JP2001500505A

JP2001500505A - Ｆｐｔインヒビターとして有用な三環式化合物

Info

Publication number: JP2001500505A
Application number: JP10513760A
Authority: JP
Inventors: ノロージ，エフ．ジョージ; エム．ケリー，ジョセフ; リウ，イ―ツン; ジー．タベラス，アーサー; アフォンソ，アドリアノ
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1996-09-13
Filing date: 1997-09-11
Publication date: 2001-01-16
Also published as: EP0927181A1; AU4337497A; CN1237176A; CA2265764A1; WO1998011106A1

Abstract

(57)【要約】新規な三環式化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩が開示され、これらは酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターである。また、Ras機能を阻害する方法、従って細胞の異常増殖を阻害する方法も開示される。この方法は、新規三環式化合物を生体系に投与する工程を包含する。特に、この方法は、ヒトのような哺乳類における細胞の異常増殖を阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】 FPT インヒビターとして有用な三環式化合物背景特許協力条約(PCT)下の特許出願WO95／00497(1995年１月５日公開)ならびにWO 95／10516、WO96／30362、WO96／30363、WO96／31478、WO97／23478は、酵素であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FPTまたはFTase)およびオンコジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する化合物を記載する。オンコジーンはしばしば、細胞増殖および有糸分裂誘発の刺激へと導くシグナル伝達経路のタンパク質成分をコードする。培養細胞中のオンコジーン発現により、細胞形質転換が導かれる。このことは、細胞が軟寒天中で増殖する能力、および細胞が、非形質転換細胞では示される接触阻止を示さずに、稠密な細胞増殖巣として増殖することによって特徴づけられる。特定のオンコジーンの変異および／または過剰発現はしばしばヒトの癌に関係する。形質転換能力を獲得するためには、Rasオンコタンパク質の前駆体は、カルボキシル末端テトラペプチド中に位置するシステイン残基のファルネシル化を受けなければならない。従って、この改変を触媒する酵素であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターが、Rasが形質転換に寄与する腫瘍のための抗ガン剤として提案されている。変異したオンコジーン形態のRasはしばしば多くのヒトの癌中で見いだされ、最も著しくは、50％を越える結腸および膵臓の癌腫において見いだされる(Kohlら、Science、260巻、1834から1837、1993)。現在、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターに対して関心が寄せられているので、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な、さらなる化合物は当該分野に対する歓迎すべき寄与となる。本発明によってこのような寄与が提供される。発明の要旨本発明の三環式化合物によるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害は今までに報告されていない。従って、本発明は、本発明の三環式化合物を用いるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害方法を提供する。この化合物は、(i)ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを強力に阻害するが、インビトロで、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩを阻害しない ;(ii)ファルネシルアクセプターである形質転換Rasの形態によって誘導される表現型の変化をブロックするが、操作されてゲラニルゲラニルアクセプターとなった形質転換Rasの形態によって誘導される表現型の変化をブロックしない；(iii) ファルネシルアクセプターであるRasの細胞内プロセシングをブロックするが、操作されてゲラニルゲラニルアクセプターへとなったRasの細胞内プロセシングをブロックしない;および(iv)形質転換Rasによって誘導される培養中の異常細胞増殖をブロックする。本発明のいくつかの化合物は動物モデル中で抗腫瘍活性を有することを示した。本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することによって細胞(形質転換細胞を含む)の異常増殖を阻害するための方法を提供する。細胞の異常増殖とは正常な調節機能とは独立した細胞の増殖をいう(例えば、接触阻止の喪失)。これは以下の細胞の異常増殖を含む：(1)活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞( 腫瘍);(2)Rasタンパク質が他の遺伝子の発ガン性変異の結果として活性化された腫瘍細胞;および(3)異常なRas活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞。本発明の三環式化合物は以下の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含む： 4-[8-クロロ-3,7-ジブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イル]-1-(4-チオモルホリニルアセチル)ピペリジン 4-[8-クロロ-3,7-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イル]-1-(4-チオモルホリニルアセチル)ピペリジンS-オキシド (+,-)-1-(3-ブロモ-8,10-ジクロロ-5-エチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-4-(4-ピリジニルアセチル)ピペラジンN4- オキシド (+)-4-(3-ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1 ,2-b]ピリジン-11-イル)-1-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール -2-イル)-1-オキソエチル]ピペリジン (+)-4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1 ,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-[(1-オキソプロピル-4-ピペリジニル)アセチル] ピペリジン別の実施態様において、本発明は細胞の異常増殖を阻害するための薬学的組成物に関する。この組成物は、有効量の三環式化合物を薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する。別の実施態様において、本発明は細胞の異常増殖を阻害するための医薬品の製造のための本発明の三環式化合物の使用に関する。別の実施態様において、本発明は医薬品の製造のための本発明の三環式化合物の使用に関する。この医薬品により阻害される細胞は活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞である。別の実施態様において、本発明は医薬品の製造のための本発明の三環式化合物の使用に関する。この医薬品により阻害される細胞は、膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄白血病腫瘍細胞、甲状腺濾胞腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫腫瘍細胞、膀胱癌腫腫瘍細胞または結腸腫瘍細胞である。別の実施態様において、本発明は医薬品の製造のための本発明の三環式化合物の使用に関する。この医薬品において、細胞の異常増殖の阻害は、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害によってなされる。別の実施態様において、本発明は医薬品の製造のための本発明の三環式化合物の使用に関する。この医薬品において、阻害は、Rasタンパク質がRas遺伝子以外の遺伝子の発ガン性変異の結果として活性化される腫瘍細胞の阻害である。別の実施態様において、本発明は細胞(形質転換細胞を含む)の異常増殖を阻害する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする哺乳類(例えばヒト) に有効量の三環式化合物を投与する工程を包含する。細胞の異常増殖とは正常な調節機能とは独立した細胞の増殖をいう(例えば、接触阻止の喪失)。これは以下の異常増殖を含む:(1)活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞(腫瘍)；(2)Ra sタンパク質が他の遺伝子の発ガン性変異の結果として活性化される腫瘍細胞；( 3)異常なRas活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞;および(4)R asタンパク質以外の機構で活性化される良性または悪性の細胞。理論に拘束されることは意図しないが、これらの化合物が機能し得るのは、ras p2lのようなGタンパク質の機能をGタンパク質のイソプレニル化のブロックによって阻害して、これらを腫瘍の増殖および癌のような増殖性疾患の処置に有用なものとすること、あるいはrasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害して、これらをras形質転換細胞に対するその抗増殖活性について有用とすることのいずれかによってであり得ると考えられる。阻害される細胞は、活性化rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞であり得る。例えば、阻害され得る細胞のタイプとしては、膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄白血病腫瘍細胞、甲状腺濾胞腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫腫瘍細胞、膀胱癌腫腫瘍細胞または結腸腫瘍細胞が挙げられる。また、細胞の異常増殖を三環式化合物での処置によって阻害することは、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害することによってなされ得る。阻害は、Rasタンパク質がRas 遺伝子以外の遺伝子の発ガン性変異の結果として活性化される腫瘍細胞の阻害であり得る。あるいは、三環式化合物は、Rasタンパク質以外のタンパク質によって活性化される腫瘍細胞を阻害し得る。本発明はまた、腫瘍の増殖を阻害するための方法を提供する。この方法は、そのような処置を必要とする哺乳類(例えばヒト)に有効量の三環式化合物を投与することによってなされる。特に本発明は、上記化合物の有効量を投与することによって活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。阻害され得る腫瘍の例としては、肺ガン(例えば肺腺癌)、膵臓癌(例えば外分泌性膵臓癌のような膵臓癌など)、結腸癌(結腸直腸癌、例えば、結腸腺癌および結腸腺腫など)、骨髄白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML))、甲状腺濾胞ガン、脊髄形成異常症候群(MDS)、膀胱癌腫および表皮癌腫が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、増殖性疾患(良性および悪性の両方)を阻害するための方法を提供すると考えられる。ここでRasタンパク質は他の遺伝子中の発ガン性変異の結果として異常に活性化される(すなわちRas遺伝子自体が変異によって発ガン性形態に活性化されているのではない)。この阻害は、本明細書に記載の三環式化合物の有効量をそのような処置を必要とする哺乳類(例えばヒト)に投与することによって達成される。例えば、良性の増殖性障害神経線維腫症、またはRasがチロシンキナーゼオンコジーン(例えば、neu、src、abl、lckおよびfyn)の過剰発現または変異によって活性化される腫瘍が、本明細書に記載の三環式化合物によって阻害され得る。別の実施態様において、本発明は、三環式化合物の有効量を哺乳類、特にヒトに投与することによって、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびオンコジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する方法に関する。本発明の化合物を患者に投与してファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害することは、上記の癌の処置に有用である。発明の詳細な説明本明細書において、以下の用語は他に断りのない限り下記のように定義される： M⁺は質量スペクトルにおける分子の分子イオンを表す； MH⁺は質量スペクトルにおける分子の分子イオン＋水素を表す； Bu-はブチルを表す； Et-はエチルを表す； Me-はメチルを表す； Ph-はフェニルを表す；本明細書において、以下の溶媒および試薬は下記の略称によって表記する：テトラヒドロフラン(THF)；エタノール(EtOH)；メタノール(MeOH)；酢酸(HOAcまたはAcOH);酢酸エチル(EtOAc);N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)；トリフルオロ酢酸(TFA)；無水トリフルオロ酢酸(TFAA)；1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT )；m-クロロ過安息香酸(MCPBA)；トリエチルアミン(Et₃N)；ジエチルエーテル(E t₂O）；クロロギ酸エチル(ClCO₂Et)；および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3- エチルカルボジイミド塩酸塩(DEC)；置換基R¹、R²、R³、およびR⁴の位置の参照は、番号付けされた環構造に基づく：本発明の特定の化合物は異なる立体異性体形態(例えば、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体)で存在し得る。本発明はこのような立体異性体のすべての純粋形態および混合物(ラセミ混合物を包含する)の両方を意図する。例えば、 C-11位の炭素原子はSまたはR立体配置を取り得る。特定の三環式化合物、例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物は性質が酸性である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀の塩が包含され得る。また、薬学的に受容可能なアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、 N-メチルグルカミンなどによって形成される塩も意図される。特定の塩基性三環式化合物もまた薬学的に受容可能な塩、例えば酸付加塩を形成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸との塩を形成し得るが、他方、アミノ基のような塩基性置換基を有する化合物も弱酸との塩を形成し得る。塩の形成に適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。塩は遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成することによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水溶液、例えばNa OH、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウムの希薄水溶液で処理することによって再生され得る。遊離塩基形態はある種の物理特性、例えば極性溶媒への溶解度において、その対応の塩形態といくぶん異なるが、酸および塩基の塩は、それ以外はその対応する遊離塩基形態と、本発明の目的に関して等価である。このような酸および塩基の塩はすべて、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして酸および塩基の塩はすべて、本発明の目的に関して対応の化合物の遊離形態と等価であると見なされる。式1.0の三環式化合物は、従来の手法（例えば、有機溶媒を用いた水からの反応混合物の抽出、有機溶媒のエバポレーション、それに続くシリカゲルまたは他の適切なクロマトグラフィー媒体によるクロマトグラフィー）を用いて反応混合物から単離され得る。本発明の化合物ならびにその調製の出発物質は、以下の実施例で例示されるが、これらは開示の範囲を限定すると解釈すべきではない。実施例1. 4-[8-クロロ-3,7-ジブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル]-1-(4-チオモルホリニルアセチル)ピペリジン工程A: 25.86g(55.9mmol)の4-(8-クロロ-3-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルおよび250mLの濃H₂SO₄を、-5℃で混合し、次いで4.8g(56.4mmol)のNaNO₃を加えて、そして2時間撹拌する。混合物を600gの氷に注ぎ、そして濃NH₄OH(水性) で塩基性にする。混合物を濾過し、そして300mLの水で洗い、次いで500mLのCH₂C l₂で抽出する。抽出物を200mLの水で洗い、MgSO₄で乾燥し、次いで濾過して、そして減圧濃縮して残渣を得る。残渣のクロマトグラフィー(シリカゲル、10％EtO Ac/CH₂Cl₂)を行い、24.4gの生成物(収率86％)を得る。m.p.=165-167℃、Mass Sp ec.:MH⁺=506、508(CI)。元素分析：計算値‐C，52.13;H，4.17;N，8.29 実測値‐C，52.18;H，4.51;N，8.16 工程B： 20g(40.5mmol)の工程Aの生成物および200mLの濃H₂SO₄を、20℃で混合し、次いで0℃に冷却する。7.12g(24.89mmol)の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル-ヒダントインを混合物に加えて、そして20℃で3時間撹拌する。0℃に冷却し、さらに1.0g(3 .5mmol)のジブロモヒダントインを加え、そして20℃で2時間撹拌する。混合物を 400gの氷に注ぎ、そして0℃で濃NH₄OH(水性)で塩基性にし、得られる固体を濾過して収集する。固体を300mLの水で洗い、200mLのアセトンでスラリーにし、そして濾過して、19.79gの生成物(収率85.6％)を得る。m.p.=236.237℃、Mass Spec. ：MH⁺=586(CI)。元素分析：計算値‐C，45.11;H，3.44;N，7.17 実測値‐C，44.95;H，3.57;N，7.16工程C： 25g(447mmol)の鉄粉(Fe filing)、10g(90mmol)のCaCl₂、および20g(34.19mmol) の工程Bの生成物の700mLの90:10 EtOH/水の懸濁液を、50℃で混合する。混合物を、で洗う。濾液と洗液とを合わせて、そして減圧濃縮して残渣を得る。残渣を600m LのCH₂Cl₂で抽出し、300mLの水で洗い、MgSO₄で乾燥する。濾過して、そして減圧濃縮して残渣を得、次いでクロマトグラフィー(シリカゲル、30％EtOAc/CH₂Cl₂ )を行い、11.4gの生成物(収率60％)を得る。m.p.=211-212℃、Mass Spec.:MH⁺= 556(CI)。元素分析：計算値‐C，47.55;H，3.99;N，7.56 実測値‐C，47.45;H，4.31;N，7.49工程D： 20g(35.9mmol)の工程Cの生成物を、8g(116mmol)のNaNO₂の120mLの濃HCl(水性) 溶液に、-10℃でゆっくりと(分割して)加える。得られる混合物を、0℃で2時間撹拌し、次いで150mL(1.44mole)の50％H₃PO₂を0℃で１時間にわたりゆっくりと( 滴下して)加える。0℃で3時間撹拌し、次いで600gの氷に注ぎ、そして濃NH₄OH( 水性)で塩基性にする。2X300mLのCH₂Cl₂で抽出し、抽出物をMgSO₄で乾燥し、次いで濾過して、そして減圧濃縮して残渣を得る。残渣のクロマトグラフィー(シリカゲル、25％EtOAc/ヘキサン)を行い、13.67gの生成物(収率70％)を得る。m.p .=163-165℃、Mass Spec.:MH⁺=541(CI)。元素分析：計算値‐C，48.97;H，4.05;N，5.22 実測値‐C，48.86;H，3.91;N，5.18工程E： 6.8g(12.59mmol)の工程Dの生成物および100mLの濃HCl(水性)を85℃で混合し一晩撹拌する。混合物を冷却し、300gの氷に注ぎ、そして濃NH₄OH(水性)で塩基性にする。2X300mLのCH₂Cl₂で抽出し、次いで抽出物をMgSO₄で乾燥する。濾過して、減圧濃縮して残渣を得、次いでクロマトグラフィー(シリカゲル、10％ MeOH/E tOAc+２％ NH₄OH(水性))を行い、5.4gの表題化合物(収率92％)を得る。m.p.=172 -174℃、Mass Spec.:MH⁺=469(FAB)。元素分析：計算値‐C，48.69;H，3.65;N，5.97 実測値‐C，48.83;H，3.80;N，5.97工程F： 13g(33.3mmol)の実施例1、工程Eの生成物および300mLのトルエンを20℃で混合し、次いで32.5mL(32.5mmol)のDIBALの1Mトルエン溶液を加える。混合物を1時間加熱還流し、20℃まで冷却し、さらに32.5mLの1M DIBAL溶液を加え、1時間加熱還流する。混合物を20℃まで冷却し、これを、400gの氷、500mLのEtOAc、および30 0mLの10％NaOH(水性)の混合物に注ぐ。水層をCH₂Cl₂(3X200mL)で抽出し、有機層をMgSO₄で乾燥し、ついで減圧濃縮して残渣を得る。クロマトグラフィー(シリカゲル、12％ MeOH/CH₂Cl₂+４％ NH₄OH)を行い、10.4gの表題化合物をラセミ体として得る。Mass Spec.:MH⁺=469/471(FAB)。工程G： 4-[8-クロロ-3,7-ジブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イル]-1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン0.235g(0.5mmol)の実施例1、工程Fの物質の、3mlの無水ジメチルホルムアミド(D MF)溶液に、外界温度で、0.17mlのN-メチルモルホリン(NMM)、0.075gの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、0.145gの1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(DEC)、および0.06gの80％技術グレードグリコール酸を加える。得られる黄色溶液を24時間撹拌し、高真空でエバボレートする。残渣を、CH₂ Cl₂と飽和ブラインとで分配し；水層をCH₂Cl₂(3X25mlに分割)で抽出する。合わせた有機層をMg₂SO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。それぞれ0.51の60％Et OAc／ヘキサンおよび３％MeOH/CH₂Cl₂を用いた30gのシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、表題化合物(0.255g、収率96.5％)を得る。MS：529(M+H)。工程H： 4-[8-クロロ-3,7-ジブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イル]-1-(クロロアセチル)ピペリジン実施例1、工程Gの化合物(0.11g;0.2mmol)および1.5mlのチオニルクロリドの混合物を、外界温度で18時間撹拌し、そして減圧濃縮する。残渣を、CH₂Cl₂に溶解し、そしてトルエンを加えて濁った溶液を得る。再びこれを濃縮し、ついで高真空乾燥し、表題化合物(0.11g)を黄色パフ(puff)として得る。 MS：547/549(M/M+2)。工程I：約0.11gの4-[8-クロロ-3,7-ジブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル]-1-(クロロセチル)ピペリジンの、5mlのCH₂Cl₂溶液に、0.12mlのチオモルホリンを加え、混合物を外界温度で24時間撹拌し、そして 20mlの蒸留水で希釈する。層を分離し、そして水層を10mlのCH₂Cl₂で逆抽出する。合わせた有機層を飽和ブラインで一回洗い、Mg₂SO₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして茶色の残渣を得る。200mlの３％MeOH/CH₂Cl₂を用いた20gのシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーを行い、0.12gの表題化合物(２工程で収率9 3.8％)を得る。MS：614.5(M+H)。 FPT IC₅₀=0.0089μＭ実施例2．4-[8-クロロ-3,7-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル]-1-(4-チオモルホリニルアセチル)ピペリジンS-オキシド実施例1、工程1の、0.09g(0.15mmol)の4-[8-クロロ-3,7-ジブロモ-5,6-ジヒドロ -11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル]-1-(4-チオモルホリニルアセチル)ピペリジンの、10mlの蒸留テトラヒドロフラン(THF)溶液に、123マイクロリットル(μｌ)のトリフルオロ酢酸(TFA)および121μｌの30％H₂O₂を加える。得られる溶液を外界温度で20時間撹拌し、そして濃縮する。残渣を2X10mlずつのCH₂Cl₂および10mlの蒸留水で抽出する。合わせた有機層を飽和ブラインで一回洗い、Mg₂SO₄で乾燥し、濾過し、そしてエバボレートして無色の残渣を得る。 10％MeOH(NH₃)/CH₂Cl₂を用いた分取TLCを行い、0.03gの表題化合物を白色固体として得る、収率：32.6％。 MS：630(M)。 FPT IC₅₀=0.0068μＭ。実施例3．(+,-)-1-(3-ブロモ-8,10-ジクロロ-5-エチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-4-(4-ピリジニルアセチル)ピペラジンN4-オキシド工程A. ドライアイス-アセトン浴中-78℃で、ジイソプロピルアミン(2.8ml、20.13mmol) のテトラヒドロフラン(THF)(蒸留したもの;20ml)溶液に、n-ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M、7.3ml、18.25mmol)を加える。0℃で30分間撹拌し、ついで-78℃ に冷却する。-78℃で、THF(10ml)中のN-(1,1-ジメチルエチル)-3-メチル-5-ブロモ-2-ピリジンカルボキサミド(2.0g;7.38mmol)を加え、得られる紫色溶液を-78 ℃でさらに30分間撹拌する。-78℃で、テトラヒドロフラン(10ml)中の3,5-ジクロロベンジルクロリド(2.8g;14.32mmol)を滴下する。ドライアイス/アセトン浴を氷/水浴に置き換え、そして反応混合物を0℃で11/2時間撹拌する。薄層クロマトグラフィー(3％V/V 酢酸エチル：ヘキサン)で反応の完了を確認する。水(100m l)で反応をクエンチし、酢酸エチル(2X200mlに分割）で抽出する。有機層を分離し、水(100ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートして油状物を得る。シリカゲル(3％V/V 酢酸エチル：ヘキサン)で油状物のクロマトグラフィーを行い無色の油状物を得、これは高真空(0.2mm)で引くことで固化して白色固体となる(2.7g、収率96.7％)。工程B. -78℃で、ジイソプロピルアミン(0.82ml、5.86mmol)のテトラヒドロフラン(ナトリウムで蒸留;10ml)溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、2.3ml，5.75mm ol)を加える。-78℃で20分間撹拌する。-78℃で、テトラヒドロフラン(5ml)中の実施例3、工程Aの生成物(1.0g;2.64mmol)を加え、紫色溶液を30分間撹拌する。臭化エチル(0.7ml;9.37mmol)を無溶媒で加える；ドライアイス浴を氷/水浴に置き換え、そして反応混合物を0℃で1時間撹拌する。シリカゲルを用いる薄層クロマトグラフィー(3％酢酸エチル：ヘキサン)で反応の完了を確認した。水(50ml) および酢酸エチル(100ml)を反応混合物に加える。有機層を分離し、水(5ml)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートして淡黄色油状物を得る。シリカゲル(3％V/V 酢酸エチル：ヘキサン)で油状物のクロマトグラフィーを行い、これを高真空(0.2mm)で２時間引くことで無色の油状物を得る( 0.95g:収率88.7％)。Ms:CI MH 459。工程C. 実施例3、工程Bの生成物(0.9g、1.96mmol)のトルエン(10ml)溶液に、オキシ塩化リン(5ml，53.6mmol)を加える；次いで還流温度で5時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下エバポレートする。トルエン(20ml)を加え、そして溶媒を再エバポレートする。水(50ml)、酢酸エチル(100ml)、および10％水酸化ナトリウム(10ml)を順次油状残渣に加える。有機層を分離し、ブライン(1 0ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートして油状物を得る。これはそのまま次の反応に用いる(0.8g:収率100％)Ms:CI MH 3 83/385。工程D. 実施例3、工程Cの生成物(0.8g;2.08mmol)および塩化アルミニウム(2.7g;20.2mmo l)を20℃で混合し、次いで予熱油浴中で175℃で10分間撹拌する。シリカを用いる薄層クロマトグラフィー(1:1 V/V 酢酸エチル：ヘキサン)で反応の完了を確認する。反応系を0℃に冷却し、水(50ml)を加え、続いて２規定(N)塩酸(15ml)を加える。氷浴で冷却しながら20％水酸化ナトリウムを加えることによって、混合物を塩基性にし、次いでメチレンクロリド(2x100ml)で抽出する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートして白色固体を得る(0.6g;収率75％)。Ms:CI MH(383/385)。工程E. 実施例3、工程Dの溶液(0.3g 7.79x10^-4m)の、6N塩酸(10ml)およびメタノール(5m l)中の溶液を還流温度で24時間撹拌する。反応系を20℃まで冷却し、氷(100g)に加え、そして0℃で、25％水酸化ナトリウムを用いてpH14まで塩基性にする。白色固体沈殿物を集め、水(20ml)で洗い、CH₂Cl₂(100ml)に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートする。シリカゲル(1:1 V/V 酢酸エチル:ヘキサン)で固体残渣のクロマトグラフィーを行い、白色固体を得る(2 00mg;収率66％)。Ms:CI MH(384/386)。工程F. 0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(100mg;2.6mmol)を、実施例3、工程Eの生成物(1 30mg;0.338mmol)のエタノール(5ml)溶液に加え、そして反応混合物を5分間撹拌する。薄層クロマトグラフィー(シリカゲル;30％ V/V EtOAc：ヘキサン)を用いて反応の完了を確認する。水(20ml)およびメチレンクロリド(30ml)を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートして油状物を得る。シリカゲル(20％V/V 酢酸エチル:ヘキサン)で油状物のクロマトグラフィーを行い、２つのジアステレオマーの70:30の混合物を得る(130mg;収率100％)。Ms:CI(MH 388)。工程G. 0℃で、チオニルクロリド(0.15ml;2.05mmol)を、実施例3、工程Fの生成物(60mg; 0.155mmol)のトルエン(3ml)溶液に加える。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、そして20℃でさらに1時間撹拌する。反応物を0℃まで冷却し、水(10ml)、酢酸エチル(20ml)、および10％水酸化ナトリウム(5ml)を順次加える。有機層を分離し、ブライン(15ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバボレートして油状物を得る(65mg)。工程H. 0℃で、ピペラジン(100mg;1.16mmol)を、実施例3、工程Gの生成物(60mg;0.155mm ol)のアセトニトリル(5ml)溶液に加える。トリメチルアミン(0.2ml;1.43mmol)を加え、そして反応物を20℃で2時間撹拌する。水(20ml)およびメチレンクロリド( 50ml)を加える。有機層を分離し、ブライン(20ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバボレートして白色固体として粗生成物を得る (60mg)Ms:CI(MH 456)。NMRは２つのジアステレオマーの80/20の混合物を示す。工程I.0℃で、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(40mg、0.296mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(50mg、0.26mmol)、および4- ピリジルN-オキシド酢酸(40mg;0.26mmol)を、実施例3、工程Hの生成物(50mg;0.1 09mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に加える。N-メチルモルホリン(0.5ml ;4.03mmol)を加え、そして反応混合物を20℃で24時間撹拌する。溶媒を減圧下エバポレートし、油状残渣をメチレンクロリド(40ml)で抽出し、水(20ml)およびブライン(20ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートして油状物を得る。シリカゲル(10％V/V メタノール:メチレンクロリド) で油状物のクロマトグラフィーを行い、白色固体として生成物を得、高真空(0.2 mm)で3時間乾燥する(50mg;収率78％)。 NMR:ジアステレオマーの80:20の混合物。 Ms FABS MH 590.8/588.9 精確な質量:C₂₇H₂₆N₄O₂BrCl₂ 計算値MH⁺ 587.0616;実測値587.0612 工程3J．ジアステレオマーの分離２つのジアステレオマーの混合物(200mg;80:20混合物)は、Chiral Technologies Inc.、Exton、PennsylvaniaのChiralpack ADカラムで、溶出溶媒としてエタノールを用いて分離する。Chiralpack ADは10μｍのシリカゲルにコートされたトリス(3,5-ジメチルフェニルカルバミン酸)アミロースである。 1)主ジアステレオマー(120mg)は、白色固体のラセミ体として得られる： FABS MH 588.9/590.8 FABS MS MH⁺C₂₇H₂₆N₄O₂BrCl₂の計算値587.0616 MH⁺の実測値587.0612 FPT IC₅₀=0.006μＭ。 2)副ジアステレオマー(20mg)は、白色固体のラセミ体として得られる： MS FABS 588.9/590.8 実施例4. (+)-4-(3-ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-1-オキソエチル]ピペリジン工程A: 9.90g(18.9mmol)の実施例5、工程Bの生成物を、150mLのCH₂Cl₂および200mLのCH₃ CNに溶解し、そして60℃に加熱する。2.77g(20.8mmol)のN-クロロスクシンイミドを加えて、そして3時間加熱して還流する。TCL(30％ EtOAc/H₂O)で反応を監視する。さらに2.35g(10.4mmol)のN-クロロスクシンイミドを加えて、そしてさらに45分間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、そして1NのNaOHおよびCH₂Cl₂ で抽出する。CH₂Cl₂層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(1200mL順相(normal phase)シリカゲル、30％ EtOAc/H₂Oで溶離)により精製して、6.24gの所望の生成物を得る。m.p.=193-195.4℃。工程B: -10℃で、160mLの濃HClに、2.07g(30.11mmol)のNaNO₂を加え、そして10分間撹拌する。5.18g(10.1mmol)の実施例4、工程Aの生成物を加え、そして反応混合物を- 10℃から0℃まで2時間暖める。反応系を-10℃に冷却し、そして100mLのH₃PO₂を加え、そして一晩静置する。反応混合物を抽出するために、砕いた氷に注ぎ、そして50％NaOH/CH₂Cl₂で塩基性にする。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして乾固するまで濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(600mL順相シリカゲル、 20％ EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製して、3.98gの生成物を得る。Mass Spec .:MH⁺=497.2。工程C: 3.9gの実施例4、工程Bの生成物を、100mLの濃HClに溶解し、そして一晩還流する。混合物を冷却し、そして50％w/wのNaOHで塩基性にし、そして得られる混合物をCH₂Cl₂で抽出する。CH₂Cl₂層をMgSO₄で乾燥し、溶媒をエバポレートしそして真空下で乾燥して、3.09gの所望の生成物を得る。Mass Spec.:MH⁺=424.9。工程D: 実施例5、工程FおよびGにおいて記載した手順と類似の手順を用いて、1.73gの所望の生成物を得る、m.p．169-170.1℃；[α]²⁵ _D=+48.2°(c=1、MeOH)。工程E. 0.5g(1.21mmol)の実施例5、工程Dの生成物を、10mLのDMFに溶解し、約0℃で、0. 3g(1.5mmol)のフタロイル(pthaloyl)グリシン、0.29g(1.5mmol)のDEC，0.20g(1. 5mmol)のHOBT、および0.15g(1.5mmol)のN-メチルモルホリンを加える。反応混合物を一晩撹拌し、室温まで昇温するままにする。全揮発分を除去する。これをH₂ O-CH₂Cl₂の間で分配する。水相をCH₂Cl₂で抽出する。CH₂Cl₂フラクションを合わせ、そしてMgSO₄で乾燥し、濃縮する。50％ EtOAc-ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。Mass Spec．MH⁺=614mp =144-145℃。 FPT IC₅₀=0.0186μＭ。実施例5. (+)-4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-[(1-オキソプロピル-4-ピペリジニル) アセチル]ピペリジン工程A: 15g(38.5mmol)の4-(8-クロロ-3-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルおよび150mLの濃H₂SO₄を、-5℃で混合し、次いで3.89g(38.5mmol)のKNO₃を加えて、そして4時間撹拌する。混合物を3Lの氷に注ぎ、そして50％NaOH(水性)で塩基性にする。CH₂Cl₂で抽出し、MgSO₄で乾燥し、次いで濾過して、そして減圧濃縮して残渣を得る。残渣をアセトンから再結晶して6.69gの生成物を得る。工程B: 6.69g(13.1mmol)の工程Aの生成物および100mLの85%EtOH/水を混合し、次いで0.6 6g(5.9mmol)のCaCl₂および6.56g(117.9mmol)のFeを加え、そして混合物を一晩加 mLの熱EtOHでリンスする。濾液を減圧濃縮して、7.72gの生成物を得る。Mass Sp ec.：MH⁺=478.0工程C: 7.70gの工程Bの生成物および35mLのHOAcを混合し、次いで45mLのBr₂のHOAc溶液を加えて、そして混合物を室温で一晩撹拌する。300mLの1NのNaOH(水性)、次いで75mLの50％NaOH(水性)を加え、EtOAcで抽出する。抽出物をMgSOで乾燥し、そして減圧濃縮して残渣を得る。残渣のクロマトグラフィー(シリカゲル、20％- 30％ EtOAc/ヘキサン)を行い、3.47gの生成物を得る(別の1.28gの一部精製した生成物と合わせて)。Mass Spec.：MH⁺=555.9。工程D: 300mLのHCl(-10℃に冷却)に、亜硝酸ナトリウム(NaNO₂)(1.86g、27mmol)を加え、そして5分間撹拌する。この混合物に、実施例5、工程Cの化合物(5g、9mmol) を、10分の期間にわたり少しずつ添加する。反応系を、0-3℃まで昇温し、そして2時間撹拌する。この混合物に75mLの次亜リン酸(hypophosphonic acid)をゆっくりと加え、そして反応混合物を約16時間冷蔵庫中に保つ。混合物を氷に注ぎ、そしてpHを50％(v/v)NaOHをもちいて9から10の間に調整する。酢酸エチル(EtOAc )を用いて抽出が行われる。酢酸エチルを乾燥し、そして減圧濃縮して残渣を得る。残渣のクロマトグラフィー(シリカゲル、10％-20％ EtOAc/ヘキサン)を行い、3.7gの生成物を得る。Mass Spec.：MH⁺=541.0。工程E: 0.70g(1.4mmol)の工程Dの生成物および8mLの濃HCl(水性)を混合し、そして混合物を一晩加熱還流する。30mLの1NのNaOH(水性)、次いで5mLの50％NaOH(水性)を加え、そしてCH₂Cl₂で抽出する。抽出物をMgSO₄で乾燥し、そして減圧濃縮して、0.59gの表題化合物を得る。Mass Spec.：MH⁺=468.7。m.p.=123.9°-124.2℃。工程F: 8.1gの実施例5、工程Eの化合物のトルエン溶液を調製し、そして17.3mLのDIBA Lの1Mトルエン溶液を加える。混合物を加熱還流し、そしてさらに21mLの1M DIBA L/トルエン溶液を40分の期間にわたりゆっくりと(滴下して)加える。混合物を約 0℃まで冷却し、そして700mLの1MのHCl(水性)を加える。有機相を分離し捨てる。水層をCH₂Cl₂で洗い、抽出物を捨て、次いで水相を50％NaOH(水性)を加えることで塩基性にする。CH₂Cl₂で抽出し、抽出物をMgSO₄で乾燥し、そして減圧濃縮して、7.30gの表題化合物を得る。これはエナンチオマーのラセミ混合物である。工程G-エナンチオマーの分離実施例5、工程Fのラセミ表題化合物を、分取キラルクロマトグラフィー(Chiralp ack AD、5cmx5cmカラム、20％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを使用)によって分離し、上記の化合物の(+)-異性体および(-)-異性体を得る。 (+)-異性体の物理化学的データ：m.p.=148.8℃； Mass Spec．MH⁺:472;[α]²⁵ _D=+65.6°(12.9mg/2mL MeOH)。 (-)-異性体の物理化学的データ：m.p.=112℃； Mass Spec．MH⁺=472;[α]²⁵ _D=-65.2°(3.65mg/2mL MeOH)。工程H: 3.21g(6.80mmol)の実施例5、工程Gの(+)-異性体の生成物および150mLの無水DMF を混合する。1.33gの(+)-異性体を、1.37gの1-N-t-ブトキシ-カルボニルピペリジニル-4-酢酸、1.69g(8.8mmol)のDEC、1.19g(8.81mmol)のHOBT、および0.97mL( 8.8mmol)のN-メチルモルホリンと反応させ、そして混合物を室温で一晩撹拌する。減圧濃縮してDMFを除去し、50mLの飽和NaHCO₃(水性)を加える。CH₂Cl₂(2X250m L)で抽出し、抽出物を50mLのブラインで洗い、そしてMgSO₄で乾燥する。減圧濃縮して残渣を得、クロマトグラフィー(シリカゲル、2％ MeOH/CH₂Cl₂+10％NH₄OH )を行い、2.78gの生成物を得る。Mass Spec.:MH⁺=694.0(FAB)；[α]²⁵ _D=+34.1° (5.45mg/2mL、MeOH)。工程I： 2.78gの実施例5、工程Hの化合物と60mLのCH₂Cl₂を処理し、次いで0℃まで冷却して、そして55mLのTFAを加える。混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで500mLの1N のNaOH(水性)、続いて30mLの50％のNaOH(水性)を加える。CH₂Cl₂で抽出し、MgSO₄ で乾燥し、そして減圧濃縮して、1.72gの生成物を得る。m.p.=104.1℃；Mass S pec.:MH⁺:597;[α]²⁵ _D=+53.4°(11.4mg/2mL、MeOH)。工程J：無水ジクロロメタン(6mL)に溶解した、実施例5、工程Iの化合物(0.11g、0.19mmo l)およびトリメチルアミン(0.08mL、0.571mmol)に塩化プロピオニル(0.04mL、2 当量)を加える。室温で一晩撹拌した後、1Mの塩酸を加え、そして混合物を振盪する。有機相を分離し、そしてINの水酸化ナトリウムで洗い、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過および減圧濃縮により、表題化合物を得る(0.10g、収率83％、mp106.4-109.3℃)。 FPT IC₅₀=0.0068μＭ出発物質の調製本発明の化合物の調製に有用な出発物質を以下の調製例で例示する。これは開示の範囲を限定すると解釈するべきではない。このような出発物質は、当該分野で公知の方法を用いて調製され得る。このような方法は、J．K．Wongら，Bioor ganic & Medicinal Chemistry Letters，第3巻、第6号、1073頁-1078頁(1993); 米国特許第5,089,496号；同5,151,423号；同4,454,143号；同4,355,036号；PCT/ US94/11390(WO95/10514)；PCT/US94/11391(WO95/10515)；PCT/US94/11392(WO95/ 10516)；Stanley R．SandlerおよびWolf Karo，Organic Functional Group Prep arations，第二版、Academic Press，Inc.，San Diego，California，第1巻-第3 巻(1983)；およびJ．March，Advanced Organic Chemistry，Reactions & Mechan isms，and Structure，第三版、John wiley & Sons，New York，1346頁(1985)において教示される。本発明の範囲内の代替の機構経路および類似構造は、当業者に明らかであり得る。アッセイインビトロ酵素アッセイ：FPT IC₅₀(ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビトロ酵素アッセイ)を、WO95/10515またはWO95/10516に記載の方法で決定する。実施例のデータは、本発明の化合物が、部分的に精製されたラット脳ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FPT)によるRas-CVLSファルネシル化のインヒビターであることを示す。このデータはまた、部分的に精製されたラット脳FPTによるRas-CVLSファルネシル化の強力な(IC₅₀＜10μＭ)インヒビターと見なされ得る本発明の化合物が存在することを示す。本発明で記載される化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェおよび坐剤が包含される。散剤および錠剤は、約5％から約70％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖である。錠剤、散剤、カシェおよびカプセルは、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物のような低融点ワックスをまず溶融し、そして攪拌して活性成分をその中に均一に分散させる。次に溶融した均一混合物を都合の良いサイズの型に注ぎ入れ、冷やして固形化する。液体形態の製剤としては、溶液、懸濁液および乳濁液が包含される。例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。液体形態製剤はまた経鼻投与のための溶液を包含し得る。吸入に適したエアロゾル製剤は、液体および粉末形態の固体を包含し得、これは不活性圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る。また、使用の直前に液体形態の製剤に変換されることを意図した、経口または非経口投与のための固体形態の製剤も包含される。このような液体形態は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含する。本発明の化合物はまた経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的のための技術で従来からあるようなマトリクスまたはレザーバータイプの経皮パッチに含まれ得る。好ましくは、化合物は経口投与される。好ましくは、薬学的製剤は単位投薬形態である。このような形態において、製剤は適切な量(例えば所望の目的を達成する有効量)の活性成分を含む単位投薬量にさらに分割される。製剤の単位投薬量中の活性化合物の量は、個別の適用に応じて、約0.1mgから1 000mgまで変化または調節され得、より好ましくは約1mgから300mgである。使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される症状の重篤度に応じて変化し得る。個別の状況に対する適切な投薬量の決定は当該分野の範囲内である。一般に、処置は、化合物の至適投薬量より少ない比較的少量の投薬量から開始される。その後、その状況下での最適な効果が達成されるまで投薬量を少しずつ増やす。利便には、所望であれば一日分の投薬量を部分に分けてその日の内に投与し得る。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、看護する臨床医が患者の年齢、状態およびサイズならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮してなす判断に従って、調節される。典型的な推奨される投薬レジメンは、腫瘍の増殖をブロックするために、10mg〜2000mg／日、好ましくは10mg〜1000mg／日を、2回から4回に分けて投薬する経口投与である。化合物はこの投薬量範囲内で投与した場合、非毒性である。以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬形態の例である。その薬学的組成物に関する局面の本発明の範囲は、提供される実施例に限定されるべきでない。薬学的投薬形態実施例製造方法成分番号1および2を適切なミキサー中で10〜15分間混合する。混合物を成分番号3と共に顆粒にする。必要ならば、湿った顆粒を粗いふるい(例えば、1／4インチ、0.63cm)を通して、ミリングする。湿った顆粒を乾燥する。必要ならば乾燥顆粒をふるいにかけ、そして成分番号4と混ぜ合わせて、10〜15分間混合する。成分5番号を加え、そして1〜3分間混合する。適切な錠剤成型器で、混合物を適当なサイズに圧縮し、秤量する。製造方法成分番号1、2および3を適切なブレンダー中で10〜15分間混合する。成分番号4 を加え、そして1〜3分間混合する。適切なカプセル製造器で混合物を2ピースの硬質ゼラチンカプセル中に充填する。本発明を上記特定の実施態様と組み合わせて記載したが、その多くの変更、改変およびバリエーションが当業者に明らかである。このような変更、改変およびバリエーションは、本発明の思想および範囲内に入ることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者リウ，イ―ツンアメリカ合衆国ニュージャージー 07960，モリスタウンシップ，アレクサンドリアロード 34 (72)発明者タベラス，アーサージー. アメリカ合衆国ニュージャージー 07866，ロッカウェイ，クレストウッドロード 43 (72)発明者アフォンソ，アドリアノアメリカ合衆国ニュージャージー 07006，ウェストコールドウェル，ウッドメアーロード 10

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩：２．請求項１に記載の化合物の有効量を薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、細胞の異常増殖を阻害するための薬学的組成物。３．細胞の異常増殖を阻害するための医薬の製造のための、請求項１または２に記載の化合物の使用。４．医薬の製造のための請求項３に記載の化合物の使用であって、ここで前記阻害される細胞が活性化rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞である、使用。５．医薬の製造のための請求項３に記載の化合物の使用であって、ここで前記阻害される細胞が膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄性白血病腫瘍細胞、甲状腺濾胞腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫腫瘍細胞、膀胱癌腫腫瘍細胞または結腸腫瘍細胞である、使用。６．医薬の製造のための請求項３に記載の化合物の使用であって、ここで前記細胞の異常増殖の阻害がrasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害により起こる、使用。７．医薬の製造のための請求項６に記載の化合物の使用であって、ここで前記阻害が腫瘍細胞の阻害であり、ここでRasタンパク質がRas遺伝子以外の遺伝子のオンコジーン変異の結果として活性化される、使用。