JP3368905B2 - Ｇ−タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の処置に有用な三環式アミドおよび三環式尿素化合物 - Google Patents

Ｇ−タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の処置に有用な三環式アミドおよび三環式尿素化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 背景 1992年７月９日に刊行された国際公開WO92/11034号
は、抗腫瘍剤と以下の式で表される増強剤とを同時に投
与することにより、抗腫瘍剤に対して耐性である腫瘍の
抗腫瘍剤に対する感受性を増大させる方法を開示してい
る： ここで、Y'は、水素、置換カルボキシレートまたは置換
スルホニルである。このような増強剤の具体例として
は、ロラタジンのような11−（４−ピペリジリデン）−
5Hベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンが挙
げられる。
形質転換ポテンシャルを得るために、Ras癌タンパク
質の前駆体は、カルボキシル末端テトラペプチドに位置
するシステイン残基のファルネシル化（farnesylatio
n）に供さなければならない。そのため、この改変を触
媒する酵素であるファルネシル（farnesyl）タンパク質
トランスフェラーゼのインヒビターは、Rasが形質転換
に寄与する腫瘍に対する抗癌剤として提案されている。
変異した、オンコジーン形態のrasは、多くのヒトの癌
においてしばしば見出され、最も顕著には、50％を超え
る結腸癌および膵臓癌において見出される（Kohlら、Sc
ience,第260巻、1834−1837,1993）。
フアルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に
有用な化合物が、当該分野に望ましい貢献をする。本発
明により、このような貢献が提供される。
発明の要旨 本発明の三環式化合物によるファルネシルタンパク質
トランスフェラーゼの阻害は、以前には報告されていな
い。従って、本発明は、本発明の三環式化合物を用いて
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する
方法を提供する。この化合物は、（ｉ）インビトロで、
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを強力に阻
害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラ
ーゼＩは阻害しない；（ii）ファルネシル受容体である
トランスフォーミングRasの形態により誘導される表現
型変化をブロックするが、ゲラニルゲラニル受容体であ
るように設計されたトランスフォーミングRasの形態に
よるものはブロックしない；（iii）ファルネシル受容
体であるRasの細胞内プロセッシングをブロックする
が、ゲラニルゲラニル受容体であるように設計されたRa
sの細胞内プロセッシングはブロックしない；そして（i
v）トランスフォーミングRasにより誘導される培地中で
の異常な細胞増殖をブロックする。本発明のいくつかの
化合物は、動物モデルにおいて抗腫瘍活性を有すること
が示されている。
本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することに
より、細胞（形質転換細胞を含む）の異常な増殖を阻害
する方法を提供する。細胞の異常な増殖とは、正常の調
節メカニズムとは独立した細胞増殖（例えば、接触阻害
の損失）を意味する。これは、以下の異常な増殖を含
む：（１）活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞
（腫瘍）；（２）他の遺伝子におけるオンコジーンの変
異の結果としてRasタンパク質が活性化されている腫瘍
細胞；および（３）異常Ras活性化が起こる他の増殖性
疾患の良性および悪性細胞。
クレームされた方法に有用な化合物は、式1.0で表さ
れる化合物、あるいはそれらの薬学的に受容し得る塩ま
たは溶媒和物である： ここで、 ａ、ｂ、ｃ、およびｄのうちの１つは、ＮまたはNR9
を表し、ここでR9は、0-、−CH3または−（CH2）nCO2H
（ここでｎは、１〜３である）であり、そして、残りの
ａ、ｂ、ｃ、およびｄ基は、CR1またはCR2を表し；また
は ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々は独立して、CR1またはCR2
から選択される。
R1およびR2の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、−CF3、
−OR10（例えば、−OCH3）、−COR10、−SR10（例え
ば、−SCH3および−SCH2C6H5）、−Ｓ（Ｏ）tR11（ここ
で、ｔは、０、１または２（例えば、−SOCH3および−S
O2CH3）である）、−SCN、−Ｎ（R10）２、−NR10R11、
−NO2、−OC（Ｏ）R10、−CO2R10、−COC2R11、−CN、
−NHC（Ｏ）R10、−NHSO2R10、−CONHR10、−CONHCH2CH
2OH、−NR10COOR11、 −SR11C（Ｏ）OR11（例えば、−SCH2CO2CH3）、−SR11N
（R75）２（ここで、各々のR75は、独立して、Ｈおよび
−Ｃ（Ｏ）OR11（例えば、−Ｓ（CH2）2NHC（Ｏ）Ｏ−
ｔ−ブチルおよび−Ｓ（CH2）2NH2）、ベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、
または置換テトラゾール−５−イルチオ（例えば、１−
メチル−テトラゾール−５−イルチオのようなアルキル
置換テトラゾール５−イルチオ）、アルキニル、アルケ
ニルまたはアルキルから選択され、このアルキルまたは
アルケニル基は、必要に応じてハロ、−OR10または−CO
2R10で置換される）から選択され； R3およびR4は同一または異なり、そして各々が、独立
して、Ｈ、R1およびR2の置換基のいずれかを表し、ある
いは、R3およびR4は一緒になって、ベンゼン環（環II
I）への飽和または不飽和C5−C7縮合環を表し得； R5、R6、R7、およびR8は、各々独立して、Ｈ、−C
F3、−COR10、アルキルまたはアリールであり、このア
ルキルまたはアリールは、必要に応じて−OR10、−S
R10、−Ｓ（Ｏ）tR11、−NR10COOR11、−Ｎ（R10）２、
−NO2、−COR10、−OCOR10、−OCO2R11、−CO2R10、OPO
3R10で置換されるか、あるいは、R5、R6、R7、およびR8
のうちの１つは、以下で定義されるR40と組み合わせ
て、−（CH2）ｒ−（ここで、ｒは１〜４である）を表
し、これは、低級アルキル、低級アルコキシ、−CF3ま
たはアリールで置換され得；または、R5と、R6と一緒に
なって＝０または＝Ｓを表し、そして／またはR7は、R8
と一緒になって＝０または＝Ｓを表し； R10は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキル
（例えば、ベンジル）を表し； R11は、アルキルまたはアリールを表し； Ｘは、Ｎ、CHまたはＣを表し、このＣは11位の炭素原
子との任意の二重結合（破線で表される）を含み得； ５位の炭素原子と６位の炭素原子との間の破線は、任
意の二重結合を表し、二重結合が存在する場合には、Ａ
およびＢは、独立して、−NO2、−R10、ハロ、−OR11、
−OCO2R11または−OC（Ｏ）R10を表し、そして５位の炭
素原子と６位の炭素原子との間に二重結合が存在しない
場合には、ＡおよびＢは、各々独立して、H2、−（O
R11）２、Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、
（アルキル）２、−Ｈおよび−OC（Ｏ）R10、Ｈおよび
−OR10、＝Ｏ、アリールおよびＨ、＝NOR10または−Ｏ
−（CH2）ｐ−Ｏ−（ここでｐは、２、３または４であ
る）を表し； Ｒは、以下に定義されるR40、R42、R44、またはR54を
表し； R40は、Ｈ、アリール、アルキル、シクロアルキル、
アルケニル、アルキニルまたは−Ｄを表す。ここで−Ｄ
は、以下を表し： ここで、R3およびR4は、先に定義した通りであり、そし
てＷは、Ｏ、ＳまたはNR10（ここでR10は、上記で定義
した通り）であり；このR40シクロアルキル、アルケニ
ルおよびアルキニル基は、ハロ、−CON（R10）２、アリ
ール、−CO2R10、−OR12、−SR12、Ｎ（R10）２、−Ｎ
（R10）CO2R11、−COR12、−NO2またはＤ（ここで、−
Ｄ、R10およびR11は、上記で定義した通りであり、そし
てR12は、R10、−（CH2）mOR10または−（CH2）qCO2R10
（ここで、R10は、先に定義した通りであり、ｍは、１
〜４であり、そしてｑは、０〜４である）である）から
選択される１〜３個の基で必要に応じて置換され；その
アルケニルおよびアルキニルR40基は、それぞれ、二重
結合または三重結合を含む炭素上に−OH、−SHまたは−
Ｎ（R10）２を含まず；または R40は、−SO2NH2、−NHSO2CH3、−SO2NHCH3、−SO2CH
3、−SOCH3、−SCH3または−NHSO2CF3から選択される基
で置換されたフェニルを表し、好ましくはこの基は、フ
ェニル環のパラ（ｐ−）位に位置し；または R40は、以下から選択される基を表し： R42は、以下を表し、 ここで、R20、R21およびR46は、各々独立して、以下か
らなる群から選択され： （１） H; （２） −（CH2）qSC（Ｏ）CH3（ここでｑは１〜３
（例えば、−CH2SC（Ｏ）CH3）である）； （３） −（CH2）qOSO2CH3（ここで、ｑは１〜３（例
えば、−CH2OSO2CH3）である）； （４） −OH; （５） −CS（CH2）ｗ（置換フェニル）（ここで、ｗ
は、１〜３であり、そしてこの置換フェニル基の置換基
は、この置換フェニル（例えば、−Ｃ−Ｓ−CH2−４−
メトキシフェニル）について以下に記述する置換基と同
様である）； （６） −NH2; （７） −NHCBZ（ここで、CBZは、カルボニルベンジル
オキシを表す（すなわち、CBZは、−Ｃ（Ｏ）OCH2C6H5
を表す））； （８） −NHC（Ｏ）OR22（ここで、R22は、１個から５
個の炭素原子を有するアルキル基であるか（例えば、R
22は、ｔ−ブチルであり、従って−NHBOCを形成する
（ここで、BOCはtert−ブチルオキシカルボニルを表す
（すなわち、BOCは、−Ｃ（Ｏ）OC（CH3）３を表
す）））、あるいはR22は、１〜３個のアルキル基で置
換されたフェニル（例えば、４−メチルフェニル）を表
す）； （９） アルキル（例えば、エチル） （10） −（CH2）ｋフェニル（ここで、ｋは、１〜６
であり、通常１〜４であり、そして好ましくは１である
（例えば、ベンジル））； （11） フェニル； （12） 置換フェニル（すなわち、１個から３個、好ま
しくは１個の置換基で置換されたフェニル）（ここで、
この置換基は、以下からなる群から選択される：ハロ
（例えば、Br、ClまたはＩであり、好ましくはBrであ
る）;NO2;−OH;−OCH3;−NH2;−NHR22;−Ｎ（R22）2;ア
ルキル（例えば、１個から３個の炭素を有するアルキル
（好ましくは、メチル）である）；−Ｏ（CH2）ｔフェ
ニル（ここで、ｔは、１から３（好ましくは、１）であ
る）；および−Ｏ（CH2）ｔ置換フェニル（ここで、ｔ
は、１から３（好ましくは、１）である）；置換フェニ
ルの具体例は、ｐ−ブロモフェニル、ｍ−ニトロフェニ
ル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｏ
−ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ｐ−メチル
フェニル、ｍ−メチルフェニル、および−OCH2C6H5を含
むが、これらに限定されない）； （13） ナフチル； （14） 置換ナフチル（ここで、置換基は、上記置換フ
ェニルについて上記で定義した通りである）； （15） ５個から10個の炭素原子を有する架橋多環式炭
化水素（例えば、アダマンチルおよびノルボルニル）； （16） ５個から７個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル（例えば、シクロペンチル、およびシクロヘキシ
ル）； （17） ヘテロアリール（例えば、ピリジル、およびピ
リジルＮ−オキシド）； （18） ヒドロキシアルキル（例えば、−（CH2）vOH
（ここで、ｖは１〜３である（例えば−CH2OH）））； （19） 置換ピリジルまたは置換ピリジルＮ−オキシド
（ここで、置換基は、メチルピリジル、モルフォリニ
ル、イミダゾリル、１−ピペリジニル、１−（４−メチ
ルピペラジニル）、−Ｓ（Ｏ）tR11、または置換フェニ
ルについて上記で規定した置換基のいずれかから選択さ
れ、そしてこの置換基は、炭素に結合した水素と置換す
ることにより、環の炭素と結合する） （23） −NHC（Ｏ）−（CH2）ｋ−フェニルまたは−NH
（Ｏ）−（CH2）ｋ−置換フェニル（ここで、このｋ
は、上記で定義した通りである（すなわち、１〜６、通
常１〜４であり、そして好ましくは１である））； （24） ピペリジン環V: （ここで、R50は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、
アルキルカルボニル（例えば、CH3C（Ｏ）−）、アルキ
ルオキシカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−C
4H9、−Ｃ（Ｏ）OC2H5、および−Ｃ（Ｏ）OCH3）、ハロ
アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、または−−
Ｃ（Ｏ）NH（R10）（ここで、R10は、Ｈまたはアルキル
である）を表し；環Ｖは以下を含む： 環Ｖの具体例は、以下を含む： （25） −NHC（Ｏ）CH2C6H5または−NHC（Ｏ）CH2−置
換−C6H5（例えば、−NHC（Ｏ）CH2−ｐ−ヒドロキシフ
ェニル、−NHC（Ｏ）CH2−ｍ−ヒドロキシフェニル、お
よび−NHC（Ｏ）CH2−ｏ−ヒドロキシフェニル）； （26） −NHC（Ｏ）OC6H5; （30） −OC（Ｏ）−ヘテロアリール（例えば、 （31） −Ｏ−アルキル（例えば、−OCH3）； （32） −CF3; （33） −CN; （34）以下の式のヘテロシクロアルキル基 （35）以下の式のピペリジニル基 ここで、R85は、Ｈ、アルキル、あるいは−OH、−SC
H3、または−SH（好ましくは、−OHまたは−SCH3）によ
り置換されるアルキル；および （36）トリアゾール；あるいは R20およびR21は一緒になって＝Ｏ基を形成し、そして
残りのR46が、上記で定義した通りであるか；あるいは R20、R21およびR46のうちの２つが、一緒になってピ
ペリジン環Ｖを形成し、 ここで、環ＶおよびR50は、上記で定義したとおりであ
り； ただし、R46、R20、およびR21は、これらが結合する
炭素原子が、１つを超えるヘテロ原子を含まないように
選択される（すなわち、R46、R20、およびR21は、これ
らが結合する炭素原子が、０または１つのヘテロ原子を
含むように選択される）； R44は、以下を表し： （ここで、R25は、ヘテロアリール（例えば、ピリジル
またはピリジルＮ−オキシド）、Ｎ−メチルピペリジニ
ル、またはアリール（例えば、フェニルおよび置換フェ
ニル）を表し；そしてR48は、Ｈまたはアルキル（例え
ば、メチル）を表す）； R54は、以下の式（ｉ）、（ii）、（iii）または（i
v）のＮ−オキシドヘテロ環基を表し： （ここで、R56、R58、およびR60は、同一または異な
り、そして各々は独立して、以下から選択される:H、ハ
ロ、−CF3、−OR10、−Ｃ（Ｏ）R10、−SR10、−Ｓ
（Ｏ）eR11（ここで、ｅは、１または２である）、−Ｎ
（R10）２、−NO2、−CO2R10、−OCO2R11、−OCOR10、
アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニル（こ
のアルキルは、−OR10、−SR10または−Ｎ（R10）２で
置換され得、そしてこのアルケニルは、OR11またはSR11
で置換され得る））；あるいは R54は、以下の式（i a）、（ii a）、（iii a）また
は（iv a）のＮ−オキシドヘテロ環基を表し： （ここで、Ｙは、N+−O-を表し、そしてＥは、Ｎを表
す）；あるいは R54は、このＮ−オキシドヘテロ環基（ｉ）（ii）（i
ii）（iv）（i a）（ii a）（iii a）または（iv a）の
うちの１つで置換されたアルキル基を表し； Ｚは、Ｒが上記で定義したようなR5、R6、R7、または
R8と組み合わせられ得るように、あるいはＲが、R40、R
42、R44またはR54を表すように０またはＳを表す； ただし、 （１）R1、R2、R3およびR4は独立して、Ｈ、ハロ、−CF
3、−OR10、−COR10、−SR10、−Ｓ（Ｏ）tR11、−Ｎ
（R10）２、−NO2、−OC（Ｏ）R10、−CO2R10、−OCO2R
11、−CN、−NR10COOR11、−SR11C（Ｏ）OR11、−SR11N
（R75）２、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テ
トラゾール−５−イルチオ、置換テトラゾール−５−イ
ルチオ、アルキニル、アルケニルあるいはアルキルから
選択され；あるいは、R1およびR2は、Ｈ、ハロ、−C
F3、−OR10、−COR10、−SR10、−Ｓ（Ｏ）tR11、−Ｎ
（R10）２、−NO2、−OC（Ｏ）R10、−CO2R10、−OCO2R
11、−CN、−NR10COOR11、−SR11C（Ｏ）OR11、−SR11N
（R75）２、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テ
トラゾール−５−イルチオ、置換テトラゾール−５−イ
ルチオ、アルキニル、アルケニルあるいはアルキルから
選択され、そしてR3とR4とが一緒になってベンゼン環
（環III）に縮合した飽和または不飽和のC5−C7の環を
表し；および （２）５位の炭素原子と６位の炭素原子との間の破線は
任意の二重結合を表し、二重結合が存在するときには、
ＡとＢとは独立して−R10、ハロ、−OR11、−OCO2R11ま
たは−OC（Ｏ）R10を表し、そして５位の炭素原子と６
位の炭素原子との間に二重結合が存在しないときには、
ＡとＢとはそれぞれ独立して、H2、−（OR11）2;Hおよ
びハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）２、
−Ｈおよび−OC（Ｏ）R10、Ｈおよび−OR10、＝Ｏ、ア
リールおよびＨ、＝NOR10または−Ｏ−（CH2）ｐ−Ｏ−
（ここでｐは２、３または４である）を表すとき； Ｒは以下から選択される： （ａ）R42、ここでR20、R21、およびR46の少なくとも１
つは以下から選択される： （１）置換ピリジルまたは置換ピリジルＮ−オキシ
ド、ここで、該置換基は、メチルピリジル、モルフォリ
ニル、イミダゾリル、１−ピペリジニル、１−（４−メ
チルピペラジニル）、または−Ｓ（Ｏ）tR11 （２）−CN; （３）トリアゾール； （４）以下の式のヘテロシクロアルキル基 （５）以下の式のピペリジニル基 ここで、R85は、Ｈ、アルキル、あるいは−OH、−SC
H3、または−SH（好ましくは、−OHまたは−SCH3）によ
り置換されるアルキル；あるいは （ｂ）R44、ここでR25はＮ−メチルピペリジニルであ
る。
上記の式についてR20、R21、およびR46の具体例は以
下を含む： R25基の具体例は、以下を含む： （ここで、Ｙは、ＮまたはNOを表し、R28は、以下から
なる群から選択される:C1〜C4アルキル、ハロ、ヒドロ
キシ、NO2、アミノ（−NH2）、−NHR30、および−Ｎ（R
30）２（ここで、R30は、C1〜C6アルキルを表す））。
本発明はまた、式5.0を有する式1.0の新規化合物を提
供する。本発明は、さらに式5.1を有する式1.0の新規化
合物を提供する。さらに、本発明は、式5.2を有する式
1.0の新規化合物を提供する。これらの式は、以下に示
され、そして全ての置換基は、式1.0に規定された通り
である： 本発明は、さらに、以下の式を有する式1.0の新規化
合物を提供する： ここで、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、R5、R6、R7、R8、Ａ、Ｂ、お
よびＺは、式1.0で規定した通りであり；各R1および各R
2は独立して、Ｈ、ハロ、−CF3、−OR10、−COR10、−S
R10、−Ｓ（Ｏ）tR11（ここで、ｔは０、１または２で
ある）、−SCN、−Ｎ（R10）２、−NR10R11、−NO2、−
OC（Ｏ）R10、−CO2R10、−OCO2R11、−CN、−NHC
（Ｏ）R10、−NHSO2R10、−CONHR10、−CONHCH2CH2OH、
−NR10COOR11、−SR11C（Ｏ）OR11、 、−SR11N（R75）２（ここで各R75は、独立してＨおよ
び−Ｃ（Ｏ）OR11から選択される）、ベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、ま
たは置換テトラゾール−５−イルチオ、アルキニル、ア
ルケニルあるいはアルキルから選択され、このアルキル
あるいはアルケニル基は、必要に応じてハロ、−OR10あ
るいは−CO2R10で置換されており;R3およびR4は同一ま
たは異なっており、そしてそれぞれ独立して、Ｈ、R1お
よびR2のいずれかの置換基を表すか、またはR3とR4とが
一緒になってベンゼン環に縮合した飽和または不飽和の
C5−C7の環を表し;R25はヘテロアリール、Ｎ−メチルピ
ペリジニル、またはアリールを表し（好ましくは、R25
はヘテロアリール）；そして、R48はＨまたはアルキル
を表し； ただし、： （１）R25がヘテロアリールまたはアリールから選択さ
れるとき、（ａ）R1、R2、R3およびR4基の内の少なくと
も１つは、−SCN、−NR10R11、−NHC（Ｏ）R10、−NHSO
2R10、−CONHR10、−CONHCH2CH2OH、または であり；あるいは （ｂ）５位の炭素原子と６位の炭素原子との間の二重結
合が存在し、そしてＡおよびＢの少なくとも１つが−NO
2を表し；そして （２）R25が３−Ｎ−メチルピペリジニルまたは４−Ｎ
−メチルピペリジニルから選択されるＮ−メチルピペリ
ジニルであるとき、R1およびR2は、Ｈ、ハロ、−CF3、
ベンゾトリアゾール−１イルオキシ、または低級アルキ
ルのいずれでもないが、これは：（ａ）R3およびR4が、
Ｈおよびハロから選択され；かつ（ｂ）５位の炭素原子
と６位の炭素原子との間の二重結合が存在し、かつＡと
ＢがＨ、低級アルキルあるいは低級アルコキシから選択
され、あるいは、５位の炭素原子と６位の炭素原子との
間の二重結合が存在せず、ＡとＢがH2、（−Ｈおよび−
OH）あるいは＝Ｏから選択され；かつ（ｃ）R5、R6、
R7、およびR8がＨであり；そして（ｄ）ＺがＯであると
きである。
5.3、5.3A、および5.3Bの化合物としてはまた、R25が
３−Ｎ−メチルピペリジニルまたは４−Ｎ−メチルピペ
リジニルから選択されるＮ−メチルピペリジニルである
とき、R1およびR2が、Ｈ、ハロ、−CF3、ベンゾトリア
ゾール−１イルオキシ、または低級アルキルのいずれで
もない化合物が挙げられる。
5.3、5.3A、および5.3Bの化合物としてはさらに、R25
がＮ−メチルピペリジニルであるとき、R1およびR2が、
Ｈ、ハロ、−CF3、ベンゾトリアゾール−１イルオキ
シ、または低級アルキルのいずれでもない化合物が挙げ
られる。
5.3、5.3A、および5.3Bの化合物としてはまた、R25が
Ｎ−メチルピペリジニルであるとき、（１）R1、R2、
R3、およびR4の少なくとも１つが、−SCN、−NR10R11、
−NHC（Ｏ）R10、−NHSO2R10、−CONHR10、−CONHCH2CH
2OH、または であり；あるいは、 （２）５位の炭素原子と６位の炭素原子との間の二重結
合が存在し、そしてＡおよびＢのうちの少なくとも１つ
が−NO2を表す化合物が挙げられる。
本発明はまた、そのような治療が必要とされる哺乳類
（例えば、ヒト）に本明細書中に記載されている有効量
の三環式化合物を投与することにより、腫瘍の増殖を阻
害する方法を提供する。特に、本発明は、有効量の上記
の化合物を投与することにより、活性化Rasオンコジー
ンを発現する腫瘍の増殖を阻害するための方法を提供す
る。阻害され得る腫瘍の例は、肺癌（例えば、肺アデノ
カルシノーマ）、膵臓癌（例えば、膵臓外分泌カルシノ
ーマのような膵臓カルシノーマ）、結腸癌（例えば、結
腸アデノカルシノーマおよび結腸アデノーマのような結
腸直腸カルシノーマ）、骨髄性白血病（例えば、急性骨
髄性白血病（AML））、甲状腺濾胞癌、骨髄形成異常症
候群（MDS）、膀胱カルシノーマおよび表皮カルシノー
マを包含するが、これらには限定されない。
本発明はまた、良性および悪性の両方の増殖性疾患
（ここで、他の遺伝子中のオンコジーン変異の結果とし
てRasタンパク質が異常に活性化されている−すなわ
ち、Ras遺伝子自身は変異によってオンコジーン形態に
活性化されない−）を阻害する方法を提供し、この阻害
は、本明細書中に記載されている有効量の三環式化合物
を、このような治療が必要とされる哺乳類（例えば、ヒ
ト）に投与することにより達成されると考えられる。例
えば、良性の増殖性疾患である神経線維腫症、またはRa
sがチロシンキナーゼオンコジーン（例えば、neu、sr
c、abl、lckおよびfyn）の変異または過剰発現によって
活性化される腫瘍が、本明細書中に記載されている三環
式化合物によって阻害され得る。
本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランス
フェラーゼおよびオンコジーンタンパク質Rasのファル
ネシル化を阻害する。本発明はさらに、有効量の上記の
三環式化合物を投与することにより、哺乳類（特にヒ
ト）のrasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ
を阻害する方法を提供する。本発明の化合物の患者への
投与は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを
阻害して、上記の癌の治療に有用である。
本発明の方法に有用な三環式化合物は、異常な細胞の
増殖を阻害する。理論に束縛されることが望まれるもの
ではないが、これらの化合物は、Ｇ−タンパク質（例え
ば、ras p21）機能のＧ−タンパク質のイソプレニル化
のブロックによる阻害を介して機能し得、従って、増殖
性疾患（例えば、腫瘍の増殖および癌）の治療に有用に
なり得ると考えられる。理論に束縛されることが望まれ
るものではないが、これらの化合物は、rasファルネシ
ルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し、従って、ra
s形質転換細胞に対して抗増殖活性を示すと考えられ
る。
発明の詳細な説明 本明細書で用いられる場合に、他に明記しなければ、
以下の用語は次のように定義される： MH+は、マススペクトルにおける、分子の分子イオン
および水素を表す； Buは、ブチルを表し； Etは、エチルを表し； Meは、メチルを表し； Phは、フェニルを表し； ベンゾトリアゾール−１−イルオキシは、以下を表
し： １−メチル−テトラゾール−５−イルチオは、以下を
表し： アルキル（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアル
キルアミノのアルキル部分を含む）は、直鎖状および分
枝状の炭素鎖を表し、そして１個から20個の炭素原子、
好ましくは１個から６個の炭素原子を含み； アルカンジイル（alkanediyl）は、１〜20個の炭素原
子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、２価の、
直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を表し、２つの利用可
能な結合は、その同一のまたは異なる炭素原子由来であ
り、例えば、メチレン、エチレン、エチリデン、−CH2C
H2CH2−、−CH2CHCH3、−CHCH2CH3などが挙げられる； シクロアルキルは、３個〜20個の炭素原子、好ましく
は３個〜７個の炭素原子の分枝状または非分枝状の飽和
炭素環式環を表し； ヘテロシクロアルキルは、３個〜15個の炭素原子、好
ましくは４個〜６個の炭素原子を含有する飽和の、分枝
状または非分枝状の炭素環式環を表し、この炭素環式環
には−Ｏ−、−Ｓ−または−NR10−から選択される１個
〜３個のヘテロ基が介在しており（適切なヘテロシクロ
アルキル基には２−または３−テトラヒドロフラニル、
２−または３−テトラヒドロチエニル、２−、３−また
は４−ピペリジニル、２−または３−ピロリジニル、２
−または３−ピペリジニル、２−または４−ジオキサニ
ルなどがある）； アルケニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合
を有し、２〜12個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭
素原子、そして最も好ましくは３〜６個の炭素原子を含
む直鎖状または分岐状の炭素鎖を表す； アルキニルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合
を有し、２〜12個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭
素原子を含む直鎖状または分岐状の炭素鎖を表す； アリール（アリールオキシおよびアラルキルのアリー
ル部分を含む）は、６〜15個の炭素原子を含み、少なく
とも１つの芳香族環（例えば、アリールはフェニル環で
ある）を有する炭素環式基を表し、炭素環式基の置換可
能で利用可能な炭素原子のすべては、可能な結合点とし
て意図され、この環状炭素基は、１つ以上のハロ、アル
キル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、CF3、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−COOR10ま
たは−NO2で任意に置換（例えば、１〜３個）される；
そして ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表
す；そして ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される少
なくとも１つのヘテロ原子を有し（このヘテロ原子は炭
素環式構造に介在し）、そして芳香族性を提供するに十
分な数の非局在化したπ電子を有する、任意にR3および
R4で置換された環式環を表し、この芳香族ヘテロ環基
は、好ましくは２〜14個の炭素原子を含有し、例えば、
トリアゾリル、２−、３−または４−ピリジルまたはピ
リジルＮ−オキシド（任意にR3およびR4で置換される）
であり、ここで、ピリジルＮ−オキシドは以下のように
表し得る： 以下の溶媒および試薬は、示した略号により本明細書
中で書かれる：テトラヒドロフラン（THF）；エタノー
ル（EtOH）；メタノール（MeOH）；酢酸（HOAcまたはAc
OH）；酢酸エチル（EtOAc）;N,N−ジメチルホルムアミ
ド（DMF）；トリフルオロ酢酸（TFA）；無水トリフルオ
ロ酢酸（TFAA）;1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HO
BT）;m−クロロパー安息香酸（MCPBA）；トリエチルア
ミン（Et3N）；ジエチルエーテル（Et2O）；エチルクロ
ロホルメート（ClCO2Et）；および１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロク
ロリド（DEC）。
置換基R1,R2,R3およびR4の位置に対する参照は、番号
を付けた環構造に基づく： 例えば、R1はＣ−４位置であり得、そしてR2はＣ−２ま
たはＣ−３位置であり得る。また、例えば、R3はＣ−８
位置であり得、R4はＣ−９位置であり得る。
式1.0の代表的構造は、限定されないが、以下が挙げ
られる： 好ましくは、式1.0（1.0a〜1.0dを含む）の化合物に
ついて： ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々は、Ｃ（炭素）であり；あ
るいは ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つ（最も好ましくはａ
である）は、ＮまたはNOを表し、最も好ましくは、Ｎで
あり、そして残りのａ、ｂ、ｃおよびｄ基は、CR1また
はCR2を表し； R1およびR2の各々は、独立して、Ｈ、ハロ（例えば、
Cl、BrおよびＦ）、−CF3、−OR10（例えば、ヒドロキ
シおよびアルコキシ（例えば、−OCH3））、アルキル
（例えば、メチルおよびｔ−ブチル、このアルキル基は
必要に応じてハロで置換される）、ベンゾトリアゾール
−１−オキシ、−Ｓ（Ｏ）tR11（例えば、−SCH2C
H3）、−SR11C（Ｏ）OR11（例えば、−SCH2CO2CH3）、
−SR10（例えば、R10は、−CH2C6H5）および１−メチル
テトラゾール−５−イルチオ；最も好ましくは、R1およ
びR2は、独立して、Ｈ、ハロ、−CF3、低級アルキル
（例えば、C1〜C4アルキルであり、より好ましくはメチ
ルである）またはベンゾトリアゾール−１−イルオキ
シ；より好ましくはR1は、ClまたはＨであり、そしてR2
は、Ｈ、ClまたはBrであり；さらにより好ましくは、R1
は、Ｃ−４の位置にあり、そしてR2は、Ｃ−３の位置に
あり、さらにより好ましくは、R2は、Br、ClまたはＩで
ある。
R3およびR4は、同一または異なり、そして各々独立し
て、Ｈ、ハロ、−CF3、−OR10、−COR10、−SR10、−Ｓ
（Ｏ）tR11（ここで、ｔは、０、１または２である）、
−Ｎ（R10）２、−NO2、−OC（Ｏ）R10、−CO2R10、−O
CO2R11、−Ｃ（Ｏ）NHR10、−CN、−NR10COOR11、アル
キニル、アルケニルまたはアルキル（このアルキル基ま
たはアルケニル基は、必要に応じてハロ、−OR10または
−CO2R10で置換される）を表し；最も好ましくは、R3お
よびR4は、独立して、Ｈ、ハロ、−CF3、−OR10または
アルキル（このアルキル基は、必要に応じてハロで置換
される）を表し；より好ましくは、R3およびR4は、独立
してＨまたはハロ（例えば、Cl、BrまたはＦ）を表し；
さらにより好ましくは、R3はＣ−８の位置であり、そし
てR4はＣ−９の位置であり；さらにより好ましくはR
3は、Ｃ−８の位置でClであり、そしてR4は、Ｃ−９の
位置でＨであり； R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、Ｈ、−CF
3またはアルキル（このアルキルは、必要に応じて−OR
10で置換される）を表し；最も好ましくは、R5、R6、R7
およびR8は、各々独立して、Ｈおよびアルキルを表し、
そしてより好ましくはＨを表し； 炭素原子５と炭素原子６との間の任意の二重結合が存
在する場合、ＡおよびＢは、各々独立して、Ｈ、−R10
または−OR10、最も好ましくは、Ｈ、低級アルキル（C1
〜C4）およびアルキルオキシ（すなわち、R10は、アル
キルを表す）、より好ましくは、Ｈおよび−OH、そし
て、さらにより好ましくはＨであり；そして炭素原子５
と炭素原子６との間に二重結合が存在しない場合、Ａお
よびＢは、各々独立して、H2、−（OR10）２、アルキル
およびＨ、（アルキル）２、−Ｈおよび−OR10または＝
Ｏを表し、最も好ましくは、H2、−Ｈおよび−OH、また
は＝Ｏを表し、そしてより好ましくは、Ａは、H2であ
り、そしてＢはH2または＝Ｏを表し； Ｒは、R42またはR44を表し；そして Ｚは、ＯまたはＳ、そして最も好ましくは、Ｏを表
す。
式5.0の化合物は、以下を含み： 図5.1の化合物は以下を含む： 式5.2の化合物は、さらに以下を含み： 式5.3の化合物は、以下を含み： 式5.3Aの化合物は、以下を含み： 式5.0、5.0a〜5.0h、5.1、5.1a〜5.1h、5.2、および
5.2a〜5.2bの化合物について、これらの置換基の定義
は、式1.0について定義したとおりである。式5.3a〜5.3
h、5.3A、および5.3Aa〜5.3Ahの化合物について、これ
らの置換基の定義は、式5.3、5.3A、および5.3Bについ
て定義したとおりである。
好ましくは、式5.0、5.0a〜5.0h、5.1、5.1a〜5.1h、
5.2、および5.2a〜5.2bの化合物について、R46は、ピペ
リジン環Ｖ、ヘテロアリール、フェニル、置換フェニ
ル、置換ピリジルまたは置換ピリジルＮ−オキシドから
選択され、そしてR20およびR21は、独立して、Ｈまたは
アルキルから選択される。最も好ましくは、R46は、ピ
リジル、ピリジルＮ−オキシドまたはピペリジン環Ｖで
ある。より好ましくは、R46は、ピリジル、ピリジルＮ
−オキシドまたはピペリジン環Ｖであり、そしてR20お
よびR21の両方は、水素であるか、あるいはR20およびR
21の両方は、アルキル（さらにより好ましくは、メチ
ル）である。
さらにより好ましくは、R46は、３−ピリジル、４−
ピリジル、３−ピリジルＮ−オキシド、４−ピリジルＮ
−オキシド、４−Ｎ−メチルピペリジニル、３−Ｎ−メ
チルピペリジニル、４−Ｎ−アセチルピペリジニルまた
は３−Ｎ−アセチルピペリジニルから選択され、そして
R20およびR21の両方は、水素であるか、またはR20およ
びR21の両方は、アルキル（さらにより好ましくは、メ
チル）である。依然として更により好ましくは、R
46は、３−ピリジル、３−ピリジルＮ−オキシド、４−
ピリジル、および４−ピリジルＮ−オキシドから選択さ
れ、そしてR20およびR21の両方は、水素であるか、また
はR20およびR21の両方は、メチルである。
式5.0、5.0a〜5.0h、5.1、5.1a〜5.1h、5.2、および
5.2a〜5.2bの化合物について、R1、R2、R3、R4、Ａおよ
びＢが式1.0の定義の最後の但し書きに記載されるよう
に選択されるとき、R46は、好ましくはトリアゾリル、
１−Ｎ−メチルピペジニル、１−ピペラジニル、または
以下のヘテロシクロアルキル基から選択され： １−Ｎ−メチルピペラジニル、１−ピペラジニル、また
は以下のヘテロシクロアルキル基 がより好ましい。
R42基の具体例は以下を含む： 式5.3、5.3a〜5.3h、5.3A、5.3Aa〜5.4Ah、および5.3
Bの化合物について、好ましくは、R25は、フェニル、２
−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または２
−、３−、または４−ピリジルＮ−オキシドを表し、そ
して最も好ましくは、４−ピリジルまたは４−ピリジル
Ｎ−オキシドを表す。より好ましくは、R48は、Ｈまた
はメチルを表し、そしてさらにより好ましくはＨであ
る。
本発明の代表的な化合物は、以下を含み、 好ましい化合物は、実施例:426、400−Ｇ、400−Ｃ、
400−Ｆ、400−Ｅ、425−Ｈ、401、400−Ｂ、400、400
−Ｌ、425−Ｕ、413、400−Ｊ、417−Ｂ、438、411−
Ｗ、425−Ｏ、400−Ｄ、400−Ｋ、410−Ｇ、および400
−Ｈの化合物である。
環系内に引かれた線は、示された結合が置換可能な環
の炭素原子のいずれにも結合し得ることを示している。
本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、鏡
像異性体およびジアステレオアイソマー）の形態で存在
し得る。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混
合物を含む）の両方のこのような異性体すべてを意図し
ている。エノール形もまた含まれる。
特定の三環式化合物は、本来、酸性である（例えば、
カルボキシル基またはフェノール性水酸基を有する化合
物）。これらの化合物は、薬学的に受容し得る塩を形成
し得る。このような塩の例は、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、アルミニウム、金および銀塩を包含し得
る。薬学的に受容し得るアミン（例えば、アンモニア、
アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチ
ルグルカミンなど）で形成される塩もまた意図される。
特定の塩基性三環式化合物はまた、薬学的に受容し得
る塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド
窒素原子は強酸と共に塩を形成し得、一方、塩基性置換
基（例えば、アミノ基）を有する化合物はまた弱酸とも
塩を形成する。塩を形成するに適切な酸の例としては、
塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロ
ン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、ア
ルコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および
当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられ
る。塩は、通常の方法で、遊離塩基形態と十分な量の所
望の酸とを接触させ、塩を生成することにより調製され
る。遊離塩基形態は、適切な希塩基水溶液（例えば、水
酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭
酸ナトリウムの希薄水溶液）で塩を処理することにより
再生され得る。遊離塩基形態は、それぞれの塩形態と特
定の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）におい
て幾分異なるが、その他の点では、酸および塩基の塩
は、本発明の目的においてそれぞれの遊離塩基形態と同
等である。
すべてのこのような酸および塩基の塩は、本発明の範
囲内で薬学的に受容し得る塩であることが意図され、そ
して、すべての酸および塩基の塩は、本発明の目的に関
して、対応する化合物の遊離形態と同等であると考えら
れる。
本発明の化合物は、以下の実施例に記載される方法、
および1995年４月20日公開のWO95/10516号に記載の方法
（例えば、式400.00の化合物の調製法参照）により製造
され得る。
WO95/10516の57頁７〜16行には、式415.00の化合物を
ニトロ化することにより、式1.0のピリジン環ＩのＣ−
３位に置換基を導入するためのプロセスが、開示されて
いる。次いで、開示された試薬または粉末Zn、ならびに
EtOH水溶液中のCuCl2またはCuBr2のいずれかを用いて、
このニトロ基を対応するアミンに還元し得る。
本発明に有用な化合物は、以下の調製例により例示さ
れ、この例は、本開示の範囲を限定するように解釈され
るべきではない。本発明の範囲内の別の機構経路および
類似の構造は、当業者には明白であり得る。
調製例48 WO95/10516の調製例47Bの表題化合物の6g（15.11mmo
l）とベンゼンとを合わせ、そして2.3g（9.06mmol）の
ヨウ素を添加する。混合物を３時間加熱還流し、冷却
し、次いで50mLのCH2Cl2で希釈する。有機相を５％NaHS
O3（水溶液）（３×80mL）で、次いで1MNaOH（水溶液）
（２×80mL）で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥する。残渣
まで濃縮し、クロマトグラフ（シリカゲル、30％EtOAc/
ヘキサン）により、3.2g（42％の収率）の生成物のヨー
ド化合物を得る。マススペクトル:MH+＝509。
工程Ａの生成物を、WO95/10516の実施例358（工程
Ａ）の記載と実質的に同じ手順により加水分解し、ヨー
ドアミンの生成物を89％の収率で得る。
調製例49 WO95/10516の調製例47（工程Ｃ）の生成物（2.42g）
を、WO95/10516の実施例358（工程Ａ）の記載と実質的
に同じ手順により加水分解し、1.39g（69％の収率）の
ブロモアミンの生成物を得る。
調製例51A WO95/10516の調製例１（工程Ｇ）の生成物の82.0g
（0.26mol）と1Lのトルエンとを合わせ、次いで20.06g
（0.53mmol）のLiAlH4を添加し、そして反応混合物を一
晩加熱還流する。混合物を室温に冷却し、そして約1Lの
Et2Oを添加し、その後、沈澱が生じるまで、飽和Na2SO4
（水溶液）を滴下する。濾過して濾液をMgSO4上で30分
間攪拌し、次いで真空下で濃縮し、生成化合物を83％の
収率で得る。マススペクトル:MH+＝313。
24.32g（74.9mmol）の工程Ａの生成物と、500mLのト
ルエンと、83mLのEt3Nと、65.9mLのクロロギ酸エチルと
を合わせ、そして混合物を一晩加熱還流する。25℃に冷
却し、200mLの水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。抽出
物をMgSO4で乾燥し、真空下で残渣まで濃縮し、そして
クロマトグラフ（シリカゲル、50％EtOAc/ヘキサン）を
行い、15gの生成化合物を得る。マススペクトル:MH+＝3
85。
3.2g（10.51mmol）の硝酸テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムを25mLのCH2Cl2に溶解し、そして2.2g（10.51mmo
l、1.5mL）のTFAAを添加する。０℃に冷却し、そしてCH
2Cl2（50mL）中の工程Ｂの生成物（3.68g（9.56mmo
l））の溶液に０℃で混合物を（カニューレを介して）
添加し、次いで３時間０℃で攪拌する。一晩攪拌しなが
ら、混合物を25℃に加温し、次いで飽和NaHCO3（水溶
液）で抽出し、そしてMgSO4で乾燥する。真空下で残渣
まで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、30％
EtOAc/ヘキサン）を行い、1.2gの生成化合物を得る。マ
ススペクトル:MH+＝430。
2.0g（4.7mmol）の工程Ｃの生成物と150mLの85％EtOH
（水溶液）とを合わせ、2.4g（42mmol）の鉄細片（Fe f
ilings）および0.24g（2.1mmol）のCaCl2を添加し、16
時間加熱還流する。熱混合物をセライト 床を通して濾
過し、熱EtOHでセライト を洗浄する。真空下で濾液を
濃縮し、100％の収率の生成化合物を得る。マススペク
トル:MH+＝400。
2.0g（5.2mmol）の工程Ｄの生成物と20mLの48％HBrと
を合わせ、混合物を−５℃に冷却する。混合物を−５℃
で15分間攪拌し、そして水（10mL）中のNaNO2（1.07g
（15.5mmol））の溶液を徐々に添加する。45分間攪拌
し、次いで50％NaOH（水溶液）を用いてpHを約10にして
クエンチする。EtOAcで抽出し、合わせた抽出物をMgSO4
で乾燥し、そして真空下で濃縮して生成化合物を得る。
マススペクトル:MH+＝465。
4.0gの工程Ｅの生成物を、WO95/10516の実施例358
（工程Ａ）の記載と実質的に同じプロセスにより加水分
解し、1.39gの生成化合物を得る。マススペクトル:MH+
＝392。
調製例53 WO95/10516の調製例34Aの生成物の14.95g（39mmol）
と150mLのCH2Cl2とを合わせ、次いで13.07g（42.9mmo
l）の（nBu）4NNO3を添加し、そして混合物を０℃に冷
却する。CH2Cl2（20mL）中のTFAA（6.09mL（42.9mmo
l））の溶液を1.5時間かけて徐々に添加（滴下）する。
混合物を０℃で一晩保ち、次いで飽和NaHCO3（水溶
液）、水、およびブラインで順次洗浄する。有機溶液を
Na2SO4で乾燥し、真空下で残渣まで濃縮し、残渣をクロ
マトグラフ（シリカゲル、EtOAc/ヘキサンのグラジエン
ト）にかけ、それぞれ、4.32gおよび1.90gの２つの生成
化合物53（ｉ）および53（ii）を得る。
マススペクトル（53（ｉ））:MH+＝428.2;マススペク
トル（53（ii））:MH+＝428.3。
工程Ａの化合物53（ii）（0.20g）を、WO95/10516（1
995年４月20日公開）の実施例358（工程Ａ）の記載と実
質的に同じ手順により加水分解し、0.16gの生成化合物
を得る。
指示された出発化合物、および調製例53（工程Ｂ）の
記載と実質的に同じ手順を用いて、表１の化合物を調製
する： 調製例54 調製例53（工程Ａ）の生成物53（ｉ）の22.0g（51.4m
mol）と150mLの85％EtOH（水溶液）と、25.85g（0.463m
ol）の鉄粉と、2.42g（21.8mmol）のCaCl2とを合わせ、
一晩加熱還流する。12.4g（0.222mol）の鉄粉および1.2
g（10.8mmol）のCaCl2を添加し、そして２時間加熱還流
する。さらに、12.4g（0.222mol）の鉄粉および1.2g（1
0.8mmol）のCaCl2を添加し、そしてさらに２時間加熱還
流する。熱混合物をセライト を通して濾過し、セライ
ト を50mLの熱EtOHで洗浄し、そして濾液を真空下で残
渣まで濃縮する。100mLの無水EtOHを添加し、残渣まで
濃縮し、そして残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、Me
OH/CH2Cl2のグラジエント）にかけ、16.47gの生成化合
物を得る。
調製例54（工程Ａ）の生成化合物の16.47g（41.4mmo
l）と150mLの48％HBr（水溶液）とを合わせ、そして−
３℃に冷却する。18mLの臭素を徐々に添加（滴下）し、
次いで水（85mL）中のでNaNO2（8.55g（0.124mol））の
溶液を徐々に添加（滴下）する。−３℃〜０℃で45分間
攪拌し、次いで50％NaOH（水溶液）の添加によりpH＝10
に調整する。EtOAcで抽出し、抽出物をブラインで洗浄
し、そして抽出物をNa2SO4で乾燥する。残渣まで濃縮
し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、EtOAc/ヘキサ
ンのグラジエント）を行い、それぞれ、10.6gおよび3.2
8gの２つの生成化合物54（ｉ）および54（ii）を得る。
マススペクトル（54（ｉ））:MH+＝461.2;マススペク
トル（54（ii））:MH+＝539。
調製例55 表題化合物は公知であり、そしてBioorg.＆ Med.Che
m.Lett.３，（No.6）1073−1078（1993）に記載の手順
により調製される。
調製例56 WO95/10516（1995年４月20日公開）の調製例44の生成
物の2.04gと、1.3mLのPBr3と、1.0mLのEt3Nと、20mLのC
H2Br2とを合わせ、そして混合物を一晩加熱還流する。
混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈し、そして1NNaOH（水溶
液）で洗浄する。MgSO4で乾燥し、そして真空下で濃縮
して1.22g（53％の収率）の生成化合物を得る。マスス
ペクトル:MH+＝541。
調製例56（工程Ａ）の生成化合物の0.3gと8mLのｎ−
ブチルアミンとを合わせ、そして密閉したチューブ内で
48時間、120℃で攪拌する。真空下で残渣まで濃縮し、
そして分取プレートクロマトグラフィー（シリカゲル、
1.5〜2.5％MeOH/CH2Cl2）を行い、80mg（27％）収量の
生成化合物を得る。マススペクトル:MH+＝534。
調製例56（工程Ｂ）の生成化合物の66mgと、4mLの無
水EtOHと、15mLの濃HClとを合わせ、60時間還流して攪
拌する。反応混合物を約０℃に冷却し、そしてKOHの添
加により塩基性化する。CH2Cl2で抽出し、抽出物をMgSO
4で乾燥し、そして真空下で濃縮して46mg（81％の収
率）の生成化合物を得る。マススペクトル:MH+＝462。
調製例57 WO95/10516の調製例44の生成物の1.19gと、10mLの無
水DMFと、0.2gのNaH（鉱油中で60％）と、0.19mLのヨウ
化メチルとを合わせ、そして室温で一晩攪拌する。真空
下で残渣まで濃縮し、残渣をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHC
O3（水溶液）で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥する。真空
下で濃縮して1.13g（92％の収率）の生成化合物を得
る。マススペクトル:MH+＝493。
1.13gの工程Ａの生成物を、調製例56（工程Ｃ）の記
載と実質的に同じ手順により加水分解し、0.61g（63％
の収率）の生成化合物を得る。
調製例58 1.07g（3.52mmol）の硝酸テトラブチルアンモニウム
と、4mLの無水CH2CL2と、0.743g（3.52mmol）のTFAAと
を合わせ、そして得られる混合物を、室温で、無水CH2C
l2（8mL）のWO95/10516の調製例37の表題化合物（1.22g
（3.20mmol））の溶液に添加する。室温で一晩攪拌し、
次いで20mLの飽和NaHCO3（水溶液）および20mLのブライ
ンで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥する。真空下で濃縮
し、生じた残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、EtOAc/
ヘキサン）にかけ、0.216gの生成化合物58（ｉ）および
0.27gの生成化合物58（ii）を得る。マススペクトル（5
8（ｉ））:MH+＝426。融点（58（ｉ））97.5〜99.2℃。
工程Ａの生成物58（ｉ）を、WO95/10516の調製例47
（工程Ｂ）の記載と本質的に同じ手順により還元し、生
成化合物を得る。マススペクトル:MH+＝396。
工程Ｂの生成物とHBrおよび臭素とを、WO95/10516の
調製例47（工程Ｃ）の記載と本質的に同じ手順により反
応させて、生成化合物を得る。マススペクトル:MH+＝45
9。
0.83gの工程Ｃの生成物を、調製例56（工程Ｃ）の記
載と本質的に同じ手順により加水分解し、0.56gの生成
化合物を得る。マススペクトル:MH+＝387。
調製例59 7.3g（26.4mmol）の出発ケトン（J.Med.Chem.,4238
（1992）を参照のこと）と230mLのTHFとを合わせ、そし
て０℃に冷却する。THF（26mL）中のＮ−メチル−ピペ
リジン−４−マグネシウムブロミド（32.2mmol）の溶液
を添加し、そして０〜５℃で４時間攪拌する。400mLのE
tOAcを添加し、飽和NH4Cl（水溶液）で洗浄し、そしてM
gSO4で乾燥する。真空下で残渣まで濃縮し、約200mLのC
H2Cl2を添加して0.5時間攪拌する。濾過して、生じた固
体を集め、そして濾液を約100mLの容積まで濃縮し、そ
して５℃で18時間静置する。濾過し、そして固体を合わ
せて合計7g（19.4mmol）の生成化合物を得る。融点＝15
3.7〜158℃；マススペクトル：（CI）MH+＝376。
5gの工程Ａの生成物と30mLのTFAとを室温で合わせ、
１時間攪拌する。真空下で残渣まで濃縮し、残渣をCH2C
l2に溶解し、そして飽和NaHCO3（水溶液）で洗浄する。
真空下で濃縮して、4.64gの生成化合物を得る。融点＝1
36.7〜138℃；マススペクトル：（FAB）MH+＝358.1。
0.6g（1.75mmol）の工程Ｂの生成物と25mLのトルエン
とを合わせ、0.73mL（5.27mmol）のEt3Nおよび1.34mL
（14mmol）のClCO2Etを添加し、そして80℃に２時間加
熱する。さらに0.7mLのClCO2Etを添加し、さらに１時間
加熱し、次いで25℃に冷却し、真空下で残渣まで濃縮す
る。残渣をEtOAcに溶解し、そして1NNaOH（水溶液）、
続いてブラインで洗浄する。MgSO4で乾燥し、真空下で
残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、
10％EtOAc/ヘキサン）を行い、0.55gの生成化合物を得
る。マススペクトル：（FAB）MH+＝416.2。
5g（12.5mmol）の工程Ｃの生成物を、HOAc中の30％HB
rに溶解し、そして40℃で24時間加熱し、次いで混合物
を冷25％NaOH（水溶液）に注意深く添加する。CH2Cl
2（３×100mL）で抽出し、抽出物を残渣まで濃縮し、そ
してクロマトグラフ（シリカゲル、５％−30％MeOH/CH2
Cl2）を行い、2.18gの生成化合物を得る。融点＝159.5
〜160.8℃；マススペクトル：（FAB）MH+＝344.1。
調製例60 WO95/10516の調製例47（工程Ｂ）の生成物の16.25g（4
0.83mmol）と、CH2Cl2（100ml）中のNOBF4（7.14g（61.
11mmol））のスラリーとを合わせ、そして混合物を３時
間攪拌する。100mLのｏ−ジクロロベンゼンを添加し、
そして５時間加熱して混合物からCH2Cl2を留去する。真
空下で残渣まで濃縮し、200mLのCH2Cl2を添加し、水
（２×200mL）で洗浄する。MgSO4で乾燥し、真空下で残
渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、20
％EtOAc/ヘキサン）を行い、4.1gの生成化合物60（ｉ）
および4.01gの生成化合物60（ii）を得る。マススペク
トル（60（ｉ））:MH+＝418。マススペクトル（60（i
i））:MH+＝401。
3.4gの工程Ａの生成物60（ii）を、WO95/10516の実施
例358（工程Ａ）に記載と本質的に同じプロセスにより
加水分解し、3.01gの生成化合物を得る。マススペクト
ル:MH+＝329。
調製例60（工程Ａ）の化合物60（ｉ）を用い、そして
調製例60（工程Ｂ）に記載と実質的に同じ手順に従い、
以下の化合物を調製した。マススペクトル:MH+＝346。
調製例61 10g（60.5mmol）のエチル４−ピリジルアセテートと1
20mLの乾燥CH2Cl2とを−20℃で合わせ、10.45g（60.5mm
ol）のMCPBAを添加し、そして−20℃で１時間、次いで2
5℃で67時間攪拌する。さらに3.48g（20.2mmol）のMCPB
Aを添加し、そして25℃で24時間攪拌する。CH2Cl2で希
釈し、そして飽和NaHCO3（水溶液）、次いで水で洗浄す
る。MgSO4で乾燥し、真空下で残渣まで濃縮し、そして
クロマトグラフ（シリカゲル、２％−5.5％（MeOH中の1
0％NH4OH）/CH2Cl2）を行い、8.12gの生成化合物を得
る。マススペクトル:MH+＝182.15。
3.5g（19.3mmol）の工程Ａの生成物と、17.5mLのEtOH
と、96.6mLの10％NaOH（水溶液）とを合わせ、そして混
合物を67℃で２時間加熱する。2NHCl（水溶液）を添加
し、pH＝2.37に調整し、そして真空下で残渣まで濃縮す
る。200mLの乾燥EtOHを添加し、セライト を通して濾
過し、そして乾燥EtOH（２×50mL）で濾過ケーキを洗浄
する。合わせた濾液を真空下で濃縮し、2.43gの表題化
合物を得る。
WO95/10516の調製例26の生成物を用い、そして調製例
61（工程ＡおよびＢ）の記載と実質的に同じ手順で、以
下の化合物を調製した。
調製例62 10g（65.7mmol）の３−メトキシカルボニルアミノピ
リジンと150mLのCH2Cl2とを合わせ、０℃に冷却し、そ
してCH2Cl2（120mL）中のMCPBA（13.61g（78.84mmo
l））の溶液を０℃で１時間かけて徐々に添加（滴下）
する。混合物を25℃で５日間攪拌する。飽和NaHCO3（水
溶液）、次いで水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥する。
真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリ
カゲル、２％−５％（MeOH中の10％NH4OH）/CH2Cl2）を
行い、生成化合物を得る。マススペクトル:MH+＝169。
調製例63 5g（36.0mmol）のイソニコチン酸１−Ｎ−オキシドと
150mLの無水DMFとを合わせ、5.5mL（39.6mmol）のEt3N
を添加し、そして０℃で0.5時間攪拌する。8.5mL（39.6
mmol）のジフェニルホスホリルアジドを０℃で10分かけ
て徐々に添加（滴下）し、０℃で１時間、次いで25℃で
24時間攪拌する（Paviaら、Journal of Medicinal Chem
istry,33,854−861（1990）に一般的に記載されるよう
に）。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ
（シリカゲル、0.5％−１％MeOH/CH2Cl2）を行い、5.9g
の生成化合物を得る。
ニコチン酸１−Ｎ−オキシド、および調製例63に記載
と実質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を調製し
た。
調製例64 25g（144mmol）の３−ピリジル酢酸塩酸塩を、WO95/1
0516の調製例15に記載の手順を用いて144時間水素化
し、20gの生成化合物を得る。マススペクトル:MH+＝14
4。
12g（83.8mmol）の工程Ｂの生成物を、WO95/10516の
調製例13（工程Ｂ）に記載の手順を用いて148時間反応
させ、17.5gの生成化合物を得る。マススペクトル:MH+
＝244.25。
調製例65 25g（164.4mmol）のメチル３−ピリジルカルバメート
と163.3mLの1NHCl（水溶液）とを合わせ、攪拌してすべ
ての固体を溶解させる。次いで、10％Pd/Cで、25℃で、
55psiで、220時間水素化する。濾過し、固体を水で洗浄
し、そして合わせた濾液をBioRad AG1X8イオン交換樹脂
（OH-）（150mL）で処理する。濾過し、樹脂を水で洗浄
し、そして濾液を100mLの容積まで濃縮する。16.43mL
（197.3mmol）の37％ホルマリンを添加し、そして10％P
d/Cで、25℃で、55psiで、89時間水素化する。濾過し、
固体を水で洗浄し、そして真空下で濃縮して24.3gの表
題化合物を得る。マススペクトル:MH+＝173.2。
調製例66 50.0g（20.5mmol）の８−クロロ−5,6−ジヒドロ−11
H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−1
1−オンを０℃に冷却し、75mL（93.69mmol）の一塩化イ
オウを20分かけて徐々に添加し、次いで25mL（48.59mmo
l）のBr2を15分かけて徐々に添加する。95℃で20時間加
熱し、12.5mL（24.3mmol）のBr2を添加し、そしてさら
に24時間加熱する。混合物を冷やし、そしてCH2Cl2と1N
NaOH（水溶液）との混合物に０℃で徐々に添加する。有
機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空下で残
渣まで濃縮する。残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、
500mLのCH2Cl2、次いで0.2％−５％（MeOH中の10％NH4O
H）/CH2Cl2）にかける。再度、クロマトグラフ（シリカ
ゲル、３％−8.5％EtOAc/ヘキサン）を行い、8.66gの生
成化合物を得る。マススペクトル:MH+＝322。
調製例67 0.16g（0.46mmol）の４−（８−メチル−5,6−ジヒド
ロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ジン−11−イリジン）−１−エトキシカルボニルピペリ
ジンを2mL EtOH中で溶解し、そして4mLの12NHClを添加
する。溶液を３時間85℃で加熱し、次いで25℃に冷却す
る。50％NaOH（水溶液）でpH＝10に調整して、50mLのEt
OAcで数回抽出する。有機層を合わせ、MgSO4で有機層を
乾燥し、そして真空下で濃縮し、生成化合物を得る。
調製例68 WO95/10516の調製例1Fの表題化合物の2g（5.22mmol）
を2.6mLの乾燥Ｎ−メチルピロリジノン中で溶解する。
0.87g（9.4mmol）のCuCNと0.139g（0.93mmol）のヨウ化
ナトリウムとを添加する。混合物を窒素下で20時間200
℃で加熱し、25℃に冷却し、そしてCH2Cl2および7MNH4O
H（水溶液）の50mLづつを用いて、５回繰り返し粉砕お
よび混合を行う。有機層がもはや青色または緑色でなく
なるまで、有機層を7MNH4OHで洗浄する。合わせた有機
層をMgSO4で乾燥し、そして真空下で残渣まで濃縮す
る。クロマトグラフ（シリカゲル、70％EtOAc/ヘキサ
ン）を行い、次いでEtOAc/ヘキサンから再結晶すること
により、生成化合物を得る。融点＝152.4〜153.5℃；マ
ススペクトル:MH+＝374。
4.08g（10.93mmol）の工程Ａの生成物を12MHCl中に溶
解し、そして85℃で18時間加熱する。真空中で残渣まで
濃縮する。残渣を175mLのMeOH中に溶解し、HClガスを飽
和させ、そして18時間加熱還流する。真空下で濃縮し
て、そのHCl塩として生成化合物を得る。マススペクト
ル:MH+＝335。
調製例69 WO95/10516の実施例１（工程Ｆ）の生成物（75g（0.1
96mol））および300mLのCH2Cl2を０℃で合わせ、そして
500mLのCH2Cl2中に72g（0.236mol）の硝酸テトラブチル
アンモニウムおよび35mL（0.247mol）のTFAAの溶液を徐
々に添加（滴下）する。25℃で一晩攪拌し、1Lの飽和Na
HCO3（水溶液）を徐々に添加（滴下）する。層を分離
し、有機相をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥す
る。真空下で残渣まで濃縮し、クロマトグラフ（1kgシ
リカゲル、EtOAc/CH2Cl2のグラジエント）を２回行い、
8.63gの生成化合物69（ｉ）および34gの生成化合物（i
i）を得る。化合物69（ｉ）をCH2Cl2/ヘキサンから再結
晶し、精製した生成化合物69（ｉ）を得る。融点＝186
〜187℃；マススペクトル：（FAB）MH+＝401。
調製例69A WO95/10516（1995年４月20日公開）の実施例47（工程
Ｂ）の生成物（0.4g（1mmol））、および3mLの氷酢酸HO
Ac中の0.2mL（1.2mmol）の2,5−ジエトキシテトラヒド
ロフランを一合わせ、そして1.5時間加熱還流する。混
合物を冷却し、飽和NaHCO3（水溶液）、次いでブライン
で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空下で残渣まで濃
縮する。クロマトグラフ（シリカゲル、５％−15％EtOA
c/CH2Cl2）を行い、0.34gの生成化合物を得る。マスス
ペクトル：（FAB）MH+＝448。
調製例70 WO95/10516の実施例47（工程Ｂ）の生成物（13.8g（3
4.7mmol））および90mLの水を０℃で合わせ、45mLの水
中の6.9mLの濃H2SO4の溶液を添加し、そして混合物を攪
拌する。75mLの水中で2.55g（40mmolのNaNO2の溶液を徐
々に添加（滴下）し、そして０℃〜５℃で0.5時間攪拌
する。135mLの水中で35.1gCuSO4の沸騰溶液を添加し、
そして100℃で15分間加熱する。混合物を冷却し、CH2Cl
2（２×200mL）で抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、
MgSO4で乾燥し、そして真空下で残渣まで濃縮する。ク
ロマトグラフ（シリカゲル、1.5％−10％MeOH/CH2Cl2）
を行い、11.36gの生成化合物を得る。
11.36g（28.5mmol）の工程Ａの生成物および12.4g（3
4.7mmol）のＮ−フェニルトリフリミド（Ｎ−phenyltrf
limide）を120mLの乾燥CH2Cl2中で０℃で合わせ、4.6mL
（33mmol）のEt3Nを添加し、そして25℃で一晩攪拌す
る。真空下で残渣まで濃縮し、クロマトグラフ（シリカ
ゲル、２％−５％EtOAc/CH2Cl2）を行い、10.95gの生成
化合物を得る。熱MeOHから再結晶する。融点＝154.5〜1
56℃；マススペクトル：（FAB）MH+＝531。
12.2g（23mmol）の工程Ｂの生成物および85mLの１−
メチル−２−ピロリジノンを25℃で合わせ、次いで2.84
gのLiCl、0.212gのトリスフリルホスフィン、および0.5
85gのジパラジウムトリベンジリデンアセトンを添加
し、そして15分間攪拌する。7.5mL（25.77mmol）のトリ
ブチルビニルスズを徐々に添加（滴下）し、25℃で2.5
時間攪拌する。500mLの水で０℃にて希釈し、そして670
0mLのEtOAcで抽出する。有機相をセライト を通して濾
過し、セライトをEtOAcで洗浄し、次いで、濾液を30％N
aF（水溶液）で２回洗浄する。有機溶液を濾過し、ブラ
インで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥する。真空下で残渣
まで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、15％
−40％EtOAc/ヘキサン）を行い、8.58gの生成化合物を
得る。マススペクトル：（FAB）MH+＝409。
２−（トリブチルスタニル）チオフェンおよび調製例
70（工程Ｂ）の化合物を用い、そして調製例70（工程
Ｃ）に記載と実質的に同じ手順に従い、以下の化合物を
調製した。
融点＝155〜157℃、マススペクトル:MH+＝465。
1.18g（2.89mmol）の工程Ｃの生成物を、WO95/10516
の実施例358（工程Ａ）の記載と実質的に同じ手順によ
り加水分解し、0.95gの生成化合物を得る。マススペク
トル：（FAB）MH+＝337。
調製例71 1.01g（19.9mmol）の調製例48（工程Ａ）の生成物、3
0mLのDMF、1.33g（6.96mmol）のメチル2,2−ジフルオロ
−２−（フルオロスルホニル）アセテート、および0.75
g（3.97g）のCuIを合わせる。混合物を60〜80℃で３時
間加熱し、次いで残渣まで濃縮する。残渣を水で希釈
し、CH2Cl2で抽出し、そして真空下で残渣まで濃縮す
る。クロマトグラフ（シリカゲル、30％EtOAc/ヘキサ
ン、次いで10％MeOH/CH2Cl2＋NH4OH）を行い、0.15gの
生成化合物を得る。マススペクトル:MH+＝451.1。
工程Ａの生成物を、WO95/10516の調製例１（工程Ｇ）
の記載と本質的に同じ手順を用いて加水分解し、生成化
合物を得る。マススペクトル:MH+＝379。
調製例72 WO95/10516の調製例１（工程Ｆ）の生成物（20g（50m
mol））を、400mLの濃H2SO4中に溶解し、−５℃に冷却
し、そして5.1g（50mmol）のKNO3を少量づつ添加する。
３時間攪拌し、混合物を冷却し、そして50％NaOH（水溶
液）で徐々に塩基性化にする。CH2Cl2（３×500mL）で
抽出し、合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、そして真空
下で残渣まで濃縮する。クロマトグラフ（シリカゲル、
50％EtOAc/ヘキサン）を行い、16.33gの生成化合物（72
i）および2.6gの生成化合物（72ii）を得る。マススペ
クトル（72（ｉ）および72（ii））:MH+＝428。
5.46g（12.76mmol）の工程Ａの生成物（72i）を、WO9
5/10516の実施例358（工程Ａ）の記載と実質的に同じ手
順により加水分解し、4.34gの生成化合物を得る。マス
スペクトル:MH+＝356。
調製例73 調製例54（工程Ｂ）の生成物（54i）の1.6g、12mLのC
H2Cl2、および1.16gの硝酸テトラブチルアンモニウムを
合わせ、０℃に冷却し、そして2mLのCH2Cl2中で0.8gのT
FAAの溶液を徐々に添加（滴下）する。０℃で６時間攪
拌し、混合物を０℃で一晩放置し、次いで飽和NaHCO
3（水溶液）、水、およびブラインで順次洗浄し、そし
てNa2SO4で乾燥する。真空下で残渣まで濃縮し、次いで
クロマトグラフ（シリカゲル、30％EtOAc/ヘキサン）を
行い、0.38gの生成化合物を得る。
0.38gの工程Ａの生成物を、WO95/10516の実施例358（工
程Ａ）の記載と実質的に同じ手順により加水分解し、0.
235gの生成化合物を得る。
実施例400 調製例48、工程Ｂの生成物を、４−ピリジル酢酸と、
WO95/10516の実施例180の記載と本質的に同じ手順で反
応させて、生成化合物（5.210）を得る。マススペクト
ル:MH+＝556。
適切なカルボン酸および示した出発化合物を用いて、
表２の化合物を、実施例400の記載と実質的に同じ手順
で調製した： 実施例401 調製例48、工程Ｂの生成物を、４−ピリジル酢酸Ｎ−
オキシドと、実施例227の記載と本質的に同じ手順で反
応させて、生成化合物（5.209）を得る。マススペクト
ル:MH+＝572。
実施例402 WO95/10516の実施例358、工程Ｂの生成物を、WO95/10
516の調製例47の工程Ｂの記載と本質的に同じ手順で還
元して、生成化合物を得る。融点＝133.2〜133.4℃ MH
+445。
実施例411−Ｂの化合物を用いて、そして実施例402の
記載と実質的に同じ手順に従って、化合物： を調製した。マススペクトル:MH+＝445.2。
実施例403 0.3g（0.67mmol）の実施例402の生成物、5mLのピリジ
ン、および0.1g（1.01mmol）の無水酢酸を合わせ、そし
てこの混合物を室温で２日間攪拌する。さらに100μＬ
の無水酢酸を添加し、60℃に加温し、そして６時間攪拌
する。反応混合物を中和し、次いで、1N NaOH（水溶
液）でpHを10に塩基性化する。CH2CL2で抽出し、抽出物
をMgSO4で乾燥し、そして残渣まで濃縮する。残渣をHPL
C（８％ MeOH/CH2Cl2および濃NH4OH（水溶液）で溶出）
で精製し、0.22gの生成化合物を得る。マススペクトル:
MH+＝487。
実施例404 実施例402の生成物を、メタンスルホニルクロライド
と、実施例403の記載と実質的に同じ手順で反応させて
0.32gの生成化合物を得る。マススペクトル:MH+＝523。
実施例405 1.5g（3.37mmol）の実施例402の生成物および10mLのA
cOHを合わせ、次いで、AcOH中の臭素溶液3.37mLを添加
し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌する。この混合
物を1N NaOH（水溶液）で塩基性pHに塩基性化し、次い
で、EtOAcで抽出する。この抽出物を残渣まで濃縮し、
そしてクロマトグラフ（シリカゲル、90％ EtOAc/ヘキ
サン、次いで、５％ Et3N/EtOAc）を行って生成化合物
を得る。マススペクトル:MH+＝525。
実施例406 0.5g（1.12mmol）の実施例402の生成物および10mLの
アセトンを合わせ、230μＬの濃HCl（水溶液）および4m
Lの水を添加し、そして−10℃に冷却する。水（4mL）中
の0.085gのNaNO2の溶液を添加し、15分間撹拌し、次い
で、この反応混合物をCuCNの溶液［水（2mL）中の0.336
g（1.34mmol）のCuSO4をH2O（2mL）中の0.365g（5.6mmo
l）のKCN溶液に添加することにより新たに調製］に添加
する。この混合物を60〜70℃に加熱し、次いで、70〜80
℃に加熱してアセトンを除去する。この混合物を冷却
し、そしてH2Oで希釈し、次いで、CH2Cl2で余すところ
なく抽出する。この抽出物を残渣まで濃縮し、次いでCH
2Cl2中の３％メタノール性アンモニアを用いるHPLCによ
り精製して0.25g（収率50％）の生成化合物を得る。マ
ススペクトル:MH+＝455。
実施例407 0.55g（1.25mmol）の実施例402の生成物および50mLの
希H2SO4を室温で合わせる。この混合物を−10℃に冷却
し、水（5mL）中の0.092gのNaNO2の溶液を添加し、そし
て15分間撹拌する。水（15mL）中の0.46g（4.7mmol）の
KSCNおよび0.3g（2.49mmol）のCuSCNの溶液を、0.5時間
かけて徐々に添加する。0.5時間撹拌し、次いで、15分
間加熱還流する。この混合物を冷却し、そしてpHを約７
まで調整し、次いで、CH2Cl2で抽出する。この抽出物を
残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、
３％ MeOH/CH2Cl2＋NH4OH）を行って生成化合物を得
る。マススペクトル:MH+＝487。
実施例410 適切なカルボン酸および示した出発化合物を用いて、
表３の化合物を、WO95/10516の実施例180の記載と実質
的に同じ手順で調製した： 実施例411 調製例49の生成物を、２−メチル−２−（４−ピリジ
ル）プロピオン酸と、WO95/10516の実施例180の記載と
実質的に同じ手順で反応させて、生成化合物を得た。マ
ススペクトル:MH+＝538。
適切なカルボン酸（またはカルボン酸塩、例えば、カ
ルボン酸リチウム）および示した出発化合物を用いて、
表４の化合物を、実施例410の記載と実質的に同じ手順
で調製した： 実施例412 50mg（0.11mmol）の実施例400−Ｎの化合物および1.5
mLのSOCl2を合わせ、そして室温で一晩撹拌する。真空
下で残渣まで濃縮し、2.0mLのDMFをこの残渣に添加し、
次いで、20mg（0.2mmol）の1,2,4−トリアゾールナトリ
ウム塩を添加し、そして100℃に一晩加熱する。この混
合物を冷却し、真空下で濃縮して溶媒の大部分を除去
し、水で洗浄し（３回）、次いで、Na2SO4で残渣を乾燥
する。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ
（シリカゲル、CH2Cl2中の75％（MeOH中の10％ NH4O
H））を行って26mgの生成化合物を得る。マススペクト
ル:MH+＝498。
適切な出発化合物および実施例412の記載と実質的に
同じ手順を用いたが、1,2,4−トリアゾールナトリウム
塩の代わりに示したアミン求核試薬を用いて、表５の化
合物を調製した： 実施例413 WO95/10516の調製例46からの生成物0.32gおよび2mLの
無水CH2Cl2を合わせ、そして4.17gのＮ−メチル−４−
ピペリジル酢酸、1.03mLのメタンスルホニルクロライ
ド、6.83mLのEt3N、および50mLのCH2Cl2の混合物6mLを
添加する。25℃で一晩撹拌し、次いで1N NaOH（水溶
液）を添加し、そして良く振とうする。層を分離し、有
機相をMgSO4で乾燥し、そして残渣まで濃縮する。この
残渣でクロマトグラフ（シリカゲル、３％ MeOH/CH2Cl2
＋NH4OH）を行って0.19g（収率45％）の生成化合物を得
る。融点＝105℃（分解）；マススペクトル:MH+＝564。
実施例414 WO95/10516の調製例46からの生成物84mg、5mLのピリ
ジン、および0.04mLのフェニルイソシアネートを合わ
せ、そして25℃で48時間撹拌する。真空下で残渣まで濃
縮し、CH2Cl2で希釈し、そして飽和NaHCO3（水溶液）で
洗浄する。MgSO4で乾燥し、残渣まで濃縮し、そしてク
ロマトグラフ（シリカゲル、50〜70％ヘキサン/EtOAc）
を行って14mg（収率13％）の生成化合物を得る。融点＝
125.6℃（分解）；マススペクトル:MH+＝544。
示した出発化合物を用いて、表６の化合物を実施例41
4の記載と実質的に同じ手順で調製した： 実施例415 0.64gの実施例411−Ｃからの生成物および16mLの氷HO
Acを合わせ、そしてHOAc中の0.54M臭素溶液15mLをN
2下、25℃で添加する。10分後、混合物を水に注ぎ、濾
過して得られる固体を回収し、そして水で洗浄する。減
圧下で固体を乾燥し、次いで、クロマトグラフ（シリカ
ゲル、６〜15％ MeOH/CH2Cl2）を行って0.26グラム（収
率35％）の生成化合物を得る。融点＝150.0℃（分
解）、マススペクトル:MH+＝526。
実施例416 0.33gの調製例57からの生成物、2mLの無水CH2Cl2、お
よび10mLの混合物（7.20gの４−ピリジル酢酸ヒドロク
ロライド、1.61mLのメタンスルホニルクロライド、27mL
のEt3N、および60mLのCH2Cl2）を合わせ、そして25℃で
48時間撹拌する。この混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和Na
HCO3（水溶液）で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄す
る。MgSO4で乾燥し、残渣まで濃縮し、そしてクロマト
グラフ（シリカゲル、５％ MeOH/CH2Cl2＋NH4OH）を行
って0.23g（収率55％）の生成化合物を得る。融点＝142
℃（分解）；マススペクトル:MH+＝540。
実施例417 WO95/10516の調製例35からの生成物を、４−ピリジル
酢酸と、WO95/10516の実施例266の記載と実質的に同じ
手順により反応させて生成化合物を得る。マススペクト
ル:MH+＝458。
適切なカルボン酸および示した出発化合物を用いて、
表７の化合物を、実施例417の記載と実質的に同じ手順
で調製した： 実施例418 ４−ピリジル酢酸Ｎ−オキシドを用いる以外は、WO95
/10516の実施例283の手順に従って、生成化合物を得
た。マススペクトル:MH+＝460。
実施例419 4.01g（8.42mmol）の実施例410−Ｌの化合物をEtOAc
中に溶解し、14.25g（63.1mmol）の微細に粉末化したSn
Cl2二水和物を添加し、そしてこの混合物を５時間撹拌
する。150mLの飽和NaF（水溶液）を添加し、そして15分
間撹拌し、次いで、層を分離し有機相をMgSO4で乾燥す
る。濾過し、真空下で残渣まで濃縮し、次いで、クロマ
トグラフ（シリカゲル、95％ CH2Cl2/MeOH＋NH4OH）を
行って2.95gの生成化合物を得る。マススペクトル:MH+
＝461。
実施例420 0.50g（1.08mmol）の実施例419の化合物および10mLの
無水CH2Cl2を合わせ、そして0.11mL（1.62mmol）のCH3C
OClを添加する。0.34mL（4.32mmol）のピリジンを添加
し、そして室温で2.5時間撹拌する。この混合物を飽和N
aHCO3（水溶液）で希釈し、CH2Cl2で抽出し、抽出物を
ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥する。真空下で
残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、
10％ MeOH/CH2Cl2＋NH4OH）を行って0.271gの生成化合
物を得る。マススペクトル:MH+＝503。
実施例421 0.65g（1.41mmol）の実施例419の生成化合物、20mLの
CH2Cl2、0.22mL（3.52mmol）のヨウ化メチル、4.4mLの1
0％ NaOH（水溶液）、および68mg（0.21mmol）のテトラ
−ｎ−ブチル−アンモニウムブロマイドを合わせる。こ
の混合物を５時間撹拌し、次いで、層を分離し、そして
有機相をMgSO4で乾燥する。真空下で残渣まで濃縮し、
そしてクロマトグラフ（シリカゲル、５％ MeOH/CH2Cl2
＋NH4OH）を行って169mgの生成化合物を得る。マススペ
クトル:MH+＝475。
実施例422 0.1g（0.21mmol）の実施例411−Ｌの生成化合物およ
び10mLのCH2Cl2を合わせ、0.11g（0.66mmol）のMCPBAを
添加し、そして室温で１時間撹拌する。飽和NaHCO3（水
溶液）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空下で濃縮
して0.14gmの生成化合物を得る。融点＝100〜104℃。
実施例423の化合物を用い、そして実施例422の記載と
実質的に同じ手順に従って、化合物： を調製した。マススペクトル：（FAB）MH+＝480.2。
実施例423 0.4g（1.22mmol）の調製例59の生成化合物および0.2g
（1.2mmol）の４−アミノピリジルエチルカルバメート
を合わせ、そして乾燥N2雰囲気下で２時間、180℃まで
加熱する。この混合物を冷却し、そしてEtOAcの添加に
より生成物を結晶化して0.49gの生成化合物を得る。融
点＝206.4〜207℃；マススペクトル：（FAB）MH+＝464.
0。
適切なエチルカルバメートおよび示した出発化合物を
用いて、表８の化合物を、実施例423の記載と実質的に
同じ手順で調製した： 実施例424 1gの実施例402の生成物および20mLのMeOHを合わせ、
約０℃まで冷却し、そして1N HCl（水溶液）の添加によ
りpHを３に調整する。1.25mLのCH3CHOおよび1.41gのNaC
NBH3を添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌する。真
空下で残渣まで濃縮し、100mLのCH2Cl2で抽出し、そし
てこの抽出物を100mLの10％ NaHCO3で洗浄し、次いで10
0mLの水で洗浄する。MgSO4で乾燥し、真空下で残渣まで
濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、1.5％（M
eOH中の10％ NH4OH）/CH2Cl2）を行って0.158gの実施例
424の生成化合物および0.198gの実施例424−Ａの生成化
合物を得る。マススペクトル（424）:MH+＝474。マスス
ペクトル（424−Ａ）:MH+＝502。
実施例425 WO95/10516の調製例７、工程Ｃの生成物、およびWO95
/10516の調製例26の生成物を、WO95/10516の実施例75の
記載と実質的に同じ手順で反応させ、表題化合物を得
る。マススペクトル:MH+＝461.35。
適切なカルボン酸および示した出発化合物を用いて、
表９の化合物を、実施例425の記載と実質的に同じ手順
で調製した： 実施例426 WO95/10516の調製例40の生成物および３−ピリジル酢
酸を、WO95/10516の実施例351の記載と実質的に同じ手
順で反応させ、表題化合物を得る。マススペクトル:MH+
＝511。
適切なカルボン酸およびWO95/10516の調製例41の化合
物を用いて、そして実施例426の記載と実質的に同じ手
順に従って、化合物： を調製した。マススペクトル:MH+＝483.2 実施例427 0.288g（1.76mmol）の調製例63の生成物および25mLの
無水トルエンを合わせ、110℃で0.5時間加熱し、次いで
25℃まで冷却する。1.5mLの無水トルエン中の0.1g（0.2
93mmol）のWO95/10516の調製例７、工程Ｃの生成物の溶
液を添加し、そしてアルゴン雰囲気下で25℃にて112時
間撹拌する。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマト
グラフ（シリカゲル、３％〜４％（MeOH中の10％ NH4O
H）/CH2Cl2）を行って0.065gの表題化合物を得る。マス
スペクトル:MH+＝450.3。
適切なアジドおよび示した出発化合物を用いて、表10
の化合物を、実施例427の記載と実質的に同じ手順で調
製した： 実施例428 14.73g（27.3mmol）のWO95/10516の実施例193からの
化合物および125mLの無水MeOHを合わせ、そしてジオキ
サン中の濃H2SO4の10％溶液300mLを（分割して）添加す
る。この混合物を25℃で２時間撹拌し、次いで水に注
ぎ、そして50％ NaOH（水溶液）でpHを13に調整する。C
H2Cl2で抽出し、この抽出物を水で洗浄し、そしてMgSO4
で乾燥する。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマト
グラフ（シリカゲル、10％（MeOH中の10％ NH4OH）/CH2
Cl2）を行って8.9gの表題化合物を得る。マススペクト
ル:MH+＝539。
実施例425−Ｔの化合物を用いて、そして実施例428の
記載と実質的に同じ手順に従って、化合物： を調製した。マススペクトル:MH+＝439.45。
実施例429 0.5g（1.14mmol）の実施例428の化合物およびCH2Cl2
中の0.6N HCl 10mLを合わせ、10分間撹拌し、そして真
空下で残渣まで濃縮する。20mLの無水MeOHを添加し、次
いで、0.2006g（4.56mmol）のCH3CHO、0.0859g（1.36mm
ol）のNaCNBH3および0.5gの3Aモレキュラーシーブを添
加し、そして40℃で115時間加熱する。この混合物を濾
過し、このシーブをMeOHで洗浄し、そして合わせた濾液
を真空下で残渣まで濃縮する。この残渣をCH2Cl2中に溶
解し、そして飽和NaHCO3（水溶液）で洗浄し、次いで水
で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥する。真空下で残渣まで
濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、８％（Me
OH中の10％ NH4OH）/CH2Cl2）を行って表題化合物を得
る。マススペクトル:MH+＝467.3。
実施例430 0.5g（1.14mmol）の実施例428の化合物および5mLの無
水THFを合わせ、0.1076g（1.14mmol）のClCO2CH3を添加
し、そして25℃で１時間撹拌する。真空下で残渣まで濃
縮し、CH2Cl2を添加し、そして飽和NaHCO3（水溶液）で
洗浄し、次いで水で洗浄する。そして有機相をMgSO4で
乾燥し、真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラ
フ（シリカゲル、1.5％（MeOH中の10％ NH4OH）/CH2C
l2）を行って0.4213gの表題化合物を得る。マススペク
トル:MH+＝497.35。
実施例428−Ａの化合物を用いて、そして実施例430の
記載と実質的に同じ手順に従って、化合物： を調製した。マススペクトル:MH+＝497.35。
実施例431 0.5g（1.14mmol）の実施例428の化合物および5mLの無
水CH2Cl2を合わせ、0.2624g（2.28mmol）のトリメチル
シリルイソシアネートを添加し、そしてアルゴン下で25
℃にて22時間撹拌する。0.1312g（1.14mmol）のトリメ
チルシリルイソシアネートを添加し、そして８時間撹拌
し、次いで、CH2Cl2で希釈し、そして飽和NaHCO3（水溶
液）で洗浄し、次いで水で洗浄する。MgSO4で乾燥し、
真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリ
カゲル、５％（MeOH中の10％ NH4OH）/CH2Cl2）を行っ
て0.3878gの表題化合物を得る。マススペクトル:MH+＝4
82.2。
イソシアネート（または、イソチオシアネート）およ
び示した出発化合物を用いて、表11の化合物を、実施例
431の記載と実質的に同じ手順で調製した： 実施例432 0.5g（1.6mmol）のWO95/10516の調製例７の化合物、
および1.098g（6.4mmol）の調製例65からの化合物を合
わせ、密閉容器中で160℃にて17時間加熱する。この混
合物を冷却し、CH2Cl2を添加し、水で洗浄し、そして有
機相をMgSO4で乾燥する。真空下で残渣まで濃縮し、そ
してクロマトグラフ（シリカゲル、1.5％（MeOH中の10
％ NH4OH）/CH2Cl2）を行って0.0364gの表題化合物を得
る。マススペクトル:MH+＝454.25。
実施例433 0.5g（1.59mmol）の実施例428の化合物および0.3232g
（2.39mmol）のＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−アラニン（0.3232グラム）（2.39mmol）を、実施例42
5の記載と本質的に同じ条件で反応させ、生成化合物を
得る。
工程Ａの生成物、5mLのMeOHおよびジオキサン中の10
％濃H2SO4 10mLを合わせ、そして25℃で２時間撹拌す
る。Biorad AG1×８（OH-）イオン交換樹脂で中和し、
濾過し、1:1のMeOH/水で樹脂を洗浄し、そしてこの濾液
を残渣まで濃縮する。この残渣でクロマトグラフ（シリ
カゲル、８％（MeOH中の10％ NH4OH）/CH2Cl2）を行っ
て表題化合物を得る。マススペクトル:MH+＝510.35。
適切なBOC−アミノ酸および示した出発化合物を用い
て、表12の化合物を、実施例433の記載と実質的に同じ
手順で調製した： 実施例434 調製例67の生成物を、４−ピリジル酢酸と、実施例41
1の記載と本質的に同じ手順で反応させ表題化合物を得
る。マススペクトル:MH+＝410。
適切なカルボン酸および調製例68の化合物を用いて、
そして実施例434の記載と実質的に同じ手順に従って、
化合物： を調製した。融点＝68.6〜70.3℃、マススペクトル:MH+
＝454。
実施例435 3.04g（6.7mmol）の実施例434−Ａの化合物を100mLの
MeOHに溶解する。100mLの12％ KOH（水溶液）を添加
し、そして25℃で１時間撹拌する。減圧下でMeOHを除去
し、12N HClでpH7に中和し、そして真空下で残渣まで濃
縮する。減圧下で乾燥し、10mLのEtOHで粉末化し、次い
で、濾過し、この濾液を真空下で濃縮して表題化合物を
得る。融点＝238〜240℃；マススペクトル:MH+＝440。
実施例436 0.5g（1.14mmol）の実施例435の生成物を25mLのDMFに
溶解し、0.122g（1.14mmol）のベンジルアミン、0.33g
（1.7mmol）のDEC、0.15g（1.1mmol）のHOBT、および0.
23g（2.27mmol）のＮ−メチル−モルフォリンを添加
し、そして窒素下で、25℃にて18時間撹拌する。真空下
で残渣まで濃縮し、20mLの水を添加し、そして50mLのEt
OAcで抽出する。MgSO4で有機層を乾燥し、そして真空下
で残渣まで濃縮する。クロマトグラフ（シリカゲル、98
％ CH2Cl2/MeOH＋NH4OH）を行って生成化合物を得る。
融点＝118〜120℃；マススペクトル:MH+＝529。
適切なアミンおよび示した出発化合物を用いて、表13
の化合物を、実施例436の記載と実質的に同じ手順で調
製した： 実施例437 0.18g（0.41mmol）の実施例435の生成物を2mLのトル
エンに溶解し、0.12g（0.43mmol）のジフェニルホスホ
リルアジド、0.041g（0.41mmol）のEt3N、および0.092g
（0.44mmol）のベンジルアルコールを添加し、そして窒
素下で18時間加熱還流する。真空下で残渣まで濃縮し、
そしてクロマトグラフ（シリカゲル、95％ CH2Cl2/MeO
H）を行って表題化合物を得る。融点＝132.8〜133.7
℃；マススペクトル:MH+＝545。
実施例438 調製例70の生成物を、４−ピリジル酢酸と、実施例41
1の記載と本質的に同じ手順で反応させ、表題化合物を
得る。マススペクトル：（FAB）MH+＝456。
適切なカルボン酸および示した出発化合物を用いて、
表14の化合物を、実施例438の記載と実質的に同じ手順
で調製した： 実施例439 1.7g（5mmol）の調製例70、工程Ｄの生成物、および1
0mLの無水ピリジンを０℃でN2雰囲気下で合わせ、次い
で、1mL（7mmol）のTFAAを徐々に添加（滴下）し、そし
て25℃で一晩撹拌し、100mLの冷水で希釈し、CH2Cl
2（２×75mL）で抽出し、この抽出物を10％ CuSO4（水
溶液）およびブラインで十分に洗浄し、次いで、MgSO4
で乾燥する。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマト
グラフ（シリカゲル、30％〜40％ EtOAc/ヘキサン）を
行って1.75gの表題化合物を得る。マススペクトル：（F
AB）MH+＝433。
実施例440 0.07g（0.154mmol）の実施例438の生成物、7mLのEtO
H、および12mgのPtO2を合わせ、そして25℃および大気
圧で１時間水素化する。濾過し、EtOHで洗浄し、そして
真空下で濃縮し、0.066gの表題化合物を得る。マススペ
クトル：（FAB）MH+＝458。
実施例438−Ｂの化合物を用いて、そして実施例440の
記載と実質的に同じ手順に従って、化合物： を調製した。マススペクトル：（FAB）MH+＝474。
実施例441 0.07gの実施例410−Ｒの化合物、2mLのTHF、0.5mLの
水、10滴の氷HOAc、および0.1gの粉末Znを合わせ、そし
てこの混合物を25℃で0.5時間撹拌する。この混合物を
分取薄層クロマトグラフィー（分取TLC）（シリカゲ
ル、10％（MeOH中の10％ NH4OH）/CH2Cl2）により精製
し、総量68mgの粗生成物を得る。さらに分取TLC（シリ
カゲル、13％（MeOH中の10％ NH4OH）/CH2Cl2）により
精製し、33mgの生成化合物を得る。マススペクトル:MH+
＝555。
表15の化合物を、WO95/10516の調製例40の生成物を用
い、そしてWO95/10516の実施例183および193、ならびに
先に開示した実施例428、431、433−Ａの記載と実質的
に同じ手順に従って、適切に調製した： 実施例505の分析データは:H−1 NMR:δＨ（D2O）7.35
（1H、芳香族）、7.44（1H、芳香族）、7.49（1H、芳香
族）、7.93（1H、芳香族）、および8.58（1H、芳香
族）。
実施例506の分析データは：δＣ（CDCl3）（ａ）三
環：（ｉ）CH2:30.0、30.0;（ii）CH:146.5、140.7、13
2.0、125.7、130.0、78.6;および（iii）C:119.4、140.
3、133.6、135.0、136.3、155.4;（ｂ）ピペラジン：
（ｉ）CH2:43.4、43.4、50.8、50.8;ならびに（ｃ）ピ
ペラジンＮ−置換体：（ｉ）CH3:46.1;（ii）CH2:28.
3、21.4、55.4;（iii）CH:45.5;および（iv）C:156.4。
実施例507 実施例501の化合物を、MeOH中の過剰の無水酢酸と、
標準的な手順で反応させ、収率91％で生成化合物を形成
させる。マススペクトル:MH+＝559。
実施例508 調製例49の化合物を、４−（２−ブロモピリジル）酢
酸と、実施例410の記載と実質的に同じ手順で反応さ
せ、生成化合物を得る。融点＝134〜136.1℃；マススペ
クトル:MH+＝588。
アッセイ FPT IC50（ファルネシルタンパク質トランスフェラー
ゼの阻害、インビトロ酵素アッセイ）、GGPT IC50（ゲ
ラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、
インビトロ酵素アッセイ）、COS細胞IC50（細胞に基づ
くアッセイ）、およびCell Matアッセイを、WO 95/1051
6に開示される方法により測定した。これらのアッセイ
の結果を表16〜19に示す。
結果 1.酵素学： データは、本発明の化合物が部分精製したラット脳フ
ァルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（FPT）によ
るRas−CVLSファルネシル化のインヒビターであること
を示す。データはまた、部分精製したラット脳FPTによ
るRas−CVLSファルネシル化の強力な（IC50＜10μＭ）
インヒビターと考えられ得る本発明の化合物が存在する
ことも示す。
データはまた、Ras−CVLLをイソプレノイドアクセプ
ターとして使用してアッセイしたところ、本発明の化合
物がゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ
（GGPT）のより弱いインヒビターであることを示す。一
般的に本発明の化合物は、20μg/mLでゲラニルゲラニル
トランスフェラーゼインヒビターとして不活性であるか
または弱く活性である。この選択性は、本発明の方法に
おいて使用される化合物の治療能力のために重要であ
り、そしてこれら化合物がRas形質転換細胞に対する選
択的増殖阻害特性を有する能力を増加させる。
2.細胞を基にした:COS細胞アッセイ 本発明の三環式ファルネシルタンパク質トランスフェ
ラーゼインヒビターで処理した後に、Rasトランスフェ
クトCOS細胞で発現するRasタンパク質のウェスタンブロ
ット分析は、これらインヒビターがRas−CVLSプロセッ
シングを阻害し、プロセッシングされないRasを蓄積さ
せることを示した。
これらの結果は、無傷細胞において、本発明の化合物
による、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼＩではな
く、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの特異
的な阻害の証拠を提供し、そして活性化Rasオンコジー
ンによって細胞の形質転換をブロックする本発明の化合
物の能力を示す。
3.細胞を基にした:Cell Matアッセイ 本発明の三環式ファルネシルタンパク質トランスフェ
ラーゼインヒビターはまた、正常の単層に対して細胞傷
害活性を示さずに、MatアッセイにおいてRas形質転換腫
瘍細胞の増殖も阻害した。
インビボ抗腫瘍研究： DLD−１（ヒト結腸癌細胞、ATCC＃CCL221）およびPT
−24（ヒトＨ−rasでトランスフェクトしたマウス線維
芽細胞株）の腫瘍細胞（５×105〜８×106）を、５〜６
週齢の無胸腺症のnu/nu雌性マウスの側腹部に皮下接種
する。腫瘍が樹立されたとき、腫瘍を有する動物を選択
しランダムにする。動物を、ビヒクルのみ、あるいはビ
ヒクル中の本発明の化合物で、１日４回（QID）を週に
７日で４週間処置する。ビヒクルコントロールに対する
腫瘍増殖の阻害の割合は、腫瘍の測定により決定され
る。結果を表20に報告する。
本発明に記載の化合物からの薬学的組成物の調製につ
いて、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体
または液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤に
は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ
剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５
％から約70％までの活性成分を含み得る。適切な固体キ
ャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクト
ースである。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤
は、経口投与に適切な固体投与形態として用いられ得
る。
坐剤の調製については、脂肪酸グリセリドまたはココ
アバターの混合物のような低融点ワックスを最初に溶か
し、そして活性成分を撹拌しながらその中に均一に分散
させる。次いで、溶けた均一混合物を都合のよいサイズ
の鋳型に注入し、冷却して固化させる。
液体形態の製剤には、溶液、懸濁液、および乳濁液が
挙げられる。例としては、非経口注射用の上記の水また
は水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。
液体形態の製剤には、鼻内投与用の溶液も挙げられ得
る。
吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形
態の固体が挙げられ得、不活性圧縮ガスのような薬学的
に受容可能なキャリアとの組み合わせであり得る。
使用直前に、経口または非経口投与用のいずれかの液
体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の
製剤もまた含まれる。このような液体形態の製剤には、
溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得
る。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾ
ル、および／または乳濁剤の形態をとり得、そしてこの
目的のために当該分野で通常のようなマトリックスまた
は貯蔵型の経皮パッチに含有され得る。
好適には、化合物は経口投与される。
好適には、薬学的製剤は単位用量形態である。このよ
うな形態では、製剤は活性成分の適切な量（例えば、所
望の目的を達成するために効果的な量）を含む単位用量
に分割される。
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に
従って、約0.1mgから1000mgまで、より好適には約1mgか
ら300mgまで変化または調整され得る。
用いられる実際の用量は、患者の要求および処置され
る状態の重篤度によって変化し得る。特定の状況につい
ての適切な用量の決定は当該技術の範囲内である。一般
に、処置は化合物の最適用量よりも低い、より少ない用
量で開始される。その後、用量は、環境下で最適な効果
が達成されるまで少しずつ増加される。便宜上、所望で
あれば１日投与量の合計は分割され、１日の間に数回で
投与され得る。
本発明の化合物および薬学的に受容可能なその塩の投
与量および投与頻度は、患者の年齢、状態、およびサイ
ズ、ならびに処置される症状の重篤度のような因子を考
慮して主治医の判断に従って調節される。代表的な推奨
投与法は、腫瘍増殖をブロックするために２〜４回に分
割した用量で、10mgから2000mg/日、好適には10mgから1
000mg/日の経口投与である。化合物はこの用量の範囲内
で投与される場合は非毒性である。
以下は、本発明の化合物を含む薬学的用量形態の例で
ある。その薬学的組成物の局面における本発明の範囲
は、提供される実施例により限定されるべきではない。
製造方法 項目番号１および２を適切なミキサー中で10〜15分間
混合する。この混合物を項目番号３とともに造粒する。
必要に応じて粗スクリーン（例えば、1/4インチ、0.63c
m）を通して湿顆粒を製粉する。この湿顆粒を乾燥させ
る。必要に応じてこの乾燥させた顆粒をスクリーンに通
し、そして項目番号４と混合し、そして10〜15分間混合
する。項目番号５を加え、そして１〜３分間混合する。
この混合物を、適切な錠剤機で適切なサイズおよび重量
に打錠する。
製造方法 項目番号１、２、および３を適切なブレンダー中で10
〜15分間混合する。項目番号４を加え、そして１〜３分
間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機で適切
な２個の硬ゼラチンカプセル中に充填する。
本発明は、上記の特定の実施態様とともに記載されて
いるが、その多くの代替、改変、および変更は、当業者
には明らかである。このような全ての代替、改変、およ
び変更は、本発明の精神および範囲内にあることが意図
される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ビショップ， ダブリュー． ロバート アメリカ合衆国 ニュージャージー 07444， ポンプトン プレインズ， ホッパー アベニュー 17 (72)発明者 ドール， ロナルド ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07040， メープルウッド，ユニオン アベニュー 126 (72)発明者 マラムズ， アラン ケイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07840， ハッケッツタウン，キングス ハイウェイ 147 (72)発明者 ンジョロジ， エフ． ジョージ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07083， ユニオン，ジュリアット プ レイス 2597 (72)発明者 ペトリン， ジョアン エム. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07009， シーダー グローブ， アン ダーソン パークウェイ 27 (72)発明者 ピウィンスキー， ジョン ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08833， クリントン タウンシップ, レバノン， サドル リッジ ドライ ブ ６ (72)発明者 ウォリン， ロナルド エル. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07090，ウエストフィールド， マウン テン アベニュー 406 (72)発明者 タベラス， アーサー ジー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07866， ロックアウェイ，クレストウ ッド ロード 43 (72)発明者 レミスゼウスキー， ステーシー ダブ リュー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07675， ウエストウッド ピー．オ ー．，タウンシップ オブ ワシント ン， ハニーサックル ドライブ 147 合議体 審判長 竹林 則幸 審判官 大宅 郁治 審判官 深津 弘 (56)参考文献 特開 平８−119940（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−176144（ＪＰ，Ａ) 特許2880576（ＪＰ，Ｂ２) 特表 平２−500910（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−504724（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−504992（ＪＰ，Ａ) 特表 平９−500657（ＪＰ，Ａ) 国際公開95／10516（ＷＯ，Ａ１) 国際公開93／23400（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/04,401/12,401/14 ＣＡ，Ｒｅｇｉｓｔｒｙ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】異常な細胞増殖を阻害する方法に用いられ
    る薬学的組成物であって、該方法は、有効量の以下の化
    合物： 【化１】 あるいはそれらの薬学的に受容し得る塩または溶媒和物
    を含む組成物を投与する工程を包含する、組成物。
  2. 【請求項２】異常な細胞増殖を阻害する方法に用いられ
    る薬学的組成物であって、該方法は、有効量の該組成物
    を投与する工程を包含し、該組成物が、以下の式の化合
    物から選択される化合物を含む、組成物： 【化１９】 【化２０】 【化２１】
  3. 【請求項３】以下の構造を有する化合物から選択される
    化合物： 【化２５】
  4. 【請求項４】薬学的に受容し得るキャリアと組み合わせ
    て、有効量の請求項３の化合物を含む、異常な細胞増殖
    を阻害するための薬学的組成物。
JP52943496A 1995-03-24 1996-03-21 Ｇ−タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の処置に有用な三環式アミドおよび三環式尿素化合物 Expired - Fee Related JP3368905B2 (ja)

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