JP2001500506A

JP2001500506A - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターとして有用な置換ベンゾシクロヘプタピリジン

Info

Publication number: JP2001500506A
Application number: JP10513761A
Authority: JP
Inventors: エフ．レーン，ダイナナス; ビー．クーパー，アラン; ケイ．マラムス，アラン; ジェイ．ドール，ロナルド; ノロージ，エフ．ジョージ; ジー．タベラス，アーサー
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1996-09-13
Filing date: 1997-09-11
Publication date: 2001-01-16
Also published as: EP0931077A1; DE69733142D1; IL128926A0; ES2242232T3; AU4337597A; HUP0000073A2; DE69733142T2; EP0931077B1; HUP0000073A3; NZ334341A; ATE294172T1; CN1236365A; CA2264666A1; CN1104428C; WO1998011097A1; KR20000036102A

Abstract

(57)【要約】式(1.0)の新規な三環式N-化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、ここで：a、b、cおよびdの内の１つがNまたはNR⁹を表し、ここでR⁹はO^-、-CH₃、または-(CH₂)_nCO₂Hであり、nは1から3であり、そしてa、b、cおよびdの群の残りはCR¹またはCR²であるか；a、b、cおよびdの各々が独立してCR¹またはCR²から選択され；各R¹および各R²が独立してH、ハロ、-CF₃、-OR¹⁰、-COR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)_tR¹¹(ここでtは0、1または2)、-SCN、-N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-OC(O)R¹⁰、-CO₂R¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CN、-NHC(O)R¹⁰、-NHSO₂R¹⁰、-CONHR¹⁰、-CONHCH₂CH₂OH、-NR¹⁰COOR¹¹、-SR¹¹C(O)OR¹¹、-SR¹¹N(R⁷⁵)₂から選択され；yは0(ゼロ)、または1であり；nは0(ゼロ)、1、2、3、4、5、または6であり；Tは-CO-;-SO-;-SO₂-;または-CR³⁰R³¹-であり；Zは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、-OR⁴⁰、-SR⁴⁰、IC-R⁴⁰R⁴²、(i)、(ii)、-NR⁴⁰R⁴²、（iii）を表す。薬学的組成物が開示され、これらは酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターである。また、Ras機能を阻害する方法、従って細胞の異常増殖を阻害する方法も開示される。この方法は、新規三環式化合物を生体系に投与する工程を包含する。特に、この方法は、ヒトのような哺乳類における細胞の異常増殖を阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターとして有用な置換ベンゾシクロヘプタピリジン背景特許協力条約(PCT)下の特許出願WO95／00497（1995年１月５日公開）は、酵素であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FTase)およびオンコジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する化合物を記載する。オンコジーンはしばしば、細胞増殖および有糸分裂誘発の剌激へと導くシグナル伝達経路のタンパク質成分をコードする。培養細胞中のオンコジーン発現により、細胞形質転換が導かれる。このことは、細胞が軟寒天中で増殖する能力、および細胞が、非形質転換細胞では示される接触阻止を示さずに、稠密な細胞増殖巣として増殖することによって特徴づけられる。特定のオンコジーンの変異および／または過剰発現はしばしばヒトの癌に関係する。形質転換能力を獲得するためには、Rasオンコタンパク質の前駆体は、カルボキシル末端テトラペプチド中に位置するシステイン残基のファルネシル化を受けなければならない。従って、この改変を触媒する酵素であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターが、Rasが形質転換に寄与する腫瘍のための抗ガン剤として提案されている。変異したオンコジーン形態のRasはしばしば多くのヒトの癌中で見いだされ、最も著しくは、50％を越える結腸および膵臓の癌腫において見いだされる(Kohlら、Science、260巻、1834から1837、1993)。現在、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターに対して関心が寄せられているので、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な、さらなる化合物は当該分野に対する歓迎すべき寄与となる。本発明によってこのような寄与が提供される。発明の要旨本発明の三環式化合物によるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害は今までに報告されていない。従って、本発明は、本発明の三環式化合物を用いるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害方法を提供する。この化合物は、(i)ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを強力に阻害するが、インビトロで、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼIを阻害しない; (ii)ファルネシルアクセプターである形質転換Rasの形態によって誘導される表現型の変化をブロックするが、操作されてゲラニルゲラニルアクセプターとなった形質転換Rasの形態によって誘導される表現型の変化をブロックしない;(iii) ファルネシルアクセプターであるRasの細胞内プロセシングをブロックするが、操作されてゲラニルゲラニルアクセプターへとなったRasの細胞内プロセシングをブロックしない;および(iv)形質転換Rasによって誘導される培養中の異常細胞増殖をブロックする。本発明のいくつかの化合物は動物モデル中で抗腫瘍活性を有することを示した。本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することによって細胞(形質転換細胞を含む)の異常増殖を阻害するための方法を提供する。細胞の異常増殖とは正常な調節機能とは独立した細胞の増殖をいう(例えば、接触阻止の喪失)。これは以下の異常増殖を含む：(1)活性化Rasオンコジーンを発現する肺瘍細胞(腫瘍)； (2)Rasタンパク質が他の遺伝子の発ガン性変異の結果として活性化された肺瘍細胞；および(3)異常なRas活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞。本発明の方法で有用な化合物は式1.0で表される化合物：あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。ここで： a、b、cおよびdのうちの1つはNまたはNR⁹を表し、ここでR⁹はO^-、-CH₃または- (CH₂)_nCO₂Hであり、ここでnは1から3であり、そしてa、b，cおよびd基の残りはC R¹またはCR²を表し；あるいは a，b、cおよびdの各々が独立してCR¹またはCR²から選択され；各R¹および各R² は独立してH、ハロ、-CF₃、-OR¹⁰(例えば-OCH₃)、-COR¹⁰、-SR¹⁰(例えば、-SCH₃ および-SCH₂C₆H₅)、-S(O)_tR¹¹(ここでtは0、1または2、例えば-SOCH₃および-SO₂ CH₃)、-SCN、-N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-OC(O)R¹⁰、-CO₂R¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CN 、-NHC(O)R¹⁰、-NHSO₂R¹⁰、-CONHR¹⁰、-CONHCH₂CH₂OH、-NR¹⁰COOR¹¹、-SR¹¹C(O) OR¹¹(例えば-SCH₂CO₂CH₃)、-SR¹¹N(R⁷⁵)₂(ここで各R⁷⁵は独立して、Hおよび-C(O )OR¹¹から選択される(例えば-S(CH₂)₂NHC(O)O-t-ブチルおよび-S(CH₂)₂NH₂))、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオ(例えば、1-メチル-テトラゾール-5-イルチオのようなアルキル置換テトラゾール-5-イルチオ)、アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され、該アルキルまたはアルケニル基は任意にハロ、-OR¹⁰または-CO₂R¹⁰ で置換される； R³およびR⁴は同じかまたは相異なり、そして各々が独立してH、R¹およびR²の置換基のいずれかを表し；あるいはR₃およびR⁴は一緒になって、ベンゼン環(環I II)に縮合した飽和または不飽和のC₅-C₇縮合環を表す； R⁵、およびR⁶(y=0)、またはR⁵、R⁶、およびR⁷(y=1)は各々独立して、H、-CF₃ 、-COR¹⁰、アルキルまたはアリールを表し、該アルキルまたはアリールは任意に -OR¹ ⁰ 、-SR¹⁰、-S(O)_tR¹¹、-NR¹⁰COOR¹¹、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂ R¹¹、-CO₂R¹⁰、OPO₃R¹⁰で置換され、あるいはR⁵、R⁶、およびR⁷のうちの1つが下記で定義されるR⁴⁰と組み合わされて-(CH₂)_r-を表し得、ここでrは1から4であり、これは低級アルキル、低級アルコキシ、-CF₃またはアリールで置換され得、あるいはR⁵はR⁶またはR⁷と組み合わされて=Oまたは＝Sを表す； R¹⁰は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリール、アラルキルまたは-NR⁴⁰OR⁴²を表し、ここでR⁴⁰およびR⁴²は独立して、H、アリール、アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルを表す； R¹¹はアルキルまたはアリールを表す；炭素原子5と6との間の破線は任意に二重結合を表し、二重結合が存在する場合、AおよびBは独立して-NO₂、-R¹⁰、ハロ、-OR¹¹、-OCO₂R¹¹または-OC(O)R¹⁰、を表し、そして炭素原子5と6との間に二重結合が存在しない場合、AおよびBは各々独立して、H₂、-(OR¹¹)₂、Hおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびH、(アルキル)₂ 、-Hおよび-OC(O)R¹⁰、Hおよび-OR¹⁰、オキシ、アリールおよびH、=NOR¹⁰または-O-(CH₂)_p-O-であり、ここでpは2、3または4である；そして yは0(ゼロ)、または1である； nは0(ゼロ)、1、2、3、4、5、または6である； Tは-CO-;-SO-;SO₂-;または-CR³⁰R³¹-であり、ここでR³⁰およびR³¹は独立して、H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルを表す； Zは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、-OR⁴⁰、-SR⁴⁰、-CR⁴⁰R⁴²、または-NR⁴⁰R⁴²（ここでR⁴⁰、およびR⁴²は上記で定義される）、を表し、ここでn，R⁴⁰、およびR⁴²は上記で定義される； mは、２、３、４、５、６、７、または８である；そして、R¹⁴は、H、C_1-6アルキル、アラルキル、アシル、カルボキサミド、シアノ、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、カルボキシル基を介して共有結合したD-およびL-アミノ酸、イミド、イミドアミド、スルファモイル、スルホニル、ジアルキルホスフィニル、N-グリコシル、を表すが、ただしTが-SO-である場合、Zは-NR⁴⁰R⁴²ではない。式(1.0)の化合物において、好ましくは、aはNであり、そしてb、c、およびdは炭素である。好ましくは、AおよびBはそれぞれH₂を表し、そして任意の二重結合は存在しない。また好ましくは、R¹およびR⁴はHであり、そしてR²およびR³はハロ、好ましくは、独立してBrまたはClである。例えば、R²はBrであり、そしてR³ はClである。これらの化合物は、R²は3-位であり、そしてR³は8-位である(例えば、3-Brおよび8-Cl)化合物を含む。また、好ましくは、式(1.0)の化合物は、R¹はHであり、そしてR²、R³、および R⁴はハロ、好ましくは、BrまたはClから独立して選択されるハロである化合物を含む。これらの化合物は、R²は3-位であり、R³は7-位であり、そしてR⁴は8-位である(例えば、3-Br、7-Br、8-Cl)化合物を含む。また好ましくは、R²は3-位であり、R³は8-位であり、そしてR⁴は10-位である(例えば、3-Br、8-Cl、および10-Br) 化合物を含む。好ましくは、nはゼロである。また、-(CH₂)_n-T-Z部分はピロリジン環またはアゼチジン環の2-位に結合していることが好ましい。また、好ましくは、Tは-CO- であり、そしてZは-NR⁴⁰R⁴²であり、より好ましくは、R⁴⁰またはR⁴²の一つはHである。また好ましくは、R⁴⁰はHであり、そしてR⁴²は3-ピリジルメチルである。他の実施態様において、本発明は細胞の異常増殖を阻害するための薬学的組成物に関する。この組成物は、有効量の化合物(1.0)を薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する。別の実施態様において、本発明は細胞（形質転換細胞を含む）の異常増殖を阻害する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする哺乳類（例えばヒト）に有効量の化合物(1.0)を投与する工程を包含する。細胞の異常増殖とは正常な調節機能とは独立した細胞の増殖をいう（例えば、接触阻止の喪失）。これは以下の細胞の異常増殖を含む：(1)活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞 (腫瘍)；(2)Rasタンパク質が他の遺伝子の発ガン性変異の結果として活性化される腫瘍細胞；(3)異常なRas活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞；および(4)Rasタンパク質以外の機構で活性化される良性または悪性の細胞。理論に拘束されることは意図しないが、これらの化合物が機能するのは、ras p2 1のようなGタンパク質の機能をGタンパク質のイソプレニル化のブロックによって阻害して、これらを腫瘍の増殖および癌のような増殖性疾患の処置に有用なものとすること、あるいはrasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害して、これらをras形質転換細胞に対するその抗増殖活性について有用とすることのいずれかによってであり得ると考えられる。阻害される細胞は、活性化rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞であり得る。例えば、阻害され得る細胞のタイプとしては、膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄白血病腫瘍細胞、甲状腺濾胞腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫腫瘍細胞、膀胱癌腫腫瘍細胞または結腸腫瘍細胞が挙げられる。また、細胞の異常増殖を化合物(1.0)での処置によって阻害することは、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害することによってなされ得る。阻害は、Rasタンパク質がRas 遺伝子以外の遺伝子の発ガン性変異の結果として活性化される腫瘍細胞の阻害であり得る。あるいは、化合物(1.0)は、Rasタンパク質以外のタンパク質によって活性化される腫瘍細胞を阻害し得る。本発明はまた、腫瘍の増殖を阻害するための方法を提供する。この方法は、そのような処置を必要とする哺乳類(例えばヒト)に有効量の化合物(1.0)を投与することによってなされる。特に本発明は、上記化合物の有効量を投与することによって活性化Rasオンコジーンを発現する肺瘍の増殖を阻害する方法を提供する。阻害され得る腫瘍の例としては、肺ガン(例えば肺腺癌)、膵臓癌(例えば外分泌性膵臓癌のような膵臓癌など)、結腸癌(結腸直腸癌、例えば、結腸腺癌および結腸腺腫など)、骨髄白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML))、甲状腺濾胞ガン、脊髄形成異常症候群(MDS)、膀胱癌および表皮癌が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、増殖性疾患(良性および悪性の両方)を阻害するための方法を提供すると考えられる。ここでRasタンパク質は他の遺伝子中の発ガン性変異の結果として異常に活性化される(すなわちRas遺伝子自体が変異によって発ガン性形態に活性化されているのではない)。この阻害は、本明細書に記載のカルボニルピペラジニルおよびピペリジニル化合物(1.0)の有効量をそのような処置を必要とする哺乳類(例えばヒト)に投与することによって達成される。例えば、良性の増殖性障害神経線維腫症、またはRasがチロシンキナーゼオンコジーン(例えば、 neu、src、abl、lckおよびfyn)の過剰発現または変異によって活性化される腫瘍が、本明細書に記載のカルボニルピペラジニルおよびピペリジニル化合物(1.0) によって阻害され得る。別の実施態様において、本発明は、化合物(1.0)の有効量を哺乳類、特にヒトに投与することによって、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびオンコジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する方法に関する。本発明の化合物を患者に投与してファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害することは、上記の癌の処置に有用である。発明の詳細な説明本明細書において、以下の溶媒および試薬は下記の略称によって表記する：テトラヒドロフラン(THF)；エタノール(EtOH)；メタノール(MeOH)；酢酸エチル(EtOAC)； N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)；トリフルオロ酢酸(TFA)； 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)； 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(DEC)；ジメチルスルホキシド(DMSO)；酢酸(HOAc、またはAcOH）； 4-メチルモルホリン(4-methylmopholine)(NMM)；ジメチルアミノピリジン(DMAP)；およびジメトキシエタン(DME)。 t-ブトキシカルボニル(BOC) アセチル(OAc) 本明細書において、以下の用語は他に断りのない限り下記のように定義される：に、立体化学が確立していない分離された異性体を表す； M⁺は質量スペクトルにおける分子の分子イオンを表す； MH⁺は質量スペクトルにおける分子の分子イオン＋水素を表す； PMRまたはNMRは、プロトン磁気共鳴(proton magnetic resonance)分光または核磁気共鳴(nuclear magnetic resonance)分光を意味し、これらの用語は相互交換可能である； Bu-はブチルを表す； Et-はエチルを表す； Me-はメチルを表す； Ph-はフェニルを表す；ベンゾトリアゾール-1-イルオキシは 1-メチル-テトラゾール-5-イルチオはアシル-は、式-COR¹⁵の部分であり、ここでR¹⁵は、H、C_1-6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルを表す；アルキル-(アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部分を含む)-は、直鎖および分枝の炭素鎖を表し、1個から20個の炭素原子を含み、好ましくは1個から6個の炭素原子を含む(すなわち、C_1-6アルキル)；例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどである；ここで上記アルキル基およびC_1-6アルキル基は任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ(-NH₂)、アルキルアミノ、シアノ(-CN)、-CF₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ(=O)、フェノキシ、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹ ⁰ 、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-NCOR¹⁰、または-COOR¹⁰；アルコキシは、炭素原子が1個から20個のアルキル部分が隣接の構造要素に酸素原子を介して共有結合したものであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどである；ここで上記アルコキシ基は、任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、-CF₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、- NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または-COOR¹⁰；アルコキシカルボニル-は、上記で定義したように、酸素原子を介してカルボニル部分(-CO-)と共有結合したアルコキシ部分を表す（例えば、-COOCH₃、-COOC H₂CH₃、および-COOC(CH₃)₃）；アルケニル-は、直鎖および分枝の炭素鎖で少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有するものを表し、2個から12個の炭素原子、好ましくは2個から6個の炭素原子、そして最も好ましくは3個から6個の炭素原子を含む；ここで上記アルケニル基は任意にかつ独立して、1個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、-CF₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-S R¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または-COOR¹⁰；アルキニル-は、直鎖および分枝の炭素鎖で少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有するものを表し、2個から12個の炭素原子、好ましくは2個から6個の炭素原子を含む；ここで上記アルキニル基は任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、-CF₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、- SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または -COOR¹⁰；アミノ酸-は、アミノ基(-NH₂)およびカルボキシル基(-COOH)の両方を有する有機化合物を意味する：アミノ酸の例は、グリシン、セリン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、S-メチルメチオニン、およびヒスチジンを含む；アリール(アラルキルのアリール部分を包含する)-は、6個から15個の炭素原子を含み、そして少なくとも1つの芳香環を有する炭素環式基を表す(例えばアリールはフェニルである)；ここで上記アリール基は任意に、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環と縮合し得；そして上記アリール基および／または上記縮合環中の置換可能な利用できる任意の炭素原子および窒素原子は、任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、-CF₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、 -OCF₃、ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SO R¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または-COOR¹⁰；アラルキル-は、上記のように定義されるアルキル基であって、アルキル部分の1つ以上の水素原子が1つ以上のアリール基で置換されているものを表す；ここで上記アラルキル基は、任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、-CF₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂ R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または-COOR¹⁰；アラルキル基の例は、ベンジルおよびジフェニルメチルを含む；アラルキルオキシ-は、上記で定義したように、酸素原子を介して、連接する構造要素と共有結合するアラルキル基を表す（例えば、フェニルメチルオキシ、およびフェニルエチルオキシ）；アラルキルオキシカルボニル-は、上記で定義したように、酸素原子を介して、カルボニル部分（-CO-）と共有結合するアラルキルオキシ基を表す（例えば、 -COOCH₂C₆H₅、-COOCH₂CH₂C₆H₅）；カルボキサミド-は、式-CONH₂または-CONR⁴⁰R⁴²の部分を表す；シクロアルキル-は、直鎖および分枝の飽和炭素環式環で3個から20個の炭素原子、好ましくは3個から7個の炭素原子を含むものを表す；ここで上記シクロアルキル基は任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、-CF₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF₃ 、ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、 -SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または-COOR¹⁰；シクロアルキルアルキル-は、上記のように定義されるアルキル基であって、アルキル部分の1つ以上の水素原子が1つ以上のシクロアルキル基で置換されているものを表す；ここで上記シクロアルキルアルキル基は任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、CF₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、 -NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NC OR¹⁰、または-COOR¹⁰；ハロ-は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す；ヘテロアルキル-は、直鎖および分枝の炭素鎖で、1個から20個の炭素原子、好ましくは1個から6個の炭素原子を含み、-O-、-S-および-N-から選択される1個から3個のヘテロ原子が間に挿入されているものを表す；ここで上記ヘテロアルキル鎖中の置換可能な利用できる任意の炭素原子および窒素原子は、任意にかつ独立して、1個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、C₁- C₆アルキル、アリール、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、フェノキシ、-CF₃、-OCF₃、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、または-NH SO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または-COOR¹⁰；ヘテロアリール-は、O、SおよびNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する環式基を表し、上記ヘテロ原子は炭素環式環構造の間に挿入され、そして芳香族特性を提供するに十分な数の非局在化パイ電子を有し、この芳香族ヘテロ環式基は2個から14個の炭素原子を含む。ここで上記ヘテロアリール基は、任意に1つ以上のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環と縮合し得；そしてここで上記ヘテロアリール基および／または上記縮合環中の置換可能な利用できる任意の炭素原子または窒素原子は、任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、 C₁-C₆アルキル、アリール、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、フェノキシ、-CF₃、-OCF₃、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、または-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または-COOR¹⁰。ヘテロアリール基の例は、例えば、フラニル、イミダゾイル、ピリミジニル、トリアゾリル、2-、3-または4-ピリジルあるいは2-、 3-または4-ピリジルN-オキシドを含み得、ここでピリジルN-オキシドは：として表され得る。ヘテロアリールアルキル-は、上記のように定義されるアルキル基であって、1 つ以上の水素原子が1つ以上のヘテロアリール基で置換されているものを表す；ここで上記ヘテロアリールアルキル基は任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、-CF₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、- SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または -COOR¹⁰；例えば、2-、3-または4-ピリジルメチルあるいは2-、3-または4-ピリジルメチルN-オキシド；ヘテロシクロアルキル-は、飽和の直鎖または分枝の炭素環式環で、3個から15 個の炭素原子、好ましくは4個から6個の炭素原子を含み、この炭素環式環に-O- 、-S-および-N-から選択される1個から3個のヘテロ原子が挿入されているものを表す；ここで、この環は任意に、環に芳香族特性を与えない1個または2個の不飽和結合を含み得る；そしてここで環中の置換可能な利用できる任意の炭素原子および窒素原子は、任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、-CF₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、- SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または-COOR¹⁰ ヘテロシクロアルキル基の例には、2-または3-テトラヒドロフラニル、2-または3-テトラヒドロチエニル、1-、2-、3-または4-ピペリジニル、2-または3-ピロリジニル、1-、2-または3-ピペリジニル、2-または4-ジオキサニル、ここでtは0、1または2である；モルホリニルを含み得る、ヘテロシクロアルキルアルキル-は、上記のように定義されるアルキル基であって、1つ以上の水素原子が1つ以上のヘテロシクロアルキル基で置換されているものを表す；ここで、この環は任意に、環に芳香族特性を与えない1個または2個の不飽和結合を含み得る；ここで上記ヘテロシクロアルキルアルキル基は任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、-CF₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHS O₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰ 、または-COOR¹⁰；イミド-は、式の部分をあらわし、ここでR⁵⁰は、Ｈ、シアノ、アリール、-SO₂NH₂、-SO₂NR⁴⁰R⁴ ² 、およびカルボキサミドを表し、そしてR⁵¹は、アリールおよびアリールオキシを表す。イミド基の例には、例えば、以下を含み得る：イミドアミド-は、式の部分をあらわし、ここでR⁵⁵は、Ｈ、シアノ、-SO₂NH₂、-SO₂NR⁴⁰R⁴²、カルボキサミド、ヒドロキシ、およびアルコキシを表す。イミドアミド基の例には、例えば、以下を含み得る： N-グリコシル-は、ピラノシルまたはフラシル単糖をあらわす。N-グリコシル- の例には、(N→1)-テトラ-O-アセチル-D-グルコシル、(N→1)-テトラ-O-アセチル-D-ガラクトシル、および(N→1)-トリ-O-アセチル-D-リボシルを含み、例えば、を含む； 1-アミノ-2-ニトロエテニルは、式：-C(NHCH₃)=CHNO₂を表す；ジアルキルホスフィニル-は、２つのアルキル基と共有結合したホスフィン（- PO）部分を表す。ジアルキルホスフィニル基の例は、-PO(CH₃)₂である。スルファモイル-は、式-SO₂R⁶⁰の部分を表し、ここでR⁶⁰は、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノを表す。スルファモイル基の例には、例えば、-SO₂NH₂、-SO₂NHCH₃、-SO₂N(CH₃)₂を含み得る。スルホニル-は、式-SO₂R⁶⁰の部分を表し、ここでR⁶⁰は、アルキル、アリール、およびアリールアルキルを表す。スルホニル基の例には、例えば、-SO₂CH₃、-SO₂C₆ H₅、-SO₂C₆H₄CH₃、および-SO₂CH₂C₆H₅を含む。置換基R¹、R²、R³、およびR⁴の位置の参照は、番号付けされた環構造に基づく；本発明の特定の化合物は異なる立体異性体形態(例えば、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体)で存在し得る。本発明はこのような立体異性体のすべての純粋形態および混合物(ラセミ混合物を包含する)の両方を意図する。例えば、 C-11位の炭素原子はSまたはR立体配置を取り得る。また、ピロリジン(y=1)のC-2 位およびC-3位の炭素原子またはC-11位において結合したアゼチジン部分(y=0)の C-2位の炭素原子もまた、SまたはR立体配置を取り得る。特定の三環式化合物、例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物は性質が酸性である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀の塩が包含され得る。また、薬学的に受容可能なアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、 N-メチルグルカミンなどによって形成される塩も意図される。特定の塩基性三環式化合物もまた薬学的に受容可能な塩、例えば酸付加塩を形成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸との塩を形成し得るが、他方、アミノ基のような塩基性置換基を有する化合物も弱酸との塩を形成し得る。塩の形成に適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。塩は遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成することによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水溶液、例えばNa OH、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウムの希薄水溶液で処理することによって再生され得る。遊離塩基形態はある種の物理特性、例えば極性溶媒への溶解度において、その対応の塩形態といくぶん異なるが、酸および塩基の塩は、それ以外はその対応する遊離塩基形態と、本発明の目的に関して等価である。このような酸および塩基の塩はすべて、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして酸および塩基の塩はすべて、本発明の目的に関して対応の化合物の遊離形態と等価であると見なされる。本発明の化合物は、下記のスキーム１に従って調製され得る：スキーム１ここでLは、ハロ、好ましくはクロロのような脱離基であるか、またはo-トシルおよびo-メシルのような脱離基である；点線は、単結合または二重結合を表す；そしてa、b、c、d、A、B、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、m、n、T、およびZは上記で定義した通りである。スキーム１を参照して、式(5.0)の化合物は、式(3.0)の化合物を、化合物(5.0 )を得るに有効な量および条件下、適切な塩基および任意に非プロトン性溶媒の存在下で、ハロゲン化剤またはスルホニル化剤と反応させることによって調製され得る。適切な塩基は、ピリジンおよびトリエチルアミンのような有機塩基；またはアルカリおよびアルカリ土類金属の無機塩基(炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムのような炭酸塩、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムのような水酸化物を含む);水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような水素化物；およびナトリウムt-ブトキシドを含み、好ましくは水素化ナトリウムである。適切な非プロトン性溶媒は、エーテル、DMF，DMSO、THF、DM E、およびそれらの混合物を包含し、好ましくはDMFである。好ましくは、ハロゲン化剤はチオニルクロリドのような塩素化剤である。スルホニル化剤は、スルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリドまたはトルエンスルホニルクロリドであり得る。ハロゲン化剤またはスルホニル化剤の量は、化合物(3.0)1モルあたり約1モルから約10モルの範囲であり得る。温度は0℃から50℃の範囲、あるいは反応混合物の還流温度であり得る。式(1.0)の所望の三環式ピペリジニル化合物は、上記で述べたような、適切な塩基および任意の非プロトン性溶媒の存在下、化合物(1.0)を得るための、式(5. 0)の化合物と適切に置換された式(7.0)のピロリジンまたはアゼチジン化合物との反応によって調製され得る。式(5.0)の化合物に対する式(7.0)の置換ピロリジンまたはアゼチジン化合物の量は、化合物(5.0)1モルあたり約1モルから約10モルの範囲であり得る。温度は室温から約80℃の範囲であり得る。式(1.0)の三環式化合物は、従来の手法(例えば、有機溶媒を用いた水からの反応混合物の抽出、有機溶媒のエバポレーション、それに続くシリカゲルまたは他の適切なクロマトグラフィー媒体によるクロマトグラフィー)を用いて反応混合物から単離され得る。式(1.0)の化合物で、ここで、T=-CO-であり、Z=-NR⁴⁰R⁴²であり、R⁴⁰およびR⁴ ² は上記で定義されている(すなわち、アミド)ものは、スキーム２に従って調製され得る：スキーム２ここで、Lは脱離基、好ましくはクロロ、を表す；点線は単結合または二重結合を表す；そして、a、b、c、d、A、B、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹¹、R⁴⁰、 R⁴²、m、およびnは上記で定義した通りである。スキーム２を参照して、式(8.0)の化合物は、式(5.0)の化合物を、化合物(8.0 )を得るに有効な量および条件下、塩基および任意の非プロトン性溶媒の存在下で、式(7.5)のピペリジニルカルボン酸エステルと反応させることによって調製され得る。適切な塩基、および非プロトン性溶媒は、上記で定義したとおりである。化合物(7.5)の量は、化合物(5.0)1モルあたり約1モルから約10モルの範囲であり得る。温度は室温から約80℃の範囲であり得る。化合物(8.0)は、上記で記述されたように単離され得る。式(8.5)のカルボン酸化合物は、カルボン酸エステル(8.0)を過剰量の酸または塩基で加水分解することによって調製され得る。適切な酸は、無機酸、有機酸、またはそれらの混合物を含む。無機酸は、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸などを含む。有機酸には、酢酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、およびアリールスルホン酸を含む。適切な塩基（水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなど、好ましくは水性アルコール中）は、上記で述べられた。温度は約0℃から約100℃の範囲であり得る。式(1.1)の所望のアミド化合物は、アミド化合物(1.1)を得るために有効な、塩基および適切な非プロトン性溶媒の存在下、式(9.0)の適切なアミンと式(8.5)の化合物との反応によって調製され得る。適切な塩基および非プロトン性溶媒は上記で述べられている。アミン(9.0)の量は、カルボン酸(8.5)1モルあたり約1モルから約10モルの範囲であり得る。温度は約0℃から約100℃の範囲であり得る。化合物(1.1)は、上記で記述されたように単離され得る。本発明の化合物ならびにその調製の出発物質は、以下の実施例で例示されるが、これらは開示の範囲を限定すると解釈すべきではない。実施例1．工程A. 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1, 2-b]ピリジン-11-イル)-N-2-ピロリジンメチルエステル 3-ブロモ-8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(1.05g、3.06mmol)、プロリンメチルエステル塩酸塩(1.52g、9.18mmol)、およびN-メチルモルホリン(1.85g、18.32mmol)の、DMF(15mL)中の混合物を、85 ℃で一晩加熱する。反応混合物を乾固するまでエバポレートし、CH₂Cl₂(100mL) で抽出し、水(2x100mL)で洗い、有機抽出物をMgSO₄で乾燥し、そして乾固するまでエバポレートして油状残渣を得る。ヘキサン-15％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで油状残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行い、0.78gの表題化合物を発泡物として得る。部分PMR(CDCl₃，200MHz)，8.3(s,1H)，7.5(d，1H)，7-7 .2(m，3H)，4.5(s，1H)，3.2(s，3H)。工程B. 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1, 2-b]ピリジン-11-イル)-N-(3-ピリジニルメチル)-2-ピロリジンカルボキサミド実施例1、工程Aの表題化合物(0.43g、9.1mmol)、および3-アミノメチルピリジン (0.196g、18.12mmol)を、130℃で一晩加熱する。CH₂Cl₂-3％(CH₃OH-10％濃NH₄OH )で溶出するシリカゲルカラムで残渣のクロマトグラフィーを行い、分離して、表題化合物を得る：異性体A、0.062g、Mass Spec．MH⁺513(FAB);部分PMR(CDCl3，200MHz),8.45(d，1 H)，8.4(s，1H)，8.3(s，1H)，7-7.4(m，6H)，4.68(s，1H) FPT IC₅₀=0.059μＭ異性体B、0.042g、Mass Spec．MH⁺513、部分PMR(CDCl3,200MHz),8.55(d，1H)， 8.4(s，1H)，8.35(s，1H)，6.8-7.6(m，6H)。 FPT IC₅₀=0.14μＭ実施例2. 工程A. 1-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-2-ピロリジンメチルエステル3,10-ジブロモ-8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2 -b]ピリジン(0.5g，1.18mmol)、プロリンメチルエステル塩酸塩(0.59g、3.55mmo l)、およびN-メチルモルホリン(0.72g、7.11mmol)の、DMF(10ML)中の混合物を、 85℃で1時間加熱する。反応混合物を乾固するまでエバポレートし、CH₂Cl₂(100m L)で抽出し、水(2x100mL)で洗う。有機抽出物をMgSO₄で乾燥し、そして溶媒をエバポレートして油状残渣を残す。ヘキサン-15％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで油状残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行い、0.43gの表題化合物を発泡物として得る。部分PMR(CDCl₃，200MHz)，8.4(d,1H)，7.45(d，1H)，7. 4(d，1H)，7.12(d，1H)，5.56(s，1H)，5.01(m，1H)，3.55(m，1H)，3.23(s，3H )。工程B. 1-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-(3-ピリジニルメチル)-2-ピロリジンカルボキサミド実施例2、工程Aの化合物(0.36g)をエタノール(10mL)に溶解し、1NのLiOH(水性、 4mL)とともに80℃で一晩加熱する。1NのHClでpHを4に調整し、そして溶液を乾固するまでエバポレートする。生成物をDMF(10mL)およびNMM(0.32mL)に溶解し、そしてHOBT(0.187g)、DEC(0.265g)、および3-アミノメチルピリジン(0.16mL)を加える。反応混合物を週末にわたり撹拌し、乾固するまでエバポレートし、残渣を CH₂Cl₂(100mL)、およびブライン(2x100mL)で抽出する。有機抽出物をMgSO₄で乾燥し、乾固するまでエバポレートし、溶出溶媒として80％ヘキサン／イソプロパノール(0. ((トリス(3,5-ジメチルフェニルカルバミン酸アミロース)で10μＭシリカゲル基質にコートされている(Chiral Technologies、Exton、Pennsylvaniaの登録商標) )で、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得る：異性体A（0.062g）発泡体として、Mass Spec．MH⁺591(FAB);部分PMR(CDCl3，400 MHz)，8.58(d，1H)，8.45(s，2H)，8.3(s，1H)，7.55(s，1H)，7.45(m，2H)，7. 28(m，2H)，6.82(s，1H)，6.81(t，1H)，5.72(s，1H) FPT阻害:15％ @ 0.3μＭ異性体B、0.165g、Mass Spec．MH⁺591、部分PMR(CDCl3,400MHz),8.59(d，1H)，8 .4(m，2H)，7.48(s，1H)，7.35(m，1H)，7.1-7.3(m，3H)，6.9(t，1H)，5.6(s， 1H)。 FPT IC₅₀=0.0052μＭ実施例3．工程A. 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1, 2-b]ピリジン-11-イル)-N-2-アゼチジンメチルエステル 3-ブロモ-8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(1.05g、3.06mmol)、アゼチジンエチルエステル塩酸塩(1.52g、6.02mmol) 、およびN-メチルモルホリン(1.85g、18.32mmol)の、DMF(15ML)中の混合物を、8 5℃で一晩加熱する。反応混合物を乾固するまでエバポレートし、CH₂Cl₂(100mL) で抽出し、そして水(2x100mL)で洗う。有機抽出物をMgSO₄で乾燥し、そして溶媒をエバポレートして油状残渣を得る。ヘキサン-15％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで油状残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行い、0.72gの表題化合物を発泡物として得る。部分PMR(CDCl₃，200MHz)，8.3(s，1H)，7.5(d，1H) ，7-7.2(m，3H)，4.5(s，1H)，3.2(s，3H)。工程B. 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2 -b]ピリジン-11-イル)-N-(3-ピリジニルメチル)2-アゼチジンカルボキサミド実施例3、工程Aの化合物(0.7g)をエタノール(10mL)に溶解し、1NのLiOH(水性、3 mL)とともに80℃で一晩加熱する。1NのHClでpHを4に調整し、そして溶液を乾固するまでエバポレートする。生成物をDMF(10mL)およびNMM(0.32mL)に溶解し、そしてHOBT(0.187g)、DEC(0.265g)、および3-アミノメチルピリジン(0.16mL)を加える。反応混合物を室温で週末にわたり撹拌し、乾固するまでエバポレートし、そして残渣をCH₂Cl₂(100mL)で抽出する。有機抽出物をブライン(2x100mL)で洗い、MgSO₄で乾燥し、乾固するまでエバボレートし、そして生成物に、溶出溶媒として80％ヘキサン／イソプロパノール(0.25％ジエチルアミン含有)で溶出する、 Chiralp る：異性体A（0.113g）発泡体として、Mass Spec．MH⁺499(FAB);部分PMR(CDCl3，400 MHz)，8.58(d，1H)，8.45(s，2H)，8.3(s，1H)，7.55(s，1H)，7.45(m，2H)，7. 28(m，2H)，6.82(s，1H)，6.81(t，1H)，5.72(s，1H) FPT IC₅₀=1.05μＭ異性体B（0.148g）発泡体として、Mass Spec．MH⁺499、部分PMR(CDCl3，400MHz) ，8.59(d，1H)，8.4(m，2H)，7.48(s，1H)，7.35(m，1H)，7.1-7.3(m，3H)，6.9 (t，1H)，5.6(s，1H)。 FPT阻害:17％ @ 0.1μＭ出発物質の調製本発明の化合物の調製に有用な出発物質を以下の調製例で例示する。これは開示の範囲を限定すると解釈するべきではない。出発物質として使用される三環式化合物(3.0)および置換ピペリジン化合物(7.0)は、当該分野で公知であり、そして／または公知の方法を用いて調製され得る。このような方法は米国特許第5,08 9,496号；同5,151,423号；同4,454,143号；同4,355,036号；PCT/US94/11390(WO9 5/10514)；PCT/US94/11391(WO95/10515)；PCT/US94/11392(WO95/10516)；Stanle y R．SandlerおよびWolf Karo，Organic Functional Group Preparations，第二版、Academic Press，Inc.，San Diego，California，第1巻−第3巻(1983)；およびJ．March，Advanced Organic Chemistry，Reactions & Mechanisms，and St ructure，第三版、John wiley & Sons，New York，1346頁(1985)；A．J．Boulto nおよびA．McKillop(編)，Comprehensive Heterocyclic Chemistry，第7巻、Fou r Membered Rings With One Nitrogen Atom，Pergamon Press，Elmsford，Ner Y ork，(1960-1985);A．J．BoultonおよびA．McKillop(編)，Comprehensive Heter ocycilc Chemistry，第4巻、第3部、Five Membered Rings With One Nitrogen A tom，Pergamon Press，Elmsford，Ner York，(1960-1985);J．Am．Chem．Soc．8 0，970頁(1958);JOC 33，3637(1968);Tetra．Letters，381頁-382頁(1993);Helv etics．Chem．Acta，59(6)，1917-24頁(1976);およびJ．Med．Chem.，33，71-77 (1990)において教示される。出発物質もまた、以下に教示されるように調製され得る：同時係属中の米国出願第08/410,187号(1995年3月24日出願)、同時係属中の米国出願第08/577,951号(1995年12月22日出願)、および同時係属中の米国出願第08/615,760号(1996年3月13日出願)；これらの開示は、本明細書中で参考として援用される。本発明の範囲内の代替の機構経路および類似構造は、当業者に明らかであり得る。例えば、式(7.0)のピロリジン化合物(ここで、T=-CO-)は、上記のおよび／その当該分野で公知の他の参考文献中に記述されたように、最初に、ピロール化合物を調製し、必要な2-、または3-(CH₂)_nCOZ部分と、必要に応じて任意の-R⁵、-R⁶ 、-R⁷、および／または-R⁸部分とで、置換ピロール化合物を調製することによって調製され得る。2-、または3-置換ピロール化合物は、その後慣用的な還元を用いることによって、還元され得る。薬学的投薬形態実施例実施例A−錠剤製造方法成分番号1および2を適切なミキサー中で10〜15分間混合する。混合物を成分3 と共に顆粒にする。必要ならば、湿った顆粒を粗いふるい(例えば、1／4インチ、0.63cm)を通して、ミリングする。湿った顆粒を乾燥する。必要ならば乾燥顆粒をふるいにかけ、そして成分番号4と混ぜ合わせて、10〜15分間混合する。成分番号5を加え、そして1〜3分間混合する。適切な錠剤成型器で、混合物を適当なサイズに圧縮し、秤量する。実施例Ｂ−カプセル製造方法成分番号1、2および3を適切なブレンダー中で10〜15分間混合する。成分番号4 を加え、そして1〜3分間混合する。適切なカプセル製造器で混合物を2ピース硬質ゼラチンカプセル中に充填する。本発明を上記特定の実施態様と組み合わせて記載したが、その多くの変更、改変およびバリエーションが当業者に明らかである。このような変更、改変およびバリエーションは、本発明の思想および範囲内に入ることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者マラムス，アランケイ. アメリカ合衆国ニュージャージー 07840，ハケッツタウン，キングスハイウェイ 147 (72)発明者ドール，ロナルドジェイ. アメリカ合衆国ニュージャージー 07040，メイプルウッド，ユニオンアベニュー 126 (72)発明者ノロージ，エフ．ジョージアメリカ合衆国ニュージャージー 07083，ユニオン，ジュリアットプレイス 2597 (72)発明者タベラス，アーサージー. アメリカ合衆国ニュージャージー 07866，ロッカウェイ，クレストウッドロード 43

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の式の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：ここで： a、b、cおよびdのうちの1つがNまたはNR⁹であり、ここでR⁹がO^-、-CH₃または- (CH₂)_nCO₂Hであり、ここでnが1から3であり、そしてa，b、cおよびd基の残りがC R¹またはCR²であり；あるいは a、b、cおよびdの各々が独立してCR¹またはCR²から選択され；各R¹および各R² が独立してH、ハロ、-CF₃、-OR¹⁰、-COR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)_tR¹¹(ここでtは0,1または2)、-SCN、-N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-OC(O)R¹⁰、-CO₂R¹⁰、-OCO₂R¹¹、-C N、-NHC(O)R¹⁰、-NHSO₂R¹⁰、-CONHR¹⁰、-CONHCH₂CH₂OH、-NR¹⁰COOR¹¹、-SR¹¹C(O )OR¹¹、-SR¹¹N(R⁷⁵)₂(ここで各R⁷⁵は独立して、Hおよび-C(O)OR¹¹から選択される)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオ、アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され、該アルキルまたはアルケニル基が任意にハロ、-OR¹⁰または-CO₂R¹⁰で置換され； R³およびR⁴が同じかまたは相異なり、そして各々が独立してH、R¹およびR²の置換基のいずれかを表すか、またはR³およびR⁴は合わせてベンゼン環(環III)に縮合した飽和または不飽和C₅-C₇環を表し； R⁵、およびR⁶(y=0)、またはR⁵、R⁶、およびR⁷(y=1)は各々独立して、H、-CF₃ 、-COR¹⁰、アルキルまたはアリールを表し、該アルキルまたはアリールは任意に -OR¹ ⁰ 、-SR¹⁰、-S(O)_tR¹¹、-NR¹⁰COOR¹¹、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂ R¹¹、-CO₂R¹⁰、OPO₃R¹⁰で置換され、あるいはR⁵、R⁶、およびR⁷のうちの1つが下記で定義されるR⁴⁰と組み合わされて-(CH₂)_r-を表し得、ここでrは1から4であり、これは低級アルキル、低級アルコキシ、-CF₃またはアリールで置換され得、あるいはR⁵はR⁶またはR⁷と組み合わされて=Oまたは＝Sを表し； R¹⁰は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリール、アラルキルまたは-NR^4OR⁴²を表し、ここでR⁴⁰およびR⁴² は独立して、H、アリール、アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルを表し： R¹¹はアルキルまたはアリールを表し；炭素原子5と6との間の破線は任意に二重結合を表し、二重結合が存在する場合、AおよびBは独立して-NO₂、-R¹⁰、ハロ、-OR¹¹、-OCO₂R¹¹または-OC(O)R¹⁰であり、そして炭素原子5と6との間に二重結合が存在しない場合、AおよびBは各々独立して、H₂、-(OR¹¹)₂、Hおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびH、(アルキル)₂ 、-Hおよび-OC(O)R¹⁰、Hおよび-OR¹⁰、オキシ、アリールおよびH、=NOR¹⁰または -O-(CH₂)_p-O-であり、ここでpは2、3または4であり；そして yは0(ゼロ)、または1であり； nは0(ゼロ)、1、2、3、4、5、または6であり； Tは-CO-;-SO-;SO₂-;または-CR³⁰R³¹-であり、ここでR³⁰およびR³¹は独立して、H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルを表し；そして Zは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、-OR⁴⁰、-SR⁴⁰、-CR⁴⁰R⁴²、を表し、ここでn、R⁴⁰、およびR⁴²は上記で定義され、 mは、２、３４、５、６、７、または８であり；そして、R¹⁴は、H、C_1-6アルキル、アラルキル、アシル、カルボキサミド、シアノ、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、カルボキシル基を介して共有結合したD-およびL-アミノ酸、イミド、イミドアミド、スルファモイル、スルホニル、ジアルキルホスフィニル、N-グリコシル、を表すが、ただしTが-SO-である場合、Zは-NR⁴⁰R⁴²ではない。２．aがNであり；b、c、およびdが炭素であり；AおよびBがそれぞれH₂を表し、前記必要に応じた二重結合が存在しない、請求項１に記載の化合物。３．R¹およびR⁴がHであり、そしてR²およびR³が塩素および臭素から選択されるハロであるか；または、R¹がHであり、そしてR²、R³、およびR⁴が塩素および臭素から選択されるハロである、請求項２に記載の化合物。４．R²が3-位のハロであり、R³が8-位のハロである、請求項２に記載の化合物。５．R²が3-位のBrであり、R³が8-位のClである、請求項２に記載の化合物。６．R¹がHであり、そしてR²、R³、およびR⁴が塩素および臭素から選択されるハロである、請求項２に記載の化合物。７．R²が3-位のハロであり、R³が8-位のハロであり、R⁴が10-位のハロである、請求項２に記載の化合物。８．R²が3-位の臭素であり、R³が8-位の塩素であり、R⁴が10-位の臭素である、請求項２に記載の化合物。９．-(CH²)_n-T-Z部分が、ピロリジン環(y=1)、またはアゼチジン環(y=0)の2- 位に結合している、請求項３に記載の化合物。１０．nがゼロであり；Tが-CO-であり、そしてZが-NR⁴⁰R⁴²である、請求項９に記載の化合物。１１．R⁴⁰がHであり；そしてR⁴²が3-ピリジルメチルである、請求項１０に記載の化合物。１２．実施例1〜3から任意に選択される、請求項１に記載の化合物。１３．以下から選択される、請求項１２に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩：１４．以下の化合物である、請求項１３に記載の化合物。１５．請求項１に記載の化合物の有効量を薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、細胞の異常増殖を阻害するための薬学的組成物。１６．請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む、細胞の異常増殖を阻害するための方法。１７．請求項１６に記載の方法であって、ここで阻害される細胞が活性化ras オンコジーンを発現する腫瘍細胞である、方法。１８．請求項１６に記載の方法であって、ここで前記阻害される細胞が膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄性白血病肺瘍細胞、甲状腺濾胞腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫腫瘍細胞、膀胱癌腫腫瘍細胞または結腸腫瘍細胞である、方法。１９．請求項１６に記載の方法であって、ここで前記細胞の異常増殖の阻害が rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害により起こる、方法。２０．請求項１６に記載の方法であって、ここで前記阻害が腫瘍細胞の阻害であり、ここでRasタンパク質がRas遺伝子以外の遺伝子のオンコジーン変異の結果として活性化される、方法。