml). Výsledná ’ižmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote v atmosfére dusíka. Zahustením vo vákuu sa získal olej, ktorý bol zriedený dichlórmetánom, premytý 1 M
HCI a 1 M vodným NaOH a potom vysušený bezvodým MgSO4. Filtráciou a zahustením vo vákuu sa získala zlúčenina vzorca 3.0 (+-izomér) (0,095 g, 74 %, .teplota topenia 135 - 142 °C) .
K zlúčenine vzorca 3.0 (príklad 3) (0,09 g) rozpustenej v bezvodom dichlórmetáne (10 ml) bola pridaná kyselina trifluóroctová (1 ml) . Výsledný roztok sa miešal 1 hodinu pri izbovej teplote. Pomaly bol pridaný 50 % vodný NaOH a následne dichlórmetán a solanka. Zmes bola dobre pretrepaná, organická fáza bola oddelená a vysušená bezvodým MgSO4. Filtráciou a zahustením vo vákuu sa získala zlúčenina vzorca 17.0 (+-izomér) (0,053 g, 68 %, teplota topenia 122,7 - 128 °C.
Príklad 5
Zlúčenina vzorca 28.0 (príklad 8) (0,10 g, 0,17 mmol) bola zmiešaná s 1-hydroxybenzotriazol hydrátom (0,045 g,
0,34 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochloriďom (0,064 g, 0,34 mmol), N-terc-butoxy-karbonylD-alanínom (0,064 g, 0,34' mmol) a bezvodým dimetylformamidom (10 ml) . Výsledná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote v atmosfére dusika. Zahustením vo vákuu sa získal olej, ktorý bol zriedený dichlormetanom, premytý 1 M HCI a 1 M vodným NaOH, potom vysušený bezvodým MgSO4. Filtráciou a zahustením vo vákuu sa získala zlúčenina vzorca 4.0 (+-izomér) (0,104 g, 81 %, teplota topenia 135,1 - 142,3 °C.
K zlúčenine vzorca 4.0 (príklad 5) (0,10 g) rozpustenej v bezvodom dichlórmetáne (10 ml) bola pridaná kyselina trifluóroctová (1 ml) a výsledný roztok sa miešal 1 hodinu pri izbovej teplote. Pomaly bol pridaný 50 % vodný NaOH a následne dichlormetan a solanka. Zmes bola dobre pretrepaná, organická fáza bola oddelená a vysušená bezvodým MgSO4. Filtráciou a zahustením vo vákuu sa získala zlúčenina vzorca 18.0 (+-izomér) (0,'056g,‘ 64 %, teplota topenia 103 °C
ci (5.0)
Zlúčenina vzorca 5.0 (+-izomér) bola pripravená po dobným postupom ako je uvedené v príkladoch 1, 3 a 5, reak ciou zlúčeniny vzorca 28.0' (príklad 8) s aminokyselinou N terc-butoxykarbonyl-L-fenylalanínom.
Výťažok: 76 %, teplota topenia: 128,6 - 134 °C.
Zlúčenina vzorca 6.0 (+-izomér) bola pripravená po dobným postupom ako je uvedené v príkladoch 1, 3 a 5, reak ciou zlúčeniny vzorca 28.0 (príklad 8) s aminokyselinou N (alfa)-terc-butoxykarbonyl-L-histidínom.
Výťažok: 32 %, teplota topenia: 96,0 - 99,7 °C.
Príklad 9
Zlúčenina vzorca 7.0 (+-izomér) bola pripravená po dobným postupom ako je uvedené v príkladoch 1, 3 a 5, reak ciou zlúčeniny vzorca 28.0 (príklad 8) s aminokyselinou N(alfa)-terc-butoxykarbonyl-L-prolínom.
Výťažok: 52 %, teplota topenia: 110 °C.
Príklad 10
Zlúčenina vzorca 8.0 (+-izomér) bola pripravená podobným postupom ako je uvedené v príkladoch 2, 4 a 6 zo zlúčeniny vzorca 5.0 (príklad 7).
Výťažok: 70 %, teplota topenia: 116 - 119 °C.
Zlúčenina vzorca 10.0 (+-izomér) bola pripravená zo zlúčeniny vzorca 6.0 (príllad 8) podobným postupom aký je uvedený v príkladoch 2, 4 a 6. Výťažok 51 %, teplota topenia: 101,0 °C.
100
Príklad 12
Zlúčenina vzorca 10.0 (+-izomér) bola pripravená zo * zlúčeniny vzorca 7.0 (príklad 9) podobným postupom aký je uvedený v príkladoch 2, 4 a 6. Výťažok 46 %, teplota topenia: 131,6 °C.
Príklad 13
Krok A:
101
K zlúčenine vzorca 28.0 (príklad 8) (0,51 g, 0,85 mmol) a trietylamínu (0,18 ml, 1,3 mmol) rozpustených v bezvodom dichlórmetáne (50 ml) bol pridaný C1CH2C(O)Č1 (chloroacetylchlorid) (0,28 g, 1,2 ekv.), rozpustený v dichlormetane (10 ml) pri teplote 0 °C. Po 1,5 hodinovom miešaní bola pridaná 1 M HCl a zmes bola pretrepaná. Organická fáza bola oddelená a premytá 1 N vodným NaOH, potom solankou a vysušená bezvodým MgSO<. Filtráciou a zahustením vo vákuu sa získala zlúčenina vzorca 31.0 (0,58 g, 100 %, teplota topenia: 124 - 134,5 °C).
Krok B:
(31.0)
Zlúčenina vzorca 31.0 (0,12 g, 0,18 mmol), morfolin (5 ml) a bezvodý uhličitan sodný (0,038 g, 2 ekv.) boli miešané cez noc pri teplote 130 °C. Po zahustení vo vákuu sa zvyšok zriedil dichlórmetánom, premyl vodou a vysušil bezvodým MgSO«. Filtráciou a zahustením vo vákuu sa získal žltý zvyšok (0,17 g), ktorý bol purifikovaný tenkovrstvovou preparatívnou chromatografiou (silikagél) použitím 5 % metanol-dichlormetanu a koncentrovaného hydroxidu amónneho, čím sa získala zlúčenina vzorca 13.0 (0,096 g, 75 %, teplota topenia: 116,6 °C).
(31.0)
102
Zlúčenina vzorca 31.0 (príklad 13) (0,12 g, 0,18 mmol), bezvodý dimetylformamid (10 ml), imidazol (0,037 g, 0,54 mmol) a bezvodý uhličitan sodný (0,057 g, 0,54 mmol) sa cez noc miešali pri teplote 130 °C. Zmes bola potom ochladená na izbovú teplotu, prefiltrovaná a pevné častice boli premyté vodou. Pevné častice boli rozpustené v dichlórmetáne, roztok bol premytý vodou a potom 1 N vodným NaOH. Organická fáza bola oddelená, vysušená bezvodým MgSO«, prefiltrovaná a zahustená vo vákuu, čím sa získala pevná látka (0,084 g), z ktorej sa purifikáciou tenkovrstvovou preparatívnou chromatografiou (silikagél) použitím 5 % metanol-dichlormetanu a koncentrovaného hydroxidu amónneho, získala zlúčenina vzorca 14.0 (0,06 g, 48 %, teplota topenia: 148,9 °C).
Zlúčenina vzorca 28.0 (príklad 8) (0,21 g, 0,34 mmol) rozpustená v bezvodom dichlórmetáne (10 ml) bola pridaná k dichlórmetanovému roztoku (10 ml) oxalylchloridu (1,0 ml) a pyridínu (0,08 ml, 3 ekv.) pri teplote 0 °C. Po 5 minútach miešania výsledného roztoku bol pridaný koncentrovaný hydroxid amónny a zmes sa nechala cez noc stáť. Potom ,bola zriedená dichlórmetánom, vodou a pretrepaná. Organická fáza bola oddelená a premytá solankou, 1 M HCI, 1 N vodným NaOH a opäť solankou.. Organická fáza bola oddelená a vysušená bezvodým MgSO<. Filtráciou a zahustením
103 vo vákuu sa získala pevná látka (0,17 g), z ktorej purifikáciou preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou (silikagél), použitím 5 % metanol-dichlormetanu a koncentrovaného hydroxidu amónneho bola získaná zlúčenina vzorca 15.0 (0,086 g, 37 %, teplota topenia: 152,8 °C).
K zlúčenine vzorca 16.0 (príklad 2) (0,10 g) rozpustenej v bezvodom dichlórmetáne (10 ml) bol pridaný trietylamín (0,032 ml, 1,5 ekv.) a metansulfonylchlorid (0,014, 1,2 ekv.). Výsledná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Roztok bol zriedený díchlórmetánom a premytý 1 M HCl, potom 1 M vodným NaOH. Organická fáza bola oddelená a vysušená MgSOo filtráciou a zahustením vo vákuu sa získala zlúčenina vzorca 11.0 (0,099 g, 89 %, teplota topenia 116 °C).
Príklad 17
104
K zlúčenine vzorca 16.0 (príklad 2) (0,07 g) rozpustenej v bezvodom dichlórmetáne (10 ml) bol pridaný trietylamín (0,022 ml, 1,5 ekv.) a benzoylchlorid (θ’,014 ml, 1,2 ekv.). Výsledná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Roztok bol zriedený dichlórmetánom a premytý 1 M HCI, potom 1 M vodným NaOH. Organická fáza bola oddelená a vysušená bezvodým MgSO<, filtráciou a zahustením vo vákuu sa získala zlúčenina vzorca 12.0 (0,066 g, 85 %, teplota topenia 117,2 °C).
Príklad 18
OCH, H3C'N^^0 __ ch3
Rozpustí sa 2 g metyl-3-(dimetylamino)propionátu (15 mmol) v 20 ml EtOH a potom sa pridá 20 ml 1 M LiOH. Zmes sa mieša 16 hodin pri izbovej teplote, potom sa odstráni rozpúšťadlo. Výsledný materiál sa rozpustí vo vode a potom sa upraví pH na hodnotu 6. Reakčná zmes sa zahustí, čím sa získa produkt. Hmotnostné spektrum: MH* = 118.
Príklad 19 ( + )-4-(3,10-dibróm-8-chlór-6,ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta(l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-[4- (dimetylamino) -l-oxobutyl]-4piperidinyl]acetyl]-piperidín
105
0,1 g (0,23 mmol) produktu z príkladu 8 sa rozpusti v
seliny 4-(dimetylamino)maslovej, 0,04 g (0,22 mmol) DEC, 0,03 (0,22 mmol) HOBT a 0,1 ml N-metyl morfolínu pri teplote 0 až 4 °C. Reakčná zmes sa mieša cez noc a nechá sa oteplovať na izbovú teplotu. Odstránia sa všetky prchavé látky a zmes sa rozdelí medzi H2O a CH2C12. Vodná fáza sa extrahuje CH2C12, frakcie CH2C12 sa zmiešajú a vysušia MgSO4 a zahustia. Purifikuje sa flash chromatografiou, najprv sa vymýva 5 % MeOH-(NH3)-CH2C12 a potom 10 % MeOH-(NH3)CH2C12, čím sa získa zlúčenina vzorca 12.2. Hmotnostné spektrum MH+ = 709, teplota topenia =69-71 °C.
Príklad 20 (+)-4-(3,10-dibróm-8-chlór-6,ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -1- (4- (dimetylamino) -1-oxopropyl]4-piperidinyl]acetyl]-piperidín
Zlúčenina vzorca 12.3 bola pripravená rovnakým postupom popísaným vo vyššie uvedenom príklade 19, ale namiesto
106 hydrochloridu kyseliny 4-(dimetylamino)maslovej sa použila kyselina 3-(dimetylamino)propionová. FAB-MS-MH* = 695, teplota topenia = 82 - 84 °C.
Príklad 21 ( + )-4-(3,10-dibróm-8-chlór-6,ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cykloheptafl, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-[4- (dietylamino) -l-oxoetyl]-4piperidinyl]acetyl]-piperidín
Zlúčenina vzorca 12.1 bola pripravená rovnakým postupom popísaným vo vyššie uvedenom príklade 19, ale namiesto hydrochloridu kyseliny 4-(dimetylamino)maslovej sa použil Ν,Ν-dimetylglycín. FAB-MS-MH* = 681, teplota topenia = 123 - 124 °C.
Príklad 22 ( + )-4-(3,10-dibróm-8-chlór-6,ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-[4- (piperidinyl) -l-oxoetyl]-4piperidinyl]acetyl]-piperidín
107
Zlúčenina vzorca 14.2 bola pripravená rovnakým postupom popísaným vo vyššie uvedenom príklade 19, ale namiesto hydrochloridu kyseliny 4-(dimetylamino)maslovej sá použila kyselina 1-piperidínpropionová. FAB-MS-MH+ = 735, teplota topenia = 127 - 128 eC.
Príklad 23 (+)-4- (3,10-dibróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) —1-[4— (tetrahydro-2H-l, 4-tiazín-4yl) -l-oxoetyl-l-l-dioxid]-4-piperidinyl]acetyl]-piperidín
Zlúčenina vzorca 14.1 bola pripravená rovnakým postupom popísaným vo vyššie uvedenom príklade 19, ale namiesto hydrochloridu kyseliny 4-(dimetylamino)maslovej sa použila kyselina tiomorfolín S-dioxidoctová. Teplota topenia = 140
- 141 °C.
Príklad 24 (+)-metyl-4-[2-[4-[(3,10-dibróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperidinyl]-2-oxoetyl]-delta-oxo-l-piperidín-pentanoát
108
Zlúčenina vzorca 15.1 bola pripravená rovnakým postupom popísaným vo vyššie uvedenom príklade 19, ale namiesto hydrochloridu kyseliny 4-(dimetylamino)maslovej sa použil monometylglutarát. FAB-MS-MH+ = 724, teplota topenia = 101 - 102 °C.
Príklad 25 ( + ) -metyl-4-[2-[4-[(3,10-dibróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperidinyl]-2-oxoetyl]-gama-oxo-l-piperidín-butanoát
Zlúčenina vzorca 15.2 bola pripravená rovnakým postupom popísaným vo vyššie uvedenom príklade 19, ale namiesto hydrochloridu kyseliny 4-(dimetylamino)maslovej sa použil monometylsukcinát. FAB-MS-MH* = 710, teplota topenia = 114 - 115 °C.
Príklad 26 (+) -etyl-4-[2-[4-[(3,10-dibróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridin-ll-yl) -l-piperidinyl]-2-oxoetyl]-beta-oxo-l-piperidín-butanoát
109
Zlúčenina vzorca 15.3 bola pripravená rovnakým postupom popísaným vo vyššie uvedenom príklade 19, ale namiesto hydrochloridu kyseliny 4-(dimetylamino)maslovej sa použil monoetylmalonát. FAB-MS-MH* = 710, teplota topenia =77-78 °C.
Rozpusti sa (+)produkt z kroku D, príkladu 8 (0,01 g, 0,017 mmol) v 0,5 ml DMF a mieša sa pri izbovej teplote, potom sa pridá 0,003 g (0,017 mmol) DEC, 0,002 g (0,017 mmol) HOBT a 0,003 g (0,017 mmol) produktu z príkladu 12. Zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote, potom sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodným roztokom uhličitanu sodného, potom solankou, vysuší MgSO«, prefiltruje a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli, premyje zmesou dichlormetan (nasýtený čpavkom)/metanol (95 % : 5 %), čim sa získa produkt (0,01 g) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 84 až 90 °C, hmotnostné spektrum: MH+ = 709.
Príklady 28 až 60
110
Postupuje sa postupom popísaným vo vyššie uvedenom príklade 27, ale namiesto produktu z príkladu 12, sa použijú kyseliny z tabuľky 1, čím sa získajú zlúčeniny vzorca 1.7
kde W je definované v tabuľke 1. Číslo vzorca syntetizovanej zlúčeniny je uvedené v zátvorke za W substituentom.
Tabuľka č.l
| Pr. | Kyselina | w | t.t. (°C) |
| 28 | ,Χ·Ο | o r'^so., (6.0-B) | 140- 140.8 |
| 29 | Λ-q (7.0-B) | 127.2- 127.7 |
111
Tabuľka č.l - pokračovanie
| Pr. | Kyselina | W | 1.1. (°C) |
| 30 | H- | O O λλοει (8.0-B) | 77.2- 78.1 |
| 31 | O OAc O OEt | O OAc 0 xaa0E1 (16.0-B) | 103.5- 106.4 |
| 32 | O H Preparative Ex. 4 | O H (22.0-B) | 129 (d) |
| 33 | Ô .ch3 3 ch3 Preparative Ex. 3 | O A/vV“3 ch3 (23.0-B) | 75 |
| 34 | Ή OH | Ϋ O. n o V M OH (24.0-B) | 145.8- 147.7 |
| 35 | „ÄX? | (30.0-B) | 125.8- 127.3 |
| 36 | o ch3 hox^Y'n'ch3 o | O ch3 v·». o (33.0-B) | 95-143 |
| 37 | o .OH HO | O (37.0-B) |
112
Tabulka č.l - pokračovanie
| Pr. | Kyselina | w | t .t. (°C) |
| 38 | O .CN HO | o x*kxCN (44.0-B) | 124- 125 |
| 39 | ΗΟΧ^γΝ'θΟΗ3 O | V·,., O (49.0-B) | 204.5 |
| 40 | O O X X hox^^x^nh2 | O O AANH! (50.0-B) | 137.4- 138 |
| 41 | o o HOX^X-X^N OCH3 i J H | o o ^^Xoch3 H (51.0-B) | 115.8- 116.4 |
| 42 | o ch3 HO pN h3c | o ch3 h3c (65.0-B) | |
| 43 | o o HO^ (CH2)5 Q C”3 | o o JL JL .ch, ^Ych2)5^^o (68.0-B) | |
| 44 | O Ho-Uy™3 O | O YyC«3 O (72.0-B) | 113- 120 |
| 45 | xo | rJO (75.0-B) | 95-100 |
113
Tabulka č.l - pokračovanie
| Pr. | Kyselina | W | t .t. (°C) |
| 46 | O OEt U 1 HO ^-^ OEt | O OEl ΛΛ. (76.0-B) | 100- 108 |
| 47 | O O HN*\ 0 | 0 0 HN\ aJ\nh 0 (77.0-B) | 192- 203 |
| 48 | O o h<A>/ o | aJy o (79.0-B) | 172- 190 |
| 49 | o | V? o (81.0-B) | 154- 163 |
| 50 | „αΛ | JUQ (82.0-B) | 129- 139 |
| 51 | o M, J. Med. Chem. (1993), 3S. 2300 | AÄJ (85.0-B) | 114.5- 119.3 |
| 52 | s | ° LK JV-N 0 H (86.0-B) | 87-88 |
| 53 | o H o / Λζ^ΝΥ> HO θ 1 | o H O / o (89.0-B) | 102.7- 103.3 |
114
Tabulka č.l - pokračovanie
| Pr. | Kyselina | W | 1.1. (°C) |
| 54 | η<λλ5ο Preparative Ex. 5 | 0 H (95.0-B) | 145 (d) |
| 55 | Tetrahedron (1989).45. 69 | (114.2-B | 129- 143 |
| 56 | Tetrahedron (1989), 45. 69 | xX> (114.3-B) | 124- 132 |
| 57 | „••X Tetrahedron (1989). 45. 69 | XX? (114.4-B) | 127- 136 |
| 58 | och3 | Äx^r° och3 (101.0-B) | 74-75 |
| 59 | o ,och3 H°^f o | O O (104.0-B) | |
| 60 | o 1. ° ** | O O (105.0-B) | 114- 115 |
| 61 | o o Ϊ U OCH2CH 3 | 0 O * U ϊ och2ch 3 (106.0-B) | 101.1- 101.5 |
lis
Príklad 62
Rozpustí sa (+)produkt z kroku D, príkladu 8 (0,744 g, 1,25 mmol) v 20 ml dichlórmetánu, obsahujúceho 0,348 ml (2,5 mmol) trietylamínu, zmes sa mieša pri izbovej teplote, potom sa pridá 0,1 ml (1,26 mmol) chloracetylchloridu. Zmes sa mieša 10 hodín a potom sa pridá 20 ml 1 N HCl. Vrstva organického rozpúšťadla sa premyje vodným roztokom uhličitanu sodného, vysuší MgSO« a zahustí vo vákuu, čím sa získa 0,71 g produktu.
Krok B
116
Rozpustí sa 0,120 g (0,78 mmol) produktu z kroku A, 0,0365 g (0,535 mmol) 4-metylimidazolu a 0,057 g (0,535 mmol) uhličitanu sodného v 10 ml DMF a zmes sa mieša 18 hodín pri teplote 120 až 130 °C, potom sa ochladí na teplotu 25 °C, pridá 30 ml vody a vyzrážaná pevná látka sa prefiltruje. Pevná látka sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu a premyje 1 N NaOH. Organická vrstva sa vysuší MgSO« a zahustí vo vákuu, zvyšok sa podrobí chromatografii silikagélovou TLC použitím metanol-dichlormetanu nasýteného čpavkom (5 : 95), čím sa získa 0,06 g produktu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 148,9 °C.
Príklady 63 až 75
Postupom podlá príkladu 62 s tým rozdielom, že namiesto 4-metylimidazolu sa použije amín uvedený nižšie v tabulke 2, sa získajú zlúčeniny vzorca 1.7
stituentom.
vzorca
W subTabulka 2
| Pr. | 1 J Amín | W « | 1.1. (°C) |
| 63 | H'NyN ch3 | ch3 (10.0-B) | 137.8 |
117
Tabulka 2 - pokračovanie
| Pr. | Amín | w | ' 1.1. (°C1 |
| 64 | Q H | • P | 151.3 |
| 65 | P H | xš (13.0-B) | 154.2 |
| 66 | Ph P „Ĺŕ H f | Ph o μ (20.0-B) | 150.3 (d) |
| 67 | no2 -p H | no2 (26.0-B) | 168.1 |
| 68 | H'O | XO (34.0-B) | 123.4 |
| 69 | H'\p CO2CII3 | Χφ CO2CH3 (35.0-B) | 184- 190 |
| 70 | hÍ'Q CO2CH2Ph | XQ co2n (52.0-B) | 178.6 |
| 71 | „'NXj^~-CH3 (ľOjEl | xJL^NxjA~CH3 CO2El (53.0-B) | 156.1 |
118
Tabulka 2 - pokračovanie
| Pr. | Amín | W | t.t. (°C) |
| 72 | H'Nx^^*co2Et ch3 | 0 ^=N xA^N^^-cOaEl ch3 (54.0-B) | 158.7 |
| 73 | CO2CH2Ph 9 | Χφ CÓ2CH2Ph (55.0-B) | 130.4 |
| 74 | ,—N O | o ΓΛ N N OCH3 (56.0-B) | 122.8 |
| 75 | N=\ N zN Na^·^ | O N=r\ a>^n (57.0-B) | 125.3 |
Príklad 76
119
Rozpustí sa 1 ekvivalent produktu z príkladu 59 (zlúčenina 104.0-B, tabulka 1) v metanole obsahujúcom 1,2 ekvivalenty 1 N KOH v metanole a zmes sa mieša 48 hodín pri teplote 25 °C, potom sa okysli 1 N HCl na pH 2 a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší MgSO< a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou silikagélovou TLC použitím zmesi metanol/dichlormetan/kyselina octová (5 : 94 : 1), čim sa ziska produkt vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 240,1 °C.
Príklad 77
Rozpustí sa 1 ekvivalent produktu z príkladu 30 (zlúčenina 8.0-B, tabulka 1) v 95 % vodnom etanole obsahujúcom 1,1 ekvivalentu LiOH a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 25 °C, zahustí sa vo vákuu, čím sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 78
120
Postupom podlá príkladu 77, namiesto produktu z príkladu 59 (zlúčenina 104.0-B, tabulka 1) použije sa produkt z príkladu 60 (zlúčenina 105.0-B, tabulka 1), čím sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 79
Postupom podlá príkladu 77, namiesto produktu z príkladu 59 (zlúčenina 104.0-B, tabulka 1) použije sa produkt z príkladu 61 (zlúčenina 106.0-B, tabulka 1), čím sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky.
Rozpustí/ sa 1 ekvivalent produktu z príkladu 43 (zlúčenina 68.0-B, tabulka 1) v 95 % vodnom metanole obsahujúcom 1,1 ekvivalentu NaOH a mieša sa 16 hodín pri teplote 25 °C, potom sa zahustí vo vákuu, čím sa získa pro121 dukt vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 215,6 - 216,2 °C.
Príklad 81
Rozpustením 1 ekvivalentu produktu podlá príkladu 58 (zlúčenina 101.0-B, tabulka 1) v 95 % vodnom metanole obsahujúcom 1,1 ekvivalentu NaOH, miešaním 16 hodín pri teplote 25 °C, zahustením vo vákuu sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 240 °C (d).
Príklad 82
Br
Rozpustí sa 1 ekvivalent produktu z príkladu 81 (zlúčenina 107.0;--B) v DMF obsahujúcom 5,0 ekvivalentu chloridu amónneho a po 1 ekvivalente DEC, HOBT a N-metylmorfolínu. Zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote, potom sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a
122 vodu, organická fáza sa premyje vodným roztokom uhličitanu sodného, solankou a potom sa vysuší MgSO<, prefiltruje a zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél), čím sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 125,5 až 126,5 °C.
Príklad 83
Rozpustí sa 1 ekvivalent produktu z príkladu 78 (zlúčenina 18.0-B) v DMF obsahujúcom 5,0 ekvivalentu chloridu amónneho a po 1 ekvivalente DEC, HOBT a N-metylmorfolínu. Zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote, potom sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, organická fáza sa premyje vodným roztokom uhličitanu sodného, solankou a potom sa vysuší MgSO4, prefiltruje a zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli, čím sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 142,8 až 143,3 °C.
Príklad 84
123
Rozpustí sa 1 ekvivalent produktu z príkladu 80 (zlúčenina 70.0-B) v DMF obsahujúcom 5,0 ekvivalentu chloridu amónneho a po 1 ekvivalente DEC, HOBT a N-metylmorfolínu. Zmes sa mieša 18 hodin pri izbovej teplote, potom sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, organická fáza sa premyje vodným roztokom uhličitanu sodného, soľankou a potom sa vysuší MgSO4, prefiltruje a zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli, čim sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 119,2 až 120 °C.
Príklad 85
Rozpustí sa 1 ekvivalent produktu z príkladu 81 (zlúčenina 107.0-B) v DMF obsahujúcom 5,0 ekvivalentu chloridu amónneho a po 1 ekvivalente DEC, HOBT a N-metylmorfolínu. Zmes sa mieša 18 hodin pri izbovej teplote, potom sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, organická fáza sa premyje vodným roztokom uhličitanu sodného, soľankou a potom sa vysuší MgSO4, prefiltruje a zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa· podrobí chromatografii na silikagéli, čím sa získa produkt vo forme
I
I bielej pevnej· látky.
Príklad 86
124
Rozpustí sa 1 ekvivalent produktu z príkladu 79 (zlúčenina 19.0-B) v DMF obsahujúcom 5,0 ekvivalentu chloridu amónneho a po 1 ekvivalente DEC, HOBT a N-metylmorfolínu. Zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote, potom sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, organická fáza sa premyje vodným roztokom uhličitanu sodného, solankou a potom sa vysuší MgSO4, prefiltruje a zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli, čím sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 87
Rozpustí sa 1 ekvivalent produktu z príkladu 59 (zlúčenina 104.0-B, tabulka 1) v dichlórmetáne obsahujúcom 4,0 ekvivalenty bezvodého hydrazinu, zmes sa mieša 48 hodín, potom sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii prepäratívnou TLC na silikagéli použitím metanol /dichlórmetánu (5 : 95), čim sa získa produkt vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 90 °C.
125
Príklad 88
Rozpustí sa 1 ekvivalent produktu z príkladu 59 (zlúčenina 104.0-B, tabulka 1) v metanole, obsahujúcom 1,4 ekvivalentu LiOH, zmes sa mieša 18 hodín, potom sa pridá DMF obsahujúci po 1 ekvivalente DEC, HOBT , N-metylmorfolínu a O-terc-butyldimetylsilylhydroxylamínu. Zmes sa mieša pri izbovej teplote 48 hodín, potom sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa vysuší MgSO4, prefiltruje a chromatografuje na silikagéli použitím metanol/dichlormetanu (5 : 95), čím sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 103,0 °C.
Príklad 89
Rozpusti sa 1 ekvivalent produktu z príkladu 59 (zlúčenina 104.0-B, tabulka 1) v metanole, obsahujúcom 3,0 ekvivalenty KOH a 3,0 ekvivalenty terc.-butylesteru glycínhydrochloridu, zmes sa mieša 7 dní, potom sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím
126 metanol/dichlormetanu (5 forme žltej pevnej látky : 95), čím sa ziska produkt vo s teplotou topenia 108,0 °C.
Rozpustí sa 1 ekvivalent produktu z príkladu 59 (zlúčenina 104.0-B, tabulka 1) v metanole, obsahujúcom 3,0 ekvivalenty KOH a 3,0 ekvivalenty hydročhloridu O-benzylhydroxylaminu, zmes sa mieša 48 hodín, potom sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi metanol/dichlormetan/kyselina octová (10: 89,5 : 0,5),
| čím sa získa produkt vo forme žltej topenia 75,0 °C. | pevnej látky s teplotou | |||
| Príklad | 91 | |||
| Br· | -Cl | (64.0-B) | ||
| NT | ||||
| Br | o II | H | ||
| 'N'ch3 | ||||
| O* | K/k/ | J o |
Rozpustí sa 1 ekvivalent produktu z príkladu 59 (zlúčenina 104.0-B, tabuľka 1) v metanole, obsahujúcom 4,0 ekm vivalenty metylamínu a zmes sa mieša 18 hodín, potom sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím metanol/dichlormetanu nasýteného čpavkom (5 : 95), čím sa získa produkt vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 86 až 132 °C.
Príklad 92
Rozpustí sa 1 ekvivalent produktu z príkladu 52 (zlúčenina 86.0-B, tabuľka 1) v dichlórmetáne, obsahujúcom 2,0 ekvivalenty kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša 2 hodiny, potom sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi dichlormetan a vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší MgSO4, zahustí vo vákuu, čím sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 120,6 až 120,8 °C.
Príklad 93
128
Rozpustí sa 1 ekvivalent produktu z príkladu 53 (zlúčenina 89.0-B, tabuľka 1) v dichlórmetáne, obsahujúcom 2,0 ekvivalenty kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša 2 hodiny, potom sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší MgSO4, zahustí vo vákuu, čím sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 114 až 115 °C.
Príklad 94
Rozpustí sa 1 ekvivalent produktu z príkladu 1 v dichlormetane, obsahujúcom 2,0 ekvivalenty kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša 2 hodiny, potom sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší MgSO4, zahustí vo vákuu. Potom sa zvyšok rozpustí v dichlórmetáne obsahujúcom 1,5 ekvivalentu trietalamínu a 1,2 ekvivalentu dimetylsulfamoylchloridu, mieša sa 18 hodín a potom sa premyje 1 N HCI a potom 1 N NaOH. Organická vrstva sa vysuší MgSO4 a zahustí vo vákuu, čím sa získa produkt s teplotou topenia 124,4 až 130 °C.
Príklad 95
Br
(39.0-B)
H i
nxs^nh2 °2
129
Rozpustí sa 1 ekvivalent produktu z príkladu 1 v dichlórmetáne, obsahujúcom 2,0 ekvivalenty kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša 2 hodiny, potom sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší MgSO4 a zahustí vo vákuu. Potom sa zvyšok rozpustí v 10,0 ekvivalentoch vodného sulfamidu a zahrieva sa 48 hodín pod spätným chladičom. Zahusti sa vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli, použitím metanol/dichlormetanu nasýteného čpavkom (5 : 95), čím sa získa produkt s teplotou topenia 151,9 °C.
Príklad 96
Produkt z príkladu 31 (zlúčenina 16.0-B, tabulka 1) (372,1 mg, 0,468 mmol) sa rozpustí v 3 ml 6 M HC1 a roztok sa mieša cez noc pri izbovej teplote, potom sa k reakčnej zmesi pridá 25 ml vody a výsledný produkt sa prefiltruje a premyje 0,1 M HC1. Filtrát sa nasýti NaCl a 48 hodín priebežne extrahuje, čím sa získa dodatočný surový produkt. Spojené frakcie surového produktu sa purifikujú flash chromatografiou (C-18 reverzná fáza silica, gradient 50 % MeOH/0,17 M HOAc až 90 % MeOH/0,17 M HOAc). Výsledný materiál sa rozpustí v MeOH a pridá sa do vody. Výsledná suspenzia sa odparí do sucha, čím sa získa uvedený produkt vo
130 forme bielej pevnej látky (teplota topenia 133,5 až 141,2 °C, zahrievanie 2 až 3 °C/min.).
Príklad 97
Produkt z príkladu 34 (zlúčenina 24.0-B, tabulka 1) (450,0 mg, 0,56 mmol) sa rozpustí v 20 ml CH2CI2, ochladí sa na teplotu 0 ®C, a potom sa pomaly pridáva 8 ml kyseliny trifluóroctovej. Po hodine sa studená zmes zriedi 50 % vodným NaOH a vodou. Zmes sa extrahuje CH2C12, extrakt sa vysuší MgSO4 a odparí, čím sa získa uvedený produkt vo forme pevnej žltej látky (230 mg, teplota topenia 161 až 163,0 °C) .
Príklad 98
Produkt z príkladu 96 (zlúčenina 74.0-B) (93,6 mg,
0,129 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (27,3 mg, 0,202 mmol) sa rozpustia v 1 ml DMF, potom sa pridá NH4C1 (14,8 mg,
131
0,276 mmol), N-metylmorfolín (70 mikrolitrov) a DEC.HCI (30,8 mg, 0,161 mmol). Zmes sa po 4 hodinách odparila a zvyšok sa purifikoval flash chromatografiou (C-18 reverzná fáza silica, gradient 50 % MeOH/0,17 M HOAc až 90 % MeOH/0,17 M HOAc). Výsledný materiál sa lyofilizuje z HOAc/H2O, čím sa získa uvedená zlúčenina vo forme hnedej pevnej látky (67,7 mg, teplota topenia 115,2 až 122,0 °C, zahrievanie 2 až 3 °C/min.).
Príklad 99
(1O9.O-B)
Rozpustí sa 1 ekvivalent produktu z príkladu 77 (zlúčenina 14.0-B) v DMF obsahujúcom po 1,0 ekvivalente DEC, HOBT, N-metylmorfolínu a pyrolidínu. Zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote, potom sa zahustí vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodným roztokom uhličitanu sodného a potom solankou. Organická fáza sa vysuší MgSO4, prefiltruje a zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli, čim sa získa produkt vo forme pevnej bielej látky.
Príklad 100
Cl (110.0-B)
Br
132
Rozpustí sa 1 ekvivalent produktu z príkladu 77 (zlúčenina 14.0-B) v DMF obsahujúcom po 1,0 ekvivalente DEC, HOBT, N-metylmorfolínu a piperidinu. Zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote, potom sa zahustí vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodným roztokom uhličitanu sodného a potom soIankou. Organická fáza sa vysuší MgSO4, prefiltruje a zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli, čím sa získa produkt vo forme pevnej bielej látky s teplotou topenia 135 až 136 °C.
Príklad 101
Rozpustí sa 1 ekvivalent produktu z príkladu 77 (zlúčenina 14.0-B) v DMF obsahujúcom po 1,0 ekvivalente DEC, HOBT, N-metylmorfolinu a morfolínu. Zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote, potom sa zahustí vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodným roztokom uhličitanu sodného a potom solankou. Organická fáza sa vysuší MgSO4, prefiltruje a zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa podrobi chromatografii na silikagéli, čim sa získa produkt vo forme pevnej bielej látky s teplotou topenia 135 až 136 °C.
Príklad 102
O O (112.0-B)
-ch3
CH,
133
Rozpustí sa 1 ekvivalent produktu z príkladu 77 (zlúčenina 14.0-B) v DMF obsahujúcom po 1,0 ekvivalente DEC, HOBT, N-metylmorfolínu a dimetylamínu. Zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote, potom sa zahustí vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodným roztokom uhličitanu sodného a potom solankou. Organická fáza sa vysuší MgSO4, prefiltruje a zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli, čím sa získa produkt vo forme pevnej bielej látky s teplotou topenia 133 až 134 °C.
Skúšky:
FPT IC50 (inhibícia farnezyl proteín transferázy, enzýmové stanovenie in vitro) a COS Celí IC50 (Cell-Based Assay) boli stanovené podlá postupov uverejnených vo WO 95/10516, uverejnené 20. apríla 1995. GGPT IC50 (inhibícia geranyl geranyl proteín transferázy, enzýmové stanovenie in vitro), stanovenie Celí Mat Assay a protinádorovú aktivitu (protinádorové štúdie in vivo) je možné stanoviť skúškami popísanými v WO 95/10516. WO 95/10516 je v literárnych odkazoch.
Ďalšie skúšky je možné uskutočniť v podstate rovnakými postupmi ako sú už vyššie popísané, ale T24-BAG bunky sú nahradené alternatívnou nádorovou bunkovou líniou. Stanovenie je možné uskutočniť s DLD-l-BAG ľudskými črevnými nádorovými bunkami exprimujúcimi aktivovaný K-ras gén. Aktivitu zlúčenín podlá tohoto vynálezu voči iným typom rakovinových buniek je možné dokázať použitím iných rakovinových bunkových línií, známych v odbore.
134
Soft Agar Assay:
Zakotvené nezávislé množenie je charakteristické pre tumorigenné bunkové línie. Ľudské nádorové bunky boli resuspendované v rastovom médiu obsahujúcom 0,3 % agarózy a bola použitá určitá koncentrácia inhibítora farnezyl transferázy. Roztok bol nanesený na rastové médium spevnené 0,6 % agarózou obsahujúcou rovnakú koncentráciu inhibítora farnezyl transferázy ako vrchná vrstva. Po stuhnutí vrchnej vrstvy boli doštičky inkubované 10 až 16 dní pri teplote 37 °C za prítomnosti 5 % CO2, aby kolónia vyrástla. Po inkubácii boli kolónie zafarbené prevrstvením agaru s roztokom MTT (3—[4,5-dimetyltiazol-2-yl]-2,5-difenyltetrazolium bromid, tiazolylová modrá) (1 mg/ml v PBS). Kolónie boli spočítané a bolo určené IC50.
Zlúčeniny 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0,
| 10.0, 11.0, 12.0, | 12.1, 12.2, 12.3, 13.0, 14.1, 14. | 2, 15.1, |
| 15.2, 15.3, 16.0, | 17.0-B, 18.0-B, 23.0-B, 79.0-B, | 104.0-B, |
| 108.0-B mali FPT nomol). | IC50 (H-ras) v rozsahu < 2 až 31,7 | nM (na- |
| Zlúčeniny 6. | 0, 7.0, 8.0, 10.0, 11.0, 12.0, 12. | 1, 12.3, |
| 13.0, 14.1, 14.2 | , 15.1, 15.2 a 15.3 mali Cos Celí IC50 | |
| v rozsahu 10 až 700 nM. | ||
| Zlúčeniny 6. | 0-B, 7.0-B, 8.0-B, 9.0-B, 10.0-B, | 11.0-B, |
| 12.0-B, 13.0-B, | 14.0-B, 16.0-B, 17.0-B, 18.0-B, | 19.0-B, |
| 20.0-B, 21.0-B, | 22.0-B, 23.0-B, 24.0-B, 26.0-B, | 30.0-B, |
| 32.0-B, 33.0-B, | 34.0-B, 35.0-B, 37.0-B, 38.0-B, | 39.0-B, |
| 44.0-B, 49.0-B, | 50.0-B, 51.0-B, 52.0-B, 53.0-B, | 54.0-B, |
| 55.0-B, 56.0-B, | 57.0-B, 58.0-B, 59.0-B, 60.0-B, | 63.0-B, |
| 64.0-B, 67.0-B, | 68.0-B, 69.0-B, 70.0-B, 71.0-B, | 72.0-B, |
| 74.0-B, 75.0-B, | 76.0-B, 77.0-B, 79.0-B, 81.0-B, | 82.0-B, |
| 85.0-B, 86.0-B, | 88.0-B, 89.0-B, 90.0-B, 92.0-B, | 95.0-B, |
| 101.0-B, 107.0-B, | 114.0-B, 114.2-B, 114.3-B a 114.4 | -B, mali |
| FPT IC5o v rozsahu | 0,7 až 18 nM. |
135
| Zlúčeniny 2 | ;.o, 3.0, | 4.0, 6.0, 7.0, | 8.0, 9.0 | , 10.0, | |
| 12.1, 12.3, 16. | 0, 6.0-B | , 7.0-B, 9.0-B, | 10.0-B, | 11.0-B, | |
| 12.0-B, | 13.0-B, | 17.0-B | a 18.0-B mali | FPT IC50 | (k-ras) |
| v rozsahu 14,5 až 71,2 nM | • | ||||
| Zlúčeniny 6 | .0, 16.0, | 17.0, 18.0, 6.0 | -B, 7.0-B, | 9.0-B, | |
| 10.0-B, | 11.0-B, | 12.0-B, | 13.0-B, 14.0-B, | 16.0-B, | 17.0-B, |
| 18.0-B, | 19.0-B, | 22.0-B, | 23.0-B, 24.0-B, | 26.0-B, | 30,0-B, |
| 32.0-B, | 33.0-B, | 34.0-B, | 35.0-B, 37.0-B, | 38.0-B, | 39.0-B, |
| 44.0-B, | 49.0-B, | 50.0-B, | 51.0-B, 52.0-B, | 53.0-B, | 54.0-B, |
| 55.0-B, | 56.0-B, | 57.0-B, | 58.0-B, 59.0-B, | 60.0-B, | 63.0-B, |
| 64.0-B, | 68.0-B, | 69.0-B, | 70.0-B, 71.0-B, | 72.0-B, | 74.0-B, |
| 75.0-B, | 77.0-B, | 79.0-B, | 81.0-B, 82.0-B, | 85.0-B, | 88.0-B, |
| 89.0-B, | 92.0-B, | 95.0-B, 101.0-B, 104.0-B, | 107.0-B, 108.0-B, | ||
| 114.0-B, | 114.2-B | , 114.3-B | a 114.4-B mali Cos Celí v | rozsahu | |
| 9 až > 1 | 000 nM. |
| Zlúčeniny | 10.0, 12.1, 12.3, | , 15.2, 16.0, 18.0, 6.0-B, | ||||
| 9.0-B, | 10.0-B, | 11.0-B, | 12.0-B, | 13.0-B, | 14.0-B, | 16.0-B, |
| 17.0-B, | 18.0-B, | 19.0-B, | 21.0-B, | 22.0-B, | 23.0-B, | 24.0-B, |
| 26.0-B, | 30.0-B, | 32.0-B, | 33.0-B, | 34.0-B, | 35.0-B, | 37.0-B, |
| 38.0-B, | 39.0-B, | 44.0-B, | 49.0-B, | 50.0-B, | 52.0-B, | 53.0-B, |
| 54.0-B, | 55.0-B, | 56.0-B, | 57.0-B, | 59.0-B, | 60.0-B, | 63.0-B, |
| 64.0-B, | 68.0-B, | 69.0-B, | 70.0-B, | 71.0-B, | 72.0-B, | 74.0-B, |
| 75.0-B, | 77.0-B, | 79.0-B, | 81.0-B, | 82.0-B, | 85.0-B, | 88.0-B, |
| 89.0-B, | 92.0-B, | 95.0-B, 101.0-B, | 104.0-B, 107.0-B, | 114.0-B, | ||
| 114.2-B, | 114.3-B | , a 114.4 | -B mali ' | 'Soft Agar | Assay v | rozsahu |
19,5 až > 500 nM.
Pre prípravu farmaceutických prípravkov z látok popísaných v tomto vynáleze môžu byť použité pevné alebo kvapalné inertné farmaceutický vhodné nosiče. Pevné formy prípravkov obsahujú prášky, tabletky, disperzné granule, kapsuly, oplátky a čapíky. Prášky a tabletky môžu obsahovať 5 až 70 % aktívnej zložky. Vhodné pevné nosiče sú známe v odbore, napríklad uhličitan horečnatý, stearan horečnatý,
136 mastenec, cukor, laktóza. Tabletky, prášky, oplátky a kapsuly môžu byť použité ako pevné dávkovacie formy vhodné pre perorálne podávanie.
Pri príprave čapíkov sa najprv roztaví vosk, ako napríklad zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo a do toho sa za miešania homogénne disperguje aktívna zložka. Roztavená homogénna zmes sa potom naleje do foriem vhodnej velkosti, nechá sa vychladiť a stuhnúť.
Kvapalné preparáty obsahujú roztoky, suspenzie a emulzie. Môžu to byť vodné alebo vodno-propylénglykolové roztoky pre parenterálne injekcie.
Prípravky v kvapalnej forme môžu obsahovať tiež roztoky pre intranazálne podávanie.
Aerosólové preparáty vhodné pre inhaláciu môžu obsahovať roztoky a pevné látky vo forme prášku, ktoré môžu byť v kombinácii s farmaceutický vhodným nosičom ako je napríklad stlačený plyn.
Tiež sú tu zahrnuté pevné prípravky, ktoré sa menia tesne pred použitím na kvapalné prípravky, určené buď pre perorálne alebo parenterálne podávanie. Takýmito kvapalnými formami sú roztoky, suspenzie a emulzie.
Zlúčeniny tohoto vynálezu môžu byť podané transdermálne .
Transdermálne prípravky môžu byť vo forme krémov, telového mlieka, aerosolov a/alebo emulzií a môžu byť v transdermálnej náplasti typu matrix alebo reservoir, ktoré sa pre tento účel bežne používajú.
Zlúčeniny sa výhodné podávajú perorálne.
Farmaceutický prípravok je výhodne vo forme jednotiek dávkovania. V takejto forme je prípravok rozdelený do jednotkových dávok obsahujúcich príslušne množstvo aktívnej zložky, napríklad účinné množstvo na dosiahnutie požadovaného výsledku.
137
Množstvo aktívnej zložky v jednotkovej dávke preparátu je prispôsobené alebo sa mení od 0,1 mg do 1 000 mg, výhodnejšie od 1 mg do 300 mg podía spôsobu použitia.
Skutočne použité dávkovanie môže kolísať v závislosti na nárokoch pacienta a na závažnosti stavu, ktorý má byť liečený. Určenie vhodného dávkovania pre určitú situáciu je vecou odborného posúdenia. Všeobecne sa liečba zahajuje aplikáciou nižších dávok, ktoré sú nižšie ako je optimálna dávka zlúčeniny. Potom sa dávkovanie zvyšuje po malých prídavkoch dovtedy, kým sa nedosiahne optimálny efekt. Keď je potrebné, môže byť celková denná dávka rozdelená a podávaná po častiach v priebehu dňa.
Počet a množstvo podávania zlúčenín podía tohoto vynálezu a ich farmaceutický vhodných solí sa upravuje podía posúdenia ošetrujúceho lekára s ohladom na vek, kondíciu, váhu a stav pacienta, rovnako ako na vážnosť liečených symptómov. Typicky doporučený dávkovací režim pre zablokovanie nádorového množenia je perorálne podávanie 10 až 2 000 mg/deň, výhodne 10 až 1 000 mg/deň v dvoch alebo štyroch dávkach. Zlúčeniny podávané v tomto dávkovanom rozsahu sú netoxické.
Nasledujúce príklady sú príklady farmaceutických dávkových foriem, ktoré obsahujú zlúčeninu podía tohoto vynálezu. Rozsah vynálezu z hľadiska farmaceutického prípravku nie je obmedzený týmito príkladmi.
138
Príklady farmaceutických dávkovacích foriem Príklad A - tabletky
| Číslo | Zložky | mg/tabletka | mg/tabletka |
| 1. | Aktívna zlúčenina | 100 | 500 |
| 2. | Laktóza USP | 122 | 113 |
| 3. | Kukuričný škrob (potravinový )ako 10 % pasta v čistenej vode | 30 | 40 |
| 4. | Kukuričný škrob (potravinový) | 45 | 40 |
| 5. | Stearan horečnatý | 3 | 7 |
| Spolu | 300 | 700 |
Postup prípravy
Vo vhodnom miešači sa 10 až 15 minút miešajú zložky č.l a 2. Zmes sa granuluje zložkou č.3. Ak je potrebné, tak sa navlhčené granule pretlačia cez hrubé sito (napríklad 1/4'', 0,63 cm). Vlhké granule sa vysušia. Ak je potrebné, suché granule sa preosejú sitom, zmiešajú so zložkou č.4 a miešajú sa 10 až 15 minút. Pridá sa zložka č.5 a mieša sa 1 až 3 minúty. Zmes sa zlisuje na vhodnom tabletkovacom zariadení na príslušnú veľkosť a hmotnosť.
Príklad B - kapsule
| Číslo | Zložky | mg/kapsula | mg/kapsula |
| 1. | Aktívna zlúčenina | 100 | 500 |
| 2. | Laktóza USP | 106 | 123 |
| 3. | Kukuričný škrob (potravinový) | 40 | 70 |
| 4. | Stearan horečnatý NF | 7 | 7 |
| Spolu | 253 | 700 |
139
Postup prípravy
Vo vhodnom miešači sa 10 až 15 minút miešajú zložky č.1, 2 a 3. Pridá sa zložka č.4 a mieša sa 1 až 3 minúty. Zmes sa naplní vo vhodnom kapsulovacom zariadení do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.
I keď bol tento vynález popísaný v súvislosti so špecifickým vyššie uvedeným usporiadaním, odborníkom budú zrejmé aj ďalšie alternatívy, modifikácie a variácie. Všetky takéto alternatívy, modifikácie a variácie patria do rámca tohoto vynálezu.
Priemyslové využitie:
Nové zlúčeniny pripravené spôsobom podlá tohoto vynálezu majú schopnosť inhibície enzýmu farnezyl proteín transferázy, a je možné ich použiť k inhibícii abnormálneho rastu buniek a teda na liečenia niektorých druhov rakoviny.
Claims (18)
1 vybraná zo skupiny:
150
151
152
153
Ο
154
155
156
157
158
159
160
161
162 t «·
163
164
165
CO2H
166
167
168
169
170
171
172
173 alebo farmaceutických prijateľných soli alebo solvátov uvedených zlúčenín.
(1) z je 1, 2, 3, 4 alebo 5;
(1) z je 0;
(1) v je 1 alebo 2;
(1) v je 0;
(1) s je 1, 2, 3, 4 alebo 5; a (2) R13 je vybrané zo skupiny obsahujúcej: (a) H a -C(O)OR16, kde R16 je alkyl;
(1) r je 1 alebo 2;
(1) r je 0 ;
(1, —O-N=CZ
CH,
CH,
OAc
I
O
II (2)— C—C—C—OC2H5 H Ho 5 (3) —O—N—C
143 (4) -ΟHO (5) -ch(och2ch3)2;
1. Zlúčenina vzorca * \
H H alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, kde: jeden z atómov a, b, c a d je N alebo NR9, kde R9 je O“, CH3 alebo -(CH2)nCO2H, kde n je 1 až 3, a zvyšné a, b, c, a d skupiny predstavujú CR1 alebo CR2; alebo každý z atómov a, b, c a d je nezávisle vybraný z dvojice CR1 alebo CR2;
každý R1 a každý R2 je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej H, atóm halogénu,-CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -SÍOJtR11 (kde t je 0, 1 alebo 2), -SCN, -N(R10)2, -NR1ORU, -NO2, -OC(O)R10, -CQzR10, -OCO2Rn, -CN, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COORn,
-SR11C (O) OR11, -SR11N(R15) 2, kde každý R15 je nezávisle vybraný z H a -C (O) OR11, benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-yltio, alebo substituovaného tetrazol-5-yltio, alkynyl, alkenyl alebo alkyl, uvedená alkylová alebo alkenylová skupina môže byť výhodne substituovaná halogénom, -OR10 alebo -CO2R10;
141
R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne, a každé nezávisle predstavuje H, ktorýkolvek zo substituentov R1 a R2 alebo R3 a R4 spolu predstavujú nasýtený alebo nenasýtený Cs-C? kruh fúzovaný s benzénovým kruhom (kruh III);
R5, R6, R7 a R8 nezávisle predstavujú H, -CF3, -COR10, alkyl alebo aryl, pričom uvedený alkyl alebo aryl býva výhodne substituovaný -OR10, -SR10, -S(O)tRn, -NR10COORn, N (R10) 2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, -OPO3R10, alebo R5 je kombinovaný s R6, a predstavuje =0 alebo =S a/alebo je R7 je kombinovaný s R8, a predstavuje =0 alebo =S
R10 predstavuje H, alkyl, aryl alebo aralkyl;
R11 predstavuje alkyl alebo aryl;
X predstavuje N, CH alebo C, pričom C môže výhodne obsahovať dvojitú väzbu (znázornené bodkovanou čiarou) spájajúcu jej atóm s uhlíkovým atómom 11;
bodkovaná čiara medzi atómmi uhlíkov 5 a 6 predstavuje je výhodnú dvojitú väzbu takú, keď je táto dvojitá väzba prítomná, A a B predstavujú nezávisle -R10, halogén, -OR11, -OCO2Rn, alebo -OC(O)R10 a kde nie je prítomná dvojitá väzba medzi atómmi uhlíka 5 a 6, tam každá A a B skupina predstavuje nezávisle H2, -(0R11)2, H a halogén, dihalogén, alkyl a H, (alkyl)2, -H, a -OC(O)R10, H a -OR10, =0, aryl a H, =NOR10 alebo -0-(CH2)P-O-, kde p je 2, 3 alebo 4; a
W je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
(D (2)
O H (3)
O H (4)
O
O
a.
—C-íCHak—c-rm
142 kde:
R12 je vybrané zo skupiny obsahujúcej: (a) H; (b) alkyl; (c) aralkyl; a (d) heteroalkyl; .
R13 a R14 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej: (a) H; (b) -C(0)0R16 kde R16 predsatvuje alkyl, aralkyl a heteroaralkyl; (c) -SO2R17 kde R17 je vybraný zo skupiny obsahujúcej: NH2, -N(alkyl)2 kde je každý alkyl rovnaký alebo rozdielny alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroaralkyl; (d) -C (O) R18 kde R18 je vybraný zo skupiny obsahujúcej aryl, alkyl, aralkyl, heteroaryl a heheteroalkyl; (e) Ci-6 alkyl; (f) alkaryl; a (g) C3-6 cykloalkyl;
r je 0, 1 alebo 2;
s je 1, 2, 3, 4 alebo 5, a každé Y pre všetky skupiny -CY2 je vybrané nezávisle z dvojice U a -OH, za predpokladu, že obidva Y substituenty každej skupiny -CY2nie sú OH, a za predpokladu, že pre alfa -CY2- skupinu na dusíku obidva Y substituenty sú H, takže skupina vytvára 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh; v je 0, 1 alebo 2;
R15 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
a) heteroaryl;
b) skupinu vybranú z:
(2) R22 je vybraný zo skupiny: -OR23, ONa, -OLi, alkyl, -NR24R25 alebo:
(2) R22 je -NR24R25; a (3) R24 a R25 sú nezávisle vybrané zo skupiny: -H, -NH2, alkyl, alkoxy, -OH, -CH2CO2H alebo -OCH2C6H5; a (G)
O
II
O
II —C-(CH2Í2·—cR22 kde:
(2) R12 je H; a
147 (3) R15 je heterocykloalkyl;
(F)
O O 11 U 22 —C-íCHaJi—C-R22 kde:
(2) R12 je H; a (3) R15 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
O r^?°’
CO2Et
146 a -OH, -CN;
(E)
O H II I —c-c—(CH21—R R12 kde:
(2) R12 je H;
(2) R12 je vybraný zo skupiny obsahujúcej: (a) H; (b) alkyl; (c) aralkyl; a (d) heteroaralkyl; a (3) R13 a R14 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej (a) H; (b) C(O)OR16, kde R16 je alkyl; (c) -SO2R17, kde R17 je alkyl alebo aryl; (d) -C(O)R18, kde R18 je aryl; a (e) alkyl;
ÍB) O H r«3
-U?(CH2,r-<
R12 kde:
2. Zlúčenina podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že R2 je H; R1 je vybraný zo skupiny obsahujúcej: Br a Cl; R3 je vybraný zo skupiny obsahujúcej: Br a Cl; R4 je vybraný zo skupiny obsahujúcej: H, Br a Cl; R5, R6, R1 a R8 sú H; A aj B sú H2 a chýba voliteľná väzba medzi C5 a C6.
(3) R23 je alkyl; a (4) R24 a R25 sú nezávisle vybrané zo skupiny H, -CH(OCH3)CH(CH3)2, alebo — N O \__y
(3) R13 je alkyl a R14 je H, alkyl alebo -C(O)OR16, kde
145
R16 je alkyl;
kde:
(C)
O H u i z
3. Zlúčenina podlá nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že W je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
(A)
O H R13 11 1
-C-C-(CH2lr-N „12 K kde:
4. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že R3 4 je H.
5. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že R4 je vybraná zo skupiny obsahujúcej: Cl alebo Br.
148
6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa tým, žeXjeCH.
(6) -OR23 kde R23 je vybrané zo skupiny obsahujúcej: alkyl, aryl a H a (7) —N 'R25 kde R24 a R25 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej :-NH2, alkoxy, -OH, -CH2CO2H, -OCH2Ph, CH (OOfe) CH (Qfe) 2, alkyl, aryl, H, aralkyl a heteroaralkyl; alebo
R24 a R25 vytvárajú spolu uhlíkový reťazec s 4 alebo 5 (CH2,144 skupinami, takže R24 a R25 spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané, vytvárajú 5- alebo 6- členný heterocykloalkylový kruh.
(6) -OH; a (7) -CN; a
c) heterocykloalkyl vybraný zo skupiny obsahujúcej:
z je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, kde každá skupina -CH2- je vhodne substituovaná skupinou -OH;
R22 predstavuje skupinu vybranú z:
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že obsahuje skupiny:
kde Rl, R3 a R4 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny halogénov; a A, B, X a W sú také ako boli definované v nároku 1.
8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúca sa tým, že R1 je Br, R3 je Cl a R4 je Br.
9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde uvedená zlúčenina má vzorec:
149
10.
Zlúčenina podlá nároku
11. Spôsob liečenia rakovinových buniek, vyznačujúci sa tým, že je podané účinné množstvo ktorejkoľvek zlúčeniny uvedenej v nárokoch 1 až 10.
11 1 ~15 —C-C-(CH2)—R15
R12 kde:
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa
174 tým, že liečené bunky sú bunky nádoru pankreasu, bunky rakovinového tkaniva, rakovinové bunky myeloidnej leukémie, tyroidné folikulárne nádorové bunky, bunky myelodysplastického nádoru, nádorové bunky epidermálneho karcinómu, nádorové bunky karcinómu močového mechúra, bunky nádoru hrubého čreva, bunky nádoru mliečnej žľazy alebo rakovinové bunky nádoru prostaty.
13. Spôsob inhibície farnezyl proteín transferázy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje podanie účinného množstva ktorejkoľvek zlúčeniny uvedenej v nárokoch 1 až 10.
14. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo ktorejkoľvek zlúčeniny uvedenej v nárokoch 1 až 10 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
15. Ktorákoľvek zlúčenina uvedená v nárokoch 1 až 10 v yznačujúca sa tým, sa použije že na liečenie nádorových buniek.
16. Ktorákoľvek zlúčenina uvedená v nárokoch 1 až 10 vyznačujúca sa tým, že sa použije k výrobe liečiva na liečenie nádorových buniek.
17. Ktorákoľvek zlúčenina uvedená v nárokoch 1 až 10 v yznačujúca sa tým, že sa použije na inhibíciu farnezyl proteín transferázy.
18. Ktorákoľvek zlúčenina uvedená v nárokoch 1 až 10 v yznačujúca satým, že sa použije k výrobe liečiva na liečenie na inhibíciu farnezyl proteín transferázy.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71022596A | 1996-09-13 | 1996-09-13 | |
| US87745397A | 1997-06-17 | 1997-06-17 | |
| PCT/US1997/024295 WO1998030558A2 (en) | 1996-09-13 | 1997-09-11 | Tricyclic compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK33299A3 true SK33299A3 (en) | 2000-06-12 |
Family
ID=27108399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK332-99A SK33299A3 (en) | 1996-09-13 | 1997-09-11 | Tricyclic compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0942906B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002515052A (sk) |
| KR (1) | KR20000068550A (sk) |
| CN (1) | CN1248253A (sk) |
| AT (1) | ATE281450T1 (sk) |
| AU (1) | AU7243298A (sk) |
| BR (1) | BR9712035A (sk) |
| CA (1) | CA2264511C (sk) |
| CZ (1) | CZ84299A3 (sk) |
| DE (1) | DE69731481T2 (sk) |
| ES (1) | ES2232888T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0000240A2 (sk) |
| ID (1) | ID22067A (sk) |
| IL (1) | IL128930A0 (sk) |
| NO (1) | NO991231L (sk) |
| NZ (1) | NZ334342A (sk) |
| PL (1) | PL332279A1 (sk) |
| SK (1) | SK33299A3 (sk) |
| TR (1) | TR199901273T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998030558A2 (sk) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089496A (en) * | 1986-10-31 | 1992-02-18 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies |
| US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
| KR920014799A (ko) * | 1991-01-18 | 1992-08-25 | 나오가따 다이도 | 신규벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘 유도체 및 이를 함유하는 항알레르기제 |
| ATE210652T1 (de) * | 1993-10-15 | 2001-12-15 | Schering Corp | Tricyclische carbamat-derivate zur inhibierung der g-protein funktion und für die behandlung von proliferativen erkrankungen |
| NZ275646A (en) * | 1993-10-15 | 1998-02-26 | Schering Corp | Tricyclic sulphonamide derivatives and medicaments |
| US5719148A (en) * | 1993-10-15 | 1998-02-17 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| IL111235A (en) * | 1993-10-15 | 2001-03-19 | Schering Plough Corp | Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them |
| US5700806A (en) * | 1995-03-24 | 1997-12-23 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| IL117798A (en) * | 1995-04-07 | 2001-11-25 | Schering Plough Corp | Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them |
| CN1326847C (zh) * | 1995-12-22 | 2007-07-18 | 先灵公司 | 三环酰胺类用于抑制g－蛋白功能及治疗增生疾病 |
-
1997
- 1997-09-11 HU HU0000240A patent/HUP0000240A2/hu unknown
- 1997-09-11 ES ES97955043T patent/ES2232888T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 KR KR1019997002124A patent/KR20000068550A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-11 JP JP52496198A patent/JP2002515052A/ja not_active Ceased
- 1997-09-11 NZ NZ334342A patent/NZ334342A/xx unknown
- 1997-09-11 AU AU72432/98A patent/AU7243298A/en not_active Abandoned
- 1997-09-11 AT AT97955043T patent/ATE281450T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-11 DE DE69731481T patent/DE69731481T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 IL IL12893097A patent/IL128930A0/xx unknown
- 1997-09-11 PL PL97332279A patent/PL332279A1/xx unknown
- 1997-09-11 CN CN97199595A patent/CN1248253A/zh active Pending
- 1997-09-11 EP EP97955043A patent/EP0942906B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 BR BR9712035A patent/BR9712035A/pt unknown
- 1997-09-11 CA CA002264511A patent/CA2264511C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 CZ CZ99842A patent/CZ84299A3/cs unknown
- 1997-09-11 TR TR1999/01273T patent/TR199901273T2/xx unknown
- 1997-09-11 ID IDW990089D patent/ID22067A/id unknown
- 1997-09-11 WO PCT/US1997/024295 patent/WO1998030558A2/en active IP Right Grant
- 1997-09-11 SK SK332-99A patent/SK33299A3/sk unknown
-
1999
- 1999-03-12 NO NO991231A patent/NO991231L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998030558A3 (en) | 1998-10-08 |
| DE69731481D1 (de) | 2004-12-09 |
| KR20000068550A (ko) | 2000-11-25 |
| CA2264511C (en) | 2003-08-05 |
| NZ334342A (en) | 2000-07-28 |
| DE69731481T2 (de) | 2005-10-27 |
| TR199901273T2 (xx) | 1999-09-21 |
| EP0942906A2 (en) | 1999-09-22 |
| IL128930A0 (en) | 2000-02-17 |
| CZ84299A3 (cs) | 1999-09-15 |
| ES2232888T3 (es) | 2005-06-01 |
| JP2002515052A (ja) | 2002-05-21 |
| CN1248253A (zh) | 2000-03-22 |
| WO1998030558A2 (en) | 1998-07-16 |
| ATE281450T1 (de) | 2004-11-15 |
| EP0942906B1 (en) | 2004-11-03 |
| CA2264511A1 (en) | 1998-07-16 |
| ID22067A (id) | 1999-08-26 |
| PL332279A1 (en) | 1999-08-30 |
| NO991231L (no) | 1999-05-14 |
| NO991231D0 (no) | 1999-03-12 |
| AU7243298A (en) | 1998-08-03 |
| BR9712035A (pt) | 1999-08-24 |
| HUP0000240A2 (hu) | 2001-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6387905B2 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| US6239140B1 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| US6124295A (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| EP0815099A1 (en) | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases | |
| EP0989983B1 (en) | Benzpyrido cycloheptane compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| AU729810B2 (en) | Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases | |
| EP0931079B1 (en) | Substituted benzocycloheptapyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| KR20000036110A (ko) | 파르네실 단백질 전이효소의 억제에 유용한 삼환식 화합물 | |
| CA2293712C (en) | Benzo(5,6)cycloheptapyridine cyclic ureas and lactams useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| SK33299A3 (en) | Tricyclic compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| US6689789B2 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| AU753533B2 (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2B)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| CA2293373C (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| CA2294351C (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| CZ84499A3 (cs) | Substituované deriváty benzocykloheptapyridinu použitelné pro inhibici farnesylprotein transferasy |