JP3153555B2 - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターとして有用な新規三環式ｎ―シアノイミン - Google Patents

ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターとして有用な新規三環式ｎ―シアノイミン

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Description

【発明の詳細な説明】 背景 特許協力条約（PCT）下の特許出願WO95/00497、WO95/
10515およびWO95/10516は、酵素であるファルネシルタ
ンパク質トランスフェラーゼ（FTase）およびオンコジ
ーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する化合物
を記載する。
オンコジーンはしばしば、細胞増殖および有糸分裂誘
発の刺激へと導くシグナル伝達経路のタンパク質成分を
コードする。培養細胞中のオンコジーン発現により、細
胞形質転換が導かれる。このことは、細胞が軟寒天中で
増殖する能力、および細胞が、非形質転換細胞では示さ
れる接触阻害を示さずに、稠密な細胞増殖巣として増殖
することによって特徴づけられる。特定のオンコジーン
の変異および／または過剰発現はしばしばヒトの癌に関
係する。
形質転換能力を獲得するためには、Rasオンコタンパ
ク質の前駆体は、カルボキシル末端テトラペプチド中に
位置するシステイン残基のファルネシル化を受けなけれ
ばならない。従って、この改変を触媒する酵素であるフ
ァルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビタ
ーが、Rasが形質転換に寄与する腫瘍のための抗ガン剤
として提案されている。変更したオンコジーン形態のRa
sはしばしば多くのヒトの癌中で見いだされ、最も著し
くは、50％を越える大腸および膵臓の癌腫において見い
だされる（Kohlら、Science、260巻、1834から1837、19
93）。
現在、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの
インヒビターに対して関心が寄せられているので、ファ
ルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用
な、さらなる化合物は当該分野に対する歓迎すべき寄与
となるだろう。本発明によってこのような寄与が提供さ
れる。
発明の要旨 本発明の三環式化合物によるファルネシルタンパク質
トランスフェラーゼの阻害は今までに報告されていな
い。従って、本発明は、本発明の三環式化合物を用いる
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害方法
を提供する。この化合物は、（ｉ）インビトロで、ファ
ルネシルタンパク質トランスフェラーゼを強力に阻害す
るが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ
Ｉを阻害しない；（ii）ファルネシルアクセプターであ
る形質転換Rasの形態によって誘導される表現型の変化
をブロックするが、操作されてゲラニルゲラニルアクセ
プターとなった形質転換Rasの形態によって誘導される
表現型の変化をブロックしない；（iii）ファルネシル
アクセプターであるRasの細胞内プロセシングをブロッ
クするが、操作されてゲラニルゲラニルアクセプターへ
となったRasの細胞内プロセシングをブロックしない；
および（iv）形質転換Rasによって誘導される培養中の
異常細胞増殖をブロックする。本発明のいくつかの化合
物は動物モデル中で抗腫瘍活性を有することを示した。
本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することに
よって細胞（形質転換細胞を包含する）の異常増殖を阻
害するための方法を提供する。細胞の異常増殖とは正常
な調節機能とは独立した細胞の増殖をいう（例えば、接
触阻害の欠如）。これは以下の細胞の異常増殖を包含す
る；（１）活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞
（腫瘍）；（２）Rasタンパク質が他の遺伝子の発ガン
性変異の結果として活性化された腫瘍細胞；および
（３）異常なRas活性化が生じる他の増殖性疾患の良性
および悪性の細胞。
本発明の方法で有用な化合物は式1.0: の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒
和物で表される。ここで： ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つはＮまたはNR9であ
り、ここでR9はO-、−CH3または−（CH2）nCO2Hであ
り、ここでｎは１から３であり、そしてａ、ｂ、ｃおよ
びｄ基の残りはCR1またはCR2であり；あるいは ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々が独立してCR1またはCR2か
ら選択され；各R1および各R2が独立してＨ、ハロ、−CF
3、−OR10（例えば−OCH3）、−COR10、−SR10（例え
ば、−SCH3および−SCH2C6H5）、−Ｓ（Ｏ）tR11（ここ
でｔは０、１または２、例えば−SOCH3および−SO2C
H3）、−SCN、−Ｎ（R10）２、−NR10R11、−NO2、−OC
（Ｏ）R10、−CO2R10、−OCO2R11、−CN、−NHC（Ｏ）R
10、−NHSO2R10、−CONHR10、−CONHCH2CH2OH、−NR10C
OOR11、−SR11C（Ｏ）OR11（例えば−SCH2CO2CH3）、−
SR11N（R75）２（ここで各R75は独立して、Ｈおよび−
Ｃ（Ｏ）OR11（例えば−Ｓ（CH2）2NHC（Ｏ）Ｏ−ｔ−
ブチルおよび−Ｓ（CH2）2NH2）から選択される）、ベ
ンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５
−イルチオ、または置換テトラゾール−５−イルチオ
（例えば、１−メチル−テトラゾール−５−イルチオの
ようなアルキル置換テトラゾール−５−イルチオ）、ア
ルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され、該
アルキルまたはアルケニル基は任意にハロ、−OR10また
は−CO2R10で置換される； R3およびR4は同じかまたは相異なり、そして各々が独
立してＨ、R1およびR2の置換基のいずれかであり；ある
いはR3およびR4は一緒になって、ベンゼン環（環III）
に縮合した飽和または不飽和のC5−C7縮合環を表す； R5、R6、R7およびR8が各々独立して、Ｈ、−CF3、COR
10、アルキルまたはアリールを表し、該アルキルまたは
アリールは任意に−OR10、−SR10、−Ｓ（Ｏ）tR11、−
NR10COOR11、−Ｎ（R10）２、−NO2、−COR10、−OCOR
10、−OCO2R11、−CO2R10、OPO3R10で置換され、あるい
はR5、R6、R7およびR8のうちの１つが下記で定義される
R40と組み合わされて−（CH2）ｒ−を表し得、ここでｒ
は１から４であり、これは１個から６個の炭素原子の低
級アルキル、１個から６個の炭素原子の低級アルコキ
シ、−CF3またはアリールで置換され得、あるいはR5はR
6と組み合わされて＝Ｏまたは＝Ｓを表し、そして／あ
るいはR7はR8と組み合わされて＝Ｏまたは＝Ｓを表す； R10およびR12は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリ
ール、アラリキルまたは−NR40R42を表し、ここでR40お
よびR42が独立して、Ｈ、アリール、アルキル、アラル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘ
テロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アルケニルおよびアルキニルを表す； R11はアルキルまたはアリールを表す； ＸはＮ、CHまたはＣを表し、ＸがＮまたはCHの場合、
実線で表されるような炭素原子11への単結合が存在し；
あるいはＸがＣの場合、実線と破線で示されるような炭
素原子11への二重結合が存在する； 炭素原子５と６との間の破線は任意に二重結合を表
し、二重結合が存在する場合、ＡおよびＢは独立して−
NO2、−R10、ハロ、−OR11、−OCO2R11または−OC
（Ｏ）R10であり、そして炭素原子５と６との間に二重
結合が存在しない場合、ＡおよびＢは各々独立して、
H2、−（OR11）２、Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルお
よびＨ、（アルキル）２、−Ｈおよび−OC（Ｏ）R10、
Ｈおよび−OR10、オキシ、アリールおよびＨ、＝NOR10
または−Ｏ−（CH2）ｐ−Ｏ−であり、ここでｐは２、
３または４である；そして Ｚが、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−
OR40、−SR40、−CR40R42または−NR40R42であり、ここ
でR40およびR42は後で定義される。
好ましくは、化合物（1.0）において、炭素原子11に
単結合が存在し、Ｘは炭素であり、環上の３位、８位お
よび10位は好ましくはハロで置換されており；そしてＺ
は−NHR40であり、好ましくはここでR40はヘテロアリー
ルアルキル、より好ましくは３または４−メチルピリジ
ルＮ−オキシドである。
他の実施態様において、本発明は細胞の異常増殖を阻
害するための薬学的組成物に関する。この組成物は、有
効量の化合物（1.0）を薬学的に受容可能なキャリアと
組み合わせて含有する。
他の実施態様において、本発明は細胞（形質転換細胞
を包含する）の異常増殖を阻害する方法に関し、この方
法は、このような処置を必要とする哺乳類（例えばヒ
ト）に有効量の化合物（1.0）を投与する工程を包含す
る。細胞の異常増殖とは正常な調節機能とは独立した細
胞の増殖をいう（例えば、接触阻害の欠如）。これは以
下の細胞の異常増殖を包含する：（１）活性化Rasオン
コジーンを発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）Rasタン
パク質が他の遺伝子の発ガン性変異の結果として活性化
される腫瘍細胞；（３）異常なRas活性化が生じる他の
増殖性疾患の良性および悪性の細胞；および（４）Ras
タンパク質以外の機構で活性化される良性または悪性の
細胞。理論に拘束されることは意図しないが、これらの
化合物が機能するのは、ras p21のようなＧタンパク質
の機能をＧタンパク質のイソプレニル化のブロックによ
って阻害して、これらを腫瘍の増殖および癌のような増
殖性疾患の処置に有用なものとすること、あるいはras
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し
て、これらをras形質転換細胞に対するその抗増殖活性
について有用とすることのいずれかによってであり得る
と考えられる。
阻害される細胞は、活性化rasオンコジーンを発現す
る腫瘍細胞であり得る。例えば、阻害され得る細胞のタ
イプとしては、膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄性白血病
腫瘍細胞、甲状腺濾胞腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細
胞、表皮癌腫瘍細胞、膀胱癌腫瘍細胞または大腸腫瘍細
胞が挙げられる。また、細胞の異常増殖を化合物（1.
0）での処置によって阻害することは、rasファルネシル
タンパク質トランスフェラーゼを阻害することによって
なされ得る。阻害は、Rasタンパク質がRas遺伝子以外の
遺伝子の発ガン性変異の結果として活性化される腫瘍細
胞の阻害であり得る。あるいは、化合物（1.0）は、Ras
タンパク質以外のタンパク質によって活性化される腫瘍
細胞を阻害し得る。
本発明はまた、腫瘍の増殖を阻害するための方法を提
供する。この方法は、そのような処置を必要とする哺乳
類（例えばヒト）に有効量の化合物（1.0）を投与する
ことによってなされる。特に本発明は、上記化合物の有
効量を投与することによって活性化Rasオンコジーンを
発現する腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。阻害さ
れ得る腫瘍の例としては、肺ガン（例えば肺腺癌）、膵
臓癌（例えば膵臓癌、例えば外分泌性膵臓癌など）、大
腸癌（結腸直腸癌、例えば、大腸腺癌および大腸腺腫な
ど）、骨髄白血病（例えば、急性骨髄性白血病（AM
L））、甲状腺濾胞腫瘍、脊髄形成異常症候群（MDS）、
膀胱癌および表皮癌が挙げられるが、これらに限定され
ない。
本発明はまた、増殖性疾患（良性および悪性の両方）
を阻害するための方法を提供すると考えられる。ここで
Rasタンパク質は他の遺伝子中の発ガン性変異の結果と
して異常に活性化される（すなわちRas遺伝子自体が変
異によって発ガン性形態に活性化されているのではな
い）。この阻害は、本明細書に記載のカルボニルピペラ
ジニルおよびピペリジニル化合物（1.0）の有効量をそ
のような処置を必要とする哺乳類（例えばヒト）に投与
することによって達成される。例えば、良性の増殖性異
常である神経線維腫症、またはRasが変異またはチロシ
ンキナーゼオンコジーン（例えば、neu、src、abl、lck
およびfyn）の過剰発現によって活性化される腫瘍が、
本明細書に記載のカルボニルピペラジニルおよびピペリ
ジニル化合物（1.0）によって阻害され得る。
他の実施態様において、本発明は、化合物（1.0）の
有効量を哺乳類、特にヒトに投与することによって、ra
sファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびオ
ンコジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する
方法に関する。本発明の化合物を患者に投与してファル
ネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害すること
は、上記の癌の処置に有用である。
発明の詳細な説明 本明細書において、以下の用語は他に断りのない限り
下記のように定義される： M+は質量スペクトルにおける分子の分子イオンを表
す； MH+は質量スペクトルにおける分子の分子イオン＋水
素を表す； Bu−はブチルを表す； Et−はエチルを表す； Me−はメチルを表す； Ph−はフェニルを表す； ベンゾトリアゾール−１−イルオキシは １−メチル−トリアゾール−５−イルチオは を表す； アルキル−（アルコキシ、アルキルアミノおよびジア
ルキルアミノのアルキル部分を包含する）は、直鎖およ
び分枝の炭素鎖を表し、１個から20個の炭素原子、好ま
しくは１個から６個の炭素原子を含む；例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど
である；ここで上記アルキル基は任意にかつ独立して、
１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され
得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミ
ノ、アルキルアミノ、シアノ、−CF3、ジアルキルアミ
ノ、ヒドロキシ、オキシ（＝Ｏ）、フェノキシ、−OC
F3、ヘテロシクロアルキル、−SO2NH2、−NHSO2R10、−
SO2NHR10、−SO2R10、−SOR10、−SR10、−NHSO2、−NO
2、−CONR10、−NCOR10または−COOR10; アルコキシは、炭素原子が１個から20個のアルキル部
分が隣接の構造要素に酸素原子を介して共有結合したも
のであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどである；ここで
上記アルコキシ基は、任意にかつ独立して、１個、２
個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハ
ロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキ
ルアミノ、シアノ、−CF3、ジアルキルアミノ、ヒドロ
キシ、オキシ、フェノキシ、−OCF3、ヘテロシクロアル
キル、−SO2NH2、−NHSO2R10、−SO2NHR10、−SO2R10、
−SOR10、−SR10、−NHSO2、−NO2、−CONR10、−NCOR
10または−COOR10; アルケニル−は、直鎖および分枝の炭素鎖で少なくと
も１つの炭素−炭素二重結合を有するものを表し、２個
から12個の炭素原子、好ましくは２個から６個の炭素原
子、そして最も好ましくは３個から６個の炭素原子を含
む；ここで上記アルケニル基は任意にかつ独立して、１
個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得
る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、
アルキルアミノ、シアノ、−CF3、ジアルキルアミノ、
ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、−OCF3、ヘテロシク
ロアルキル、−SO2NH2、−NHSO2R10、−SO2NHR10、−SO
2R10、−SOR10、−SR10、−NHSO2、−NO2、−CONR10、
−NCOR10または−COOR10; アルキニル−は、直鎖および分枝の炭素鎖で少なくと
も１つの炭素−炭素三重結合を有するものを表し、２個
から12個の炭素原子、好ましくは２個から６個の炭素原
子を含む；ここで上記アルキニル基は任意にかつ独立し
て、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換
され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、シアノ、−CF3、ジアルキルア
ミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、−OCF3、ヘテ
ロシクロアルキル、−SO2NH2、−NHSO2R10、−SO2NH
R10、−SO2R10、−SOR10、−SR10、−NHSO2、−NO2、−
CONR10、−NCOR10または−COOR10; アリール（アラルキルのアリール部分を包含する）−
は、６個から15個の炭素原子を含み、そして少なくとも
１つの芳香環を有する炭素環式基を表す（例えばアリー
ルはフェニルである）；ここで上記アリール基は任意
に、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクロアルキル環と縮合し得；そして上記アリー
ル基および／または上記縮合環中の置換可能な利用でき
る任意の炭素原子または窒素原子は、任意にかつ独立し
て、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換
され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、シアノ、−CF3、ジアルキルア
ミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、−OCF3、ヘテ
ロシクロアルキル、−SO2NH2、−NHSO2R10、−SO2NH
R10、−SO2R10、−SOR10、−SR10、−NHSO2、−NO2、−
CONR10、−NCOR10または−COOR10; アラルキル−は、上記のように定義されるアルキル基
であって、アルキル部分の１つ以上の水素原子が１つ以
上のアリール基で置換されているものを表す；上記アラ
ルキル基は、任意にかつ独立して、１個、２個、３個ま
たはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキ
ル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、
シアノ、−CF3、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキ
シ、フェノキシ、−OCF3、ヘテロシクロアルキル、−SO
2NH2、−NHSO2R10、−SO2NHR10、−SO2R10、−SOR10、
−SR10、−NHSO2、−NO2、−CONR10、−NCOR10または−
COOR10;アラルキル基の例としてはベンジルおよびジフ
ェニルメチルが挙げられる； シクロアルキル−は、直鎖および分枝の飽和炭素環式
環で３個から20個の炭素原子、好ましくは３個から７個
の炭素原子を含むものを表す；ここで上記シクロアルキ
ル基は任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそ
れ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、ア
リール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シア
ノ、−CF3、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、
フェノキシ、−OCF3、ヘテロシクロアルキル、−SO2N
H2、−NHSO2R10、−SO2NHR10、−SO2R10、−SOR10、−S
R10、−NHSO2、−NO2、−CONR10、−NCOR10または−COO
R10; シクロアルキルアルキル−は、上記のように定義され
るアルキル基であって、アルキル部分の１つ以上の水素
原子が１つ以上のシクロアルキル基で置換されているも
のを表す；ここで上記シクロアルキルアルキル基は任意
にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下
記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、ア
ルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、−CF3、
ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、
−OCF3、ヘテロシクロアルキル、−SO2NH2、−NHSO
2R10、−SO2NHR10、−SO2R10、−SOR10、−SR10、−NHS
O2、−NO2、−CONR10、−NCOR10または−COOR10; ハロ−は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを
表す； ヘテロアルキル−は、直鎖および分枝の炭素鎖で、１
個から20個の炭素原子、好ましくは１個から６個の炭素
原子を含み、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−から選択され
る１個から３個のヘテロ原子が間に挿入されているもの
を表す；ここで上記ヘテロアルキル鎖中の置換可能な利
用できる任意の炭素原子および窒素原子は、任意にかつ
独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基
で置換され得る：ハロ、C1−C6アルキル、アリール、シ
アノ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、フェノキシ、
−CF3、−OCF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、ヘテロシクロアルキル、−SO2NH2、−NHSO
2R10、−SO2NHR10、−SO2R10、−SOR10、−SR10、また
は−NHSO2、−NO2、−CONR10、−NCOR10または−COO
R10; ヘテロアリール−は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される
少なくとも１つのヘテロ原子を有する環式基を表し、上
記ヘテロ原子は炭素環式環構造の間に挿入され、そして
芳香族特性を提供するに十分な数の非局在化パイ電子を
有し、この芳香族ヘテロ環式基は２個から14個の炭素原
子を含む。ここで上記ヘテロアリール基は、任意に１つ
以上のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロシクロアルキル環と縮合し得；そしてここで上
記ヘテロアリール基および／または上記縮合環中の置換
可能な利用できる任意の炭素原子または窒素原子は、任
意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の
下記の基で置換され得る：ハロ、C1−C6アルキル、アリ
ール、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、フェ
ノキシ、−CF3、−OCF3、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、−SO2NH2、−
NHSO2R10、−SO2NHR10、−SO2R10、−SOR10、−SR10、
または−NHSO2、−NO2、−CONR10、−NCOR10または−CO
OR10。ヘテロアリール基の例としては、例えば、フラニ
ル、イミダゾイル、ピリミジニル、トリアゾリル、２
−、３−または４−ピリジルあるいは２−、３−または
４−ピリジルＮ−オキシドが挙げられ得、ここでピリジ
ルＮ−オキシドは： として表され得る。
ヘテロアリールアルキル−は、上記のように定義され
るアルキル基であって、１つ以上の水素原子が１つ以上
のヘテロアリール基で置換されているものを表す；ここ
で上記ヘテロアリールアルキル基は任意にかつ独立し
て、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換
され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、シアノ、−CF3、ジアルキルア
ミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、−OCF3、ヘテ
ロシクロアルキル、−SO2NH2、−NHSO2R10、−SO2NH
R10、−SO2R10、−SOR10、−SR10、−NHSO2、−NO2、−
CONR10、−NCOR10または−COOR10;例えば、２−、３−
または４−ピリジルメチルあるいは２−、３−または４
−ピリジルメチルＮ−オキシド； ヘテロシクロアルキル−は、飽和の直鎖または分枝の
炭素環式環で、３個から15個の炭素原子、好ましくは４
個から６個の炭素原子を含み、この炭素環式環が−Ｏ
−、−Ｓ−および−Ｎ−から選択される１個から３個の
ヘテロ原子で中断されているものを表す；この環は任意
に、環に芳香族特性を与えない１個または２個の不飽和
結合を含み得る；そしてここで環中の置換可能な利用で
きる任意の炭素原子および窒素原子は、任意にかつ独立
して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置
換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、
アミノ、アルキルアミノ、シアノ、−CF3、ジアルキル
アミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、−OCF3、ヘ
テロシクロアルキル、−SO2NH2、−NHSO2R10、−SO2NHR
10、−SO2R10、−SOR10、−SR10、−NHSO2、−NO2、−C
ONR10、−NCOR10または−COOR10。ヘテロシクロアルキ
ル基の例としては、２−または３−テトラヒドロフラニ
ル、２−または３−テトラヒドロチエニル、１−、２
−、３−または４−ピペリジニル、２−または３−ピロ
リジニル、１−、２−または３−ピペリジニル、２−ま
たは４−ジオキサニル、モルホリニル、 が挙げられ、ここでR1は先に定義され、そしてｔは０、
１または２である。
ヘテロシクロアルキルアルキル−は、上記のように定
義されるアルキル基であって、１つ以上の水素原子が１
つ以上のヘテロシクロアルキル基で置換されているもの
を表す；この環は任意に、環に芳香族特性を与えない１
個または２個の不飽和結合を含み得る；ここで上記ヘテ
ロシクロアルキルアルキル基は任意にかつ独立して、１
個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得
る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、
アルキルアミノ、シアノ、−CF3、ジアルキルアミノ、
ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、−OCF3、ヘテロシク
ロアルキル、−SO2NH2、−NHSO2R10、−SO2NHR10、−SO
2R10、−SOR10、−SR10、−NHSO2、−NO2、−CONR10、
−NCOR10または−COOR10。
以下の溶媒および試薬は本明細書において下記に示す
略号で表される：テトラヒドロフラン（THF）；エタノ
ール（EtOH）；メタノール（MeOH）；酢酸（HOAcまたは
AcOH）；酢酸エチル（EtOAc）;N,N−ジメチルホルムア
ミド（DMF）；トリフルオロ酢酸（TFA）；トリフルオロ
酢酸無水物（TFAA）;1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（HOBT）;m−クロロ過安息香酸（MCPBA）；トリエチル
アミン（Et3N）；ジエチルエーテル（Et2O）；クロロギ
酸エチル（ClCO2Et）；および１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（DE
C）。
置換基R1、R2、R3、およびR4の位置への言及は番号付
けした環構造： に基づく。
本発明の特定の化合物は異なる立体異性体形態（例え
ば、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）で存在
し得る。本発明はこのような立体異性体のすべての純粋
形態および混合物（ラセミ混合物を包含する）の両方を
意図する。例えば、Ｃ−11位の炭素原子はＳまたはＲ立
体配置を取り得る。
特定の三環式化合物、例えば、カルボキシル基または
フェノール性ヒドロキシル基を有する化合物は性質が酸
性である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を
形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀の塩
が包含され得る。また、薬学的に受容可能なアミン、例
えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキ
ルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどによって形成され
る塩も意図される。
特定の塩基性三環式化合物もまた薬学的に受容可能な
塩、例えば酸付加塩を形成する。例えば、ピリド窒素原
子は強酸との塩を形成し得るが、他方、アミノ基のよう
な塩基性置換基を有する化合物も弱酸との塩を形成し得
る。塩の形成に適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、
酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リ
ンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無
機酸およびカルボン酸である。塩は遊離塩基形態を十分
な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成す
ることによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切
な希薄塩基水溶液、例えばNaOH、炭酸カリウム、アンモ
ニア、および重炭酸ナトリウムの希薄水溶液で処理する
ことによって再生され得る。遊離塩基形態はある種の物
理特性、例えば極性溶媒への溶解度において、その対応
の塩形態といくぶん異なるが、酸および塩基の塩は、そ
れ以外はその対応する遊離塩基形態と、本発明の目的に
関して同等である。
このような酸および塩基の塩はすべて、本発明の範囲
内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そし
て酸および塩基の塩はすべて、本発明の目的に関して対
応の化合物の遊離形態と等価であると見なされる。
本発明の化合物は、下記の実施例に記載の方法によっ
て作成され得、そして1995年４月20日に発行されたWO95
/10516に記載の方法によって作成され得る。例えば、式
400.00の化合物の調製方法を参照のこと。
WO95/10516の57頁、７〜16行目に、式415.00の化合物
のニトロ化によって式1.0のピリジン環ＩのＣ−３位に
置換基を導入するプロセスが開示される。次に、開示の
試薬または粉末ZnおよびCuCl2またはCuBr2のいずれかを
水性EtOH中で使用して、ニトロ基を還元して対応のアミ
ンとする。
本発明の化合物は、下記のスキームＩに従って調製さ
れ得る： ここでZ1は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテ
ロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアル
キルおよび−CR40R42を表す；点線は単結合または二重
結合を表す；そしてａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ａ、Ｂ、R1、R2、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8、R11、R40およびR42は上
記で定義した通りである。
スキームＩを参照して、式（1.3）の化合物は、式
（1.1）の化合物（ここで好ましくはR11はメチルのよう
なアルキルである）を、化合物（1.3）を得るに有効な
量および条件下、適切な塩基および任意に非プロトン性
溶媒の存在下で、式（2.1）のアルコール（R40OH）と反
応させることによって調製され得る。適切な塩基は、ピ
リジンおよびトリエチルアミンのような有機塩基；また
はアルカリおよびアルカリ土類金属の無機塩基（炭酸ナ
トリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシ
ウムのような炭酸塩、水酸化ナトリウムおよび水酸化カ
リウムのような水酸化物を包含する）；水素化ナトリウ
ムまたは水素化カリウムのような水素化物；およびナト
リウムｔ−ブトキシドを包含し、好ましくは水素化ナト
リウムである。適切な非プロトン性溶媒は、エーテル、
ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド
（DMSO）、テトラヒドロフラン（THF）、ジメトキシエ
タン（DME）およびそれらの混合物を包含し、好ましく
はDMFである。あるいは、反応は、無溶媒で過剰のアル
コールを用いて行われ得る。アルコール（2.1）の量
は、化合物（1.1）１モルあたり約１モルから約10モル
の範囲であり得る。温度は０℃から100℃の範囲、ある
いは反応混合物の還流温度であり得る。
式（1.5）の化合物は、式（1.1）の化合物と式（1.
1）のチオール（R40SH）とを、適切な塩基および任意に
非プロトン性溶媒の存在下、上記化合物（1.3）の調製
について記載した反応条件を用いて反応させて、化合物
（1.5）を得ることによって調製され得る。
式（1.7）の化合物は、式（2.0）の化合物と式（2.
7）のＮ−シアナオイミデートとを、任意に非プロトン
性溶媒の存在下、上記化合物（1.3）の調製について記
載した反応条件を用いて反応させて、化合物（1.7）を
得ることによって調製され得る。
本発明の化合物は、以下のスキームIIに従って調製さ
れ得る： ここで、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ａ、Ｂ、R1、R2、R3、R4、
R5、R6、R7、R8、R8、R11、R40およびR42は上記で定義
した通りである；そして点線は単結合または二重結合を
表す。
スキームIIを参照して、式（1.1）の化合物は、式
（2.0）の化合物を、化合物（1.1）を得るに有効な量お
よび条件下、適切なプロトン性溶媒または非プロトン性
溶媒の存在下で、式（2.9）のＮ−シアノジチオイミノ
カルボネート（NCN＝Ｃ−（SR11）２）と反応させるこ
とによって調製され得る。適切なプロトン性溶媒は、C
1-10アルカノール、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、ヘキサノール、オクタノール、デカノール
などを包含する。適切な非プロトン性溶媒は上記した。
Ｎ−シアノジチオイミノカルボネート（2.9）の量は、
化合物（2.0）１モルあたり約１モルから約10モルの範
囲であり得る。温度は０℃から100℃の範囲、あるいは
反応混合物の還流温度であり得る。
式（1.9）の化合物は、式（1.1）の化合物と式（2.
6）のアミン（NHR40R42）とを、上記のような任意の塩
基および／または任意のプロトン性溶媒または非プロト
ン性溶媒と共に反応させることによって調製され得る。
第１の手順において、化合物（1.1）とアミン（2.6）と
を無溶媒で、約50℃から80℃の範囲の温度で反応させ
る。第２の手順において、化合物（1.1）とおよそ等モ
ル量のアミン（2.6）とを、水素化ナトリウムのような
塩基およびDMSOまたはDMFのような非プロトン性溶媒の
存在下、反応させる。第３の手順において、化合物（1.
1）と過剰のアミン（2.6）とを、エタノールのようなプ
ロトン性溶媒中で反応させる。第４の手順において、化
合物（1.1）とアミン（2.6）とを無溶媒で、水素化ナト
リウムのような塩基の触媒量を用いて反応させる。第５
の手順において、化合物（1.1）と２当量より多いアミ
ン（2.6）とを、DMFのような非プロトン性溶媒中で約75
℃の温度で反応させる。上記の例外として、温度は０℃
から100℃の範囲、あるいは反応混合物の乾留温度であ
り得、そしてアミン（2.6）の量は、化合物（1.1）１モ
ル当たり１モルから約10モルの範囲であり得る。
式（2.4）の化合物は、式（2.0）の化合物と式（2.
2）のイソチオシアネート（R40NCS）とを、化合物（2.
4）を得るに有効な量および条件下、適切な非プロトン
性溶媒の存在下で反応させることによって調製され得
る。適切な非プロトン性溶媒は上記のものである。イソ
チオシアネート（2.2）の量は、化合物（2.0）１モル当
たり約１モルから約10モルの範囲であり得る。温度は０
℃から100℃の範囲、あるいは反応混合物の還流温度で
あり得る。
式（1.8）の化合物は、式（2.4）の化合物と鉛シアナ
ミン（PbNCN）とを、化合物（2.4）を得るに有効な量お
よび条件下、適切な非プロトン性溶媒の存在下で反応さ
せることによって調製され得る。適切な非プロトン性溶
媒は上記のものであり、好ましくはDMFである。鉛シア
ナミンの量は、化合物（2.4）１モル当たり約１モルか
ら約10モルの範囲であり得る。温度は０℃から100℃の
範囲、あるいは反応混合物の還流温度であり得る。
式1.0の化合物は、反応混合物から従来の手順を用い
て単離され得る。従来の手順は、例えば、有機溶媒を用
いて水から反応混合物を抽出し、有機溶媒を蒸発させ、
次にシリカゲルまたは他の適切なクロマトグラフィー媒
体でのクロマトグラフィーを行う。
本発明の化合物ならびにその調製の出発物質は、以下
の実施例で例示されるが、これらは開示の範囲の限定に
は当たらない。
実施例1. メチル４−（３−ブロモ−８−クロロ−5,6
−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5.6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン−11−イリデン）−Ｂ−シアノ−１−ピペ
リジンカルボキシイミドチオエート ４−（３−ブロモ−８−クロロ−5,6−ジヒドロ−11H−
ベンゾ［5.6］−シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11
−イリデン）−１−ピペリジン（40g、0.1モル）を600m
Lの無水エタノール中に溶解する。ジメチルＮ−シアノ
ジチオイミノカルボネート（16.5g、0.11モル）を加
え、そして乾燥窒素雰囲気下、２時間還流する。蒸発乾
固して茶色の泡状固体を得る。25％から50％の酢酸エチ
ル／ヘキサンを溶離液として用いてシリカゲルクロマト
グラフィーを行い、50.8gの表題化合物を得る。FABMS M
＋１＝489 実施例2. エチル４−［［［４−（３−ブロモ−８−ク
ロロ−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5.6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン−11−イリデン）−１−ピペリ
ジニル］（シアノイミド）メチル］アミノ］−１−ピペ
リジンカルボキシレート メチル４−（３−ブロモ−８−クロロ−5,6−ジヒドロ
−11H−ベンゾ［5.6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン−11−イリデン）−Ｂ−シアノ−１−ピペリジンカル
ボキシイミドチオエート（0.1g、0.20mmol）を1mlの４
−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル中に溶解す
る。100℃で18時間攪拌する。室温に冷却する。この混
合物を水に加え、そして得られる固体を濾過する。固体
を塩化メチレンに溶解し、そして５％メタノール／塩化
メチレンを溶離液として用いてシリカゲルクロマトグラ
フィーを行い、0.15g（34％）の表題化合物を得る。FAB
MS M＋１＝613 実施例3. ［［４−（３−ブロモ−８−クロロ−5,6−
ジヒドロ−11H−ベンゾ［5.6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン−11−イリデン）−１−ピペリジニル］
（４−ピリジニルアミノ）メチレン］シアナミドN1−オ
キシド メチル４−（３−ブロモ−８−クロロ−5,6−ジヒドロ
−11H−ベンゾ［5.6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン−11−イリデン）−Ｂ−シアノ−１−ピペリジンカル
ボキシイミドチオエート（0.3g、0.60mmol）および４−
アミノピリジル−Ｎ−オキシド（0.07g、0.60mmol）を5
mLのジメチルスルホキシド中に乾燥窒素雰囲気下室温で
溶解する。水素化ナトリウムを60％のオイル分散体（24
mg、0.6mmol）として攪拌しながら一滴ずつ加える。２
時間攪拌した後、反応混合物を食塩水に加え、そして20
mLの塩化メチレンで３回抽出する。抽出物を合わせ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させてオ
イルを得る。このオイルを塩化メチレン中２％から10％
のメタノールを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、0.15g（47％）の表題化合物を固体として
得る。FABMS M＋１＝549.1 実施例4. ［［４−（３−ブロモ−８−クロロ−5,6−
ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン−11−イリデン）−１−ピペリジニル］
［シルコプロピルアミノ］メチレン］シアナミド メチル４−（３−ブロモ−８−クロロ−5,6−ジヒドロ
−11H−ベンゾ［5.6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン−11−イリデン）−Ｂ−シアノ−１−ピペリジンカル
ボキシイミドチオエート（0.15g、0.31mmol）を3mLの無
水エタノール中に溶解する。シクロプロピルアミン（0.
3mL、4.30mmol）を加え、そして室温で攪拌する。24時
間後、反応混合物を食塩水に加え、そして20mLの塩化メ
チレンで３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させてオイルを得
る。このオイルを塩化メチレン中２％から10％のメタノ
ールを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにか
け、0.133g（86％）の表題化合物を固体として得る。FA
BMS M＋１＝498 実施例5. ［［４−（３−ブロモ−８−クロロ−5,6−
ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン−11−イリデン）−１−ピペリジニル
［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］メチレ
ン］シアナミド メチル４−（３−ブロモ−８−クロロ−5,6−ジヒドロ
−11H−ベンゾ［5.6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン−11−イリデン）−Ｂ−シアノ−１−ピペリジンカル
ボキシイミドチオエート（0.5g、1.02mmol）を5mLのDMF
中に溶解する。４−メトキシベンジルアミン（0.4mL、
2.9mmol）を加え、そして75℃で24時間攪拌する。食塩
水に加え、そして酢酸エチルで３回抽出する。抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固す
る。５％メタノール／塩化メチレンを溶離液として用い
てシリカゲルクロマトグラフィーを行い、0.4g（68％）
の表題化合物を得る。FABMS M＋１＝578 実施例6. ［［４−（３−ブロモ−８−クロロ−5,6−
ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン−11−イリデン）−１−ピペリジニル
［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチレン］シアナ
ミド メチル４−（３−ブロモ−８−クロロ−5,6−ジヒドロ
−11H−ベンゾ［5.6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン−11−イリデン）−Ｂ−シアノ−１−ピペリジンカル
ボキシイミドチオエート（0.25g、0.51mmol）を2.5mLの
４−フルオロアニリン（analine）中に溶解する。乾燥
窒素雰囲気下攪拌しながら、約10mgの水素化ナトリウム
を加え、そして100℃で１時間攪拌する。室温に冷却す
る。食塩水に加え、そして酢酸エチルで３回抽出する。
抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸
発乾固し、そして５％メタノール／塩化メチレンを溶離
液として用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行い、
0.155g（55％）の表題化合物を得る。FABMS M＋１＝552 実施例7. ［［（4H−1,3−ベンゾジオキシン−６−イ
ル）アミノ］［４−（３−ブロモ−８−クロロ−5,6−
ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン−11−イリデン）−１−ピペリジニル］メ
チレン］シアナミド ４−（３−ブロモ−８−クロロ−5,6−ジヒドロ−11H−
ベンゾ［5.6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−
イリデン）−Ｎ−（4H−1,3−ベンゾジオキシン−６−
イル）−１−ピペリジンカルボチオアミド（0.1g、0.19
8mmol）を乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）中に
溶解する。鉛シアナミド（98mg、0.39mmol）および塩化
ベンジルトリエチルアンモニウム（5mg）を加え、そし
て90℃で２日間攪拌する。鉛シアナミド（98mg、0.39mm
ol）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（5m
g）を再び加え、そして24時間攪拌する。食塩水に加
え、そして酢酸エチルで３回抽出する。抽出物を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固する。５
％メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてシリ
カゲルクロマトグラフィーを行い、39mg（38％）の表題
化合物を得る。FABMS M＋１＝701 実施例8. ［［（４−（3,10−ジブロモ−８−クロロ−
5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2
−ｂ］ピリジン−11−イリデン）−１−ピペリジニル］
（３−ピリジニル）メチレン］シアナミド ４−（3,10−ブロモ−８−クロロ−5,6−ジヒドロ−11H
−ベンゾ［5.6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11
−イリデン）−１−ピペリジン（0.2g、0.43mmol）を2m
LのDMF中に溶解する。イソプロピル−Ｎ−シアノ−３−
ピリジルイミデート［参照:Chem.Pharm.Bull.42（12）2
475（1994）］（0.16g、0.86mmol）を加え、そして75℃
で24時間攪拌する。食塩水に加え、そして酢酸エチルで
３回抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、そして蒸発乾固する。５％メタノール／塩化メチ
レンを溶離液として用いてシリカゲルクロマトグラフィ
ーを行い、0.16gの表題化合物を得る。FABMS M＋１＝59
9 実施例9. Ｎ−シアノ−４−（3,10−ジブロモ−８−ク
ロロ−6,11−ジヒドロ−5h−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン−11−イル−ｎ′−（３−ピリ
ジニルメチル）−１−ピペリジンカルボキシイミドアミ
ドn1−オキシド メチル４−（３−ブロモ−８−クロロ−5,6−ジヒドロ
−11H−ベンゾ［5.6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン−11−イリデン）−Ｂ−シアノ−１−ピペリジンカル
ボキシイミドチオエート（1.0g、1.76mmol）および３−
アミノメチルピリジル−Ｎ−オキシド（0.65g、5.8mmo
l）を10mLのN,N−ジメチルホルムアミド中に乾燥窒素雰
囲気下、135℃で攪拌しながら溶解する。２時間攪拌し
た後、反応混合物を食塩水に加え、そして20mLの塩化メ
チレンで３回抽出する。抽出物を合わせ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発してオイルとする。
塩化メチレン中２％から10％のメタノールを用いてシリ
カゲルクロマトグラフィーを行い、0.23gの表題化合物
を固体として得る。FABMS M＋１＝563 上記のプロセスを用い、そして適切な試薬で置き換え
て、下記の表に記載する化合物を調製する。
出発物質の調製 本発明の化合物の調製に有用な出発物質を以下の調製
例で例示する。これは開示の範囲の限定に当たらない。
化合物（2.0）のような出発物質、無機塩基および有機
塩基、Ｎ−シアノイミデートおよびアルコールを用いる
三環式化合物は、当該分野で公知の方法を用いて調製さ
れ得る。このような方法は米国特許第5,089,496号；同
5,151,423号；同4,454,143号；同4,355,036号;PCT/US94
/11390（WO95/10514）;PCT/US94/11391（WO95/10515）;
PCT/US94/11392（WO95/10516）;Stanley R.Sandlerおよ
びWolf Karo,organic Functional Group Preparations,
第二版、Academic Press,Inc.,San Diego,California,
第１巻−第３巻（1983）、およびJ.March,Advanced Org
anic Chemistry,Reactions ＆ Mechanisms,and Structu
re,第三版、John wiley ＆ Sons,New York,1346頁（198
5）に教示されている。本発明の範囲内の代替の機構経
路および類似構造は、当業者に明らかであり得る。
15g（38.5mmol）の４−（８−クロロ−３−ブロモ−
5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2
−ｂ］ピリジン−11−イリデン）−１−ピペリジン−１
−カルボン酸エチルエステルおよび150mLの濃H2SO4−を
５℃で合わせ、次に3.89g（38.5mmol）のKNO3を加えて
４時間攪拌する。混合物を3Lの氷に注ぎ、そして50％Na
OH（水性）で塩基性化する。CH2Cl2で抽出し、MgSO4で
乾燥し、次に濾過および減圧下濃縮して残渣を得る。残
渣をアセトンから再結晶して6.69gの生成物を得る。
6.69g（13.1mmol）の工程Ａの生成物と100mlの85％Et
OH/水を合わせ、次に0.66g（5.9mmol）のCaCl2および6.
56g（117.9mmol）のFeを加えて、混合物を終夜還流で加
熱する。熱い反応混合物をセライト を通して濾過し、
そして濾過ケーキを熱EtOHですすぐ。濾液を減圧下濃縮
して、7.72gの生成物を得る。
7.70gの工程Ｂの生成物および35mLのHOAcを合わせ、
次にBr2のHOAc溶液45mLに加え、そして混合物を室温で
終夜攪拌する。300mLの1NのNaOH（水性）を加え、次に7
5mLの50％NaOH（水性）を加え、そしてEtOAcで抽出す
る。抽出物をMgSOで乾燥し、そして減圧下濃縮して残渣
を得る。残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、20％〜30
％EtOAc/ヘキサン）にかけて3.47gの生成物を得る（他
に1.28gの部分的に精製された生成物も共に得られ
る）。
0.557g（5.4mmol）のｔ−ブチルニトリルおよび3mLの
DMFを合わせ、そして混合物を60℃〜70℃に加熱する。
2.00g（3.6mmol）の工程Ｃの生成物と4mLのDMFとの混合
物をゆっくりと加え（滴下）、次に混合物を室温に冷却
する。別に0.64mLのｔ−ブチルニトリルを40℃で加え、
そして混合物を60℃〜70℃に0.5時間かけて再加熱す
る。室温に冷却し、そして混合物を150mLの水に注ぐ。C
H2Cl2で抽出し、抽出物をMgSO4で乾燥し、そして減圧下
濃縮して残渣を得る。残渣をクロマトグラフ（シリカゲ
ル、10％〜20％EtOAc/ヘキサン）にかけて0.74gの生成
物を得る。
0.70g（1.4mmol）の工程Ｄの生成物および8mLの濃度H
Cl（水性）を合わせ、そして混合物を終夜還流加熱す
る。30mLの1NのNaOH（水性）を加え、次に5mLの50％NaO
H（水性）を加え、そしてCH2Cl2で抽出する。抽出物をM
gSO4で乾燥し、そして減圧下濃縮して0.59gの表題化合
物を得る。
調製例８ 調製例７の表題化合物8.1gのトルエン溶液を調製し、
そしてトルエン中の1MのDIBAL溶液17.3mLを加える。混
合物を還流加熱し、そして別の21mLの1MのDIBAL/トルエ
ン溶液を40分間かけてゆっくりと加える（滴下）。反応
混合物を約０℃に冷却し、そして700mLの1MのHCl（水
性）を加える。有機相を分離し、捨てる。水相をCH2Cl2
で洗浄し、抽出物を捨て、次に水相を50％NaOH（水性）
に加えることにより塩基性化する。CH2Cl2で抽出し、抽
出物をMgSO4で乾燥し、そして減圧下濃縮して7.30gの表
題化合物を得る。これはエナンチオマーのラセミ混合物
である。
工程Ａの表題化合物のラセミ体を分取キラルクロマト
グラフィー（Chiralpack AD、5cm×50cmカラム、20％iP
rOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを用いる）で分離
して、表題化合物の（＋）−異性体および（−）−異性
体を得る。
調製例48 6g（15.11mmol）のWO95/10516の調製例47Bの表題化合
物およびベンゼンを合わせ、そして2.3g（9.06mmol）の
ヨウ素を加える。混合物を３時間還流加熱し、冷却し、
次に50mLのCH2Cl2で希釈する。有機相を５％のNaHSO
3（水性）（３×80mL）で洗浄し、次に1MのNaOH（水
性）（２×80mL）で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥する。
濃縮した残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、30％EtOA
c/ヘキサン）にかけて3.2g（収率42％）の生成物である
ヨード化合物を得る。質量スペクトル:MH+＝509 工程Ａの生成物を、WO95/10516の実施例358の工程Ａ
に記載の手順と実質的に同じ手順で加水分解して、ヨー
ドアミン生成物を収率89％で得る。
調製例49 WO95/10516の調製例47、工程Ｃの生成物（2.42g）
を、WO95/10516の実施例358、工程Ａに記載の手順と実
質的に同じ手順で加水分解して、1.39g（収率69％）の
ブロモアミン生成物を得る。
調製例51A WO95/10516の調製例１、工程Ｇの生成物の82.0g（0.2
6mol）および1Lのトルエンを合わせ、次に20.06g（0.53
モル）のLiAlH4を加え、そして反応混合物を終夜還流加
熱する。混合物を室温に冷却し、そして約1LのEt2Oを加
え、次いで飽和Na2SO4（水性）を沈殿が形成されるまで
一滴ずつ加える。濾過し、そして濾液をMgSO4と共に30
分間攪拌し、次に減圧下濃縮して生成化合物を収率83％
で得る。質量スペクトル:MH+＝313 24.32g（74.9mmol）工程Ａの生成物および500mLのト
ルエン、83mLのEt3Nおよび65.9mLのクロロギ酸エチルを
合わせ、そして混合物を終夜還流加熱する。25℃に冷却
し、200mLの水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。抽出物
をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮して残渣を得、そしてク
ロマトグラフ（シリカゲル、50％EtOAc/ヘキサン）にか
けて15gの生成化合物を得る。質量スペクトル:MH+＝38
5。
3.2g（10.51mmol）の硝酸テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムを25mlのCH2Cl2中に溶解し、そして2.2g（10.51m
mol、1.5mL）のTFAAを加える。０℃に冷却し、そして混
合物を（カニューレを通して）、50mLのCH2Cl2中の工程
Ｂの生成物3.68g（9.56mmol）の溶液に０℃で加え、次
に０℃で３時間攪拌する。混合物を25℃まで加温しなが
ら終夜攪拌し、次に飽和NaHCO3（水性）で抽出し、そし
てMgSO4で乾燥する。減圧下濃縮して残渣を得、そして
クロマトグラフ（シリカゲル、30％EtOAc/ヘキサン）に
かけて1.2gの生成化合物を得る。質量スペクトル:MH+＝
430 2.0g（4.7mmol）の工程Ｃの生成物および150mLの85％
EtOH（水性）を合わせ、そして2.4g（42mmol）のFeフィ
リングおよび0.24（2.1mmol）のCaCl2を加え、そして16
時間加熱還流する。熱混合物をセライト 床を通して濾
過し、このセライト を熱EtOHで洗浄する。濾液を減圧
下濃縮して生成化合物を収率100％で得る。質量スペク
トル:MH+＝400。
2.0g（5.2mmol）の工程Ｄの生成物および20mLの48％H
Brを合わせ、混合物を−５℃に冷却する。混合物を−５
℃で15分間攪拌し、そして10mLの水中の1.07g（15.5mmo
l）のNaNO2の溶液をゆっくりと加える。45分間攪拌し、
次に50％NaOH（水性）で約pH約10にクエンチする。EtOA
cで抽出し、合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、そして減
圧下濃縮して生成化合物を得る。質量スペクトル:MH+＝
465 4.0gの工程Ｅの生成物を、WO95/10516の実施例358の
工程Ａに記載の手順と実質的に同じ手順で加水分解し
て、1.39gの生成化合物を得る。質量スペクトル:MH+＝3
92 調製例53 WO95/10516の調製例34Aの生成物14.95g（39mmol）お
よび150mLのCH2Cl2を合わせ、次に13.07g（42.9mmol）
の（nBu）4NNO3を加え、そして混合物を０℃に冷却す
る。20mLのCH2Cl2中の6.09mL（42.9mmol）のTFAAの溶液
を1.5時間かけてゆっくりと加える（滴下）。混合物を
０℃に終夜維持し、次に順次、飽和NaHCO3（水性）、水
および食塩水で洗浄する。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、
減圧下濃縮して残渣を得、そしてこの残渣をクロマトグ
ラフ（シリカゲル、EtOAc/ヘキサングラジエント）にか
けて各々4.32gおよび1.90gの２つの化合物53（ｉ）およ
び53（ii）を得る。
質量スペクトル（53（ｉ））:MH+＝428.2;質量スペク
トル（53（ii））:MH+＝428.3 工程Ａからの化合物53（ii）（0.20g）を、WO95/1051
6（1995年４月20日発行）の実施例358の工程Ａに記載の
手順と実質的に同じ手順で加水分解して、0.16gの生成
化合物を得る。
表示した出発化合物を用い、そして調製例53、工程Ｂ
に記載した手順と実質的に同じ手順を用いて、表１の化
合物を調製する： 調製例54 22.0g（51.4mmol）の調製例53、工程Ａの生成物53
（ｉ）、150mLの85％EtOH（水性）、25.85g（0.463モ
ル）のFe粉末および2.42g（21.8mmol）のCaCl2を合わ
せ、そして終夜加熱還流する。12.4g（0.222モル）のFe
粉末および1.2g（10.8mmol）のCaCl2を加え、そして２
時間加熱還流する。さらに12.4g（0.222モル）のFe粉末
および1.2g（10.8mmol）のCaCl2を加え、そしてさらに
２時間加熱還流する。熱混合物をセライト を通して濾
過し、このセライト を50mLの熱EtOHで洗浄し、そして
濾波を減圧下濃縮して残渣を得る。100mLの無水EtOHを
加え、濃縮して残渣を得、この残渣をクロマトグラフ
（シリカゲル、MeOH/CH2Cl2グラジエント）にかけて16.
47gの生成化合物を得る。
16.47g（41.4mmol）の調製例54、工程Ａからの生成化
合物および150mLの48％HBr（水性）を合わせ、そして−
３℃に冷却する。18mLの臭素をゆっくりと加え（滴
下）、次に85mLの水中の8.55g（0.124モル）のNaNO２β
の溶液をゆっくりと加える（滴下）。45分間、−３℃か
ら０℃で攪拌し、次に50％NaOH（水性）を加えることに
よってpH＝10に調節する。EtOAcで抽出し、抽出物を食
塩水で洗浄し、そして抽出物をNa2SO4で乾燥する。濃縮
して残渣を得、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、Et
OAc/ヘキサングラジエント）にかけて各々10.6gおよび
3.28gの２つの生成化合物54（ｉ）および54（ii）を得
る。
質量スペクトル（54（ｉ））:MH+＝461.2;質量スペク
トル（54（ii））:MH+＝539 調製例55 表題化合物は公知であり、Bioorg.＆ Med.Chem.Let
t.,３，（No.6）1073−1078（1933）に記載の手順で調
製される。
調製例56 WO95/10516（1995年４月20日発行）の調製例44の生成
物2.04g、1.3mLのPBr3、Et3Nの1.0mLおよび20mLのCH2Br
2を合わせ、そして混合物を終夜加熱還流する。混合物
を冷却し、CH2Cl2で希釈し、そして1NのNaOH（水性）で
洗浄する。MgSO4で乾燥し、そして減圧下濃縮して1.22g
（収率53％）の生成化合物を得る。質量スペクトル:MH+
＝541 0.3gの調製例56、工程Ａの生成化合物および8mLのｎ
−ブチルアミンを合わせ、そして密封したチューブ中、
120℃で48時間攪拌する。減圧下濃縮して残渣を得、そ
して分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、1.5〜
2.5％MeOH/CH2Cl2）で精製して80mg（27％）の生成化合
物を得る。質量スペクトル:MH+＝534 調製例56、工程Ｂの生成化合物66mg、4mLの無水EtO
H、および15mLの濃HClを合わせ、還流下60時間攪拌す
る。反応混合物を約０℃に冷却し、そしてKOHを添加し
て塩基性化する。CH2Cl2で抽出し、抽出物をMgSO4で乾
燥し、そして減圧下濃縮して46mg（収率81％）の生成化
合物を得る。質量スペクトル:MH+＝462 調製例57 WO95/10516の調製例44の生成物1.19g、10mLの無水DM
F、0.2gのNaH（鉱物油中60％）および0.19mLのヨウ化メ
チルを合わせ、そして室温で終夜攪拌する。減圧下濃縮
して残渣を得、この残渣をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3
（水性）で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥する。減圧下濃
縮して1.13g（収率92％）の生成化合物を得る。質量ス
ペクトル:MH+＝493 1.13gの工程Ａの生成物を、調製例56、工程Ｃに記載
の手順と実質的に同じ手順で加水分解して、0.61g（収
率63％）の生成化合物を得る。
調製例58 1.07g（3.52mmol）の硝酸テトラブチルアンモニウ
ム、4mLの無水CH2Cl2および0.743g（3.52mmol）のTFAA
を合わせ、そして得られる混合物を、8mLの無水CH2Cl2
中のWO95/10516の調製例37の表題化合物1.22g（3.20mmo
l）の溶液に室温で加える。室温で終夜攪拌し、次に20m
Lの飽和NaHCO3（水性）および20mLの食塩水で洗浄し、
そしてMgSO4で乾燥する。減圧下濃縮し、そして得られ
る残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、EtOAc/ヘキサ
ン）にかけて0.216gの生成化合物58（ｉ）および0.27g
の生成化合物58（ii）を得る。質量スペクトル（58
（ｉ））:MH+＝426。融点（58（ｉ））97.5℃−99.2
℃。
工程Ａからの生成物58（ｉ）を、WO95/10516の調製例
47、工程Ｂに記載の手順と本質的に同じ手順で還元し
て、生成化合物を得る。質量スペクトル:MH+＝396 工程Ｂの生成物とHBrおよび臭素とを、WO95/10516の
調製例47、工程Ｃに記載の手順と本質的に同じ手順で反
応させて、生成化合物を得る。質量スペクトル:MH+＝45
9 工程Ｃの生成物0.83gを、調製例56、工程Ｃに記載の
手順と本質的に同じ手順で加水分解して、0.56gの生成
化合物を得る。質量スペクトル:MH+＝387 調製例60 WO95/10516の調製例147、工程Ｂの生成物16.25g（40.
83mmol）、および100mLのCH2Cl2中の7.14g（61.11mmo
l）のNOBF4のスラリーを合わせ、そして混合物を３時間
攪拌する。100mlのｏ−ジクロロベンゼンを加え、そし
て５時間加熱して混合物からCH2Cl2を蒸留する。減圧下
濃縮して残渣を得、200mLのCH2Cl2を加え、そして水
（２×200mL）で洗浄する。MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮
して残渣を得、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、20
％EtOAc/ヘキサン）にかけて、4.1gの生成化合物60
（ｉ）および4.01gの生成化合物60（ii）を得る。質量
スペクトル（60（ｉ））:MH+＝418。質量スペクトル（6
0（ii））:MH+＝401。
工程Ａからの生成物60（ii）3.4gを、WO95/10516の実
施例358、工程Ａに記載の手順と本質的に同じ手順で加
水分解して、3.01gの生成化合物を得る。質量スペクト
ル:MH+＝329 調製例60、工程Ａからの化合物60（ｉ）を用い、そし
て調製例60、工程Ｂに記載の手順と実質的に同じ手順に
従い、化合物： を調製した。質量スペクトル:MH+＝346 調製例66 50.0g（20.5mmol）の８−クロロ−5,6−ジヒドロ−11
H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−1
1−オンを０℃に冷却し、75mL（93.69mmol）の一塩化硫
黄を20分間かけてゆっくりと加え、次に25mL（48.59mmo
l）のBr2を15かけてゆっくりと加える。95℃で20時間加
熱し、12.5mL（24.3mmol）のBr2を加え、そしてさらに2
4時間加熱する。混合物を冷却し、そしてCH2Cl2および1
NのNaOH（水性）の混合物に０℃でゆっくりと加える。
有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下濃
縮して残渣を得る。この残渣をクロマトグラフ（シリカ
ゲル、500mLCH2Cl2、次に0.2％〜５％（MeOH中10％NH4O
H）/CH2Cl2）にかけ、次に再びクロマトグラフ（シリカ
ゲル、３％〜8.5％EtOAc/ヘキサン）にかけて、8.66gの
生成化合物を得る。質量スペクトル:MH+＝322 調製例67 0.16g（0.46mmol）の４−（８−メチル−5,6−ジヒド
ロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ジン−11−イリジン）−１−エトキシカルボニル−ピペ
リジンを2mLのEtOH中に溶解し、そして4mLの12N HClを
加える。溶液を３時間85℃で加熱し、次に25℃に冷却す
る。50％NaOH（水性）でpH＝10bに調節し、そして50mL
のEtOAcで数回抽出する。有機層を合わせ、これをMgSO4
で乾燥し、そして減圧下濃縮して、生成化合物を得る。
調製例68 2g（5.22mmol）のWO95/10516の調製例1Fの表題化合物
を、2.6mLの乾燥Ｎ−メチルピロリジノンに溶解する。
0.87g（9.4mmol）のCuCNおよび0.139g（0.93mmol）のヨ
ウ化ナトリウムを加える。混合物を窒素下20時間200℃
で加熱し、25℃に冷却し、そして繰り返し粉砕し、そし
て50mLのCH2Cl2の５ポーションおよび7MのNH4OH（水
性）と混合する。有機層を7MのNH4OHで有機層が青また
は緑ではなくなるまで洗浄する。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、そして減圧下濃縮して残渣を得る。クロマ
トグラフ（シリカゲル70％EtOAc/ヘキサン）を行い、次
にEtOAc/ヘキサンから再結晶して、生成化合物を得る。
融点＝152.4℃から153.5℃；質量スペクトル:MH+＝374 4.08g（10.93mmol）の工程Ａの生成物を12MのHClに溶
解し、そして85℃で18時間加熱する。減圧下濃縮して残
渣を得る。残渣を175mLのMeOHに溶解し、HClガスで飽和
し、そして18時間加熱還流する。減圧下濃縮して生成化
合物をそのHCl塩として得る。質量スペクトル:MH+＝335 調製例69 75g（0.196モル）のWO95/10516の実施例１、工程Ｆの
生成物、および300mLのCH2Cl2を０℃で合わせ、そして5
00mLのCH2Cl2中の72g（0.236モル）の硝酸テトラブチル
アンモニウムおよび35mL（0.247モル）のTFAAの溶液を
ゆっくりと加える（滴下）。25℃で終夜攪拌し、1Lの飽
和NaHCO3（水性）をゆっくりと加える（滴下）。層を分
離し、有機相を食塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥す
る。減圧下濃縮して残渣を得、クロマトグラフ（1kgシ
リカゲル、EtOAc/CH2Cl2のグラジエント）を２回行い、
8.63gの生成化合物69（ｉ）、および34gの生成化合物
（ii）を得る。化合物69（ｉ）をCH2Cl2/ヘキサンから
再結晶して、精製され生成化合物69（ｉ）を得る。融点
＝186℃−187℃；質量スペクトル：（FAB）MH+＝401 調製例69A 0.4g（1mmol）のWO95/10516（1995年４月20日発行）
の実施例47、工程Ｂの生成物、および3mLの氷HOAc中の
0.2mL（1.2mmol）の2,5−ジエトキシテトラヒドロフラ
ンを合わせ、そして1.5時間加熱還流する。混合物を冷
却し、飽和NaHCO3（水性）、次に食塩水で洗浄し、MgSO
4で乾燥し、そして減圧下濃縮して残渣を得る。クロマ
トグラフ（シリカゲル、５％〜15％EtOAc/CH2Cl2）を行
い、0.34gの生成化合物を得る。質量スペクトル：（FA
B）MH+＝448 調製例70 13.8g（34.7mmol）のWO95/10516の実施例47、工程Ｂ
の生成物、および90mLの水を０℃で合わせ、45mLの水中
の6.9mLの濃H2SO4の溶液を加え、混合物を攪拌する。75
mLの水中の2.55g（40mmol）のNaNO2の溶液をゆっくりと
加え（滴下）、そして０℃〜５℃で0.5時間攪拌する。1
35mLの水中の35.1gのCuSO4の沸騰溶液を加え、そして10
0℃で15分間加熱する。混合物を冷却し、CH2Cl2（２×2
00mL）で抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、そして減圧下濃縮して残渣を得る。クロマトグラ
フ（シリカゲル、1.5％〜10％MeOH/CH2Cl2）を行い、1
1.36gの生成化合物を得る。
11.36g（28.5mmol）の工程Ａの生成物および12.4g（3
4.7mmol）のＮ−フェニルトリフリミドを120mLの乾燥CH
2Cl2中、０℃で合わせ、4.6mL（33mmol）のEt3Nを加
え、そして25℃で終夜攪拌する。減圧下濃縮して残渣を
得、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、２％〜５％Et
OAc/CH2Cl2）を行い、10.95gの生成化合物を得る。熱Me
OHから再結晶する。融点154.5℃〜156℃；質量スペクト
ル：（FAB）MH+＝531 12.2g（23mmol）の工程Ｂの生成物および85mLの１−
メチル−２−ピロリジノンを25℃で合わせ、次に2.84g
のLiCl、0.212gのトリス−フリルホスフィンおよび0.58
5gのジパラジウムトリベンジリデンアセトンを加え、そ
して15分間攪拌する。7.5mL（25.77mmol）のトリブチル
ビニルスズをゆっくりと加え（滴下）、そして25℃で2.
5時間攪拌する。500mLの水で０℃で希釈し、そして6700
mLのEtOAcで抽出する。有機相をセライト を通して濾
過し、このセライトをEtOAcで洗浄し、次に濾液を30％N
aF（水性）で２回洗浄する。有機溶液を濾過し、食塩水
で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥する。減圧下濃縮して残
渣を得、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、15％〜40
％EtOAc/ヘキサン）を行い、8.58gの生成化合物を得
る。質量スペクトル：（FAB）MH+＝409 ２−（トリブチルスタニル）チオフェンおよび調製剤
70、工程Ｂの化合物を用い、そして調製例70、工程Ｃに
記載の手順と実質的に同じ手順に従って、化合物： を調製した。融点155℃〜157℃、質量スペクトル:MH+＝
465 1.18g（2.89mmol）の工程Ｃの生成物を、WO95/10516
の実施例358の工程Ａに記載の手順と実質的に同じ手順
で加水分解して、0.95gの生成化合物を得る。質量スペ
クトル：（FAB）MH+＝337 調製例71 1.01g（19.9mmol）の調製例48、工程Ａの生成物、30m
LのDMF、1.33g（6.96mmol）の2,2−ジフルオロ−２−
（フルオロスルホニル）酢酸メチルおよび0.75g（3.97
g）のCuIを合わせる。混合物を60℃〜80℃で３時間加熱
し、次に濃縮して残渣を得る。残渣を水で希釈し、CH2C
l2で抽出し、そして減圧下濃縮して残渣を得る。クロマ
トグラフ（シリカゲル、30％EtOAc/ヘキサン、次に10％
MeOH/CH2Cl2＋NH4OH）を行い、0.15gの生成化合物を得
る。質量スペクトル:MH+＝451.1 工程Ａの生成物を、WO95/10516の調製例１、工程Ｇに
記載の手順と本質的に同じ手順を用いて加水分解して、
生成化合物を得る。質量スペクトル:MH+＝379 調製例72 20g（50mmol）のWO95/10516の調製例１、工程Ｆの生
成物を400mLの濃H2SO4に溶解し、−５℃に冷却し、そし
て5.1g（50mmol）のKNO3を少量ずつ加える。３時間攪拌
し、混合物を冷却し、そして50％NaOH（水性）でゆっく
りと塩基性化する。CH2Cl2（３×500mL）で抽出し、合
わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、そして減圧下濃縮し
て、残渣を得る。クロマトグラフ（シリカゲル、50％Et
OAc/ヘキサン）を行い、16.33gの生成化合物（72i）お
よび2.6gの生成化合物（72ii）を得る。質量スペクトル
（72（ｉ）および72（ii））:MH+＝428 5.46g（12.76mmol）の工程Ａの生成物（72i）を、WO9
5/10516の実施例358の工程Ａに記載の手順と実質的に同
じ手順で加水分解して、4.34gの生成化合物を得る。質
量スペクトル:MH+＝356 調製例73 調製例54、工程Ｂの生成物（54i）1.6g、12mLのCH2Cl
2、および1.16gの硝酸テトラブチルアンモニウムを合わ
せ、０℃に冷却し、そして2mLのCH2Cl2中の0.8gのTFAA
の溶液をゆっくりと加える（滴下）。０℃で６時間攪拌
し、混合物を０℃で終夜放置し、次に飽和NaHCO3（水
性）、水および食塩水で順次洗浄し、そしてNa2SO4で乾
燥する。減圧下濃縮して残渣を得、次にクロマトグラフ
（シリカゲル、30％EtOAc/ヘキサン）を行い、0.38gの
生成化合物を得る。
0.38gの工程Ａの生成物を、WO95/10516の実施例358の
工程Ａに記載の手順と実質的に同じ手順で加水分解し
て、0.235gの生成化合物を得る。
調製例75. ４−（３−ブロモ−８−クロロ−5,6−ジヒ
ドロ−11H−ベンゾ［5.6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピ
リジン−11−イリデン）−Ｎ−（4H−1,3−ベンゾジオ
キシン−６−イル）−１−ピペリジンカルボチオアミド ４−（３−ブロモ−８−クロロ−5,6−ジヒドロ−11H
−ベンゾ［5.6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11
−イリデン）−１−ピペリジン（0.5g、1.61mmol）を5m
Lの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解する。4H−1,3−ベ
ンゾジオキシン−６−イル）イソチオシアネート（0.34
g、1.77mmol）を加え、そして周囲温度で24時間攪拌す
る。反応混合物を蒸発させてオイルとし、そして１％か
ら５％までのメタノール／塩化メチレンを溶離液として
用いるシリカゲルのクロマトグラフにかけて、0.893gの
表題化合物を得る。FABMS M＋１＝694 アッセイ 1. インビトロ酵素アッセイ:FPT IC50（ファルネシル
タンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビトロ酵素
アッセイ）を、WO95/10515またはWO95/10516に記載の方
法で決定する。このデータは、本発明の化合物が、部分
的に精製されたラット脳ファルネシルタンパク質トラン
スフェラーゼ（FPT）によるRas−CVLSファルネシル化の
インヒビターであることを示す。このデータはまた、部
分的に精製されたラット脳FPTによるRas−CVLSファルネ
シル化の強力な（IC50＜10μＭ）インヒビターと見なさ
れ得る本発明の化合物が存在することを示す。
2.セルに基づくアッセイ:COS IC50値は、Rasプロセシン
グのCOS細胞活性阻害を表し、そしてWO95/10515またはW
O95/10516に開示の方法で決定される。
本発明で記載される化合物から薬学的組成物を調製す
るためには、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは固
体または液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤と
しては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェお
よび坐剤が包含される。散剤および錠剤は、約５％から
約70％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは当
該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖である。錠
剤、散剤、カシェおよびカプセルは、経口投与に適した
固体投薬形態として使用され得る。
坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドまたはカ
カオバターの混合物のような低融点ワックスをまず溶融
し、そして攪拌して活性成分をその中に均一に分散させ
る。次に溶融した均一混合物を都合の良いサイズの型に
注ぎ入れ、冷やして固形化する。
液体形態の製剤としては、溶液、懸濁液および乳濁液
が包含される。例として、非経口注射のための水または
水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。
液体形態製剤はまた経鼻投与のための溶液を包含し得
る。
吸入に適したエアロゾル製剤は、液体および粉末形態
の固体を包含し得、これは不活性圧縮ガスのような薬学
的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る。
また、使用の直前に液体形態の製剤に変換されること
を意図した、経口または非経口投与のための固体形態の
製剤も包含される。このような液体形態は、溶液、懸濁
液および乳濁液を包含する。
本発明の化合物はまた経皮的に送達され得る。経皮組
成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／ま
たは乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的のための技
術で従来からあるようなマトリクスまたはレザーバータ
イプの経皮パッチに含まれ得る。
好ましくは、化合物は経口投与される。
好ましくは、薬学的製剤は単位投薬形態である。この
ような形態において、製剤は適切な量（例えば所望の目
的に到達する有効量）の活性成分を含む単位投薬量にさ
らに分割される。
製剤の単位投薬量中の活性成分の量は、個別の適用に
応じて、約0.1mgから100mgまで変化または調節され得、
より好ましくは約1mgから300mgである。
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置さ
れる症状の重篤度に応じて変化し得る。個別の状況に対
する適切な投薬量の決定は当該分野の範囲内である。一
般に、処置は、化合物の至適投薬量より少ない比較的少
量の投薬量から開始される。その後、その状況下での最
適な効果が達成されるまで投薬量を少しずつ増やす。利
便には、所望であれば一日分の投薬量を部分に分けてそ
の日の内に投与し得る。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投
与の量および頻度は、看護する臨床医が患者の年齢、状
態およびサイズならびに処置される症状の重篤度のよう
な因子を考慮してなす判断に従って、調節される。典型
的な推奨される投薬療法は、腫瘍の増殖をブロックする
ために、経口投与で10mg〜2000mg/日、好ましくは10mg
〜1000mg/日を、２回から４回に分けて投薬する。化合
物はこの投薬範囲内で投与した場合、非毒性である。
以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬形態の例で
ある。本発明の範囲のうちその薬学的組成物に関する局
面は、これらの提供される実施例に限定されない。
成分１および２を適切なミキサー中で10〜15分間混合
する。混合物を成分３と共に顆粒にする。必要ならば、
湿った顆粒を粗いスクリーン（例えば、1/4インチ、0.6
3cm）を通して、ミリングする。湿った顆粒を乾燥す
る。必要ならば乾燥顆粒をふるいにかけ、そして成分４
と混ぜ合わせて、10〜15分間混合する。成分５を加え、
そして１〜３分間混合する。適切な錠剤成型器で、混合
物を適当なサイズに圧縮し、秤量する。
製造方法 成分１、２および３を適切なブレンダー中で10〜15分
間混合する。成分４を加え、そして１〜３分間混合す
る。適切なカプセル製造器で混合物を２ピースの固いゼ
ラチンカプセル中に充填する。
本発明を上記特定の実施態様と組み合わせて記載した
が、その多くの変更、改変およびバリエーションが当業
者に明らかである。このような変更、改変およびバリエ
ーションは、本発明の思想および範囲内に入ることが意
図される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｅ (72)発明者 ロビー，レイモンド ジー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006，ウェストキャルドウェル，ウッ ドサイド アベニュー 65 (72)発明者 デサイ，ジャグディッシュ エイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08884，スポッツウッド，フォレスト パーク テラス ３ (72)発明者 サクセナ，アニル ケイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07043，アッパーモントクレール，ビバ リー ロード 53 (72)発明者 ギリジャバラブハン，ビヨール エム. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07054，パーシッパニー，メイプルウッ ド ドライブ 10 (72)発明者 ドール，ロナルド ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07040，メイプルウッド，ユニオン ア ベニュー 126 (56)参考文献 特表 平３−504012（ＪＰ，Ａ) 国際公開95／10515（ＷＯ，Ａ１) 国際公開95／10516（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/04 C07D 401/14 C07D 405/14 C07D 471/04 107 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒
    和物であって、ここで： ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つがＮまたはNR9であ
    り、ここでR9がO-、−（CH3または−CH2）nCO2Hであ
    り、ここでｎが１から３であり、そしてａ、ｂ、ｃおよ
    びｄ基の残りがCR1またはCR2であり；あるいは ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々が独立してCR1またはCR2から
    選択され；各R1および各R2が独立してＨ、ハロ、−C
    F3、−OR10、−COR10、−SR10、−Ｓ（Ｏ）tR11（ここ
    でｔは０、１または２）、−SCN、−Ｎ（R10）２、−NR
    10R11、−NO2、−OC（Ｏ）R10、−CO2R10、−OCO2R11、
    −CN、−NHC（Ｏ）R10、−NHSO2R10、−CONHR10、−CON
    HCH2CH2OH、−NR10COOR11、−SR11C（Ｏ）OR11、−SR11
    N（R75）２（ここで各R75は独立して、Ｈおよび−Ｃ
    （Ｏ）OR11から選択される）、ベンゾトリアゾール−１
    −イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、または置
    換テトラゾール−５−イルチオ、アルキニル、アルケニ
    ルまたはアルキルから選択され、該アルキルまたはアル
    ケニル基が任意にハロ、−OR10または−CO2R10で置換さ
    れ； R3およびR4が同じかまたは相異なり、そして各々が独立
    してＨ、R1およびR2の置換基のいずれかであり； R5、R6、R7およびR8が各々独立して、Ｈ、−CF3、CO
    R10、アルキルまたはアリールを表し、該アルキルまた
    はアリールは任意に−OR10、−SR10、−Ｓ（Ｏ）tR11、
    −NR10COOR11、−Ｎ（R10）２、−NO2、−COR10、−OCO
    R10、−OCO2R11、−CO2R10、OPO3R10で置換され、ある
    いはR5、R6、R7およびR8のうちの１つが下記で定義され
    るR40と組み合わされて−（CH2）ｒ−を表し得、ここで
    ｒは１から４であり、これは１個から６個の炭素原子の
    低級アルキル、１個から６個の炭素原子の低級アルコキ
    シ、−CF3またはアリールで置換され得、あるいはR5がR
    6と組み合わされて＝Ｏまたは＝Ｓを表し、そして／あ
    るいはR7がR8と組み合わされて＝Ｏまたは＝Ｓを表し； R10およびR12が独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリー
    ル、アラルキルまたは−NR40R42を表し、ここでR40およ
    びR42が独立して、Ｈ、アリール、アルキル、アラルキ
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ
    シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテ
    ロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
    ル、アルケニルおよびアルキニルを表し； R11がアルキルまたはアリールを表し； ＸがＮ、CHまたはＣを表し、ＸがＮまたはCHの場合、実
    線で表されるような炭素原子11への単結合が存在し；あ
    るいはＸがＣの場合、実線と破線で示されるような炭素
    原子11への二重結合が存在し； 炭素原子５と６との間の破線が任意に二重結合を表し、
    二重結合が存在する場合、ＡおよびＢは独立して−N
    O2、−R10、ハロ、−OR11、−OCO2R11または−OC（Ｏ）
    R10であり、そして炭素原子５と６との間に二重結合が
    存在しない場合、ＡおよびＢは各々独立して、H2、−
    （OR11）２、Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよび
    Ｈ、（アルキル）２、−Ｈおよび−OC（Ｏ）R10、Ｈお
    よび−OR10、オキシ、アリールおよびＨ、＝NOR10また
    は−Ｏ−（CH2）ｐ−Ｏ−であり、ここでｐは２、３ま
    たは４であり；そして Ｚが、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキ
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ
    シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−OR
    40、−SR40、−CR40R42または−NR40R42であり、ここで
    R40およびR42が上記で定義される、化合物。
  2. 【請求項２】ａがＮおよびR1がH;R2、R3およびR4がハ
    ロ;XがCH;およびR5、R6、R7およびR8が水素である、請
    求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｚが−NR40R42である、請求項２に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】R40がＨであり、そしてR42がヘテロアリー
    ルアルキルである請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R42が２−、３−または４−ピリジルメチ
    ルＮ−オキシドである、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】次式のいずれかから選択される請求項１に
    記載の化合物：
  7. 【請求項７】式： の、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】請求項１〜７のいずれかの化合物の有効量
    を薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、細
    胞の異常増殖を阻害するための薬学的組成物。
  9. 【請求項９】細胞の異常増殖を阻害するための医薬の製
    造のための請求項１〜７のいずれかの化合物の使用。
  10. 【請求項１０】医薬の製造のための請求項１〜７のいず
    れかの化合物の使用であって、ここで該医薬により阻害
    される細胞が活性化rasオンコジーンを発現する腫瘍細
    胞である、使用。
  11. 【請求項１１】医薬の製造のための請求項１〜７のいず
    れかの化合物の使用であって、ここで該医薬により阻害
    される細胞が膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄性白血病腫
    瘍細胞、甲状腺濾胞腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、
    表皮癌腫瘍細胞、膀胱癌腫瘍細胞または大腸腫瘍細胞で
    ある、使用。
  12. 【請求項１２】医薬の製造のための請求項１〜７のいず
    れかの化合物の使用であって、ここで該医薬による細胞
    の異常増殖の阻害がrasファルネシルタンパク質トラン
    スフェラーゼの阻害により起こる、使用。
  13. 【請求項１３】医薬の製造のための請求項１〜７のいず
    れかの化合物の使用であって、ここで該医薬による阻害
    が腫瘍細胞の阻害であり、ここでRasタンパク質がRas遺
    伝子以外の遺伝子のオンコジーン変異の結果として活性
    化される、使用。
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