CN1248253A - 用于抑制法呢基蛋白转移酶的化合物 - Google Patents

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CN1248253A CN97199595A CN97199595A CN1248253A CN 1248253 A CN1248253 A CN 1248253A CN 97199595 A CN97199595 A CN 97199595A CN 97199595 A CN97199595 A CN 97199595A CN 1248253 A CN1248253 A CN 1248253A
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Abstract

公开新的式(1.0)化合物。式(1.0)化合物可以用式(1.4)或(1.5)化合物代表,其中R1、R3和R4各自独立选自卤代。也公开抑制法呢基蛋白转移酶和异常细胞如肿瘤细胞生长的方法。

Description

用于抑制法呢基蛋白转移酶的化合物
背景
WO 95/10516(1995年4月20日公开)公开了用于抑制法呢基蛋白转移酶的三环化合物。
鉴于法呢基蛋白转移酶抑制剂的现实意义，对本领域的一个宝贵的贡献将是用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的化合物。本发明即提供了此种贡献。
本发明概述
本发明提供用于抑制法呢基蛋白转移酶(FPT)的化合物。本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以用下式代表：
Figure A9719959500371
其中：a、b、c和d中之一代表N或NR9，其中R9为O-、-CH3或-(CH2)nCO2H，其中n为1-3，而其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2；或a、b、c和d各自独立选自CR1或CR2；每个R1和每个R2独立选自H、卤代、-CF3、-OR10(如-OCH3)、-COR10、-SR10(如-SCH3和-SCH2C6H5)、-S(O)tR11(其中t是0、1或2，如-SOCH3和-SO2CH3)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、
Figure A9719959500381
-SR11C(O)OR11(如-SCH2CO2CH3)、-SR11N(R75)2，其中每个R75独立选自H和-C(O)OR11(如-S(CH2)2NHC(O)O-叔丁基和-S(CH2)2NH2)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代(如烷基取代的四唑-5-基硫代，像1-甲基-四唑-5-基硫代)、链炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、-OR10或-CO2R10取代；R3和R4是相同的或不同的，且各自独立代表H、R1和R2的任何取代基或者R3和R4一起代表与苯环(环III)稠合的饱和或不饱和C5-C7稠环；R5、R6、R7和R8各自独立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被下列基团取代：-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、OPO3R10，或R5与R6结合代表＝O或＝S，和/或R7与R8结合代表＝O或＝S；R10代表H、烷基、芳基或芳烷基(如苄基)；R11代表烷基或芳基；X代表N、CH或C，其中C可含有与碳原子11相连的任选双键(由虚线表示)；碳原子5和6之间的虚线表示任选的双键，如此当存在双键时，A和B独立代表-R10、卤代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，当碳原子5和6之间无双键存在时，A和B各自独立代表H2、-(OR11)2、H和卤代、二卤代、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R10、H和-OR10、＝O、芳基和H、＝NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p是2、3或4；和W选自：
Figure A9719959500391
其中R12选自：(a)H；(b)烷基；(c)芳烷基(如苄基)；和(d)杂芳基烷基(杂芳烷基)(如-CH2-咪唑基)；R13和R14各自独立选自：(a)H；(b)-C(O)OR16，其中R16代表烷基、芳烷基和杂芳烷基；(c)-SO2R17，其中R17选自：NH2、-N(烷基)2(其中每个烷基可以相同或不同，如-N(CH3)2)、烷基(如C1-6烷基，如甲基)、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；(d)-C(O)R18，其中R18选自芳基(如苯基)、烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；(e)C1-6烷基；(f)芳烷基；和(g)C3-6环烷基；r为0、1或2；s代表1、2、3、4或5(优选3或4)；每个-CY2-基团中的每个Y独立选自H或-OH，前提为每个-CY2-中的两个Y取代基不都为-OH，且氮的α位的-CY2-基团中两个Y都为H，优选每个Y是H以使每个-CY2-基团为-CH2-基团，使下式的基团
Figure A9719959500401
形成3、4、5、6或7(优选5或6)元环(如哌啶基或吡咯烷基)；v为0、1或2；R15选自：(a)杂芳基(咪唑基)；(b)选自下列的基团：(5)-CH(OCH2CH3)2(6)-OH，和(7)-CN；和(c)选自下列的杂环烷基：
Figure A9719959500411
z为0、1、2、3、4或5，其中每个-CH2-基团任选被-OH取代，即每个-CH2-基团的每一H任选被-OH基团取代，且每个-CH2-基团的任选取代不依赖于任何其它-CH2-基团上的取代，通常每个-CH2-是未被取代的；R22代表选自下列的基团：
Figure A9719959500412
(5)烷基(如-CH3)，(6)-OR23，其中R23选自烷基、芳基和H，以及(7)
Figure A9719959500413
其中R24和R25独立选自-NH2、烷氧基(如-OCH3)、-OH、-CH2CO2H、-OCH2Ph(如-OCH2C6H5)、-CH(OCH3)CH(CH3)2、
Figure A9719959500414
烷基、芳基、H、芳烷基和杂芳烷基；或R24和R25一起形成具有4或5个(-CH2-)基团的碳链以使R24和R25与它们所连接的氮一起形成5或6元杂环烷基环。
本发明的化合物抑制法呢基蛋白转移酶和致癌基因蛋白Ras的法呢基化。因此，本发明进一步提供通过给予有效量的上述的三环类化合物从而抑制哺乳动物(特别是人)法呢基蛋白转移酶(如ras法呢基蛋白转移酶)的方法。给予病人本发明的抑制法呢基蛋白转移酶的化合物可以用于治疗下述的癌症。
本发明提供通过给予有效量的本发明化合物抑制或治疗细胞(包括转化的细胞)异常生长的方法。细胞的异常生长指不依赖于正常调节机制(如接触抑制的丧失)的细胞生长。这包括下列的异常生长：(1)表达激活的Ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中Ras蛋白因为另一种基因的致癌突变而被激活的肿瘤细胞；及(3)其中出现异常的Ras激活的其它增生性疾病的良性和恶性细胞。
本发明也提供通过给予需要此治疗的哺乳动物(如人)有效量的三环化合物抑制或治疗肿瘤生长的方法。具体地讲，本发明提供通过给予有效量的上述化合物来抑制或治疗表达激活的Ras致癌基因的肿瘤生长的方法。可被抑制的肿瘤的例子包括(但不限于)肺癌(如肺腺癌)、胰癌(如胰腺癌像外分泌性的胰腺癌)、结肠癌(如结肠直肠癌像结肠腺癌和结肠腺瘤)、骨髓性白血病(如急性骨髓性白血病(AML))、甲状腺滤泡癌、脊髓发育不良综合征(MDS)、膀胱癌、上皮癌、乳腺癌和前列腺癌。
相信本发明也提供通过给予需要此治疗的哺乳动物(如人)本文所述的有效量的三环化合物抑制或治疗某些良性和恶性增生性疾病的方法，在这些增生性疾病中，Ras蛋白因为其它基因的致癌突变而被异常激活，即所述Ras基因本身不被突变所激活为致癌形式。例如，通过本文所述的三环化合物可以抑制或治疗良性增生性紊乱神经纤维瘤病或其中Ras因为酪氨酸激酶癌基因(如neu、src、abl、lck和fyn)突变或过度表达而被激活的肿瘤。
本发明方法中使用的三环化合物可以抑制或治疗细胞的异常生长。不希望受到理论的束缚，相信这些化合物可以通过阻断G-蛋白异戊二烯化而抑制G-蛋白(如ras p21)的功能而起作用，从而使它们用于治疗增生性疾病如肿瘤生长和癌症。不希望受到理论的束缚，相信这些化合物可以抑制ras法呢基蛋白转移酶，从而显示针对ras转化细胞的抗增生活性。
本发明详述
如在此所用，除特别指明外，下列术语定义为：
AC-代表乙酰基
MH+-代表质谱中分子的分子离子加氢；
苯并三唑-1-基氧基代表
Figure A9719959500431
1-甲基-四唑-5-基硫代代表
Figure A9719959500432
链烯基-代表具有至少一个碳-碳双键且含有2-12个碳原子(优选2-6个碳原子，并最优选3-6个碳原子)的直链和支链碳链；
链炔基-代表具有至少一个碳-碳三键且含有2-12个碳原子(优选2-6个碳原子)的直链和支链碳链；
烷基-(包括芳烷基和杂芳烷基的烷基部分)-代表含有1-20个碳原子，优选1-6个碳原子的直链和支链碳链；
芳烷基-代表与上述定义的烷基连接的如下定义的芳基，优选其中所述烷基为-CH2-(如苄基)；
芳基(包括芳烷基的芳基部分)-代表含有6-15个碳原子并具有至少一个芳环(如芳基是苯环)的碳环基，碳环的所有可取代的碳原子可以作为可能的连接点，所述碳环任选被下列的一个或多个基团取代(如1-3个)：卤代、烷基、羟基、烷氧基、苯氧基、CF3、氨基、烷氨基、二烷基氨基、-COOR10或-NO2；
BOC-代表-C(O)OC(CH3)3；
-CH2-咪唑基代表通过咪唑环上可取代的碳与-CH2-连接的咪唑基，即：
Figure A9719959500441
如-CH2-(2-、4-或5-)咪唑基，像
Figure A9719959500442
Et-代表乙基
卤代-代表氟、氯、溴和碘；
杂芳基-代表任选被R3、R4、苯基和或-CH2C(O)OCH3取代的环基，所述环基具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子，所述杂原子间断碳环结构且具有足够的离域电子数以提供芳族特性，所述芳族杂环基优选含有2-14个碳原子，如(2-、4-或5-)咪唑基、三唑基、2-、3-或4-吡啶基或吡啶基N-氧化物(任选被R3和R4取代)，其中吡啶基N-氧化物可用下式表示：
Figure A9719959500452
杂芳基烷基(杂芳烷基)-代表连接有上述定义的烷基上的如上定义的杂芳基，优选烷基为-CH2-(如-CH2-(4-或5-)咪唑基)；
杂环烷基-代表含有3-15个碳原子、优选4-6个碳原子的饱和、支链或非支链碳环，所述碳环被1-3个选自-O-、-S-或-NR10-的杂原子间断，适当的杂环烷基包括：(1)2-或3-四氢呋喃基，(2)2-或3-四氢噻吩基，(3)2-、3-或4-哌啶基，(4)2-或3-吡咯烷基，(5)2-或3-哌嗪基，(6)2-或4-二氧六环基；和
Ph-代表苯基
本文涉及的下列溶剂和试剂用缩写表示：四氢呋喃(THF)；异丙醇(iPrOH)；乙醇(EtOH)；甲醇(MeOH)；乙酸(HOAc或AcOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；三氟乙酸酐(TFAA)；1-羟基苯并三唑(HOBT)；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)；二异丁基氢化铵(DIBAL)；和4-甲基吗啉(NMM)。
所述取代基R1、R2、R3及R4的位置基于下面的编号环结构进行参照：
Figure A9719959500461
本领域技术人员也可以理解C-11键上的碳原子的S和R立体构型为：
Figure A9719959500462
式1.0化合物包括其中底部哌啶基为4-或3-哌啶基的化合物，即：
Figure A9719959500463
式1.0化合物包括其中R2和R4为H、R1和R3为卤代(优选独立选自溴或氯)的化合物。例如，R1为溴，R3为氯。这些化合物包括其中R1在3位，R3在8位，如3-Br和8-Cl的化合物。式1.0化合物也包括其中R2为H，R1、R3和R4为卤素(优选独立选自溴或氯)的化合物。
优选式1.0化合物由下式1.1代表：
Figure A9719959500471
其中所有的取代基与式1.0中定义相同。
优选，R2为H，R1、R3和R4为卤代；a为N，b、c和d为碳；A和B各自代表H2；R5和R6之间不存在任选的双键；X为CH；且R5、R6、R7和R8为H。更优选R1、R3和R4独立选自溴和氯。最优选，R1为Br，R3和R4独立选自Cl和Br。
更优选式1.0化合物由式1.2和式1.3的化合物代表：并最优选式1.4和1.5的化合物：
Figure A9719959500473
其中R1、R3和R4各自独立选自卤代，优选Br或Cl；且A、B、X和W与式1.0中定义相同。更优选，A和B各自为H2；且C5和C6之间任选键不存在；X为CH。最优选，R1为Br；R3和R4独立为Br或Cl，还更优选R3为Cl，R4为Br；A和B各自为H2；且C5和C6之间任选键不存在；X为CH；R5、R6、R7和R8为H。
R15的例子包括：
Figure A9719959500481
Figure A9719959500491
当W代表：并且r为0：(1)R12优选选自：(a)H；(b)烷基；(c)芳烷基；和(d)杂芳烷基；并最优选R12选自：(a)H；(b)甲基；(c)-CH2-咪唑基；和(d)苄基；(2)优选，R13和R14独立选自：(a)H；(b)-C(O)OR16，其中R16为烷基；(c)-SO2R17；其中R17为烷基或芳基；(d)-C(O)R18，其中R18为芳基；和(e)烷基；最优选，R13和R14独立选自：(a)H；(b)-C(O)OC(CH3)3；(c)-SO2CH3；和(d)-C(O)-苯基。优选，当R13或R14其中之一为-C(O)OR16、-SO2R17、-C(O)R18、烷芳基或环烷基时，剩余的R13或R14为H。优选的取代基结合包括：(1)R12为烷基(更优选甲基)，R13为-C(O)OR16(更优选-C(O)OC(CH3)3)，和R14为H；(2)R12为杂芳烷基(更优选-CH2-(4或5)-咪唑基)，R13为H或-C(O)OR16(更优选H或-C(O)OC(CH3)3)，和R14为H；(3)R12为芳烷基(更优选苄基)，R13为-C(O)OR16(更优选-C(O)OC(CH3)3)，和R14为H；(4)R12为H，R13为-C(O)OR16(更优选-C(O)OC(CH3)3)，和R14为H；(5)R12为H，R13为-SO2R17(更优选-SO2CH3)，和R14为H；和(6)R12为H，R13为-C(O)R18(更优选-C(O)-苯基)和R14为H。
本领域中的技术人员会理解前述W取代基可得自具有一个羧基和氨基基团的氨基酸。所述氨基酸的例子包括但不限于甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺和组氨酸。例如，见Morrison和Boyd，OrganicChemistry，第五版，Allyn和Bacon，Inc.，Boston，1346-1347页，其公开在此引入作为参考。
当W代表：
Figure A9719959500501
并且r为1或2。优选R12为H；并且R13和R14独立选自烷基，最优选R13和R14为相同的烷基基团(如甲基)。
当W代表：
Figure A9719959500502
s优选为3，即形成吡咯烷酮环，并优选R13为H或-C(O)OR16，其中R16为烷基；最优选R13为H或-C(O)OC(CH3)3。
当W代表：并且v为0，优选R12代表H，R15代表杂芳基或杂环烷基。最优选当R15为杂芳基时，所述杂芳基为咪唑基并且当R15为杂环烷基时，所述杂环烷基为
当W代表：
Figure A9719959500512
并且v为1或2，优选R12代表H，R15为杂环烷基。最优选R12为H和R15为杂环烷基，例如
当W代表：
Figure A9719959500514
并且z为0，优选R22代表
Figure A9719959500515
并且R24和R25优选为H。
当W代表：
Figure A9719959500516
并且z为1、2、3、4或5，优选R22代表-OR23，并且R23优选为烷基，最优选为甲基。
优选式1.2A和1.3A化合物：
Figure A9719959500521
其中X为CH或N，R1、R3和R4为卤素。
本发明优选的化合物为由下式代表的化合物：
Figure A9719959500522
其中R1、R3和R4为卤素，其余的取代基与上述定义相同，更优选式1.5A的化合物。
本领域中的技术人员理解W取代基：
Figure A9719959500523
其中r为0包括
Figure A9719959500524
和W取代基其中v为0包括
Figure A9719959500532
其中W为：并且r为0的式1.0的代表性化合物包括
Figure A9719959500541
Figure A9719959500551
Figure A9719959500561
其中W为：
Figure A9719959500571
并且r为1或2的式1.0的代表性化合物包括
Figure A9719959500572
Figure A9719959500581
其中W为：
Figure A9719959500582
并且s为3的式1.0的代表性化合物包括其中W为：
Figure A9719959500601
并且v为0的式1.0的代表性化合物包括
Figure A9719959500602
Figure A9719959500621
Figure A9719959500641
Figure A9719959500661
Figure A9719959500671
Figure A9719959500681
Figure A9719959500691
其中W为：
Figure A9719959500692
并且v为1的式1.0的代表性化合物包括其中W为：并且z为0的式1.0化合物包括
Figure A9719959500711
其中W为：并且z为1、2、3、4或5的式1.0化合物包括
Figure A9719959500742
Figure A9719959500751
Figure A9719959500771
Figure A9719959500781
Figure A9719959500791
本发明化合物也包括：
Figure A9719959500801
或其药学上可接受的盐或溶剂化物
本发明的化合物也包括1-N-氧化物，即如下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A9719959500811
其中～～～～代表化合物的其余部分。
化合物的旋光度((+)-或(-)-)是于25℃在甲醇或乙醇中测定的。
本发明包括无定形状态或结晶状态的上述化合物。
引入环体系的线表示所指定的键可以连接于任何可取代的环碳原子上。
部分本发明的化合物可以以不同的异构体(如对映体或非对映异构体)，包括阻转异构体(即其中7元环为固定的构象，使得由于10-溴代取代基的存在导致11-位碳原子位于稠合的苯环平面的上方或下方的化合物)存在。本发明意欲包括所有此类纯形式和混合物形式的异构体，包括外消旋混合物。也包括烯醇形式。
某些三环化合物具有酸性，例如那些具有羧基或酚羟基的三环化合物。这些化合物可以形成药学上可接受的盐。此类盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐、银盐和锂盐。例如，具有-OR23基团(其中R23为H)的化合物可以形成钠盐或锂盐-即具有-ONa或-OLi基团的化合物。也包括与药学上可接受的胺如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
某些碱性的三环化合物也可形成药学上可接受的盐，如酸加成盐。例如，吡啶-氮原子可与强酸形成盐，而具有碱性取代基如氨基的化合物也可与弱酸形成盐。适合形成盐的酸的例子为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其它本领域熟知的无机酸和羧酸。通过方便的方法是使游离碱形式与足量的所需酸接触产生盐来制备所述盐。通过用适当的稀碱水溶液，如稀氢氧化钠、碳酸钾、氨和碳酸氢钠水溶液处理所述盐可以再生成所述游离碱形式。这些游离碱的形式在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面与它们各自的盐形式有些不同，但对于本发明的目的而言，所述酸和碱的盐与它们各自的游离碱形式却是等同的。
所有这些酸和碱的盐可用作本发明范围内的药学上可接受的盐，且对于本发明的目的而言，认为所有的酸和碱的盐与相应化合物的游离形式是等同的。
可以根据WO 95/10516(1995年4月20日公开)、申请系列号08/410187(1995年3月24日递交)、申请系列08/577951号(1995年12月22日递交，目前已放弃)、申请系列08/615760号(1996年3月13日递交，目前已放弃)、WO 97/23478(1997年7月3日公开，公开系列号08/577951和08/615760的目的物质)、申请系列08/710225(1996年9月13日递交)和申请系列08/877453(1997年6月17日递交)中所述方法和下述方法制备本发明的化合物，这些公开在此引入作为参考。
本发明的化合物可以用下列方法制备，即于约25℃、在DMF中，通过使下式的化合物(其中所有的取代基与式1.0中定义相同)：与适当保护的哌啶基乙酸(如1-N-叔丁氧基羰基哌啶基乙酸)以及DEC/HOBT/NMM反应约18小时，产生下式的化合物：
Figure A9719959500831
然后使式21.0化合物与TFA或10％硫酸的二氧六环和甲醇溶液反应，接着与氢氧化钠反应，得到式20.0化合物
Figure A9719959500832
例如，根据上述方法，通过使式19.0化合物与1-N-叔丁氧基羰基哌啶基-4-乙酸反应，可以制备下式的化合物：
Figure A9719959500833
如，式22.0化合物包括下列化合物：
Figure A9719959500841
Figure A9719959500851
这些化合物的制备方法分别在制备实施例3、4、5、6、7、8、9、10、11、12和13中描述。
本发明的化合物可以用下列方法制备，即于约25℃、在DMF中，通过使下式的化合物：
Figure A9719959500852
与适当保护的哌啶基乙酸(如1-N-叔丁氧基羰基哌啶基乙酸)以及DEC/HOBT/NMM反应约18小时，产生下式的化合物：
然后使式21.1化合物与含有TFA的醚或10％硫酸的二氧六环和甲醇溶液反应，接着与氢氧化钠反应，得到式22.1化合物
Figure A9719959500862
在偶合试剂例如DEC和HOBT存在下、在二甲基甲酰胺中，通过使式22.1化合物与适当的羧酸反应可以制备由式1.7代表的本发明的酰胺化合物：
Figure A9719959500863
或者使式22.1化合物与酰氯或酸酐在溶剂如吡啶中反应。
式1.7上的W基团可含有官能团，通过本领域中所熟知的方法如水解可将其转化为其它官能团。例如，通过用甲醇钾盐酸盐处理，然后用酸处理，可使式16.0-B化合物转化为式74-B化合物，式35.0-B化合物转化为式52.0-B化合物。同样，通过用酸如三氟乙酸或用HCl气体饱和的二氧六环处理，可使式86.0-B和89.0-B化合物分别转化为88.0-B和90.0-B化合物。
用间-氯代过氧苯甲酸氧化下式的相应的吡啶基化合物：可以制备具有1-N-O基团的化合物：
Figure A9719959500872
该反应可以于适当的温度下、在适当的有机溶剂例如二氯甲烷(通常为无水的)中进行，产生在三环环体系的环I的1位具有N-O取代基的本发明的化合物。
一般而言，在加入间-氯代过氧苯甲酸前，将原料三环反应物的有机溶剂溶液冷却至约0℃。然后在反应过程中将该反应物温热至室温。通过标准的分离方法可以回收所需产物。例如，用适当碱的水溶液如饱和的碳酸氢钠或氢氧化钠(如1N氢氧化钠)水溶液洗涤，让经无水硫酸镁干燥。真空浓缩含有产物的溶液。用标准方法，如经硅胶层析(像快速柱层析)纯化产物。
或者用中间体：
Figure A9719959500881
通过上述氧化过程，用间-氯代过氧苯甲酸和
Figure A9719959500882
制备N-O化合物，其中
Figure A9719959500883
为保护基团，如BOC。氧化后，用本领域熟知的技术脱去保护基团。然后使N-O中间体进一步反应产生本发明的化合物。
式19.0化合物包括式19.1化合物：
Figure A9719959500891
根据本领域已知的方法，例如用WO 95/10516、U.S.5151423中所述方法和下列所述方法可以制备式19.1化合物。由包括下列步骤的方法也可以制备上述中间体化合物：
(a)在强碱存在下，使下式的酰胺
Figure A9719959500892
其中R11a为Br，R5a为氢，R6a为C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R5a为C1-C6烷基、芳基或杂芳基，R6a为氢；R5a和R6a独立选自C1-C6烷基和芳基；或R5a和R6a与它们所连接的氮一起形成含有4-6个碳原子或包括3-5个碳原子以及1个选自-O-和-NR9a(其中R9a为H、C1-C6烷基或苯基)的杂部分的环；与下式的化合物
Figure A9719959500893
其中R1a、R2a、R3a和R4a独立选自氢和卤素，R7a为Cl或Br，反应得到下式的化合物
Figure A9719959500901
(b)使步骤(a)的化合物与
(i)POCl3反应得到下式的氰基化合物；或
(ii)DIBALH反应得到下式的醛化合物
Figure A9719959500903
(c)使上述氰基化合物或醛与下式的哌啶衍生物反应
Figure A9719959500904
其中L为选自Cl或Br的离去基团，分别得到下式的酮或醇：
Figure A9719959500905
(d)(i)用CF3SO3H使酮环化得到式13.0a化合物，其中虚线代表双键；或
(d)(ii)用多磷酸使醇环化得到中间体化合物，其中虚线代表单键。
WO 95/10516、U.S.5151423公开了制备中间体化合物的方法并按下面所述使用三环酮中间体。下式的中间体
Figure A9719959500911
其中R11、R1a、R2a、R3a和R4a独立选自氢和卤素，可以用下列方法制备，该方法包括
(a)使下式的化合物
(i)在钯催化剂和一氧化碳的存在下，与式NHR5aR6a的胺反应，其中R5a和R6a与上述方法中定义相同，得到下式的酰胺：
Figure A9719959500913
；或
(ii)在钯催化剂和一氧化碳的存在下，与式R10aOH的醇反应，其中R10a为C1-C6低级烷基或C3-C6环烷基，得到下式的酯
Figure A9719959500921
，然后使该酯与式NHR5aR6a的胺反应，得到酰胺；
(b)在强碱存在下，使酰胺与下式的碘代苄基化合物反应
Figure A9719959500922
其中R1a、R2a、R3a、R4a和R7a与上述定义相同，得到下式的化合物
Figure A9719959500923
；和
(c)用式R8aMgL试剂，其中R8a为C1-C8烷基、芳基或杂芳基，L为Br或Cl，使步骤(b)的化合物环化，前提为在环化前，使其中R5a或R6a为氢的化合物与适当的N-保护基反应。
用具有高度对映选择性的酶催化酯基转移方法可以制备式19.2化合物的(+)-异构体：
Figure A9719959500931
优选使19.3的外消旋化合物
Figure A9719959500932
与酶如Toyobo LIP-300和酰化剂如三氟乙基异丁酸酯反应；然后根据本领域熟知的方法使生成的(+)-酰胺与(-)-对映的胺分离，接着水解酰胺，例如在回流下用酸例如硫酸水解，然后根据本领域熟知的技术用DIBAL还原产生的化合物得到相应的旋光性式19.2的富集(+)-异构体。或者首先将式19.3外消旋的化合物还原为相应的式19.2外消旋化合物，然后根据上述用酶(Toyobo LIP-300)和酰化剂处理得到(+)-酰胺，将其水解得到旋光性富集(+)-异构体。
本领域技术人员可以理解用上述的酶方法，可以制备其中具有其它的R1、R2、R3和R4取代基的式1.0化合物。
为制备式1.0化合物，其中W为：r为0，并且R13和R14选自H或-C(O)OR16，在DEC和HOBt存在下，在二甲基甲酰胺中将式20.0或22.0化合物与适当的被保护的下述氨基酸反应：
Figure A9719959500941
分别制备下式化合物：
Figure A9719959500942
式23.0或24.0化合物与TFA在二氯甲烷中反应分别得到去保护的化合物：
通过将式1.0化合物，其中W为
Figure A9719959500952
r为0，R12为H，R13和R14都为H，与适当的氯代甲酸酯TEA和二氯甲烷反应制备式1.0化合物，其中W为
Figure A9719959500954
r为0，R12为H，R13或R14为H，剩余的R13或R14为-C(O)OR16。
在适当的有机溶剂(如二氯甲烷)中，将式25.0或26.0化合物与适当的磺酰氯(R17SO2Cl)或适当的酰氯(R18C(O)Cl)及TEA反应，制备式25.0或26.0化合物，其中R13选自-SO2R17或-C(O)R18。
通过将式20.0或22.0化合物与适当取代的羧酸和例如DEC、HOBT和N-甲基吗啉反应，或将式20.0或22.0化合物与适当取代的酰氯反应可以制备式1.0化合物，其中W为
Figure A9719959500961
r为1或2，R12为H。
例如，式20.0或22.0化合物可以与得自丙酸的
Figure A9719959500962
反应，其中R13和R14为，例如，烷基(如甲基)。此处的氨基羧酸不能得自商业，所需的氨基羧酸可以通过丙烯酸乙酯与适当的氨基化合物(如Ahn，K.H.et al.，Tetrahedron Letters，35，1875-1878(1994)所述)反应，随后将该酯水解制备。
例如，式20.0或22.0化合物也可以与得自丁酸的反应，其中R13和R14为，例如，烷基(如甲基)。此处的氨基羧酸不能得自商业，适当的酰氯可以用Goel，O.P.et al.，Synthesis，p.538(1973)所述相似的方法制备。该酰氯然后与式20.0或22.0化合物反应分别得到化合物
Figure A9719959500971
然后该氯原子可用适当的胺替换得到所需的化合物。
此处R13或R14皆为H，然后起始物质为被保护的氨基羧酸其中z为较适当的保护基团(如，BOC，CBZ(羰基苄氧基)或TFA)。然后用式20.0或22.0化合物偶合该被保护的氨基羧酸分别得到氨基保护的中间体
Figure A9719959500981
然后将该氨基保护的中间体(20.0B或22.0B)烷基化，并采用本领域中已知的标准方法除去该保护基团。
制备式1.0化合物，其中W为v为0，R12为H，可以通过将式20.0或22.0化合物与氯代乙酰氯、TEA和二氯甲烷反应得到下式化合物：
Figure A9719959500983
然后用适当的碱如碳酸钠和任选的适当的溶剂(如DMF)，将式26.0或27.0化合物中-C(O)CH2Cl基团中的氯原子用适当的亲核试剂，R15，置换。
自式20.0或22.0化合物制备式1.0化合物，其中W为z为0，R22为
Figure A9719959500992
可以通过与乙二酰氯(oxallyl chloride)和过量的胺反应来制备。
通过将式20.0或22.0化合物与适当取代的二羧酸(将其用适当的烷基或芳基基团保护为单酯)反应可制备式1.0化合物，其中W为
Figure A9719959500994
z为1、2、3、4或5，R22为-OR23，R23为，如烷基。通过该酯的碱水解(如NaOH)可得到相应的酸(即R23为H)。通过使用DEC、HOBT和NMM，将适当的取代胺与上面所产生的羧酸反应制备该化合物，其中R22为-NR24R25。例如，对于其中z为3的化合物，可使用戊二酸盐(其中R23为烷基，如甲基)对于其中z为2的化合物，可使用琥珀酸盐(其中R23为烷基，如甲基)
Figure A9719959501002
对于其中z为1的化合物，可使用丙二酸盐(其中R23为烷基，如甲基)反应方案1表明了本发明化合物的制备。
                 方案1
用下面的实施例来示范说明本发明所用的化合物，这些不应构成对本公开范围的限制。
制备实施例1
Figure A9719959501012
将10g(60.5mmol)4-吡啶基乙酸乙酯和120ml无水二氯甲烷于-20℃混合，加入10.45g(60.5mmol)MCPBA并于-20℃搅拌1小时，然后于25℃搅拌67小时。加入另外的3.48g(20.2mmol)MCPBA并于25℃搅拌24小时。用二氯甲烷稀释并用饱和的碳酸氢钠(水溶液)洗涤，然后用水洗涤。硫酸镁干燥，真空浓缩至残留物，层析(硅胶，2％-5.5％(10％氢氧化铵的甲醇溶液)/二氯甲烷)得到8.12g的产品化合物。质谱.：MH+＝182.15
步骤B：
Figure A9719959501021
将3.5g(60.5mmol)步骤A的产品、17.5ml乙醇和96.6ml的10％氢氧化钠混合，并于67℃将该混合物加热2小时。加入2N盐酸(水溶液)调至ph＝2.37，并真空浓缩至残留物。加入200ml无水乙醇，通过celite过滤并用无水乙醇(2×50ml)洗涤滤饼。真空浓缩合并的滤液得到2.43g目标化合物。
制备实施例2
Figure A9719959501022
通过公布于PCT国际公开WO95/10516号的方法制备目标化合物。
制备实施例3
Figure A9719959501023
步骤A：
将14.95g(39mmol)的8-氯-11-(1-乙氧基-羰基-4-哌啶基)-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶和150ml的二氯甲烷混合，然后加入13.07g(42.9mmol)的(nBu)4NNO3，并冷却该混合物至0℃。在1.5小时内缓慢(滴加)加入6.09ml(42.9mmol)的TFAA于20ml二氯甲烷中的溶液。将该混合物于0℃放置过夜，然后按顺序用饱和碳酸氢钠(水溶液)、水和盐水洗涤。将该有机溶液用硫酸钠干燥，真空浓缩为残留物并层析该残留物(硅胶，乙酸乙酯/己烷梯度)分别得到4.32g和1.90g的3A(i)和3A(ii)化合物产品。
化合物3A(i)的质谱：MH+＝428.2；
化合物3A(ii)的质谱：MH+＝428.3；
步骤B：
Figure A9719959501032
将22.0g(51.4mmol)的得自步骤A的3A(i)的产品、150ml的85％乙醇(水溶液)、25.85g(0.463mol)铁粉和2.42g(21.8mmol)氯化钙合并，并加热回流过夜。加入12.4g(0.222mol)铁粉和1.2g(10.8mmol)氯化钙，并加热回流2小时。加入另外的12.4g(0.222mol)铁粉和1.2g(10.8mmol)氯化钙，并再加热回流2小时。通过celite过滤该热混合物，用50ml的热乙醇洗涤该celite，真空浓缩该滤液为残留物。加入100ml的无水乙醇，浓缩为残留物并层析该残留物(硅胶，甲醇/二氯甲烷梯度)得到16.7g化合物产品。
步骤C：
将16.47g(41.4mmol)的得自步骤B的产品和150ml的48％HBr(水溶液)混合，并冷却至-3℃。缓慢加入(滴加)18ml的溴，然后缓慢加入(滴加)8.55g(0.124mol)的NaNO2于85ml水中的溶液。于-3℃-0℃搅拌45分钟，然后通过加入50％的氢氧化钠(水溶液)调至Ph＝10。用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤该萃取液并用硫酸钠干燥该萃取液。浓缩为残留物并层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷梯度)分别得到3C(i)(10.6g)和3C(ii)(3.28g)两种产品化合物。
化合物3C(i)的质谱：MH+＝461.2；
化合物3C(ii)的质谱：MH+＝539；
步骤D：
通过将步骤C的产物3C(i)溶于浓盐酸中并于约100℃加热约16小时使其水解。冷却该混合物，用1M氢氧化钠水溶液中和。用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥萃取物，过滤并真空浓缩得到目标化合物。
质谱：MH+＝466.9。
步骤E：
Figure A9719959501052
将得自步骤D的目标化合物(1.160g，2.98mmol)溶于20ml DMF中，于室温下搅拌，加入0.3914g(3.87mmol)4-甲基吗啉、0.7418g(3.87mmol)DEC、0.5229g(3.87mmol)HOBT和0.8795g(3.87mmol)1-N-叔丁氧基羰基-哌啶基-4-乙酸。于室温下，将该混合物搅拌2天，然后真空浓缩为残留物，使其分配于二氯甲烷和水之间。顺序用保护的碳酸氢钠水溶液、10％磷酸二氢钠水溶液和盐水洗涤有机相。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩为残留物。残留物经层析(硅胶，2％甲醇/二氯甲烷+氨)得到1.72g产物。m.p.＝94.0-94.5℃。质谱：MH+＝616.3，元素分析：计算值：C，60.54；H，6.06；N，6.83。实测值：C，59.93；H，6.62；N，7.45。
步骤F：
将1.67g(2.7mmol)步骤E的产物和20ml二氯甲烷合并，于0℃搅拌。加入20ml TFA，将该混合物搅拌2小时，然后用1N氢氧化钠水溶液碱化该混合物。用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到1.16g产物。m.p.＝140.2-140.8℃。质谱：MH+＝516.2。
制备实施例4
Figure A9719959501071
于-5℃，将25.86g(55.9mm)4-(8-氯代-3-溴代-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基-1-哌啶-1-甲酸乙酯和250ml浓硫酸混合，然后加入4.8g(56.4mmol)亚硝酸钠，搅拌2小时。将该混合物倾至600g冰中，用浓氢氧化铵水溶液碱化。过滤该混合物，用300ml水洗涤，然后用二氯甲烷萃取。用200ml水洗涤萃取物，经硫酸镁碱化，接着过滤并真空浓缩为残留物。层析(硅胶，10％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到24.4g(产率86％)产物。m.p.＝165-167℃。质谱：MH+＝506(CI)，元素分析：计算值：C，52.13；H，4.17；N，8.29。实测值：C，52.18；H，4.51；N，8.16。
步骤B：
Figure A9719959501081
于20℃，将步骤A的产物(20g，40.5mmol)和200ml浓硫酸混合，然后将该混合物冷却至0℃。向该混合物中加入7.12g(24.89mmol)1，3-二溴代-5，5-二甲基海因，于20℃搅拌3小时。冷却至0℃，再加入1.0g(3.5mmol)二溴代海因，于20℃搅拌2小时。将该混合物倾至400g冰中，于0℃用浓氢氧化铵水溶液碱化，过滤收集产生的固体。用300ml水洗涤固体，在200ml丙酮中制成淤浆，过滤得到19.79g(产率85.6％)产物。m.p.＝236-237℃。质谱：MH+＝584(CI)，元素分析：计算值：C，45.11；H，3.44；N，7.17。实测值：C，44.95；H，3.57；N，7.16。
步骤C：
Figure A9719959501082
于50℃，将25g(447mmol)铁屑、10g(90mmol)氯化钙和20g(34.19mmol)步骤B产物的700ml 90∶10乙醇/水悬浮液混合。于回流下，将该混合物加热过夜，通过Celite过滤，用2×200ml热乙醇洗涤滤饼。合并滤液和洗涤液，真空浓缩为残留物。用600ml二氯甲烷萃取残留物，用300ml水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩为残留物，然后层析(硅胶，30％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到11.4g(产率60％)产物。m.p.＝211-212℃。质谱：MH+＝554(CI)，元素分析：计算值：C，47.55；H，3.99；N，7.56。实测值：C，47.45；H，4.31；N，7.49。
步骤D：
于-10℃，缓慢(分次)将步骤C的产物(20g，35.9mmol)加至8g(116mmol)亚硝酸钠的120ml浓盐酸水溶液中。于0℃将产生的混合物搅拌2小时，然后于0℃、用1小时缓慢加至(滴加)150ml(1.44mol)50％次磷酸。于0℃搅拌3小时，然后倾至600g冰中，用浓氢氧化铵水溶液碱化。用2×300ml二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥萃取物，然后过滤并真空浓缩为残留物。层析(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)得到13.67g(产率70％)产物。m.p.＝163-165℃。质谱：MH+＝539(CI)，元素分析：计算值：C，48.97；H，4.05；N，5.22。实测值：C，48.86；H，3.91；N，5.18。
步骤E：
将6.8g(12.59mmol)步骤D的产物和100ml浓盐酸水溶液混合，于85℃搅拌过夜。冷却该混合物，然后倾至300g冰中，用浓氢氧化铵水溶液碱化。用2×300ml二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥萃取物，过滤并真空浓缩为残留物，然后层析(硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯+2％氢氧化铵水溶液)得到5.4g(产率92％)产物。m.p.＝172-174℃。质谱：MH+＝467(FAB)，元素分析：计算值：C，48.69；H，3.65；N，5.97。实测值：C，48.83；H，3.39；N，5.97。
步骤F：
根据与下列制备实施例5步骤C基本相同的方法，使上述步骤E的目标化合物与1-N-叔丁氧基羰基哌啶基-4-乙酸反应产生下式的化合物
Figure A9719959501102
步骤G：
根据与下列制备实施例5步骤D基本相同的方法，使得自上述步骤F的目标化合物去保护得到制备实施例4的目标化合物。
制备实施例5
根据与制备实施例3步骤D所述基本相同的方法，水解2.42g4-(8-氯代-3-溴代-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基-1-哌啶-1-甲酸乙酯得到1.39g(69％)产物。
步骤B：
将步骤A的产物(1g，2.48mmol)和25ml干燥甲苯混合，加入2.5ml的1M DIBAL甲苯溶液并回流加热该混合物。0.5小时后，加入另一部分的2.5ml的1M DIBAL甲苯溶液并回流加热1小时。(用以50％甲醇/二氯甲烷+氢氧化铵的水溶液作展开剂的TLC检测该反应)。冷却该反应物至室温，加入50ml的1N盐酸水溶液并搅拌5分钟。加入100ml的1N氢氧化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取(3×150ml)。用硫酸镁干燥萃取液，过滤并真空浓缩得到1.1g的目标化合物。
步骤C：
Figure A9719959501121
将步骤B的目标化合物(0.501g，1.28mmol)和20ml无水DMF混合，然后加入1-N-叔-丁氧基羰基哌啶基-4-乙酸(0.405g，1.664mmol)、DEC(0.319g，1.664mmol)、HOBT(0.225g，1.664mmol)和4-甲基吗啉(0.168g，1.664mmol)，将该混合物于室温下搅拌过夜。真空浓缩该混合物为残留物，然后在150ml二氯甲烷和150ml饱和碳酸氢钠水溶液之间分配该残留物。用另一部分的150ml二氯甲烷萃取该水相。用硫酸镁干燥该有机相，并真空浓缩为残留物。将该残留物通过色谱(硅胶，500ml己烷，1L 1％甲醇/二氯甲烷+0.1％氢氧化铵水溶液，然后1L2％甲醇/二氯甲烷+0.1％氢氧化铵水溶液)得到0.575g的产物。m.p.＝115-125℃。质谱：MH+＝616。
步骤D：
将步骤C的产物(0.555g，0.9mmol)和15ml二氯甲烷混合，冷却该混合物至0℃。加入15ml TFA并于0℃搅拌2小时。于40-45℃真空浓缩为残留物，然后在150ml二氯甲烷和100ml饱和碳酸氢钠水溶液之间分配该残留物。用100ml二氯甲烷萃取该水层，合并该萃取液并用硫酸镁干燥。真空浓缩得到0.47g产物。m.p.＝140-150℃。质谱：MH+＝516。
制备实施例6
Figure A9719959501132
[外消旋体以及(+)-和(-)-异构体]
步骤A：
Figure A9719959501141
将制备实施例4步骤D的产物(16.6g，0.03mol)和乙腈与水的3∶1的溶液(212.65ml乙腈和70.8ml水)混合，并于室温下将所得淤浆搅拌过夜。加入NaIO4(32.833g，0.153mol)，然后加入RuO2(0.31g，2.30mol)，于室温下搅拌得到1.39g(69％产率)产物。(RuO2的加入伴随有放热反应，温度由20℃升至30℃。)将该混合物搅拌1.3小时(约30分钟后温度降至25℃)，然后过滤除去该固体并用二氯甲烷洗涤该固体。真空浓缩该滤液为残留物，并将该残留物用二氯甲烷溶解。过滤除去不溶的固体，并用二氯甲烷洗涤该固体。用水洗涤该滤液，浓缩至体积约200ml，用漂白剂洗涤，然后用水洗涤。用6N盐酸水溶液萃取。冷却该水相萃取液至0℃，缓慢加入50％的氢氧化钠水溶液调至pH＝4，同时保持温度＜30℃。用二氯甲烷萃取两次，用硫酸镁干燥并真空浓缩为残留物。将该残留物于20ml乙醇中制成淤浆并冷却至0℃。通过过滤收集所得固体，并真空干燥该固体得到7.95g的产物。1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.7(s，1H)；7.85(m，6H)；7.5(d，2H)；3.45(m，2H)；3.15(m，2H)。
步骤B：
将21.58g(53.75mmol)步骤A的产物与500ml无立乙醇和甲苯的1∶1的混合液混合，加入1.43g(37.8mmol)硼氢化钠，于回流下将该混合物加热10分钟。将该混合物冷却至0℃，加入10ml水，然后用1MHCl水溶液将pH调至约4-5，同时保持温度低于10℃。加入250ml乙酸乙酯，分离各层。用盐水(3×50ml)洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥。真空浓缩为残留物(24.01g)，残留物经层析(硅胶，30％已烷/二氯甲烷)得到产物。将不纯的组分再次层析纯化。共获得产物18.57g。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.7(s，1H)；7.9(m，1H)；7.5(双双峰，2H)；6.2(m，1H)；6.1(m，1H)；3.5(m，1H)；3.4(m，1H)；3.2(m，2H)。
步骤C：
将步骤B的产物(18.57g，46.02mmol)与500ml的氯仿混合，然后加入SOCl2(6.70ml，91.2mmol)，将该混合物于室温下搅拌4小时。在5分钟内加入35.6g(0.413mol)的哌嗪于800ml THF中的溶液，并于室温下搅拌该混合物1小时。将该混合物加热回流过夜，然后冷却至室温，用1L二氯甲烷稀释该混合物。用水(5×200ml)洗涤，用三氯甲烷(3×100ml)提取含水洗液。合并所有的有机溶液，用盐水(3×200ml)洗涤，用硫酸镁干燥。真空浓缩为残留物，经色谱(硅胶，5％，7.5％，10％的甲醇/二氯甲烷+氢氧化铵梯度洗脱)得到18.49g为外消旋混合物的目标化合物。
步骤D-对映体的制备
Figure A9719959501161
通过制备手性色谱(手性填料AD，5cm×50cm柱，流速100ml/min.，20％iPrOH/己烷+0.2％二乙胺)分离外消旋目标化合物得到9.14g的(+)-异构体和9.30g的(-)-异构体。
(+)-异构体的物理化学数据：m.p.＝74.5-77.5℃。质谱：MH+＝471.9；[α]25 D＝+97.4°(8.48mg/2ml甲醇)。
(-)-异构体的物理化学数据：m.p.＝82.9-84.5℃。质谱：MH+＝471.8；[α]25 D＝-97.4°(8.32mg/2ml甲醇)。
步骤E：
Figure A9719959501162
将步骤D的(-)-异构体产物(3.21g，6.80mmol)与150ml无水DMF混合。加入1-N-叔-丁氧基羰基哌啶基-4-乙酸(2.15g，8.8mmol)、DEC(1.69g，8.8mmol)、HOBT(1.19g，8.8mmol)和N-甲基吗啉(0.97ml，8.8mmol)，于室温下搅拌该混合物过夜。真空浓缩除去DMF并加入50ml饱和的碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷萃取(2×250ml)，用50ml盐水洗涤该萃取液并用硫酸镁干燥。真空浓缩为残留物，经色谱(硅胶，2％甲醇/二氯甲烷+10％氢氧化铵)得到4.75g产物。m.p.＝75.7-78.5℃。质谱：MH+＝697；[α]25 D＝-5.5°(6.6mg/2ml甲醇)。
步骤F：
Figure A9719959501171
将步骤E的产物(4.70g，6.74mmol)与30ml甲醇混合，然后1小时内每次10ml加入共50ml的10％硫酸/二氧六环溶液。将该混合物倾入50ml的水中，并加入15ml的50％氢氧化钠水溶液调至pH约为10-11。过滤除去所得固体，用二氯甲烷(2×250ml)萃取该滤液。真空浓缩水层除去甲醇，再用250ml的二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥合并的萃取液并真空浓缩得到产物。m.p.＝128.1-131.5℃。质谱：MH+＝597；[α]25 D＝-6.02°(9.3mg/2ml甲醇)。
制备实施例7
Figure A9719959501181
步骤A：
于5℃，将4-(8-氯代-3-溴代-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-甲酸乙酯(15g，38.5mmol)与150ml浓硫酸混合，然后加入3.89g(38.5mmol)硝酸钾，搅拌4小时。将该混合物倾至3L冰中，用50％氢氧化钠水溶液碱化。用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，然后过滤，真空浓缩为残留物。从丙酮中重结晶得到6.69g产物。1H NMR(CDCl3，200 MHz)：8.5(s，1H)；7.75(s，1H)；7.6(s，1H)；7.35(s，1H)；4.15(q，2H)；3.8(m，2H)；3.5-3.1(m，4H)；3.0-2.8(m，2H)；2.6-2.2(m，4H)；1.25(t，3H)。
步骤B：
Figure A9719959501191
将步骤A的产物(6.69g，13.1mmol)与100ml 85％乙醇/水混合，然后加入0.66g(5.9mmol)氯化钙和6.56g(117.9mmol)铁，然后于回流下将该混合物加热过夜。通过celite过滤热的反应混合物，用热乙醇洗涤滤饼。真空浓缩滤液得到7.72g产物。质谱MH+＝478.0。
步骤C：
Figure A9719959501192
将7.70g步骤B的产物与35ml乙酸混合，然后加入45ml溴的乙酸溶液，于室温下将该混合物搅拌过夜。加入300ml 1N氢氧化钠水溶液，然后加入75ml 50％氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥萃取物，真空浓缩为残留物。将残留物层析(硅胶，20％-30％乙酸乙酯/己烷)得到3.47g产物(以及另外的1.28g部分纯化的产物)。质谱MH+＝555.9。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)：8.5(s，1H)；7.5(s，1H)；7.15(s，1H)，4.5(s，2H)；4.15(m，3H)；3.8(br s，2H)；3.4-3.1(m，4H)；9-2.75(m，1H)；2.7-2.5(m，2H)；2.4-2.2(m，2H)；1.25(m，3H)。
步骤D：
Figure A9719959501201
将亚硝酸叔丁酯(0.557g，5.4mmol)与3ml DMF合并，将该混合物加热至60-70℃。缓慢加入(滴加)2.00g(3.6mmol)步骤C的产物与4ml DMF的混合物，然后将该混合物冷却至室温。于40℃再加入另外的0.64ml亚硝酸叔丁酯，将该混合物再加热至60-70℃ 0.5小时。冷却至室温，将该混合物倾至150ml水中。用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥并真空浓缩为残留物。层析(硅胶，10％-20％乙酸乙酯/己烷)得到0.74g产物。质谱MH+＝541.0。
1H NMR(CDCl3，200 MHz)：8.52(s，1H)；7.5(d，2H)；7.2(s，1H)，4.15(q，2H)；3.9-3.7(m，2H)；3.5-3.1(m，4H)；3.0-2.5(m，2H)；2.4-2.2(m，2H)；2.1-1.9(m，2H)；1.26(t，3H)。
步骤E：
将步骤D的产物(0.70g，1.4mmol)与8ml浓盐酸水溶液混合，于回流下将该混合物加热过夜。加入30ml 1N氢氧化钠水溶液，然后加入5ml 50％氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥萃取物，真空浓缩得到0.59g目标化合物。质谱M+＝468.7。m.p.＝123.9-124.2℃。
步骤F：
Figure A9719959501212
根据制备实施例5步骤C所述方法，使步骤E的目标化合物(6.0g，12.8mmol)与3.78g(16.6mmol)1-N-叔丁氧基羰基哌啶基-4-乙酸反应，得到8.52g产物。质谱MH+＝694.0(FAB)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.5(d，1H)；7.5(d，2H)；7.2(d，1H)，4.15-3.9(m，3H)；3.8-3.6(m，1H)；3.5-3.15(m，3H)；2.9(d，2H)；2.8-2.5(m，4H)；2.4-1.8(m，6H)；1.8-1.6(br d，2H)；1.4(s，9H)；1.25-1.0(m，2H)。
步骤G：
Figure A9719959501221
将8.50g步骤F的产物与60ml二氯甲烷混合，然后冷却至0℃，加入55ml TFA。于0℃将该混合物搅拌3小时，然后加入500ml 1N氢氧化钠水溶液，接着加入30ml 50％氢氧化钠水溶液。用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到7.86g产物。质谱M+＝593.9(FAB)。1H NMR(CDCl3，200 MHz)：8.51(d，1H)；7.52(双双峰，2H)；7.20(d，1H)，4.1-3.95(m，2H)；3.8-3.65(m，2H)；3.5-3.05(m，5H)；3.0-2.5(m，6H)；2.45-1.6(m，6H)；1.4-1.1(m，2H)。
制备实施例8
Figure A9719959501222
[外消旋物以及(+)-和(-)-异构体]
步骤A：
Figure A9719959501231
制备得自制备实施例7步骤E的目标化合物(8.1g)的甲苯溶液，加入17.3ml 1M DIBAL的甲苯溶液。于回流下加热该混合物，用40分钟缓慢加入(滴加)21ml 1M DIBAL/甲苯溶液。将该反应混合物冷却至约0℃，加入700ml 1M盐酸水溶液。分离并弃去有机相。用二氯甲烷洗涤水相，弃去萃取物，然后加入50％氢氧化钠水溶液碱化水相。用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥萃取物，真空浓缩得到7.30g目标化合物，为对映体的外消旋混合物。
步骤B-对映体的分离
用制备性手性层析(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，用20％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺洗脱)分离步骤A的外消旋的目标化合物，得到目标化合物的(+)-异构体和(-)-异构体。
(+)-异构体的理化数据：m.p.＝148.8℃；质谱MH+＝469；[α]D 25＝+65.6°(12.93mg/2ml甲醇)
(-)-异构体的理化数据：m.p.＝112℃；质谱MH+＝469；[α]D 25＝-65.2°(3.65mg/2ml甲醇)
步骤C：
Figure A9719959501241
(+)-异构体
根据与制备实施例5步骤C所述基本相同的方法，使制备实施例8步骤B目标化合物的(+)-异构体(1.33g)与1.37g 1-N-叔丁氧基羰基哌啶基-4-乙酸反应，得到2.78g产物。质谱MH+＝694.0(FAB)；[α]D 25＝+34.1°(5.45mg/2ml甲醇)。
步骤D：
通过与制备实施例5步骤D所述基本相同的方法，处理2.78g步骤C的产物，得到1.72g产物。m.p.＝104.1℃。质谱MH+＝594；[α]D 25＝+53.4°(11.42mg/2ml甲醇)。
制备实施例9
Figure A9719959501251
[外消旋物以及(+)-和(-)-异构体]
步骤A：
Figure A9719959501252
将原料酮(40.0g，0.124mol)与200ml硫酸混合，冷却至0℃。用1.5小时缓慢加入13.78g(0.136mol)硝酸钾，然后加热至室温并搅拌过夜。用与制备实施例4步骤A所述基本相同的方法处理反应物。层析(硅胶，用20％、30％、40％、50％乙酸乙酯/己烷，然后用100％乙酸乙酯洗脱)得到28g 9-硝基产物以及少量的7-硝基产物和19g 7-硝基化合物与9-硝基化合物的混合物。
步骤B：
根据与制备实施例4步骤C基本相同的方法，使步骤A的9-硝基产物(28g，76.2mmol)、400ml 85％乙醇/水、3.8g(34.3mmol)氯化钙和38.28g(0.685mol)铁反应，得到24g产物。
步骤C：
将步骤B的产物(13g，38.5mmol)与140ml乙酸混合，用20分钟缓慢加入2.95ml(57.8mmol)溴的10ml乙酸溶液。于室温下搅拌该反应混合物，然后真空浓缩为残留物。加入二氯甲烷和水，然后用50％氢氧化钠水溶液将pH调至8-9。顺序用水和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到11.3g产物。
步骤D：
Figure A9719959501263
将100ml浓盐酸水溶液冷却至0℃，然后加入5.61g(81.4mmol)亚硝酸钠，搅拌10分钟。缓慢加入(逐份)11.3g(27.1mmol)步骤C的产物，于0-3℃将该混合物搅拌2.25小时。缓慢加入(滴加)180ml 50％次磷酸水溶液，于0℃放置过夜。用30分钟缓慢加入(滴加)150ml 50％氢氧化钠将pH调至9，然后用二氯甲烷萃取。顺序用水和盐水洗涤萃取物，用硫酸钠干燥。真空浓缩为残留物，层析(硅胶，2％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到8.6g产物。
步骤E：
Figure A9719959501271
将步骤D的产物(8.6g，21.4mmol)与300ml甲醇混合，冷却至0-2℃。加入1.21g(32.1mmol)硼氢化钠，于约0℃搅拌该混合物1小时。再加入0.121g(3.21mmol)硼氢化钠并于0℃再搅拌2小时，然后于0℃放置过夜。真空浓缩为残留物，使其分配于二氯甲烷和水之间。分离有机相，真空(50℃)浓缩得到8.2g产物。
步骤F：
Figure A9719959501272
将步骤E的产物(8.2g，20.3mmol)与160ml二氯甲烷混合，冷却至0℃，然后用30分钟缓慢加入(滴加)14.8ml(203mmol)二氯亚砜。将该混合物温热至室温，搅拌4.5小时，然后真空浓缩为残留物，加入二氯甲烷，顺序用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空浓缩为残留物，然后加入无水THF和8.7g(101mmol)哌嗪，于室温下搅拌过夜。真空浓缩为残留物，加入二氯甲烷，顺序用0.25N氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到9.46g粗品产物。层析(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷+氨)得到3.59g目标化合物，为外消旋物。1H NMR(CDCl3，200 MHz)：8.43(d，1H)；7.55(d，1H)；7.45(d，1H)；7.11(d，1H)；5.31(s，1H)；4.86-4.65(m，1H)；3.57-3.40(m，1H)；2.98-2.55(m，6H)；2.45-2.20(m，5H)。
步骤G-对映体的分离
Figure A9719959501281
根据制备实施例6步骤D所述方法，层析分离步骤F的外消旋的目标化合物(5.7g)，用30％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺洗脱，得到2.88g目标化合物的R-(+)-异构体和2.77g目标化合物的S-(-)-异构体。
R-(+)-异构体的理化数据：质谱MH+＝470.0；[α]D 25＝+12.1°(10.9mg/2ml甲醇)
S-(-)-异构体的理化数据：质谱MH+＝470.0；[α]D 25＝-13.2°(11.51mg/2ml甲醇)
步骤H：
根据与制备实施例5步骤C和D所述基本相同的方法，由步骤F的外消旋化合物获得制备实施例9的外消旋目标化合物。同样，分别由步骤G的(-)-和(+)-异构体获得制备实施例9的目标化合物的(-)-和(+)-异构体。
制备实施例10
Figure A9719959501291
[外消旋物以及(+)-和(-)-异构体]
步骤A：
于20℃，将制备实施例4步骤E的目标化合物(13g，33.3mmol)与300ml甲苯合并，然后加入32.5ml(32.5mmol)1M DIBAL的甲苯溶液。于回流下将该混合物加热1小时，冷却至20℃，再加入32.5ml 1MDIBAL溶液，于回流下加热1小时。将该混合物冷却至20℃，将其倾至400g冰、500ml乙酸乙酯和300ml 10％氢氧化钠水溶液的混合物中。用二氯甲烷(3×200ml)萃取水层，用硫酸镁干燥有机相，然后真空浓缩为残留物。层析(硅胶，12％甲醇/二氯甲烷+4％氢氧化铵)得到10.4g目标化合物，为外消旋物。质谱：MH+＝469(FAB)。部分1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.38(s，1H)；7.57(s，1H)；7.27(d，1H)；7.06(d，1H)；3.95(d，1H)。
步骤B-对映体的分离
Figure A9719959501301
用制备手性层析(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，用5％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺洗脱)层析分离步骤A的外消旋的目标化合物，得到目标化合物的(+)-异构体和(-)-异构体。
(+)-异构体的理化数据：质谱MH+＝469(FAB)；[α]D 25＝+43.5°(c＝0.402，EtOH)；部分1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.38(s，1H)；7.57(s，1H)；7.27(d，1H)；7.05(d，1H)；3.95(d，1H)。
(-)-异构体的理化数据：质谱MH+＝469(FAB)；[α]D 25＝-41.8°(c＝0.328，EtOH)；部分1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.38(s，1H)；7.57(s，1H)；7.27(d，1H)；7.05(d，1H)；3.95(d，1H)。
步骤C：
根据制备实施例9步骤H的方法，可以获得制备实施例10的目标化合物的外消旋化合物，即(+)-和(-)-异构体。
制备实施例11
Figure A9719959501311
[外消旋物以及R-(+)-和S-(-)-异构体]
根据WO 95/10516(1995年4月20公开)的制备实施例40的方法、然后进行WO 95/10516实施例193所述方法可以制备下式的化合物：
Figure A9719959501312
根据与制备实施例6步骤D基本相同的方法，可以分离(+)-和(-)-异构体。
R-(+)-异构体的理化数据：13C NMR(CDCl3)：155.8(C)；146.4(CH)；140.5(CH)；140.2(C)；136.2(C)；135.3(C)；133.4(C)；132.0(CH)；129.9(CH)；125.6(CH)；119.3(C)；79.1(CH)；52.3(CH2)；52.3(CH)；45.6(CH2)；45.6(CH2)；30.0(CH2)；29.8(CH2)；[α]D 25＝+25.8°(8.46mg/2ml MeOH)。
(-)-异构体的理化数据：13C NMR(CDCl3)：155.9(C)；146.4(CH)；140.5(CH)；140.2(C)；136.2(C)；135.3(C)；133.3(C)；132.0(CH)；129.9(CH)；125.5(CH)；119.2(C)；79.1(CH)；52.5(CH2)；52.5(CH)；45.7(CH2)；45.7(CH2)；30.0(CH2)；29.8(CH2)；[α]D 25＝-27.9°(8.90mg/2ml MeOH)。
根据与制备实施例5步骤C和D基本相同的方法，用相应的外消旋化合物，即下式化合物的(+)-异构体或(-)-异构体可以分离获得制备实施例11的目标化合物的外消旋化合物的(+)-异构体或(-)-异构体。
Figure A9719959501321
制备实施例12
Figure A9719959501322
根据Collect.Czech.Chem.Comm.(1990)55，2086所述方法。将(氨基氧基)乙酸半盐酸盐(0.2g，0.915mmol)和丙酮(0.2g，3mmol)溶于2ml吡啶中，并放置18小时。真空浓缩，使残留物分配于乙酸乙酯和1N HCl之间。用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩得到白色固体mp＝77.3-78℃。
制备实施例13
Figure A9719959501331
根据制备实施例12的方法，但是用2-氨基氧基丙酸半盐酸盐代替(氨基氧基)乙酸，得到为无色油状的产物。
制备实施例14
根据制备实施例12的方法，但是用4-吡啶甲醛N-氧化物代替丙酮，得到产物，使其从水中重结晶得到白色固体。mp＝227-228℃。
制备实施例15
Figure A9719959501333
根据制备实施例12的方法，但是用2-羟基苯甲醛代替丙酮，得到为白色固体的产物，mp＝152-153.5℃。
实施例1
Figure A9719959501341
将式28.0化合物(制备实施例8，0.149g，0.25mmol)与1-羟基苯并三唑水合物(0.067g，0.5mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.096g，0.5mmol)、N-BOC-甘氨酸(0.087g，0.5mmol)和无水二甲基甲酰胺(5ml)混合，于室温、氮气下将产生的混合物搅拌过夜。真空浓缩得到油状物，将其用二氯甲烷稀释，用1M盐酸和1M氢氧化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩，得到式2.0化合物(+-异构体，0.16g，85％，mp 116-123℃)。
实施例2
向溶于无水二氯甲烷(10ml)中的式2.0化合物(实施例1，0.145g)中加入三氟乙酸(2ml)，于室温下将产生的溶液搅拌1小时。缓慢加入50％氢氧化钠水溶液，接着加入二氯甲烷和盐水。将该混合物充分振摇，分离有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩，得到式16.0(+-异构体，0.086g，68％，mp 131-138℃)。
实施例3
将式28.0化合物(制备实施例8，0.10g，0.17mmol)与1-羟基苯并三唑水合物(0.045g，0.34mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.064g，0.34mmol)、N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸(0.064g，0.34mmol)和无水二甲基甲酰胺(10ml)合并，于室温、氮气下将产生的混合物搅拌过夜。真空浓缩得到油状物，将其用二氯甲烷稀释，用1M盐酸和1M氢氧化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩，得到式3.0化合物(+-异构体，0.095g，74％，mp 135-142℃)。
实施例4
Figure A9719959501361
向溶于无水二氯甲烷(10ml)中的式3.0化合物(实施例3，0.09g)中加入三氟乙酸(1ml)，于室温下将产生的溶液搅拌1小时。缓慢加入50％氢氧化钠水溶液，接着加入二氯甲烷和盐水。将该混合物充分振摇，分离有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩，得到式17.0(+-异构体，0.053g，68％，mp 122.7-128℃)。
实施例5
Figure A9719959501362
将式28.0化合物(制备实施例8，0.10g，0.17mmol)与1-羟基苯并三唑水合物(0.045g，0.34mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.064g，0.34mmol)、N-叔丁氧基羰基-D-丙氨酸(0.064g，0.34mmol)和无水二甲基甲酰胺(10ml)合并，于室温、氮气下将产生的混合物搅拌过夜。真空浓缩得到油状物，将其用二氯甲烷稀释，用1M盐酸和1M氢氧化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩，得到式4.0化合物(+-异构体，0.104g，81％，mp 135.1-142.3℃)。
实施例6
Figure A9719959501371
向溶于无水二氯甲烷(10ml)中的式4.0化合物(实施例5，0.10g)中加入三氟乙酸(1ml)，于室温下将产生的溶液搅拌1小时。缓慢加入50％氢氧化钠水溶液，接着加入二氯甲烷和盐水。将该混合物充分振摇，分离有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩，得到式18.0(+-异构体，0.056g，64％，mp 103℃(DEC))。
实施例7
Figure A9719959501372
根据类似于实施例1、3和5的方法，通过使式28.0化合物(制备实施例8)与氨基酸N-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨酸反应制备式5.0化合物(+-异构体)。产率：76％，mp：128.6-134℃。
实施例8
根据类似于实施例1、3和5的方法，通过使式28.0化合物(制备实施例8)与氨基酸N-(α)-叔丁氧基羰基-L-组氨酸反应制备式6.0化合物(+-异构体)。产率：32％，mp：96.0-99.7℃。
实施例9
根据类似于实施例1、3和5的方法，通过使式28.0化合物(制备实施例8)与氨基酸N-(α)-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸反应制备式7.0化合物(+-异构体)。产率：52％，mp：110℃。
实施例10
根据类似于实施例2、4和6的方法，由式5.0化合物(实施例7)制备式8.0化合物(+-异构体)。产率：70％，mp：116-119℃。
实施例11
Figure A9719959501392
根据类似于实施例2、4和6的方法，由式6.0化合物(实施例8)制备式9.0化合物(+-异构体)。产率：51％，mp：101℃。
实施例12
Figure A9719959501401
根据类似于实施例2、4和6的方法，由式7.0化合物(实施例9)制备式10.0化合物(+-异构体)。产率：46％，mp：131.6℃。
实施例13
于0℃，向溶于无水二氯甲烷(50ml)的式28.0化合物(制备实施例8，0.51g，0.85mmol)和三乙胺(0.18ml，1.3mmol)中加入溶于二氯甲烷(10ml)中的ClCH2C(O)Cl(氯代乙酰氯)(0.28ml，1.2eq)。搅拌1.5小时，加入1M盐酸，振摇混合物。分离有机相，用1N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩得到式31.0化合物(0.58g，100％，mp 124.0-134.5℃)。
步骤B
于130℃将式31.0化合物(0.12g，0.18mmol)、吗啉(5ml)和无水碳酸钠(0.038g，2eq)搅拌过夜。真空浓缩后，用二氯甲烷稀释残留物，用水洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩得到黄色残留物(0.17g)，将其经制备性板层析(硅胶)纯化，用5％甲醇-二氯甲烷和浓氢氧化铵展开，得到式13.0化合物(0.096g，75％，mp 116.6℃)。
实施例14
于130℃，将式31.0化合物(实施例13，0.12g，0.18mmol)、无水二甲基甲酰胺(10ml)、咪唑(0.037g，0.54mmol)和无水碳酸钠(0.057g，0.54mmol)搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，用水稀释，过滤，用水洗涤固体。用二氯甲烷稀释固体，用水洗涤，然后用1N氢氧化钠水溶液洗涤。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到固体(0.084g)，经制备性板层析(硅胶)，用5％甲醇-二氯甲烷和浓氢氧化铵洗脱，得到式14.0化合物(0.06g，48％，mp 148.9℃)。
实施例15
Figure A9719959501421
于0℃，向溶于无水二氯甲烷(10ml)中的式28.0化合物(制备实施例8，0.21g，0.34mmol)中加入草酰氯(1.0ml)和吡啶(0.08ml，3eq)的二氯甲烷(10ml)溶液。将产生的溶液搅拌5分钟，加入浓氢氧化铵，将混合物搅拌过夜。用二氯甲烷和水稀释该混合物，振摇，然后分离各相。用盐水洗涤有机相，然后用1M盐酸、1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到固体(0.17g)，经制备性板层析(硅胶)，用5％甲醇-二氯甲烷和浓氢氧化铵洗脱，得到式15.0化合物(0.086g，37％，mp 152.8℃)。
实施例16
向溶于无水二氯甲烷(10ml)中的式16.0化合物(实施例2，0.10g，)中加入三乙胺(0.032ml，1.5eg)和甲磺酰氯(0.014ml，1.2eq)，于室温下搅拌生成的溶液过夜。用二氯甲烷稀释该溶液，用1M盐酸洗涤，然后用1N氢氧化钠水溶液洗涤。分离有机相，经无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩得到式11.0化合物(0.099g，89％，mp 116℃)。
实施例17
向溶于无水二氯甲烷(10ml)中的式16.0化合物(实施例2，0.07g，)中加入三乙胺(0.022ml，1.5eg)和苯甲酰氯(0.014ml，1.2eq)，于室温下搅拌生成的溶液过夜。用二氯甲烷稀释该溶液，用1M盐酸洗涤，然后用1N氢氧化钠水溶液洗涤。分离有机相，经无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩得到式12.0化合物(0.066g，85％，mp 117.2℃)。
实施例18
将2g(15mmol)3-(二甲基氨基)丙酸甲酯溶于20ml乙醇中，然后加入20ml 1M氢氧化锂。于室温下，将该反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂。将产生的物质溶于水中，将pH调至约6。浓缩反应混合物得到产物。质谱：MH+＝118。
实施例19
(+)-4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基]-1-[4-(二甲基氨基)-1-氧代丁基]-4-哌啶基]乙酰基]-哌啶
Figure A9719959501442
于约0-约4℃，将制备实施例8的产物(0.1g，0.23mmol)溶于8ml DMF中，加入0.04g(0.22mmol)4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐、0.04g(0.22mmol)DEC、0.03g(0.22mmol)HOBT和0.1ml N-甲基吗啉。将该反应混合物搅拌过夜，使其温热至室温。去除挥发物，然后使其分配于水和二氯甲烷之间。用二氯甲烷萃取水相。合并二氯甲烷组分，经硫酸镁干燥，然后浓缩。经快速层析纯化，首先用5％甲醇-氨-二氯甲烷洗脱，然后用10％甲醇-氨-二氯甲烷洗脱得到式12.2化合物。质谱MH+＝709，mp＝69-71℃。
实施例20
(+)-4-(3，10二溴代-8-氯代-6，1 1-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基]-1-[4-(二甲基氨基)-1-氧代丙基]-4-哌啶基]乙酰基]-哌啶
Figure A9719959501452
根据与上述实施例19所述基本相同的方法，但是用3-(二甲基氨基)丙酸(实施例18)代替4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐，制备式12.3化合物。FAB-MS-MH+＝695，mp＝82-84℃。
实施例21
(+)-4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基]-1-[4-(二甲基氨基)-1-氧代乙基]-4-哌啶基]乙酰基]-哌啶
Figure A9719959501461
根据与上述实施例19所述基本相同的方法，但是用N，N-二甲基甘氨酸代替4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐，制备式12.1化合物。FAB-MS-MH+＝681，mp＝123-124℃。
实施例22
(+)-4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基]-1-[4-(哌啶基)-1-氧代乙基]-4-哌啶基]乙酰基]-哌啶
根据与上述实施例19所述基本相同的方法，但是用1-哌啶丙酸代替4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐，制备式14.2化合物。FAB-MS：MH+＝735，mp＝127-128℃。
实施例23
(+)-4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基]-1-[4-(四氢-2H-1，4-噻嗪-4-基)-1-氧代乙基]-1-二氧化物]-4-哌啶基]乙酰基]-哌啶
Figure A9719959501471
根据与上述实施例19所述基本相同的方法，但是用硫代吗啉S-二氧化物乙酸代替4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐，制备式14.1化合物。mp＝140-141℃。
实施例24
(+)-4-[2-[4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-δ-氧代-1-哌啶-戊酸甲酯
Figure A9719959501472
根据与上述实施例19所述基本相同的方法，但是用戊二酸一甲酯代替4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐，制备式15.1化合物。FAB-MS-MH+＝724，mp＝101-102℃。
实施例25
(+)-4-[2-[4-[(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-γ-氧代-1-哌啶-丁酸甲酯
Figure A9719959501481
根据与上述实施例19所述基本相同的方法，但是用丁二酸一甲酯代替4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐，制备式15.2化合物。FAB-MS-MH+＝710，mp＝114-115℃。
实施例26
(+)-4-[2-[4-[(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-β-氧代-1-哌啶-丁酸乙酯
根据与上述实施例19所述基本相同的方法，但是用丙二酸一甲酯代替4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐，制备式15.3化合物。FAB-MS-MH+＝710，mp＝77-78℃。
实施例27
将制备实施例8步骤D的(+)产物(0.01g，0.017mmol)溶于0.5mlDMF中，于室温下搅拌，加入0.003g(0.017mmol)DEC、0.002g(0.017mmol)HOBT和0.003g(0.017mmol)制备实施例12的产物。于室温下，将该混合物搅拌18小时，然后真空浓缩为残留物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤有机相。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩为残留物。残留物经硅胶层析，用二氯甲烷(用氨饱和)-甲醇(95％-5％)洗脱，得到为白色固体的产物(0.01g)。M.p.＝84℃-90℃，质谱：MH+＝709。
实施例26-60
根据实施例27的方法，但是用下表1所列酸代替制备实施例12的产物，得到式1.7化合物
Figure A9719959501501
其中W与表1定义相同。在W取代基下的括号中给出形成的化合物的式号。
                 表1
                  表1-续
Figure A9719959501511
                  表1-续
                  表1-续
                  表1-续
实施例62
将制备实施例8步骤D的(+)产物(0.744g，1.25mmol)溶于20ml含有三乙胺(0.348ml，2.5mmol)的二氯甲烷中，于室温下搅拌，加入0.1ml(1.26mmol)氯代乙酰氯。搅拌10小时，然后加入20ml 1N盐酸。用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到0.71g产物。
步骤B
Figure A9719959501552
将步骤A的产物(0.120g，0.78mmol)、0.0365g(0.535mmol)4-甲基咪唑和0.057g(0.535mmol)碳酸钠溶于10ml DMF中，于120-130℃搅拌18小时。冷却至25℃，加入30ml水，过滤沉淀的固体。将固体溶于50ml二氯甲烷中，用1N氢氧化钠洗涤。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。将残留物经硅胶TLC板层析，用甲醇-二氯甲烷(用氨饱和)(5-95)，得到为白色固体的产物0.06g，mp＝148.9℃。
实施例63-75
根据实施例62的方法，但是用下表2所列胺代替4-甲基咪唑，得到式1.7化合物
Figure A9719959501561
其中W与表2定义相同。在W取代基下的括号中给出形成的化合物的式号。
                  表2
Figure A9719959501562
                  表2-续
Figure A9719959501571
                  表2续
实施例76
Figure A9719959501582
将1当量的实施例59产物(化合物104.0-B，表1)溶于含有1.2当量的1N氢氧化钠的甲醇溶液的甲醇中，于25℃搅拌48小时。用1N盐酸酸化至pH为2，用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。经制备性硅胶TLC纯化残留物，用甲醇-二氯甲烷-乙酸(5-94-1)展开，得到为白色固体的产物，mp＝240.1℃。
实施例77
Figure A9719959501591
将1当量的实施例30的产物(化合物8.0-B，表1)溶于95％的含有1.1当量氢氧化锂的乙醇水溶液中，于25℃搅拌16小时。真空浓缩得到为白色固体的产物。
实施例78
根据实施例77的方法，但是用实施例60的产物(化合物105.0-B，表1)代替实施例59的产物(化合物104.0-B，表1)，得到为白色固体的产物。
实施例79
根据实施例77的方法，但是用实施例61的产物(化合物106.0-B，表1)代替实施例59的产物(化合物104.0-B，表1)，得到为白色固体的产物。
实施例80
将1当量的实施例43的产物(化合物68.0-B，表1)溶于95％的含有1.1当量氢氧化钠的甲醇水溶液中，于25℃搅拌16小时。真空浓缩得到为白色固体的产物。mp＝215.5-216.2℃
实施例81
将1当量的实施例58的产物(化合物101.0-B，表1)溶于95％的含有1.1当量氢氧化钠的甲醇水溶液中，于25℃搅拌16小时。真空浓缩得到为白色固体的产物。mp＝240℃(d)。
实施例82
将1.0当量的实施例81的产物(化合物107.0-B)溶于含有5.0当量氯化铵和DEC、HOBT以及N-甲基吗啉各1.0当量的DMF中。于室温下，将该混合物搅拌18小时，然后真空浓缩为残留物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩为残留物。将残留物经硅胶层析，得到为白色固体的产物。mp＝125.5-126.5℃。
实施例83
Figure A9719959501621
将1.0当量的实施例78的产物(化合物18.0-B)溶于含有5.0当量氯化铵和DEC、HOBT以及N-甲基吗啉各1.0当量的DMF中。于室温下，将该混合物搅拌18小时，然后真空浓缩为残留物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩为残留物。将残留物经硅胶层析，得到为白色固体的产物。mp＝142.8-143.3℃。
实施例84
Figure A9719959501622
将1.0当量的实施例80的产物(化合物70.0-B)溶于含有5.0当量氯化铵和DEC、HOBT以及N-甲基吗啉各1.0当量的DMF中。于室温下，将该混合物搅拌18小时，然后真空浓缩为残留物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩为残留物。将残留物经硅胶层析，得到为白色固体的产物。mp＝119.2-120℃。
实施例85
Figure A9719959501631
将1.0当量的实施例81的产物(化合物107.0-B)溶于含有5.0当量氯化铵和DEC、HOBT以及N-甲基吗啉各1.0当量的DMF中。于室温下，将该混合物搅拌18小时，然后真空浓缩为残留物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩为残留物。将残留物经硅胶层析，得到为白色固体的产物。
实施例86
将1.0当量的实施例79的产物(化合物19.0-B)溶于含有5.0当量氯化铵和DEC、HOBT以及N-甲基吗啉各1.0当量的DMF中。于室温下，将该混合物搅拌18小时，然后真空浓缩为残留物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩为残留物。将残留物经硅胶层析，得到为白色固体的产物。
实施例87
Figure A9719959501641
将1.0当量的实施例59的产物(化合物104.0-B，表1)溶于含有4.0当量无水肼的二氯甲烷中，搅拌48小时，然后真空浓缩，将残留物经制备性硅胶TLC层析，用甲醇-二氯甲烷5-95洗脱，得到为黄色固体的产物。mp＝90℃。
实施例88
Figure A9719959501642
将1.0当量的实施例59的产物(化合物104.0-B，表1)溶于含有1.4当量氢氧化锂的甲醇中，搅拌18小时。加入含有DEC、HOBT以及N-甲基吗啉和O-叔丁基二甲基硅烷基羟胺各1.0当量的DMF。于室温下，将该混合物搅拌48小时，然后真空浓缩为残留物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用硫酸镁干燥有机相，过滤，将残留物经硅胶层析，用甲醇-二氯甲烷(5-95)洗脱得到为白色固体的产物。mp＝103.0℃。
实施例89
Figure A9719959501651
将1.0当量的实施例59的产物(化合物104.0-B，表1)溶于含有3.0当量氢氧化钾和3.0当量甘氨酸盐酸叔丁酯的甲醇中，搅拌7天。真空浓缩，残留物经硅胶层析，用甲醇-二氯甲烷(5-95)洗脱，得到为黄色固体的产物。mp＝108℃。
实施例90
Figure A9719959501652
将1.0当量的实施例59的产物(化合物104.0-B，表1)溶于含有3.0当量氢氧化钾和3.0当量O-苄基羟胺盐酸盐的甲醇中，搅拌48小时。真空浓缩，残留物经硅胶层析，用甲醇-二氯甲烷-乙酸(10-89.5-0.5)洗脱，得到为黄色固体的产物。mp＝75℃。
实施例91
Figure A9719959501661
将1.0当量的实施例59的产物(化合物104.0-B，表1)溶于含有4.0当量甲胺的甲醇中，搅拌18小时。真空浓缩，残留物经硅胶层析，用甲醇-二氯甲烷(用氨饱和)(5-95)洗脱，得到为黄色固体的产物。mp＝86-132℃。
实施例92
将1.0当量的实施例52的产物(化合物86.0-B，表1)溶于含有2当量三氟乙酸的二氯甲烷中，搅拌2小时。真空浓缩，使其分配于二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间。用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩为白色固体的产物，mp＝120.6-120.8℃。
实施例93
Figure A9719959501671
将1.0当量的实施例53的产物(化合物89.0-B，表1)溶于含有2当量三氟乙酸的二氯甲烷中，搅拌2小时。真空浓缩，使其分配于二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间。用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩为白色固体的产物，mp＝114-115℃。
实施例94
Figure A9719959501672
将1.0当量的实施例1的产物溶于含有2当量三氟乙酸的二氯甲烷中，搅拌2小时。真空浓缩，使其分配于二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间。用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。将残留物溶于含有1.5当量三乙胺和1.2当量二甲基氨磺酰氯的二氯甲烷中。搅拌18小时，然后用1N盐酸和1N氢氧化钠依次洗涤。用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩得到产物，mp＝124.4-130℃。
实施例95
Figure A9719959501681
将1.0当量的实施例1的产物溶于含有2当量三氟乙酸的二氯甲烷中，搅拌2小时。真空浓缩，使其分配于二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间。用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。将残留物溶于10当量磺酰胺水溶液中，回流48小时。真空浓缩，残留物经硅胶层析，用甲醇-二氯甲烷(用氨饱和)(5-95)洗脱，得到产物，mp＝151.9℃。
实施例96
Figure A9719959501682
将实施例31的产物(化合物16.0-B，表1)(372.1mg，0.468mmol)溶于3ml 6M盐酸中，于室温下将该溶液搅拌过夜。将该反应混合物加至25ml水中，过滤产生的沉淀，用0.1M盐酸洗涤。用氯化钠饱和滤液，连续萃取48小时得到粗品产物。将合并的粗品产物经快速层析纯化(C-18反相硅胶，50％甲醇/0.17M乙酸-90％甲醇/0.17M乙酸梯度)。将产生的物质溶于甲醇中，加至水中，将产生的悬浮液蒸发至干，得到为白色固体的目标化合物(mp 133.5-141.2℃，加热2℃-3℃/min)。
实施例97
Figure A9719959501691
将实施例34的产物(化合物24.0-B，表1)(450.0mg，0.56mmol)溶于20ml二氯甲烷中，冷却至0℃，缓慢加入8ml三氟乙酸。1小时后，用50％氢氧化钠水溶液和水稀释冷却的混合物。用二氯甲烷萃取该混合物，然后将其用硫酸镁干燥，蒸发得到为黄色固体的目标化合物(230mg，mp 161.0℃-163.0℃)。
实施例98
Figure A9719959501692
将实施例96的产物(化合物74.0-B)(93.6mg，0.129mmol)和1-羟基苯并三唑(27.3mg，0.202mmol)溶于1ml DMF中。加入氯化铵(14.8mg，0.276mmol)、N-甲基吗啉(70μl)和DEC·HCl(30.8mg，0.161mmol)。4小时后，蒸发该混合物，经快速层析纯化残留物(C-18反相硅胶，50％甲醇/0.17M乙酸-90％甲醇/0.17M乙酸梯度洗脱)。冷冻干燥从乙酸/水产生的物质，得到为褐色固体的目标化合物(67.7mg，mp 115.2℃-122.0℃，加热2℃-3℃/min)。
实施例99
Figure A9719959501701
将1.0当量的实施例77的产物(化合物14.0-B)溶于含有DEC、HOBT、N-甲基吗啉和吡咯烷各1.0当量的DMF中。于室温下，将该混合物搅拌18小时，然后真空浓缩为残留物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩为残留物。将残留物经硅胶层析，得到为白色固体的产物。
实施例100
Figure A9719959501702
将1.0当量的实施例77的产物(化合物14.0-B)溶于含有DEC、HOBT、N-甲基吗啉和哌啶各1.0当量的DMF中。于室温下，将该混合物搅拌18小时，然后真空浓缩为残留物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩为残留物。将残留物经硅胶层析，得到为白色固体的产物。mp＝135-136℃。
实施例101
Figure A9719959501711
将1.0当量的实施例77的产物(化合物14.0-B)溶于含有DEC、HOBT、N-甲基吗啉和吗啉各1.0当量的DMF中。于室温下，将该混合物搅拌18小时，然后真空浓缩为残留物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩为残留物。将残留物经硅胶层析，得到为白色固体的产物。mp＝135-136℃。
实施例102
Figure A9719959501712
将1.0当量的实施例77的产物(化合物14.0-B)溶于含有DEC、HOBT、N-甲基吗啉和二甲胺各1.0当量的DMF中。于室温下，将该混合物搅拌18小时，然后真空浓缩为残留物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩为残留物。将残留物经硅胶层析，得到为白色固体的产物。mp＝133-134℃。
测定
根据WO 95/10516(1995年4月20日公开)中所述的下列测定方法测定FPT IC50(法呢基蛋白转移酶的抑制，体外酶测定)和COS细胞IC50(细胞基测定)。GGPT IC50(香叶基香叶基蛋白转移酶的抑制，体外酶测定)、细胞垫测定和抗肿瘤活性(体内抗肿瘤研究)可以用WO95/10516中所述测定方法测定。在此引入WO 95/10516的公开作参考。
另外的测定方法根据与上述方法基本相同的方法进行，但是用另外的指标肿瘤细胞系代替T24-BAG细胞。测定可以用表达激活的K-ras基因的DLD-1-BAG人结肠癌细胞或表达激活的K-ras基因的SW620-BAG人结肠癌细胞进行。用本领域已知的其它的肿瘤细胞系也可以证实本发明化合物的抑制其它类型的癌细胞的活性。
软琼脂测定：
无贴壁依赖性生长为致瘤细胞系的特征。将人肿瘤细胞悬浮于含有0.3％琼脂糖和指定浓度的法呢基转移酶抑制剂的生长培养基中。将该溶液涂在用含有相同浓度的法呢基转移酶抑制剂作为上层的0.6％琼脂糖固化的生长培养基上。待上层固化后，将培养板于37℃、5％二氧化碳下孵育10-16天使集落生长。孵育后，用MTT(3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基溴化四唑鎓，噻唑兰)(1mg/ml的PBS溶液)涂于所述琼脂上进行集落染色。对集落进行计数并计算IC50。
化合物2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、12.1、12.2、12.3、13.0、14.1、14.2、15.1、15.2、15.3、16.0、17.0-B、18.0-B、23.0-B、79.0-B、104.0-B和108.0-B的FPT IC50(H-ras)值在2-31.7nM(纳摩尔)范围内。
化合物6.0、7.0、8.0、10.0、11.0、12.0、12.1、12.3、13.0、14.1、14.2、15.1、15.2和15.3的Cos细胞IC50值在10-700nM范围内。
化合物6.0-B、7.0-B、8.0-B、9.0-B、10.0-B、11.0-B、12.0-B、13.0、14.0-B、16.0-B、17.0-B、18.0B、19.0-B、20.0-B、21.0-B、22.0-B、23.0-B、24.0-B、26.0-B、30.0-B、32.0-B、33.0-B、34.0-B、35.0-B、37.0-B、38.0-B、39.0-B、44.0-B、49.0-B、50.0-B、51.0-B、52.0-B、53.0-B、54.0-B、55.0-B、56.0-B、57.0-B、58.0-B、59.0-B、60.0-B、63.0-B、64.0-B、67.0-B、68.0-B、69.0-B、70.0-B、71.0-B、72.0-B、74.0-B、75.0-B、76.0-B、77.0-B、79.0-B、81.0-B、82.0-B、85.0-B、86.0-B、88.0-B、89.0-B、90.0-B、92.0-B、95.0-B、101.0-B、107.0-B、114.0-B、114.2-B、114.3-B和114.4-B的FPTIC50值在0.7-18nM范围内。
化合物2.0、3.0、4.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、12.1、12.3、16.0、6.0-B、7.0-B、9.0-B、10.0-B、11.0-B、12.0-B、13.0-B、17.0-B和18.0-B的FPT IC50(k-ras)值在14.5-71.2nM范围内。
化合物6.0、16.0、17.0、18.0、6.0-B、7.0-B、9.0-B、10.0-B、11.0-B、12.0-B、13.0-B、14.0-B、16.0-B、17.0-B、18.0-B、19.0-B、22.0-B、23.0-B、24.0-B、26.0-B、30.0-B、32.0-B、33.0-B、34.0-B、35.0-B、37.0-B、38.0-B、39.0-B、44.0-B、49.0-B、50.0-B、51.0-B、52.0-B、53.0-B、54.0-B、55.0-B、56.0-B、57.0-B、58.0-B、59.0-B、60.0-B、63.0-B、64.0-B、68.0-B、69.0-B、70.0-B、71.0-B、72.0-B、74.0-B、75.0-B、77.0-B、79.0-B、81.0-B、82.0-B、85.0-B、88.0-B、89.0-B、92.0-B、95.0-B、101.0-B、104.0-B、107.0-B、108.0-B、114.0-B、114.2-B、114.3-B和114.4-B的Cos细胞在9-＞1000nM范围内。
化合物10.0、12.1、12.3、15.2、16.0、18.0、6.0-B、9.0-B、10.0-B、11.0-B、12.0-B、13.0-B、14.0-B、16.0-B、17.0-B、18.0-B、19.0-B、21.0-B、22.0-B、23.0-B、24.0-B、26.0-B、30.0-B、32.0-B、33.0-B、34.0-B、35.0-B、37.0-B、38.0-B、39.0-B、44.0-B、49.0-B、50.0-B、52.0-B、53.0-B、54.0-B、55.0-B、56.0-B、57.0-B、59.0-B、60.0-B、63.0-B、64.0-B、68.0-B、69.0-B、70.0-B、71.0-B、72.0-B、74.0-B、75.0-B、77.0-B、79.0-B、81.0-B、82.0-B、85.0-B、88.0-B、89.0-B、92.0-B、95.0-B、101.0-B、104.0-B、107.0-B、114.0-B、114.2-B、114.3-B和114.4-B的软琼脂值在19.5-＞500nM范围。
在由本发明在此所述的化合物制备药用组合物时，惰性的药学上可接受的载体可以为固体或液体。固体制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可含有约5-约70％的活性组分。适当的固体载体是本领域已知的，如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂为适合口服给药的固体剂型。
制备栓剂时，首先将低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化，搅拌下将活性组分均匀分散其中。融化将融化的均匀混合物倾至常规大小的模中，使其冷却并因此固化。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液。适合胃肠外注射的实例为水或水-丙二醇溶液。
液体制剂也可以包括供鼻内给药的溶液。
适合吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉末形式的固体，它们可以与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体混合。
也包括，在使用前将其转化为供口服或胃肠外给药的液体形式制剂的固体制剂。此类液体制剂包括溶液、悬浮液和乳剂。
也可以将本发明的化合物透皮给药。透皮组合物可以为膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂，包括如常规本领域此目的的骨架或药库型的透皮贴剂。
优选该化合物口服给药。
优选该药用制剂为单位剂型。为此类剂型时，该制剂可以分为含有适当量(如达到所需目的的有效量)的活性组分的单位剂量。
制剂的单位剂型中活性化合物的量可以根据具体使用的情况在约0.1mg-1000mg、更优选在约1mg-300mg之间变化或调整。
根据病人的需要和待治疗疾病的严重程度可以改变使用，的实际剂量。本领域技术人员可以容易地决定特殊情况下的合适剂量。一般而言，治疗以比该化合物的最佳剂量稍低的剂量开始。此后，逐渐增加剂量至在特定情况下达到最佳效果。为方便起见，可以将每日总剂量分开，并根据需要在全天中分次给药。
在考虑了各种因素如病人的年龄、身体状况和体积以及治疗的症状的严重程度后，根据医师的判断调整本发明的化合物及其药学上可接受的盐的给药量和频率。口服给药的一般推荐剂量方案为每天10mg-2000mg、优选每天10-1000mg在全天分2-4次给药以阻断肿瘤生长。当在该剂量范围内给药时，所述化合物是无毒性的。
下列为含有本发明化合物的药用剂型的实施例。本发明的药用组合物方面的范围不受所提供的实施例的限制。
                   药物剂型实施例
                    实施例A-片剂
 序号                成分  mg/片  mg/片
  1 活性成分     100     500
  2 乳糖USP     122     113
  3 玉米淀粉，食用级，为纯净水中10％的糊     30     40
  4 玉米淀粉，食用级     45     40
  5 硬脂酸镁     3     7
    合计     300     700
制备方法
将序号1和2的成分在适合的混合器中混合10-15分钟。将与序号3成分的混合物制粒。如果需要可通过粗筛(如1/4”，0.63cm)磨碎湿颗粒。干燥湿颗粒。如果需要，过筛干燥的颗粒并使其与序号4的成分混合10-15分钟。加入序号5的成分并混合1-3分钟。在合适的压片机上将该混合物压片成适当的大小和重量。
               实施例B-胶囊
序号        成分  mg/胶囊  mg/胶囊
   1 活性成分     100     500
   2 乳糖     106     123
   3 玉米淀粉，食用级     40     70
   4 硬脂酸镁NF     7     7
       合计     253     700
制备方法
使序号1，2和3的成分在适合的混合器中混合10-15分钟。加入序号4的成分并混合1-3分钟。在合适的包囊机上将该混合物填入两节的硬明胶胶囊中。
尽管结合以上提出的具体的实施方案介绍了本发明，它的许多另外的方案、修改和变化对本领域普通技术人员来说应是显而易见的。所有这些选择、修改和变化都将认为是在本发明的精神和范围内。

Claims (18)

1.下式的化合物：
Figure A9719959500021
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：a、b、c和d中之一代表N或NR9，其中R9为O-、-CH3或-(CH2)nCO2H，其中n是1-3，而其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2；或每个a、b、c和d独立选自CR1或CR2；每个R1和每个R2独立选自H、卤代、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)tR11(其中t为0、1或2)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、
Figure A9719959500022
-SR11C(O)OR11、-SR11N(R75)2，其中每个R75独立选自H和-C(O)OR11、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代、链炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、-OR10或-CO2R10取代；R3和R4是相同的或不同的，且各自独立代表H、R1和R2的任何取代基或者R3和R4一起代表与苯环(环III)稠合的饱和或不饱和C5-C7环；R5、R6、R7和R8各自独立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被下列基团取代：-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、OPO3R10，或R5与R6结合代表＝O或＝S，和/或R7与R8结合代表＝O或＝S；R10代表H、烷基、芳基或芳烷基；R11代表烷基或芳基；X代表N、CH或C，其中C可含有与碳原子11结合的任选双键(由虚线代表)；碳原子5和6之间的虚线代表任选的双键，如此当存在双键时，A和B独立代表-R10、卤代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，当碳原子5和6之间无双键存在时，A和B各自独立代表H2、-(OR11)2、H和卤代、二卤代、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R10、H和-OR10、＝O、芳基和H、＝NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p是2、3或4；和W选自下列基团：
Figure A9719959500031
其中R12选自：(a)H；(b)烷基；(c)芳烷基；和(d)杂芳烷基；R13和R14各自独立选自：(a)H；(b)-C(O)OR16，其中R16代表烷基、芳烷基和杂芳基烷基；(c)-SO2R17，其中R17选自：NH2、-N(烷基)2，其中每个烷基可以相同或不同，为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；(d)-C(O)R18，其中R18选自芳基、烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；(e)C1-6烷基；(f)芳烷基；和(g)C3-6环烷基；r为0、1或2；s代表1、2、3、4或5；每个-CY2-基团中的每个Y独立选自H或-OH，前提为-CY2-中的两个Y不都为-OH，且氮的α位的-CY2-基团中两个Y都为H，使下式的基团形成3、4、5、6或7元环；v为0、1或2；R15选自：(a)杂芳基；(b)选自下列的基团：
Figure A9719959500051
(5)-CH(OCH2CH3)2(6)-OH，和(7)-CN；和(c)选自下列的杂环烷基：z为0、1、2、3、4或5，其中每个-CH2-基团任选被-OH取代；R22代表选自下列的基团：
Figure A9719959500053
(5)烷基(如-CH3)，(6)-OR23，其中R23选自烷基、芳基和H，以及
Figure A9719959500061
其中R24和R25独立选自-NH2、烷氧基、-OH、-CH2CO2H、-OCH2Ph、-CH(OCH3)CH(CH3)2、烷基、芳基、H、芳烷基和杂芳烷基；或R4和R5一起形成具有4或5个(-CH2-)基团的碳链以使R24和R25与它们所连接的氮一起形成5或6元杂环烷基环。
2.权利要求1的化合物，其中R2为H；R1选自Br或Cl；R3选自Br或Cl；R4选自H、Br或Cl；R5、R6、R7和R8为H；A和B各自为H2；且C5和C6不存在任选的键。
3.权利要求1-2中任何一项的化合物，其中W选自：
Figure A9719959500062
其中：(1)r为0；(2)R12选自(a)H，(b)烷基，(c)芳烷基，和(d)杂芳烷基；和(3)R13和R14独立选自：(a)H；(b)-C(O)OR16，其中R16代表烷基；(c)-SO2R17，其中R17为烷基或芳基；(d)-C(O)R18，其中R18为芳基；和(e)烷基；(B)其中：(1)r为1或2；(2)R12为H；和(3)R13为烷基，R14为H、烷基或-C(O)OR16，其中R16为烷基；
Figure A9719959500071
其中：(1)s代表1、2、3、4或5；和(2)R13选自：(a)H和-C(O)OR16，其中R16为烷基；(D)其中：(1)v为0；(2)R12为H；和(3)R15选自：
Figure A9719959500073
Figure A9719959500081
和-OH、-CN；(E)
Figure A9719959500082
其中：(1)v为1或2；(2)R12为H；和(3)R15为杂环烷基；(F)
Figure A9719959500091
其中：(1)z为0；(2)R22为-NR24R25；和(3)R24和R25独立选自：H、-NH2、烷基、烷氧基、-OH、-CH2CO2H或-OCH2C6H5；和其中：(1)z为1、2、3、4或5；(2)R22选自：OR23、-ONa、-OLi、烷基、
Figure A9719959500093
(3)R23为烷基；和(4)R24和R25独立选自H、-CH(OCH3)CH(CH3)2、
Figure A9719959500094
4.权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R4为H。
5.权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R4选自Cl或Br。
6.权利要求1-5中任何一项的化合物，其中X为CH.
7.权利要求1-6中任何一项的化合物选自：
Figure A9719959500101
其中R1、R3和R4分别独立选自卤代；A、B、X和W与权利要求1定义相同。
8.权利要求1-7中任何一项的化合物，其中R1为Br；R3为Cl；及R4为Br。
9.权利要求1-8中任何一项的化合物，其中所述化合物为下式的化合物：
10.权利要求1的化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A9719959500111
Figure A9719959500131
Figure A9719959500151
Figure A9719959500161
Figure A9719959500171
Figure A9719959500181
Figure A9719959500211
Figure A9719959500241
Figure A9719959500251
Figure A9719959500271
Figure A9719959500281
Figure A9719959500291
Figure A9719959500301
Figure A9719959500311
Figure A9719959500341
11.治疗肿瘤细胞的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1-10中任何一项的化合物。
12.权利要求11的方法，其中受治疗的细胞为胰肿瘤细胞、肺癌细胞、骨髓性白血病肿瘤细胞、甲状腺滤泡肿瘤细胞、脊髓发育不良肿瘤细胞、表皮癌肿瘤细胞、膀胱癌肿瘤细胞、结肠肿瘤细胞、乳腺肿瘤细胞或前列腺肿瘤细胞。
13.抑制法呢基蛋白转移酶的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1-10中任何一项的化合物。
14.药用组合物，它包括有效量的权利要求1-10中任何一项的化合物和药学上可接受的载体。
15.权利要求1-10中任何一项的化合物在治疗肿瘤细胞中的用途。
16.权利要求1-10中任何一项的化合物在治疗肿瘤细胞的药物生产中的用途。
17.权利要求1-10中任何一项的化合物在抑制法呢基蛋白转移酶中的用途。
18.权利要求1-10中任何一项的化合物在抑制法呢基蛋白转移酶的药物生产中的用途。
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