DE69636279T2 - Tricyclische amide und harnstoff-derivate anwendbar als g-protein funktion inhibitoren und für die behandlung von proliferativen erkrankungen - Google Patents
Tricyclische amide und harnstoff-derivate anwendbar als g-protein funktion inhibitoren und für die behandlung von proliferativen erkrankungen Download PDFInfo
- Publication number
- DE69636279T2 DE69636279T2 DE69636279T DE69636279T DE69636279T2 DE 69636279 T2 DE69636279 T2 DE 69636279T2 DE 69636279 T DE69636279 T DE 69636279T DE 69636279 T DE69636279 T DE 69636279T DE 69636279 T2 DE69636279 T2 DE 69636279T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- substituted
- compound
- independently
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 title description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 180
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 126
- -1 benzotriazol-1-yloxy, tetrazol-5-ylthio Chemical group 0.000 claims description 106
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 68
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 54
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 23
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 claims description 19
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 claims description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 claims description 16
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 claims description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006384 methylpyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 5
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000047 product Substances 0.000 description 72
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 66
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 31
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 0 C*(C)*(C(C([C@](C1[*+])N)O)*=*)C(C=CC)=C1C=C*=* Chemical compound C*(C)*(C(C([C@](C1[*+])N)O)*=*)C(C=CC)=C1C=C*=* 0.000 description 22
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAEXAIBDCHBNDC-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=NC=C1 PAEXAIBDCHBNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N chloromethanone Chemical compound Cl[C]=O DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 2
- 125000001209 o-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N osmium dioxide Inorganic materials O=[Os]=O XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N sodium;1h-1,2,4-triazole Chemical compound [Na].C=1N=CNN=1 MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LLNAMUJRIZIXHF-CLFYSBASSA-N (z)-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-ol Chemical compound OCC(/C)=C\C1=CC=CC=C1 LLNAMUJRIZIXHF-CLFYSBASSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEHMROQZMLRPSA-UHFFFAOYSA-N 11-piperidin-4-ylidene-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridine Chemical class C1CNCCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 VEHMROQZMLRPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLKHNURELCONBB-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethoxyoxolane Chemical compound CCOC1CCC(OCC)O1 ZLKHNURELCONBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPQGGKCBIODRRY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-1-ium-4-yl)acetate Chemical compound CN1CCC(CC(O)=O)CC1 KPQGGKCBIODRRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUQDRWOAWAHFCS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminopyridin-2-yl)ethylcarbamic acid Chemical compound NC1=CC=NC(CCNC(O)=O)=C1 KUQDRWOAWAHFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXMDCBMOHHILDN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-pyridin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C1=CC=NC=C1 NXMDCBMOHHILDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKJRYVOTVRPAFN-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-1-ium-4-ylacetic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1=CC=NC=C1 WKJRYVOTVRPAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMQNOYVVLMIZDV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1CC2=CC=CN=C2C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C12 WMQNOYVVLMIZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEGHWGCLDDXBES-UHFFFAOYSA-N C=Cc(cc1CCc2cc(Cl)ccc22)cnc1C2=C1CCNCC1 Chemical compound C=Cc(cc1CCc2cc(Cl)ccc22)cnc1C2=C1CCNCC1 SEGHWGCLDDXBES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GANAVTAKIFLBJO-UHFFFAOYSA-N CCOC(N(CC1)CCC1=C1c2ncccc2CCc2cc(C#N)ccc12)=O Chemical compound CCOC(N(CC1)CCC1=C1c2ncccc2CCc2cc(C#N)ccc12)=O GANAVTAKIFLBJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXUWHUYKUDGISF-UHFFFAOYSA-N CCOC(N(CC1)CCC1C(c(c(CCc1c2)c3)ccc3Cl)c1ncc2N)=O Chemical compound CCOC(N(CC1)CCC1C(c(c(CCc1c2)c3)ccc3Cl)c1ncc2N)=O BXUWHUYKUDGISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRTYCNLKIKXJFA-HROLIMPISA-N CC[O-][NH+](CCO)N(CC1)CCC1=C(C/C(/CCc1c2)=C\C=C/N)c1ccc2Cl Chemical compound CC[O-][NH+](CCO)N(CC1)CCC1=C(C/C(/CCc1c2)=C\C=C/N)c1ccc2Cl PRTYCNLKIKXJFA-HROLIMPISA-N 0.000 description 1
- XCHSSZMKKXPBAI-UHFFFAOYSA-N CSc1ccncc1 Chemical compound CSc1ccncc1 XCHSSZMKKXPBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- LMNBXPKWLXLPOU-UHFFFAOYSA-N Clc(cc1CCC2=CC(Cl)=CNC22)ccc1C2=C1CCNCC1 Chemical compound Clc(cc1CCC2=CC(Cl)=CNC22)ccc1C2=C1CCNCC1 LMNBXPKWLXLPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000141359 Malus pumila Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- AOBFELQWTWJTRH-UHFFFAOYSA-N O=C(CN(CC1)CCS1(=O)=O)N(CC1)CCC1=C(c(c(CCc1c2)c3)ccc3Cl)c1ncc2Br Chemical compound O=C(CN(CC1)CCS1(=O)=O)N(CC1)CCC1=C(c(c(CCc1c2)c3)ccc3Cl)c1ncc2Br AOBFELQWTWJTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- PDZKZMQQDCHTNF-UHFFFAOYSA-M copper(1+);thiocyanate Chemical compound [Cu+].[S-]C#N PDZKZMQQDCHTNF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 108010050749 geranylgeranyltransferase type-I Proteins 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229950007593 homonicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000006122 isoprenylation Effects 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- BJZCVSWNTPRACJ-UHFFFAOYSA-N methyl n-pyridin-3-ylcarbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CN=C1 BJZCVSWNTPRACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020615 rectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- UKTDFYOZPFNQOQ-UHFFFAOYSA-N tributyl(thiophen-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CS1 UKTDFYOZPFNQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Hintergrund
- Die internationale Veröffentlichung mit der Nummer WO-A-92/11034, veröffentlicht am 9. Juli 1992, offenbart ein Verfahren zum Erhöhen der Empfindlichkeit eines Tumors gegenüber einem antineoplastischen Mittel, wobei der Tumor gegen das antineoplastische Mittel resistent ist, durch die gleichzeitige Verabreichung des antineoplastischen Mittels und eines Potentierungsmittels mit der Formel:wobei Y' Wasserstoff, substituiertes Carboxylat oder substituiertes Sulfonyl ist. Beispiele für solche Potentierungsmittel schließen 11-(4-Piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine wie Loratadin ein.
- Um Transformierungspotential zu erlangen, muss der Vorläufer des Ras-Onkogens Farnesylierung des Cysteinrests eingehen, der sich in einem Carboxyl-terminalen Tetrapeptid befindet. Inhibitoren des Enzyms, das diese Modifikation katalysiert, Farnesylproteintransferase, sind daher als Antikrebsmittel für Tumoren vorgeschlagen worden, in denen Ras zur Transformation beiträgt. Mutierte, onkogene Formen von ras finden sich oft in vielen menschlichen Krebsen, insbesondere in mehr als 50% der Colon- und Pankreaskarzinome (Kohl et al., Science, Band 260, 1834 bis 1837, 1993).
- Ein willkommener Beitrag zum Stand der Technik wären Verbindungen, die zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase brauchbar sind. Diese Erfindung liefert einen solchen Beitrag.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Bislang ist noch nicht über die Inhibierung von Farnesylproteintransferase durch tricyclische Verbindungen dieser Erfindung berichtet worden. Diese Erfindung liefert somit ein Verfahren zum Inhibieren von Farnesylproteintransferase unter Verwendung der tricyclischen Verbindungen dieser Erfindung, die (i) Farnesylproteintransferase in potenter Weise in vitro inhibieren, jedoch nicht Geranylgeranylproteintransferase I; (ii) die phänotypische Veränderung blockieren, die durch eine Form von transformierender Ras induziert wird, die ein Farnesylakzeptor ist, jedoch nicht durch eine Form von transformierender Ras, die gentechnisch verändert worden ist, so dass sie ein Geranylgeranylakzeptor ist; (iii) die intrazelluläre Verarbeitung von Ras blockieren, die ein Farnesylakzeptor ist, jedoch nicht von Ras, die gentechnisch verändert worden ist, so dass sie ein Geranylgeranylakzeptor ist; und (iv) abnormales Zellwachstum in Kultur blockieren, das durch transformierende Ras hervorgerufen worden ist. Es ist in Tiermodellen gezeigt worden, dass mehrere erfindungsgemäße Verbindungen Antitumoraktivität besitzen.
- Diese Erfindung liefert Verbindungen zum Inhibieren des abnormalen Wachstums von Zellen einschließlich transformierter Zellen durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Abnormales Wachstum von Zellen bezieht sich auf Zellwachstum, das von normalen Regulierungsmechanismen unabhängig ist (z. B. Verlust der Kontaktinhibie rung). Hierzu gehört das abnormale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, bei denen das Ras-Protein infolge von onkogener Mutation in einem anderen Gen aktiviert worden ist, und (c) gutartigen und bösartigen Zellen anderer proliferierender Erkrankungen, in denen irrtümliche Ras-Aktivierung erfolgt.
- Erfindungsgemäße Verbindungen werden durch Formel 1.0 wiedergegeben:oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin
einer von a, b, c und d für N oder NR9 steht, wobei R9 O–, -CH3 oder -(CH2)nCO2H ist, wobei n 1 bis 3 ist und die verbleibenden a-, b-, c- und d-Gruppen für CR1 oder CR2 stehen; oder
jeder von a, b, c und d unabhängig ausgewählt ist aus CR1 oder CR2;
jedes R1 und jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -OR10 (z. B. -OCH3), -COR10, -SR10 (z. B. -SCH3 und -SCH2C6H5), -S(O)tR11 (wobei t 0, 1 oder 2 ist, z. B. -SOCH3 und -SO2CH3), -SCN, -N(R10)2, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR11,-SR11C(O)OR11 (z. B. -SCH2CO2CH3), -SR11N(R75)2, wobei jedes R75 unabhängig ausgewählt ist aus H und -C(O)OR11 (z. B. -S(CH2)2NHC(O)O-t-Butyl und -S(CH2)2NH2), Benzotriazol-1-yloxy, Tetrazol-5-ylthio oder substituiertem Tetrazol-5-ylthio (z. B. alkylsubstituiertem Tetrazol-5-ylthio, wie 1-Methyltetrazol-5-ylthio), Alkinyl, Alkenyl oder Alkyl, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, -OR10 oder -CO2R10 substituiert ist;
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig für H, irgendwelche der Substituenten von R1 und R2 stehen oder R3 und R4 zusammengenommen für einen gesättigten oder ungesättigten, an den Benzolring (Ring III) kondensierten C5- bis C7-Ring stehen;
R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig für H, -CF3, -COR10, Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Alkyl oder Aryl gegebenenfalls mit -OR10, -SR10, -S(O)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, -OPO3R10 substituiert ist, oder einer von R5, R6, R7 und R8 in Kombination mit R40 wie nachfolgend definiert genommen werden kann, um -(CH2)r- wiederzugeben, wobei r 1 bis 4 ist, und mit niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -CF3 oder Aryl substituiert sein kann, oder R5 mit R6 kombiniert ist, um =O oder =S wiederzugeben, und/oder R7 mit R8 kombiniert ist, um =O oder =S wiederzugeben;
R10 für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl (z. B. Benzyl) steht;
R11 für Alkyl oder Aryl steht;
X für N, CH oder C steht, wobei C eine optionale Doppelbindung (dargestellt durch die punktierte Linie) an Kohlenstoffatom 11 enthalten kann;
die punktierte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 für eine optionale Doppelbindung steht, so dass, wenn eine Doppelbindung vorhanden ist, A und B unabhängig für -R10, Halogen, -OR11, -OCO2R11 oder -OC(O)R10 stehen, und wenn keine Doppelbindung zwischen Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorhanden ist, A und B jeweils unabhängig für H2, -(OR11)2, H und Halogen, Dihalogen, Alkyl und H, (Alkyl)2, -H und -OC(O)R10, H und -OR10, =O, Aryl und H, =NOR10 oder -O-(CH2)p-O- stehen, wobei p 2, 3 oder 4 ist;
R für R40, R42, R44 oder R54 wie nachfolgend definiert steht;
R40 für H, Aryl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder -D steht, wobei -D fürsteht;
wobei R3 und R4 wie zuvor definiert sind und W O, S oder NR10 ist, wobei R10 wie oben definiert ist; wobei die R40 Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus Halogen, -CON(R10)2, Aryl, -CO2R10, -OR12, -SR12, -N(R10)2, -N(R10)CO2R11, -COR12, -NO2 oder D substituiert sind, wobei -D, R10 und R11 wie oben definiert sind und R12 für R10, -(CH2)mOR10 oder -(CH2)qCO2R10 steht, wobei R10 wie zuvor definiert ist, m 1 bis 4 ist und q 0 bis 4 ist, die Al kenyl- und Alkinyl-R40-Gruppen kein -OH, -SH oder -N(R10)2 an einem Kohlenstoff enthalten, der eine Doppel- beziehungsweise Dreifachbindung enthält; oder
R40 für Phenyl substituiert mit einer Gruppe ausgewählt aus -SO2NH2, -NHSO2CH3, -SO2NHCH3, -SO2CH3, -SOCH3, -SCH3 und -NHSO2CF3 steht, wobei sich die Gruppe vorzugsweise in der para-(p)-Position des Phenylrings befindet, oder
R40 für eine Gruppe ausgewählt aussteht;
R42 fürsteht;
wobei R20, R21 und R46 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: - (1) H;
- (2) -(CH2)qSC(O)CH3, wobei q 1 bis 3 ist; (z. B. -CH2SC(O)CH3);
- (3) -(CH2)qOSO2CH3, wobei q 1 bis 3 ist (z. B. -CH2OSO2CH3);
- (4) -OH;
- (5) -CS-(CH2)w-(substituiertem Phenyl), wobei w 1 bis 3 ist und die Substituenten an der substituierten Phenylgruppe die gleichen Substituenten wie nachfolgend für substituiertes Phenyl beschrieben sind (z. B. -C-S-CH2-4-methoxyphenyl);
- (6) -NH2;
- (7) -NHCBZ (wobei CBZ für Carbonylbenzyloxy steht – d. h. CBZ steht für -C(O)OCH2C6H5);
- (8) -NHC(O)OR22, wobei R22 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist (z. B. ist R22 t-Butyl, wodurch -NHBOC gebildet wird, wobei BOC für tert.-Butyloxycarbonyl steht – d. h. BOC steht für -C(O)OC(CH3)3), oder R22 steht für Phenyl, das mit 1 bis 3 Alkylgruppen substituiert ist (z. B. 4-Methylphenyl);
- (9) Alkyl (z. B. Ethyl);
- (10) -(CH2)kPhenyl, wobei k 1 bis 6, üblicherweise 1 bis 4 und vorzugsweise 1 ist (z. B. Benzyl);
- (11) Phenyl;
- (12) substituiertem Phenyl (d. h. mit 1 bis 3, vorzugsweise einem Substituenten substituiertes Phenyl), wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Halogen (z. B. Br, Cl oder I, wobei Br bevorzugt ist); NO2; -OH; -OCH3; -NH2; -NHR22; -N(R22)2; Alkyl (z. B. Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei Methyl bevorzugt ist); -O(CH2)tPhenyl (wobei t 1 bis 3 ist, wobei l bevorzugt ist); und -O(CH2)t-substituiertes Phenyl (wobei t 1 bis 3 ist, wobei 1 bevorzugt ist); Beispiele für substituierte Phenyle schließen p-Bromphenyl, m-Nitrophenyl, o-Nitrophenyl, m-Hydroxyphenyl, o-Hy droxyphenyl, Methoxyphenyl, p-Methylphenyl, m-Methylphenyl und -OCH2C6H5 ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt;
- (13) Naphthyl;
- (14) substituiertem Naphthyl, wobei die Substituenten wie. oben für substituiertes Phenyl definiert sind;
- (15) verbrückten polycyclischen Kohlenwasserstoffen mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Adamantyl und Norbornyl);
- (16) Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclopentyl und Cyclohexyl);
- (17) Heteroaryl (z. B. Pyridyl und Pyridyl-N-oxid);
- (18) Hydroxyalkyl (z. B. -(CH2)vOH, wobei v 1 bis 3 ist, wie beispielsweise -CH2OH);
- (19) substituiertem Pyridyl oder substituiertem Pyridyl-N-oxid, wobei die Substituenten
ausgewählt
sind aus Methylpyridyl, Morpholinyl, Imidazolyl, 1-Piperidinyl,
1-(4-Methylpiperazinyl), -S(O)tR11 und irgendwelchen der oben für das substituierte
Phenyl angegebenen Substituenten, und wobei die Substituenten durch
Ersatz des an den Kohlenstoff gebundenen Wasserstoffs an einen Ringkohlenstoff
gebunden sind;
- (23) -NHC(O)-(CH2)k-Phenyl oder -NH(O)-(CH2)k- (substituiertem Phenyl), wobei das k wie oben definiert ist (d. h. 1 bis 6, üblicherweise 1 bis 4 und vorzugsweise 1);
- (24) Piperidinring V:wobei R50 für H, Alkyl (z. B. Methyl), Alkylcarbonyl (z. B. CH3C(O)-), Alkyloxycarbonyl (z. B. -C(O)O-t-C4H9, -C(O)OC2H5 und -C(O)OCH3), Halogenalkyl (z. B. Trifluormethyl), oder -C(O)NH(R10) steht, wobei R10 H oder Alkyl ist; zu Ring V gehören
Zu Beispielen für Ring V gehören:
- (25) -NHC(O)CH2C6H5 oder -NHC(O)CH2-substituiertem-C6H5, beispielsweise -NHC(O)CH2-p-Hydroxyphenyl, -NHC(O)CH2-m-Hydroxyphenyl und -NHC(O)CH2-o-Hydroxyphenyl;
- (26) -NHC(O)OC6H5;
- (30) -OC(O)-Heteroaryl, beispielsweise
- (31) -O-Alkyl (z. B. -OCH3);
- (32) -CF3;
- (33) -CN;
- (34) einer Heterocycloalkylgruppe mit der Formel und
- (35) einer Piperidinylgruppe mit der Formel wobei R85 H, Alkyl oder mit -OH oder -SCH3 substituiertes Alkyl ist;
- (1) R1, R2, R3 und R4 unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -S(O)tR11, -N(R10)2, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NR10COOR11, -SR11C(O)OR11, -SR11N(R75)2, Benzotriazol-1-yloxy, Tetrazol-5-ylthio, substituiertem Tetrazol-5-ylthio, Alkinyl, Alkenyl oder Alkyl, oder R1 und R2 ausgewählt sind aus H, Halogen, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -S(O)tR11, -N(R10)2, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NR10COOR11, -SR11C(O)OR11, -SR11N(R75)2, Benzotriazol-1-yloxy, Tetrazol-5-ylthio, substituiertem Tetrazol-5-ylthio, Alkinyl, Alkenyl oder Alkyl, und R3 und R4 zusammengenommen für einen gesättigten oder ungesättigten C5-C7-Ring stehen, der an den Benzolring (Ring III) kondensiert ist; und
- (2) die punktierte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 für eine optionale Doppelbindung steht, so dass, wenn eine Doppelbindung vorhanden ist, A und B unabhängig für -R10, Halogen, -OR11, -OCO2R11 oder -OC(O)R10 stehen, und wenn keine Doppelbindung zwischen Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorhanden ist, A und B jeweils unabhängig für H2, -(OR11)2, H und Halogen, Dihalogen, Alkyl und H, (Alkyl)2, -H und -OC(O)R10, H und -OR10, =O, Aryl und H, =NOR10 oder -O-(CH2)p-O- stehen, wobei p 2, 3 oder 4 ist; dann ist R ausgewählt aus:
- (a) R42, wobei mindestens eines von R20, R21 oder R46 ausgewählt ist aus:
- (1) substituiertem Pyridyl oder substituiertem Pyridyl-N-oxid, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Methylpyridyl, Morpholinyl, Imidazolyl, 1-Piperidinyl oder 1-(4-Methylpiperazinyl);
- (2) -CN;
- (3) Triazolyl;
- (4) einer Heterocycloalkylgruppe mit der Formel oder
- (5) einer Piperidinylgruppe mit der Formel wobei R85 H, Alkyl oder mit -OH oder -SCH3 substituiertes Alkyl ist; oder
- (b) R44, wobei R25 N-Methylpiperidinyl ist; wobei Alkyl – (einschließlich der Alkylanteile von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino) für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten steht und ein bis zwanzig Kohlenstoffatome enthält; Alkandiyl für eine zweiwertige, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen steht, wobei die beiden verfügbaren Bindungen von demselben oder verschiedenen Kohlenstoffatomen davon ausgehen; Cycloalkyl – für gesättigte carbocyclische Ringe steht, die verzweigt oder unverzweigt sind und 3 bis 20 Kohlenstoffatome aufweisen, Heterocycloalkyl für einen gesättigten, verzweigten oder unverzweigten carbocyclischen Ring steht, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, wobei der carbocyclische Ring durch 1 bis 3 Heterogruppen ausgewählt aus -O-, -S- oder -NR10- unterbrochen ist; Alkenyl – für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung steht und 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält; Alkinyl – für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung steht und 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält; Aryl (einschließlich des Arylanteils von Aryloxy und Aralkyl) für eine carbocyclische Gruppe steht, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und mindestens einen aromatischen Ring aufweist, wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren von Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, CF3, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -COOR10 oder -NO2 substituiert ist; Heteroaryl – für cyclische Gruppen, die gegebenenfalls mit R3 und R4 substituiert sind, mit mindestens einem Heteroatom ausgewählt aus O, S oder N steht, wobei das Heteroatom eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht, und eine ausreichende Anzahl delokalisierter π-Elektronen aufweisen, um aromatischen Charakter zu liefern, und 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten (gegebenenfalls mit R3 und R4 substituiert; und wobei der Begriff "niederer" im Kontext von "niederem Alkyl", "niederem Alkoxy", usw. für eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
- Zu Beispielen für R20, R21 und R46 mit den obigen Formeln gehören:und
Beispiele für R25-Gruppen schließen ein:wobei Y für N oder NO steht, R28 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1- bis C4-Alkyl, Halogen, Hydroxy, NO2, Amino (-NH2), -NHR30 und -N(R30)2, wobei R30 für C1- bis C6-Alkyl steht.
- Diese Erfindung liefert auch neue Verbindungen mit der Formel 1.0, die die Formel 5.0 haben. Diese Erfindung liefert ferner neue Verbindungen mit der Formel 1.0 mit der Formel 5.1. Diese Erfindung liefert zudem auch neue Verbindungen mit der Formel 1.0 mit der Formel 5.2. Diese Formeln werden nach folgend gezeigt, und alle Substituenten sind wie für Formel 1.0 definiert:
-
- Diese Erfindung liefert ferner neue Verbindungen mit der Formel 1.0 mit der Formeloder
wobei a, b, c, d, R5, R6, R7, R8, A, B und Z wie für Formel 1.0 definiert sind, jedes R1 und jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -S(O)tR11 (wobei t 0, 1 oder 2 ist), -SCN, -N(R10)2, -NR10R11, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR11, -SR11(O)OR11,-SR11N(R75)2 (wobei jedes R75 unabhängig ausgewählt ist aus H und -C(O)OR11), Benztriazol-1-yloxy, Tetrazol-5-ylthio oder substituiertem Tetrazol-5-ylthio, Alkinyl, Alkenyl oder Alkyl, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe gegebenenfalls mit Halogen, -OR10 oder -CO2R10 substituiert ist; R3 und R4 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils für H, jegliche der Substituenten von R1 und R2 stehen oder R3 und R4 zusammengenommen für einen gesättigten oder ungesättigten C5- bis C7-Ring stehen, der an den Benzolring kondensiert ist; R25 für Heteroaryl, N-Methylpiperidinyl oder Aryl steht (vorzugsweise steht R25 für Heteroaryl); und R48 für H oder Alkyl steht, und mit der Maßgabe, dass
- (1) wenn R25 ausgewählt ist aus Heteroaryl oder Aryl, dann
- (a) ist mindestens eine der R1, R2, R3 und R4-Gruppen ausgewählt aus -SCN, -NR10R11, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH oder oder
- (b) die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorhanden ist und mindestens eines von A und B für -NO2 steht; und
- (2) wenn R25 N-Methylpiperidinyl ausgewählt aus 3-N-Methylpiperidinyl oder 4-N-Methylpiperidinyl ist, dann sind R1 und R2 nicht H, Halogen, -CF3, Benzotriazo-1-yloxy oder niederes Alkyl, wenn: (a) R3 und R4 ausgewählt sind aus H und Halogen; und (b) die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorhanden ist und A und B ausgewählt sind aus H, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy, oder die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 fehlt und A und B ausge wählt sind aus H2, (-H und -OH) oder =O; und (c) R5, R6, R7 und R8 H sind und (d) Z O ist.
- Verbindungen von 5.3, 5.3A und 5.3B schließen auch Verbindungen ein, bei denen, wenn R25 N-Methylpiperidinyl ausgewählt aus 3-N-Methylpiperidinyl oder 4-N-Methylpiperidinyl ist, dann R1 und R2 nicht H, Halogen, -CF3, Benzotriazo-1-yloxy oder niederes Alkyl sind.
- Verbindungen von 5.3, 5.3A und 5.3B schließen ferner Verbindungen ein, bei denen, wenn R25 N-Methylpiperidinyl ist, dann R1 und R2 nicht H, Halogen, -CF3, Benzotriazol-1-yloxy oder niederes Alkyl sind.
- Zu Verbindungen von 5.3, 5.3A und 5.3B gehören auch Verbindungen, bei denen, wenn R25 N-Methylpiperidinyl ist, dann
- (1) mindestens eine von den R1,
R2, R3 und R4 ausgewählt
ist aus: -SCN, -NR10R11,
-NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, oder oder
- (2) die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorhanden ist und mindestens eines von A und B für -NO2 steht.
- Diese Erfindung liefert die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Inhibierung des Tumorwachstums durch Verabreichung einer wirksamen Menge der hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen an einen Säuger (z. B. einen Menschen), der dieser Behandlung bedarf. Diese Erfindung liefert insbesondere die Verwendung erfindungsgemäßer Verbindungen zum In hibieren des Wachstums von Tumoren, die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren, durch Verabreichung einer wirksamen Menge der oben beschriebenen Verbindungen. Zu Beispielen für Tumoren, die inhibiert werden können, gehören Lungenkrebs (z. B. Lungenadenocarcinom), Pankreaskrebse (z. B. Pankreascarcinom, wie beispielsweise exokrines Pankreascarcinom), Colonkrebse (z. B. colonrektale Carcinome wie beispielsweise Colonadenocarcinom und Colonadenom), myeloide Leukämien (beispielsweise akute myelogene Leukämie (AML)), Schilddrüsenfollikelkrebs, myelodysplastisches Syndrom (MDS), Blasencarcinom und Epidermalcarcinom, jedoch nicht darauf begrenzt.
- Es wird angenommen, dass diese Erfindung auch die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Inhibieren sowohl gutartiger als auch bösartiger proliferierender Erkrankungen liefert, in denen Ras-Proteine infolge von onkogener Mutation in anderen Genen irrtümlich aktiviert worden sind, d. h. das Ras-Gen selbst wird nicht durch Mutation zu einer onkogenen Form aktiviert, wobei die Inhibierung durch die Verabreichung einer wirksamen Menge der hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen an einen Säuger (z. B. einen Menschen) erfolgt, der dieser Behandlung bedarf. Die gutartige proliferierende Störung Neurofibromatose oder Tumoren, in denen Ras infolge von Mutation oder Überexprimierung von Tyrosinkinaseonkogenen. (z. B. neu, src, abl, lck und fyn) aktiviert worden ist, kann beispielsweise durch die hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen inhibiert werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren Farnesylproteintransferase und die Farnesylierung des Onkogenproteins Ras. Die Erfindung liefert somit ferner die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzungen, die ras-Farnesylproteintransferase bei Säugern, insbesondere Menschen inhibiert, durch Verabreichen einer wirksamen Menge der oben beschriebenen tricyclischen Verbindungen. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Patienten, um Farnesylproteintransferase zu inhibieren, ist zur Behandlung der oben beschriebenen Krebsarten nützlich.
- Die in den Verwendungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen brauchbaren tricyclischen Verbindungen inhibieren das abnormale Wachstum von Zellen. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen durch die Inhibierung der G-Proteinfunktion, wie ras p21, wirken können, indem die G-Protein-Isoprenylierung blockiert wird, wodurch sie zur Behandlung von proliferierenden Erkrankungen wie Tumorwachstum und Krebs brauchbar sind. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen ras-Farnesylproteintransferase inhibieren und somit antiproliferierende Aktivität gegen ras-transformierte Zellen zeigen.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Die folgenden Begriffe werden hier wie nachfolgend definiert verwendet, wenn nicht anders angegeben:
MH+ – steht für das Molekülion plus Wasserstoff des Mole
küls in dem Massenspektrum;
Bu – steht für Butyl;
Et – steht für Ethyl;
Me – steht für Methyl;
Ph – steht für Phenyl;
Benzotriazol-1-yloxy steht für:1-Methyltetrazol-5-ylthio steht für
Alkyl (einschließlich der Alkylanteile von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino) steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten und enthält ein bis zwanzig Kohlenstoffatome, vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome;
Alkandiyl steht für eine zweiwertige, geradkettige oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Atomen, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die beiden verfügbaren Bindungen von dem selben oder verschiedenen Kohlenstoffatomen derselben ausgehen, z. B. Methylen, Ethylen, Ethyliden, -CH2CH2CH2-, -CH2CHCH3, -CHCH2CH3, usw.
Cycloalkyl – steht für gesättigte carbocyclische Ringe, die verzweigt oder unverzweigt sind, mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen;
Heterocycloalkyl – steht für einen gesättigten, verzweigten oder unverzweigten carbocyclischen Ring, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wobei der carbocyclische Ring durch 1 bis 3 Heterogruppen ausgewählt aus -O-, -S- oder -NR10- unterbrochen ist, (geeignete Heterocycloalkylgruppen schließen 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 2- oder 3-Tetrahydrothienyl, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2- oder 3-Piperazinyl, 2- oder 4-Dioxanyl, usw. ein).
Alkenyl – steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dop pelbindung, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten;
Alkinyl – steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten;
Aryl (einschließlich des Arylanteils von Aryloxy und Aralkyl) – steht für eine carbocyclische Gruppe, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und mindestens einen aromatischen Ring aufweist (z. B. ist Aryl ein Phenylring), wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome in der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls (z. B mit 1 bis 3) von einem oder mehreren von Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, CF3, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -COOR10 oder -NO2 substituiert ist;
Halogen – steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod; und
Heteroaryl für cyclische Gruppen steht, die gegebenenfalls mit R3 und R4 substituiert sind, mit mindestens einem Heteroatom ausgewählt aus O, S oder N, wobei das Heteroatom eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht und eine ausreichende Anzahl delokalisierter Π-Elektronen aufweist, um aromatischen Charakter zu liefern, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen vorzugsweise 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. Triazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid (gegebenenfalls mit R3 und R4 substituiert), wobei Pyridyl-N-oxid wie folgt wiedergegeben werden kann: -
- Die folgenden Lösungsmittel und Reagenzien werden hier durch die angegebenen Abkürzungen bezeichnet: Tetrahydrofuran (THF); Ethanol (EtOH); Methanol (MeOH); Essigsäure (HOAc oder AcOH); Ethylacetat (EtOAc); N,N-Dimethylformamid (DMF); Trifluoressigsäure (TFA); Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA); 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT); m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA); Triethylamin (Et3N); Diethylether (Et2O); Ethylchlorformiat (ClCO2Et); 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DEC).
- Bezugnahme auf die Position der Substituenten R1, R2, R3 und R4 bezieht sich auf die nummerierte Ringstruktur:
-
- R1 kann beispielsweise an der C-4-Position sein, und R2 kann an der C-2- oder C-3-Position sein. R3 kann auch beispielsweise an der C-8-Position sein, und R4 kann an der C-9-Position sein.
- Repräsentative erfindungsgemäße Strukturen der Formel 1.0 schließen die Folgenden ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt:
-
- Bei den Verbindungen der Formel 1.0 (einschließlich 1.0a bis 1.0d) sind vorzugsweise:
jeder von a, b, c und d C (Kohlenstoff); oder
einer von a, b, c und d (am meisten bevorzugt a) für N oder NO, am meisten bevorzugt N stehen, und die verbleibenden a, b, c und d-Gruppen stehen für CR1 oder CR2;
jedes R1 und jedes R2 unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen (z. B. Cl, Br und F), -CF3, -OR10 (z. B. Hydroxy und Alkoxy (z. B. -OCH3)), Alkyl (z. B. Methyl und t-Butyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist), Benzotriazol-1-yloxy, -S(O)tR11 (z. B. -SCH2CH3), -SR11C(O)OR11 (z. B. -SCH2CO2CH3), -SR10 (z. B. steht R10 für -CH2C6H5) und 1-Methyltetrazol-5-ylthio; am meisten bevorzugt sind R1 und R2 unabhängig H, Halogen, -CF3, niederes Alkyl (z. B. C1 bis C4, insbesondere Methyl) oder Benzotriazol-1-yloxy; insbesondere ist R1 Cl oder H, und R2 ist H, Cl oder Br; bevorzugter ist R1 an der C-4-Position, und R2 ist an der C-3-Position; bevorzugter ist R2 Br, Cl oder I;
R3 und R4 sind gleich oder verschieden und stehen jeweils unabhängig für H, Halogen, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -S(O)tR11 (wobei t 0, 1 oder 2 ist), -N(R10)2, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -C(O)NHR10, -CN, -NR10COOR11, Alkinyl, Alkenyl oder Alkyl, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe gegebenenfalls mit Halogen, -OR10 oder -CO2R10 substituiert ist; am meisten bevorzugt stehen R3 und R4 unabhängig für H, Halogen, -CF3, -OR10 oder Alkyl (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist); insbesondere stehen R3 und R4 für H oder Halogen (z. B. Cl, Br oder F); bevorzugter ist R3 in der C-8-Position und R4 ist in der C-9-Position; bevorzugter ist R3 Cl an der C-8-Position und R4 ist H an der C-9-Position;
R5, R6, R7 und R8 stehen jeweils unabhängig für H, -CF3 oder Alkyl (wobei das Alkyl gegebenenfalls mit -OR10 substituiert ist); am meisten bevorzugt stehen R5, R6, R7 und R8 unabhängig für H und Alkyl und insbesondere H;
wenn die optionale Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorhanden ist, stehen A und B unabhängig für H, -R10 oder -OR10, am meisten bevorzugt H, niederes Alkyl (C1 bis C4) und Alkyloxy (d. h. R10 steht für Alkyl), insbesondere H und -OH und bevorzugter H; und wenn keine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorhanden ist, stehen A und B jeweils unabhängig für H2, -(OR10)2, Alkyl und H, (Alkyl)2, -H und -OR10 oder =O, am meisten bevorzugt H2, -H und -OH oder =O und insbesondere steht A für H2 und B steht für H2 oder =O;
R steht für R42 oder R44, und
Z steht für O oder S und am meisten bevorzugt O. - Verbindungen der Formel 5.0 schließen ein:
-
-
- Verbindungen der Formel 5.1 schließen ein:
-
-
- Verbindungen der Formel 5.2 schließen außerdem ein:
-
- Verbindungen der Formel 5.3 schließen ein:
-
-
- Verbindungen der Formel 5.3A schließen ein:
-
-
- Bei den Verbindungen der Formeln 5.0, 5,0A bis 5.0h, 5.1, 5.1a–5.1h, 5.2 und 5.2a–5.2b sind die Definitionen der Substituenten wie für Formel 1.0 definiert. Bei den Verbindungen der Formeln 5.3a–5.3h, 5.3A und 5.3Aa–5.3Ah sind die Definitionen der Substituenten wie für die Formeln 5.3, 5.3A und 5.3B definiert.
- Bei den Verbindungen der Formel 5.0, 5.0a–5.0h, 5.1, 5.1a–5.1h, 5.2 und 5.2a–5.2b ist R46 ausgewählt aus Piperidinring V, Heteroaryl, Phenyl, substituiertem Phenyl, substituiertem Pyridyl oder substituiertem Pyridyl-N-Oxid, und R20 und R21 sind unabhängig ausgewählt aus H oder Alkyl. Am meisten bevorzugt ist R46 Pyridyl, Pyridyl-N-Oxid oder Piperidinring V. Insbesondere ist R46 Pyridyl, Pyridyl-N-Oxid oder Piperidinring V und sowohl R20 als auch R21 sind Wasserstoff oder sowohl R20 als auch R21 sind Alkyl (bevorzugter Methyl).
- Bevorzugter ist R46 ausgewählt aus 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl-N-Oxid, 4-Pyridyl-N-Oxid, 4-N-Methylpiperidinyl, 3-N-Methylpiperidinyl, 4-N-Aeetylpiperidinyl oder 3-N-Acetylpiperidinyl, und sowohl R20 als auch R21 sind Wasserstoff oder sowohl R20 als auch R21 sind Alkyl (bevorzugter Methyl). Besonders bevorzugt ist R46 ausgewählt aus 3-Pyridyl, 3-Pyridyl-N- Oxid, 4-Pyridyl und 4-Pyridyl-N-Oxid, und sowohl R20 als auch R21 sind Wasserstoff, oder sowohl R20 als auch R21 sind Methyl.
- Bei Verbindungen mit den Formeln 5.0, 5.0a–5.0h, 5.1, 5.1a–5.1h, 5.2 und 5.2a–5.2b ist, wenn R1, R2, R3, R4, A und B wie in der Maßgabe am Ende der Definition der Formel 1.0 beschrieben sind, R46 vorzugsweise ausgewählt aus Triazolyl, 1-N-Methylpiperazinyl, 1-Piperazinyl oder einer Heterocycloalkylgruppe mit der Formelwobei 1-N-Methylpiperazinyl, 1-Piperazinyl oder eine Heterocycloalkylgruppe mit der Formel
besonders bevorzugt sind.
- Beispiele für R42-Gruppen schließen ein:
-
- Bevorzugt steht bei den Verbindungen der Formel 5.3, 5.3a–5.3h, 5.3A, 5.3Aa–5.3Ah und 5.3B R25 für Phenyl, 2-Pyridyl, 3- Pyridyl, 4-pyridyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid, und am meisten bevorzugt 4-Pyridyl oder 4-Pyridyl-N-oxid. Insbesondere steht R48 für H oder Methyl und, besonders bevorzugt H.
- Repräsentative Verbindungen der Erfindung schließen ein:
-
-
-
-
-
- Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Beispiele: 426, 400-G, 400-C, 400-F, 400-E, 425-H, 401, 400-B, 400, 400-L, 425-U, 413, 400-J, 417-B, 438, 411-W, 425-0, 400-D, 400-K, 410-G und 400-H.
- In das Ringsystem gezeichnete Linien zeigen, dass die angegebene Bindung an irgendeines der substituierbaren Ringkohlenstoffatome gebunden sein kann.
- Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in unterschiedlichen isomeren Formen vorliegen (z. B. Enantiomere und Diastereoisomere). Die Erfindung beinhaltet alle derartigen Stereoisomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen. Enolformen sind auch eingeschlossen.
- Bestimmte tricyclische Verbindungen sind auch von saurer Beschaffenheit, z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxylgruppe oder phenolische Hydroxylgruppe besitzen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für solche Salze können Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze einschließen. Auch Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen kommen in Frage, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen.
- Bestimmte basische tricyclische Verbindungen bilden auch pharmazeutisch annehmbare Salze, z. B. Säureadditionssalze. Die Pyridostickstoffatome können beispielsweise Salze mit starker Säure bilden, während Verbindungen mit basischen Substituenten wie Aminogruppen auch Salze mit schwächeren Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freien Basenformen mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert werden, um in konventioneller Weise ein Salz zu produzieren. Die freien Basenformen können durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung regeneriert werden, wie mit verdünnter wässriger NaOH, Kaliumcarbonat, Ammoniak oder Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, die Säure- und Basensalze sind ansonsten jedoch für erfindungsgemäße Zwecke ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
- Alle derartigen Säure- und Basesalze sollen pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Bereichs der Erfindung sein, und alle Säure- oder Basensalze werden für erfindungsgemäße Zwecke als zu den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent angesehen.
- Erfindungsgemäße Verbindungen können nach den in den folgenden Beispielen beschriebenen Verfahren und nach den in WO-A-95/10516, veröffentlicht am 20. April 1995, beschriebenen Verfahren hergestellt werden, siehe beispielsweise Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 400.00.
- Auf Seite 57 in den Zeilen 7 bis 16 von WO 95/10516 ist ein Verfahren zur Einführung von Substituenten an der C-3-Position des Pyridinrings I der Formel 1.0 durch Nitrieren einer Verbindung mit der Formel 415.00 offenbart. Die Nitrogruppe kann dann unter Verwendung der offenbarten Reagenzien oder pulverisiertem Zn und entweder CuCl2 oder CuBr2 in wässrigem EtOH zu dem entsprechenden Amin reduziert werden.
- Beispiele für erfindungsgemäß brauchbare Verbindungen werden durch die folgenden präparativen Beispiele veranschaulicht, die nicht als den Umfang der Offenbarung einschränkend angesehen werden sollen. Alternative mechanistische Wege und analoge Strukturen innerhalb des Umfangs der Erfindung ergeben sich Fachleuten von selbst.
- Präparatives Beispiel 48 Stufe A:
- 6 g (15,11 mmol) der Titelverbindung des präparativen Beispiels 47B aus WO-A-95/10516 und Benzol wurden kombiniert und 2,3 g (9,06 mmol) Iod zugefügt. Die Mischung wurde 3 Stunden auf Rückfluss erwärmt, abgekühlt, danach mit 50 ml CH2Cl2 verdünnt. Die organische Phase wurde mit 5% NaHSO3 (wässrig) (3 × 80 ml) gewaschen, danach mit 1 M NaOH (wässrig) (2 × 80 ml) und über MgSO4 getrocknet, zu einem Rückstand konzentriert, chromatographiert (Silikagel, 30% EtOAc/Hexane), um 3,2 g (42% Ausbeute) der Produkt-Iodverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 509.
- Stufe B:
- Das Produkt aus Stufe A wurde nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Beispiel 358, Stufe A, von WO-A- 95/10516 beschrieben hydrolysiert, um das Iodaminprodukt in 89% Ausbeute zu ergeben.
- Präparatives Beispiel 49
- Das Produkt des präparativen Beispiels 47, Stufe C, von WO-A-95/10516 (2,42 g) wurde nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Beispiel 358, Stufe A, von WO-A-95/10516 beschrieben hydrolysiert, um 1,39 g (69%) des Bromaminprodukts zu ergeben.
- Präparatives Beispiel 51A
- Stufe A:
- 82,0 g (0,26 Mol) des Produkts des präparativen Beispiels 1, Stufe G, von WO-A-95/10516 und 1 L Toluol wurden kombiniert, dann 20,06 g (0,53 Mol) LiAlH4 zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und ~1 L Et2O zugegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von gesättigtem Na2SO4 (wässrig), bis sich ein Niederschlag bildete. Es wurde filtriert und das Filtrat 30 Minuten über MgSO4 gerührt, danach im Vakuum konzentriert, um die Produktverbindung in 83% Ausbeute zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 313.
- Stufe B:
- 24,32 g (74,9 mmol) des Produkts von Stufe A, 500 ml Toluol, 83 ml Et3N und 65,9 ml Ethylchlorformiat wurden kombiniert und die Mischung über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Es wurde auf 25°C abgekühlt, in 200 ml Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 50% EtOAc/Hexan), um 15 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 385.
- Stufe C:
- 3,2 g (10,51 mmol) Tetra-n-butylammoniumnitrat wurden in 25 ml CH2Cl2 gelöst und 2,2 g (10,51 mmol, 1,5 ml) TFAA zugegeben. Es wurde auf 0°C gekühlt und die Mischung (mittels Spritze) bei 0°C in eine Lösung von 3,68 g (9,56 mmol) des Produkts von Stufe B in 50 ml CH2Cl2 gegeben, dann 3 Stunden bei 0°C gerührt. Die Mischung wurde auf 25°C erwärmen gelassen, während über Nacht gerührt wurde, dann wurde mit gesättigtem NaHCO3 (wässrig) extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 30% EtOAc/Hexan), um 1,2 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 430.
- Stufe D:
- 2,0 g (4,7 mmol) des Produkts von Stufe C und 150 ml 85% EtOH (wässrig) wurden kombiniert, 2,4 g (42 mmol) Fe-Späne und 0,24 g (2,1 mmol) CaCl2 zugegeben und 16 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die heiße Mischung wurde durch ein Bett aus Celite® filtriert, das Celite® mit heißem EtOH gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um 100% Ausbeute der Produktverbindung zu ergeben, Massenspektrum: MH+ = 400.
- Stufe E:
- 2,0 g (5,2 mmol) des Produkts von Stufe D und 20 ml 48% HBr wurden kombiniert und die Mischung auf –5°C gekühlt. Die Mischung wurde bei –5°C 15 Minuten gerührt und langsam eine Lösung von 1,07 g (15,5 mmol) NaNO2 in 10 ml Wasser zugegeben. Es wurde 45 Minuten gerührt, danach mit 50% NaOH (wässrig) auf pH ~10 gequencht. Es wurde mit EtOAc extrahiert, die kombinierten Extrakte über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Produktverbindung zu ergeben, Massenspektrum: MH+ = 465.
- Stufe F:
- 4,0 g des Produkts von Stufe E wurden nach im Wesentlichen demselben Verfahren wie für Beispiel 358, Stufe A, von WO 95/10516 beschrieben hydrolysiert, um 1,39 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 392.
- Präparatives Beispiel 53
- Stufe A:
- 14,95 g (39 mmol) des Produkts aus dem präparativen Beispiel 34A von WO-A-95/10516 und 150 ml CH2Cl2 wurden kombiniert, danach 13,07 g (42,9 mmol) (nBu)4NNO3 zugegeben und die Mischung auf 0°C abgekühlt. Im Verlauf von 1,5 Stunden wurde langsam (tropfenweise) eine Lösung von 6,09 ml (42,9 mmol) TFAA in 20 ml CH2Cl2 zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht auf 0°C gehalten, danach nacheinander mit gesättigtem NaHCO3 (wässrig), Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand (Silikagel, EtOAc/Hexan-Gradient) chromatographiert, um 4,32 g beziehungsweise 1,90 g der beiden Produktverbindungen 53(i) und 53(ii) zu ergeben.
Massenspektrum 53(i)): MH+ = 428,2; Massenspektrum (53(ii)): MH+ = 428,3. - Stufe B:
- Die Verbindung 53(ii) aus Stufe A (0,20 g) wurde nach im. Wesentlichen dem selben Verfahren wie für Beispiel 358, Stufe A, aus WO-A-95/10516 (veröffentlicht am 20. April 1995) beschrieben hydrolysiert, um 0,16 g der Produktverbindung zu ergeben.
- Unter Verwendung der angegebenen Ausgangsverbindung und im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 53, Stufe B, beschrieben wurden die Verbindungen in Tabelle 1 hergestellt:
- Tabelle 1
- Präparatives Beispiel 54 Stufe A:
- 22,0 g (51,4 mmol) des Produkts 53(i) aus Präparation 53, Stufe A, 150 ml 85% EtOH (wässrig), 25,85 g (0,463 Mol) Fe-Pulver und 2,42 g (21,8 mmol) CaCl2 wurden kombiniert und unter Nacht auf Rückfluss erwärmt. 12,4 g (0,222 Mol) Fe-Pulver und 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2 wurden zugegeben und 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Weitere 12,4 g (0,222 Mol) Fe-Pulver und 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2 wurden zugegeben und 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die heiße Mischung wurde durch Celite® filtriert, das Celite® mit 50 ml heißem EtOH gewaschen und das Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. 100 ml wasserfreies EtOH wurden zugegeben, zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand chromatographiert (Silikagel, MeOH/CH2Cl2-Gradient), um 16,47 g der Produktverbindung zu ergeben.
- Stufe B:
- 16,47 g (41,4 mmol) der Produktverbindung aus dem präparativen Beispiel 54, Stufe A, und 150 ml 48% HBr (wässrig) wurden kombiniert und auf –3°C abgekühlt. Langsam (tropfenweise) wurden 18 ml Brom zugegeben, danach wurde langsam (tropfenweise) eine Lösung von 8,55 g (0,124 Mol) NaNO2 in 85 ml Wasser zugegeben. Es wurde 45 Minuten bei –3°C bis 0°C gerührt, danach durch Zugabe von 50% NaOH (wässrig) auf pH 10 eingestellt. Es wurde mit EtOAc extrahiert, die Extrakte mit Salzlösung gewaschen und die Extrakte über Na2SO4 getrocknet. Es wurde zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, EtOAc/Hexan-Gradient), um 10,6 g beziehungsweise 3,28 g der beiden Produktverbindungen 54(i) beziehungsweise 54(ii) zu ergeben.
Massenspektrum: (54(i)): MH+ = 461,2; Massenspektrum (54(ii)): MH+ = 539. - Präparatives Beispiel 55
- Die Titelverbindung ist bekannt und wird nach dem Verfahren hergestellt, das in Bioorg. & Med. Chem. Lett. 3, (Nr. 6) 1073–1078 (1993) beschrieben ist.
- Präparatives Beispiel 56
- Stufe A:
- 2,04 g des Produkts aus dem präparativen Beispiel 44 von WO-A-95/10516 (veröffentlicht am 20. April 1995), 1,3 ml PBr3, 1,0 ml Et3N und 20 ml CH2Br2 wurden kombiniert und die Mischung über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde gekühlt, mit CH2Cl2 verdünnt und mit (wässriger) 1 N NaOH gewaschen. Es wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 1,22 g (53% Ausbeute) der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 541.
- Stufe B:
- 0,3 g der Produktverbindung aus dem präparativen Beispiel 56, Stufe A; und 8 ml n-Butylamin wurden kombiniert und in einem verschlossenen Röhrchen 48 Stunden bei 120°C gerührt. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und durch präparative Plattenchromatographie (Silikagel, 1,5 bis 2,5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um 80 mg (27%) Ausbeute der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 534.
- Stufe C:
- 66 mg der Produktverbindung aus dem präparativen Beispiel 56, Stufe B, 4 ml wasserfreiem EtOH und 15 ml konzentrierter HCl wurden 60 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 0°C abgekühlt und durch Zugabe von KOH alkalisch gemacht. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, der Extrakt über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 46 mg (81% Ausbeute) der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 462.
- Präparatives Beispiel 57
- Stufe A:
- 1,19 g des Produkts aus dem präparativen Beispiel 44 von WO-A-95/10516, 10 ml wasserfreiem DMF, 0,2 g NaH (60% in Mineralöl) und 0,19 ml Methyliodid wurden kombiniert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, der Rückstand mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigtem NaHCO3 (wässrig) gewaschen und über MgSO4 getrock net. Es wurde im Vakuum konzentriert, um 1,13 g (92% Ausbeute) der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 493.
- Stufe B:
- 1,13 g des Produkts von Stufe A wurden nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie für präparatives Beispiel 56, Stufe C, beschrieben hydrolysiert, um 0,61 g (63% Ausbeute) der Produktverbindung zu ergeben.
- Präparatives Beispiel 58
- Stufe A:
- 1,07 g (3,52 mmol) Tetrabutylammoniumnitrat, 4 ml wasserfreies CH2Cl2 und 0,743 g (3,52 mmol) TFAA wurden kombiniert und die resultierende Mischung zu einer Lösung von 1,22 g (3,20 mmol) der Titelverbindung des präparativen Beispiels 37 von WO-A-95/10516 in 8 ml wasserfreiem CH2Cl2 bei Raumtemperatur gegeben. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 20 ml gesättigter NaHCO3 (wässrig) und 20 ml Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum konzentriert und der resultierende Rückstand (Silikagel, EtOAc/Hexan) chromatographiert, um 0,216 g der Produktverbindung 58(i) und 0,27 g der Produktverbindung 58(ii) zu ergeben. Massenspektrum: (58(i)): MH+ = 426. Schmelzpunkt (58(i)) 97,5°–99,2°C.
- Stufe B:
- Das Produkt 58(i) von Stufe A wurden nach im Wesentlichen demselben Verfahren wie für das präparative Beispiel 47, Stufe B, von WO-A-95/10516 beschrieben reduziert, um die Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 396.
- Stufe C:
- Das Produkt aus Stufe B wurde nach im Wesentlichen demselben Verfahren wie für das präparative Beispiel 47, Stufe C, von WO-A-95/10516 beschrieben mit HBr und Brom umgesetzt, um die Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 459.
- Stufe D:
- 0,83 g des Produkts von Stufe C wurde nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie für präparatives Beispiel 56, Stufe C, beschrieben hydrolysiert, um 0,56 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 387.
- Präparatives Beispiel 59
- Stufe A:
- 7,3 g (26,4 mmol) des Ausgangsketons (siehe J. Med. Chem. 4238 (1992)) und 230 ml THF wurden kombiniert und auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von 32,2 mmol N-Methylpiperidin-4-magnesiumbromid in 26 ml THF wurde zugegeben und bei 0°C bis 5°C 4 Stunden gerührt. Es wurden 400 ml EtOAc zugegeben, mit gesättigter NH4Cl (wässrig) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, etwa 200 ml CH2Cl2 zugegeben und 0,5 Stunden gerührt. Es wurde filtriert, um den resultierenden Feststoff aufzufangen, und das Filtrat auf ein Volumen von etwa 100 ml konzentriert und 18 Stunden bei 5°C absitzen gelassen. Es wurde filtriert und die Feststoffe kombiniert, um insgesamt 7 g (19,4 mmol) der Produktverbindung zu erhalten, Schmelzpunkt 153,7°C bis 158°C, Massenspektrum: (Cl) MH+ = 376.
- Stufe B:
- 5 g des Produkts aus Stufe A und 30 ml TFA wurden bei Umgebungstemperatur kombiniert und eine Stunde gerührt. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, der Rückstand in CH2Cl2 gelöst und mit gesättigter NaHCO3 (wässrig) gewaschen. Es wurde im Vakuum konzentriert, um 4,64 g der Produktverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 136,7°C–138°C, Massenspektrum: (FAB) MH+ = 358,1.
- Stufe C:
- 0,6 g (1,75 mmol) des Produkts von Stufe B und 25 ml Toluol wurden kombiniert, 0,73 ml (5,27 mmol) Et3N. und 1,34 ml (14 mmol) ClCO2Et zugegeben und 2 Stunden auf 80°C erwärmt. Es wurden weitere 0,7 ml ClCO2Et zugegeben, eine weitere Stunde erwärmt, danach auf 25°C abgekühlt und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit 1 N NaOH (wässrig) und anschließend Salzlösung gewaschen. Es wurde über MgSO4 getrocknet, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 10% EtOAc/Hexan), um 0,55 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: (FAB) MH+ = 416,2
- Stufe D:
- 5 g 5 g (12,5 mmol) des Produkts aus Stufe C wurden in 30% HBr in HOAc gelöst und 24 Stunden auf 40°C erwärmt, danach wurde die Mischung vorsichtig zu kalter 25% NaOH (wässrig) gegeben. Es wurde mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert, die Ex trakte zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 5% bis 30% MeOH/CH2Cl2), um 2,18 g der Produktverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 159,5°C bis 160,8°C; Massenspektrum: (FAB) MH+ = 344,1.
- Präparatives Beispiel 60
- Stufe A:
- 16,25 g (40,83 mmol) des Produkts aus dem präparativen Beispiel 47, Stufe B, von WO-A-95/10516 wurden kombiniert und eine Aufschlämmung von 7,14 g (61,11 mmol) NOBF4 in 100 ml CH2Cl2 zugegeben und die Mischung drei Stunden gerührt. Es wurden 100 ml o-Dichlorbenzol zugegeben und 5 Stunden erwärmt, das CH2Cl2 von der Mischung destilliert. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, 200 ml CH2Cl2 zugegeben und mit Wasser gewaschen (2 × 200 ml). Es wurde über MgSO4 getrocknet, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 20% EtOAc/Hexan), um 4,1 g Produktverbindung 60(i) und 4,01 g Produktverbindung 60(ii) zu ergeben. Massenspektrum: (60(i)): MH+ = 418; Massenspektrum (60(ii)): MH+ = 401.
- Stufe B:
- 3,4 g des Produkts 60(ii) von Stufe A wurden nach im Wesentlichen demselben Verfahren wie für Beispiel 358, Stufe A, von WO-A-95/10516 beschrieben hydrolysiert, um 3,01 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 329.
- Unter Verwendung der Verbindung 60(i) des präparativen Beispiels 60, Stufe A, und nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Beispiel 60, Stufe B, beschrieben wurde die Verbindung(Präparatives Beispiel 60A) hergestellt. Massenspektrum: MH+ = 346.
- Präparatives Beispiel 61
- Stufe A:
- 10 g (60,5 mmol) Ethyl-4-pyridylacetat und 120 ml trockenes CH2Cl2 wurden bei –20°C kombiniert, 10,45 g (60,5 mmol) MCPBA zugegeben und bei –20°C eine Stunde gerührt und danach bei 25°C 67 Stunden gerührt. Es wurden weitere 3,48 g (20,2 mmol) MCPBA zugegeben und 24 Stunden bei 25°C gerührt. Es wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 (wässrig) und danach Wasser gewaschen. Es wurde über MgSO4 getrocknet, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 2% bis 5,5% (10% NH4OH in MeOH)/CH2Cl2), um 8,12 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 182,15.
- Stufe B:
- 3,5 g (19,3 mmol) des Produkts von Stufe A, 17,5 ml EtOH und 96,6 ml 10% NaOH (wässrig) wurden kombiniert und die Mischung 2 Stunden auf 67°C erwärmt. 2 N HCl (wässrig) wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 2,37 einzustellen, und es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. 200 ml trockenes EtOH wurden zugegeben, durch Celite® filtriert und der Filterkuchen mit trockenem EtOH (2 × 50 ml) gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden im Vakuum konzentriert, um 2,43 g der Titelverbindung zu ergeben.
- Unter Verwendung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 26 von WO-A-95/10516 und nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie für präparatives Beispiel 61, Stufen A und B beschrieben, wurde die folgende Verbindung hergestellt:
-
- Präparatives Beispiel 62
- 10 g (65,7 mmol) 3-Methoxycarbonylaminopyridin und 150 ml CH2Cl2 wurden kombiniert, auf 0°C abgekühlt und langsam (tropfenweise) eine Lösung von 13,61 g (78,84 mmol) MCPBA in 120 ml CH2Cl2 bei 0°C über einen Zeitraum von 1 Stunde zugegeben. Die Mischung wurde 5 Tage bei 25°C gerührt, danach mit gesättigter NaHCO3 (wässrig), danach Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 2% bis 5% (10% NH4OH in MeOH)/CH2Cl2), um die Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 169.
- Präparatives Beispiel 63
- 5 g (36,0 mmol) Isonicotinsäure-1-N-oxid und 150 ml wasserfreies DMF wurden kombiniert, 5,5 ml (39,6 mmol) Et3N zugegeben und 0,5 Stunden bei 0°C gerührt. Es wurde langsam (tropfenweise) 8,5 ml (39,6 mmol) Diphenylphosphorylazid bei 0°C im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, eine Stunde bei 0°C gerührt und danach 24 Stunden bei 25°C gerührt (wie allgemein in Pavia et al., Journal of Medicinal Chemistry, 33, 854–861 (1990) beschrieben). Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 0,5%–1% MeOH/CH2Cl2), um 5,9 g der Produktverbindung zu ergeben.
- Unter Verwendung von Nicotinsäure-1-N-Oxid und nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie für das präparative Beispiel 63 beschrieben wurde die folgende Verbindung hergestellt:
-
- Präparatives Beispiel 64 Stufe A:
- 25 g (144 mmol) 3-Pyridylessigsäurehydrochlorid wurden 144 Stunden unter Verwendung des Verfahrens, das im präparativen Beispiel 15 von WO-A-95/10516 beschrieben ist, hydriert, um 20 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 144.
- Stufe B:
- 12 g (83,8 mmol) des Produkts aus Stufe B wurden 148 Stunden unter Verwendung des Verfahrens umgesetzt, das in dem präparativen Beispiel 13, Stufe B, von WO-A-95/10516 beschrieben war, um 17,5 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 244,25.
- Präparatives Beispiel 65
- 25 g (164,4 mmol) Methyl-3-pyridylcarbamat und 163,3 ml 1 N HCl (wässrig) wurden kombiniert, gerührt, bis sich alle Feststoffe gelöst hatten, danach über 10% Pd/C bei 25°C mit 55 psi 220 Stunden hydriert. Es wurde filtriert, die Feststoffe mit Wasser gewaschen und die kombinierten Filtrate mit 150 ml BioRad AG1X8 Ionenaustauscherharz (OH–) behandelt. Es wurde filtriert, das Harz mit Wasser gewaschen und das Filtrat auf ein Volumen von 100 ml konzentriert. 16,43 ml (197,3 mmol) 37% Formalin wurden zugegeben und über 10% Pd/C bei 25°C mit 55 psi für 89 Stunden hydriert. Es wurde filtriert, die Feststoffe mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert, um 24,3 g der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 173,2,
- Präparatives Beispiel 66
- 50,0 g (20,5 mmol) 8-Chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-on wurden auf 0°C abgekühlt, langsam 75 ml (93,69 mmol) Schwefelmonochlorid im Verlauf von 20 Minuten zugegeben, danach langsam 25 ml (48,59 mmol) Br2 über 15. Es wurde 20 Stunden auf 95°C erwärmt, 12,5 ml (24,3 mmol) Br2 zugegeben und weitere 24 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und langsam zu einer Mischung von CH2Cl2 und 1 N NaOH (wässrig) bei 0°C gegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 500 ml CH2Cl2, danach 0,2% bis 5% (10% NH4OH in MeOH)/CH2Cl2), danach erneut chromatographiert (Silikagel, 3% bis 8,5% EtOAc/Hexan), um 8,66 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 322.
- Präparatives Beispiel 67
- 0,16 g (0,46 mmol) 4-(8-Methyl-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidin)-1-ethoxycarbonylpiperidin wurden in 2 ml EtOH gelöst und 4 ml 12 N HCl zugegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden auf 85°C erwärmt, danach auf 25°C abgekühlt. Mit 50% NaOH (wässrig) wurde auf pH 10 eingestellt und mehrmals mit 50 ml EtOAc extrahiert. Die kombinierten Phasen wurden kombiniert, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Produktverbindung zu ergeben.
- Präparatives Beispiel 68
- Stufe A:
- 2 g (5,22 mmol) der Titelverbindung des präparativen Beispiels 1F aus WO-A-95/10516 wurden in 2,6 ml trockenem N-Methylpyrrolidinon gelöst. 0,87 g (9,4 mmol) CuCN und 0,139 g (0,93 mmol) Natriumiodid wurden zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden unter Stickstoff auf 200°C erwärmt, auf 25°C abgekühlt und wiederholt gemahlen und mit fünf 50 ml Portionen CH2Cl2 und 7 M NH4OH (wässrig) gemischt. Die organische Phase wurde mit 7 M NH4OH gewaschen, bis die organische Phase nicht länger blau oder grün war. Die kombinierten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Es wurde chromatographiert (Silikagel, 70% EtOAc/Hexan), danach aus EtOAc/Hexan umkristallisiert, um die Produktverbindung zu ergeben, Schmelzpunkt 152,4°C bis 153,5°C, Massenspektrum: MH+ = 374.
- Stufe B:
- Es wurden 4,08 g (10,93 mmol) des Produkts von Stufe A in 12 M HCl gelöst und 18 Stunden auf 85°C erwärmt. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in 175 ml MeOH gelöst, mit HCl-Gas gesättigt und 18 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Es wurde im Vakuum konzentriert, um die Produktverbindung als ihr HCl-Salz zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 335.
- Präparatives Beispiel 69
- 75 g (0,196 Mol) des Produkts von Beispiel 1, Stufe F, WO-A-95/10516 und 300 ml CH2Cl2 wurden bei 0°C kombiniert und langsam (tropfenweise) eine Lösung von 72 g (0,236 Mol) Tetrabutylammoniumnitrat und 35 ml (0,247 Mol) TFAA in 500 ml CH2Cl2 zugegeben. Es wurde über Nacht bei 25°C gerührt, langsam (tropfenweise) 1 L gesättigte NaHCO3 (wässrig) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, zwei Mal chromatographiert (1 kg Silikagel, Gradient EtOAc/CH2Cl2), um 8,63 g Produktverbindung 69(i) und 34 g Produktverbindung (ii) zu ergeben. Produktver bindung 69(i) wurde aus CH2Cl2/Hexan umkristallisiert, um die gereinigte Produktverbindung 69(i) zu ergeben. Schmelzpunkt 186°C bis 187°C, Massenspektrum: (FAB) MH+ = 401.
- Präparatives Beispiel 69A
- 0,4 g (1 mmol) des Produkts aus Beispiel 47, Stufe B, von WO-A-95/10516 (veröffentlicht am 20. April 1995) und 0,2 ml (1,2 mmol) 2,5-Diethoxytetrahydrofuran wurden in 3 ml Eisessig HOAc kombiniert und 1,5 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit gesättigtem NaHCO3 (wässrig) gewaschen, danach mit Salzlösung, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Es wurde chromatographiert (Silikagel, 5% bis 15% EtOAc/CH2Cl2), um 0,34 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: (FAB) MH+ = 448.
- Präparatives Beispiel 70
- Stufe A:
- 13,8 g (34,7 mmol) des Produkts aus Beispiel 47, Stufe B, von WO-A-95/10516 und 90 ml Wasser wurden bei 0°C kombiniert, eine Lösung von 6,9 ml konzentrierter H2SO4 in 45 ml Wasser zugegeben und die Mischung gerührt. Es wurde langsam (tropfenweise) eine Lösung von 2,55 g (40 mmol) NaNO2 in 75 ml Wasser zugegeben und 0,5 Stunden bei 0°C bis 5°C gerührt. Es wurde eine siedende Lösung aus 35,1 g CuSO4 in 135 ml Wasser zugegeben und 15 Minuten auf 100°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit CH2Cl2 extrahiert (2 × 200 ml), die Extrakte mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Es wurde chromatographiert (Silikagel, 1,5% bis 10% MeOH/CH2Cl2), um 11,36 g der Produktverbindung zu ergeben.
- Stufe B:
- 11,36 g (28,5 mmol) des Produkts aus Stufe A und 12,4 g (34,7 mmol) N-Phenyltriflimid wurden in 120 ml trockenem CH2Cl2 bei 0°C kombiniert, 4,6 ml (33 mmol) Et3N zugegeben und über Nacht bei 25°C gerührt. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 2%–5% EtOAc/CH2Cl2), um 10,95 g der Produktverbindung zu ergeben. Es wurde aus heißem MeOH umkristallisiert. Schmelzpunkt = 154,5°–156°C, Massenspektrum: (FAB) MH+ = 531.
- Stufe C:
- 12,2 g (23 mmol) des Produkts aus Stufe B und 85 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurden bei 25°C kombiniert, danach 2,84 g LiCl, 0,212 g Trisfurylphosphin und 0,585 g Dipalladiumtribenzylidenaceton zugegeben und 15 Minuten gerührt. Es wurden langsam (tropfenweise) 7,5 ml (25,77 mmol) Tributylvinylzinn zugegeben und 2,5 Stunden bei 25°C gerührt. Es wurde mit 500 ml Wasser von 0°C verdünnt und mit 6700 ml EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde durch Celite® filtriert, das Celite mit EtOAc gewaschen, danach das Filtrat zwei Mal mit 30% NaF (wässrig) gewaschen. Die organische Lösung wurde filtriert, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 15%–40% EtOAc/Hexan), um 8,58 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: (FAB) MH+ = 409.
- Unter Verwendung von 2-(Tributylstannyl)thiophen und der Verbindung aus dem präparativen Beispiel 70, Stufe B, wurde nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, das für das präparative Beispiel 70, Stufe C, verwendet wurde, die Verbindung(präparatives Beispiel 70-A) hergestellt, Schmelzpunkt 155°–157°C, Massenspektrum: MH+ = 465.
- Stufe D:
- 1,18 g (2,89 mmol) des Produkts von Stufe C wurde nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 358, Stufe A, von WO-A-95/10516 beschrieben, hydrolysiert, um 0,95 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: (FAB) MH+ = 337.
- Präparatives Beispiel 71
- Stufe A:
- 1,01 g (19,9 mmol) des Produkts von dem präparativen Beispiel 48, Stufe A, 30 ml DMF, 1,33 g (6,96 mmol) Methyl-2,2-difluor-2-(fluorsulfonyl)acetat und 0,75 g (3,97 g) CuI wurden kombiniert. Die Mischung wurde 3 Stunden auf 60 bis 80°C erwärmt, danach zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit CH2Cl2 extrahiert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Es wurde chromatographiert (Silikagel, 30% EtOAc/Hexan, danach 10% MeOH/CH2Cl2 + NH4OH), um 0,15 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 451,1.
- Stufe B:
- Das Produkt von Stufe A wurden nach im Wesentlichen demselben Verfahren wie für das präparative Beispiel 1, Stufe G, von WO-A-95/10516 beschrieben hydrolysiert, um die Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 379.
- Präparatives Beispiel 72
- Stufe A:
- 20 g (50 mmol) des Produkts aus dem präparativen Beispiel 1, Stufe F, von WO-A-95/10516 wurden in 400 ml konzentrierter H2SO4 gelöst, auf –5°C abgekühlt und 5,1 g (50 mmol) KNO3 in kleinen Portionen zugefügt. Es wurde 3 Stunden gerührt, die Mischung gekühlt und langsam mit 50% NaOH (wässrig) alkalisch gemacht. Es wurde mit 3 × 500 ml CH2Cl2 extrahiert, die kombinierten Extrakte über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Es wurde chromatographiert (Silikagel, 50% EtOAc/Hexan), um 16,33 g der Produktverbindung (72i) und 2,6 g der Produktverbindung (72ii) zu ergeben. Massenspektrum: (72(i) und (72(ii)): MH+ = 428.
- Stufe B:
- 5,46 g (12,76 mmol) des Produkts (72i) von Stufe A wurden nach im Wesentlichen demselben Verfahren wie für Beispiel 358, Stufe A, von WO 95/10516 beschrieben hydrolysiert, um 4,34 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 356.
- Präparatives Beispiel 73
- Stufe A:
- 1,6 g des Produkts (54i) aus dem präparativen Beispiel 54, Stufe B, 12 ml CH2Cl2 und 1,16 g Tetrabutylammoniumnitrat wur den kombiniert, auf 0°C abgekühlt und langsam (tropfenweise) eine Lösung von 0,8 g TFAA in 2 ml CH2Cl2 zugegeben. Es wurde 6 Stunden bei 0°C gerührt, die Mischung wurde bei 0°C über Nacht stehen gelassen, danach nacheinander mit gesättigter NaHCO3 (wässrig), Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, danach chromatographiert (Silikagel, 3% EtOAc/Hexan), um 0,38 g der Produktverbindung zu ergeben.
- Stufe B:
- 0,38 g des Produkts von Stufe A wurden nach im Wesentlichen demselben Verfahren wie für Beispiel 358, Stufe A, von WO-A-95/10516 beschrieben hydrolysiert, um 0,235 g der Produktverbindung zu ergeben.
- Beispiel 400
- Das Produkt des präparativen Beispiels 48, Stufe B, wurde mit 4-Pyridylessigsäure nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie für Beispiel 180 von WO-A-95/10516 beschrieben her gestellt, um die Produktverbindung (5.210) zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 556.
- Unter Verwendung der passenden Carbonsäure und der angegebenen Ausgangsverbindung wurden die Verbindungen von Tabelle 2 nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie für Beispiel 400 beschrieben hergestellt:
- Tabelle 2
-
-
-
-
- Beispiel 401
- Das Produkt des präparativen Beispiels 48, Stufe B, wurde mit 4-Pyridylessigsäure-N-oxid nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie für Beispiel 227 beschrieben hergestellt, um die Produktverbindung (5.209) zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 572.
- Beispiel 402
- Das Produkt von Beispiel 358, Stufe B, von WO-A-95/10516, wurde nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Stufe B des präparativen Beispiels 47 von WO-A-95/10516 beschrieben reduziert, um die Produktverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt = 133,2–133,4°C. MH+ = 445.
- Unter Verwendung der Verbindung aus Beispiel 411-B und nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie für Beispiel 402 beschrieben, wurde die Verbindung(Beispiel 402-A) hergestellt. Massenspektrum: MH+ = 445,2.
- Beispiel 403
- 0,3 g (0,67 mmol) des Produkts von Beispiel 402,5 ml Pyridin und 0,1 g (1,01 mmol) Acetanhydrid wurden kombiniert und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Es wurden weitere 100 μl Acetanhydrid zugegeben, auf 60°C erwärmt und 6 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde neutralisiert, danach mit 1 N NaOH (wässrig) auf pH 10 alkalisch gemacht. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, der Extrakt über MgSO4 getrocknet und zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt, wobei mit 8% MeOH/CH2Cl2 + konz. NH4OH (wässrig) eluiert wurde, um 0,22 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 487.
- Beispiel 404
- Das Produkt von Beispiel 402 wurde mit Methansulfonylchlorid nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie für Beispiel 403 beschrieben umgesetzt, um 0,32 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 523.
- Beispiel 405
- 1,5 g (3,37 mmol) des Produkts von Beispiel 402 und 10 ml AcOH wurden kombiniert, danach 3,37 ml einer Lösung von Brom in AcOH zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N NaOH (wässrig) auf basischen pH-Wert alkalisch gemacht, danach mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzen triert und chromatographiert (Silikagel, 90% EtOAc/Hexan, danach 5% Et3N/EtOAc), um die Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 525.
- Beispiel 406
- 0,5 g (1,12 mmol) des Produkts aus Beispiel 402 und 10 ml Aceton wurden kombiniert, 230 μl konz. HCl (wässrig) und 4 ml Wasser zugegeben und auf –10°C abgekühlt. Eine Lösung von 0,085 g NaNO2 in 4 ml Wasser wurde zugegeben, danach 15 Minuten gerührt, dann die Reaktionsmischung zu einer Lösung von CuCN gegeben [frisch hergestellt durch Zugabe von 0,336 g (1,34 mmol) CuSO4 in 2 ml Wasser zu H2O einer Lösung von 0,365 g (5,6 mmol) KCN in 2 ml H2O]. Die Mischung wurde auf 60° bis 70°C erwärmt, danach auf 70 bis 80°C, um Aceton zu entfernen. Die Mischung wurde abgekühlt und mit H2O verdünnt, danach mit CH2Cl2 erschöpfend extrahiert. Die Extrakte wurden zu einem Rückstand konzentriert, danach durch HPLC mit 3% methanolischem Ammoniak in CH2Cl2 gereinigt, um 0,25 g (50% Ausbeute) der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 455.
- Beispiel 407
- 0,55 g (1,25 mmol) des Produkts aus Beispiel 402 und 50 ml verdünnte H2SO4 wurden bei Raumtemperatur kombiniert. Die Mischung wurde auf –10°C abgekühlt, eine Lösung von 0,092 g NaNO2 in 5 ml Wasser zugegeben und 15 Minuten gerührt. Es wurde langsam eine Lösung von 0,46 g (4,7 mmol) KSCN und über einen Zeitraum von einer halben Stunde 0,3 g (2,49 mmol) CuSCN in 15 ml Wasser zugegeben. Es wurde eine halbe Stunde gerührt, danach 15 Minuten auf Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde gekühlt und der pH-Wert auf etwa 7 eingestellt, danach mit CH2Cl2 extrahiert. Die Extrakte wurden zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 3% MeOH/CH2Cl2 + NH4OH), um die Produktverbindung zu ergeben, Massenspektrum: MH+ = 487.
- Beispiel 410
- Unter Verwendung der passenden Carbonsäure und der angegebenen Ausgangsverbindung wurden die Verbindungen von Tabelle 3 nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie für Beispiel 180 von WO-A-95/10516 beschrieben hergestellt:
- Tabelle 3
-
-
-
-
-
- Beispiel 411
- Das Produkt des präparativen Beispiels 49 wurde mit 2-Methyl-2-(4-pyridyl)propansäure nach im Wesentlichen dem selben Verfahren umgesetzt, das für Beispiel 180 von WO-A-95/10516 beschrieben ist, um die Produktverbindung zu ergeben, Massenspektrum MH+ = 538.
- Unter Verwendung der passenden Carbonsäure (oder des Carboxylatsalzes, z. B. Lithiumcarboxylat) und der angegebenen Ausgangsverbindung wurden die Verbindungen in Tabelle 4 nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie für Beispiel 410 beschrieben hergestellt:
- Tabelle 4
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
- Beispiel 412
- 50 mg (0,11 mmol) der Verbindung von Beispiel 400-N und 1,5 ml SOCl2 wurden kombiniert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, 2,0 ml DMF zu dem Rückstand gegeben, danach 20 mg (0,2 mmol) 1,2,4-Triazol-Natriumsalz zugefügt und über Nacht auf 100°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, im Vakuum konzentriert, um das meiste des Lösungsmittels zu entfernen, mit Wasser (3 Mal) gewaschen, danach der Rückstand über Na2SO4 ge trocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 75% (10% NH4OH in MeOH) in CH2Cl2), um 26 mg der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 498.
- Unter Verwendung der passenden Ausgangsverbindung und im Wesentlichen dem selben Verfahren wie für Beispiel 412 beschrieben, wobei das 1,2,4-Triazol-Natriumsalz jedoch durch das angegebene Aminnukleophil ersetzt wurde, wurden die Verbindungen in Tabelle 5 hergestellt:
- Tabelle 5
-
-
- Beispiel 413
- 0,32 g des Produkts aus dem präparativen Beispiel 46 von WO-A-95/10516 und 2 ml wasserfreies CH2Cl2 wurden kombiniert und 6 ml einer Mischung aus 4,17 g N-Methyl-4-piperidylessigsäure, 1,03 ml Methansulfonylchlorid, 6,83 ml Et3N und 50 ml CH2Cl2 zugegeben. Es wurde bei 25°C über Nacht gerührt, danach 1 N NaOH (wässrig) zugegeben und gut geschüttelt. Die Schichten wurden getrennt, die organische Phase über MgSO4 getrocknet und zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde (Silikagel, 3% MeOH/CH2Cl2 + NH4OH) chromatographiert, um 0,19 g (45% Ausbeute) der Produktverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt = 105°C (Zersetzung); Massenspektrum: MH+ = 564.
- Beispiel 414
- 84 mg des Produkts aus dem präparativen Beispiel 46 von WO-A-95/10516, 5 ml Pyridin und 0,04 ml Phenylisocyanat wurden kombiniert und 48 Stunden bei 25°C gerührt. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, mit CH2Cl2 verdünnt und mit gesättigter NaHCO3 (wässrig) gewaschen. Es wurde über MgSO4 getrocknet, zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 50–70% Hexan/EtOAc), um 14 mg (13% Ausbeute) der Produktverbindung zu ergeben, Schmelzpunkt = 125,6°C (Zersetzung); Massenspektrum: MH+ = 544.
- Unter Verwendung der angegebenen Ausgangsverbindung wurden die Verbindungen von Tabelle 6 nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie für Beispiel 414 beschrieben hergestellt:
- Tabelle 6
- Beispiel 415
- 0,64 g des Produkts aus Beispiel 411-C und 16 ml Eisessig HOAc wurden kombiniert und 15 ml 0,54 M Lösung von Brom in HOAc bei 25°C unter N2 zugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Mischung in Wasser gegossen, filtriert, um den resultierenden Feststoff aufzufangen, und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet, danach chromatographiert (Silikagel, 6–15% MeOH/CH2Cl2), um 0,26 g (35% Ausbeute) der Produktverbindung zu ergeben, Schmelzpunkt = 150,0°C (Zersetzung), Massenspektrum: MH+ = 526.
- Beispiel 416
- 0,33 g des Produkts aus dem präparativen Beispiel 57,2 ml wasserfreies CH2Cl2 und 10 ml einer Mischung aus 7,20 g 4-Pyridylessigsäurehydrochlorid, 1,61 ml Methansulfonylchlorid, 27 ml Et3N und 60 ml CH2Cl2 wurden kombiniert und 48 Stunden bei 25°C gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaHCO3 (wässrig), danach mit Salzlösung gewaschen. Es wurde über MgSO4 getrocknet, zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 5% MeOH/CH2Cl2 + NH4OH), um 0,23 g (55% Ausbeute) der Produktverbindung zu ergeben, Schmelzpunkt = 142°C (Zersetzung); Massenspektrum: MH+ = 540.
- Beispiel 417
- Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 35 von WO-A-95/10516 wurde mit 4-Pyridylessigsäure nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 266 von WO-A-95/10516 beschrieben, umgesetzt, um die Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 458.
- Unter Verwendung der passenden Carbonsäure und der angegebenen Ausgangsverbindung wurden die Verbindungen von Tabelle 7 nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie für Beispiel 417 beschrieben hergestellt:
- Tabelle 7
- Beispiel 418
- Nach dem Verfahren von Beispiel 283 von WO-A-95/10516, außer dass 4-Pyridylessigsäure-N-oxid verwendet wurde, wurde die Produktverbindung erhalten. Massenspektrum: MH+ = 460.
- Beispiel 419
- 4,01 g (8,42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 410-L wurden in EtOAc gelöst und 14,25 g (63,1 mmol) fein pulverisiertes SnCl2-Dihydrat zugegeben und die Mischung 5 Stunden gerührt. Es wurden 150 ml gesättigte NaF (wässrig) zugegeben und 15 Minuten gerührt, danach die Phasen getrennt und die organische Phase über MgSO4 getrocknet. Es wurde filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 95% CH2Cl2/MeOH + NH4OH), um 2,95 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 461.
- Beispiel 420
- 0,50 g (1,08 mmol) der Verbindung von Beispiel 419 und 10 ml wasserfreies CH2Cl2 wurden kombiniert und 0,11 ml (1,62 mmol) CH3COCl zugegeben. 0,34 ml (4,32 mmol) Pyridin wurden zugegeben und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigter NaHCO3 (wässrig) verdünnt, mit CH2Cl2 extrahiert, die Extrakte mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 10% MeOH/CH2Cl2. + NH4OH), um 0,271 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 503.
- Beispiel 421
- 0,65 g (1,41 mmol) der Produktverbindung von Beispiel 419, 20 ml CH2Cl2, 0,22 ml (3,52 mmol) Methyliodid, 4,4 ml 10% NaOH (wässrig) und 68 mg (0,21 mmol) Tetra-n-butylammoniumbromid wurden kombiniert. Die Mischung wurde 5 Stunden gerührt, danach die Phasen getrennt und die organische Phase über MgSO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 5% MeOH/CH2Cl2 + NH4OH), um 169 mg der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 475.
- Beispiel 422
- 0,1 g (0,21 mmol) der Produktverbindung von Beispiel 411-L und 10 ml CH2Cl2 wurden kombiniert, 0,11 g (0,66 mmol) MCPBA zugefügt und eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde mit gesättigter NaHCO3 (wässrig) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 0,14 g der Produktverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt = 100° bis 104°C.
- Unter Verwendung der Verbindung aus Beispiel 423 und nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie für Beispiel 422 beschrieben, wurde die Verbindung(Beispiel 422-A) hergestellt. Massenspektrum: (FAB) MH+ = 480,2
- Beispiel 423
- 0,4 g (1,22 mmol) der Produktverbindung des präparativen Beispiels 59 und 0,2 g (1,2 mmol) 4-Aminopyridylethylcarbamat wurden kombiniert und unter einer trockenen N2-Atmosphäre 2 Stunden auf 180°C erwärmt. Die Mischung wurde gekühlt und das Produkt durch Zugabe von EtOAc kristallisiert, um 0,49 g der Produktverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt = 206,4–207°C; Massenspektrum: (FAB) MH+ = 464,0.
- Unter Verwendung des passenden Ethylcarbamats und der angegebenen Ausgangsverbindung wurden die Verbindungen von Tabelle 8 nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie für Beispiel 423 beschrieben hergestellt:
- Tabelle 8
- Beispiel 424
- 1 g des Produkts von Beispiel 402 und 20 ml MeOH wurden kombiniert, auf etwa 0°C abgekühlt und der pH-Wert durch Zugabe von 1 N HCl (wässrig) auf 3 eingestellt. Es wurden 1,25 ml CH3CHO und 1,41 g NaCNBH3 zugegeben und die Mischung eine Stunde gerührt. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, mit 100 ml CH2Cl2 extrahiert und der Extrakt mit 100 ml 10% NaHCO3 und danach mit 100 ml Wasser gewaschen. Es wurde über MgSO4 getrocknet, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 1,5% (10% NH4OH in MeOH)/CH2Cl2), um 0,158 g der Produktverbindung von Beispiel 424 und 0,198 g der Produktverbindung Beispiel 424-A zu ergeben. Massenspektrum: (424): MH+ = 474; Massenspektrum (424 A): MH+ = 502.
- Beispiel 425
- Die Produkte des präparativen Beispiels 7, Stufe C, von WO-A-95/10516 und des präparativen Beispiels 26 von WO-A-95/10516 wurden nach im Wesentlichen den gleichen Verfahren, wie für Beispiel 75 von WO-A-95/10516 beschrieben, umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 461,35.
- Unter Verwendung der passenden Carbonsäure und der angegebenen Ausgangsverbindung wurden die Verbindungen von Tabelle 9 nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie für Beispiel 425 beschrieben hergestellt:
- Tabelle 9
-
-
-
-
-
- Beispiel 426
- Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 40 von WO-A-95/10516 wurde mit 3-Pyridylessigsäure nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 351 von WO-A-95/10516 beschrieben, umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 511.
- Unter Verwendung der entsprechenden Carbonsäure und der Verbindung des präparativen Beispiels 41 von WO-A-95/10516 und nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie für Beispiel 426 beschrieben, wurde die Verbindung(Beispiel 426-A) hergestellt. Massenspektrum: MH+ = 483,2.
- Beispiel 427
- 0,288 g (1,76 mmol) des Produkts aus dem präparativen Beispiel 63 und 25 ml wasserfreies Toluol wurden kombiniert, eine halbe Stunde auf 110°C erwärmt, danach auf 25°C abgekühlt. Eine Lösung von 0,1 g (0,293 mmol) des Produkts aus dem präparativen Beispiel 7, Stufe C, von WO-A-95/10516 in 1,5 ml wasserfreiem Toluol wurde zugegeben und 112 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 25°C gerührt. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 3%–4% (10% NH4OH in MeOH)/CH2Cl2), um 0,065 g der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 450,3.
- Unter Verwendung des passenden Azids und der angegebenen Ausgangsverbindung wurden die Verbindungen von Tabelle 10 nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie für Beispiel 427 beschrieben hergestellt:
- Tabelle 10
- Beispiel 428
- 14,73 g (27,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 193 von WO-A-95/10516 und 125 ml wasserfreies MeOH wurden kombiniert und (portionsweise) 300 ml einer 10% Lösung von konzentrierter H2SO4 in Dioxan zugegeben. Die Mischung wurde 2 Jahre bei 25°C gerührt, danach in Wasser gegossen und mit 50% NaOH (wässrig) auf pH 13 eingestellt. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 10% (10% NH4OH in MeOH)/CH2Cl2), um 8,9 g der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 539.
- Unter Verwendung der Verbindung aus Beispiel 425-T und nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie für Beispiel 428 beschrieben, wurde die Verbindung(Beispiel 428-A) hergestellt. Massenspektrum: MH+ = 439,45.
- Beispiel 429
- 0,5 g (1,14 mmol) der Verbindung von Beispiel 428 und 10 ml 0,6 N HCl in CH2Cl2 wurden kombiniert, 10 Minuten gerührt und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Es wurden 20 ml wasserfreies MeOH zugegeben, danach 0,2006 g (4,56 mmol) CH3CHO, 0,0859 g (1,36 mmol) NaCNBH3 und 0,5 g 3 Å Molekularsiebe zugegeben und 115 Stunden auf 40°C erwärmt. Die Mischung wurde filtriert, die Siebe mit MeOH gewaschen und die kombinierten Filtrate im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und mit gesättigter NaHCO3 (wässrig), danach Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 8% (10% NH4OH in MeOH)/CH2Cl2), um die Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 467,3.
- Beispiel 430
- 0,5 g (1,14 mmol) der Verbindung von Beispiel 428 und 5 ml wasserfreies THF wurden kombiniert, 0,1076 g (1,14 mmol) ClCO2CH3 zugegeben und eine Stunde bei 25°C gerührt. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, CH2Cl2 zugegeben und mit gesättigter NaHCO3 (wässrig), danach Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 1,5% (10% NH4OH in MeOH)/CH2Cl2), um 0,4213 g der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 497,35.
- Unter Verwendung der Verbindung aus Beispiel 428-A und nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie für Beispiel 430 beschrieben, wurde die Verbindung(Beispiel 430-A) (hergestellt. Massenspektrum: MH+ = 497,35.
- Beispiel 431
- 0,5 g (1,14 mmol) der Verbindung von Beispiel 428 und 5 ml wasserfreies CH2Cl2 wurden kombiniert, 0,2624 g (2,28 mmol) Trimethylsilylisocyanat zugegeben und unter Argon 22 Stunden bei 25°C gerührt. 0,1312 g (1,14 mmol) Trimethylsilylisocyanat wurden zugegeben und 8 Stunden gerührt, danach mit CH2Cl2 verdünnt und mit gesättigter NaHCO3 (wässrig), danach Wasser gewa schen. Es wurde über MgSO4 getrocknet, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 5% (10% NH4OH in MeOH)/CH2Cl2), um 0,3878 g der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 482,2.
- Unter Verwendung des Isocyanats (oder Isothiocyanats) und der angegebenen Ausgangsverbindung wurden die Verbindungen von Tabelle 11 nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie für Beispiel 431 beschrieben hergestellt:
- Tabelle 11
-
- Beispiel 432
- 0,5 g (1,6 mmol) der Verbindung aus dem präparativen Beispiel 7 von WO-A-95/10516 und 1,098 g (6,4 mmol) der Verbindung aus dem präparativen Beispiel 65 wurden kombiniert und in einem versiegelten Gefäß 17 Stunden auf 160°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, CH2Cl2 zugegeben, mit Wasser gewaschen und die organische Phase über MgSO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 1,5% (10% NH4OH in MeOH)/CH2Cl2), um 0,0364 g der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 454,25.
- Beispiel 433
- Stufe A:
- 0,5 g (1,59 mmol) der Verbindung von Beispiel 428 und 0,3232 g (2,39 mmol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-Alanin (0,3232 g) (2,39 mmol) wurden nach im Wesentlichen den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 425 beschrieben umgesetzt, um die Produktverbindung zu ergeben.
- Stufe B:
- Das Produkt von Stufe A, 5 ml MeOH und 10 ml 10% konzentrierte H2SO4 in Dioxan wurden kombiniert und 2 Stunden bei 25°C gerührt. Es wurde mit Biorad AG1X8 (OH–) Ionenaustauscherharz neutralisiert, filtriert, mit Harz mit 1:1 MeOH/Wasser gewaschen und das Filtrat zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 8% (10% NH4OH in MeOH)/CH2Cl2), um die Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 510,35.
- Unter Verwendung der passenden BOC-Aminosäure und der angegebenen Ausgangsverbindung wurden die Verbindungen von Ta belle 12 nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie für Beispiel 433 beschrieben hergestellt:
- Tabelle 12
- Beispiel 434
- Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 67 wurde nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie für Beispiel 411 beschrieben, mit 4-Pyridylessigsäure umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 410.
- Unter Verwendung der entsprechenden Carbonsäure und der Verbindung des präparativen Beispiels 68 und nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie für Beispiel 434 beschrieben, wurde die Verbindung(Beispiel 434-A) hergestellt, Schmelzpunkt = 68,6°–70,3°C, Massenspektrum: MH+ = 454.
- Beispiel 435
- 3,04 g (6,7 mmol) der Verbindung von Beispiel 434-A wurden in 100 ml MeOH gelöst. Es wurden 100 ml 12% KOH (wässrig) zugegeben und eine Stunde bei 25°C gerührt. Das MeOH wurde unter Vakuum entfernt, mit 12 N HCl auf pH 7 neutralisiert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Es wurde unter Vakuum getrocknet und mit 10 ml EtOH trituriert, danach filtriert, das Filtrat im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben, Schmelzpunkt = 238–240°C, Massenspektrum: MH+ = 440.
- Beispiel 436
- 0,5 g (1,14 mmol) des Produkts von Beispiel 435 wurden in 25 ml DMF gelöst, 0,122 g (1,14 mmol) Benzylamin, 0,33 g (1,7 mmol) DEC, 0,15 g (1,1 mmol) HOBT und 0,23 g (2,27 mmol) N-Methylmorpholin zugegeben und unter Stickstoff bei 25°C 18 Stunden gerührt. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, 20 ml Wasser zugegeben und mit 50 ml EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Es wurde chromatographiert (Silikagel, 98% CH2Cl2/MeOH + NH4OH), um die Produktverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt = 118–120°C; Massenspektrum: MH+ = 529.
- Unter Verwendung des passenden Amins und der angegebenen Ausgangsverbindung wurden die Verbindungen von Tabelle 13 nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie für Beispiel 436 beschrieben hergestellt:
- Tabelle 13
-
- Beispiel 437
- 0,18 g (0,41 mmol) des Produkts von Beispiel 435 wurden in 2 ml Toluol gelöst, 0,12 g (0,43 mmol) Diphenylphosphorylazid, 0,041 g (0,41 mmol) Et3N und 0,092 g (0,44 mmol) Benzylalkohol zugegeben und 18 Stunden unter Stickstoff auf Rückfluss erwärmt. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel 95% CH2CL2/MeOH), um die Titelverbindung zu erhalten, Schmelzpunkt = 132,8–133,7°C; MH+ = 545.
- Beispiel 438
- Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 70 wurde nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie für Beispiel 411 beschrieben, mit 4-Pyridylessigsäure umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum: (FAB) MH+ = 456.
- Unter Verwendung der passenden Carbonsäure und der angegebenen Ausgangsverbindung wurden die Verbindungen von Tabelle 14 nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie für Beispiel 436 beschrieben hergestellt:
- Tabelle 14
- Beispiel 439
- 1,7 g (5 mmol) des Produkts von dem präparativen Beispiel 70, Stufe D, und 10 m wasserfreies Pyridin wurden bei 0°C unter N2-Atmosphäre kombiniert, danach wurde langsam (tropfenweise) 1 ml (7 mmol) TFAA zugegeben und bei 25°C über Nacht gerührt. Es wurde mit 100 ml kaltem Wasser verdünnt, mit CH2Cl2 (2 × 75 ml) extrahiert, die Extrakte erfolgreich mit 10% CuSO4 (wässrig) und Salzlösung gewaschen, danach über MgSO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 30% bis 40% EtOAc/Hexan), um 1,75 g der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum: (FAB) MH+ = 433.
- Beispiel 440
- 0,07 g (0,154 mmol) des Produkts von Beispiel 438, 7 ml EtOH und 12 mg PtO2 wurden kombiniert und bei 25°C und atmosphärischem Druck eine Stunde hydriert. Es wurde filtriert, mit EtOH gewaschen und im Vakuum konzentriert, um 0,066 g der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum: (FAB) MH+ = 458
- Unter Verwendung der Verbindung aus Beispiel 438-B und nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie für Beispiel 440 beschrieben, wurde die Verbindung(Beispiel 440-A) hergestellt. Massenspektrum: (FAB) MH+ = 474.
- Beispiel 441
- 0,07 g der Verbindung von Beispiel 410-R, 2 ml THF, 0,5 ml Wasser, 10 Tropfen Eisessig HOAc und 0,1 g pulverisiertes Zn wurden kombiniert und die Mischung 0,5 Stunden bei 25°C gerührt. Die Mischung wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Präparative DC) gereinigt (Silikagel, 10% (10% NH4OH in MeOH)/CH2Cl2), um insgesamt 68 mg des Rohprodukts zu ergeben. Es wurde wieder durch präparative DC gereinigt (Silikagel, 13% (10% NH4OH in MeOH)/CH2Cl2), um 33 mg der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 555.
- Die Verbindungen in Tabelle 15 wurden unter Verwendung des Produkts des präparativen Beispiels 40 von WO-A-95/10516 und nach im Wesentlichen denselben Verfahren, wie für Beispiele 183 und 193 von WO-A-95/10516 beschrieben, und den oben offenbarten Beispielen 428, 431, 433-A, je nach Eignung, hergestellt:
- Tabelle 15
-
-
- Die Analysedaten für Beispiel 505 waren: 1H-NMR: δH (D2O) 7,35 (1H, aromatisch), 7,44 (1H, aromatisch), 7,49 (1H, aromatisch), 7,93 (1H, aromatisch) und 8,56 (1H, aromatisch).
- Die Analysedaten für Beispiel 506 waren: δC (CDCl3) (a) Tricyclisch: (i) CH2: 30,0, 30,0; (ii) CH: 146,5, 140,7, 132,0, 125,7, 130,0, 78,6 und (iii) C: 119,4, 140,3, 133,6, 135,0, 136,3, 155,4; (b) Piperazin: (i) CH2: 43,4, 43,4, 50,8, 50,8; and (c) Piperazin-N-Substituent: (i) CH3: 46,1; (ii) CH2: 28,3, 21,4, 55,4 (iii) CH: 45,5 und (iv) C: 156,4.
- Beispiel 507
- Die Verbindung von Beispiel 501 wurde nach Standardverfahren mit einem Überschuss an Acetanhydrid in MeOH umgesetzt, um die Produktverbindung in 91% Ausbeute zu bilden. Massenspektrum: MH+ = 559.
- Beispiel 508
- Die Verbindung des präparativen Beispiels 49 wurde mit 4-(2-Brompyridyl)essigsäure nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren umgesetzt, wie für Beispiel 410 beschrieben ist, um die Produktverbindung zu ergeben, Schmelzpunkt 134–136,1°C; Massenspektrum: MH+ = 588.
- ASSAYS
- FPT IC50 (Inhibierung von Farnesylproteintransferase, in-vitro-Enzym-Assay), GGPT IC50 (Inhibierung von Geranylgeranylproteintransferase, in-vitro-Enzym-Assay), COS-Cell-IC50 (Assay auf Zellbasis) und Zellmatten-Assay wurden nach den Verfahren bestimmt, die in WO-A-95/10516 beschrieben sind.
- Die Ergebnisse dieser Assays sind in den Tabellen 16 bis 19 wiedergegeben.
- Tabelle 16 FPT-Inhibierung
-
-
- Tabelle 17 Vergleich der FPT-Inhibierung und GGPT-Inhibierung
- TABLE 18 Aktivität bei COS-Cell
- TABLE 19 Inhibierung des Tumorzellwachstums – Mattenassay
- Ergebnisse
- 1. Enzymologie
- Die Daten zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Inhibitoren der Ras-CVLS-Farnesylierung durch teilgereinigte Farnesylproteintransferase (FPT) aus Rattenhirn sind. Die Da ten zeigen auch, dass es erfindungsgemäße Verbindungen gibt, die als potente (IC50 < 10 μM) Inhibitoren der Ras-CVLS-Farnesylierung durch teilgereinigte FPT aus Rattenhirn angesehen werden können.
- Die Daten zeigen auch, dass erfindungsgemäße Verbindungen schlechtere Inhibitoren von Geranylgeranylproteintransferase (GGPT) sind, wobei im Assay Ras-CVLL als Isoprenoidakzeptor verwendet wurde. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind allgemein inaktiv oder schwach aktiv als Geranylgeranyltransferaseinhibitoren mit 20 μg/ml. Diese Selektivität ist für das therapeutische Potential der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen wichtig und erhöht das Potential, dass die Verbindungen selektive wachstumsinhibierende Eigenschaften gegen Ras-transformierte Zellen aufweisen.
- 2. Zell-basierend: COS-Cell-Assay
- Western Blot-Analyse des in Ras-transfektizierten COS-Zellen exprimierten Ras-Proteins nach Behandlung mit den erfindungsgemäßen Farnesylproteintransferase-Inhibitoren zeigte, dass sie die Ras-CVLS-Verarbeitung inhibierten, was zur Ansammlung von nicht-verarbeitetem Ras führte.
- Diese Ergebnisse beweisen spezifische Inhibierung von Farnesylproteintransferase, jedoch nicht von Geranylgeranyltransferase I durch erfindungsgemäße Verbindungen in intakten Zellen und zeigen ihr Potential zum Blockieren von zellulärer Transformation durch aktivierte Ras-Onkogene.
- 3. Zellbasierend: Zellmatten-Assay
- Erfindungsgemäße tricyclische Farnesylproteintransferase-Inhibitoren inhibierten auch das Wachstum Ras-transformierter Tumorzellen in dem Mattenassay, ohne zytotoxische Aktivität gegen die normale Monoschicht zu zeigen.
- In vivo-Antitumorstudien:
- Tumorzellen (5 × 105 bis 8 × 106) von DLD-1 (menschliche Colonkarzinomzellen, ATCC Nr. CCL 221) und PT-24 (Mausfibroblast-Zelllinien, die mit menschlichem H-ras transfektiziert sind) wurden in die Flanke von 5 bis 6 Wochen alten thymusfreien nu/nu weiblichen Mäusen subkutan inokuliert. Tumortragende Tiere wurden selektiert und randomisiert, als sich die Tumoren zeigten. Tiere wurden nur mit Vehikel oder mit einer erfindungsgemäßen Verbindung in Vehikel vier Mal am Tag (QID) an 7 Tagen pro Woche 4 Wochen lang behandelt. Die prozentuale Inhibierung des Tumorwachstums relativ zu Vehikelkontrollen wurde durch Tumormessungen ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 20 wiedergegeben.
- Tabelle 20 In Vivo-Antitumorstudien
- Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebene Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zube reitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 70% aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
- Zur Herstellung von Zäpfchen wird ein niedrig schmelzendes Wachs wie eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter zuerst geschmolzen und der aktive Bestandteil darin homogen dispergiert, wie durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in zweckmäßig bemessene Formen gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
- Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion genannt werden.
- Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
- Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas vorliegen können.
- Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung überführt werden. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreicht werden. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
- Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
- Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
- Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einzelzubereitungsdosis kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 0,1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis 300 mg, variiert oder eingestellt werden.
- Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung der richtigen Dosierung für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Die Behandlung wird allgemein mit geringeren Dosierungen begonnen, die unter der optimalen Dosis der Verbindung liegen. Nachfolgend wird die Dosierung in kleinen Schritten erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Bedingungen erreicht wird. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und auf Wunsch portionsweise über den Tag verabreicht werden.
- Die Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie des Schweregrads der zu behandelnden Symptome festgelegt. Eine typische empfohlene Dosierweise ist orale Verabreichung von 10 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 1000 mg/Tag, in in zwei bis vier Dosen unterteilter Form, um Tumorwachstum anzuhalten. Die Verbindungen sind bei Verabreichung innerhalb dieses Dosierungsbereichs nicht giftig.
- Es folgen Beispiele für pharmazeutische Dosierformen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Der Bereich der Erfindung gemäß ihrem Aspekt der pharmazeutischen Zusammensetzung soll durch die gegebenen Beispiele nicht eingeschränkt werden.
- Beispiele für pharmazeutische Dosierungsformen Beispiel A Tabletten
- Herstellungsverfahren
- Positionen Nr. 1 und 2 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit Position Nr. 3 granuliert. Die feuchten Körner wurden nach Bedarf durch ein grobes Sieb (z. B. 1/4'', 0,63 cm) gemahlen. Die feuchten Körner wurden getrocknet. Die getrockneten Körner wurden nach Bedarf gesiebt und mit Position Nr. 4 gemischt und 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 5 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit einer geeigneten Tablettiermaschine auf geeignete Größe und geeignetes Gewicht gepresst.
- Beispiel B Kapseln
- Herstellungsverfahren
- Positionen Nr. 1, 2 und 3 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 4 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurden auf einer geeigneten Verkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt.
- Obwohl die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit den hier beschriebenen spezifischen Ausführungsformen beschrieben worden ist, ergeben sich Durchschnittsfachleuten viele Alternativen, Modifikationen und Varianten davon von selbst.
zwei von R20, R21 und R46 zusammengenommen Piperidinring V
mit der Maßgabe, dass R46, R20 und R21 so gewählt werden, dass das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, nicht mehr als ein Heteroatom enthält (d. h. R46, R20 und R21 werden so gewählt, dass das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, 0 oder 1 Heteroatom enthält);
R44 für
wobei R25 für Heteroaryl (z. B. Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid), N-Methylpiperidinyl oder Aryl (z. B. Phenyl und substituiertes Phenyl) steht und R48 für H oder Alkyl (z. B. Methyl) steht;
R54 steht für eine N-Oxid-heterocyclische Gruppe mit der Formel (i), (ii), (iii) oder (iv);
R54 für eine N-Oxid-heterocyclische Gruppe mit der Formel (ia), (iia), (iiia) oder (iva) steht:
R54 für eine Alkylgruppe steht, die mit einer der N-Oxid-heterocyclischen Gruppen (i), (ii), (iii), (iv), (ia), (iia), (iiia) oder (iva) substituiert ist;
Z für O oder S steht, mit der Maßgabe, dass, wenn
Claims (21)
- Verwendung einer Verbindung mit der Formel (1.0) zur Herstellung einer Zusammensetzung zum Inhibieren des abnormalen Wachstums von Zellen, bei der eine wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel 1.0:oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon verabreicht wird, worin einer von a, b, c und d für N oder NR9 steht, wobei R9 O–, -CH3 oder -(CH2)nCO2H ist, wobei n 1 bis 3 ist und die restlichen a-, b-, c- und d-Gruppen für CR1 oder CR2 stehen; oder jeder von a, b, c und d unabhängig ausgewählt ist aus CR1 oder CR2; jedes R1 und jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -S(O)tR11 (wobei t 0, 1 oder 2 ist), -SCN, -N(R10)2, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR11, -SR11(O)OR11,
-SR11N(R75)2 (wobei jedes R75 unabhängig ausgewählt ist aus H und -C(O)OR11), Benzotriazol-1-yloxy, Tetrazol-5-ylthio oder substituiertem Tetrazol-5-ylthio, Alkinyl, Alkenyl oder Alkyl, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, -OR10 oder -CO2R10 substituiert ist; R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig für H oder einem beliebigen der Substituenten von R1 und R2 stehen oder R3 und R4 zusammen für einen. gesättigten oder ungesättigten kondensierten C5- bis C7-Ring an dem Benzolring stehen; R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig für H, -CF3, -COR10, Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Alkyl oder Aryl gegebenenfalls mit -OR10, -SR10, -S(O)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, -OPO3R10 substituiert ist, oder einer von R5, R6, R7 und R8 in Kombination mit wie nachfolgend definiertem R40 genommen werden kann, um -(CH2)r- wiederzugeben, wobei r 1 bis 4 ist, und mit niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -CF3 oder Aryl substituiert sein kann, oder R5 mit R6 kombiniert ist, um =O oder =S wiederzugeben, und/oder R7 mit R8 kombiniert ist, um =O oder =S wiederzugeben; R10 für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht; R11 für Alkyl oder Aryl steht; X für N, CH oder C steht, wobei C eine optionale Doppelbindung (dargestellt durch die punktierte Linie) zu Kohlenstoffatom 11 haben kann; die punktierte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 für eine optionale Doppelbindung steht, so dass, wenn eine Doppelbindung vorhanden ist, A und B unabhängig für -R10, Halogen, -OR11, -OCO2R11 oder -OC(O)R10 stehen, und wenn keine Doppelbindung zwischen Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorhanden ist, A und B jeweils unabhängig für H2, -(OR11)2, H und Halogen, Dihalogen, Alkyl und H, (Alkyl)2, -H und -OC(O)R10, H und -OR10, =O, Aryl und H, =NOR10 oder -O-(CH2)p-O- stehen, wobei p 2, 3 oder 4 ist; R für R40, R42, R44 oder R54 wie nachfolgend definiert steht; R40 für H, Aryl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder -D steht, wobei -D für
steht; wobei R3 und R4 wie zuvor definiert sind und W O, S oder NR10 ist, wobei R10 wie oben definiert ist; wobei die R40 Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus Halogen, -CON(R10)2, Aryl, -CO2R10, -OR12, -SR12, -N(R10)2, -N(R10)CO2R11, -COR12, -NO2 oder D substituiert sind, wobei -D, R10 und R11 wie oben definiert sind und R12 für R10, -(CH2)mOR10 oder -(CH2)qCO2R10 steht, wobei R10 wie zuvor definiert ist, m 1 bis 4 ist und q 0 bis 4 ist; die Alkenyl- und Alkinyl-R40-Gruppen kein -OH, -SH oder -N(R10)2 an einem Kohlen stoff enthalten, der eine Doppel- beziehungsweise Dreifachbindung aufweist; oder R40 für Phenyl substituiert mit einer Gruppe ausgewählt aus -SO2NH2, -NHSO2CH3, -SO2NHCH3, -SO2CH3, -SOCH3, -SCH3 und -NHSO2CF3 steht, wobei sich die Gruppe vorzugsweise in der para-Position des Phenylrings befindet; oder R40 für eine Gruppe ausgewählt aus
steht; R42 für
steht, wobei R20, R21 und R46 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (1) H; (2) -(CH2)qSC(O)CH3, wobei q 1 bis 3 ist; (3) -(CH2)qOSO2CH3, wobei q 1 bis 3 ist; (4) -OH; (5) -CS-(CH2)w-(substituiertem Phenyl), wobei w 1 bis 3 ist und die Substituenten an der substituierten Phenylgruppe die gleichen Substituenten wie nachfolgend für substituiertes Phenyl beschrieben sind; (6) -NH2; (7) -NHCBZ; (8) -NHC(O)OR22, wobei R22 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist oder R22 für Phenyl substituiert mit 1 bis 3 Alkylgruppen steht; (9) Alkyl; (10) -(CH2)k-Phenyl, wobei k 1 bis 6 ist; (11) Phenyl; (12) substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Halogen, NO2, -OH, -OCH3, -NH2, -NHR22, -N(R22)2, Alkyl, -O(CH2)t-Phenyl (wobei t 1 bis 3 ist) und -O(CH2)t-substituiertem Phenyl (wobei t 1 bis 3 ist); (13) Naphthyl; (14) substituiertem Naphthyl, wobei die Substituenten wie oben für substituiertes Phenyl definiert sind; (15) verbrückten polycyclischen Kohlenwasserstoffen mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen; (16) Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen; (17) Heteroaryl; (18) Hydroxyalkyl; (19) substituiertem Pyridyl oder substituiertem Pyridyl-N-oxid, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Methylpyridyl, Morpholinyl, Imidazolyl, 1-Piperidinyl, 1-(4-Methylpiperazinyl), -S(O)tR11 und irgendwelchen der oben für das substituierte Phenyl angegebenen Substituenten, und wobei die Substituenten durch Ersatz des an den Kohlenstoff gebundenen Wasserstoffs an einen Ringkohlenstoff gebunden sind;
(23) -NHC(O)-(CH2)k-Phenyl oder -NH(O)-(CH2)k-(substituiertem Phenyl), wobei das k wie oben definiert ist; (24) Piperidinring V:
wobei R50 für H, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Halogenalkyl oder -C(O)NH(R10) steht, wobei R10 H oder Alkyl ist; (25) -NHC(O)CH2C6H5 oder -NHC(O)CH2-substituiertem C6H5; (26) -NHC(O)OC6H5;
(30) -OC(O)-Heteroaryl, beispielsweise
(31) -O-Alkyl (z. B. -OCH3); und (32) -CF3; (33) -CN; (34) einer Heterocycloalkylgruppe mit der Formel
und (35) einer Piperidinylgruppe mit der Formel
wobei R85 H, Alkyl oder mit -OH oder -SCH3 substituiertes Alkyl ist; oder R20 und R21 zusammen eine =O Gruppe bilden und das restliche R46 wie oben definiert ist; oder zwei von R20, R21 und R46 zusammengenommen Piperidinring V
bilden, worin R50 wie oben definiert ist; mit der Maßgabe, dass R46, R20 und R21 so gewählt sind, dass das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, nicht mehr als ein Heteroatom enthält; R44 für
steht; wobei R25 für Heteroaryl, N-Methylpiperidinyl oder Aryl steht; und R48 für H oder Alkyl steht; R54 für eine N-Oxid-heterocyclische Gruppe mit der Formel (i), (ii), (iii) oder (iv) steht:
wobei R56, R58 und R60 gleich oder verschieden sind und jeder unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -OR10, -C(O)R10, -SR10, -S(O)eR11 (wobei e 1 oder 2 ist), -N(R10)2, -NO2, -CO2R10, -OCO2R11, -OCOR10, Alkyl, Aryl, Alkenyl und Alkinyl, wobei Alkyl mit -OR10, -SR10 oder -N(R10)2 substituiert sein kann und wobei Alkenyl mit OR11 oder SR11 substituiert sein kann; oder R54 für eine N-Oxid-heterocyclische Gruppe mit der Formel (ia), (iia), (iiia) oder (iva) steht:
wobei Y für N+-O– steht und E für N steht, oder R54 für eine Alkylgruppe steht; die mit einer der N-Oxid-heterocyclischen Gruppen (i), (ii), (iii), (iv), (ia), (iia), (iiia) oder (iva) substituiert ist; und Z für O oder S steht; mit der Maßgabe, dass wenn: (1) R1, R2, R3 und R4 unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -S(O)tR11, -N(R10)2, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NR10COOR11, -SR11C(O)OR11, -SR11N(R75)2, Benzotriazo-1-yloxy, Tetrazol-5-ylthio, substituiertem Tetrazol-5-ylthio, Alkinyl, Alkenyl oder Alkyl; oder R1 und R2 ausgewählt sind aus H, Halogen, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -S(O)tR11, -N(R10)2, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NR10COOR11, -SR11C(O)OR11, -SR11N(R75)2, Benzotriazo-1-yloxy, Tetrazol-5-ylthio, substituiertem Tetrazol-5-ylthio, Alkinyl, Alkenyl oder Alkyl, und R3 und R4 zusammen für einen gesättigten oder ungesättigten, an den Benzolring (Ring III) kondensierten C5-C7-Ring stehen; und (2) die punktierte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 für eine optionale Doppelbindung steht, so dass, wenn eine Doppelbindung vorhanden ist, A und B unabhängig für -R10, Halogen, -OR11, -OCO2R11 oder -OC(O)R10 stehen, und wenn keine Doppelbindung zwischen Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorhanden ist, A und B jeweils unabhängig für H2, -(OR11)2, H und Halogen, Dihalogen, Alkyl und H, (Alkyl)2, -H und -OC(O)R10, H und -OR10, =O, Aryl und H, =NOR10 oder -O-(CH2)p=O- stehen, wobei p 2, 3 oder 4 ist; dann R ausgewählt ist aus: (a) R42, wobei mindestens eines von R20, R21 oder R46 ausgewählt ist aus: (1) substituiertem Pyridyl oder substituiertem Pyridyl-N-oxid, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Methylpyridyl, Morpholinyl, Imidazolyl, 1-Piperidinyl oder 1-(4-Methylpiperazinyl); (2) -CN; (3) Triazolyl; (4) einer Heterocycloalkylgruppe mit der Formel
oder (5) einer Piperidinylgruppe mit der Formel
wobei R85 H, Alkyl oder mit -OH oder -SCH3 substituiertes Alkyl ist; oder (b) R44, wobei R25 N-Methylpiperidinyl ist; wobei Alkyl – (einschließlich der Alkylanteile von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino) für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten steht und ein bis zwanzig Kohlenstoffatome enthält; Alkandiyl für eine zweiwertige, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen steht, wobei die beiden verfügbaren Bindungen von demselben oder verschiedenen Kohlenstoffatomen davon ausgehen; Cycloalkyl – für gesättigte carbocyclische Ringe steht, die verzweigt oder unverzweigt sind und 3 bis 20 Kohlenstoffatome aufweisen; Heterocycloalkyl – für einen gesättigten, verzweigten oder unverzweigten carbocyclischen Ring steht, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, wobei der carbocyclische Ring durch 1 bis 3 Heterogruppen ausgewählt aus -O-, -S- oder -NR10- unterbrochen ist; Alkenyl – für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung steht und 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält; Alkinyl – für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung steht und 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält; Aryl (einschließlich des Arylanteils von Aryloxy und Aralkyl) – für eine carbocyclische Gruppe steht, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und mindestens einen aromatischen Ring aufweist, wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren von Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, CF3, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -COOR10 oder -NO2 substituiert ist; Heteroaryl – für cyclische Gruppen, die gegebenenfalls mit R3 und R4 substituiert sind, mit mindestens einem Heteroatom ausgewählt aus O, S oder N steht, wobei das Heteroatom eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht, und die eine ausreichende Anzahl delokalisierter π-Elektronen aufweisen, um aromatischen Charakter zu liefern, und 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten (gegebenenfalls mit R3 und R4 substituiert; und wobei der Begriff "niederer" im Zusammenhang mit "niederem Alkyl", "niederem Alkoxy", usw. für eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei a N ist und b, c und d Kohlenstoff sind; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, -CF3, niederem Alkyl oder Benzotriazol-1-yloxy, und R1 in der C-4-Position ist und R2 in der C-3-Position ist; R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H oder Halogen, und R3 in der C-8-Position ist und R4 in der C-9-Position ist; wenn die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorhanden ist, A und B unabhängig für H, niederes Alkyl oder Alkyloxy stehen; und wenn die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 fehlt, A und B unabhängig für H2, (-H und -OH) oder =O stehen; R5, R6, R7 und R8 H sind; Z O ist und R für R42 oder R44 steht.
- Verwendung nach Anspruch 2, wobei R20 und R21 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H und Alkyl; R3 Cl ist; R4 H ist; R1 und R2 individuell ausgewählt sind aus H, Benzotriazo-1-yloxy, C1- bis C4-Alkyl oder Halogen; und R46 für Triazolyl, ein Heterocycloalkyl mit der Formeloder eine Piperidinylgruppe mit der Formel
steht.
- Verwendung nach Anspruch 3, wobei sowohl R20 als auch R21 H sind, oder sowohl R20 als auch R21 Methyl sind; R1 und R2 individuell ausgewählt sind aus H, Br, Cl, Methyl oder Benzotriazol-1-yloxy; und R46 für Triazolyl, 1-N-Methylpiperazinyl, 1-Piperazinyl, ein Heterocycloalkyl mit der Formeloder oder eine Piperidinylgruppe mit der Formel
steht.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei a N ist und b, c und d Kohlenstoff sind; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, -CF3, niederem Alkyl oder Benzotriazol-1-yloxy, und R1 in der C-4-Position ist und R2 in der C-3-Position ist; R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H oder Halogen, und R3 in der C-8-Position ist und R4 in der C-9-Position ist; wenn die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorhanden ist, A und B unabhängig für H, niederes Alkyl oder Alkyloxy stehen; und wenn die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 fehlt, A und B unabhängig für H2, (-H und -OH) oder =O stehen; R5, R6, R7 und R8 H sind; Z O ist und R für R44 steht und das R25 für 3-Methylpiperidinyl oder 4-N-Methylpiperidinyl steht.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei R25 für 3-Pyridyl oder Phenyl steht; R3 Cl ist; R4 H ist; R48 für H oder Methyl steht; und R1 und R2 individuell ausgewählt sind aus H, Benzotriazol-1-yloxy, Methyl, Br oder Cl.
- Verwendung nach Anspruch 1, bei der die inhibierten Zellen Tumorzellen sind, die ein aktiviertes ras-Onkogen exprimieren.
- Verwendung nach Anspruch 7, bei der die inhibierten Zellen Pankreastumorzellen, Lungenkrebszellen, myeloide Leukämietumorzellen, Schilddrüsenfollikeltumorzellen, myelodysplastische Tumorzellen, epidermale Carcinomtumorzellen, Blasencarcinomtumorzellen oder Colontumorzellen sind.
- Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Inhibierung des abnormalen Wachstums von Zellen durch Inhibierung von Farnesylproteintransferase erfolgt.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Inhibierung die von Tumorzellen ist, bei denen das Ras-Protein infolge von onkogener Mutation in anderen Genen als dem Ras-Gen aktiviert ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus den Verbindungen mit den folgenden Strukturen:
- Verbindung ausgewählt aus einer Verbindung mit der Formel:oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wobei alle Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind.
- Verbindung nach Anspruch 12, bei der a N ist und b, c und d Kohlenstoff sind; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, -CF3, niederem Alkyl oder Benzotriazol-1-yloxy, und R1 in der C-4-Position ist und R2 in der C-3-Position ist; R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H oder Halogen, und R3 in der C-8-Position ist und R4 in der C-9-Position ist; wenn die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorhanden ist, A und B unabhängig für H, niederes Alkyl oder Alkyloxy stehen; und wenn die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 fehlt, A und B unabhängig für H2, (-H und -OH) oder =O stehen; R5, R6, R7 und R8 H sind; Z O ist und R46 ausgewählt ist aus 1-N-Methylpiperazinyl, 1-Piperazinyl oder einem Heterocycloalkyl mit der Formel
- Verbindung nach Anspruch 13, wobei R20 und R21 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H und Alkyl; R3 Cl ist; R4 H ist; R1 und R2 individuell ausgewählt sind aus H, Benzotriazo-1-yloxy, C1- bis C4-Alkyl oder Halogen; und R46 für 1-N-Methylpiperazinyl, 1-Piperazinyl oder ein Heterocycloalkyl mit der Formelsteht.
- Verbindung nach Anspruch 14, bei der sowohl R20 als auch R21 H sind oder sowohl R20 als auch R21 Methyl sind; und R1 und R2 individuell ausgewählt sind aus H, Br, Cl, Methyl oder Benzotriazol-1-yloxy.
- Verbindung ausgewählt aus einer Verbindung. mit der Formel:
oder oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei a, b, c, d, R5, R6, R7, R8, A, B und Z wie in Anspruch 1 definiert sind; jedes R1 und jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -S(O)tR11 (wobei t 0, 1 oder 2 ist), -SCN, -N(R10)2, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR11, -SR11(O)OR11,
-SR11N(R75)2 (wobei jedes R75 unabhängig ausgewählt ist aus H und -C(O)OR11), Benzotriazol-1-yloxy, Tetrazol-5-ylthio oder substituiertem Tetrazol-5-ylthio, Alkinyl, Alkenyl oder Alkyl, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, -OR10 oder -CO2R10 substituiert ist; R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig für H oder einen beliebigen der Substituenten von R1 und R2 stehen, oder R3 und R4 zusammen für einen gesät tigten oder ungesättigten an den Benzolring kondensierten C5-C7-Ring stehen; R25 für Heteroaryl, N-Methylpiperidinyl oder Aryl steht; und R48 für H oder Alkyl steht; und mit der Maßgabe, dass: (1) wenn R25 ausgewählt ist aus Heteroaryl oder Aryl, dann mindestens eine der R1-, R2-, R3- und R4-Gruppen ausgewählt ist aus -SCN, -NR10R11, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH und
oder (2) wenn R25 N-Methylpiperidinyl ausgewählt aus 3-N-Methylpiperidinyl oder 4-N-Methylpiperidinyl ist, dann R1 und R2 nicht H, Halogen, -CF3, Benzotriazo-1-yloxy oder niederes Alkyl sind, wenn: (a) R3 und R4 ausgewählt sind aus H und Halogen; und (b) die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorhanden ist und A und B ausgewählt sind aus H, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy, oder die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 fehlt und A und B ausgewählt sind aus H2, (-H und -OH) oder =O; und (c) R5, R6, R7 und R8 H sind und (d) Z O ist.
- Verbindung ausgewählt aus den folgenden Strukturen:
- Verbindung ausgewählt aus den folgenden Strukturen:
- Pharmazeutische Zusammensetzung zum Inhibieren des abnormalen Wachstums von Zellen, die eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 12 bis 18 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
- Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 12 bis 18 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung zur Inhibierung des abnormalen Wachstums von Zellen.
- Verbindung nach einem der Ansprüche 12 bis 18 zum Inhibieren des abnormalen Wachstums von Zellen.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US410187 | 1995-03-24 | ||
| US08/410,187 US5719148A (en) | 1993-10-15 | 1995-03-24 | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| PCT/US1996/003314 WO1996030363A1 (en) | 1995-03-24 | 1996-03-21 | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69636279D1 DE69636279D1 (de) | 2006-08-03 |
| DE69636279T2 true DE69636279T2 (de) | 2007-06-21 |
Family
ID=23623621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69636279T Expired - Lifetime DE69636279T2 (de) | 1995-03-24 | 1996-03-21 | Tricyclische amide und harnstoff-derivate anwendbar als g-protein funktion inhibitoren und für die behandlung von proliferativen erkrankungen |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5719148A (de) |
| EP (1) | EP0815100B1 (de) |
| JP (1) | JP3368905B2 (de) |
| KR (1) | KR19980703430A (de) |
| AR (1) | AR003938A1 (de) |
| AT (1) | ATE330952T1 (de) |
| AU (1) | AU714255B2 (de) |
| CA (1) | CA2216160C (de) |
| DE (1) | DE69636279T2 (de) |
| ES (1) | ES2265151T3 (de) |
| HU (1) | HUP9800416A2 (de) |
| IL (1) | IL117604A0 (de) |
| MX (1) | MX9707197A (de) |
| WO (1) | WO1996030363A1 (de) |
Families Citing this family (144)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6316607B1 (en) * | 1986-04-30 | 2001-11-13 | Igen International, Inc. | Electrochemiluminescent assays |
| US6365588B1 (en) | 1993-10-15 | 2002-04-02 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US6524832B1 (en) * | 1994-02-04 | 2003-02-25 | Arch Development Corporation | DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors |
| AU769687B2 (en) * | 1995-12-22 | 2004-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| SK86198A3 (en) * | 1995-12-22 | 1999-02-11 | Schering Corp | Tricyclic amides useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US5874442A (en) | 1995-12-22 | 1999-02-23 | Schering-Plough Corporation | Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease |
| US5925757A (en) * | 1996-07-26 | 1999-07-20 | Schering Corporation | Method for preparing carboxamides |
| US6030982A (en) * | 1996-09-13 | 2000-02-29 | Schering Corporationm | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
| US5985879A (en) * | 1996-09-13 | 1999-11-16 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
| ES2235252T3 (es) * | 1996-09-13 | 2005-07-01 | Schering Corporation | Inhibidores triciclicos de la farnesil proteina transferasa. |
| ES2229340T3 (es) * | 1996-09-13 | 2005-04-16 | Schering Corporation | Compuestos triciclicos antitumorales, inhibidores de farnesil-proteina-tranferasa. |
| US6071907A (en) * | 1996-09-13 | 2000-06-06 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful as FPT inhibitors |
| US5861395A (en) * | 1996-09-13 | 1999-01-19 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl proteins transferase |
| US6040305A (en) * | 1996-09-13 | 2000-03-21 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
| DE69732123T2 (de) * | 1996-09-13 | 2005-12-08 | Schering Corp. | Trizyklische Verindung mit Farnesylproteintransferase inhibierender Wirkung |
| KR20000068550A (ko) * | 1996-09-13 | 2000-11-25 | 쉐링 코포레이션 | 파르네실 단백질 전이효소의 억제에 유용한 화합물 |
| US5994364A (en) * | 1996-09-13 | 1999-11-30 | Schering Corporation | Tricyclic antitumor farnesyl protein transferase inhibitors |
| US5945429A (en) * | 1996-09-13 | 1999-08-31 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
| CA2265764A1 (en) * | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful as fpt inhibitors |
| SK33599A3 (en) * | 1996-09-13 | 2000-03-13 | Schering Corp | Substituted benzocycloheptapyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
| US5958890A (en) * | 1996-09-13 | 1999-09-28 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US6130229A (en) * | 1996-10-09 | 2000-10-10 | Schering Corporation | Tricyclic compounds having activity as RAS-FPT inhibitors |
| US5972966A (en) * | 1996-12-05 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| JP2002504151A (ja) * | 1997-06-17 | 2002-02-05 | シェーリング コーポレイション | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの新規アミノオキシアミド三環式インヒビター |
| US6159984A (en) | 1997-06-17 | 2000-12-12 | Schering Corporation | Farnesyl protein transferase inhibitors |
| WO1998057948A1 (en) * | 1997-06-17 | 1998-12-23 | Schering Corporation | Novel n-substituted urea inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| ES2205501T3 (es) * | 1997-06-17 | 2004-05-01 | Schering Corporation | Derivados de benzo(5,6)ciclohepta(1,2b)piridina utiles para la inhibiciion de farnesil-protein-transferasa. |
| US6689789B2 (en) | 1997-06-17 | 2004-02-10 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
| CA2294347C (en) * | 1997-06-17 | 2008-01-29 | Schering Corporation | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)pyridine derivatives for the inhibition of farnesyl protein transferase |
| US5939416A (en) * | 1997-06-17 | 1999-08-17 | Schering Corporation | Benzo (5,6) cycloheptapyridine compounds useful as farnesyl protein transferase inhibitors |
| US6576639B1 (en) | 1997-06-17 | 2003-06-10 | Schering Corporation | Compounds for the inhibition of farnesyl protein transferase |
| US5925639A (en) * | 1997-06-17 | 1999-07-20 | Schering Corporation | Keto amide derivatives useful as farnesyl protein transferase inhibitors |
| IL133392A0 (en) * | 1997-06-17 | 2001-04-30 | Schering Corp | Benzo (5, 6) cyclohepta (1, 2b) pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
| NZ501615A (en) * | 1997-06-17 | 2002-02-01 | Schering Corp | Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b] pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
| US6228865B1 (en) | 1997-06-17 | 2001-05-08 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
| JP2002504150A (ja) * | 1997-06-17 | 2002-02-05 | シェーリング コーポレイション | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの新規フェニル置換三環式インヒビター |
| US6239140B1 (en) | 1997-06-17 | 2001-05-29 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
| US6225322B1 (en) * | 1997-06-17 | 2001-05-01 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
| US5852034A (en) * | 1997-06-17 | 1998-12-22 | Schering Corporation | Benzo(5,6)cycloheptapyridine cyclic ureas and lactams useful as farnesyl protein transferase inhibitors |
| WO1998057964A1 (en) * | 1997-06-17 | 1998-12-23 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| CN1286690A (zh) * | 1997-06-17 | 2001-03-07 | 先灵公司 | 用于抑制法尼基蛋白转移酶的化合物 |
| US6218401B1 (en) | 1997-06-17 | 2001-04-17 | Schering Corporation | Phenyl-substituted tricyclic inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6211193B1 (en) | 1997-06-17 | 2001-04-03 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
| US6051582A (en) * | 1997-06-17 | 2000-04-18 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
| US5945430A (en) * | 1997-06-17 | 1999-08-31 | Schering Corporation | Aminooxyamide tricyclic inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6358968B1 (en) | 1997-06-17 | 2002-03-19 | Schering Corporation | N-substituted urea inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| JP2002510308A (ja) * | 1997-06-17 | 2002-04-02 | シェーリング コーポレイション | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとしてのベンゾ（５，６）シクロヘプタ（１，２−ｂ）ピリジン誘導体 |
| US5877177A (en) * | 1997-06-17 | 1999-03-02 | Schering Corporation | Carboxy piperidylacetamide tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| WO1998057961A1 (en) * | 1997-06-17 | 1998-12-23 | Schering Corporation | Bispyrido-cycloheptane compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
| US5958940A (en) * | 1997-09-11 | 1999-09-28 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6632455B2 (en) | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Schering Corporation | Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability |
| US6096757A (en) | 1998-12-21 | 2000-08-01 | Schering Corporation | Method for treating proliferative diseases |
| EP1090011A4 (de) | 1998-07-02 | 2005-04-06 | Merck & Co Inc | Inhibitoren von prenyl-protein-transferase |
| AU760027B2 (en) | 1998-07-02 | 2003-05-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| US6307048B1 (en) | 1998-11-20 | 2001-10-23 | Schering Corporation | Enantioselective alkylation of tricyclic compounds |
| US6800636B2 (en) * | 1998-12-18 | 2004-10-05 | Schering Corporation | Farnesyl protein transferase inhibitors |
| US6372747B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-04-16 | Schering Corporation | Farnesyl protein transferase inhibitors |
| US6362188B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-03-26 | Schering Corporation | Farnesyl protein transferase inhibitors |
| US6271378B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-08-07 | Schering Corporation | Process for preparing tricyclic compounds having antihistaminic activity |
| US6432959B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-08-13 | Schering Corporation | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| PE20001566A1 (es) | 1999-03-26 | 2001-02-05 | Ucb Sa | Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas |
| US6686502B1 (en) | 1999-03-26 | 2004-02-03 | Ucb S.A. | Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders |
| US6316462B1 (en) | 1999-04-09 | 2001-11-13 | Schering Corporation | Methods of inducing cancer cell death and tumor regression |
| AU2001227757A1 (en) | 2000-01-12 | 2001-07-24 | Merck And Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| AU2001229320A1 (en) | 2000-01-12 | 2001-07-24 | Merck And Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| US6566385B2 (en) | 2000-01-12 | 2003-05-20 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| US6610722B2 (en) | 2000-04-10 | 2003-08-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| US7342016B2 (en) * | 2000-08-30 | 2008-03-11 | Schering Corporation | Farnesyl protein transferase inhibitors as antitumor agents |
| AR033680A1 (es) * | 2000-08-30 | 2004-01-07 | Schering Corp | Compuestos triciclicos utiles como inhibidores de la farnesil proteino transferasa y su uso para la manufactura de medicamentos como agentes antitumorales |
| CA2429720C (en) * | 2000-11-29 | 2009-12-29 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for the inhibition of farnesyl protein transferase |
| US6703400B2 (en) | 2001-02-23 | 2004-03-09 | Schering Corporation | Methods for treating multidrug resistance |
| US20030059857A1 (en) * | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Schering Corporation | G-protein coupled receptor and methods |
| US7217796B2 (en) * | 2002-05-24 | 2007-05-15 | Schering Corporation | Neutralizing human anti-IGFR antibody |
| ES2340806T3 (es) | 2002-10-03 | 2010-06-09 | Schering Corporation | Alquilacion enantioselectiva de compuestos triciclicos. |
| US7417026B2 (en) | 2003-08-13 | 2008-08-26 | Children's Hospital Medical Center | Mobilization of hematopoietic cells |
| PE20050928A1 (es) * | 2003-11-21 | 2005-11-08 | Schering Corp | Combinaciones terapeuticas de anticuerpo anti-igfr1 |
| CA2559282A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| US20070293539A1 (en) * | 2004-03-18 | 2007-12-20 | Lansbury Peter T | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| US20050272722A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| EP1744751A4 (de) * | 2004-03-18 | 2010-03-10 | Brigham & Womens Hospital | Verfahren zur behandlung von synucleinopathien |
| WO2005089518A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Uch-l1 expression and cancer therapy |
| US20060106060A1 (en) * | 2004-03-18 | 2006-05-18 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury) |
| US20060205810A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-09-14 | Schering Corporation | Platinum therapeutic combinations |
| US20060194821A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1 |
| CN101222926B (zh) * | 2005-04-15 | 2013-07-17 | 默沙东公司 | 用于治疗或预防癌症的方法和组合物 |
| EP1888050B1 (de) | 2005-05-17 | 2012-03-21 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur Behandlug von Krebs |
| AU2006259536A1 (en) | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Schering Corporation | Anti-IGF1R antibody formulations |
| WO2007080140A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cyclohexyl piperazinyl methanone derivatives and their use as histamine h3 receptor modulators |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| WO2008039327A2 (en) | 2006-09-22 | 2008-04-03 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| MX2009007200A (es) | 2007-01-10 | 2009-07-15 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli(adp-ribosa)polimerasa (parp). |
| EP2132177B1 (de) | 2007-03-01 | 2013-07-17 | Novartis AG | Pim-kinase-hemmer und verfahren zu ihrer verwendung |
| EP2152700B1 (de) | 2007-05-21 | 2013-12-11 | Novartis AG | Csf-1r-hemmer, zusammensetzungen und anwendungsverfahren |
| AU2008269154B2 (en) | 2007-06-27 | 2014-06-12 | Merck Sharp & Dohme Llc | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| WO2009151683A2 (en) * | 2008-03-12 | 2009-12-17 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| US20100331363A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-12-30 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| US20110060005A1 (en) * | 2008-11-13 | 2011-03-10 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| BRPI0920927A2 (pt) * | 2008-11-13 | 2019-09-24 | Link Medicine Corp | derivados de azaquinolinona e usos dos mesmos |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| JP6073677B2 (ja) | 2009-06-12 | 2017-02-01 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド | 縮合複素環式化合物およびそれらの使用 |
| EA023838B1 (ru) | 2009-10-14 | 2016-07-29 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ, КОТОРЫЕ ПОВЫШАЮТ АКТИВНОСТЬ p53, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
| US9180127B2 (en) | 2009-12-29 | 2015-11-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type II Raf kinase inhibitors |
| CA2791613A1 (en) | 2010-03-16 | 2011-09-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Indazole compounds and their uses |
| EP2584903B1 (de) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Neue heterozyklische verbindungen als erk-hemmer |
| WO2012018754A2 (en) | 2010-08-02 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| CA2807307C (en) | 2010-08-17 | 2021-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| EP2608669B1 (de) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Neue pyrazolo-[1,5-a-]pyrimidinderivate als mtor-hemmer |
| US8946216B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| EP2615916B1 (de) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kondensierte pyrazolderivate als neue erk-hemmer |
| US9260471B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-02-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA) |
| KR20130121891A (ko) * | 2010-12-01 | 2013-11-06 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Ｃｃｒ２의 4-치환된-사이클로헥실아미노-4-피페리디닐-아세트아미드길항제 |
| EP2654748B1 (de) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazolderivate als erk-hemmer |
| AU2012245971A1 (en) | 2011-04-21 | 2013-10-17 | Piramal Enterprises Limited | A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation |
| US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
| AU2012340200B2 (en) | 2011-11-17 | 2017-10-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-Jun-N-Terminal Kinase (JNK) |
| EP3453762B1 (de) | 2012-05-02 | 2021-04-21 | Sirna Therapeutics, Inc. | Sina-zusammensetzungen |
| JP6280554B2 (ja) | 2012-09-28 | 2018-02-14 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物 |
| WO2014063068A1 (en) | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| WO2014063061A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
| WO2014063054A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof |
| ME02925B (de) | 2012-11-28 | 2018-04-20 | Merck Sharp & Dohme | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von krebs |
| TW201429969A (zh) | 2012-12-20 | 2014-08-01 | Merck Sharp & Dohme | 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶 |
| CN103044395B (zh) * | 2012-12-31 | 2015-03-11 | 天津药物研究院 | 含有地氯雷他定结构的氨基酸类衍生物、其制备方法和用途 |
| EP2951180B1 (de) | 2013-01-30 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8-substituierte purine als hdm2-inhibitoren |
| PT3466930T (pt) | 2013-02-08 | 2022-08-19 | Gen Mills Inc | Produto alimentar com baixo teor de sódio |
| US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| JP6491202B2 (ja) | 2013-10-18 | 2019-03-27 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の多環阻害剤 |
| ES2676734T3 (es) | 2013-10-18 | 2018-07-24 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos heteroatómicos útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas |
| WO2015164614A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
| WO2015164604A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| EP3236959A4 (de) | 2014-12-23 | 2018-04-25 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Hemmer der cyclinabhängigen kinase 7 (cdk7) |
| CA2978518C (en) | 2015-03-27 | 2023-11-21 | Nathanael S. Gray | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| AU2016276963C1 (en) | 2015-06-12 | 2021-08-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
| CA2996978A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| JOP20190055A1 (ar) | 2016-09-26 | 2019-03-24 | Merck Sharp & Dohme | أجسام مضادة ضد cd27 |
| EP3609922A2 (de) | 2017-04-13 | 2020-02-19 | Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. | Anti-sirp-alpha-antikörper |
| CN107501323B (zh) * | 2017-08-28 | 2019-05-14 | 四川大学 | 一种三环膦酸酯类化合物的制备方法 |
| WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| WO2019148412A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies |
| EP3833667B1 (de) | 2018-08-07 | 2024-03-13 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5-inhibitoren |
| US11993602B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| IL292616A (en) * | 2019-10-31 | 2022-07-01 | Jd Bioscience Inc | Tricyclic compounds, preparations containing them and their uses |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4355036A (en) * | 1980-06-19 | 1982-10-19 | Schering Corporation | Tricyclic-substituted piperidine antihistamines |
| US4282233B1 (en) * | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| US5089496A (en) * | 1986-10-31 | 1992-02-18 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies |
| US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
| US5104876A (en) * | 1988-04-28 | 1992-04-14 | Schering Corporation | Benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use |
| CA1341370C (en) * | 1988-04-28 | 2002-06-18 | John J. Powinski | Fused polycyclic compounds, methods of manufacture, and their use as paf antagonists, antihistamines and/or antiinflammatory agents |
| US5393890A (en) * | 1988-06-02 | 1995-02-28 | Ajinomoto Co., Inc. | Piperidine derivatives and hypotensives containing the same |
| US4863931A (en) * | 1988-09-15 | 1989-09-05 | Schering Corporation | Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines |
| US6083917A (en) * | 1990-04-18 | 2000-07-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the identification, characterization and inhibition of farnesyltransferase |
| US5141851A (en) * | 1990-04-18 | 1992-08-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Isolated farnesyl protein transferase enzyme |
| IL98572A (en) * | 1990-06-22 | 1995-07-31 | Schering Corp | Bite-benzo or benzopyrido compounds Cyclohepta piperidine, piperidylidene and piperazine, preparations and methods of use. |
| CA2098198A1 (en) * | 1990-12-18 | 1992-06-18 | Ann Christie King | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| JPH0676403B2 (ja) * | 1991-01-18 | 1994-09-28 | エスエス製薬株式会社 | 新規なベンゾ［５，６ シクロヘプタ［１，２−ｂ ピリジン誘導体及びこれを含有する抗アレルギー剤 |
| US5340828A (en) * | 1991-09-30 | 1994-08-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| US5643909A (en) * | 1993-04-19 | 1997-07-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives |
| IL111235A (en) * | 1993-10-15 | 2001-03-19 | Schering Plough Corp | Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them |
-
1995
- 1995-03-24 US US08/410,187 patent/US5719148A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-25 US US08/450,433 patent/US5807853A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-25 US US08/450,064 patent/US5714609A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-25 US US08/450,288 patent/US5696121A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-21 CA CA002216160A patent/CA2216160C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-21 WO PCT/US1996/003314 patent/WO1996030363A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-21 AT AT96909651T patent/ATE330952T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-21 ES ES96909651T patent/ES2265151T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-21 DE DE69636279T patent/DE69636279T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-21 HU HU9800416A patent/HUP9800416A2/hu unknown
- 1996-03-21 MX MX9707197A patent/MX9707197A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-21 AU AU53077/96A patent/AU714255B2/en not_active Ceased
- 1996-03-21 IL IL11760496A patent/IL117604A0/xx unknown
- 1996-03-21 EP EP96909651A patent/EP0815100B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-21 JP JP52943496A patent/JP3368905B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-21 KR KR1019970706834A patent/KR19980703430A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-03-22 AR ARP960101891A patent/AR003938A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5696121A (en) | 1997-12-09 |
| JPH10505105A (ja) | 1998-05-19 |
| JP3368905B2 (ja) | 2003-01-20 |
| EP0815100B1 (de) | 2006-06-21 |
| AU5307796A (en) | 1996-10-16 |
| CA2216160C (en) | 2001-10-30 |
| EP0815100A1 (de) | 1998-01-07 |
| AR003938A1 (es) | 1998-09-30 |
| US5714609A (en) | 1998-02-03 |
| US5719148A (en) | 1998-02-17 |
| DE69636279D1 (de) | 2006-08-03 |
| US5807853A (en) | 1998-09-15 |
| KR19980703430A (ko) | 1998-11-05 |
| WO1996030363A1 (en) | 1996-10-03 |
| AU714255B2 (en) | 1999-12-23 |
| MX9707197A (es) | 1997-11-29 |
| CA2216160A1 (en) | 1996-10-03 |
| ATE330952T1 (de) | 2006-07-15 |
| HUP9800416A2 (hu) | 1999-06-28 |
| ES2265151T3 (es) | 2007-02-01 |
| IL117604A0 (en) | 1996-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69636279T2 (de) | Tricyclische amide und harnstoff-derivate anwendbar als g-protein funktion inhibitoren und für die behandlung von proliferativen erkrankungen | |
| DE69634691T2 (de) | Tricyclische amid-derivate verwendbar als g-protein funktion inhibitoren und für die behandlung von proliferativen erkrankungen | |
| DE69434397T2 (de) | Tricyclische Amide und Harnstoffderivate zur Inhibierung der G-Protein Funktion und für die Behandlung von proliferativen Behandlungen | |
| DE69732120T2 (de) | Trizyklische inhibitoren der farnesyl protein transferase | |
| DE69637105T2 (de) | Tricyclische derivate anwendbar als g-protein inhibitoren und für die behandlung von proliferative erkrankungen | |
| DE69628556T2 (de) | Tricyclische verbindungen als inhibitoren von farnesyl protein transferase | |
| DE60309598T2 (de) | Als histamin-h3-antagonisten geeignete indolderivate | |
| DE69731544T2 (de) | Trizyklische antitumor verbindungen mit farnesyl protein transferase inhibierender wirkung | |
| DE69736950T2 (de) | Tricyclische piperdinyl derivate verwendbar als farnesyl-protein transferase inhibitoren | |
| DE69825589T2 (de) | Benzpyrido cycloheptan derivate mit farnesyl protein transferase inhibierender wirkung | |
| DE69837331T2 (de) | Trizyklische keto amid derivative als farnesyl protein transferase inhibitoren | |
| DE69825608T2 (de) | Benzo[5,6]cycloheptapyridin derivate anwendbar als farnesyl protein transferase inhibitoren | |
| DE69732123T2 (de) | Trizyklische Verindung mit Farnesylproteintransferase inhibierender Wirkung | |
| EP0931079B1 (de) | Substituierte benzocycloheptapyridine derivate verwendbar als farnesyl-protein transferase inhibitoren | |
| DE60110592T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein farnesyl-transferase hemmenden 1,2-annellierten chinolin enantiomer | |
| DE69722002T2 (de) | Tricyclische n-cyanoimine als inhibitoren der farnesyl-protein transferase | |
| DE69721588T2 (de) | Tricyclische verbindungen als ras-fpt inhibitoren | |
| DE69724130T2 (de) | Substituierte benzocycloheptapyridine derivate verwendbar als farnesyl protein transferase inhibitoren | |
| DE69826281T2 (de) | Benzo[5,6]cyclohepta[1,2b]pyridine derivate anwendbar als farnesyl protein transferase inhibitoren | |
| DE69817826T2 (de) | Benzo[5,6]cyclohepta[1,2b]pyridine derivate anwendbar als farnesyl protein transferase inhibitoren | |
| DE69812945T2 (de) | Tricyclische aminooxyamide derivate als farnesyl protein transferase inhibitoren | |
| DE69731481T2 (de) | Verbindungen als inhibitoren von farnesylprotein-transferase | |
| US6689789B2 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition |