JP5705748B2 - Ｃｂ２受容体を変調する複素環化合物 - Google Patents

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Description

出願データ
この出願は2009年２月18日に出願された米国仮特許出願第61/153,333号の利益を主張する。
本発明はCB2受容体を変調する新規化合物及び薬物としてのそれらの使用に関する。
カンナビノイドはカンナビス・サチバ（Cannabis sativa）（またマリファナとして知られている）に見られる約60種の異なる化合物のグループであり、カンナビノール、カンナビジオール及びΔ9-テトラヒドロカンナビノール（THC)が最も代表的な分子である。カンナビスの治療上の使用は中国の古代王朝に遡ることができ、食欲の欠如、嘔吐、痙攣、月経痛、痙直からリウマチに至る範囲の種々の病気についての適用を含む。カンナビス使用の長い歴史が幾つかの医薬の開発をもたらした。例えば、THC及びその類似のナビロンを夫々ベースとするマリノール及びセサメットが、制吐薬及び食欲刺激薬として使用される。臨床上の利益にもかかわらず、カンナビスの治療上の使用は幻覚、し癖及び依存症を含むその精神活動作用により制限される。Mechoulam R.編集“治療薬としてのカンナビノイド”, Boca Raton, FL; CRC Press, 1986はカンナビスの医療上の使用の総説を提示している。
カンナビノイドの生理学的作用は少なくとも２種のＧプロテイン結合受容体、CB1及びCB2により媒介される。オートラジオグラフィー研究はCB1受容体が主として中枢神経系、特に大脳皮質、海馬、脳幹神経節及び小脳中で発現されることを実証していた。それらはまた生殖系及びその他の末梢組織（免疫系のそれを含む）中で一層少ない程度で見られる。CB1受容体はプレ-シナプスニューロンからの神経伝達物質の放出を調節し、カンナビスの陶酔作用及びその他の中枢神経系作用の殆ど、例えば、THC誘発リング-カタレプシー、低運動性、及び低体温（これらはCB1遺伝子の欠失のあるマウスには完全に不在であるとわかった）を媒介すると考えられる（Zimmerら著“カンナビノイドCB1受容体ノックアウトマウスにおける増大された死亡率、低活動性、及び痛覚鈍麻”, Proc Natl Acad Sci USA. （1999) 96:5780-5785）。
CB2受容体は免疫系中で殆ど専ら見られ、脾臓中で最大密度で見られる。免疫細胞中のCB2の発現レベルはCB1よりも約10〜100倍高いと推定される。免疫系内で、CB2はＢ細胞、NK細胞、単球、小グリア細胞、好中球、Ｔ細胞、樹状細胞及びマスト細胞を含む、種々の細胞型中で見られ、広範囲の免疫機能がCB2モジュレーターにより調節し得ることを示唆する（Kleinら著“カンナビノイド系及び免疫系”J Leukoc Biol （2003) 74:486-496）。これはTHCの免疫調節作用がCB2欠乏マウスに不在であるという知見（Bickletら著“カンナビノイドによる免疫調節はカンナビノイドCB2受容体を欠乏しているマウスに不在である”Eur J Pharmacol （2000) 396:141-149）により支持される。CB2選択的リガンドが開発され、種々の炎症セッティングでそれらの作用について試験されていた。例えば、炎症の動物モデルでは、CB2選択的アゴニスト、逆アゴニスト及びアンタゴニストが炎症を抑制するのに有効であると示されていた（Hanusら著“HU-308:CB（2)、末梢カンナビノイド受容体に特異性のアゴニスト”Proc Natl Acad USA （1999) 96:14228-14233、Uedaら著“マウスの皮膚炎症におけるカンナビノイドCB（2)受容体媒介応答の関係及びカンナビノイドCB（2)受容体逆アゴニスト、JTE-907の効力”Eur J Pharmacol. （2005) 520:164-171及びSmithら著“マウス腹膜炎モデルにおけるカンナビノイド受容体リガンドの抗炎症活性”Eur J Pharmacol. （2001) 432:107-119）。更に、CB2選択的アゴニストは多発性硬化症の動物モデルで疾患重度及び痙直を抑制する（Bakerら著“カンナビノイドは多発性硬化症モデルで痙直及び震えを制御する”Nature （2000) 404:84-87、Arevalo-Martinら著“多発性硬化症のマウスモデルにおけるカンナビノイドの治療作用”J Neurosci. （2003) 23:2511-2516）。一緒にされると、これらの結果はCB2受容体モジュレーターが炎症性成分を有する医療症状の治療に使用し得るという概念を支持する。
炎症に加えて、CB2アゴニストは痛み及び嘔吐を抑制すると示されていた。例えば、CB2選択的アゴニストは熱の刺激又はその他の刺激により誘発された痛み応答を鈍化する（Malanら著“CB2カンナビノイド受容体媒介末梢アンチノシセプション（antinociception)”Pain. （2001) 93:239-45及びNackleyら著“カンナビノイドCB（2)受容体の選択的活性化が炎症のラットモデルで脊髄fosタンパク質発現及び痛み挙動を抑制する”Neuroscience （2003) 119:747-57）。CB2活性化はまた神経痛応答を抑制すると実証されていた（Ibrahimら著“AM1241によるCB2カンナビノイドの活性化が実験神経痛を抑制する：CNS中に存在しない受容体による痛み抑制”Proc Natl Acad Sci USA （2003) 100:10529-33）。最後に、脳中にCB2を見つけなかった先のデータとは対照的に、最近の文献は脾臓中のレベルの約1.5％で脳中のCB2の発現を実証した。CB2活性化はこの文献によりエンドカンナビノイドの制吐作用の原因であると示されている（Van Sickleら著“脳幹カンナビノイドCB2受容体の同定及び機能特性決定”Science. 2005 310:329-332）。以上の結果はCB2アゴニストが炎症の痛み及び神経痛だけでなく、嘔吐の治療に使用し得ることを確かめる。
本発明はCB2受容体に結合し、変調する新規化合物を提供する。また、本発明は治療量のこれらの化合物の投与により炎症を治療するための方法及び医薬組成物を提供する。最後に、本発明は治療量のCB2アゴニストである新規化合物の投与により痛みを治療するための方法及び医薬組成物を提供する。
本発明の一つの一般局面において、本発明は式（IA)の化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
Figure 0005705748
 （IA)
式中、
Ar1 は炭素環、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-10 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C1-10 アルコキシ、CN、ハロゲン、NO2 、-S（O)m-C1-10 アルキル、-CO2- C1-10 アルキル、-NH（C1-5 アルキル)-CO2-C1-10 アルキル、-C（O)-NH（C1-5 アルキル) 、-C（O)-N（C1-5 アルキル)2、-NH（C1-5 アルキル) 、-N（C1-5 アルキル)-C（O)-C1-10 アルキル、-N（C1-5 アルキル)-S（O)m- C1-10 アルキル、炭素環及び複素環により置換されていてもよく、
Ar2 は炭素環、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-10 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C3-10 シクロアルキル、炭素環、C1-10 アルキル炭素環、ヘテロアリール、CN又はハロゲンにより置換されていてもよく、そのC1-10 アルキル及び炭素環は更に必要によりヒドロキシル、C1-5 アルコキシカルボニル又はC1-5 アルコキシにより置換されていてもよく、
L1 及びL2 は夫々独立に結合又はC1-10 アルキル鎖から選ばれ、前記鎖の夫々の-CH2- が必要により-O- 、C（O) 、又はS（O)mにより置換されていてもよく、
夫々のL1 及びL2 が可能な場合に必要によりハロゲン又はC1-3 アルキルにより置換されていてもよく、
R1 は水素、オキソ （=O) 及びOHから選ばれ、
ｍは０、１又は２である。
Ar1 がフェニル、C3-6 シクロアルキル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンで置換されていてもよい）、又はハロゲンにより置換されていてもよく、
Ar2 がオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾイル、チアジアゾイル、ベンゾチアゾイル、トリアゾイル、イソチアゾイル、フェニル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、フェニル、ハロゲン又はC3-8 シクロアルキルにより置換されていてもよく、
R1 が水素であり、
L1 が結合、又はC1-3アルキル鎖であり、前記鎖の夫々の-CH2- が必要によりC（O) 又はS（O)m により置換されていてもよく、
L2 が結合である、直前に記載された実施態様の化合物が提供される。
Ar1 がフェニル、C3-6 シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-6 アルキル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより置換されていてもよく、
Ar2 がイソオキサゾリル、ピリジニルから選ばれ、夫々が必要によりC1-6 アルキル又はトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
L1 が結合、-CH2- 、C（O) 又はS（O)2 である、直前に記載された実施態様の化合物が提供される。
Ar1 がフェニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-3 アルキル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより置換されていてもよい、直前に記載された実施態様の化合物が提供される。
Ar2 が下記の式の基から選ばれる、直前に記載された実施態様の化合物が提供される。
Figure 0005705748
Ar2 が下記の式の基から選ばれる、直前に記載された実施態様の化合物が提供される。
Figure 0005705748
本発明の別の一般局面において、式 （IIA)の化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
Figure 0005705748
 （IIA)
式中、
Ar1 はC1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C1-6 アルコキシ、炭素環、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-10 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C1-10 アルコキシ、CN、ハロゲン、NO2 、-S（O)m-C1-10 アルキル、-C（O)-C1-10 アルキル、-CO2- C1-10 アルキル、C1-10 アシル、オキソ （=O)、-NH（C1-5 アルキル)-CO2-C1-10 アルキル、-C（O)-NH（C1-5 アルキル) 、-C（O)-N（C1-5 アルキル)2 、-NH（C1-5 アルキル) 、-N（C1-5 アルキル)-C（O)-C1-10 アルキル、-N（C1-5 アルキル)-S（O)m- C1-10 アルキル及び複素環により置換されていてもよく、その複素環は更に必要によりC1-5 アルキルにより置換されていてもよく、
Ar2 はC1-6 アルキル、炭素環、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-10 アルキル（これは必要によりハロゲン、アルコキシ又はヒドロキシにより置換されていてもよい）、炭素環（必要によりC1-3 アルキルにより置換されていてもよい）、アリール（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、ヘテロアリール、CN、ハロゲン、C1-10 アシル又はオキソ （=O)により置換されていてもよく、そのC1-6 アルキル及び炭素環は更に必要によりヒドロキシルにより置換されていてもよく、
L1 及びL2 は夫々独立に結合又はC1-10 アルキル鎖から選ばれ、前記鎖の夫々の-CH2- が必要により-O- 、C（O) 、S（O)m 又は-NH-により置換されていてもよく、
R1 は水素、ヒドロキシル及びオキソ （=O)から選ばれ、
ｍは０、１又は２である。
Ar1 がC1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C1-6 アルコキシル、フェニル、C3-8 シクロアルキル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオフラン-1,1-ジオキシド、チオモルホリニル、1-オキソ-1λ4-チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C1-6 アルコキシ、CN、ハロゲン、オキソ、-C（O)-C1-10 アルキル、-S（O)2-C1-3 アルキル又は-CO2-C1-4 アルキルにより置換されていてもよく、
Ar2 がC1-6 アルキル、シクロヘキシル、フェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル（必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、CN、ハロゲン、C1-6 アルコキシ又はヒドロキシにより置換されていてもよく、
R1 が水素、ヒドロキシル及びオキソ （=O)であり、
L1 が結合又はC1-3 アルキル鎖であり、前記鎖の夫々の-CH2- が必要によりC（O) 又はS（O)mにより置換されていてもよく、
L2 が結合又はC1-5 アルキル鎖から選ばれ、前記鎖の夫々の-CH2- が必要により-O- 又はS（O)mにより置換されていてもよい、直前に記載された実施態様の化合物が提供される。
Ar1 がC1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C1-6 アルコキシル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオフラン-1,1-ジオキシド、チオモルホリニル、1-オキソ-1λ4-チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-2 アルコキシ、CN、ハロゲン、オキソ、-C（O)-C1-10 アルキル、-S（O)2-C1-3 アルキル又は-CO2-C1-4 アルキルにより置換されていてもよく、
Ar2 がC1-6 アルキル、シクロヘキシル、フェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-6 アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル（必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、CN、ハロゲン、C1-6 アルコキシ又はC1-6 ヒドロキシにより置換されていてもよく、
L1 が結合又はC1-3 アルキル鎖であり、前記鎖の夫々の-CH2- が必要によりC（O) 又はSO2により置換されていてもよく、
L2 が結合又はC1-5 アルキル鎖から選ばれ、前記鎖の夫々の-CH2- が必要により-O- 又はＳにより置換されていてもよい、直前に記載された実施態様の化合物が提供される。
Ar1 がフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオフラン-1,1-ジオキシド、チオモルホリニル、1-オキソ-1λ4-チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-2 アルコキシ、ハロゲン、オキソ、-C（O)-C1-10 アルキル、-S（O)2-C1-3 アルキル又は-CO2-C1-4 アルキルにより置換されていてもよく、
Ar2 がシクロヘキシル、フェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-6 アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル（必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、CN、ハロゲン又はC1-6 アルコキシにより置換されていてもよく、
R1 が水素又はオキソであり、
L2 が結合又はC1-3 アルキル鎖から選ばれ、前記鎖中の夫々の-CH2- が必要によりＳにより置換されていてもよい、直前に記載された実施態様の化合物が提供される。
R1 が水素である、直前に記載された実施態様の化合物が提供される。
本発明の別の一般局面において、式 （IIIA)の化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
Figure 0005705748
 （IIIA)
式中、
式（IIIA)の
Figure 0005705748
 が表ＩのA1-A9から選ばれ、かつ
式（IIIA)の
Figure 0005705748
 が表ＩのB1-B2から選ばれる。
表 I
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
本発明の別の実施態様において、矢印で示された立体異性炭素が（R) 配置である、表Ｉ中の化合物が提供される。
本発明の別の一般局面において、式 （IVA)の化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
Figure 0005705748
 （IVA)
式中、
式（IVA)の
Figure 0005705748
 が表IIのA1-A53から選ばれ、かつ
式（IVA)の
Figure 0005705748
 が表IIのB1-B40から選ばれる。
表 II
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
本発明の別の実施態様において、矢印で示された立体異性炭素が（S) 配置である、表II中の化合物が提供される。
本発明の別の実施態様において、本明細書に示された方法及び実施例並びに当業界で知られている方法によりつくられる、表III中の化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
表 III
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
本発明の別の一般局面において、式 （IB)の化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
Figure 0005705748
 （IB)
式中、
ＸはＯ、Ｓ、-S（O)-又は-SO2であり、
Ar1 は炭素環、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-10 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C1-10 アルコキシ、CN、ハロゲン、NO2 、-S（O)m-C1-10 アルキル、-CO2- C1-10 アルキル、-NH（C1-5 アルキル)-CO2-C1-10 アルキル、-C（O)-NH（C1-5 アルキル) 、-C（O)-N（C1-5 アルキル)2 、-NH（C1-5 アルキル) 、-N（C1-5 アルキル)-C（O)-C1-10 アルキル、-N（C1-5 アルキル)-S（O)m- C1-10 アルキル、炭素環又は複素環により置換されていてもよく、
Ar2 は炭素環、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-10 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C3-10 シクロアルキル、炭素環、C1-10 アルキル炭素環、ヘテロアリール、CN又はハロゲンにより置換されていてもよく、そのC1-10 アルキル及び炭素環が更に必要によりヒドロキシル、C1-5 アルコキシカルボニル又はC1-5 アルコキシにより置換されていてもよく、
L1 及びL2 は夫々独立に結合又はC1-10 アルキル鎖から選ばれ、前記鎖の夫々の-CH2- が必要により-O- 、C（O) 、又はS（O)mにより置換されていてもよく、
夫々のL1 及びL2 が可能な場合に必要によりハロゲン又はC1-3 アルキルにより置換されていてもよく、
R1 は水素、オキソ （=O) 及びOHから選ばれ、
ｍは０、１又は２である。
ＸがＯであり、
Ar1 がフェニル、C3-6 シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、又はハロゲンにより置換されていてもよく、
Ar2 がオキサゾリル、イソオキサゾリル及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、又はハロゲンにより置換されていてもよい、直前に記載された実施態様の化合物が提供される。
Ar1 がフェニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-6 アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
Ar2 がC1-6 アルキルにより置換されたイソオキサゾリルから選ばれ、
L1 が結合又はC（O) である、直前に記載された実施態様の化合物が提供される。
Ar2 が下記の式の基から選ばれる、直前に記載された実施態様の化合物が提供される。
Figure 0005705748
本発明の別の一般局面において、式 （IIB)の化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
Figure 0005705748
 （IIB)
式中、
ＸはＯ、Ｓ、-S（O)-又は-SO2であり、
Ar1 はC1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C1-6 アルコキシ、炭素環、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-10 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C1-10 アルコキシ、CN、ハロゲン、NO2 、-S（O)m-C1-10 アルキル、-C（O)-C1-10 アルキル、-CO2- C1-10 アルキル、C1-10 アシル、オキソ （=O)、-NH（C1-5 アルキル)-CO2-C1-10 アルキル、-C（O)-NH（C1-5 アルキル) 、-C（O)-N（C1-5 アルキル)2、-NH（C1-5 アルキル) 、-N（C1-5 アルキル)-C（O)-C1-10 アルキル、-N（C1-5 アルキル)-S（O)m- C1-10 アルキル又は複素環により置換されていてもよく、その複素環は更に必要によりC1-5 アルキルにより置換されていてもよく、
Ar2 はC1-6 アルキル、炭素環、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、夫々が必要によりハロゲン、1-3 個のC1-10 アルキル（これは必要によりハロゲン、アルコキシ又はヒドロキシにより置換されていてもよい）、炭素環（必要によりC1-3 アルキルにより置換されていてもよい）、アリール（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、ヘテロアリール、CN、ハロゲン、C1-10 アシル又はオキソ （=O)により置換されていてもよく、
L1 及びL2 は夫々独立に結合又はC1-10 アルキル鎖から選ばれ、前記鎖の夫々の-CH2- が必要により-O- 、C（O) 、S（O)m 又は-NH-により置換されていてもよく、
R1 は水素、ヒドロキシル及びオキソ （=O)から選ばれ、
ｍは０、１又は２である。
ＸがＯであり、
Ar1 がフェニル、C3-6 シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、又はハロゲンにより置換されていてもよく、
Ar2 がオキサゾリル、イソオキサゾリル及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）又はハロゲンにより置換されていてもよく、
R1 が水素であり、
L1 が結合、C（O) 又はS（O)2 であり、
L2 が結合である、直前に記載された実施態様の化合物が提供される。
Ar1 がフェニル又はシクロヘキシルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-6 アルキル又はハロゲンにより置換されていてもよく、
Ar2 がC1-6 アルキルにより置換されたイソオキサゾリルから選ばれ、
L1 がC（O) 又はSO2 である、直前に記載された実施態様の化合物が提供される。
Ar2 が下記の式の基から選ばれる、直前に記載された実施態様の化合物が提供される。
Figure 0005705748
本発明の別の実施態様において、本明細書に示された方法及び実施例並びに当業界で知られている方法によりつくられる、表IV中の化合物が提供される。
表 IV
Figure 0005705748
本発明の別の一般局面において、式 （IC)の化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
Figure 0005705748
 （IC)
式中、
Ar1 はC1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C1-6 アルコキシ、炭素環、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-10 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C1-10 アルコキシ、CN、ハロゲン、NO2 、-S（O)m-C1-10 アルキル、-C（O)-C1-10 アルキル、-CO2-C1-10 アルキル、C1-10 アシル、オキソ （=O)、 -NH（C1-5 アルキル)-CO2-C1-10 アルキル、-C（O)-NH（C1-5 アルキル) 、-C（O)-N（C1-5 アルキル)2 、-NH（C1-5 アルキル) 、-N（C1-5 アルキル)-C（O)-C1-10 アルキル、-N（C1-5 アルキル)-S（O)m- C1-10 アルキル及び複素環により置換されていてもよく、その複素環は更に必要によりC1-5 アルキルにより置換されていてもよく、
Ar2 はC1-6 アルキル、炭素環、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-10 アルキル（これは必要によりハロゲン、アルコキシ又はヒドロキシにより置換されていてもよい）、炭素環（これは必要によりC1-3 アルキルにより置換されていてもよい）、アリール（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、ヘテロアリール、CN、ハロゲン、C1-10 アシル又はオキソ （=O)により置換されていてもよく、そのC1-6 アルキル及び炭素環は更に必要によりヒドロキシルにより置換されていてもよく、
L1 及びL2 は夫々独立に結合又はC1-10 アルキル鎖から選ばれ、前記鎖の夫々の-CH2- が必要により-O- 、C（O) 、S（O)m 又は-NH-により置換されていてもよく、
ｍは０、１又は２である。
Ar1 がC1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C1-6 アルコキシル、フェニル、C3-8 シクロアルキル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオフラン-1,1-ジオキシド、チオモルホリニル、1-オキソ-1λ4-チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C1-6 アルコキシ、CN、ハロゲン、オキソ、-C（O)-C1-10 アルキル、-S（O)2-C1-3 アルキル又は-CO2-C1-4 アルキルにより置換されていてもよく、
Ar2 がC1-6 アルキル、シクロヘキシル、フェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル（必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、CN、ハロゲン、C1-6 アルコキシ又はヒドロキシにより置換されていてもよく、
L1 が結合又はC1-3 アルキル鎖であり、前記鎖の夫々の-CH2-が必要によりC（O) 又はS（O)mにより置換されていてもよく、
L2 が結合又はC1-5 アルキル鎖であり、前記鎖の夫々の-CH2-が必要により-O- 又はS（O)m.により置換されていてもよい、直前に記載された実施態様の化合物が提供される。
Ar1 がフェニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、1-オキソ-1λ4-チオモルホリニル、及び1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニルから選ばれ、夫々が必要によりハロゲンにより置換されていてもよい、先に記載された実施態様のいずれかの化合物が提供される。
Ar2 が1-3 個のC1-6 アルキル基により置換されたイソオキサゾリルである、先に記載された実施態様のいずれかの化合物が提供される。
L1 が結合又はC1-3 アルキル鎖であり、前記鎖の夫々の-CH2- が必要によりC（O)により置換されていてもよく、
L2 が結合である、先に記載された実施態様のいずれかの化合物が提供される。
Ar1 がフェニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、1-オキソ-1λ4-チオモルホリニル、及び1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニルから選ばれ、夫々が必要によりクロロにより置換されていてもよく、
Ar2 が1-3 個のC1-6 アルキル基により置換されたイソオキサゾリルであり、
L1 が結合又はC1-2 アルキル鎖であり、前記鎖の夫々の-CH2- が必要によりC（O)により置換されていてもよく、
L2 が結合である、先に記載された実施態様のいずれかの化合物が提供される。
Ar2 が下記の式の基である、先に記載された実施態様のいずれかの化合物が提供される。
Figure 0005705748
Ar1 がフェニル（必要によりクロロにより置換されていてもよい）、テトラヒドロピラニル、及び1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニルから選ばれ、
L1 が結合又は-CH2-であり、
L2 が結合である、先に記載された実施態様のいずれかの化合物が提供される。
本発明の別の実施態様において、本明細書に示された方法及び実施例並びに当業界で知られている方法によりつくられる、表Ｖ中の化合物が提供される。
表 V
Figure 0005705748
上記化合物のうち、下記の化合物が好ましいCB2 アゴニストである。
表 VI
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
この出願で先に開示された全ての化合物において、命名法が構造と不一致である場合には、その化合物は構造により特定されることが理解されるべきである。
本発明はまた必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、活性物質として本発明の一種以上の化合物、又はその医薬上許される誘導体を含む、医薬製剤に関する。
本発明の化合物はまたそれらの同位元素標識された形態を含む。本発明の組み合わせの活性薬剤の同位元素標識された形態は前記活性薬剤の１個以上の原子が前記原子（これは通常自然に見られる）の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する１個以上の原子により置換されていたという事実以外は前記活性薬剤と同じである。商業上直ぐに入手でき、しかも良く確立された操作に従って本発明の組み合わせの活性薬剤にとり込まれる同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが夫々挙げられる。上記同位元素及び／又はその他の原子のその他の同位元素の１個以上を含む本発明の組み合わせの活性薬剤、そのプロドラッグ、又はいずれかの医薬上許される塩が本発明の範囲内であると意図されている。
本発明はラセミ体及びラセミ混合物として生じ得る１個以上の不斉炭素原子を含む上記のあらゆる化合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーの使用を含む。異性体は鏡像体及びジアステレオマーであると定義されるべきである。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体異性の炭素はＲもしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
本発明の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を使用する方法を含む。
この明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているようなそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C1-4アルコキシ”は末端酸素を有するC1-4アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は構造上可能な場合また特に明記されない限り、分岐又は非分岐であると理解されるべきである。その他の一層特別な定義は以下のとおりである。
炭素環基又はシクロアルキル基は３個から12個までの炭素原子を含む炭化水素環を含む。これらの炭素環基又はシクロアルキル基は芳香族環系又は非芳香族環系であってもよい。非芳香族環系はモノ不飽和又はポリ不飽和であってもよい。好ましい炭素環として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルについての或る用語、例えば、シクロブタニル及びシクロブチルは互換可能に使用されるべきである。
“複素環”という用語は安定な非芳香族4-8員（しかし好ましくは、５員又は６員）単環式複素環基又は非芳香族8-11員二環式複素環基或いはスピロ環式複素環基（これらは飽和又は不飽和であってもよい）を表す。夫々の複素環は炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個以上、好ましくは１個から４個までのヘテロ原子からなる。複素環はその環のあらゆる原子により結合されてもよく、これが好適な構造の形成をもたらす。
“ヘテロアリール”という用語は1-4個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含む芳香族5-8員単環式環又は8-11員二環式環を意味すると理解されるべきである。
特にことわらない限り、複素環及びヘテロアリールとして、例えば、フラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル1,1-ジオキシド、テトラヒドロチエニル1,1-ジオキシド、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル及びベンゾジオキソリルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰを意味すると理解されるべきである。
全てのアルキル基又は炭素鎖中で、１個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより置換されてもよく、Ｎが置換されない場合、それがNHであることが理解されるべきであり、またヘテロ原子が末端炭素原子又は分岐炭素鎖もしくは非分岐鎖内の内部炭素原子を置換してもよいことが理解されるべきである。このような基は本明細書に上記されたようにオキソの如き基により置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソの如き（これらに限定されないが）定義をもたらし得る。
本明細書に使用される“アリール”という用語は本明細書に定義された芳香族炭素環を意味すると理解されるべきである。夫々のアリールは、特に明記されない限り、その部分又は完全水素化誘導体を含む。例えば、ナフチルはテトラヒドロナフチルの如きその水素化誘導体を含んでもよい。本明細書に記載されたアリール化合物のその他の部分又は完全水素化誘導体は当業者に明らかであろう。
本明細書に使用される“窒素”及び“硫黄”は窒素及び硫黄のあらゆる酸化された形態並びにあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、-S-C1-6 アルキル基について、特に明記されない限り、これは-S（O)-C1-6 アルキル及び-S（O)2-C1-6 アルキルを含むと理解されるべきである。
“アルキル”という用語は１個から10個までの炭素原子を含む飽和脂肪族基又は２個から12個までの炭素原子を含むモノ-もしくはポリ不飽和脂肪族炭化水素基を表す。そのモノ-もしくはポリ不飽和脂肪族炭化水素基は夫々、少なくとも一つの二重結合又は三重結合を含む。“アルキル”は分岐アルキル基及び非分岐アルキル基の両方を表す。“alk”又は“アルキル”接頭辞を使用するあらゆる組み合わせの用語は“アルキル”の上記定義に従う類似体を表すことが理解されるべきである。例えば、“アルコキシ”、“アルキルチオ”の如き用語は酸素原子又は硫黄原子を介して第二の基に結合されたアルキル基を表す。“アルカノイル”はカルボニル基（C=O）に結合されたアルキル基を表す。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解されるべきである。“ハロゲン化”、“部分又は完全ハロゲン化”、“部分又は完全フッ素化”、“１個以上のハロゲン原子により置換された”という定義は、例えば、１個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルについて、非限定例は-CH2CHF2、-CF3 等であろう。
本明細書に記載された、夫々のアルキル、炭素環、複素環又はヘテロアリール、或いはこれらの類似体は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよいことが理解されるべきである。
本発明の化合物は当業者により理解されるように“化学的に安定”であると意図される化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価”又は“カルバニオン”を有する化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
本発明は本発明の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”はあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、或いは、患者への投与後に、本発明に有益な化合物を（直接又は間接に）与えることができるあらゆるその他の化合物、又はその薬理学上活性な代謝産物もしくは薬理学上活性な残渣を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により、又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、本発明のヒドロキシル化又は酸化された誘導体化合物を含む。
医薬上許される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導された塩が挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。その他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体医薬上許されないが、化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-（C1-C4アルキル)4 + 塩が挙げられる。
加えて、本発明の範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグとして、簡単な化学変換後に、変性されて本発明の化合物を生成する化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグが先に開示された化合物に変換されて、それにより所望の薬理学的効果を付与し得る。
本発明の化合物は以下に記載される一般合成方法（これらはまた本発明の一部を構成する）を使用してつくられてもよい。
一般合成方法
本発明はまた式（IA)、（IIA)、（IIIA)、（IVA)、（IB)、（IIB)及び（IC)の化合物の製造方法を提供する。全てのスキームにおいて、特に明記されない限り、下記の式中のR1、L1、L2、Ar1、Ar2及びＸは上記された本発明の式（IA)、（IIA)、（IIIA)、（IVA)、（IB)、（IIB)及び（IC)中のR1、L1、L2、Ar1、Ar2及びＸの意味を有するべきである。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化してもよい。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選ばれてもよい。特定の操作が合成実施例部分に提示される。典型的には、反応進行が、所望により、薄層クロマトグラフィー（TLC)により監視されてもよく、また中間体及び生成物がシリカゲルによるクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製されてもよい。以下の実施例は例示であり、また当業者により認められるように、特別な試薬又は条件が無用の実験をしないでも個々の化合物に必要とされるように変更し得る。以下のスキームに、使用される出発物質及び中間体は、市販されており、又は市販の物質から当業者により容易に調製される。
式（IA)及び（IIIA)の化合物はスキーム１に概説される方法により合成されてもよい。
Figure 0005705748
スキーム1
スキーム１に示されたように、適当に置換されたピペリジン-3-カルボン酸（V) を、通常のカップリング条件下で、実施例に記載されたように、式（VI)のアミンと反応させて式（VII) のアミドを得る。Prot. はアミン保護基、例えば、BOC である。中間体（VII) を、好適な溶媒中で、塩酸の如き酸と反応させて、脱保護されたアミン中間体（VIII)を得る。中間体（VIII)を、好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、好適なハライドHal-L1 -Ar1（IX) （式中、Hal = F, Cl, Br 又はI） と反応させて、式 （I)の化合物を得る。また、中間体（VIII)を還元アミン化条件下で式 （X)のカルボニル化合物と反応させて、式（IA)の化合物を得てもよい。
また、中間体（VIII)を通常のカップリング条件下で式（XI)の酸と反応させて、式 （I)の化合物を得る。中間体（VIII)を、通常の反応条件下で、式（XII) の酸クロリド又は式（XIII)のスルホニルクロリドと反応させて、式（IA)の相当する化合物を得る。
式 （IIA)及び （IVA)の化合物は、スキーム１に概説され、また実施例に記載された操作を使用して、ピペリジン -3- カルボン酸出発物質 （V)に代えて適当なピペリジン -2- カルボン酸出発物質を使用することにより合成されてもよい。
式 （IIA) 及び （IVA)の化合物はスキーム２に従って調製されてもよい。
Figure 0005705748
スキーム 2
スキーム２に概説されたように、式（XIV) のピペリジン-2 カルボン酸出発物質を、好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で好適なハライドHal-L1 -Ar1 （IX), （式中、Hal = Ｆ、Cl、Br又はＩ）と反応させて、式（XV)の化合物を得る。中間体（XV)を、通常のカップリング条件下で実施例中のカップリング方法に記載されたように、式（VI)のアミンと反応させて、式（IIA) の化合物を得る。
式（IA)及び（IIIA)の化合物はスキーム２に概説された操作を使用して、ピペリジン -2 カルボン酸出発物質 （XIV)に代えて適当なピペリジン -3 カルボン酸出発物質を使用することにより合成されてもよい。
式 （IIA)及び （IVA)の化合物はスキーム３に従ってつくられてもよい。
Figure 0005705748
スキーム 3
スキーム３に示されたように、適当に置換されたピペリジン -2 カルボン酸（XVI) を通常のアリール化条件下で式（XVII)のボロン酸又はエステルと反応させて、式（XVIII) の酸を得る。また、式（XVIII) の中間体は式（XIX) の化合物を好適な溶媒中で好適なハライドHal-L1-Ar1 （IX) （式中、Hal = Ｆ、Cl、Br又はＩ）と反応させて、式（XX)のエステルを得ることにより調製し得る。Prot は酸保護基、例えば、tert-ブチルエステルである。式（XX)の化合物を通常の条件下で加水分解して式（XVIII) の酸を得る。酸（XVIII) を通常のカップリング条件下で式（VI)のアミンと反応させて式 （IIA)の化合物を得る。
式（IVA) の化合物はまたスキーム３により適当に置換された出発物質（XVI) を使用することにより調製されてもよい。
式（IB)の化合物はスキーム４に概説された方法により合成されてもよい。
Figure 0005705748
スキーム 4
スキーム４に示されたように、適当に置換されたモルホリン-2-カルボン酸 （XXI) を通常のカップリング条件下で実施例に記載されたように式（VI)のアミンと反応させて、式（XXII)のアミドを得る。Prot. はアミン保護基、例えば、BOC である。中間体（XXII)を好適な溶媒中で塩酸の如き酸と反応させて、脱保護されたアミン中間体 （XXIII)を得る。中間体（XXIII) を好適な溶媒中で好適な塩基の存在下で好適なハライドHal-L1 -Ar1 （IX) （式中、Hal = Ｆ、Cl、Br又はＩ）と反応させて、式（IB)の化合物を得る。また、中間体（XXIII) を通常のカップリング条件下で式（XI)の酸と反応させて、式（IB)の化合物を得る。中間体（XXIII) を通常の反応条件下で式（XII) の酸クロリド又は式（XIII)のスルホニルクロリドと反応させて、式（IB)の相当する化合物を得る。
式（IIB) の化合物はスキーム４に概説された操作を使用して実施例に記載されたようにモルホリン -2- カルボン酸出発物質（XXI) に代えて適当なモルホリン -3- カルボン酸出発物質を使用することにより合成されてもよい。
式ICの化合物はスキーム５に概説される方法により調製されてもよい。
Figure 0005705748
スキーム 5
式XXIVの出発酸を下記の文献の適合により調製する:
Dutton,F. E.; Lee, B. H.; Johnson,S. S.;Coscarelli, E. M.;Lee, P. H. J. Med. Chem. 2003, 46, 2057-2073
スキーム５に示されたように、式（XXIV)のアゼピンカルボン酸を、通常の基による窒素の保護後に、通常のカップリング条件下で実施例に記載されたように式（VI)のアミンと反応させて、式 （XXV)のアミドを得る。Prot. はアミン保護基、例えば、BOC である。中間体（XXV) を好適な溶媒中で塩酸の如き酸と反応させて、脱保護されたアミン中間体 （XXVI)を得る。中間体（XXVI)を還元アミン化条件下で式（X) のカルボニル化合物と反応させて、式（IC)の化合物を得る。
また、中間体（XXVI)を通常のカップリング条件下で式（XI)の酸と反応させて、式（IC)の化合物を得る。中間体（XXVI)を通常の反応条件下で式（XII) の酸クロリドと反応させて、式（IC)の相当する化合物を得る。
式（IIA) 及び（IVA) の化合物はスキーム２に従って調製されてもよい。
Figure 0005705748
スキーム 6
スキーム６に概説されたように、式（XXIV)のアゼピンカルボン酸出発物質を好適な溶媒中で好適な塩基の存在下で好適なハライドHal-L1 -Ar1 （IX) （式中、Hal = Ｆ、Cl、Br又はＩ）と反応させて、式（XXVII) の化合物を得る。中間体（XXVII) を通常のカップリング条件下で式（VI)のアミンと反応させて式（IC)の化合物を得る。
式（IA)、 （IIA)、（IIIA)、（IVA) 、（IB)、（IIB) 及び（IC)の初期生成物を当業者に知られており、下記の実施例に示される方法により更に変性して本発明の付加的な化合物を得る。
式（IA)及び （IIIA)の化合物
方法 A
3'-クロロ-5'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-3-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成 （実施例 1)
Figure 0005705748
工程 1: 3-（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
無水ピリジン（12mL)中のピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル（1g; 4.362ミリモル) 及び3-アミノ-5-t-ブチルイソオキサゾール （589mg; 4.2ミリモル) の冷（５℃）溶液にオキシ塩化リン （0.393mL; 4.362ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で30分間撹拌する。その混合物を飽和NH4Cl 水溶液で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出する。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。メタノール／塩化メチレンを使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 352 [M+H+]
表１中のアミド中間体を同様の様式でつくる。
表 1
Figure 0005705748
工程 2:ピペリジン-3-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド塩酸塩の合成
塩化メチレン（20mL)中の3-（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル （620mg; 1.764ミリモル) の溶液にジオキサン中の4N HCl （1.8mL; 7.2ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で１時間撹拌して放置する。その混合物を真空で濃縮して標題化合物を得る。m/z 252 [M+H+]
表２中の中間体を同様の様式でつくる。
表 2
Figure 0005705748
工程 3: 3'-クロロ-5'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-3-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
マイクロウェーブ反応バイアルにピペリジン-3-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド塩酸塩 （94mg; 0.327ミリモル) 、3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン （0.043mL; 0.33ミリモル) 、トリエチルアミン （0.092mL; 0.66ミリモル) 及びt-ブタノール （0.5mL)を仕込む。そのバイアルをマイクロウェーブ中で175℃で１時間加熱し、ついで室温で一夜放置する。その反応混合物を真空で濃縮する。メタノール／塩化メチレンを使用してシリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで熱メタノールから再結晶して標題化合物を得る。m/z 431 [M+H+]
表３、方法Ａに見られる化合物を同様の様式で調製する。
方法 B
1-（1,1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリン-4-カルボニル)-ピペリジン-3-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 3)の合成
Figure 0005705748
工程 1: 1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニルクロリドの合成
チオモルホリン 1,1-ジオキシド （1g; 7.397ミリモル) をTHF （50mL) に分散させる。トリエチルアミン（1.238mL; 8.88ミリモル) 、続いてトルエン中の20% ホスゲン （11.743mL; 22.2 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌する。その反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、セライト（登録商標）により濾過する。セライト（登録商標）をジエチルエーテルで数回洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮して標題化合物を得る。H NMR （400MHz, CDCl3): δ 3.1-3.2 （m; 4H), 4.1-4.3 （d, 4H).
工程 2: 1-（1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニル)-ピペリジン-3-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
無水THF （1mL) 中のピペリジン-3-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド塩酸塩 （100mg; 0.347ミリモル) の溶液にトリエチルアミン （0.098mL; 0.7ミリモル) 及び1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニルクロリド （71.15mg; 0.36ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌して放置する。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。メタノール／塩化メチレンを使用してシリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いでジエチルエーテルですり砕いて標題化合物を得る。m/z 412 [M+H+]
表３、方法Ｂに見られる化合物を同様の様式で調製する。
方法 C:
1-（テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-ピペリジン-3-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 4)の合成
Figure 0005705748
無水DMF （1.5mL) 中のテトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸 （54.66mg; 0.42ミリモル) 及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 （56.76mg; 0.42ミリモル) の溶液に1-（3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 （80.52mg; 0.42ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で15分間撹拌する。この時間後に、ピペリジン-3-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド塩酸塩 （90mg; 0.313ミリモル) 、トリエチルアミン （0.044mL; 0.313ミリモル) 及び4-ジメチルアミノピリジン （4.1mg; 0.034ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌する。その混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水、飽和NaHCO3 水溶液次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。メタノール／塩化メチレンを使用してシリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで熱酢酸エチルから再結晶して標題化合物を得る。m/z 364 [M+H+]
表３、方法Ｃに見られる化合物を同様の様式で調製する。
方法 D:
1-（4-クロロ-ベンジル)-ピペリジン-3-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 9):の合成
Figure 0005705748
DMF （3mL) 中の4-クロロベンジルクロリド （134mg; 0.832ミリモル) の溶液にピペリジン-3-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド塩酸塩 （238.86mg; 0.83ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン （0.331mL; 1.9ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で触媒量の4-ジメチルアミノピリジン （1mg) の存在下で18時間撹拌して放置する。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。メタノール／塩化メチレンを使用してシリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 376/378 [M+H+]
方法 E:
1-（4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 10)の合成
Figure 0005705748
DMF （2mL) 中の4-クロロフェニルスルホニルクロリド （117.35mg; 0.556ミリモル) の溶液にピペリジン-3-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド塩酸塩 （160mg; 0.556ミリモル) 、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （0.261mL; 1.5ミリモル) 及び4-ジメチルアミノピリジン （2mg, 0.016ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌して放置する。この時間後に、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回、次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。メタノール／塩化メチレンを使用してシリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 426/428 [M+H+]
表 3: 実施例
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
式（IIA) 及び（IVA) の化合物
方法 F
（S)-1-（4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 18)の合成
Figure 0005705748
工程 1:
５種の異なるアミドカップリング操作を工程１に使用し得る。それらを合成するためのアミド中間体及びカップリング操作1-5 を表４にリストする。
アミドカップリング操作1: （S)-2-（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
無水ピリジン（5mL) 中の（S)-ピペリジン-2-カルボン酸 （480mg; 2.094ミリモル) 及び3-アミノ-5-t-ブチルイソオキサゾール （300mg; 2.14ミリモル) の冷（５℃）溶液に塩化リン （0.198mL; 2.2ミリモル) を添加する。その反応混合物を撹拌して放置し、室温に一夜温める。その反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。メタノール／塩化メチレンを使用してシリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 352 [M+H+]
アミドカップリング操作2: （S)-2-（3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン （445mg; 1.8ミリモル) を室温のトルエン（4.2mL) 中の（S)-ピペリジン-2-カルボン酸 （300mg; 1.308ミリモル) 及び5-アミノ-3-t-ブチルイソオキサゾール （183.4mg; 1.308ミリモル) の溶液に添加し、その混合物を18時間撹拌する。この時間後に、その混合物を真空で濃縮する。メタノール／塩化メチレンを使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 352 [M+H+]
アミドカップリング操作3: （S)-2-（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
無水トルエン（80mL) 中の（S)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5g; 21.808ミリモル) 、3-アミノ-5-t-ブチルイソオキサゾール （3.084g; 22ミリモル) 、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン （3.799mL; 21.808ミリモル) の溶液に2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド （6.132g; 24ミリモル) を添加する。その混合物を75℃で２時間撹拌して放置する。室温に冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回そして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 352 [M+H+]
アミドカップリング操作4: （S)-2-（5-tert-ブチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
THF （5mL) 中の（S)-ピペリジン-2-カルボン酸 （0.4g; 1.745ミリモル) の懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン （0.608mL; 3.49ミリモル) 及び3-（ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリジン-4（3H)-オン （1.044g; 3.49ミリモル) を室温で添加する。30分の撹拌後に、2-アミノ-5-t-ブチル-1,3,4-チアジアゾール （0.274g; 1.745ミリモル) を添加し、その反応液を室温で18時間撹拌する。その反応を飽和NH4Cl 水溶液で停止し、酢酸エチルで３回抽出する。有機物を合わせ、水、次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 369 [M+H+]
アミドカップリング操作5: （S)-2-（5-tert-ブチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
ジクロロメタン（35mL) 中の（S)-ピペリジン-2-カルボン酸 （1g; 4.362ミリモル) 及び2-アミノ-5-t-ブチル-1,3,4-チアジアゾール （0.686g; 4.362ミリモル) の溶液に2-イソブトキシ-1-イソブトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン （1.304mL; 4.5ミリモル) を添加する。その混合物を室温で2.5 時間撹拌する。その反応混合物を真空で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 369 [M+H+]
表 4: アミド中間体
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
工程 2: （S)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル) アミド塩酸塩の合成
ジオキサン中の4N HCl （0.675mL; 2.7ミリモル) をジクロロメタン（5mL) 中の（S)-2-（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル （235mg; 0.669ミリモル) の溶液に添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌する。その反応液を真空で濃縮して標題化合物を得る。m/z 252 [M+H+]
表５にリストされる中間体を同様の様式でつくる。
表 5
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
工程 3: ２種のアミドカップリング操作を使用し得る。
アミドカップリング操作1: （S)-1-（4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 18)の合成
DMF （2mL) 中の4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸 （118.2mg; 0.72ミリモル) 及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 （97.3mg; 0.72ミリモル) の溶液に1-（3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 （138mg; 0.72ミリモル) を添加する。15分の撹拌後に、（S)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル) アミド塩酸塩 （190mg; 0.66ミリモル) 、続いてトリエチルアミン （0.093mL; 0.67ミリモル) 及び4-ジメチルアミノピリジン （4mg; 0.033ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌する。その反応混合物を水で反応停止し、粗生成物を濾過により集める。メタノール／塩化メチレンを使用してシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 398 [M+H+]
表７、方法F1中の化合物を同様の様式で調製する。
アミドカップリング操作2: 1-（4-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 17)の合成
Figure 0005705748
０℃のピリジン（1mL) 中のピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル) アミド塩酸塩 （100mg; 0.347ミリモル) 及び4-（トリフルオロメチル)安息香酸 （66mg; 0.347ミリモル) の溶液にオキシ塩化リン （0.032mL; 0.347ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌して放置する。この時間後に、その反応混合物を飽和NH4Cl 水溶液で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。メタノール／塩化メチレンを使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 424 [M+H+]
表７、方法F2中の化合物を同様の様式で調製する。
アミドカップリング操作3: （S)-1-（2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 137)の合成
Figure 0005705748
DMF （2mL) 中の（S)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル) アミド塩酸塩 （126mg; 0.438ミリモル) の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン （0.153mL; 0.876ミリモル) 、続いて無水トリフルオロ酢酸 （0.061mL; 0.438ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で48時間撹拌する。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 348 [M+H+]
表７、方法F3中の化合物を同様の様式で調製する。
アミドカップリング操作 4: （S)-1-（1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （4-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アミド （実施例 158)の合成
Figure 0005705748
チオモルホリンジオキシドカルボニルクロリド （75 mg, 0.38 ミリモル) にジクロロメタン（1 mL) 中でアミン （83 mg, 0.25 ミリモル) 及びN-メチルモルホリン （139 μL, 1.27 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で16時間振とうし、次いで減圧で濃縮する。分取HPLCにより精製して所望の最終化合物 （19 mg, 0.04 ミリモル, 収率17%) を得る。
表７、方法F4中の化合物を同様の様式で調製する。
方法 G:
（S)-1-（1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 22)の合成
Figure 0005705748
THF （6mL) 中の（S)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル) アミド塩酸塩 （150mg; 0.521ミリモル) の懸濁液に1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニルクロリド （102.97mg; 0.521ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン （0.186mL; 1.07ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で４時間撹拌する。その反応混合物を水で反応停止し、塩化メチレンで２回抽出する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。メタノール／塩化メチレンを使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 413 [M+H+]
表７、方法Ｇに見られる化合物を同様の様式で調製する。
（S)-1-（1-オキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 81)の合成
Figure 0005705748
メタノール （4mL) 中の50％の塩化メチレン中の（S)-1-（チオモルホリン-4-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （150mg; 0.394ミリモル) の溶液にオキソン （122.8mg; 0.2ミリモル) 及び水 （0.1mL) を添加する。その反応混合物を室温で２時間撹拌する。その混合物を水で反応停止し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。メタノール／塩化メチレンを使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 397 [M+H+]
方法 H:
（S)-3'-クロロ-5'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-1,2'-ビピリジニル-2-カルボン酸 （3-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-アミド （実施例 25)の合成
Figure 0005705748
DMSO （1mL) 中の（S)-ピペリジン-2-カルボン酸 （3-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-アミド塩酸塩 （70mg; 0.215ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン （0.037mL; 0.215ミリモル) の撹拌溶液に3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン （42.9mg; 0.215ミリモル) を添加する。その反応混合物を100℃で４時間加熱する。メタノール／塩化メチレンを使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 468 [M+H+].
表７、方法Ｈ中の化合物を同様の様式で調製する。
方法 I:
（S)-1-（4-クロロ-フェニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 92)の合成
Figure 0005705748
工程 1: （S)-1-（4-クロロ-フェニル)-ピペリジン-2-カルボン酸の合成
L-（S)-ピペコリン酸 （200mg; 1.549ミリモル) 、4-ブロモクロロベンゼン （296.56mg; 1.549ミリモル) 、炭酸カリウム （324.79mg; 2.35ミリモル) 及びヨウ化銅 （29.5mg; 0.155ミリモル) を含む反応容器を排気し、アルゴンで数回パージする。ジメチルアセトアミド （3mL) を添加し、その混合物をシールされた容器中で100℃で３日間加熱する。この時間後に、その混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈する。２層を分離し、1N HCl 水溶液を添加することにより水層を約１のpHまで酸性にし、酢酸エチルで２回抽出する。有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 240 [M+H+]
工程 2: （S)-1-（4-クロロ-フェニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
実施例１カップリング方法Ａに記載されたアミド結合カップリング方法を使用して標題化合物を合成する。m/z 362 [M+H+]
方法 J:
３種の異なる還元アミン化操作を使用し得る。
還元アミン化操作1: （S)-1-（テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 100)の合成
Figure 0005705748
DMF （1.5mL) 中の（S)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル) アミド塩酸塩 （110mg; 0.382ミリモル) の溶液にテトラヒドロ-ピラン-4-カルボアルデヒド （87.2mg; 0.764ミリモル) 、酢酸 （0.022mL; 0.382ミリモル) 及び硫酸ナトリウム （5-10 当量) を添加する。その混合物を室温で30分間撹拌し、その後にシアノホウ水素化ナトリウム （24mg; 0.382ミリモル) を添加する。その混合物を室温で18時間撹拌する。その混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物を分取HPLCにより精製する。生成物画分を溜め、真空で濃縮して標題化合物を得る。m/z 350 [M+H+]
表７、方法J1中の化合物を同様の様式で調製する。
還元アミン化操作2: （S)-1-シクロプロピル-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-アミド （実施例 142)の合成
Figure 0005705748
メタノール （3mL) 中の（S)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-アミド塩酸塩 （125mg; 0.41ミリモル) の溶液に酢酸 （0.235mL; 4.1ミリモル) 、[（1-エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン （0.48mL; 2.4ミリモル) 及びシアノホウ水素化ナトリウム（116.25mg; 1.85ミリモル) を添加する。その反応混合物を５時間にわたって加熱、還流する。冷却後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。分取HPLCにより精製して標題化合物を得る。m/z 309 [M+H+]
表７、方法J2中の化合物を同様の様式で調製する。
還元アミン化操作3: （S)-1-（テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （3-tert-ブチル-イソチアゾール-5-イル)-アミド （実施例 68)の合成
Figure 0005705748
DMF （1mL) 中の（S)-ピペリジン-2-カルボン酸 （3-tert-ブチル-イソチアゾール-5-イル)-アミド塩酸塩 （40.4mg; 0.11ミリモル) の溶液に酢酸 （0.05mL; 0.87ミリモル) 及びDMF （1mL) 中のテトラヒドロピラニル-4-カルボアルデヒド （37.7mg; 0.33ミリモル) の溶液を添加する。その反応液を４時間振とうする。その混合物にDMF （0.4mL) 中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム （93.2mg; 0.44ミリモル) の溶液を添加する。その反応混合物を室温で16時間振とうする。この時間後に、その反応を水（0.1mL) で停止し、その混合物を真空で濃縮する。分取HPLCにより精製して標題化合物を得る。m/z 366 [M+H+].
表７、方法J3中の化合物を同様の様式で調製する。
方法 K:
（S)-1-（4-アセチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 85)の合成
Figure 0005705748
工程 1: 4-[（S)-2-（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
THF （18mL) 中の（S)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル) アミド塩酸塩（675mg; 2.345ミリモル) の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン （0.81mL; 4.65ミリモル) 及び4-クロロカルボニル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル （609mg; 2.45ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で18時間にわたって撹拌して放置する。この時間後に、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 464 [M+H+]
工程 2: （S)-1-（ピペラジン-1-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
ジクロロメタン（100mL) 中の4-[（S)-2-（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル （655mg; 1.413ミリモル) の溶液にジオキサン中の4N塩酸 （1.25mL; 5ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌する。更にジオキサン中の4N塩酸 （1.25mL; 5ミリモル) を添加し、撹拌を更に３時間続ける。この時間後に、その反応混合物を濃縮して生成物を得る。その生成物を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液の混合物に吸収させて生成物を遊離塩基にする。水層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得る。m/z 364 [M+H+]
工程 3: （S)-1-（4-アセチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 85)の合成
THF （1mL) 中の（S)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル) アミド （60mg; 0.165ミリモル) の溶液に無水酢酸 （0.016mL; 0.17ミリモル) 、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン （0.03mL; 0.17ミリモル) 及び4-ジメチルアミノピリジン （4mg; 0.033ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌する。その混合物を酢酸エチル及び水で希釈する。層を分離し、有機層を真空で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 406 [M+H+]
（S)-1-（4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 84)の合成
Figure 0005705748
THF （1mL) 中の（S)-1-（ピペラジン-1-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （60mg; 0.165ミリモル) の溶液にメタンスルホニルクロリド （0.013mL; 0.17ミリモル) 、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン （0.03mL; 0.17ミリモル) を添加する。その混合物を室温で18時間撹拌する。その混合物を酢酸エチル及び水で希釈する。相を分離し、有機層を真空で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 442 [M+H+]
（S)-1-（4-プロピオニル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 86)の合成
Figure 0005705748
THF （1mL) 中の（S)-1-（ピペラジン-1-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （60mg; 0.165ミリモル) の溶液に塩化プロピオニル（0.015mL; 0.17ミリモル) 、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン （0.03mL; 0.17ミリモル) を添加する。その混合物を室温で18時間撹拌する。その混合物を酢酸エチル及び水で希釈する。相を分離し、有機層を真空で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 420 [M+H+]
表７、方法Ｋ中の化合物を同様の様式で調製する。
方法 L:
（S)-1-（2-ピロリジン-1-イル-アセチル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 93)の合成
Figure 0005705748
工程 1: （S)-1-（2-クロロ-アセチル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
THF （15mL) 中の（S)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル) アミド塩酸塩 （611mg; 2.123ミリモル) の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン （0.74mL; 4.246ミリモル) 、続いてアルファ-クロロアセチルクロリド （0.17mL; 2.134ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌する。
その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 328 [M+H+]
工程 2: （S)-1-（2-ピロリジン-1-イル-アセチル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
DMF （1mL) 中のピロリジン（33.43mg; 0.47ミリモル) 及び4-ジメチルアミノピリジン （2mg; 0.016ミリモル) の混合物を（S)-1-（2-クロロ-アセチル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （77mg; 0.235ミリモル) に添加する。その反応混合物を60℃で18時間加熱する。分取HPLCにより精製して標題化合物を得る。m/z 363 [M+H+]
表７、方法Ｌ中の化合物を同様の様式で調製する。
方法 M:
（S)-1-（1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-エチル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アミド （実施例 113)の合成
Figure 0005705748
工程 1: 1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニルクロリドの合成
チオモルホリン 1,1-ジオキシド （3g; 22.192ミリモル) をTHF （70mL) に溶解し、０℃に冷却する。トリエチルアミン （3.708mL; 26.6ミリモル) 、続いてトルエン中の20% ホスゲン （35.229mL; 66.6ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌する。この時間後に、その反応混合物をエチルエーテル （200mL) に注ぎ、次いでセライト（登録商標）により濾過する。セライト（登録商標）を酢酸エチルで数回洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮して標題化合物を白色の固体として得る。1H NMR （400MHz, d-CDCl3): δ 3.1-3.2 （m; 4H), 4.1-4.3 （d, 4H)
表６中の中間体を同様の様式でつくる。
表 6:
Figure 0005705748
工程 2: （S)-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸 2-ベンジルエステル 1-tert-ブチルエステルの合成
０℃のアセトニトリル（50mL) 中の（S)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5.159g; 22.5ミリモル) の懸濁液に臭化ベンジル （2.5mL; 21.019ミリモル) 、続いて1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン （2.6mL; 21.04ミリモル) を添加する。その反応混合物を撹拌して放置し、一夜にわたって室温に徐々に温める。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和NH4Cl 水溶液次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題化合物を得る。m/z 320 [M+H+]
工程 3は方法Ｆ工程２と同じである。
工程 4は方法Ｇと同じである。
工程 5: （S)-1-（1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸の合成
酢酸エチル（100mL) 中の（S)-1-（1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル （1.53g; 4.021ミリモル) の溶液に10％パラジウム／カーボン （500mg) を添加し、その反応混合物を水素の雰囲気下に置き、室温で一夜撹拌する。この時間後に、その混合物をセライト（登録商標）により濾過する。セライト（登録商標）をエタノール中50％の酢酸エチル次いでエタノールで洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮して標題化合物を白色の固体として得る。m/z 291 [M+H+]
工程 6: 種々のアミドカップリング操作が使用し得る。
アミドカップリング操作 1は方法 F、工程 1、アミドカップリング操作 2と同じである。
（S)-1-（1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-エチル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アミドの合成
ジクロロメタン（4mL) 中の（S)-1-（1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （92mg; 0.317ミリモル) 及び2-アミノ-5-エチル-4-フェニル-1,3-チアゾール （64.8mg; 0.317ミリモル) の溶液に2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン （79.1mg; 0.32ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で18時間にわたって撹拌して放置する。その反応混合物を分取HPLCにより直接精製して標題化合物を得る。m/z 477 [M+H+].
表７、方法M1中の化合物を同様の様式で調製する。
アミド カップリング操作 2は方法 F、工程 1、カップリング操作 4と同じである。
表７、方法M2中の化合物を同様の様式で調製する。
アミド カップリング操作 3: （S)-1-（1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸シクロヘキシルメチル-アミド（実施例 33)の合成
Figure 0005705748
室温のジクロロメタン（0.4mL) 中の（S)-1-（1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （58.07mg; 0.2ミリモル) 、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （142mg; 1.1ミリモル) 及びシクロヘキサンメチルアミン （33.96mg; 0.3ミリモル) の溶液にブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート （279.7mg; 0.6ミリモル) を添加する。その反応混合物を16時間にわたってオービタルシェーカーで振とうする。その反応混合物を真空で濃縮する。分取HPLCにより精製して標題化合物を得る。m/z 386 [M+H+].
表７、方法M3中の化合物を同様の様式で調製する。
（S)-1-（1,1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリン-4-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 [5-（2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-イソオキサゾール-3-イル]-アミド （実施例 145)の合成
Figure 0005705748
（S)-1-（1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 [5-（2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)-イソオキサゾール-3-イル]-アミド （110mg; 0.249ミリモル) をエタンチオール （2mL) に溶解し、０℃に冷却する。塩化アルミニウム （498mg; 3.735ミリモル) をその溶液に添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌する。その混合物を水 （10mL) 及び３滴の濃HCl 水溶液で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出する。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。分取HPLCにより精製して標題化合物を得る。m/z 429 [M+H+]
方法 N:
（S)-1-（4-クロロ-フェニル)-6-オキソ-ピペリジン-2-カルボン酸 （3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-アミド （実施例 131)の合成
Figure 0005705748
工程 1: （S)-1-（4-クロロ-フェニル)-6-オキソ-ピペリジン-2-カルボン酸の合成
1,2-ジクロロエタン （35 mL)中の（S)-1-（4-クロロ-フェニル)-6-オキソ-ピペリジン-2-カルボン酸（1.368g, 9.558ミリモル)の撹拌懸濁液に1,8-ジアザビシクロ [5,4,0]ウンデカ-7-エン （DBU) （3.1mL, 20.854ミリモル) を室温で添加する。10分後、ジ-μ-ヒドロキシ-ビス[N,N,N’,N’-テトラメチレンジアミン]-銅 （II) クロリド （Cu-TMEDA) （1.614g, 3.476ミリモル) をその透明な溶液に添加する。その混合物を10分間撹拌し、4-クロロフェニルボロン酸 （1.495g, 9.558ミリモル) を添加する。20時間後、溶媒を真空で蒸発させ、濃厚液を飽和重炭酸ナトリウム溶液 （150mL) に吸収させ、水層を酢酸エチル （3X100mL) で洗浄する。水層を1 N 塩酸で処理してpH 2にし、酢酸エチル （3X100mL) で抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水 （2X50mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去して標題化合物をオフホワイトの固体として得る。m/z 254 [M+H+]
工程 2: （S)-1-（4-クロロ-フェニル)-6-オキソ-ピペリジン-2-カルボン酸 （3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-アミドの合成
ピリジン（0.956mL; 11.820ミリモル) 中の（S)-1-（4-クロロ-フェニル)-6-オキソ-ピペリジン-2-カルボン酸 （0.2g; 0.788ミリモル) 及び5-アミノ-3-tert-ブチルイソオキサゾール （0.110g; 0.788ミリモル) の冷スラリーにオキシ塩化リン （0.088mL; 0.946ミリモル) を添加する。その混合物を０℃で30分間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。有機物を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ （Na2SO4) 、濾過し、真空で濃縮する。分取HPLCにより精製して標題化合物を得る。m/z 376 [M+H+].
表７、方法Ｎ中の化合物を同様の様式で調製する。
方法 O:
（S)-1-（4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 99)の合成
Figure 0005705748
DMF （1.5mL) 中の（S)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル) アミド塩酸塩 （110mg; 0.382ミリモル) の溶液に4-クロロベンゼンスルホニルクロリド （80.6mg; 0.382ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン （0.133mL; 0.764ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で触媒量の4-ジメチルアミノピリジンの存在下で18時間にわたって撹拌して放置する。その反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機物を水次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 426 [M+H+].
表７、方法Ｏ中の化合物を同様の様式で調製する。
中間体の合成:
（S)-1-（1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ 6 -チオピラン-4-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 108の中間体)の合成
Figure 0005705748
工程 1: 1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4,4-ジカルボン酸の合成
3,3-ジメチル-9,9-ジオキソ-2,4-ジオキサ-9λ6-チア-スピロ[5.5]ウンデカン-1,5-ジオン （200mg; 0.763ミリモル) を2M HCl水溶液 （2mL)に分散させ、そのバイアルを100℃で23分間にわたってマイクロウェーブオーブン中に入れる。冷却後、その反応混合物をジエチルエーテルで１回抽出する。水層を固体塩化ナトリウムですり砕き、酢酸エチル中50% THFで３回抽出する。有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題化合物を得る。
工程 2: 1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-カルボン酸の合成
マイクロウェーブバイアルに1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4,4-ジカルボン酸 （112mg; 0.504ミリモル) 、2% 架橋ポリ-4-ビニルピリジン （225mg) 及びDMF （2.1mL) を添加する。そのバイアルをシールし、95℃で10分間にわたってマイクロウェーブオーブンに入れる。冷却後、その混合物を濾紙により濾過し、その紙をジエチルエーテルで洗浄する。濾液を真空で濃縮して標題化合物を得る。
5-（2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)-イソオキサゾール-3-イルアミン （実施例 144の中間体)の合成
Figure 0005705748
工程 1: 3-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチルエステルの合成
粉末水酸化カリウム （3.519g; 62.712ミリモル) をDMSO （30mL) 中で５分間撹拌し、その後にヒドロキシピバル酸メチルエステル （2mL; 15.678ミリモル) 及びヨウ化メチル （3.904mL; 62.712ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で30分間撹拌する。その混合物を水で反応停止し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機物を合わせ、水で２回次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題化合物を得る。
工程 2: 5-メトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソ-ペンタンニトリルの合成
トルエン（15mL) 中の鉱油中60％の水素化ナトリウム （667.2mg, 16.68ミリモル) を加熱、還流する。トルエン（5mL) 中の3-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチルエステル （1.742g, 11.916ミリモル) 及びアセトニトリル （0.878mL, 16.68ミリモル) の溶液を添加ロートによりトルエン中のそのNaH 懸濁液に滴下して添加する。その添加後に、その反応液を３時間にわたって還流して撹拌する。冷却後、1N HCl水溶液を添加することによりその反応混合物をpH約７まで中和する。その混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題化合物を得る。
工程 3: 5-（2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)-イソオキサゾール-3-イルアミンの合成
水（4mL) 中のヒドロキシルアミン硫酸塩 （976mg; 5.947ミリモル) の溶液を水（13mL) 中の5-メトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソ-ペンタンニトリル （1.678g; 10.812ミリモル) 及び水酸化ナトリウム （490.3mg; 11.89ミリモル) の撹拌溶液に添加する。その反応混合物を30分にわたって加熱、還流し、１時間にわたって還流して保つ。冷却後、37% HCl 水溶液 （0.8mL; 9.73ミリモル) を添加し、その混合物を20分間にわたって加熱、還流する。冷却後、40％の水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりその混合物のpHを約12に調節する。その混合物を塩化メチレンで３回抽出する。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題化合物を得る。m/z 171 [M+H+]
表 7: 実施例
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
（表続き）
Figure 0005705748
式（IB)の化合物
方法 P:
4-（4-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-モルホリン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 147)の合成
Figure 0005705748
工程 1: 2-（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-モルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
無水アセトニトリル（12mL) 中のモルホリン-2,4-ジカルボン酸 4-tert-ブチルエステル （1g; 4.424ミリモル) 及び3-アミノ-5-t-ブチルイソオキサゾール （606mg; 4.324ミリモル) 並びにN,N-ジイソプロピルエチルアミン （1.521mL; 8.732ミリモル) の冷（０℃）の溶液にオキシ塩化リン （0.39mL; 4.424ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌する。この時間後に、その反応混合物を飽和NH4Cl 水溶液で反応停止し、酢酸エチルで２回抽出する。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 354 [M+H+]
表８中のアミド中間体を同様の様式でつくる。
表 8
Figure 0005705748
工程 2:モルホリン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド塩酸塩の合成
塩化メチレン（10mL) 中の2-（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-モルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル （1.143g; 3.234ミリモル) の溶液にジオキサン中の4N HCl （4mL; 16ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で18時間にわたって撹拌して放置する。この時間後に、その反応混合物を真空で濃縮して標題化合物を得る。m/z 254 [M+H+]
表９中の中間体を同様の様式でつくる。
表 9
Figure 0005705748
工程 3: 4-（4-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-モルホリン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
無水アセトニトリル（2mL) 中のモルホリン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド塩酸塩 （75mg; 0.259ミリモル) 、4-（トリフルオロメチル)安息香酸 （49.2mg; 0.259ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン （0.099mL; 0.57ミリモル) の冷（０℃）溶液にオキシ塩化リン （0.023mL; 0.259ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で3.5 時間にわたって撹拌して放置する。この時間後に、その反応混合物を飽和NH4Cl 水溶液で反応停止し、酢酸エチルで２回抽出する。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。メタノール／塩化メチレンを使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで熱メタノールですり砕いて標題化合物を得る。m/z 426 [M+H+]
表10、方法Ｐ中の化合物を同様の様式で調製する。
方法 Q:
4-（5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-モルホリン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 149)の合成
Figure 0005705748
マイクロウェーブバイアルにモルホリン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド塩酸塩 （75mg; 0.259ミリモル) 、2-ブロモ-5-トリフルオロメチルピリジン （58.8mg; 0.26ミリモル) 、トリエチルアミン （0.072mL; 0.52ミリモル) 及びt-ブタノール （0.5mL) を仕込む。そのバイアルをマイクロウェーブ中で175℃で１時間加熱し、次いで室温で18時間にわたって放置した。この時間後に、その反応混合物を真空で濃縮する。メタノール／塩化メチレンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 399 [M+H+]
表10、方法Ｑ中の化合物を同様の様式で調製する。
表 10: 実施例
Figure 0005705748
式 （IIB)の化合物
方法 R:
4-（4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボニル)-モルホリン-3-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 152)の合成
Figure 0005705748
工程 1: 3-（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-モルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
無水ピリジン（1.2mL) 中のモルホリン-3,4-ジカルボン酸 4-tert-ブチルエステル （100mg; 0.432ミリモル) 及び3-アミノ-5-t-ブチルイソオキサゾール （58.9mg; 0.42ミリモル) の冷（０℃）溶液にオキシ塩化リン （0.039mL; 0.432ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌して放置する。この時間後に、その反応混合物を飽和NH4Cl 水溶液で反応停止し、酢酸エチルで２回抽出する。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。メタノール／塩化メチレンを使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 354 [M+H+]
工程 2:モルホリン-3-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド塩酸塩の合成
塩化メチレン（2mL) 中の3-（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-モルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル （87mg; 0.246ミリモル) の溶液にジオキサン中の4N HCl （0.615mL; 2.46ミリモル) を添加する。その反応混合物を18時間にわたって室温で撹拌して放置する。この時間後に、その反応混合物を真空で濃縮して標題化合物を得る。m/z 254 [M+H+]
工程 3: 4-（4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボニル)-モルホリン-3-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
無水アセトニトリル（2mL) 中のモルホリン-3-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド塩酸塩 （50mg; 0.115ミリモル) 、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸 （18.9mg, 0.115ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン （0.052mL; 0.3ミリモル) の冷（０℃）溶液にオキシ塩化リン （0.01mL; 0.115ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で18時間にわたって撹拌して放置する。この時間後に、その反応混合物を飽和NH4Cl 水溶液で反応停止し、酢酸エチルで２回抽出する。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。分取LC-MSにより精製して標題化合物を得る。m/z 400 [M+H+].
表11、方法Ｒ中の化合物を同様の様式で調製する。
方法 S:
4-（4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-モルホリン-3-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 153)の合成
Figure 0005705748
無水DMF （1mL) 中のモルホリン-3-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド塩酸塩 （55mg; 0.19ミリモル) の溶液に4-クロロベンゼンスルホニルクロリド （40.1mg; 0.19ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン （0.089mL; 0.513ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で触媒量の4-ジメチルアミノピリジンの存在下で18時間にわたって撹拌して放置する、この時間後に、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、エーテルで３回、次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。熱メタノールから再結晶して標題化合物を得る。m/z 428 [M+H+]
表11、方法Ｓ中の化合物を同様の様式で調製する。
表 11: 実施例
Figure 0005705748
式 （IC)の化合物
方法 T
1-（1,1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリン-4-カルボニル)-ペルヒドロ-アゼピン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 170)の合成
Figure 0005705748
工程 1: （3S,5S,6R)-3-（5-クロロ-ペンチル)-2-オキソ-5,6-ジフェニル-モルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
THF 中のナトリウムビス （トリメチルシリル)アミドの1.0M溶液（55.0 mL, 55.2 ミリモル)を-78 ℃でTHF （200.0 mL) 中の（5S,6R)-5,6-ジフェニル-4-tert-ブトキシカルボニル-モルホリン-2-オン （13.0 g, 36.8 ミリモル) 、1-クロロ-5-ヨード-ペンタン （25.0 g, 108.0 ミリモル) 及びHMPA （55.0 mL)の溶液に添加する。その反応混合物を-78 ℃で２時間そして室温で１時間撹拌する。その反応混合物をEtOAc で希釈し、水及び食塩水で洗浄する。有機相を無水Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧で除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 358 [M-Boc + H]
工程 2: （3R,4S,9aS)-3,4-ジフェニル-オクタヒドロ-2-オキサ-4a-アザ-ベンゾシクロヘプタン-1-オンの合成
DCM 中のTFA の溶液（20%, 60mL)を０℃で（3S,5S,6R)-3-（5-クロロ-ペンチル)-2-オキソ-5,6-ジフェニル-モルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル （8.0 g, 17.5 ミリモル) に添加する。その反応混合物を室温に徐々に温め、４時間撹拌する。その反応混合物を飽和K2CO3 水溶液に注ぎ、２相を分離し、水相をDCM で２回抽出する。合わせた有機相を無水Na2SO4 で乾燥させ、溶媒を減圧で除去して（3S,5S,6R)-3-（5-クロロ-ペンチル)-5,6-ジフェニル-モルホリン-2-オントリフルオロ酢酸塩6.0 g を得る。
ACN （100.0 mL) 中の上記粗物質、K2CO3 （2.89 g, 20.0 ミリモル) 及びKI （3.46 g, 20.9 ミリモル) の溶液を24時間にわたって還流条件下で撹拌する。その反応混合物をEtOAc で希釈し、水及び食塩水で洗浄する。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧で除去して粗物質を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。m/z 322 [M + H]
工程 3: （S)-ペルヒドロ-アゼピン-2-カルボン酸の合成
塩化パラジウム（II) （800 mg, 4.51 ミリモル) をTHF （140 mL) 及びEtOH （160 mL) 中の（3R,4S,9aS)-3,4-ジフェニル-オクタヒドロ-2-オキサ-4a-アザ-ベンゾシクロヘプテン-1-オン （4.5 g, 14.0 ミリモル) の溶液に添加する。その混合物を12時間にわたってH2 雰囲気下で3.5kg/cm2（50 psi)で撹拌し、次いでセライトにより濾過し、これをEtOHで洗浄する。溶媒を減圧で除去して標題化合物を得る。m/z 144 [M + H]
工程 4: （S)-ペルヒドロ-アゼピン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの合成
トリエチルアミン （3.46 g, 34.3 ミリモル) 及びジ-tert-ブチルジカーボネート （3.74 g, 17.2 ミリモル) を０℃でTHF （105 mL) 及び水 （46 mL) 中の（S)-ペルヒドロ-アゼピン-2-カルボン酸の溶液に順に添加する。室温で12時間撹拌した後、その反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。水相を1N HClで酸性にし、次いでジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して標題化合物を得、これを更に精製しないで次の工程で使用する。m/z 242 [M- H]
工程 5: （S)-2-（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-ペルヒドロ-アゼピン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
オキシ塩化リン（0.88 g, 5.73 ミリモル) を０℃でピリジン（10.0 mL) 中のペルヒドロ-アゼピン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル （0.93 g, 3.82 ミリモル) 及び5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルアミン （0.54g, 3.82 ミリモル) の溶液に滴下して添加する。その反応混合物を室温に徐々に温め、３時間撹拌する。その混合物をEtOAc で希釈し、飽和NH4Cl 溶液で２回洗浄する。有機相を1N HClで洗浄し、無水Na2SO4 で乾燥させた後に、溶媒を減圧で除去して粗生成物を得、これを更に精製しないで次の工程で使用する。m/z 366 [M+H+]
工程 6: （S)-ペルヒドロ-アゼピン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド塩酸塩の合成
ジオキサン中のHCl （10.0 mL) を０℃でDCM （15.0 mL) 中の（S)-2-（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-ペルヒドロ-アゼピン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル （0.70 g, 1.90 ミリモル) の溶液に徐々に添加する。その反応混合物を０℃で３時間撹拌した後、溶媒を減圧で除去して標題化合物を得、これを更に精製しないで次の工程で使用する。
工程 7: （S)-1-（1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニル)-ペルヒドロ-アゼピン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
（S)-ペルヒドロ-アゼピン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド塩酸塩 （0.30 g, 1.13 ミリモル) 、DIPEA （0.32 g, 2.48 ミリモル) 及びDMAP （16.0 mg, 0.13 ミリモル) の溶液を室温で15分間撹拌する。1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニルクロリド （0.27 g, 1.35 ミリモル) （方法Ｍ工程１に従って調製した) を０℃でその反応混合物に滴下して添加し、これを室温まで徐々に温め、14時間撹拌する。その反応混合物をEtOAc で希釈し、水及び食塩水で洗浄する。有機相を無水Na2SO4で乾燥させた後に、溶媒を減圧で除去して粗生成物を得、これを分取TLC により精製して標題化合物を得る。m/z 427 [M+H+]
方法 U
（S)-1-（テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アゼパン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 172)の合成
Figure 0005705748
工程 1: （テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノールの合成
LiAlH4 （THF 中1M) （100.0 mL, ミリモル) を０℃でTHF （500.0 mL) 中のテトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸エチルエステル （25.0 g, 173.6 ミリモル) の溶液に添加する。その反応混合物を室温まで温め、還流下で５時間撹拌する。その反応混合物を室温に冷却し、次いで水5.0 mL、5N NaOH 5.0 mL及び水20.0 mL を添加し、沈殿した塩をセライトパッドにより濾過し、1:1 Et2O: MeOH で洗浄する。濾液を減圧で濃縮して標題生成物を得る。
工程 2:テトラヒドロ-ピラン-4-カルボアルデヒドの合成
ピリジニウムクロロクロメート （37.8 g, 175.0 ミリモル)を０℃のDCM （50.0 mL)中の （テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノール （13.6 g, 117.0 ミリモル) の溶液に添加する。その反応混合物を室温で12時間撹拌する。その反応混合物をセライトのパッドにより濾過し、これをジエチルエーテルで洗浄する。濾液を減圧で濃縮して標題化合物を得る。
工程 3: （S)-1-（テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アゼパン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
シアノホウ水素化ナトリウム （0.19 g, 3.02 ミリモル) 及びテトラヒドロ-ピラン-4-カルボアルデヒド （0.26 g, 2.26 ミリモル)をDMF （5.0 mL) 中の（S)-ペルヒドロ-アゼピン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド塩酸塩 （方法Ｔ、工程６に従って調製した) （0.4 g, 1.51 ミリモル) の溶液に添加する。４時間撹拌した後、その反応混合物をEtOAc で希釈し、水で２回洗浄する。有機相を無水Na2SO4 で乾燥させ、減圧で溶媒を除去した後、粗物質を分取TLC により精製して標題化合物を得る。m/z 364 [M+H]
方法 V
（S)-1-（テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アゼパン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 171)の合成
Figure 0005705748
シアノホウ水素化ナトリウム （71 mg, 1.13 ミリモル) 及びテトラヒドロ-ピラン-4-オン （75 mg, 0.75 ミリモル) をDCM （8.0 mL) 中の（S)-ペルヒドロ-アゼピン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド塩酸塩 （方法Ｔ、工程６に従って調製した) （0.2 g, 0.75 ミリモル) の溶液に添加する。４時間撹拌した後、その反応混合物をEtOAc で希釈し、水で２回洗浄する。有機相を無水Na2SO4 で乾燥させ、減圧で溶媒を除去した後、粗物質を分取TLC により精製して標題化合物を得る。m/z 350 [M+H]
方法 Z
（S)-1-（4-クロロ-フェニル)-アゼパン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド （実施例 169)の合成
Figure 0005705748
工程 1: （S)-1-（4-クロロ-フェニル)-アゼパン-2-カルボン酸の合成
DMA （10.0 mL) 中の（S)-ペルヒドロ-アゼピン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド塩酸塩 （方法Ｔ、工程６に従って調製した) （0.60 g, 4.20 ミリモル) 、1-ブロモ-4-クロロ-ベンゼン （0.80 g, 4.20 ミリモル) 、炭酸カリウム （0.87 g, 6.29 ミリモル) 及びヨウ化銅 （I) （0.08 g, 0.42 ミリモル) の溶液を、シールした管中で100℃で48時間加熱する。その反応混合物をEtOAc で希釈し、水洗する。水相を1N HClで酸性にし、次いでEtOAc で抽出する。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させた後に、溶媒を除去して標題生成物を得、これを更に精製しないで次の工程で使用する。m/z 254 [M + H]
工程 2: （S)-1-（4-クロロ-フェニル)-アゼパン-2-カルボン酸 （5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
オキシ塩化リン（0.21 g, 1.38 ミリモル) を０℃でピリジン中の（S)-1-（4-クロロ-フェニル)-アゼパン-2-カルボン酸 （0.23 g, 0.92 ミリモル) 及び5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルアミン （0.19g, 1.38 ミリモル) の溶液に滴下して添加する。その反応混合物を室温まで徐々に温め、３時間撹拌する。その混合物をEtOAc で希釈し、飽和NH4Cl 溶液で２回洗浄する。有機相を1N HClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた後に、溶媒を減圧で除去して粗生成物を得、これを分取TLC により精製して標題化合物を得る。m/z 376 [M+H+]
表 12: 実施例
Figure 0005705748
生物学的性質の評価
下記のアッセイを使用して本発明の化合物の生物学的性質を評価した。
A.ヒトCB1及びCB2受容体結合：
実験方法：
CB2膜を購入し、ヒトCB2受容体cDNAで安定にトランスフェクトされたHEK293 EBNA細胞からつくった（パーキン・エルマー・ライフ・アンド・アナリティカル・サイエンシズ）。CB1膜をヒトCB1受容体及びＧα16cDNAで安定に同時トランスフェクトされたHEK細胞から分離した。膜製剤を50mMトリス、pH7.5、2.5mM EDTA、5mM MgCl2、0.8％の無脂肪酸ウシ血清アルブミンを含むアッセイ緩衝液中で４時間にわたって室温でシンチレーションビーズ（Ysi-Poly-L-リシンSPAビーズ、GEヘルスケアー）に結合した。未結合膜をアッセイ緩衝液中で洗浄することにより除去した。膜-ビーズ混合物をウェル当り15μgの膜（CB2)又はウェル当り2.5μg（CB1)及びウェル当り1mgのSPAビーズの量で96ウェルアッセイプレートに添加した。化合物を1x10-5Mから1x10-10Mまでの範囲の用量-応答濃度で最終0.25％のDMSOとともに膜-ビーズ混合物に添加した。競合反応を1.5nM（CB2)又は2.5nM（CB1)の最終濃度の3H-CP55940（パーキン・エルマー・ライフ・アンド・アナリティカル・サイエンシズ）の添加で開始した。その反応液を室温で18時間インキュベートし、トップカウントNXTプレートリーダーで読み取った。全結合及び非特異的結合を1.25μMウィン55212（シグマ）の不在下及び存在下で測定した。XLFit4.1 ４パラメーターロジスティックモデルを使用して夫々の化合物に関するIC50値を受容体への放射能標識リガンドの特異的結合を50％抑制する化合物の濃度として計算した。チェン-プルソフ式を使用してIC50値を抑制定数（Ki)値に変換した。
B.cAMP合成のCR2R媒介変調
本発明の化合物を下記の実験方法に従ってそれらのCB2アゴニスト又は逆アゴニスト活性について評価した。上記結合アッセイによりCB2に結合すると示されたが、このアッセイによりcAMP合成のCB2R媒介変調を示すと示されなかった化合物をCB2アンタゴニストであると推定した。
実験方法：
ヒトCB2Rを発現するCHO細胞（ユーロスクリーン）を384ウェルプレートにウェル当り5000の細胞の密度で塗布し、37℃で一夜インキュベートした。培地を除去した後に、細胞を1mM IBMX、0.25％のBSA及び10μMフォルスコリンを含む刺激緩衝液中で希釈された試験化合物で処理した。そのアッセイを37℃で30分間インキュベートした。細胞を溶解し、製造業者のプロトコルに従って、ディスカバーX-XS cAMPキットを使用してcAMP濃度を測定した。このセッティングでは、アゴニストがcAMPのフォルスコリン誘発生成を減少し、一方、逆アゴニストがcAMPのフォルスコリン誘発生成を更に増大するであろう。アゴニストのEC50を以下のように計算した。１μM CP55940により抑制されるcAMPのレベルと較べてフォルスコリンにより生成されるcAMPの最大量を100％と定義する。夫々の試験化合物のEC50値を、フォルスコリン刺激cAMP合成の50％が抑制される濃度として測定した。４パラメーターロジスティックモデル（XLfit4.0のモデル205）を使用してデータを分析した。
C.cAMP合成のCB1R媒介変調
本発明の化合物を下記の実験方法に従ってそれらのCB1アゴニスト又は逆アゴニスト活性について評価した。上記結合アッセイによりCB1に結合すると示されたが、このアッセイによりcAMP合成のCB1R媒介変調を示すと示されなかった化合物をCB1アンタゴニストであると推定した。
実験方法：
ヒトCB1Rを発現するCHO細胞（ユーロスクリーン）を384ウェルプレートにウェル当り5000の細胞の密度で塗布し、37℃で一夜インキュベートした。培地を除去した後に、細胞を1mM IBMX、0.25％のBSA及び10μMフォルスコリンを含む刺激緩衝液中で希釈された試験化合物で処理した。そのアッセイを37℃で30分間インキュベートした。細胞を溶解し、製造業者のプロトコルに従って、ディスカバーX-XS cAMPキットを使用してcAMP濃度を測定した。このセッティングでは、アゴニストがcAMPのフォルスコリン誘発生成を減少し、一方、逆アゴニストがcAMPのフォルスコリン誘発生成を更に増大するであろう。アゴニストのEC50を以下のように計算した。１μM CP55940により抑制されるcAMPのレベルと較べてフォルスコリンにより生成されるcAMPの最大量を100％と定義する。夫々の試験化合物のEC50値を、フォルスコリン刺激cAMP合成の50％が抑制される濃度として測定した。４パラメーターロジスティックモデル（XLfit4.0のモデル205）を使用してデータを分析した。
アゴニスト活性を有する化合物
上記アッセイの使用により、化合物がアゴニスト活性を示し、こうして痛みの治療だけでなく、炎症の治療に特に良く適していることがわかった。好ましい化合物はEC値<500nMを有していた。
治療上の使用
上記アッセイにより実証し得るように、本発明の化合物はCB2受容体機能を変調するのに有益である。この事実のために、これらの化合物はCB2受容体機能により媒介される疾患状態及び症状を治療する際の治療上の使用又はCB2受容体機能の変調から利益を受ける治療上の使用を有する。
本発明の化合物はCB2受容体機能を変調するので、それらは非常に有益な抗炎症活性及び免疫抑制活性を有し、それらは疾患状態及び症状の治療のために、特に以下に示される医薬組成物の形態の、薬物として患者に使用し得る。
先に注目されたように、CB2アゴニストであるこれらの化合物はまた痛みの治療に使用し得る。
本発明のアゴニスト化合物は炎症プロセスにより伴われる下記の疾患状態又は指示の治療のための薬物として患者に使用し得る。
（i) 肺疾患：例えば、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、気腫、成人呼吸困難症候群（ARDS)、ハト愛好者肺、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（COPD)、アレルギー性喘息を含む喘息（アトピー性又は非アトピー性）だけでなく、運動誘発気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス又は細菌による悪化、その他の非アレルギー性喘息及び“喘鳴乳児症候群”、塵肺（アルミニウム肺、炭粉症、アスベスト肺、石粉症、睫毛脱落症、シデローシス、けい肺、たばこ症及び綿肺を含む）；
（ii) リウマチ疾患もしくは自己免疫疾患又は筋骨格疾患：リウマチ疾患の全ての形態、特に慢性関節リウマチ、急性リウマチ熱、及びリウマチ性多筋痛；反応性関節炎；リウマチ性軟組織疾患；その他の発生の炎症性軟組織疾患；変性関節疾患における関節性症候（関節症）；腱炎、滑液包炎、骨関節炎、トラウマ性関節炎；あらゆる発生の膠原症、例えば、全身性エリテマトーデス、硬皮症、多発筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病、フェルティ症候群；並びに骨多孔症及びその他の骨吸収疾患；
（iii) アレルギー性疾患：アレルギー反応の全ての形態、例えば、血管神経性浮腫、枯草熱、虫刺され、薬物、血液誘導薬、造影剤等に対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック（過敏性）、じんま疹、血管神経性浮腫、及び接触性皮膚炎；
（iv) 脈管疾患：結節性汎動脈炎、結節性多発動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェーグナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、アテローム硬化症、再潅流障害及び結節性紅斑；
（v) 皮膚病：例えば、皮膚炎、乾癬；日焼け、火傷、湿疹；
（vi) 腎疾患：例えば、ネフローゼ症候群；及び腎炎の全ての型、例えば、腎炎；膵臓炎；
（vii) 肝臓疾患：例えば、急性肝細胞崩壊；種々の発生の急性肝炎、例えば、ウイルス肝炎、毒物肝炎、薬物誘発肝炎；並びに慢性活動性肝炎及び／又は慢性間欠性肝炎；
（viii) 胃腸疾患：例えば、炎症性腸疾患、刺激性腸症候群、限局性腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎；胃炎；アフタ性潰瘍、腹腔疾患、限局性回腸炎、胃食道逆流疾患；
（ix) 神経保護：例えば、卒中、心臓停止、肺バイパス、トラウマ性脳障害、脊髄障害等の後の神経変性の治療における；
（x) 眼疾患：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、又は虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経神経炎；脈絡膜炎；緑内障及び交感性眼炎；
（xi) 耳、鼻、及び喉（ENT)領域の疾患：例えば、耳鳴；アレルギー性鼻炎又は枯草熱；外耳炎（接触湿疹、感染症等により生じる）；及び中耳炎；
（xii) 神経疾患：例えば、脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；脳膜炎；急性脊髄損傷；トラウマ；痴呆、特に変性痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病；パーキンソン病及びクロイツフェルト-ヤコブ病；ハンチントン舞踏病、ピック病；運動神経疾患を含む）、血管性痴呆（多梗塞痴呆を含む）だけでなく、頭蓋内空間を占める病巣と関連する痴呆；感染症及び関連症状（HIV感染症を含む）；ギラン・バレー症候群；重症筋無力症、卒中；及び眩暈の種々の形態、例えば、点頭痙攣；
（xiii) 血液疾患：後天性溶血性貧血；再生不良性貧血、及び特発性血小板減少症；
（xiv) 腫瘍疾患：急性リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；充実性悪性腫瘍；広範囲の転移；
（xv) 内分泌疾患：内分泌性眼障害；内分泌性オルビトパチア（orbitopathia)；甲状腺中毒発症；ド・ケルバン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドウ病；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ性甲状腺腫；及びグレーブ病；型Ｉ糖尿病（インスリン依存性糖尿病）；
（xvi) 臓器移植及び組織移植並びに移植片対宿主疾患；
（xvii) ショックの重度の状態、例えば、敗血症ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群（SIRS)；
（xviii) 急性の痛み、例えば、歯の痛み、術中、術後の痛み、トラウマ性痛み、筋肉痛、火傷の皮膚の痛み、日焼け、三叉神経痛、日焼け；胃腸道又は子宮の痙攣、仙痛；
（xix) 内臓痛、例えば、慢性骨盤痛、膵臓炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎仙痛、アンギーナ、月経困難、月経、婦人科の痛み、刺激性腸症候群（IBS)、非潰瘍性消化不良、非心臓の胸の痛み、心筋虚血と関連する痛み；
（xx) 神経痛、例えば、下部背中痛、非ヘルペス性神経痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷、後天性免疫不全症候群（AIDS)関連神経痛、頭部トラウマ、痛みのあるトラウマ性単神経障害、毒素及び化学療法誘発痛み、四肢切断後遺痛、痛みのある多発神経障害、視床痛症候群、卒中後の痛み、中枢神経系損傷、術後痛、断端痛、反復運動痛、乳房切除後の症候群により誘発される痛み、多発性硬化症、歯根剥離、開胸後の症候群、痛覚過敏及び異痛と関連する神経痛
（xxi) 骨関節炎、慢性関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎、痛風、外陰部痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛症）、滑液包炎、骨関節炎、若年性関節炎、脊椎炎、痛風関節炎、乾癬性関節炎、筋骨格痛、線維筋痛症、捻挫及び挫傷、交感神経により維持された痛み、筋炎、偏頭痛、歯痛、インフルエンザ及びその他のウイルス感染症、例えば、風邪と関連する痛み、リウマチ熱、全身性エリテマトーデスの如き疾患により誘発され、又はこれらと関連する炎症性／侵害受容の痛み；
（xxii) 腫瘍、例えば、リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；充実性悪性腫瘍；広範な転移により誘発され、又はこれらと関連する癌の痛み；
（xxiii) 頭痛、例えば、群発性頭痛、前兆を伴い、また伴わない偏頭痛、緊張型頭痛、異なる起源による頭痛、頭痛障害（予防の使用及び急の使用を含む）；
（xxiv) 経皮の経腔の冠状血管形成後の再狭窄、急性及び慢性の痛み、アテローム硬化症、再潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、壊死性全腸炎並びに血液透析、白血球分離、及び顆粒球輸注と関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、発熱、火傷、捻挫又は破損と関連するトラウマから生じる浮腫、脳浮腫及び血管浮腫、糖尿病、例えば、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、後毛細管抵抗又はインスリン炎と関連する糖尿病の症候（例えば、高血糖、利尿、蛋白尿並びに増大された亜硝酸塩及びカリクレイン尿排泄）を含む種々のその他の疾患状態又は症状。
その他の指示として、癲癇、敗血症性ショック（例えば、抗血液量減少薬及び／又は抗低血圧薬として）、癌、敗血症、骨多孔症、良性前立腺過形成及び過敏性膀胱、かゆみ、白斑、一般の胃腸障害、呼吸領域、尿生殖器領域、胃腸領域又は血管領域における内臓運動の乱れ、傷、火傷、組織損傷並びに術後発熱、かゆみと関連する症候群が挙げられる。
ヒト治療に有益であることの他に、これらの化合物はまた随伴動物、外来動物及び家畜（哺乳類、げっ歯類等を含む）の獣医治療に有益である。
上記疾患及び症状の治療のために、治療有効用量は一般に本発明の化合物の投薬当り体重1kg当り約0.01mgから約100mgまで、好ましくは投薬当り体重1kg当り約0.1mgから約20mgまでの範囲であろう。例えば、70kgのヒトへの投与について、用量範囲は本発明の化合物の投薬当り約0.7mgから約7000mgまで、好ましくは投薬当り約7.0mgから約1400mgまでであろう。或る程度の常套用量最適化が最適の投薬レベル及びパターンを決めるのに必要とされるかもしれない。活性成分は１日１〜６回投与されてもよい。
一般投与及び医薬組成物
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は医薬業界で公知の操作を使用して調製でき、本発明の少なくとも一種の化合物を含む。本発明の化合物はまた単独で投与されてもよく、又は本発明の化合物の安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散、増大された抑制活性を与え、補助療法を施す等のアジュバントと組み合わせて投与されてもよい。本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と連係して、本発明のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は治療又は医薬有効量で投与されるが、診断目的又はその他の目的のために一層少ない量で投与されてもよい。
純粋な形態での、又は適当な医薬組成物中の、本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の受け入れられている様式のいずれかを使用して行ない得る。こうして、投与は、例えば、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、ピル、軟質弾性カプセル及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾール等の形態、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位投薬形態で経口、頬内（例えば、舌下）、鼻、非経口、局所、経皮、膣、又は直腸であってもよい。医薬組成物は一般に通常の医薬担体又は賦形剤及び活性薬剤としての本発明の化合物を含み、加えて、その他の医療薬、医薬物質、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。このような医薬上許される賦形剤、担体又は添加剤だけでなく、種々の投与の様式のための医薬組成物の製造方法が当業者に公知である。その技術水準が、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20編, A. Gennaro（編集）, Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash（編集）, Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe（編集）, American Pharmaceutical Ass’n, 2000; H.C. Ansel及びN.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第５編, Lea and Febiger, 1990により証明され、これらの夫々がその技術水準を良く記載するために参考として本明細書にそのまま含まれる。
当業者が予想するように、特別な医薬製剤中に利用される本発明の化合物の形態は製剤が有効であるのに必要とされる好適な物理的特性（例えば、水溶性）を有するように選ばれるであろう（例えば、塩）。
尚、本発明は以下の事項を含む。
〔１〕式(IA)の化合物又はその医薬上許される塩。
Figure 0005705748
(IA)
［式中、
Ar 1 は炭素環、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-10 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C 1-10 アルコキシ、CN、ハロゲン、NO 2 、-S(O) m -C 1-10 アルキル、-CO 2 - C 1-10 アルキル、-NH(C 1-5 アルキル)-CO 2 -C 1-10 アルキル、-C(O)-NH(C 1-5 アルキル) 、-C(O)-N(C 1-5 アルキル) 2 、-NH(C 1-5 アルキル) 、-N(C 1-5 アルキル)-C(O)-C 1-10 アルキル、-N(C 1-5 アルキル)-S(O) m - C 1-10 アルキル、炭素環及び複素環により置換されていてもよく、
Ar 2 は炭素環、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-10 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C 3-10 シクロアルキル、炭素環、C 1-10 アルキル炭素環、ヘテロアリール、CN又はハロゲンにより置換されていてもよく、そのC 1-10 アルキル及び炭素環は更に必要によりヒドロキシル、C 1-5 アルコキシカルボニル又はC 1-5 アルコキシにより置換されていてもよく、
L 1 及びL 2 は夫々独立に結合又はC 1-10 アルキル鎖から選ばれ、前記鎖の夫々の-CH 2 - が必要により-O- 、C(O) 、又はS(O) m により置換されていてもよく、
夫々のL 1 及びL 2 が可能な場合に必要によりハロゲン又はC 1-3 アルキルにより置換されていてもよく、
R 1 は水素、オキソ (=O) 及びOHから選ばれ、
ｍは０、１又は２である］
〔２〕Ar 1 がフェニル、C 3-6 シクロアルキル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリニル、モルホリニル及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンで置換されていてもよい）、又はハロゲンにより置換されていてもよく、 Ar 2 がオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾイル、チアジアゾイル、ベンゾチアゾイル、トリアゾイル、イソチアゾイル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、フェニル、ハロゲン又はC 3-8 シクロアルキルにより置換されていてもよく、
R 1 が水素であり、
L 1 が結合、又はC 1-3 アルキル鎖であり、前記鎖の夫々の-CH 2 - が必要によりC(O) 又はS(O) m により置換されていてもよく、
L 2 が結合である、前記〔１〕記載の化合物。
〔３〕Ar 1 がフェニル、C 3-6 シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリニル、モルホリニル及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-6 アルキル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより置換されていてもよく、
Ar 2 がイソオキサゾリル、ピリジニルから選ばれ、夫々が必要によりC 1-6 アルキル又はトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
L 1 が結合、-CH 2 - 、C(O) 又はS(O) 2 である、前記〔２〕記載の化合物。
〔４〕Ar 1 がフェニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリニル、モルホリニル及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-3 アルキル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより置換されていてもよい、前記〔３〕記載の化合物。
〔５〕Ar 2 が
Figure 0005705748
から選ばれる、前記〔４〕記載の化合物。
〔６〕Ar 2 が
Figure 0005705748
から選ばれる、前記〔５〕記載の化合物。
〔７〕式 (IIA)
Figure 0005705748
(IIA)
の化合物又はその医薬上許される塩。
［式中、
Ar 1 はC 1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C 1-6 アルコキシ、炭素環、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-10 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C 1-10 アルコキシ、CN、ハロゲン、NO 2 、-S(O) m -C 1-10 アルキル、-C(O)-C 1-10 アルキル、-CO 2 - C 1-10 アルキル、C 1-10 アシル、オキソ (=O)、-NH(C 1-5 アルキル)-CO 2 -C 1-10 アルキル、-C(O)-NH(C 1-5 アルキル) 、-C(O)-N(C 1-5 アルキル) 2 、-NH(C 1-5 アルキル) 、-N(C 1-5 アルキル)-C(O)-C 1-10 アルキル、-N(C 1-5 アルキル)-S(O) m - C 1-10 アルキル及び複素環により置換されていてもよく、その複素環は更に必要によりC 1-5 アルキルにより置換されていてもよく、
Ar 2 はC 1-6 アルキル、炭素環、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-10 アルキル（これは必要によりハロゲン、アルコキシ又はヒドロキシにより置換されていてもよい）、炭素環（必要によりC 1-3 アルキルにより置換されていてもよい）、アリール（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、ヘテロアリール、CN、ハロゲン、C 1-10 アシル又はオキソ (=O)により置換されていてもよく、そのC 1-6 アルキル及び炭素環は更に必要によりヒドロキシルにより置換されていてもよく、
L 1 及びL 2 は夫々独立に結合又はC 1-10 アルキル鎖から選ばれ、前記鎖の夫々の-CH 2 - が必要により-O- 、C(O) 、S(O) m 又は-NH-により置換されていてもよく、
R 1 は水素、ヒドロキシル及びオキソ (=O)から選ばれ、
ｍは０、１又は２である］
〔８〕Ar 1 がC 1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C 1-6 アルコキシル、フェニル、C 3-8 シクロアルキル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオフラン-1,1-ジオキシド、チオモルホリニル、1-オキソ-1λ 4 -チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C 1-6 アルコキシ、CN、ハロゲン、オキソ、-C(O)-C 1-10 アルキル、-S(O) 2 -C 1-3 アルキル又は-CO 2 -C 1-4 アルキルにより置換されていてもよく、
Ar 2 がC 1-6 アルキル、シクロヘキシル、フェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル（必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、CN、ハロゲン、C 1-6 アルコキシ又はヒドロキシにより置換されていてもよく、
R 1 が水素、ヒドロキシル及びオキソ (=O)であり、
L 1 が結合又はC 1-3 アルキル鎖であり、前記鎖の夫々の-CH 2 - が必要によりC(O) 又はS(O) m により置換されていてもよく、
L 2 が結合又はC 1-5 アルキル鎖から選ばれ、前記鎖の夫々の-CH 2 - が必要により-O- 又はS(O) m により置換されていてもよい、前記〔７〕記載の化合物。
〔９〕Ar 1 がC 1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C 1-6 アルコキシル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオフラン-1,1-ジオキシド、チオモルホリニル、1-オキソ-1λ 4 -チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-6 アルキル、トリフルオロメチル、C 1-2 アルコキシ、CN、ハロゲン、オキソ、-C(O)-C 1-10 アルキル、-S(O) 2 -C 1-3 アルキル又は-CO 2 -C 1-4 アルキルにより置換されていてもよく、
Ar 2 がC 1-6 アルキル、シクロヘキシル、フェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-6 アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル（必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、CN、ハロゲン、C 1-6 アルコキシ又はC 1-6 ヒドロキシにより置換されていてもよく、
L 1 が結合又はC 1-3 アルキル鎖であり、前記鎖の夫々の-CH 2 - が必要によりC(O) 又はSO 2 により置換されていてもよく、
L 2 が結合又はC 1-5 アルキル鎖から選ばれ、前記鎖の夫々の-CH 2 - が必要により-O- 又はＳにより置換されていてもよい、前記〔８〕記載の化合物。
〔１０〕Ar 1 がフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオフラン-1,1-ジオキシド、チオモルホリニル、1-オキソ-1λ 4 -チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-6 アルキル、トリフルオロメチル、C 1-2 アルコキシ、ハロゲン、オキソ、-C(O)-C 1-10 アルキル、-S(O) 2 -C 1-3 アルキル又は-CO 2 -C 1-4 アルキルにより置換されていてもよく、
Ar 2 がシクロヘキシル、フェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-6 アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル（必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、CN、ハロゲン又はC 1-6 アルコキシにより置換されていてもよく、 R 1 が水素又はオキソであり、
L 2 が結合又はC 1-3 アルキル鎖から選ばれ、前記鎖中の夫々の-CH 2 - が必要によりＳにより置換されていてもよい、前記〔９〕記載の化合物。
〔１１〕R 1 が水素である、前記〔１０〕記載の化合物。
〔１２〕式 (IIIA)
Figure 0005705748
(IIIA)
の化合物又はその医薬上許される塩。
［式中、
式(IIIA)の
Figure 0005705748
が表ＩのA1-A9から選ばれ、かつ
式(IIIA)の
Figure 0005705748
が表ＩのB1-B2から選ばれる
表 I
Figure 0005705748

Figure 0005705748
］
〔１３〕矢印で示された立体異性炭素が(R) 配置である、前記〔１２〕記載の化合物。
〔１４〕式 (IVA)
Figure 0005705748
(IVA)
の化合物又はその医薬上許される塩。
［式中、
式 (IVA)の
Figure 0005705748
は表IIのA1-A53から選ばれ、かつ
式 (IVA) の
Figure 0005705748
は表IIのB1-B40から選ばれる
表 II
Figure 0005705748

Figure 0005705748

Figure 0005705748

Figure 0005705748

Figure 0005705748

Figure 0005705748

Figure 0005705748

Figure 0005705748

Figure 0005705748

Figure 0005705748
］
〔１５〕矢印で示された立体異性炭素が(S) 配置である、前記〔１４〕記載の化合物。
〔１６〕式 (IB)
Figure 0005705748
(IB)
の化合物又はその医薬上許される塩。
［式中、
ＸはＯ、Ｓ、-S(O)-又は-SO 2 であり、
Ar 1 は炭素環、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-10 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C 1-10 アルコキシ、CN、ハロゲン、NO 2 、-S(O) m -C 1-10 アルキル、-CO 2 - C 1-10 アルキル、-NH(C 1-5 アルキル)-CO 2 -C 1-10 アルキル、-C(O)-NH(C 1-5 アルキル) 、-C(O)-N(C 1-5 アルキル) 2 、-NH(C 1-5 アルキル) 、-N(C 1-5 アルキル)-C(O)-C 1-10 アルキル、-N(C 1-5 アルキル)-S(O) m - C 1-10 アルキル、炭素環又は複素環により置換されていてもよく、
Ar 2 は炭素環、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-10 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C 3-10 シクロアルキル、炭素環、C 1-10 アルキル炭素環、ヘテロアリール、CN又はハロゲンにより置換されていてもよく、そのC 1-10 アルキル及び炭素環が更に必要によりヒドロキシル、C 1-5 アルコキシカルボニル又はC 1-5 アルコキシにより置換されていてもよく、
L 1 及びL 2 は夫々独立に結合又はC 1-10 アルキル鎖から選ばれ、前記鎖の夫々の-CH 2 - が必要により-O- 、C(O) 、又はS(O) m により置換されていてもよく、
夫々のL 1 及びL 2 が可能な場合に必要によりハロゲン又はC 1-3 アルキルにより置換されていてもよく、
R 1 は水素、オキソ (=O) 及びOHから選ばれ、
ｍは０、１又は２である］
〔１７〕ＸがＯであり、
Ar 1 がフェニル、C 3-6 シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、又はハロゲンにより置換されていてもよく、
Ar 2 がオキサゾリル、イソオキサゾリル及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、又はハロゲンにより置換されていてもよい、前記〔１６〕記載の化合物。
〔１８〕Ar 1 がフェニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-6 アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
Ar 2 がC 1-6 アルキルにより置換されたイソオキサゾリルから選ばれ、
L 1 が結合又はC(O) である、前記〔１７〕記載の化合物。
〔１９〕Ar 2 が
Figure 0005705748
から選ばれる、前記〔１８〕記載の化合物。
〔２０〕式 (IIB)
Figure 0005705748
(IIB)
の化合物又はその医薬上許される塩。
［式中、
ＸはＯ、Ｓ、-S(O)-又は-SO 2 であり、
Ar 1 はC 1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C 1-6 アルコキシ、炭素環、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-10 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C 1-10 アルコキシ、CN、ハロゲン、NO 2 、-S(O) m -C 1-10 アルキル、-C(O)-C 1-10 アルキル、-CO 2 - C 1-10 アルキル、C 1-10 アシル、オキソ (=O)、-NH(C 1-5 アルキル)-CO 2 -C 1-10 アルキル、-C(O)-NH(C 1-5 アルキル) 、-C(O)-N(C 1-5 アルキル) 2 、-NH(C 1-5 アルキル) 、-N(C 1-5 アルキル)-C(O)-C 1-10 アルキル、-N(C 1-5 アルキル)-S(O) m - C 1-10 アルキル又は複素環により置換されていてもよく、その複素環は更に必要によりC 1-5 アルキルにより置換されていてもよく、
Ar 2 はC 1-6 アルキル、炭素環、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、夫々が必要によりハロゲン、1-3 個のC 1-10 アルキル（これは必要によりハロゲン、アルコキシ又はヒドロキシにより置換されていてもよい）、炭素環（必要によりC 1-3 アルキルにより置換されていてもよい）、アリール（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、ヘテロアリール、CN、ハロゲン、C 1-10 アシル又はオキソ (=O)により置換されていてもよく、
L 1 及びL 2 は夫々独立に結合又はC 1-10 アルキル鎖から選ばれ、前記鎖の夫々の-CH 2 - が必要により-O- 、C(O) 、S(O) m 又は-NH-により置換されていてもよく、
R 1 は水素、ヒドロキシル及びオキソ (=O)から選ばれ、
ｍは０、１又は２である］
〔２１〕ＸがＯであり、
Ar 1 がフェニル、C 3-6 シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、又はハロゲンにより置換されていてもよく、
Ar 2 がオキサゾリル、イソオキサゾリル及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）又はハロゲンにより置換されていてもよく、
R 1 が水素であり、
L 1 が結合、C(O) 又はS(O) 2 であり、
L 2 が結合である、前記〔２０〕記載の化合物。
Ar 1 がフェニル又はシクロヘキシルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-6 アルキル又はハロゲンにより置換されていてもよく、
Ar 2 がC 1-6 アルキルにより置換されたイソオキサゾリルから選ばれ、
L 1 がC(O) 又はSO 2 である、直前に記載された実施態様の化合物。
〔２２〕Ar 2 が
Figure 0005705748
から選ばれる、前記〔２１〕記載の化合物。
〔２３〕式 (IC)
Figure 0005705748
(IC)
の化合物又はその医薬上許される塩。
［式中、
Ar 1 はC 1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C 1-6 アルコキシ、炭素環、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-10 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C 1-10 アルコキシ、CN、ハロゲン、NO 2 、-S(O) m -C 1-10 アルキル、-C(O)-C 1-10 アルキル、-CO 2 -C 1-10 アルキル、C 1-10 アシル、オキソ (=O)、 -NH(C 1-5 アルキル)-CO 2 -C 1-10 アルキル、-C(O)-NH(C 1-5 アルキル) 、-C(O)-N(C 1-5 アルキル) 2 、-NH(C 1-5 アルキル) 、-N(C 1-5 アルキル)-C(O)-C 1-10 アルキル、-N(C 1-5 アルキル)-S(O) m - C 1-10 アルキル及び複素環により置換されていてもよく、その複素環は更に必要によりC 1-5 アルキルにより置換されていてもよく、
Ar 2 はC 1-6 アルキル、炭素環、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-10 アルキル（これは必要によりハロゲン、アルコキシ又はヒドロキシにより置換されていてもよい）、炭素環（これは必要によりC 1-3 アルキルにより置換されていてもよい）、アリール（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、ヘテロアリール、CN、ハロゲン、C 1-10 アシル又はオキソ (=O)により置換されていてもよく、そのC 1-6 アルキル及び炭素環は更に必要によりヒドロキシルにより置換されていてもよく、
L 1 及びL 2 は夫々独立に結合又はC 1-10 アルキル鎖から選ばれ、前記鎖の夫々の-CH 2 - が必要により-O- 、C(O) 、S(O) m 又は-NH-により置換されていてもよく、
ｍは０、１又は２である］
〔２４〕Ar 1 がC 1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C 1-6 アルコキシル、フェニル、C 3-8 シクロアルキル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオフラン-1,1-ジオキシド、チオモルホリニル、1-オキソ-1λ 4 -チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、C 1-6 アルコキシ、CN、ハロゲン、オキソ、-C(O)-C 1-10 アルキル、-S(O) 2 -C 1-3 アルキル又は-CO 2 -C 1-4 アルキルにより置換されていてもよく、
Ar 2 がC 1-6 アルキル、シクロヘキシル、フェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC 1-6 アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル（必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）、CN、ハロゲン、C 1-6 アルコキシ又はヒドロキシにより置換されていてもよく、
L 1 が結合又はC 1-3 アルキル鎖であり、前記鎖の夫々の-CH 2 -が必要によりC(O) 又はS(O) m により置換されていてもよく、
L 2 が結合又はC 1-5 アルキル鎖であり、前記鎖の夫々の-CH 2 -が必要により-O- 又はS(O) m により置換されていてもよい、前記〔２３〕記載の化合物。
〔２５〕Ar 1 がフェニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、1-オキソ-1λ 4 -チオモルホリニル、及び1,1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリニルから選ばれ、夫々が必要によりハロゲンにより置換されていてもよい、前記〔２４〕記載の化合物。
〔２６〕Ar 2 が1-3 個のC 1-6 アルキル基により置換されたイソオキサゾリルである、前記〔１〕、〔７〕、〔１６〕、〔２０〕又は〔２３〕のいずれか１項記載の化合物。
〔２７〕L 1 が結合又はC 1-3 アルキル鎖であり、前記鎖の夫々の-CH 2 - が必要によりC(O)により置換されていてもよく、
L 2 が結合である、前記〔１〕、〔７〕、〔１６〕、〔２０〕又は〔２３〕のいずれか１項記載の化合物。
〔２８〕Ar 1 がフェニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、1-オキソ-1λ 4 -チオモルホリニル、及び1,1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリニルから選ばれ、夫々が必要によりクロロにより置換されていてもよく、
Ar 2 が1-3 個のC 1-6 アルキル基により置換されたイソオキサゾリルであり、
L 1 が結合又はC 1-2 アルキル鎖であり、前記鎖の夫々の-CH 2 - が必要によりC(O)により置換されていてもよく、
L 2 が結合である、前記〔１〕、〔７〕、〔１６〕、〔２０〕又は〔２３〕のいずれか１項記載の化合物。
〔２９〕Ar 2 が
Figure 0005705748
である、前記〔１〕、〔７〕、〔１６〕、〔２０〕又は〔２３〕のいずれか１項記載の化合物。
〔３０〕Ar 1 がフェニル（必要によりクロロにより置換されていてもよい）、テトラヒドロピラニル、及び1,1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリニルから選ばれ、
L 1 が結合又は-CH 2 -であり、
L 2 が結合である、前記〔１〕、〔７〕、〔１６〕、〔２０〕又は〔２３〕のいずれか１項記載の化合物。
〔３１〕下記の化合物から選ばれた化合物又はその医薬上許される塩。

Claims (8)

  1. 式(IA)の化合物又はその医薬上許される塩。
    Figure 0005705748
     (IA)
    ［式中、
    Ar1 はフェニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、1 - ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリニル、モルホリニル及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により1-3 個のC1-3 アルキル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより置換されていてもよく、
    Ar2 は
    Figure 0005705748
     から選ばれ、
    R 1 は水素であり、
    L1は結合、-CH 2 -, C(O) 又は S(O) 2 であり、
    L 2 は結合である］
  2. 式(IIIA)で表される、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
    Figure 0005705748
     （IIIA）
    ［式中、
    式（IIIA）の
    Figure 0005705748
     が表ＩのA1-A9から選ばれ、かつ
    式(IIIA)の
    Figure 0005705748
     が表ＩのB1-B2から選ばれる
    表 I
    Figure 0005705748

    Figure 0005705748
    ］
  3. 矢印で示された立体異性炭素が(R) 配置である、請求項２記載の化合物。
  4. Ar2 が
    Figure 0005705748
     である、請求項１記載の化合物。
  5. 下記の化合物から選ばれた、請求項１に記載された化合物又はその医薬上許される塩。
    ［3'-クロロ-5'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-3-カルボン酸（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル）-アミド;
    1-（1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニル）-ピペリジン-3-カルボン酸（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル）-アミド；
    1-（テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル）-ピペリジン-3-カルボン酸（5-tert-ブチル -イソオキサゾール-3-イル）-アミド；
    1-（4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボニル）-ピペリジン-3-カルボン酸（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル）-アミド；
    （R）-3'-クロロ-5'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-3-カルボン酸（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル）-アミド；
    1-（4-トリフルオロメチル-ベンゾイル）-ピペリジン-3-カルボン酸（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル）-アミド；
    1-（4-クロロ-ベンジル）-ピペリジン-3-カルボン酸（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル）-アミド；
    1-（4-クロロ-ベンゼンスルホニル）-ピペリジン-3-カルボン酸（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル）-アミド；
    （R）-1-（4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボニル）-ピペリジン-3-カルボン酸（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル）-アミド；
    （S）-1-（4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボニル）-ピペリジン-3-カルボン酸（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル）-アミド；
    1-（モルホリン-4-カルボニル）-ピペリジン-3-カルボン酸（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル）-アミド；及び
    5'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2 ']ビピリジニル-3-カルボン酸（5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル）-アミド」
  6. 治療有効量の請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
  7. 請求項１〜5のいずれか１項記載の化合物を含有することを特徴とする痛み、肺疾患、リウマチ疾患、自己免疫疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、脈管疾患、皮膚疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、神経変性眼疾患、耳、鼻、及び喉の疾患、神経疾患、血液疾患、腫瘍、内分泌疾患、臓器及び組織の移植及び移植片対宿主疾患、胃腸道又は子宮の痙攣、再狭窄、アテローム硬化症、潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、壊死性全腸炎、サルコイドーシス、歯肉炎並びに発熱から選ばれた疾患又は症状の治療用医薬組成物。
  8. 痛みが、急性の痛み、内臓痛、仙痛、神経痛、炎症性痛(inflammatory pain)、侵害受容性痛(nociceptive pain)、癌の痛み、及び頭痛から選ばれる、請求項７に記載の治療用医薬組成物。
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