JP2999556B2 - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な三環式化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 背景 1992年７月９日に刊行された国際公開番号WO92/11034
号は、抗腫瘍剤と以下の式で表される増強剤とを同時に
投与することにより、抗腫瘍剤に対して耐性である腫瘍
の抗腫瘍剤に対する感受性を増大させる方法を開示して
いる： ここで、Ｙ′は、水素、置換カルボキシレートまたは置
換スルホニルである。このような増強剤の具体例として
は、ロラタジンのような11−（４−ピペリジリデン）−
5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンが
挙げられる。

形質転換ポテンシャルを得るために、Ras癌タンパク
質の前駆体は、カルボキシル末端テトラペプチドに位置
するシステイン残基のファルネシル化（farnesylatio
n）に供されなければならない。そのため、この改変を
触媒する酵素であるファルネシル（farnesyl）タンパク
質トランスフェラーゼのインヒビターは、Rasが形質転
換に寄与する腫瘍に対する抗ガン剤として提案されてい
る。変異した、発癌性形態のrasは、多くのヒトの癌に
おいてしばしば見出され、最も顕著には、50％を超える
結腸および膵臓癌において見出される（Kohlら、Scienc
e,第260巻、1834−1837,1993）。

ファルネシルタンパン質トランスフェラーゼの阻害に
有用な化合物が、当該分野で望まれている。本発明によ
り、このような寄与が提供される。

発明の要旨 本発明の三環式化合物によるファルネシルタンパク質
トランスフェラーゼの阻害は、以前には報告されていな
い。従って、本発明は、本発明の三環式化合物を用いて
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する
方法を提供する。この化合物は、（ｉ）インビトロで、
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを潜在的に
阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェ
ラーゼＩは阻害しない；（ii）ファルネシル受容体であ
るトランスフォーミングRasの形態により誘導される表
現型変化をブロックするが、ゲラニルゲラニル受容体に
設計されたトランスフォーミングRasの形態によるもの
はブロックしない；（iii）ファルネシル受容体であるR
asの細胞内プロセッシングをブロックするが、ゲラニル
ゲラニル受容体に設計されたRasはブロックしない；そ
して（iv）トランスフォーミングRasにより誘導される
培地中での異常な細胞増殖をブロックする。

本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することに
より、細胞（形質転換細胞を含む）の異常な増殖を阻害
する方法を提供する。細胞の異常な増殖とは、正常の調
節メカニズムとは独立した細胞増殖（例えば、接触阻害
の損失）を意味する。これは、以下の異常な増殖を含
む：（１）活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞
（腫瘍）；（２）他の遺伝子における発癌性変異の結果
としてRasタンパク質が活性化されている腫瘍細胞；お
よび（３）異常Ras活性化が起こる他の増殖性疾患の良
性および悪性細胞。

クレームされた方法に有用な化合物は、式1.0で表さ
れる新規な化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能
な塩または溶媒和物である： ここで、 （１）R¹は、以下から選択される基である： R²は以下から選択される：（１）Ｈ、（２）C₁〜C₈アル
キル、（３）C₂〜C₈アルケニル、（４）C₂〜C₈アルキニ
ル、 ここで、上記アルキル、アルケニルまたはアルキニル
は、必要に応じて、以下から独立して選択される１つ以
上の基で置換される： （ａ）アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールアルキルまたはヘテロシクロアルキル；上記ア
リール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキルまたはヘテロシクロアルキルは、必要に応じ
て、以下から独立して選択される１つ以上の基で置換さ
れる： （１）C₁〜C₄アルキル、 （２）ｔが１〜４である（CH₂）_tOR⁸、 （３）ｔが１〜４である（CH₂）_tNR⁸R⁹、または （４）ハロゲン、 （ｂ）C₃〜C₆シクロアルキル、 （ｃ）−OR⁸、 （ｄ）−SR⁸、 （ｅ）−Ｓ（Ｏ）R⁸、 （ｆ）−SO₂R⁸、 （ｇ）−NR⁸R⁹、 R³はＨ、ハロゲンまたはC₁〜C₆アルキル（例えば、メチ
ル）から選択され； R⁴はＨ、ハロゲンまたはC₁〜C₆アルキル（例えば、メチ
ル）から選択され； R⁵は、Ｈ、 から選択され； R⁶はＨまたはC₁〜C₆アルキル（好ましくは、メチルま
たはエチル）から選択され； R⁷はＨ、C₁〜C₆アルキル、ハロアルキルまたは−Ｃ
（Ｏ）R¹¹から選択され、ここで、R¹¹はC₁〜C₆アルキ
ル、C₁〜C₆アルコキシまたは−NHR¹²（ここで、R¹²はC₁
〜C₆アルキルまたはＨである）でから選択され、あるい
は、R⁷は天然アミノ酸のアシル基であり； R⁸、R⁹およびR¹⁰は、独立して、Ｈ、C₁〜C₄アルキ
ル、C₃〜C₆シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまた
はアラルキルから選択され；上記アルキル、シクロアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリールまたはアラルキルは、必要
に応じて、C₁〜C₄アルコキシ、アリール、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクロアルキル、シクロプロピル、ハロゲ
ン、−OH、−Ｃ（Ｏ）R¹³、−SO₂R¹³または−NR¹⁴R
¹⁵（ここで、R¹³は、C₁〜C₄アルキルまたはアラルキル
から選択され、かつR¹⁴およびR¹⁵は独立してＨ、C₁〜C₄
アルキルまたはアラルキルから選択される）で置換さ
れ；ただし、置換基（ｅ）、（ｆ）または（ｋ）におい
てR⁸はＨでなく、そして置換基（ｈ）または（ｎ）にお
いてR⁹はＨでなく、そしてR⁸、R⁹またはR¹⁰が直接ヘテ
ロ原子（例えば、Ｏ、ＳまたはＮ）に結合する場合、
R⁸、R⁹またはR¹⁰はいずれも−CH₂OHまたは−CH₂NR¹⁴R¹⁵
のいずれでもない。

R⁸およびR⁹が同一の窒素に結合する場合、必要に応じ
て、R⁸およびR⁹は、それらが結合する窒素と共に、５〜
７員のヘテロシクロアルキル環を形成し； R⁹およびR¹⁰が同一の窒素に結合する場合、必要に応
じて、R⁹およびR¹⁰は、それらが結合する窒素と共に、
５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し； −−−は任意の結合を表し； Ｗは、CH（任意の結合が存在する場合）あるいはＯ、
ＳまたはCH₂（任意の結合が存在しない場合）から選択
され； ＸはCHまたはＮから選択され；そして ＹはＮまたはCHから選択される。

本発明はまた、本明細書中に記載される有効量の三環
式化合物を、このような治療が必要とされる哺乳類（例
えば、ヒト）に投与することにより腫瘍の増殖を阻害す
る方法を提供する。特に、本発明は、有効量の上記の化
合物を投与することにより、活性化Rasオンコジーンを
発現する腫瘍の増殖を阻害するための方法を提供する。
阻害され得る腫瘍の例は、肺ガン（例えば、肺アデノカ
ルシノーマ）、膵臓ガン（例えば、膵臓外分泌カルシノ
ーマのような膵臓カルシノーマ）、結腸ガン（例えば、
結腸アデノカルシノーマおよび結腸アデノーマのような
結腸直腸カルシノーマ）、骨髄性白血病（例えば、急性
骨髄性白血病（AML））、甲状腺濾胞ガン、骨髄形成異
常症候群（MDS）、膀胱カルシノーマおよび表皮カルシ
ノーマ包含するが、これらには限定されない。

本発明はまた、良性および悪性の両方の増殖性疾患
（ここで、他の遺伝子中の発癌性変異の結果としてRas
タンパク質が異常に活性化されている−すなわち、Ras
遺伝子自身は発癌性形態への変異によって活性化されな
い−）を阻害する方法を提供し、この阻害は、有効量の
本明細書中に記載されている三環式化合物を、このよう
な治療が必要とされる哺乳類（例えば、ヒト）に投与す
ることにより達成されると考えられる。例えば、良性の
増殖性疾患である神経線維腫症、またはRasがチロシン
キナーゼオンコジーン（例えば、neu、src、abl、lckお
よびfyn）の変異または過剰発現によって活性化される
腫瘍が、本明細書中に記載されている三環式化合物によ
って阻害され得る。

本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランス
フェラーゼおよびオンコジーンタンパク質Rasのファル
ネシル化を阻害する。本発明はさらに、有効量の上記の
三環式化合物を投与することにより、哺乳類（特にヒ
ト）のrasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ
を阻害する方法を提供する。本発明の化合物の患者への
投与は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを
阻害して、上記のガンの治療に有用である。

本発明の方法に有用な三環式化合物は、異常な細胞の
増殖を阻害する。理論に束縛されることを望むものでは
ないが、これらの化合物は、Ｇ−タンパク質（例えば、
ras p21）機能のＧ−タンパク質のイソプレニル化のブ
ロックによる阻害を介して機能し得、従って、増殖性疾
患（例えば、腫瘍の増殖および癌）の処置に有用になり
得ると考えられる。理論に束縛されることを望むもので
はないが、これらの化合物は、rasファルネシルタンパ
ク質トランスフェラーゼを阻害し、従って、ras形質転
換細胞に対して抗増殖活性を示すと考えられる。

発明の詳細な説明 本発明書で用いられるように、他に明記しなければ、
以下の用語は以下のように定義されるように使用され
る： Acはアセチルを表し； 天然アミノ酸のアシル基は、式−Ｃ（Ｏ）Ｃ（NH₂）R
²⁶R²⁸の基（すなわち、以下の基）を意味する： ここで、R²⁶およびR²⁸は、α炭素に結合するアミノ酸置
換基を表す。例えば、R²⁶およびR²⁸は、Ｈ、アルキル、
またはR³⁰基で置換されたアルキルから独立して選択さ
れ得る。ここで、R³⁰は、例えば、−OH、−SH、−SC
H₃、−NH₂、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、イン
ドリルまたはイミダゾリルであり得る。従って、HO−Ｃ
（Ｏ）Ｃ（NH₂）R²⁶R²⁸は、例えば、アラニン、システ
イン、シスチン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシ
ン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、セリン、トリプトファン、チロシンまたはバリンか
ら選択されるアミノ酸である。

アルキル（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアル
キルアミノのアルキル部分を含む）は、直鎖状および分
枝鎖状の炭素鎖を表し、そして１〜20個の炭素原子、好
ましくは１〜６の炭素原子を含み； アルケニルは、２〜12個の炭素原子、好ましくは２〜
６個の炭素原子、そして最も好ましくは３〜６個の炭素
原子を含む、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有
する直鎖状および分枝鎖状の炭素鎖を表し； アルキニルは、２〜12個の炭素原子、好ましくは２〜
６個の炭素原子を含む、少なくとも１つの炭素−炭素三
重結合を有する直鎖状および分枝鎖状の炭素鎖を表し； アラルキルは、上記定義したようなアルキル基を表
し、ここで、１個以上の水素原子は、以下のように定義
されるアリール基（例えば、ベンジル）で置換されてい
る； アリール（アリールオキシおよびアラルキルのアリー
ル部分を含む）は、６〜15個の炭素原子を含み、少なく
とも１つの芳香族環（例えば、アリールはフェニル環で
ある）を有する炭素環式基を表し、炭素環式基の利用可
能で置換可能な炭素原子の全ては、可能な結合点として
意図され、この炭素環式基は、１つ以上のハロ、アルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、CF₃、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−COOR¹⁶（こ
こで、R¹⁶は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキ
ル（例えば、ベンジル）を表す）、あるいは−NO₂で、
必要に応じて置換され（例えば、１〜３）；そして Buは、ブチルを表し、 シクロアルキルは、３〜20個の炭素原子、好ましく
は、３〜７個の炭素原子を有する、分枝鎖状または非分
枝鎖状の飽和炭素環式環を表し； Etは、エチルを表し、 ハロゲン（ハロ）は、フルオロ、クロロ、ブロモおよ
びヨードを表し； ハロアルキルは、１個以上の水素原子がハロゲン原子
で置換されている、上記で定義されたアルキル基を表
し； ヘテロシクロアルキルは、飽和で、分枝鎖状または非
分枝鎖状の炭素環式環であって、３〜15個の炭素原子、
好ましくは、４〜６個の炭素原子を含む炭素環式環を表
し、ここで、炭素環式環には−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ
−から選択される１〜３個のヘテロ基が介在し（適切な
ヘテロシクロアルキル基として、２−または３−テトラ
ヒドロフラニル、２−または３−テトラヒドロチエニ
ル、２−３−または４−ピペリジニル、２−または３−
ピロリジニル、２−または３−ピペリジニル、２−また
は４−ジオキサニルなどが挙げられる）； ヘテロアリールは、必要に応じてR³およびR⁴で置換さ
れ、Ｏ、ＳまたはＮから選択される少なくとも１個のヘ
テロ原子（このヘテロ原子は、炭素環式環構造を介在
し）を有し、かつ、芳香族性を提供するのに十分な数の
非局在化π電子を有する環式基を表し、この芳香族ヘテ
ロ環式基は、好ましくは、２〜14の炭素原子を含み、例
えば、トリアゾリル、２−、３−または４−ピリジルま
たはピリジルＮ−オキシドであり（必要に応じてR³およ
びR⁴で置換される）、ここで、ピリジルＮ−オキシド
は、以下のように表され得る： ヘテロアリールアルキルは、１個以上の水素原子がヘテ
ロアリール基（上記で定義された通り）で置換されてい
るアルキル基（上記で定義された通り）を表し；そして Phは、フェニルを表す。

本発明の代表的な化合物は、以下を包含する： 本発明の化合物に関して、好ましくは、Ｗは、CHまた
はCH₂であり、CH₂が最も好ましく；好ましくは、ＹはＮ
であり；好ましくは、ＸはＮであり；好ましくは、R³は
ハロゲンであり、Br、ClまたはＩが最も好ましく、Clが
さらにより好ましく；そして、好ましくは、R⁴はハロゲ
ンであり、Br、ClまたはＩが最も好ましく、さらにBrが
より好ましい。

本発明の代表的な化合物は、R¹が以下から選択される
ものを包含する： 本発明の代表的な化合物はまた、R¹が以下から選択され
るものを包含する： 本発明の代表的な化合物は、R¹が以下から選択されるも
のを包含する： 本発明の代表的な化合物はさらに、R¹が以下から選択さ
れるものを包含する： 本発明の代表的な化合物はまた、R¹が以下から選択され
るものを包含する： 一般に、R¹は、 であり、そして通常、R¹は、R⁵が水素である場合の上記
式（ｅ）または（ｆ）によって表される。

当業者は、R¹置換基（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および
（ｈ）が、それぞれ、ジスルフィド置換基（ｗ）、
（ｘ）、（ｙ）および（ｚ）として存在し得ると理解す
る。

好ましくは、R₂は以下から選択される:H、−C₄H₉、−
CH₂C₆H₅、−CH₂CH₂OCH₃、−CH₂CH₂SCH₃、−CH₂CH₂O−ｎ
−C₃H₇、−CH₂CH₂CH₂OCH₃、 環系内に引かれた線は、示された結合が置換可能な環の
炭素原子のいずれにも結合し得ることを示している。

本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、鏡
像異性体およびジアステレオ異性体）の形態で存在し得
る。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物
を含む）の両方でのこのような異性体すべてを意図して
いる。エノール形もまた含まれる。

特定の三環式化合物は、本来、酸性である（例えば、
カルボキシル基またはフェノール性水酸基を有する化合
物）。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成
し得る。このような塩の例は、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、アルミニウム、金および銀塩を包含し得
る。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、
アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチ
ルグルカミンなど）で形成される塩もまた意図される。

特定の塩基性三環式化合物はまた、薬学的に受容可能
な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド
窒素原子は強酸と共に塩を形成し得、一方、塩基性置換
基（例えば、アミノ基）を有する化合物はまた弱酸と塩
を形成する。塩を形成するに適切な酸の例としては、塩
酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン
酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アス
コルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当
業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。
塩は、通常の方法で、遊離塩基形態と、塩を生成するに
十分な量の所望の酸とを接触させることにより調製され
る。遊離塩基形態は、適切な希釈塩基水溶液（例えば、
希NaOH水溶液、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸
ナトリウム）で塩を処理することにより再生され得る。
遊離塩基形態は、それぞれの塩形態と特定の物理的特性
（例えば、極性溶媒中の溶解性）において幾分異なる
が、その他の点では、酸および塩基の塩は、本発明の目
的においてそれぞれの遊離塩基形態と同等である。

すべてのこのような酸および塩基の塩は、本発明の範
囲内で薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そ
して、すべての酸および塩基の塩は、本発明の目的に関
して、対応する化合物の遊離形態と同等であると考えら
れる。

本発明の化合物を生成するために、以下のプロセスが
使用され得る。以下に記載されるプロセス中の種々の中
間体は、当業者に公知の方法によって製造され得る（例
えば、米国特許第3,409,621号、米国特許第5,089,496
号、WO89/10369、WO92/20681、WO93/02081およびWO95/0
0497（各々の開示は、本明細書中に参考として援用され
る）を参照のこと）。

本発明の化合物は、以下に記載されるように、式3.0
のケトンから生成され得る： 式3.0の化合物は、公知であるか、または米国特許第5,0
89,496号、WO89/10369号、WO92/20681およびWO93/02081
に記載される手順によって調製され得る。例えば、強酸
（例えば、CF₃SO₃H）を用いて、約−15℃〜約100℃の温
度で、以下のニトリル（式4.0）の分子内環化により、
イミン中間体を形成する： このイミン中間体を、水または酸水溶液を用いて加水分
解し、式3.0のケトンを形成する。

あるいは、以下の酸クロライド（式5.0）の分子内フ
リーデル−クラフツアシル化によってもまた、所望され
る式3.0のケトンが得られ得る： この反応は、通常のフリーデル−クラフツ条件下におい
て、不活性溶媒中でルイス酸（例えば、塩化アルミニウ
ム）の存在下で行われ得る。式5.0の酸クロライドは、
式4.0の化合物の対応するカルボン酸への加水分解によ
って得られ得る。代表的には、これは、酸水溶液（例え
ば、HCl水溶液）を用いて加熱し、次いで、当業者に周
知の標準的な条件下で、酸から式5.0の酸クロライドへ
転換することによって行われ得る（例えば、SOCl₂また
はオキサリルクロライドで処理することにより）。

式3.2のケトン（すなわち、ＷがCHである式3.0の化合
物）は、式3.1の化合物（すなわち、ＷがCH₂である式3.
0の化合物）を、酢酸中で、SeO₂と共に加熱することに
よって調製され得る。

式3.0のケトンは、米国特許第3,409,621号に記載され
る手順に類似の手順により、以下の式6.0化合物に転換
される： ここで、ＬはClである。例えば、式3.0のケトンを水素
化ホウ素ナトリウムのような試薬を用いて対応するアル
コールに還元し、次いでヒドロキシ基を、ベンゼン（溶
媒として）中、塩化チオニルのような試薬を用いてClに
転換する。当業者は、上記ヒドロキシ基を他の脱離基
（例えば、Br、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシ）
に転換し得る。

約25℃〜約100℃の温度において、適切な有機溶媒
（ピリジンまたはベンゼン）中で、式6.0の化合物（こ
こで、ＬはCl）をシアン化物塩（例えば、CuCN、AgCNま
たはNaCN）と反応させ、式7.0のニトリルを生成する。

式7.0のニトリルは、酸（R²⁰がＨである式8.0）また
はエステル（R²⁰が−CH₃である式8.0）に加水分解され
得る。酸水溶液（例えば、HCl）または酸（例えば、ｐ
−トルエンスルホン酸またはH₂SO₄）およびアルコール
（例えば、メタノールまたはエタノール）を用いて、加
水分解は達成され得る。加水分解は、約25℃〜約80℃の
温度で行われ得る。

あるいは、式6.0の化合物は、還元剤（例えば、水素
化ホウ素ナトリウム）および溶媒（例えば、エタノー
ル）を用いて還元され、式6.1の化合物を得る。この還
元は約25℃の温度で行われる。式6.0の化合物はまた、
約25℃〜約100℃（一般的には約80℃）の温度で、亜鉛
および酢酸を用いて、式6.1の化合物をに還元され得
る。

式6.1の化合物は、ｎ−ブチルリチウムのような塩
基、次いで二酸化炭素で処理して、式8.0のカルボン酸
に直接転換され得る。

次いで、式8.0の化合物と式9.0の化合物とを反応さ
せ、式10.0の化合物を得る。式8.0の化合物が酸（すな
わち、R²⁰がＨ）である場合、この反応は、カップリン
グ剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドのよう
なカルボジイミド）を用いて、室温で、適切な溶媒（例
えば、DMF（すなわち、N,N−ジメチルホルムアミド））
中で行われる。式8.0の化合物がエステル（すなわち、R
²⁰が−CH₃）である場合、この反応は、高温（例えば、
約100℃）で、適切な溶媒（例えば、DMF）中で塩基（例
えば、トリエチルアミン）の存在下で行われる。

BOCは、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−butyloxycalbo
nyl）である。

当業者は、式9.0の化合物が以下の２種の異性体とし
て存在し得ることを理解し、そして好ましくは、本発明
の化合物を製造するために式9.1の異性体が使用され
る： 式9.1の化合物が使用される場合、式1.1の化合物が得ら
れる。

式10.0の化合物は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸ま
たはHCl−ジオキサン）で処理することによって、脱保
護（すなわち、BOC保護基が脱離する）され得、式10.1
の化合物を生成し得る： 式10.1の化合物は、アシル化または還元的アルキル化に
よって、式1.1（ここで、ＸはＮである）の化合物に転
換され得る。

あるいは、約０℃で、塩化メチレンを用いて、式9.0
の化合物とカルボニルジイミダゾールとを反応させ、式
11.0の化合物を生成し得る： 式6.1の化合物を、ブチルリチウムで処理し、次いで、
式11.0の化合物と反応させ、式10.0の化合物を生成し得
る。次いで、式10.0の化合物は、上記のように脱保護さ
れ、式10.1の化合物を生成し得る。

スキーム１は、２−置換ピペラジンの合成を記載す
る。ここで、R²は、Ｈ、アルキル、アルケニル、または
アルキニルである。スキーム１はまた、２−置換ピペラ
ジンの合成を記載する。ここで、R²は、アルキル、アル
ケニル、またはアルキニルであり、これは、R⁸およびR⁹
が−Ｃ（Ｏ）R¹³または−SO₂R¹³のいずれでも置換され
る基であり得ないことを除いて、上記で定義された置換
基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｇ）で置換
される。スキーム１において、BOC−保護されたアミノ
酸（12.0）は市販されているか、または当業者に周知の
手順で製造され得る。これらのアミノ酸は、適切な溶媒
（例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホル
ム、または塩化メチレン）中で、適切なカップリング剤
（例えば、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）ま
たはDEC（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩）を用いて、市販のＮ−ベ
ンジルグリシンエチルエステルにカップリング（工程
１）されて、式13.0の化合物を生成し得る。一般に、こ
の反応は室温（すなわち、約25℃で行われる。BOC保護
基は、クロロホルムまたはジオキサン中で、適切な試薬
（例えば、トリフルオロ酢酸または塩化水素）で室温に
て除去（工程２）される。脱保護されたジペプチドは、
塩基性条件下で環化（工程３）されて式14.0の化合物を
生成する。次いで式14.0の化合物は、還流エーテル（ジ
エチルエーテル）またはTHF中のLiAlH₄を用いて還元
（工程４）されて式15.0のピペラジンを得る。式15.0の
ピペラジンの無置換窒素は、当該分野で周知の手順によ
りBOC基で保護（工程５）されて式16.0の化合物を得
る。Ｎ−ベンジル基は、接触水素化（例えば、約60psi
の圧力下でPd/Cおよび水素ガスを用いて）により除去
（工程６）されて式9.0の化合物を得る。

式9.0の化合物（ここで、R²は、（ａ）、（ｃ）、
（ｄ）または（ｇ）基で置換されるアルキル、アルケニ
ル、またはアルキニルを表わし、ここで、R⁸またはR⁹が
−Ｃ（Ｏ）R¹³または−Ｓ（Ｏ）₂R¹³で置換される）
は、スキーム２のプロセスに従い製造される。式9.0の
化合物（ここで、R²は、−Ｃ（Ｏ）NR⁸R⁹または−Ｃ
（Ｏ）OR⁸を表すか、またはR²は、基（ｅ）、（ｆ）、
または（ｈ）〜（ｏ）で置換されるアルキル、アルケニ
ル、またはアルキニルを表す）はまた、スキーム２のプ
ロセスに従って製造される。式17.0の化合物（ここで、
R²²は、−OH基、−COOH基、または対応するそのエステ
ルのいずれかを含むアルキル、アルケニル、またはアル
キニル基である）は、市販されるか、または当該分野で
公知の工程の手順により製造され得る。スキーム２にお
いて、式17.0の化合物は、スキーム１に記載の手順（工
程１〜４）に従って反応し、式19,0の化合物（ここで、
R²³は、ヒドロキシ、置換アルキル、アルケニル、また
はアルキニル基である）を生成する。次いで式19.0の化
合物は、BOC基で保護され、次いでスキーム１の手順
（工程５および６）に従い脱ベンジル化されて式9.3の
化合物を生成する。式9.3の化合物の無置換窒素は、当
該分野に公知の手順によりCBZ基（ベンジルオキシカル
ボニル）で保護（工程７）されて式9.4の化合物を生成
する。

R²³が−CH₂OHである場合、ヒドロキシ基は酸化されて
対応するカルボキシル基−（COOH）が生成し得る。この
カルボキシル基は、エステル化され、R²が−Ｃ（Ｏ）OR
⁸である化合物を生成し得るか、またはカルボキシル基
は、当該分野に周知の手順によりアミドに変換されて、
R²が−Ｃ（Ｏ）NR⁸R⁹である化合物を生成し得る。

スキーム２の式9.0の化合物（ここで、R²は−Ｃ
（Ｏ）OR⁸または−Ｃ（Ｏ）NR⁸R⁹以外の置換基（すなわ
ち、置換基（５）および（６）である）を生成するため
に、R²³のヒドロキシ基は、当該分野に周知の技術によ
り脱離基（例えば、クロロ、メシルオキシ、またはトシ
ルオキシ）に変換され得る。次いで脱離基は、以下のよ
うな種々の求核剤によって置換され得る：有機金属（置
換基（ａ）を有するR²を生成する）、チオール（置換基
（ｄ）を有するR²を生成する）、スルフェニル（置換基
（ｅ）を有するR²を生成する）、スルフィニル（置換基
（ｆ）または（ｍ）を有するR²を生成する）、アミン
（置換基（ｇ）を有するR²を生成する）およびアルコー
ル（置換基（ｃ）を有するR²を生成する）。R²³のヒド
ロキシ基はまた、アシル化され得るか（置換基（ｊ）ま
たは（ｋ）を有するR²を生成する）、またはアルキル化
され得る（置換基（ｃ）を有するR²を生成する）。R²³
は、１つより多い炭素原子を有するアルキル、あるいは
アルケニルまたはアルキニルである場合、そしてヒドロ
キシ基は上記のように酸化されて、対応するカルボキシ
ル基（すなわち、R⁸がＨである置換基（ｏ））を生成し
得る。このカルボキシル基は、エステル化されて、置換
基（ｏ）が−Ｃ（Ｏ）OR⁸（R⁸はＨ以外である）である
化合物を生成し得るか、または当業者に周知の手順によ
りアミドに変換されて置換基（１）を有するR²を生成し
得る。脱離基がアミン（例えば、−NR⁸R⁹）により置換
される場合、次いでアミンは、当業者に周知の手順によ
り以下のものと反応することによりR²置換基（ｈ）、
（ｉ）または（ｎ）に変換され得る：アシルハライド
（置換基（ｈ）を有するR²を生成する）、カルバミルハ
ライド（置換基（ｉ）を有するR²を生成する）、または
スルホニルハライド（置換基（ｎ）を有するR²を生成す
る）。

式9.0の化合物の調製は、WO95/00497（1995年１月５
日公開）に記載されている。この開示は既に本明細書中
に参考として援用されている。

式1.0の化合物（ここで、ＸがCHであり、そしてR²が
アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか、ある
いはR²が置換基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または
（ｇ）（ただし、置換基R⁸またはR⁹のいずれも、ハロゲ
ン、−OH、−Ｃ（Ｏ）R¹³または−SO₂R¹³置換基のいず
れでもない）で置換されたアルキル、アルケニルまたは
アルキニルである）は、以下の式22.0の化合物から製造
され得る： 化合物22.0は、以下のプロセスに従って製造され得る： 置換された式22.0のピペリジンは、D.L.Cominsおよび
J.D.Brown、Tetrahedron Letters、第27巻、第38号、45
49〜4552頁（1986）に記載の方法と本質的に同一の方法
で、ラセミ混合物として調製され得る。従って、種々の
アルキルグリニャール試薬（ここで、R²は以下に示す通
りである）およびベンジルクロロホルメートを用いて、
４−メトキシピリジン（23.0）が、所望の不飽和ケトピ
ペリジン（24.0）に転換され得る。接触水素化による二
重結合の還元に伴うベンジルカルバモイル基の除去によ
り、置換ケトピペリジン（25.0）を得る。あるいは、ベ
ンジルカルバモイル基は、塩基または酸のいずれかを用
いて除去され、次いで、二重結合の金属水素化物による
還元により、式25.0の化合物を生成し得る。水素化ナト
リウムの存在下での、適切なヨウ化アルキル（例えば、
ヨウ化メチル）を用いた、式25.0の化合物のアルキル化
により、ｎ−アルキルケトピペリジン（26.0）を得る。
水素化ホウ素ナトリウムを用いた、式26.0の化合物の還
元により、式27.0のヒドロキシピペリジンを得る。式2
7.0の化合物と適切な塩素化剤（例えば、塩化チオニ
ル）とを反応させ、式28.0の４−クロロピペリジンを得
る。これは、次いで、マグネシウムとの反応によって式
22.0の化合物を転換され得る。

式22.0の化合物を、適切な溶媒（例えば、ジエチルエ
ーテルまたはTHE）中で、上記の式7.0の化合物と反応さ
せる。この反応は、室温（約25.0℃）〜約50℃で行われ
る。次いで、この反応は酸水溶液によって加水分解さ
れ、以下の式のケトンを生じる： ピペリジン環上のＮ−メチル基は、トリエチルアミンを
含有する乾燥トルエン中、約80℃の温度で、過剰のエチ
ルクロロホルメートと反応させることによって、カルボ
エトキシ基（−COOC₂H₅）に転換され得る。この手順
は、米国特許第4,282,233号および同第4,335,036号に記
載の手順と同様である。このカルボエトキシ基は、酸ま
たは塩基加水分解のいずれかによって除去され、以下の
式30.0の化合物が得られ得る： 式30.0の化合物は、ジアステレオマー混合物として調製
される。好ましくは、ジアステレオマーは、古典的な分
割方法またはキラルHPLCにより単一の異性体に分けら
れ、以下を得る： 式30.0の化合物（好ましくは、30.1）は、アシル化また
は還元的アルキル化によって、式1.0（好ましくは1.1）
の化合物（ここで、ＸはCHである）に転換され得る。

式10.1および30.0の化合物のアシル化は、カップリン
グ剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DC
C）またはDEC（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド）のようなカルボジイミド）
を用いて、式10.0または30.0の化合物と、所望のR¹基に
対応するカルボン酸との反応によって行われ得る。この
アシル化反応は、適切な有機溶媒（例えば、DMF、THFま
たは塩化メチレン）中、約−10〜約100℃、好ましく
は、約０℃〜約50℃、最も好ましくは、ほぼ室温で行わ
れ得る。カップリング剤がDCCまたはDECである場合、こ
の反応は、好ましくはHOBTの存在下で行われる。

R¹が、置換基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、
（ｅ）、（ｇ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、
（z.1）、（z.2）または（Z.3）である式1.0の化合物
は、式10.1または30.0の化合物と、R¹−Ｌ（ここで、Ｌ
は、脱離基（例えば、Cl、Br、Ｉまたはカルボキシレー
ト（無水物）である）との反応によって製造され得る。
この反応は、塩基（好ましくは、トリエチルアミンまた
はＮ−メチルモルホリンのような３級アミン）の存在下
で行われ得る。

R¹が置換基（ｍ）〜（ｑ）である式1.0の化合物は、
式10.1または30.0の化合物と、置換基（ｍ）〜（ｑ）の
ピリジル、ピリジルＮ−オキシドまたはピペリジル部分
にそれぞれ対応するピリジルイソシアネート、ピリジル
Ｎ−オキシドイソシアネートまたはピペリジルイソシア
ネートとの反応によって製造され得る。この反応は、適
切な溶媒（例えば、DMF、THFまたはクロロホルム）中、
当業者に周知の技法を用いて行われる。あるいは、これ
らの尿素は、式10.1または30.0の化合物とホスゲンとを
反応させ、クロロホルメート中間体（R¹が−Ｃ（Ｏ）C
l）を形成させることにより、調製され得る。一般的に
は、このクロロホルメートを単離せずに、置換基（ｍ）
〜（ｑ）のピリジル、ピリジルＮ−オキシドまたはピペ
リジル部分にそれぞれ対応するピリジルアミン、ピリジ
ルＮ−オキシドアミンまたはピペリジルアミンと当該分
野で周知の技法で反応させる。

R¹が置換基（ｒ）〜（ｖ）である式1.0の化合物は、
式10.1または30.0の化合物と、ピリジルクロロホルメー
トまたはピペリジルクロロホルメートとを反応させるこ
とにより製造され得る；あるいは、これらは、式10.1ま
たは30.0の化合物と過剰のホスゲンと反応させ、次い
で、得られたクロロホルメートと、ヒドロキシピリジル
Ｎ−オキシドまたはヒドロキシピペリジルとを反応させ
ることによって製造され得る。この反応は、適切な溶媒
（例えば、ジクロロメタン）中、３級アミン（例えば、
ピリジン）の存在下で、当業者に周知の技法で行われ
る。

式10.1または30.0の化合物の還元的アルキル化は、脱
水剤（例えば、モレキュラーシーブ）を含むDMF中、室
温（約25℃）で、式10.1または30.0の化合物とアルデヒ
ドとを反応させることによって達成される。この反応に
次いで、還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）を用
いて、イミン中間体を還元する。一般に、この反応は、
適切な溶媒（例えば、DMF）中、室温で行われ得る。

式10.1（ＸはＮである）または30.0（ＸはCHである）
の化合物がアシル化されて、R¹が置換基（ｅ）または
（ｇ）である式1.0の化合物を製造する場合、それぞ
れ、式32.0および33.0の保護された化合物が形成される
（CPh₃はトリフェニルメチルを表す）。これらの保護化
合物は、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシランを用
いて脱保護され、それぞれ、式1.2および1.3の化合物を
得ることができる。式1.2および1.3の化合物は、WO95/0
0497の実施例1Eに記載される手順の後で、塩酸塩として
単離される。

式10.1（ＸはＮである）または30.0（ＸはCHである）
の化合物を還元的にアルキル化し、R¹が置換基（ｆ）ま
たは（ｈ）である式1.0の化合物を製造する場合、式34.
0および35.0の保護された化合物がそれぞれ形成され
る。これらの保護化合物は、トリフルオロ酢酸およびト
リエチルシランを用いることによって脱保護され得、そ
れぞれ、式1.4および1.5の化合物を得る。

標準的な反応条件を用いて、特定の式（1.0）の化合
物は、式（1.0）の他の化合物に転換され得る。例え
ば、R²が−CO₂H（すなわち、−Ｃ（Ｏ）OR⁸（R⁸はＨで
ある））である式（1.0）の化合物は、R²がCH₂＝CH−で
ある式（1.0）の化合物のオゾン分解に続いて、得られ
たアルデヒドの酸化よって調製され得る。

R²が−Ｃ（Ｏ）OR⁸（ここで、R⁸はＨ以外である）で
ある式（1.0）の化合物は、R²が−CO₂Hである式（1.0）
の化合物から、SOCl₂またはオキサリルクロライドで処
理し、次いで式R⁸OH（R⁸は上記で定義した通りである）
のアルコールで処理することによって調製され得る。同
様に、R²が−Ｃ（Ｏ）NR⁸R⁹である式（1.0）の化合物
は、R²が−CO₂Hである式（1.0）の化合物から、アルコ
ールR⁸OHを式R⁸R⁹NHのアミンに置き換えたこと以外は本
質的に同じ方法で調製され得る。あるいは、R²が−Ｃ
（Ｏ）NR⁸R⁹である式（1.0）の化合物は、R²が−CO₂Hで
ある式（1.0）の化合物とアミンR⁸R⁹NHとを、カップリ
ング剤（例えば、DCCまたはDEC）の存在下で反応させる
ことによって調製され得る。

類似の方法において、R²が式−Ｃ（Ｏ）OR⁸または−
Ｃ（Ｏ）NR⁸R⁹の基で置換されたアルキルである式（1.
0）の化合物は、上記と実質的に同じ手順によって調製
され、R²がCH₂＝CH−である式（1.0）の化合物と、適切
なアルケニル基（すなわち、式−（CH₂）_ｐ−CH＝CH
₂（ここで、ｐは、１、２、３、４などである）の基）
とを取り換えることにより、Ｒが−CO₂H、−Ｃ（Ｏ）OR
⁸または−Ｃ（Ｏ）NR⁸R⁹である化合物を形成し得る。

R²が式−Ｓ（Ｏ）_tR⁸（ここで、ｔは１または２であ
る）の置換基を含む式（1.0）の化合物は、適切な酸化
剤（例えば、過酸（好ましくは、MCPBA））を用いた、R
²が式−Ｓ（Ｏ）_tR⁸（ここで、ｔは０である）の置換基
を含む式（1.0）の類似化合物の酸化によって調製され
得る。

上記プロセスにおいて、反応の間、特定のR¹、R²など
の基を保護することが、時には望まれ、そして／または
必要である。通常の保護基は、Greene,T.W.、「Protect
ive Groups In Organic Synthesis」、John Wiley ＆ S
ons,New York,1981（この開示は、本明細書中で参考と
して援用される）に記載の通りに操作される。例えば、
WO95/10516（1995年４月20日公開）の第60頁の表１を参
照のこと。

本発明に有用な化合物は、WO95/10516に開示される方
法および以下の実施例に記載される方法によって調製さ
れ得る。これらの実施例は、その開示の範囲を限定する
ものとして解釈されるべきではない。本発明の範囲内の
別の機構の経路および類似構造は、当業者に理解され得
る。

10g（60.5mmol）の４−ピリジル酢酸エチルおよび120
mlの乾燥CH₂Cl₂を、−20℃で合わせ、10.45g（60.5mmo
l）をMCPBAを添加し、そして−20℃で１時間撹拌し、次
いで25℃で67時間撹拌する。さらに3.48g（20.2mmol）
のMCPBAを添加し、そして25℃で24時間撹拌する。CH₂Cl
₂で希釈し、そして飽和NaHCO₃（水溶液）、次いで水で
洗浄する。MgSO₄で乾燥し、真空下で残渣まで濃縮し、
そしてクロマドクラフ（シリカゲル、２％−5.5％（MeO
H中の10％NH₄OH）/CH₂Cl₂）を行い、8.12gの生成化合物
（この式において、Etは−C₂H₅を表す）を得る。マスス
ペクトル:MH⁺＝182.15。

工程Ａの生成物3.5g（19.3mmol）、17.5mLのエタノー
ル、および96.6mLの10％NaOH（水溶液）を合わせ、そし
て混合物を67℃で２時間加熱する。2N HCl（水溶液）を
添加してpH＝2.37に調製し、そして真空下で残渣まで濃
縮する。そして、200mlの乾燥エタノールを添加し、cel
ite を通して濾過し、そして乾燥EtOH（２×50ml）で
濾過ケークを洗浄する。合わせた濾液を真空下で濃縮し
て2.43gの表題化合物を得る。

10g（65.7mmol）の３−メトキシカルボニルアミノピ
リジンおよび150mlのCH₂Cl₂を合わせ、０℃に冷却し、
そしてCH₂Cl₂（120ml）中のMCPBA（13.61g（78.84mmo
l））の溶液を、０℃で１時間かけて徐々に添加（滴
下）する。混合物を25℃で５日間撹拌し、次いで飽和Na
HCO₃（水溶液）で洗浄し、次いで水で洗浄し、そしてMg
SO₄で乾燥する。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロ
マトグラフ（シリカゲル、２％−５％（MeOH中の10％NH
₄OH）／（CH₂Cl₂））を行い、生成化合物を得る。マス
スペクトル:MH⁺＝169。

5g（36.0mmol）のイソニコチン酸１−Ｎ−オキシドお
よび150mlの無水DMFを合わせ、5.5ml（39.6mmol）のト
リエチルアミンを添加し、そして０℃で0.5時間撹拌す
る。8.5ml（39.6mmol）のジフェニルホスホリルアジド
を、０℃で10分間かけて徐々に添加（滴下）し、０℃で
１時間、次いで25℃で24時間撹拌する（Paviaら、Journ
al of Medicinal Chemistry,33,854−861（1990）に概
略的に記載される）。真空下で残渣まで濃縮し、そして
クロマトグラフ（シリカゲル、0.5％−１％MeOH/CH₂C
l₂）を行い、5.9の生成化合物を得る。

ニコチン酸１−Ｎ−オキシドを用いて、そして調製例
３の記載と実質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を
調製した： WO95/10516の調製例17、工程Ａに記載の手順を用い
て、25g（144mmol）の３−ピリジル酢酸塩酸塩を144時
間水素化して、20gの生成化合物を得る。マススペクト
ル:MH⁺＝144。

WO95/10516の調製例17、工程Ｄに記載の手順を用い
て、工程Ｂの生成物（12g（83.8mmol））を148時間反応
させて、17.5gの生成化合物を得る。マススペクトル:MH
⁺＝244.25 25g（164.4mmol）のメチル３−ピリジルカルバメート
および163.3mlの1N HCl（水溶液）を合わせ、全ての固
体が溶解するまで撹拌し、次いで10％Pd/Cで25℃、55ps
iにて220時間水素化する。濾過し、固体を水で洗浄し、
そして合わせた濾液を150mlのBioRad AG1X8イオン交換
樹脂（OH−）で処理する。濾過し、樹脂を水で洗浄し、
そして濾液を容積100mlまで濃縮する。37％ホルマリン1
6.43ml（197mmol）を添加し、そして10％Pd/Cで25℃55p
siにて89時間水素化する。濾過し、固体を水で洗浄し、
そして真空下で濃縮して24.3gの表題化合物を得る。マ
ススペクトルMH⁺＝173.2。

50.0g（20.5mmol）の８−クロロ−5,6−ジヒドロ−11
H−ベンゾ［5,6］シクロペンタ［1,2−ｄ］ピリジン−1
1−オンを０℃に冷却し、75ml（93.69mmol）の一塩化硫
黄を20分間かけて徐々に添加し、次いで25ml（48.59mmo
l）のBr₂を15分間かけて徐々に添加する。95℃で20時間
加熱し、12.5ml（24.3mmol）のBr₂を添加し、そしてさ
らに24時間加熱する。混合物を冷却し、そして０℃に
て、CH₂Cl₂および1N NaOH（水溶液）の混合物に徐々に
添加する。有機相を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そし
て真空下で残渣まで濃縮する。残渣をクロマトグラフ
（シリカゲル、500mlのCH₂Cl₂、次いで0.2％−５％（Me
OH中10％NH₄OH/CH₂Cl₂））を行い、次いで再びクロマト
グラフ（シリカゲル、３％−8.5％EtOAc/ヘキサン）を
行い、8.66gの生成化合物を得る。マススペクトル:MH⁺
＝322。

10mlの乾燥CH₂Cl₂およびトルエン中のホスゲン1.93M
溶液914.6ml（28.1mmol）を合わせ、０℃に冷却し、そ
して４−ヒドロキシ−１−Ｎ−メチルピペリジン（0.64
84g（5.62mmol））、ピリジン（1.214ml（15mmol））、
および乾燥CH₂Cl₂（10ml）の溶液を、10分かけて徐々に
添加（滴下）し、次いで０℃〜25℃で２時間撹拌する。
N₂で過剰のホスゲンをパージし、次いで真空下で濃縮し
て表題化合物を得る。

Villaniら、J.Med.Chem.15.750（1972）の手順に従
い、調製例２の生成物を酢酸中に溶解し、そして過剰の
亜鉛を添加した。この混合物を80℃で２時間加熱した。
反応混合物を濾過し、そして真空下で濃縮した。炭酸水
素ナトリウム水溶液を添加し、そして混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。濃縮した
物質を、酢酸エチル−ヘキサンを用いてシリカゲルでク
ロマトグラフを行い生成物を得た。

BOC基で保護されたピペラジン（市販）を、塩化メチ
レン中に溶解し、1.2当量のカルボニルジイミダゾール
を０℃で添加し、そして混合物を15分間撹拌した。塩化
ナトリウム溶液を添加し、そして混合物を塩化メチレン
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、そして真空下で濃縮して生成物を得た。

工程Ａの生成物をテトラヒドロフラン中に溶解し、そ
して−78℃に冷却した。１当量のブチルリチウムを添加
し、そして混合物を10分間撹拌した。テトラヒドロフラ
ン中の工程Ｂの生成物（１当量）を添加し、そして混合
物を−78℃で１時間、次いで25℃で18時間撹拌した。水
を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮し
た。濃縮した物質をシリカゲル上で酢酸エチル−ヘキサ
ンを用いてクロマトグラフを行い、黄褐色の固体として
生成物を得た。Ｍ＋１＝442。

工程Ｃの生成物をHCl−ジオキサン中に溶解し、そし
て反応が完了するまで（約１時間）撹拌した。真空下で
濃縮して生成物を得た。

工程Ｄの生成物を、N,N−ジメチルホルムアミド中に
溶解し、そしてpHをトリエチルアミンで６に調整した。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.25当量）お
よび粉砕した4Aモレキュラーシーブを溶液に添加した。
得られた混合物を窒素下で０℃に冷却し、そしてN,N−
ジメチルホルムアミド中の反応物アルデヒド（1.5当
量）（WO95/00497、45頁、実施例１を参照のこと）を滴
下した。添加が完了した後、混合物を０℃で2.5時間撹
拌した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、
そして炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮
した。濃縮した物質をシリカゲル上で酢酸エチル−ヘキ
サンを用いてクロマトグラフを行い、白色固体を得た。
Ｍ＋１＝772。

工程Ｅの生成物を酢酸中の1N HClで、室温で1/2時
間、次いで47℃で15分間処理し、20℃まで冷却し、トリ
エチルシランで1/2時間処理した。反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、続いて遠心分離することにより、表題化
合物の塩酸塩を白色粉末として単離した。Ｍ＋１＝43
1。

実施例１、工程Ｄの生成物を、N,N−ジメチルホルム
アミド中に溶解し、そして１当量の反応カルボン酸（市
販）、１当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１
当量の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（DEC）、および１当量のト
リエチルアミンを添加する。反応が完了するまで（約18
時間）撹拌する。真空下で濃縮する。酢酸エチル−ヘキ
サンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行い、生
成物を得る。

実施例１、工程Ｆの反応および精製により、生成物を
得る。

実施例１、工程Ａに示した手順に従い、調製例10の生
成物を用いて生成物を得る。

実施例１、工程Ｂの手順に従い、実施例３の生成物を
用いて生成物を得る。

実施例１、工程Ｃの手順に従い、実施例３、工程Ａお
よびＢの生成物を用いて生成物を得る。

実施例１、工程Ｄの手順に従い、実施例３、工程Ｃの
生成物を用いて生成物を得る。

実施例１、工程Ｅの手順に従い、実施例３、工程Ｄの
生成物およびアルデヒドを用いて生成物得る。

実施例１、工程Ｆの手順に従い、実施例３、工程Ｅの
生成物を用いて生成物を得る。

実施例１、工程Ａの手順に従い、調製例９の生成物を
用いて生成物を得る。

実施例１、工程Ｂの手順に従い生成物を得る。

実施例１、工程Ｃの手順に従い、実施例４、工程Ａお
よびＢの生成物を用いて生成物を得る。

実施例１、工程Ｄの手順に従い、実施例４、工程Ｃの
生成物を用いて生成物を得る。

実施例２、工程Ａの手順には従い、実施例４、工程Ｄ
および調製例11の生成物を用いて生成物を得る。

ジベンゾスベランをテトラヒドロフラン中に溶解し、
そして窒素下で０℃まで冷却した。1.5当量のｎ−ブチ
ルリチウムを添加し、そして20℃まで加温し、そして20
℃で１時間維持した。反応混合物を粉砕した固体の二酸
化炭素に注いだ。0.5時間後、10％塩酸水溶液を添加
し、そして混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を
0.1M水酸化ナトリウムで抽出した。水層を冷却し、そし
てpHを12M塩酸で２に調整した。沈殿生成物を濾過し、
そして乾燥して白色固体を得た。

WO95/00497の実施例13の手順に従いピペラジン反応物
を調製する。上記実施例２、工程Ａの手順に従い生成物
を得る。

工程Ｂの生成物を、乾燥脱気されたN,N−ジメチルホ
ルムアミド中に溶解し、そして０℃に冷却する。1.3当
量の水素化ナトリウム、続いて1.4当量の３−クロロメ
チルピリジンを添加する。３時間後、反応を飽和塩化ア
ンモニウム溶液でクエンチする。真空下で濃縮し、酢酸
エチルと炭酸ナトリウム溶液との間で分配する。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で
濃縮する。シリカゲル上で酢酸エチル−ヘキサンを用い
て残渣をクロマトグラフにかける。

実施例１、工程Ｄの手順に従って生成物を得る。

WO95/00497の実施例１に記載の手順と同様の手順によ
り反応物アルデヒドを調製する。上記実施例１、工程Ｅ
の手順に従って生成物を得る。

実施例１、工程Ｆの手順に従って生成物を得る。

WO95/00497の実施例13Aの表題化合物を、当該分野で
周知の標準的条件に従って、塩化ベンジルオキシカルボ
ニルと反応させて、上記のＮ−Cbz（ベンジルオキシカ
ルボニル）保護されたアルコールを得る。保護アルコー
ルを当該分野で周知の手順に従って精製し、次いで保護
アルコールの表１の欄１に記載の試薬と反応させて、表
１の欄２に規定されるＲを有する、対応のＮ−Cbz保護
中間体を得る。当該分野で周知の技術に従い精製した
後、保護中間体を、当該分野で周知である温和な接触水
素化手順を用いて、選択的に脱保護（Cbz基を除去す
る）し得る。脱保護に続き、公知の技術により精製し
て、表１の欄２に示されるＲ基を有するBOC−保護中間
体を得る。

WO95/00497の実施例27Dからの表題化合物を、上記の
スキームにより当該分野で周知の手順を用いて、１−te
rt−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（４−アセチルア
ミノブチル）ピペラジンに変換する。

WO89/10369の実施例4Cに記載の手順に従って出発物質
を調製する。出発物質を、米国特許第3,409,621号に記
載の方法によりクロロ生成物に変換する。

実施例１、工程Ａの手順に従って、生成物を得る。

実施例１、工程Ｂの方法により、工程Ａの生成物を実
施例７の生成物と反応させて、生成物を得る。

実施例１、工程Ｃの手順に従って、生成物を得る。

実施例１、工程Ｄの手順に従って、生成物を得る。

実施例２、工程Ａの手順に従って、実施例12、工程Ｅ
の生成物をBOC保護された４−ピペリジニル酢酸（調製
例5D）と反応させて、生成物を得る。

HCl−ジオキサン中に工程Ｆの生成物を溶解し、そし
て１時間撹拌する。真空下で濃縮する、炭酸水素ナトリ
ウム溶液と酢酸エチルとの間で分配する。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮す
る。塩化メチレン中に残渣を溶液し、そして過剰のトリ
メチルシリルイソシアネートを添加する。窒素下で18時
間撹拌する。さらにトリメチルシリルイソシアネートを
添加し、そして反応が完了するまで撹拌する。炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。シリカ
ゲル上でメタノール−塩化メチレンを用いて残渣をクロ
マトグラフし、生成物を得る。

D.L.Cominsら、Tet.Lett.、4549（1986）の手順に従
って、４−メトキシピリジンをTHFに溶解し、そして−2
3℃に冷却する。ベンジルクロロホルメート（１当量）
を滴下し、続いてTHF中の塩化ブチルマグネシウム（１
当量）を滴下する。10％の塩酸中に注ぎ、そしてエーテ
ルで抽出する。MgSO₄で乾燥し、そして濃縮する。（上
記式のpHは、フェニルを表す。） 10％パラジウム（炭素担持）を含有するエタノール中
に工程Ａの生成物を溶解し、そして60psiで水素化す
る。濾過し、そして真空下で濃縮して生成物を得る。

テトラヒドロフラン中に工程Ｂの生成物を溶解し、窒
素下で０℃に冷却し、そして１当量の水素化ナトリウム
を添加する。15分間撹拌した後、１当量のヨウ化メチル
を添加する。反応物を15分間撹拌し、真空下で濃縮し、
そしてシリカゲル上でメタノール−塩化エチレンを用い
てクロマトグラフを行う。

工程Ｃの生成物をエタノール中に溶解し、そして過剰
の水素化ホウ素ナトリウムを添加する。真空下で濃縮す
る。水と酢酸エチルとの間で分配する。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮す
る。

工程Ｄの生成物を過剰の塩化チオニルを含有するピリ
ジン中に溶解する。18時間撹拌し、真空下で濃縮する。
酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配す
る。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし
て真空下で濃縮して生成物を得る。

５−クロロジベンゾスベラン（48.18g（0.2mol））
を、400mlのトルエン中に溶解した。シアン化銀（36.7g
（0.27mol））を添加し、そして混合物を24時間還流し
た。混合物を冷却し、濾過し、そして真空下で濃縮し
た。残渣を２−プロピルエーテルおよびヘキサンから再
結晶して38.8gの生成物を得た。MP＝94.2℃−94.9℃。

実施例12、工程Ｅの生成物をTHFに溶解し、そして１
当量のマグネシウムを添加する。全てのマグネシウムが
反応するまで撹拌する。この溶液を、THF中の工程Ａの
生成物（１当量）の溶液に滴下する。次いで、１時間撹
拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。
酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル上
でメタノール−塩化エチレンを用いてクロマトグラフを
行い、生成物を得る。

工程Ｂの生成物を、２当量のトリエチルアミンを含有
する乾燥トルエン中に溶解する。80℃に加温し、そして
９当量のエチルクロロホルメートを添加する。反応が完
了するまで（約２時間）80℃で撹拌する。濾過し、真空
下で濃縮する。シリカゲル上で酢酸エチル−ヘキサンを
用いてクロマトグラフを行い、生成物を得る。

工程Ｃの生成物を12Mの塩酸中に溶解し、そして完了
するまで（約６時間）還流する。固体水酸化ナトリウム
でpHを８に調整し、沈殿物を濾過する。シリカゲル上で
メタノール−塩化メチレンおよび水酸化アンモニウムを
用いてクロマトクラフを行い、生成物を得る。

実施例１、工程Ｅの手順に従い、生成物を得る。

実施例１、工程Ｆの手順に従い、生成物を得る。

実施例1Dの生成物をDMF中に溶解し、そして窒素下で
０℃に冷却する。この溶液に、２当量の４−ピリジル酢
酸、６当量のトリエチルアミン、２当量の１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（HOBT）、および２当量のDECを
添加した。反応混合物を０℃で一晩撹拌した。次いで反
応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そして
酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、そし
て残渣を、シリカゲル上で溶媒としてメタノール−塩化
メチレンを用いてクロマトグラフを行い、表題化合物を
白色発泡体として得た。Ｍ＋１＝461。

メタノール中のヨウ素の溶液を、メタノール中の実施
例３、工程Ｆの生成物に、淡黄色が持続するようになる
まで添加する。真空下で濃縮し、C₁₈カラムおよび水−
アセトニトリルおよび0.1％トリフルオロ酢酸の溶媒を
用いてHPLCにより残渣をクロマトグラフし、生成物を得
る。

実施例3Dの生成物を、ピリジンの存在下、25℃でジク
ロロメタン中の調製例７の生成物と20〜100時間反応さ
せて、表題化合物を得る。

調製例３からの生成物（アシルアジン）を、無水トル
エン中で加熱還流して、その場で対応するイソシアネー
トに変換する。混合物に無水トルエン中の実施例3Dの生
成物を添加し、そしてこの混合物を25℃で20時間撹拌し
て表題化合物を得る。

実施例15の手順と同様に、実施例１、工程Ｄの化合物
（0.1g）を1.5mLのDMF中に溶解し、そして得られた溶液
を氷浴中で冷却した。以下の化合物（0.1g、２当量）を
溶解するまで撹拌しながら添加した： 次いで、HOBT（80mg、２当量）、DEC（112mg、２当
量）、およびＮ−メチルモルホリン（0.3mL、10当量）
を添加した。所望の生成物を反応混合物から単離した。
FABMSm/e497（Ｍ＋１）。

実施例15の手順と同様に、実施例１、工程Ｄの化合物
（0.1g）を、ピリジン（1.5mL）中に溶解し、そして得
られた溶液を氷浴中で冷却した。以下の化合物（75mg、
1.2当量）を添加し、次いで約0.1mLのジイソプロピルエ
チルアミンを添加した： 所望の化合物を反応混合物から単離した。MS:m/e522。

アッセイ FPT IC₅₀（インビトロ酵素アッセイにおけるファルネ
シルタンパク質トランスフェラーゼの阻害）を、WO95/1
0516に開示された方法により測定した。GGPTIC₅₀（イン
ビトロ酵素アッセイにおけるゲラニルゲラニルタンパク
質トランスフェラーゼの阻害）、COS細胞（細胞に基づ
くアッセイ）、Cell Matアッセイ、およびインビボ抗腫
瘍活性を、WO95/10516に開示された方法により測定し得
た。

FPT IC₅₀の結果：実施例１の化合物に関して、１−10
μＭの範囲内であり；実施例15の化合物に関して、10−
100μＭの範囲内であり；実施例19の化合物に関して、
＞40μＭであり；そして実施例20の化合物に関して、10
−100μＭの範囲である。

本発明に記載の化合物からの薬学的組成物の調製につ
いて、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体
または液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤に
は、散財、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ
剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５
％から約70％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリ
アは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトー
スである。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤
は、経口投与に適切な固体投与形態として用いられ得
る。

坐剤の調製については、脂肪酸グリセリドまたはココ
アバターの混合物のような低融点ワックスを最初に溶か
し、そして活性成分を撹拌しながらその中に均一に分散
させる。次いで、溶けた均一混合物を都合のよいサイズ
の鋳型に注入し、冷却して固化させる。

液体形態の製剤には、溶液、懸濁液、および乳濁液が
挙げられる。例としては、非経口注射用の上記の水また
は水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。

液体形態の製剤には、鼻内投与用の溶液も挙げられ得
る。

吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶剤および粉末形
態の固体が挙げられ得、不活性圧縮ガスのような薬学的
に受容可能なキャリアとの組み合わせであり得る。

使用直前に、経口または非経口投与用のいずれかの液
体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の
製剤もまた含まれる。このような液体形態には、溶液、
懸濁液、および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得
る。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾ
ル、および／または乳濁剤の形態をとり得、そしてこの
目的のために当該分野で因習的であるようなマトリック
スタイプまたは貯蔵タイプの経皮パッチに含有され得
る。

好適には、化合物は経口投与される。

好適には、薬学的製剤は単位用量形態である。このよ
うな形態では、製剤は活性成分の適切な量（例えば、所
望の目的をい達成するための有効量）を含む単位用量に
分割される。

製剤の単位投与量中の活性化合物の量は、特定の用途
に従って、約0.1mgから1000mgまで、より好適には約1mg
から300mgまで変化または調整され得る。

用いられる実際の投与量は、患者の要求および処置さ
れる状態の重篤度によって変化し得る。特定の状況につ
いての適切な投与量の決定は当該技術の範囲内である。
一般に、処置は化合物の最適用量よりも低い、より少な
い投与量で開始される。その後、投与量は、環境下で最
適な効果が達成されるまで少しずつ増加される。便宜
上、所望であれば１日投与量の合計は分割され、１日の
間に数回で投与され得る。

本発明の化合物および薬学的に受容可能なその塩の投
与量および投与頻度は、患者の年齢、状態、およびサイ
ズ、ならびに処置される症状の重篤度のような因子を考
慮して主治医の判断に従って調節される。代表的な推奨
投与法は、腫瘍増殖をブロックするために２〜４回に分
割した用量で、10mg〜2000mg/日、好適には10mg〜1000m
g/日の経口投与である。化合物は、この投与量の範囲内
で投与される場合は無毒性である。

以下は、本発明の化合物を含む薬学的用量形態の例で
ある。その薬学的組成物の局面における本発明の範囲
は、提供される実施例により限定されるべきではない。

製造方法 項目番号１および２を適切なミキサー中で10〜15分間
混合する。この混合物を項目番号３とともに造粒する。
必要に応じて粗スクリーン（例えば、1/4インチ、0.63c
m）を通して湿顆粒を製粉する。この湿顆粒を乾燥させ
る。必要に応じてこの乾燥させた顆粒をスクリーンに通
し、そして項目番号４と混合し、そして10〜15分間混合
する。項目番号５を加え、そして１〜３分間混合する。
この混合物を、適切な錠剤機で適切なサイズおよび重量
に打錠する。

製造方法 項目番号１、２、および３を適切なブレンダー中で10
〜15分間混合する。項目番号４を加え、そして１〜３分
間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機で適切
な２個の硬ゼラチンカプセル中に充填する。

本発明は、上記の特定の実施態様とともに記載されて
いるが、その多くの代替、改変、および変更は、当業者
には明らかである。このような全ての代替、改変、およ
び変更は、本発明の精神および範囲内にあることが意図
される。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 31/495 31/495 Ｃ０７Ｄ 213/28 Ｃ０７Ｄ 213/28 221/16 221/16 401/06 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 409/12 409/12 491/044 491/044 (72)発明者 アフォンソ，アドリアノ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006，ウエスト カルドウェル，ウッ ドメア ロード 10 (72)発明者 レイン，ディナナス エフ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07751，モーガンビル，ハイグラウンド コート ２ (72)発明者 ロスマン，ランドール アール. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07110，ナットリー，オークリー テラ ス 82 (72)発明者 ジョロジ，エフ．ジョージ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07083，ユニオン，ジュリアト プレイ ス 2597 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】以下の式を有する化合物あるいは薬学的に
   受容可能なその塩または溶媒和物： ここで、 （１）R¹は、以下から選択される基である： R²は以下から選択される： （１）Ｈ、 （２）C₁〜C₈アルキル、 （３）C₂〜C₈アルケニル、 （４）C₂〜C₈アルキニル、 （５） または （６） ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、
   必要に応じて、１つ以上の以下から独立して選択される
   基で置換される： （ａ）アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
   アリールアルキルまたはヘテロシクロアルキル；該アリ
   ール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
   ルキルまたはヘテロシクロアルキルは、必要に応じて、
   以下から独立して選択される１つ以上の基で置換され
   る： （１）C₁〜C₄アルキル、 （２）ｔが１〜４である（CH₂）_tOR⁸、 （３）ｔが１〜４である（CH₂）_tNR⁸R⁹、または （４）ハロゲン、 （ｂ）C₃〜C₆シクロアルキル、 （ｃ）−OR⁸、 （ｄ）−SR⁸、 （ｅ）−Ｓ（Ｏ）R⁸、 （ｆ）−SO₂R⁸、 （ｇ）−NR⁸R⁹、 R³はＨ、ハロゲンまたはC₁〜C₆アルキルから選択され； R⁴はＨ、ハロゲンまたはC₁〜C₆アルキルから選択され； R⁵は、Ｈ、 から選択され； R⁶はＨまたはC₁〜C₆アルキルから選択され； R⁷はＨ、C₁〜C₆アルキル、ハロアルキルまたは−Ｃ
   （Ｏ）R¹¹から選択され、ここで、R¹¹はC₁〜C₆アルキ
   ル、C₁〜C₆アルコキシまたは−NHR¹²（ここで、R¹²はC₁
   〜C₆アルキルまたはＨである）から選択され、あるい
   は、R⁷は天然アミノ酸のアシル基であり； R⁸、R⁹およびR¹⁰は、独立して、Ｈ、C₁〜C₄アルキル、C
   ₃〜C₆シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
   ルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはア
   ラルキルから選択され；該アルキル、シクロアルキル、
   ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシク
   ロアルキル、アリールまたはアラルキルは、必要に応じ
   て、C₁〜C₄アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘ
   テロシクロアルキル、シクロプロピル、ハロゲン、−O
   H、−Ｃ（Ｏ）R¹³、−SO₂R¹³または−NR¹⁴R¹⁵（ここ
   で、R¹³は、C₁〜C₄アルキルまたはアラルキルから選択
   され、かつR¹⁴およびR¹⁵は独立してＨ、C₁〜C₄アルキル
   またはアラルキルから選択される）で置換され；ただ
   し、置換基（ｅ）、（ｆ）または（ｋ）においてR⁸はＨ
   でなく、そして置換基（ｈ）または（ｎ）においてR⁹は
   Ｈでなく、そしてR⁸、R⁹またはR¹⁰が直接ヘテロ原子に
   結合する場合、R⁸、R⁹またはR¹⁰はいずれも−CH₂OHまた
   は−CH₂NR¹⁴R¹⁵のいずれでもなく； R⁸およびR⁹が同一の窒素に結合する場合、必要に応じ
   て、R⁸およびR⁹は、それらが結合する窒素と共に、５〜
   ７員のヘテロシクロアルキル環を形成し； R⁹およびR¹⁰が同一の窒素に結合する場合、必要に応じ
   て、R⁹およびR¹⁰は、それらが結合する窒素と共に、５
   〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し； −−−は任意の結合を表し； Ｗは、CH（任意の結合が存在する場合）あるいはＯ、Ｓ
   またはCH₂（任意の結合が存在しない場合）から選択さ
   れ； ＸはCHまたはＮから選択され；そして ＹはＮまたはCHから選択される。
2. 【請求項２】R²が以下から選択される、請求項１に記載
   の化合物： Ｈ、−C₄H₉、−CH₂C₆H₅、−CH₂CH₂OCH₃、−CH₂CH₂SC
   H₃、−CH₂CH₂O−ｎ−C₃H₇、−CH₂CH₂CH₂OCH₃、
3. 【請求項３】薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせ
   た、有効量の請求項１の化合物を含有する、細胞の異常
   増殖を阻害するための薬学的組成物。