JP2006506340A - 代謝調節型グルタミン酸受容体５のモジュレーターとしてのオキサジアゾール - Google Patents

代謝調節型グルタミン酸受容体５のモジュレーターとしてのオキサジアゾール Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｐ、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｑは請求項１〜１２のいずれか一項で定義された通り］の新規化合物、それらの製造方法、およびその製造方法において製造される新規中間体、該化合物を含有する医薬処方物、ならびに療法における該化合物の使用に関する。本発明の化合物またはその塩は個々の代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）サブタイプに対して高い効力および選択性を示すことが判明した。詳しくは、第１群ｍＧｌｕＲ受容体に対して、より詳しくは、ＧｌｕＲ５に対して効力および選択性を示す本発明の化合物が存在する。よって、本発明の化合物は、急性および慢性神経疾患および精神疾患、ならびに慢性および急性疼痛疾患などのｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患の予防および／または治療に十分適していると考えられる。
【化１】

Description

発明の分野
本発明は新規な化合物種、該化合物を含有する医薬処方物、および療法(therapy)おける該化合物の使用に関する。本発明はさらに、該化合物の製造方法およびその製造方法において製造される新規な中間体に関する。
発明の背景
グルタミン酸(glutamate)は哺乳類中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸(glutamate)は、細胞表面受容体と結合してそれを活性化することにより中枢神経に対して作用をもたらす。これらの受容体は、受容体タンパク質の構造的特徴、受容体が細胞にシグナルを伝達する手段、および薬理学的特性に基づき、イオンチャネル型グルタミン酸受容体と代謝調節型グルタミン酸受容体の２つの主要なクラスに分類される。
代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲｓ）はグルタミン酸塩の結合後、種々の細胞内二次メッセンジャー系を活性化するＧタンパク質共役受容体である。無傷の哺乳類ニューロンにおけるｍＧｌｕＲｓの活性化は以下の応答：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増大；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化または阻害；サイクリックアデノシン一リン酸 （ｃＡＭＰ）の形成の増加または低下；グアニリルシクラーゼの活性化；サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の形成の増加；ホスホリパーゼＡ２の活性化；アラキドン酸放出の増加；および電位依存性イオンチャネルおよびリガンド依存性イオンチャネルの活性の増強または低下のうち１以上を誘起する。Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi and Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999)。
ｍＧｌｕＲ１からｍＧｌｕＲ８と呼ばれる８つの異なるｍＧｌｕＲサブタイプが分子クローニングによって確認されている。Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J Med. Chem. 38:1417 (1995)。さらなる受容体の多様性が特定のmGluRサブタイプの選択的スプライシング型の発現によって生じる。Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J Neurosci. 15:3970 (1995)。
代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプは、アミノ酸配列ホモロジーに基づき、また、その受容体によって用いられる二次メッセンジャーに基づき、またそれらの薬理特性により、第Ｉ群、第II群、および第III群ｍＧｌｕＲの３つの群にさらに分類することができる。
第Ｉ群ｍＧｌｕＲはｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５およびそれらの選択的スプライシング変異体を含む。これらの受容体にアゴニストが結合すると、ホスホリパーゼＣが活性化され、その後、細胞内カルシウムの移動が起こる。
第Ｉ群ｍＧｌｕＲの生理学的役割を解明する試みでは、これらの受容体の活性化がニューロンの興奮を誘起することを示唆する。種々の研究で、第Ｉ群ｍＧｌｕＲアゴニストを海馬、大脳皮質、小脳および視床、ならびに他のＣＮＳ領域のニューロンに適用した際にシナプス後興奮を生じ得ることが示されている。
この興奮はシナプス後ｍＧｌｕＲの直接的活性化によるものであるという証拠があるが、それはまた、シナプス前ｍＧｌｕＲの活性化が起こり、その結果、神経伝達物質の放出が増えることも示唆している。Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994)。
代謝調節型グルタミン酸受容体は哺乳類ＣＮＳの通常のいくつかの過程に関連づけられている。ｍＧｌｕＲの活性化は海馬の長期増強および小脳の長期抑制の誘導に必要であることが示されている。Bashir et al., Nature 363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell 79:365(1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994)。痛覚および無痛覚症におけるｍＧｌｕＲ活性化の役割も実証されている。Meller et al., Neuroreport 4:879 (1993), Bordi and Ugolini, Brain Res.871:223 (1999)。さらに、ｍＧｌｕＲの活性化は、シナプス伝達、ニューロンの発達、アポトーシスニューロン死、シナプスの可塑性、空間学習、臭覚記憶、心臓の活動の中央制御、歩行、運動制御、および前庭眼反射の制御をはじめとするその他種々の通常の過程において調節的役割を果たすことが示唆されている。Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995)。
さらに、第Ｉ群代謝調節型グルタミン酸受容体および特にｍＧｌｕＲ５はＣＮＳに影響を及ぼす種々の病態生理学的プロセスおよび疾患の役割を果たすことが示唆されている。これらのものとしては、卒中、頭部外傷、無酸素および虚血性傷害、低血糖症、癲癇、アルツハイマー病などの神経変性疾患、および痛みが挙げられる。Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Cunningham et al., Life Sci. 54:135 (1994), Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002)。これらの症状における病因の多くはＣＮＳニューロンの過度なグルタミン酸誘導興奮によるものであると考えられる。第Ｉ群ｍＧｌｕＲはシナプス後機構および増強されたシナプス前グルタミン酸放出によりグルタミン酸媒介ニューロン興奮を増強すると思われるので、それらの活性化はおそらく病因に関与するであろう。
よって、第Ｉ群ｍＧｌｕＲ受容体の選択的アンタゴニストが、特に神経保護剤、鎮痛薬または抗痙攣薬として療法上有用であり得る。
一般に代謝調節型グルタミン酸受容体、特に第Ｉ群の神経生理学的役割の解明における最近の進展は、急性および慢性の神経および精神疾患ならびに慢性および急性の疼痛疾患の治療における有望な薬剤標的としてのこれら受容体を確立した。それらの生理学的および病態生理学的重要性により、ｍＧｌｕＲサブタイプ、詳しくは第Ｉ群受容体サブタイプ、最も詳しくはｍＧｌｕＲ５サブタイプに対して高い選択性を示す効力のある新規なｍＧｌｕＲアゴニストおよびアンタゴニストが必要である。
本発明の目的は、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、特にｍＧｌｕＲ５受容体において活性を示す化合物を提供することである。
発明の概要
本発明の一態様では、式Ｉ
Figure 2006506340
 ［式中、
ＰはＣ３−７アルキル、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３員〜８員環（該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ６、Ｃ１−６アルキルＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＯＲ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ６、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＳＲ６、ＯＣ２−６アルキルＳＲ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７、ＳＯ３Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｍ１は結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ６、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ６Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−４アルキルＮＲ７Ｒ６、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣＲ、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択され；
Ｒは水素、Ｃ０−３アルキル、ハロ、Ｃ０−３アルキルＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６およびＣ０−３アルキルアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ６およびＣ０−４アルキルＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｍ２は結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキルＮＲ６Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ６、Ｃ０−４アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ６およびＣ０−４アルキルＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｘ４はＣ、ＣＲまたはＮから選択され；
Ｘ５はＣ、ＣＲまたはＮから選択され；
ＱはＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む４員〜８員の環または二環であり、該環または二環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよく、かつ、該縮合環は１以上のＡにより置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキルＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＯＲ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ６、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ１−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＳＲ６、ＯＣ２−６アルキルＳＲ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ６、ＯＣ０−６アルキルＳＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＮＲ６ＯＲ７、ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７、ＳＯ３Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（ここで、該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ６、（ＣＯ）ＯＲ６、Ｃ１−６アルキルＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＯＲ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ６、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ヘテロアリール、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）アリール、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７Ｃ０−６アルキルＳＲ６、ＯＣ２−６アルキルＳＲ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ６、ＯＣ０−６アルキルＳＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＯＲ７、ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７、ＳＯ３Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（ここで、該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７ は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、ならびにＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環から独立に選択され、かつ、ここで、Ｒ６およびＲ７はともに、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環を形成していてもよく；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のもとで定義されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリールおよびＣ０−６アルキルヘテロアリールはいずれも１以上のＡにより置換されていてもよく；
Ａは水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−３アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＯＲ６、Ｃ１−６アルキルＳＲ６、ＯＣ２−６アルキルＳＲ６、（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ６、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＳＯ３Ｒ６、Ｃ１−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、およびＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６からなる群から選択され；
ｍおよびｐは０、１、２、３および４からなる群から独立に選択され；
ｎ、ｏおよびｑは０、１、２または３からそれぞれ独立に選択される］
を有する化合物またはその塩が提供される。
本発明の他の態様では、
ＰがＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３員〜８員環（該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよい）からなる群から選択され；
Ｍ１が結合であり；
Ｍ２が結合、Ｃ１アルキル、ＣＯからなる群から選択され；
Ｘ４がＮであり；
Ｘ５がＮであり；
Ｑが２つのＮ原子を含む６員の環または二環であり（該環または二環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよく、かつ、該縮合環は１以上のＡにより置換されていてもよい）；
Ｒ５が（ＣＯ）ＯＲ６および（ＣＳ）ＯＲ６、（ＣＯ）ＳＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６はメチルおよびエチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｉ−ブチルからなる群から独立に選択される）からなる群から選択され；
ｍが１および２から選択され；
ｎが０であり；
ｏが０および１から選択され；
ｐが０、１および２から選択され；かつ、
ｑが０および１から選択される、
請求項１に記載の化合物が提供される。
［ただし、該化合物は
１−ピペラジンカルボン酸，４−［５−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチルエステル、
１−ピペラジンカルボン酸，４−［５−フェニル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エチルエステル、
１−ピペラジンカルボン酸−［４−［［４−（１０Ｈフェノチアジン−２−イル）−２−チアゾリル］メチル］−メチルエステル、
１−ピペラジンカルボン酸，４−［［４−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−チアゾリル］メチル］−メチルエステルモノヒドロクロリド、
１−ピペラジンカルボン酸，４−［［４−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−チアゾリル］メチル］−メチルエステル、
１−ピペラジンカルボン酸，４−［［５−［４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］カルボニル］−エチルエステル、
１−ピペラジンカルボン酸，４−［１−（アセチルアミノ）−４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチルエステル、
１−ピペラジンカルボン酸，４−［［２−（３−ピリジニル）−４−チアゾリジニル］カルボニル］−エチルエステル、
１−ピペラジンカルボン酸，４−［［２−（３−ピリジニル）−４−チアゾリジニル］カルボニル］−エチルエステルジヒドロクロリド、
１−ピペラジンカルボン酸，４−［５−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−エチルエステル、および
１−ピペラジンカルボン酸，４（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−エチルエステル
ではない]
本発明のさらなる態様では、
Ｐがフェニルであり；
Ｍ１が結合であり；
Ｍ２が結合、Ｃ１アルキルからなる群から選択され；
ｑが１であり、ｍが１であり、ｎが０であり、ｏが であり；
Ｘ１がＮおよびＣから選択され、Ｘ２がＯであり、かつ、Ｘ３がＮであり；
Ｘ４がＮであり；
Ｘ５がＮであり；
Ｑが６員環であり；かつ
Ｒ５が（ＣＯ）ＯＲ８であり、ここで、Ｒ８がメチルおよびエチルから選択される、
式１の化合物が提供される。
本発明の具体例としては、
４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド、
４−［５−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド、
４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル）、
４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（３−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（３−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、
４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
４−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−カルボン酸エチルエステル、または
４−［５−（３−フラン−３−イル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛シアノ−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−２−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［１−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
（Ｒ）−および（Ｓ）−４−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−カルボン酸エチルエステル、
（Ｒ）−および（Ｓ）−４−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−カルボン酸エチルエステル、
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｓ）−４−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｓ）−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｓ）−４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｓ）−４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｒ）−３−メチル−４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｓ）−３−メチル−４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（３−メチルスルファニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−（Ｒ）−メチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−（Ｓ）−メチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（５−チオフェン−３−イル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｒ）−および（Ｓ）−４−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル鏡像異性体、
４−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛シクロプロピル−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、（２種のジアステレオマー）
４−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、（２種のジアステレオマー）
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、（２種のジアステレオマー）
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、（２種のジアステレオマー）
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、（２種のジアステレオマー）
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、（２種のジアステレオマー）
（Ｒ）−４−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｓ）−４−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｓ）−４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（５−ｍ−トリル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（３−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（３−シアノ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（３−ホルミル−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（５−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［１−（５−ｍ−トリル−イソキサゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛１−［５−（３−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛１−［５−（３−シアノ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛１−［５−（５−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛１−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
が挙げられる。
本発明のさらなる態様では、療法上有効量の式Ｉの化合物と薬学上許容される希釈剤、賦形剤および／または不活性担体を含んでなる医薬処方物が提供される。
本発明のなおさらなる態様では、ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患、特に神経疾患、精神疾患、急性および慢性疼痛の治療のための式Ｉの化合物を含む医薬処方物が提供される。
本発明のなおさらなる態様では、ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患、特に神経疾患、精神疾患、急性および慢性の疼痛の治療のための療法において用いられる式Ｉの化合物が提供される。
本発明のもう１つの態様では、式Ｉの化合物の製造方法およびそこで得られる中間体が提供される。
本発明の態様および本発明の他の態様は以下の詳細な説明に記載されている。
発明の詳細な説明
本発明を記載する本明細書および特許請求の範囲で用いられる種々の用語の定義を以下に挙げる。
不明確を避けるため、本明細書において、ある基が「以上で定義された(hereinbefore defined)」、「以上で定義された(defined hereinbefore)」または「上記で定義された(defined above)」として限定される場合、最初に出てくる最も広い定義、ならびにその基に関する他の定義の各々および総てを包含するものと理解すべきである。
不明確を避けるため、本明細書において「Ｃ１−６」とは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する炭素基を意味する。
本明細書において、特に断りのない限り、「アルキル」とは、直鎖および分枝鎖双方のアルキル基を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルであり得る。「Ｃ１−３アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルであり得る。
本明細書において、特に断りのない限り、「シクロアルキル」とは、場合によって置換されていてもよい、飽和環式炭化水素環系を意味する。「Ｃ３−７シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであり得る。
本明細書において、特に断りのない限り、「アルケニル」とは、直鎖および分枝鎖双方のアルケニル基を含む。「Ｃ２−６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子と１または２個の二重結合を有するアルケニル基を意味し、限定されるものではないが、ビニル、アリル、プロペニル、ｉ−プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ｉ−ペンテニルまたはヘキセニルであり得る。
本明細書において、特に断りのない限り、「アルキニル」とは、直鎖および分枝鎖双方のアルキニル基を含む。「Ｃ２−６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子と１または２個の三重結合を有する基を意味し、限定されるものではないが、 エチニル、プロパルギル、ブチニル、ｉ−ブチニル、ペンチニル、ｉ−ペンチニルおよびヘキシニルであり得る。
「アリール」とは、少なくとも１つの不飽和芳香環を含む、場合によって置換されていてもよい単環式または二環式炭化水素環系を意味する。「アリール」の例および好適な価数としては、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インジルおよびインデニルがある。
本明細書において、特に断りのない限り、「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、場合によって置換されていてもよい不飽和単環式または二環式炭化水素環系を意味し、限定されるものではないが、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニル、インドリニル、インドリル、クロマニル、オシクロマニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、アズレニル、インデニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニルおよびジヒドロ−ベンゾ−オキサジン−オンが挙げられる。
本明細書において、特に断りのない限り、「Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環」としては、飽和であっても不飽和であってもよい芳香環および複素芳香環、ならびに炭素環式環および複素環式環が含まれる。このような環の例としては、限定されるものではないが、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、トリアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘキセニルであり得る。
本明細書において、特に断りのない限り、「Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３〜８員環」としては、飽和であっても不飽和であってもよい芳香環および複素芳香環、ならびに炭素環式環および複素環式環が含まれる。このような環の例としては、限定されるものではないが、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、フリル、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジノニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フェニル、シクロプロピル、アジリジニル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチルおよびシクロオクテニルであり得る。
本明細書において、特に断りのない限り、「Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と場合によって縮合していてもよい、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３〜８員環」としては、飽和であっても不飽和であってもよい芳香環および複素芳香環、ならびに炭素環式環および複素環式環が含まれる。このような環の例としては、限定されるものではないが、ナフチル、ノルカリル、クロミル、イソクロミル、インダニル、ベンゾイミダゾールまたはテトラリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、キノキサリニルおよびベンゾトリアゾリルであり得る。
本明細書において、特に断りのない限り、「＝ＮＲ６」および「＝ＮＯＲ６」としては、置換基Ｒ６を有するイミノおよびオキシム基を含み、限定されるものではないが、イミノアルキル、イミノヒドロキシ、イミノアルコキシ、アミジン、ヒドロキシアミジンおよびアルコキシアミジンをはじめとする基であり得るか、またはその一部であり得る。
下付き文字が整数０（ゼロ）である場合、その下付き文字が付く基は存在しない、すなわち、基と基の間の直接結合であることを示す。
本明細書において、特に断りのない限り、「結合」とは飽和結合であっても不飽和結合であってもよい。
本明細書において、特に断りのない限り、「ハロ」とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。
本明細書において、特に断りのない限り、「アルキルハロ」とは、１以上のハロで置換されている、上記で定義されるアルキル基を意味する。「Ｃ１−６アルキルハロ」としては、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ブロモプロピルであり得る。「ＯＣ１−６アルキルハロ」としては、限定されるものではないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシおよびジフルオロエトキシであり得る。
本発明の一実施形態では、ＰがＣ３−７アルキルである式Ｉの化合物が提供される。別の実施形態では、ＰはＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３員〜８員環であり、該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよい。
さらなる実施形態では、Ｐは５員または６員環である。なおさらなる実施形態では、Ｐは芳香環および複素芳香環から選択される。なおさらなる実施形態では、Ｐはフェニル、ピリジニルまたはチオフェニルである。
Ｐは場合によって１、２、３または４個のＲ１基で置換されていてもよく、Ｐ環上のＲ１置換基の数はｍにより表される。本発明の好適な実施形態では、ｍは１または２であり、本発明のさらなる実施形態では、ｍは１である。
本発明の好適な一実施形態では、Ｒ１はヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＣＯ、（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ６、Ｃ１−６アルキルＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＯＲ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ６、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＳＲ６、ＯＣ２−６アルキルＳＲ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７、ＳＯ３Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択される。
より好適には、Ｒ１はＭｅｏ、ＯＨ、ＣＮ、フリル、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、ＳＭｅおよびＣＦ３からなる群から選択される。
別の好適な実施形態では、Ｐは６員アリールまたはヘテロアリール環であり、Ｒ１はヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｓ−Ｍｅ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＳＲ６、およびＣまたはＯから独立に選択される１以上の原子を含む５員環である。
なおさらなる別の実施形態では、Ｐはフェニルまたはピリジニルであり、Ｒ１はＣｌ、Ｆ、Ｍｅ、Ｍｅｏ、ＯＨ、ＣＮ、フリル、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、ＳＭｅおよびＣＦ３から選択される。
なおさらなる好適な実施形態では、Ｐはチオフェニルであり、Ｒ１は水素である。本発明の別の実施形態は、Ｍ１がＰと、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３を含む５員環との間の直接的結合である式Ｉの化合物に関する。
本発明の実施形態は、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＲ、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ、ＯおよびＳからそれぞれ独立に選択される式Ｉの化合物を含む。別の実施形態では、Ｘ１およびＸ２はＣＲ、ＮおよびＯからなる群から独立に選択され、Ｘ３はＮである。
さらなる実施形態では、Ｘ３はＮであり、Ｘ２はＯであり、かつ、Ｘ１はＮおよびＣから選択される。さらに別の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＯであり、かつＸ３はＮである。Ｘ１、Ｘ２およびＸ３を含む環はオキサジアゾール、イソキサゾール、またはオキサゾールを形成してもよい。
本発明の実施形態は、Ｍ２が５員環から可変部Ｘ４への直接結合であるもの、およびＭ２がＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキルＮＲ６Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ６、Ｃ０−４アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルから選択されるリンカー基であるものを含む。
本発明の好ましい実施形態では、Ｍ２は結合およびＣ１−３アルキルおよびＣＯから選択される。
別の好ましい実施形態では、Ｍ２は結合またはメチレンリンカー基である。
Ｍ２が直接結合ではない場合、Ｍ２は０、１、２または３個のＲ３基でさらに置換されていてもよく、この置換基Ｒ３の数はｏにより表される。好ましい一実施形態では、ｏは０、１または２である。
置換基Ｒ３は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−３アルキルシクロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ６およびＣ０−４アルキルＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され得る。好ましい一実施形態では、Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキルハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−３アルキルシクロアルキルおよびＣ０−４アルキルシアノから選択される。さらなる好ましい実施形態としては、Ｒ３がメチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチルまたはシアノであるものを含む。
本発明の好適な実施形態では、ＱがＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む４員〜８員の環または二環（該環または二環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよく、かつ、該縮合環は１以上のＡにより置換されていてもよい）である式Ｉの化合物が提供される。
本発明の好適な実施形態では、Ｑは、ＣおよびＮから独立に選択される１以上の原子を含む６員環である。別の好適な実施形態では、Ｑは６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環および複素芳香環から選択される。Ｑは６員の複素環式環、特にピペラジニルまたはピペリジニル環であってもよい。
本発明の好適実施形態では、環Ｑは可変部Ｘ４およびＸ５を含み、このＸ４およびＸ５はＣ、ＣＲおよびＮから独立に選択され、ここで、Ｒは水素、Ｃ０−３アルキル、ハロ、Ｃ０−３アルキルＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６およびＣ０−３アルキルアリールから選択される。
本発明の好ましい一実施形態では、Ｘ４はＮである。
別の好ましい実施形態では、Ｘ５はＣまたはＮである。
この可変部Ｘ５は０、１または２個の置換基Ｒ５でさらに置換されていてもよく、この置換基Ｒ５の数は変数ｑにより表される。
置換基Ｒ５は水素、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ６、（ＣＯ）ＯＲ６、Ｃ１−６アルキルＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＯＲ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ６、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ヘテロアリール、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）アリール、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７Ｃ０−６アルキルＳＲ６、ＯＣ２−６アルキルＳＲ６、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＳＲ６、Ｃ０−６アルキル（ＣＳ）ＯＲ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ６、ＯＣ０−６アルキルＳＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＯＲ７、ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７、ＳＯ３Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（ここで、該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択される。
好ましい一実施形態では、置換基Ｒ５は水素、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＳＲ６、Ｃ０−６アルキル（ＣＳ）ＯＲ６および（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される。
別の好適な実施形態では、Ｒ５は（ＣＯ）ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルおよびｎ−ブチルから選択されるか、またはＲ５は（ＣＯ）ＳＥｔ、または（ＣＯ）ＮＭｅ２、または（ＣＯ）ＮＥｔ２である。
好ましい一実施形態では、置換基Ｒ５は（ＣＯ）ＯＭｅおよび（ＣＯ）ＯＥｔから選択される。
本発明の好適な実施形態では、環Ｑは１、２、３、または４個の置換基Ｒ４で置換されていてもよく、このＲ４置換基の数はｐにより表される。好ましい実施形態では、１個の置換基Ｒ４が存在する。
置換基Ｒ４は水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキルＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＯＲ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ６、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ１−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＳＲ６、ＯＣ２−６アルキルＳＲ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ６、ＯＣ０−６アルキルＳＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＮＲ６ＯＲ７、ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７、ＳＯ３Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（ここで、該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよく、かつ、該環および縮合環は１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択される。
好ましい実施形態では、Ｒ４は水素、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ６、およびＣ、ＮまたはＯから独立に選択される１以上の原子を含む６員環（ここで、該環はフェニルと縮合していてもよく、かつ、該環は１以上のＡにより置換されていてもよく、Ｒ６はＣ１−６アルキルである）から選択される。好適な一実施形態では、Ｒ４は水素、オキソ、メチル、エチルカルボキシおよびジヒドロ−ベンゾ−オキサジン−オンから選択される。
より好ましい実施形態では、Ｒ４は水素およびメチルから選択される。
さらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のもとで定義されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリールおよびＣ０−６アルキルヘテロアリールはいずれも１以上のＡにより置換されていてもよく；Ａは水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−３アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＯＲ６、Ｃ１−６アルキルＳＲ６、ＯＣ２−６アルキルＳＲ６、（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ６、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＳＯ３Ｒ６、Ｃ１−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、およびＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６からなる群から選択され得る。
好ましい一実施形態では、Ａは水素、オキソおよびＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７から選択される。本発明の好適な一実施形態では、Ｒ４はＡで置換されており、ここで、ＡはオキソまたはＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７であり、Ｒ６およびＲ７はＣ１−２アルキルである。
本発明のより好適な一実施形態では、環Ｑはエトキシアミドメチルまたはジヒドロ−ベンゾ−オキサジン−オンで置換されていてもよい。
式Ｉの化合物のさらなる例としては、ＰがＣ３−７アルキル、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３員〜８員環（該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ１が水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ６、Ｃ１−６アルキルＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＯＲ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ６、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＳＲ６、ＯＣ２−６アルキルＳＲ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７、ＳＯ３Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｍ１が結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ６、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ６Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−４アルキルＮＲ７Ｒ６、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＲ、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択され；
Ｒが水素、Ｃ０−３アルキル、ハロ、Ｃ０−３アルキルＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６およびＣ０−３アルキルアリールからなる群から選択され；
Ｒ２が水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ６およびＣ０−４アルキルＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｍ２が結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキルＮＲ６Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ６、Ｃ０−４アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ６およびＣ０−４アルキルＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｘ４がＣ、ＣＲまたはＮから選択され；
Ｘ５がＣ、ＣＲまたはＮから選択され；
ＱがＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む４員〜８員の環または二環であり、該環または二環がＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよく、かつ、該縮合環が１以上のＡにより置換されていてもよく；
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキルＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＯＲ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ６、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ１−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＳＲ６、ＯＣ２−６アルキルＳＲ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ６、ＯＣ０−６アルキルＳＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＮＲ６ＯＲ７、ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７、ＳＯ３Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（ここで、該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ５が水素、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ６、（ＣＯ）ＯＲ６、Ｃ１−６アルキルＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＯＲ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ６、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ヘテロアリール、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）アリール、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７Ｃ０−６アルキルＳＲ６、ＯＣ２−６アルキルＳＲ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ６、ＯＣ０−６アルキルＳＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＯＲ７、ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７、ＳＯ３Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（ここで、該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、ならびにＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環から独立に選択され、かつ、ここで、Ｒ６およびＲ７がともに、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環を形成していてもよく；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のもとで定義されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリールおよびＣ０−６アルキルヘテロアリールがいずれも１以上のＡにより置換されていてもよく；
Ａが水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−３アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＯＲ６、Ｃ１−６アルキルＳＲ６、ＯＣ２−６アルキルＳＲ６、（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ６、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＳＯ３Ｒ６、Ｃ１−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、およびＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６からなる群から選択され；
ｍが０、１、２、３または４から選択され；かつ、
ｎが０、１、２または３から選択される化合物またはその塩がある。
本発明は上記で定義された式Ｉの化合物の使用、ならびにその塩に関する。医薬処方物において用られる塩は薬学上許容される塩であるが、他の塩も式Ｉの化合物の製造において用られ得る。
薬学上許容される塩の例としては、限定されるものではないが、塩酸塩、４−アミノ安息香酸塩、アントラニル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、４−ヒドロキシ安息好酸塩、３，４−ジヒドロキシ安息好酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、硝酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。他の薬学上許容される塩およびこれらの塩の製造方法は例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences (18th Edition, Mack Publishing Co.)に見出せる。
式Ｉの化合物にはキラル中心および／または幾何異性体中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有するものがあってもよく、本発明はこのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体の総てを包含するものと理解すべきである。
本発明は式Ｉの化合物のいずれかの、また、総ての互変異性型に関する。
本発明はさらに式Ｉの化合物の溶媒和物または水和物の形態にも関する。本明細書で用いる溶媒和物とは、その結晶格子に好適な溶媒の分子が組み込まれている式Ｉの化合物を意味する。好適な溶媒の一例として、エタノールがある。本明細書で用いる水和物とは、その結晶格子に水分子が組み込まれている式Ｉの化合物を意味する。
本発明は、式Ｉの化合物の製造において中間体として用られ得る以下の化合物に関する：
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−トリフルオロメタンスルホニル−エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド、
（シアノ−メチル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン、
［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−エチル］−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル、
３−クロロメチル−５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−（３−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−ブロモ−フェニル）−３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール、
１−（５−（３−メチルフェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン、
１−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン、
１−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン、または
１−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン。
医薬処方物
本発明の１つの態様によると、代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）によって媒介される疾患および以下に記載される疾患の、予防および／または治療に用いられる、式Ｉの化合物またはその塩を含んでなる医薬処方物が提供される。
組成物は、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、丸薬、シロップ、粉末、顆粒またはカプセルとして、非経口注入（静脈、皮下、筋肉内、脈管内または輸液を含む）に適した形態、例えば、滅菌溶液、懸濁液または乳濁液として、局所性投与に適した形態、例えば、軟膏、貼付剤またはクリームとして、または、直腸投与に適した形態、例えば、座剤としてもよい。
一般的に、上記の組成物は、１以上の慣用される賦形剤、製剤用希釈剤および／または不活性坦体を用いた慣用の方法で製造してもよい。
本発明の他の態様によると、有効成分として、療法上有効な量の式Ｉの化合物を、薬学上許容される１以上の希釈剤、賦形剤および／または不活性坦体と組み合わせて含んでなる医薬処方物が提供される。
ヒトを含む哺乳類の治療における、式Ｉの化合物の適切な１日投用量は、経口投与においては約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与においては約０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。有効成分の標準的な１日投用量は広い範囲で異なり、関連する適応症、投与経路、患者の年齢、体重および性別のような様々な因子に依存し、医師によって決定されうる。
医学的使用
本発明による化合物またはその塩は、特定の代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）サブタイプに対して高度な有効性および選択性を示すことが見出された。特に、本発明の化合物は、第Ｉ群受容体ｍＧｌｕＲ、さらにはｍＧｌｕＲ５、に対して有効性および選択性がある。したがって、本発明の化合物は、第Ｉ群受容体ｍＧｌｕＲの興奮性の活性と関連する症状の予防および／または治療、および第Ｉ群受容体ｍＧｌｕＲの興奮性の活性によって引き起こされる神経の損傷の抑制に有用であり、第Ｉ群受容体ｍＧｌｕＲは特にｍＧｌｕＲ５である。本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類における、第Ｉ群受容体ｍＧｌｕＲ、特にｍＧｌｕＲ５、の抑制的効果をもたらすために用いてもよい。
ｍＧｌｕＲ５は中枢および末梢神経系および他の組織で高く発現している。したがって、本発明の化合物は、急性および慢性の神経疾患および精神疾患、並びに慢性および急性の疼痛のようなｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患の予防および／または治療に好適であることが期待される。
さらなる疾患としては、アルツハイマー病老人性痴呆；後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）による痴呆；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；ハンティングトン舞踏病；偏頭痛；癲癇；精神分裂症；うつ病；不安；急性不安；強迫神経症；網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障のような眼疾患；耳鳴りのような聴覚神経障害；化学療法による神経障害；ヘルペス後神経痛および三叉神経痛；耐性、依存、中毒および渇望症；脆弱性Ｘ染色体を含む神経発達障害；自閉症；精神遅滞；精神分裂症；およびダウン症である。
本化合物はまた、偏頭痛；炎症性疼痛；糖尿病性神経障害のような神経障害性疼痛疾患；関節炎およびリウマチ様疾患；腰痛症；術後疼痛；およびアンギナ、腎疝痛および胆石疝痛、月経、偏頭痛および痛風を含む様々な症状に関連した疼痛、に関する疼痛の予防および／または治療によく適している。
他の疾患としては、卒中、頭部外傷、無酸素および虚血性傷害、低血糖症、循環器疾患および癲癇である。
特定の疾患の療法的または予防的治療に必要な投与量は、治療を受ける患者、投与経路および治療を受けている病気の重症度によって必然的に異なる。
本発明は、療法に用いられる、以上で定義された式Ｉの化合物に関する。
本発明は、神経疾患の予防および／または治療に用いられる、以上で定義された式Ｉの化合物に関する。
本発明は、精神疾患の予防および／または治療に用いられる、以上で定義された式Ｉの化合物に関する。
本発明は、慢性および急性疼痛疾患の予防および／または治療に用いられる、以上で定義された式Ｉの化合物に関する。
本発明は、ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患の予防および／または治療に用いられる、以上で定義された式Ｉの化合物に関する。
本発明は、アルツハイマー病老人性痴呆；後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）による痴呆；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；ハンティングトン舞踏病；偏頭痛；癲癇；精神分裂症；うつ病；不安；急性不安；網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障のような眼疾患；耳鳴りのような聴覚神経障害；化学療法による神経障害；ヘルペス後神経痛および三叉神経痛；耐性、依存症；脆弱性Ｘ染色体；自閉症；精神遅滞；精神分裂症；およびダウン症の予防および／または治療に用いられる、以上で定義された式Ｉの化合物に関する。
本発明は、偏頭痛；炎症性疼痛；糖尿病性神経障害のような神経障害性疼痛疾患；関節炎およびリウマチ様疾患；腰痛症；術後疼痛；およびアンギナ、腎疝痛および胆石疝痛、月経、偏頭痛および痛風を含む様々な症状に関連した疼痛、に関する疼痛の予防および／または治療に用いられる、以上で定義された式Ｉの化合物に関する。
本発明は、卒中、頭部外傷、無酸素および虚血性傷害、低血糖症、循環器疾患および癲癇の予防および／または治療に用いられる、以上で定義された式Ｉの化合物に関する。
本発明はまた、ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患および上記したいずれかの疾患の予防および／または治療に用いられる医薬の製造における、以上で定義された式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明はまた、ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患および上記したいずれかの疾患の予防および／または治療をする方法であって、上記の病気に罹っている、または、罹る恐れがある患者に対して、以上で定義された有効量の式Ｉの化合物を、当該患者に投与することを含んでなる方法が提供される。
本明細書において、「療法」とは、特に別の指示がない限り、治療および予防を含む。「療法の」「療法的に」も同様に解釈する。
本明細書において、特に断りのない限り、「アンタゴニスト」は、部分的にまたは完全に、リガンドによる応答の発生を導く伝達経路を阻害する化合物を意味する。
「疾患」は、特に断りのない限り、代謝調節型グルタミン酸受容体の活性と関連するいずれかの症状および疾患を意味する。
非医学的使用
療法用医薬としてのこれらの使用に加え、式Ｉの化合物またはその塩はまた、新しい治療薬の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウスのような実験動物において、ｍＧｌｕＲに関する活性の阻害の効果を評価するための、インビトロおよびインビボ試験系の発展および標準化における薬理学的道具としても有用である。
薬理
本発明の化合物の薬理学的特性は、標準的な機能活性の測定法を用いて分析することができる。グルタミン酸受容体の測定法の例は、例えば, Aramori et al., Neuron 8:757(1992), Tanabe et al., Neuron 8:169(1992), Miller et al., J.Neuroscience 15:6103(1995), Balazs et al., J.Neuroscience 69:151(1997)に記載のとおり、当技術分野において周知である。これらの出版物に記載の方法は、参照として本明細書に組み込まれる。好都合には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現している細胞の細胞内カルシウム［Ｃａ２＋］ｉの取り込みを測定する測定法を用いて検討することができる。
細胞内カルシウムの取り込みは、蛍光インジケーターフルオロ−３で標識した細胞の蛍光の変化を検出することで測定した。蛍光シグナルはＦＬＩＰＲ系（Molecular Devices）を用いて測定した。受容体を活性化するか、あるいは不活性化する化合物を検出することができる二つの追加試験を行った。
ＦＬＩＰＲ分析では、ヒトｍＧｌｕＲ５ｄを発現している細胞を、コラーゲンでコーティングした、底が透明で側面が黒い９６穴プレートに播種し、播種してから２４時間後に［Ｃａ２＋］ｉ取り込みの分析を行った。
ＦＬＩＰＲ試験は、０．８００Ｗに設定したレーザーと０．４秒のシャッター速度のＣＣＤカメラを用いて行った。ＦＬＩＰＲ試験はそれぞれ、細胞プレートの各穴に存在する１６０μＬの緩衝液により開始した。化合物をそれぞれ添加した後、蛍光シグナルを１秒間隔で５０回、その後、３サンプルを５秒間隔でサンプリングした。応答は、サンプリング時間内の、応答のピークの高さとして測定した。ＥＣ５０およびＩＣ５０の決定は、２回行った８点の濃度応答曲線（ＣＲＣ）から得られたデータから行った。アゴニストのＣＲＣは、プレートにみられる最大反応に対するすべての反応をスケーリングすることで作成した。アゴニスト投与に対するアンタゴニスト遮断は、同じプレートの１４の参照穴におけるアゴニスト投与の応答の平均に対して標準化した。
イノシトールリン酸（ＩＰ３）のターンオーバーに基づくｍＧｌｕＲ５ｄの二次機能測定を検証した。ＩＰ３の集積を受容体媒介ホスホリパーゼＣのターンオーバーの指標として測定する。安定してヒトｍＧｌｕＲ５ｄ受容体を発現しているＧＨＥＫ細胞を、［３Ｈ］ミオイノシトールとともに一晩培養し、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水で３回洗浄し、１０ｍＭ ＬｉＣｌとともに１０分間前培養した。化合物（アゴニスト）を加え、３７℃で１０分間培養した。アンタゴニスト活性は、試験化合物を１５分間前培養し、その後、グルタミン酸塩（８０μＭ）またはＤＨＰＧ（３０μＭ）の存在下で３０分間培養することにより決定した。反応は、過塩素酸（５％）の添加により終了させた。試料を回収し、中和し、そしてイノシトールリン酸を重力流イオン交換カラム用いて分離した。
本発明の化合物の試験のための詳細なプロトコールは、以下の薬剤例において提供する。
本発明の１つの態様によると、前記受容体含む細胞を、有効量の式Ｉの化合物で処理することを含んでなる、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性を阻害する方法に関する。
略号
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
ＣＣＤ 電荷結合素子
ＣＲＣ 濃度応答曲線
ＧＨＥＫ グルタミン酸受容体発現ヒト胎児腎臓
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（緩衝液）
ＩＰ３ イノシトール３リン酸
ＤＨＰＧ ３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＤＩＰＥＡ Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
製造方法
本発明のもう１つの態様は式Ｉの化合物またはその塩を製造する方法を提供する。
このような方法の以下の記載を通じ、適当であれば、有機合成の分野の熟練者に容易に理解される方法で種々の反応物および中間体に好適な保護基を付加し、その後除去するものと理解すべきである。このような保護基を用いる常法ならびに好適な保護基の例は、例えば、"Protective Groups in Organic Synthesis, "T. W. Green, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 1999に記載されている。
このような方法の以下の記載を通じ、有機合成の分野の熟練者に容易に理解される方法でクロスカップリングを行うことができることが分かるであろう。クロスカップリングの常法は、例えば、"Organicmetallics in Syntheses", M. Schlosser (Ed.), John Wiley and Sons (year)に記載されている。
特に断りのない限り、Ｐ、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｏ、pおよびqは式Ｉと同様に定義される。
総ての出発物質は市販されているか、またはこれまでに文献に記載されている。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ３００（３００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）またはＶａｒｉａｎ ＋４００スペクトロメーター（１００ＭＨz）の一つで、参照としてＴＭＳまたは残渣溶媒シグナルを用いて記録した。
質量スペクトルはＱＴＯＦ Ｇｌｏｂａｌ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ、またはＡｌｌｉａｎｃｅ ２７９５（ＬＣ）とＺＱ一連四重極質量分析計からなるＷａｔｅｒｓ ＬＣＭＳで記録した。質量分析計は陽イオンまたは陰イオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン源を備えていた。イオンスプレー電圧は±３ｋＶで、質量分析計はスキャン時間０．８秒でｍ／ｚ１００〜７００をスキャンした。カラムはＸ−Ｔｅｒｒａ ＭＳ、Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ８、２．１×５０ｍｍ、３．５μｍであり、カラム温度は４０℃に設定した。流速０．３ｍｌ／分にて、４分で０％〜１００％アセトニトリルの直線勾配を適用した。移動相：アセトニトリル／ＭｉｌｌｉＱ水中、５％アセトニトリル中、１０ｍＭ酢酸アンモニウム。
分取クロマトグラフィーは、ダイオードアレイ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ自動分取ＨＰＬＣにて行った。カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ８、１９×３００ｍｍ、７μｍ。勾配は、アセトニトリル／ＭｉｌｌｉＱ水中、５％アセトニトリル中、０．１Ｍ酢酸アンモニウムで、通常、１３分で２０％〜６０％アセトニトリルとした。流速：２０ｍｌ／分。
ＭＳトリガー分取ＬＣは、ダイオードアレイ検出器とＺＱ質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ自動精製ＬＣ−ＭＳシステムにて行った。カラム；ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ８、１９×１００ｍｍ、５μｍ。
勾配は、アセトニトリル／ＭｉｌｌｉＱ水中、５％アセトニトリル中、０．１Ｍ酢酸アンモニウムで、１０分で０％〜１００％アセトニトリルとした。流速：２０ｍｌ／分。
場合によっては、クロマトロンによる精製を、回転シリカゲル／ジプサム（Ｍｅｒｃｋ、６０ ＰＦ−２５４、硫酸カルシウム含有）コートガラスシート（被覆層２ｍｍ）にて、ＴＣ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７９２４Ｔクロマトロンを用いて行った。あるいは、生成物の精製の際、Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎカラム（Ｖａｒｉａｎ、カタログ番号１２１９−８００２）、およびＭｅｇａ ＢＥ−ＳＩ（Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ Ｓｉｌｉｃａ）ＳＰＥカラム（Ｖａｒｉａｎ、カタログ番号１２２５６０１８；１２２５６０２６；１２２５６０３４）も用いた。
マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射を行えるＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ シングルモードマイクロ波キャビティーで行った（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）。
略号：
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｅｔ エチル
Ａｃ アセチル
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
Ｍ、Ｎ モル濃度および規定濃度
ＨＢＴＵＯ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＭＣＰＢＡ メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＳＰＥ 固相抽出
式Ｖの化合物の一般合成
Figure 2006506340
Ｒ８およびＲ８’がＭ１−（Ｒ２）ｎ−Ｐ−（Ｒ１）ｍ、またはＭ２（Ｒ３）ｎ−Ｑ（Ｒ４）ｍ−Ｒ５、またはＭ２（Ｒ３）ｎ−ＬＧ２（式中、ＬＧ２はクロロもしくはメシレートなどの脱離基、または次にＭ２（Ｒ３）ｎ−Ｑ（Ｒ４）ｍ−Ｒ５に変換され得る化学官能基である）からなる群から独立に選択される式Ｖの化合物は、式IIの化合物と適宜活性化された式IIIの化合物から順に形成され得る式IVの化合物を環化することにより製造し得る。
式IIの化合物は好適なニトリルから、または適宜置換されたシアンアミド（この場合、Ｍ２は結合であり、Ｘ４はＮである）から、メタノール、エタノール、水、ジオキサンまたはそれらの混合物などの好適な溶媒中、水酸化物、炭酸塩、酢酸塩、またはピリジンなどの適当な塩基を用い、例えば塩酸塩としてのヒドロキシルアミンを添加することにより製造し得る。Ｒ８がＭ２（Ｒ３） ｎ−Ｑ（Ｒ４）ｍ−Ｒ５およびＱ（Ｒ４）ｍ−Ｒ５である式IIの化合物は好適な求核残基を含み、Ｒ８がＭ２（Ｒ３）ｎＬＧ２である式IIの化合物を用いた求核置換によって形成され得る。式IIIの化合物は、限定されるものではないが、次のようにして活性化できる：ｉ）塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの好適な試薬を用い、酸から生成した酸塩化物として；ii）クロロギ酸アルキルなどの試薬での処理から生成した無水物または混合無水物として；iii）ＥＤＣＩなどのアミドカップリング反応物の酸をＨＯＢｔ、またはＨＢＴＵのようなウロニウム塩で活性化させる従来の方法を用いて；iv）高温（８０〜１１０℃）で、エタノールまたはトルエンなどの溶媒中、ｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムのような強塩基を用いてヒドロキシアミジンが脱プロトン化される場合にはアルキルエステルとして。
この、化合物IIおよびIIIの、Ｖ型化合物への変換は、上記のように単離されたIV型の中間体を経た２つの連続的行程として行うこともできるし、あるいは、in situで形成されたこの中間体の環化はエステル形成中に自然に起こり得る。このエステルIVの形成は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの適当な非プロトン性溶媒を用い、場合によってトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な有機塩基、または重炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどの無機塩基を伴って達成され得る。オキサジアゾールを形成するための式IVの化合物の環化は、粗エステルに対して、溶媒を蒸発させてＤＭＦなどのより沸点の高い溶媒と置き換えることで、あるいは水性抽出して半精製材料を得ること、または標準的なクロマトグラフィー法により材料を精製することで行うことができる。環化は、ピリジンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、通常は加熱により、またはマイクロ波照射（１００〜１８０℃）により、あるいはテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムのような試薬を利用する低温法を用いて、あるいは他のいずれかの好適な既知文献の方法により達成し得る。
上記の反応のさらなる例は、引用することにより本明細書の一部とされるPoulain et al., Tetrahedron Lett., (2001), 42, 1495-98, Ganglott et al., Tetrahedron Lett. (2001), 42, 1441-43、およびMathvink et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 1869-74に見出せる。
式IIおよびIIIの化合物の製造に用いるニトリルおよび酸の合成：
Ｍ２が結合であり、Ｘ４がＮである式IIの化合物の形成に用られる置換シアナミドは市販されているか、または適宜置換されたアミンを、ジエチルエーテルなどの好適な溶媒中、ハロゲン化シアンで処理することにより形成され得る。
アリールニトリルは、パラジウムまたはニッケル触媒下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、シアン化亜鉛などの適当なシアン化物供給源を用いてハロゲン化アリールまたはトリフレートのシアン化を含む種々の方法により得られる。対応する酸は、ニトリルから、水性アルコールなどの好適な溶媒中、酸性または塩基性条件のいずれかの下での加水分解により得られる。アリール酸はまた、ヨード−またはブロモ−リチウム交換の後、ＣＯ２で捕捉して直接酸を得ることをはじめ、他の種々の供給源からも得られる。
カルボン酸は、酸塩化物または混合無水物によるものをはじめ、酸を活性化する適合する任意の方法を用いて第一級アミドに変換した後、好適な塩基の存在下での塩化アンモニウム、ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中の水酸化アンモニウム、メタノール性アンモニアまたはアンモニアをはじめとするいずれかのアンモニア供給源で捕捉すればよい。このアミド中間体は塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの種々の脱水試薬を用いてニトリルに変換することができる。酸をニトリルに変換するこの一連の反応はまた、適宜保護されたアミノ酸誘導体をはじめとする非芳香族酸にも適用し得る。アミノ酸の、または他のいずれかの酸出発物質の遠位のアミンに好適な保護基は、Ｂｏｃなどのカルバミン酸保護基をはじめとするアミン官能基の塩基性および求核性を取り除くいずれの基であってもよい。
市販の類似体を利用してより容易に製造される酸もある。例えば、６−メチルピリジン−４−カルボン酸は２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸の脱塩素化により製造される。ある種の置換フルオロ−ベンゾニトリルおよび安息香酸は、ブロモ−ジフルオロ−ベンゼンから、高温（８０〜１２０℃）で長時間、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適合する溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、イミダゾールなどの好適な求核試薬で１個のフルオロ基を置換することにより得られる。次に、このブロモ基を上記のように酸またはニトリルへと合成すればよい。
１，３−二置換および１，３，５−三置換安息香酸ならびにベンゾニトリルは、容易に入手できる置換イソフタル酸誘導体を利用することにより製造することができる。 ジエステルの一加水分解により、酸と、種々の試薬、最も典型的には塩化チオニル、塩化オキサリルまたはクロロギ酸イソブチルなどの活性化剤との選択的反応が可能となる。この活性化された酸から、いくつかの生成物が得られる。上記のように脱水によりニトリルを形成するために用いる第一級アミドの他、テトラヒドロフランなどの適合する溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの種々の還元試薬を用い、この混合無水物または酸塩化物に対してヒドロキシメチル類似体への還元を行ってもよい。このヒドロキシメチル誘導体は、エタノールなどの適当な溶媒中、パラジウム・カーボンなどの好適な触媒供給源による触媒的水素化を用い、さらにメチル類似体へと還元することもできる。このヒドロキシメチル基はまた、アシル化、アルキル化、ハロゲンへの変換など、ベンジル性アルコールに好適ないずれかの反応に用いることができる。また、この種のハロメチル安息香酸は、市販されていない場合、メチル誘導体の臭素化から得ることもできる。ヒドロキシメチル誘導体のアルキル化により得られるエーテルはまた、テトラヒドロフランまたはアルコールなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの適当な塩基を用い、適当なアルコールと反応させることにより、安息香酸ハロメチルアリール誘導体から得ることもできる。また、他の置換基が存在する場合には、これらを標準的な変換反応に用いてもよい。アニリンを酸および亜硝酸ナトリウムで処理するとジアゾニウム塩が得られ、これをテトラフルオロホウ酸を用い、フッ化物などのハロゲン化物へと変換することができる。フェノール類は炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下でアルキル化剤と反応して芳香族エーテルを形成する。
式IXの化合物の形成
Figure 2006506340
Ｒ８およびＲ８’がＭ１−（Ｒ２）ｎ−Ｐ−（Ｒ１）ｍ、またはＭ２（Ｒ３）ｎ−Ｑ（Ｒ４）ｍ−Ｒ５、またはＭ２（Ｒ３）ｎ−ＬＧ２、または次にＭ２（Ｒ３）ｎ−Ｑ（Ｒ４）ｍ−Ｒ５に変換され得る化学官能基からなる群から独立に選択される式IXの化合物は、トルエンなどの溶媒中、好適な温度（０℃〜１００℃）で、重炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの好適な塩基を用いた塩基性条件下で、式VIとVIIの化合物の間の１，３−双極性環状付加反応により製造され得る。VI型の化合物の合成はこれまでに例えばKim, Jae Nyoung; Ryu, Eung K; J. Org. Chem. (1992), 57, 6649-50などの文献に記載されている。VII型のアセチレンを用いた１，３−双極性環状付加反応もまた、VIII型の置換ニトロメタンを用い、高温（５０〜１００℃）で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＰｈＮＣＯなどの求電子試薬による活性化によって行うことができる。Li, C-S.; Lacasse, E.; Tetrahedron Lett. (2002) 43; 3565 - 3568．VII型のいくつかの化合物は市販されているか、または当業者に公知の標準法により合成され得る。
あるいは、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基を用いた塩基性条件を用いるメチルケトンとエステルのＣｌａｉｓｅｎ縮合から得られる式Ｘの化合物から、高温（６０〜１２０℃）で、例えば塩酸塩の形態のヒドロキシルアミンを用いた縮合とそれに続く環化により式IXの化合物が得られる。
両方法とも、その後、官能基の転移が必要であると理解される。エステル基の場合、これらの転移としては、限定されるものではないが、以下の３つの手順：ａ）ＴＨＦなどの溶媒中、ＬＡＨなどの好適な還元剤を用いた完全還元、ｂ）ＤＩＢＡＬなどの好適な選択的還元剤を用いた部分的還元と、その後の、ハロゲン化アルキルによるアルキル化、ｃ）トルエンまたはＴＨＦなどの溶媒中、ハロゲン化アルキルマグネシウムなどのアルキル金属試薬を用いたアルキル化と、その後の例えばメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムによる還元のいずれかが挙げられる。
式XIVの化合物の形成
Figure 2006506340
Ｒ８およびＲ８’がＭ１−（Ｒ２）ｎ−Ｐ−（Ｒ１）ｍ、またはＭ２（Ｒ３）ｎ−Ｑ（Ｒ４）ｍ−Ｒ５、またはＭ２（Ｒ３）ｎ−ＬＧ２、または次にＭ２（Ｒ３）ｎ−Ｑ（Ｒ４）ｍ−Ｒ５に変換され得る化学官能基からなる群から独立に選択される式XIVの化合物は、XI型のテトラゾール化合物から、酸塩化物または無水物などのIII型の単離可能な化合物、またはＬＧが例えば、ＤＣＣまたはＥＤＣＩなどの試薬を用いた酸の活性化と、その後の１，３，４−オキサジアゾールへの再配列からin situ形成され得るIII型の化合物を用いるアシル化により製造され得る。Jursic, B.S.; Zdravkovski, Z.; Synth.Commun.; (1994) 24; 1575-1582.
あるいは、式XIVの化合物はまた、XII型のアシルヒドラジドから、高温（６０〜１３０℃）で、ＬＧがクロリドまたはアルコキシドなどの脱離基である式XIIIまたはVIの化合物の存在下で加熱することで、一段階にて製造され得る。式XIIIの化合物の反応は単独で(neat)で、またはベンゼンまたはキシレンなどの好適な非プロトン性溶媒、もしくはエタノールまたはｎ−ブタノールなどのプロトン性溶媒を用いて行うこともできるし、また、ＫＯｔＢｕなどの弱塩基、またはｐ−トルエンスルホン酸もしくは酢酸などの弱酸の存在により促進され得る。参照文献：Saunders, J.; Cassidy, M.; Freedman, S. B.; Harley, E. A.; Iversen, L.L. J. Med. Chem.; (1990) 33; 1128-1138; Peet, N. P.; Sunder, S. J. Heterocycl. Chem.; (1984) 21; 1807-1816。式VIの化合物に関しては、例えばこれまでにKakefuda, Akio; et al.; Bioorg. Med. Chem. (2002), 10; 1905-1912に記載されているように、五酸化リンなどの脱水剤を用いて、形成された反応中間体の環化を増加させてもよい。
式XVIの化合物の形成
Figure 2006506340
Ｒ８およびＲ８’がＭ１−（Ｒ２）ｎ−Ｐ−（Ｒ１）ｍ、またはＭ２（Ｒ３）ｎ−Ｑ（Ｒ４）ｍ−Ｒ５、またはＭ２（Ｒ３）ｎ−ＬＧ２、または次にＭ２（Ｒ３）ｎ−Ｑ（Ｒ４）ｍ−Ｒ５に変換され得る化学官能基からなる群から独立に選択される式XVIaの化合物は、Lee and Hong; Tetrahedron Lett., (1997), 38, 8959-60の手順に従い、酸性条件下、in situ生成されたＴｌ（ＯＴｆ）３の存在下で式XVaとXVbの化合物を反応させることにより製造され得る。
あるいは、異性体XVIbは式IIIとXVIIの化合物の反応から得られ、これを式Ｖに関して上記したように反応させて式XVIIIの中間体を得てもよい。このような中間体から、デオキソ−フルオルとの環状脱水反応によりオキサゾリンを生成した後、同じ反応ポットでＢｒＣＣｌ３を用いて脱水素反応を行い、目的のオキサゾールを得ることができる。Phillips, A.J.; Uto, Y.; Wipf, P.; Reno, M.J. and Williams, D.R., Organic Letters, (2000) 2, 1165-8.
式Ｉの化合物の一般合成
Ｒ８およびＲ８’の一方がＭ１−（Ｒ２）ｎ−Ｐ−（Ｒ１）ｍであり、およびＲ８およびＲ８’の一方がＭ２（Ｒ３）ｎ−Ｑ（Ｒ４）ｍ−Ｒ５である式Ｉの化合物は、式Ｖ、IX、XIVまたはXVIa、ｂの化合物の一般合成を用いて、直接的に式Ｉの化合物をもたらし得る。例えば、化合物IIがＭ２（Ｒ３）ｎ−Ｑ（Ｒ４）ｍ−Ｒ５を含み、化合物IIIがＭ１−（Ｒ２）ｎ−Ｐ−（Ｒ１）ｍを含む場合にはオキサジアゾールが形成され得る。別の例では、Ｍ１−（Ｒ２）ｎ−Ｐ−（Ｒ１）ｍを含む式VIIの化合物と、Ｍ２（Ｒ３）ｎ−Ｑ（Ｒ４）ｍ−Ｒ５を含む式VIIの化合物から、イソキサゾールが形成され得る。
Figure 2006506340
式XIXの化合物は、式Ｖ、IX、XIVまたはXVIa、ｂの化合物の一般合成で記載したように、Ｍ２（Ｒ３）ＬＧ基を含む中間体との直接環化から得られるか、または環化の後、当業者に公知の変換を用い、別の官能基から形成され得る。例えば、エステル官能基が存在する場合、それはアルコールまたはアルデヒドへと還元でき、これはＲ３ＭｇＸなどの試薬により求核付加を受け、第二級アルコールを形成し得る。グリグナード試薬Ｒ３ＭｇＸは、過剰量で用いると、エステルに付加されて第三級アルコールが得られ、また、限定量で用いると、ケトンが得られ得る。これらのケトンおよびアルデヒドは、ＮａＢＨ４などのような還元剤を用いて還元され、生じたアルコールは例えばメシレートまたはクロリドなどの脱離基へと変換され得る。
Ｘ４がＮである式Ｉの化合物はまた、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、式XIXの化合物と式XXの適当な環状アミン求核試薬との反応からも製造され得る。場合によって、炭酸カリウムなどの適当な塩基を加えて、反応物中に生じた過剰な酸を吸収させると、必要な求核試薬当量を最小限にすることができる。この反応例としては、市販されているか、または当業者に公知の方法を用いて製造できるＮ−モノ−置換ピペラジンをはじめとする、ピペラジンおよびホモピペラジンなど、Ｘ５がＮである環状ビスアミンの使用を含む。
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンなどの一保護されたビスアミンは、Ｘ４がＮであり、Ｒ５がＮ−Ｂｏｃである式Iaの化合物をもたらすことができ、これを用いれば、市販のビスアミンよりもＲ５基の範囲および多様性を高めることができる。このような保護誘導体の脱保護から得られる、Ｘ４がＮであり、Ｒ５がＨである、ピペラジンなどの式Iaの第二級アミンも、保護されていないビスアミンおよびＸ４がＮであり、Ｒ５＝ＨであるXXと、式XIXの化合物との反応により得ることができる。このようにして形成された第二級アミンは、ハロゲン化アルキル、酸塩化物または無水物、クロロホルメート、塩化カルバモイル、塩化スルホニル、イソシアネート、イソチオシアネートなどの多くの求電子種との反応において求核試薬として用いることができる。
Ｘ４がＣである式Ｉの化合物は、式VIIIの化合物と、例えば適当な環状１，３−ジケトンまたはジチアンなどを用いて生成される適宜安定化された炭素求核試薬XXとの反応から、あるいは適当であれば、適当な金属触媒とともに、または当業者に公知の条件を用いてオルガノカプレート(organocuprate)とともに、有機銅または亜鉛などの適当な有機金属試薬から製造され得る。
Figure 2006506340
Ｍ２基に１以上の置換基Ｒ３を有する式XXIの化合物は、好適な保護基Ｚ１を有するアミン残基を含む適当な出発物質を用いて、式Ｖ、IX、XIVまたはXVIa、ｂの化合物に関して上記に挙げた一般合成から得ることができる。例えば、Ｘ１およびＸ２がＮであり、Ｘ３がＯである式XXIの化合物は、このアミノ酸から得られ、それ自体、光学的に豊富で容易に得られる。同様に、Ｘ１およびＸ３がＮであり、Ｘ２がＯである式XXIの化合物は、酸官能基から形成された第一級アミドの脱水により得られたアミノニトリルから、次に、得られたこのニトリルからヒドロキシアミジンを形成させ、その後、上記のようなエステル形成と環化を行い、必要とする式XXIの、保護されたアミノメチルオキサジアゾールを得ることができる。Ｘ１がＣであり、Ｘ２がＯであり、Ｘ３がＮである式XXIのイソキサゾールは、式IVの化合物から、適宜保護されたアミノアルデヒドを経て得ることができる。
Ｑ環は、適合するいずれかの方法による、式Ibの化合物を得るためのアミン官能基の脱保護の後に構築され得る。このような方法の一つは、式XXII（式中、Ｒ５は、カルバメートまたはスルホンアミドをはじめとする任意の好適な非反応性の官能基であり、また、Ｂｏｃまたは２−ニトロベンゼンスルホニルなどの認知されている保護基であってよく、ＬＧはトリフレート、メシレートまたはクロリドなどの適宜活性化された任意の脱離基である）の化合物の脱離基を連続的に置換することを含む。２−ニトロベンゼンスルホニル保護基は反応ならびに生成物の単離を容易にするので、これを用いるのが有利である。
ピペラジン環を形成するこの方法は、化合物Ｖ、IX、XIVまたはXVIa、ｂに関して上記に挙げた一般合成法（例えば濃水酸化アンモニウム、またはメタノールもしくはジオキサンなどの溶媒中のアンモニア溶液としてのアンモニア、あるいは当業者に公知の条件を用いて第一級アミンへと変換され得るアジドなどの等価種へのＬＧ２の置換により類似の第一級アミンが形成され得る）とともに使用できる。
以下、本発明の実施形態を以下の非限定例により示す。
ＮＭＲ測定はデルタスケール（δ）で行った。
実施例１
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−トリフルオロメタンスルホニル−エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
７５℃、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍＬ）中、ジエタノールアミン（５．０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ノシル（１０．５ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９５℃で９０分間加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥させ、真空下で溶媒を除去し、６．２ｇ（４５％）の粗生成物を黄色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.95 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 4.04 (br, 2H), 3.82 (br, 4H), 3.46 (t, 3H).
０℃、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、コリジン（１．６５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、次いで、無水トリフリック酸（２．１１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水、次いで１Ｎ ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥させ、真空下で溶媒を除去し、８４２ｍｇ（４８％）の 粗標題化合物を白色の半固体として得た。
実施例２
（シアノ−メチル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中、Ｎ−Ｂｏｃアラニン（５．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（５．０ｍＬ）、次いでクロロギ酸エチル（２．７８ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。上記反応混合物に濃アンモニア水（１１．３ｍＬ）を加え、この透明な反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を真空濃縮し、単離した残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。
有機相を水（３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過しおよび真空濃縮した。生成物を白色固体として単離した（２．１ｇ、４２％）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 6.20 (bs, 1H), 5.53 (bs, 1H), 5.02 (bs, 1H), 4.19 (bs, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (d, 3H).
０℃に冷却したアセトニトリル（２０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、２Ｍジクロロメタン）を加え、得られた混合物を１５分間攪拌した。その後、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびピリジン（０．９１ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）中、（１− カルバモイル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。有機相を水（３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮し、標題化合物を白色固体として単離した（１．１５ｇ、６０％）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 5.05 (br, d, 1H), 4.62 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 1.41 (s, 9H).
実施例３
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン
Shine et al.、J. Heterocyclic Chem. (1989) 26:125-128の手順の改変法を用い、クロロアセトニトリル（２０ｇ、２６５ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１８．４ｇ、２６５ｍｍｏｌ）および水（６６ｍＬ）の溶液を冷水浴を用いて１５℃まで冷却した。この反応混合物に、温度を３０℃以下に維持しながら炭酸ナトリウム（１４ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を、湯浴を用いて３０℃で１時間攪拌した。この反応混合物に固体塩化ナトリウムを加えた。水相をジエチルエーテル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣をヘキサン中ジエチルエーテルの混合物で摩砕し、標題化合物（１３．５ｇ）をレモンイエローの固体として単離した。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 4.71 (bs, 2H), 4.04 (s, 2H).
実施例４
［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−エチル］−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−エチル］−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０１ｇ、７４％、白色固体）を、塩酸ヒドロキシルアミン（２．３５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、水（５０ｍＬ）中、炭酸ナトリウム（３．５８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、メチルアルコール（５０ｍＬ）および（シアノ−メチル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に記載のように製造した。この生成物をさらに精製せずに使用した。
実施例５
３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール
室温、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（４４０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−メチル−ベンゾイルクロリド（８０２μＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（６２２μＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、８１４ｍｇの非環式エステル中間体を得た。この中間体にＤＭＦを加えた後、１３５℃で４時間加熱し、オキサジアゾールへの環化を行った。冷却後、この反応混合物を水（３回）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール４６９ｍｇ（２段階で５４％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.99 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
実施例６
３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル
３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル（３．５７ｇ、４３％）を、トリエチルアミン（６．５ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）とともに、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（４．０５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）および３−シアノベンゾイル−クロリド（６．２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例５に記載のように製造した。精製はシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.47 (bs, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.72 (t, 1H), 4.70 (s, 2H); GC-MS (M+): 219.
実施例７
３−クロロメチル−５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
室温で、３−フルオロ安息香酸（７１０ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９７２ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８５ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（５００ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた後、一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣にＤＭＦ（１４ｍＬ）を加え、得られた溶液を１３５℃で３．５時間加熱し、オキサゾールへと環化した。冷却後、この反応混合物を水（３回）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。３−クロロメチル−５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（３８３ｍｇ、２段階で収率３５％、黄色油状物）を、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.96 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 4.68 (s, 2H).
実施例８〜１２を、実施例７に記載のように製造した。
実施例８
３−クロロメチル−５−（３−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
３−クロロメチル−５−（３−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（２．９ｇ、４４％、白色固体）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、３−ヨード−安息香酸（５．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（２．４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）から得た。この非環式エステル中間体を、ヘキサン中５０〜８０％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物の精製は、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.52 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 4.68 (s, 2H).
実施例９
３−クロロメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
３−クロロメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（４０６ｍｇ、２段階で収率４３％、白色固体）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、３−クロロ安息香酸（７０８ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８６６ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１１ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（４４６ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.17 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 4.68 (s, 2H)
実施例１０
３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（７０７ｍｇ、２段階で収率５５％、淡黄色油状物）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、３−トリフルオロメトキシ安息香酸（１．０５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９７２ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８５ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（５００ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.10 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.69 (s, 2H)
実施例１１
５−（３−ブロモ−フェニル）−３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール
５−（３−ブロモ−フェニル）−３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール（７０７ｍｇ、２段階で収率５５％、白色固体）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、３−ブロモ安息香酸（１．０５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９７２ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８５ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（５００ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.10 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.69 (s, 2H)
実施例１２
１−（５−（３−メチルフェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン
［１−５−（３−メチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−エチル］−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４）（１．０１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、ｍ−トルイル酸（６８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（９５９ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６７５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）から得た。粗残渣をさらに精製せずに脱保護した。
０℃、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、［１−５−（３−メチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をこの温度で９０分間攪拌した後、冷飽和ＮａＨＣＯ３に加え、得られた中和混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥させ、真空下で溶媒を除去した。次に、残渣を、溶離剤としてジクロロメタン中５％（２Ｍアンモニアメタノール）を用いるフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２８０ｍｇ（７９％）の標題化合物を淡褐色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.92 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.26 (q, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.76 (br, 2H), 1.55 (d, 3H).
実施例１３
１−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン
アセトニトリル（２５ｍＬ）中、１−（５−（３−メチル−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（２７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ビス−（２−トリフルオロメタンスルホニル−エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（８４２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２８２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２４時間室温で激しく攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。次に、この有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥させ、真空下で溶媒を除去した。次に、残渣を、溶離剤として、ジクロロメタン中５％（２Ｍアンモニアメタノール）を用いるフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１０１ｍｇ（８４％）の生成物を黄色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm):): 7.96 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 4.10 (q, 1H), 3.38 (t, 4H), 2.70 (t, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.55 (d, 3H).
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン（５０１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１８９ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、次いでメルカプト酢酸（２０２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で９０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。次に、この有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥させ、 真空下で溶媒を除去した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１０１ｍｇ（３４％）の標題化合物を黄色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.96 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 3.98 (q, 1H), 2.97 (t, 4H), 2.60 (t, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.80 (br, 1H), 1.45 (d, 3H).
実施例１４
４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド
アセトニトリル（１ｍＬ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（４２μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。標題化合物を、ヘキサン中１０〜５０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでの固相抽出クロマトグラフィー（ＳＰＥ）により得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.98 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.54 (t, 4H), 2.58 (t, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.24 (t, 3H).
０℃、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（９７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ（１．２ｍＬ）を加えた後、室温まで温めた。３０分間攪拌した後、この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、その後、超音波処理した。沈殿を濾過により単離し、標題化合物７４ｍｇ（７０％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO), δ (ppm): 7.97 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 4.54 (bs, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.45 (bs, 8H), 2.43 (s, 3H), 1.19 (t, 3H). LS-MS (ES+full scan, C17H22N4O3) Ｍ＋理論値３３０．１７、測定値（Ｍ＋１）＋３３１．１７。
実施例１５〜２４を、実施例１４に記載のように、生成した遊離塩基から任意に塩を形成させて製造した。
実施例１５
４−［５−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド
４−［５−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド（１４ｍｇ、白色固体）を、８０℃で２時間、アセトニトリル（２ｍＬ）中、ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１０８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から得た。精製は、シリカゲルクロマトグラフィーにより行った。この油状物を実施例１４に記載のように塩酸塩に変換した。1H-NMR (CD3OD), δ (ppm): 7.76 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.84 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.51 (m, 4H), 1.27 (t, 3H).
実施例１６
１−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン
１−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン（５９８ｍｇ、９７％、白色蝋状固体）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、ピペラジン（１．４５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４、］オキサジアゾール（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）（注：添加の順序が逆）から得た。精製は、ジクロロメタン中１０％アンモニア（２Ｎメタノール）を用い、シリカゲルにて行った。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.95 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.96 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.00 (bs, 1H).
実施例１７
１−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン
１−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン（１２４．４ｍｇ、９７％、無色の油状物）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中、３−クロロメチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（１００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５６．３ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）、および（±）−２−メチルピペラジン（１１１．５ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）から得た。ジクロロメタン中７％の、メタノール中２Ｍアンモニアを用いるＳＰＥフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物を得た。
実施例１８
４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１９ｍｇ、２１％、無色の油状物）を、アセトニトリル（１ｍＬ）中、３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、およびピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（４０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中１５〜４０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.46 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.56 (t, 4H), 2.60 (t, 4H), 1.26 (t, 3H).
実施例１９
４−［５−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル）
４−［５−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１９４ｍｇ、６４％）を、Ｋ２ＣＯ３（０．３７８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル中、３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１６ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ジクロロメタン中５０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.47 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.55 (t, 4H), 2.60 (t, 4H), 1.26 (t, 3H); LC-MS (M+H)+: 342.
実施例２０
４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（４３．１ｍｇ、５４％、無色の油状物）を、アセトニトリル（１ｍＬ）中、ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中４０〜５０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.96 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.55 (t, 4H), 2.60 (t, 1H), 1.26 (t, 3H)
実施例２１
４−［５−（３−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［５−（３−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（５６８ｍｇ、８２％、白色固体）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中、３−クロロメチル−５−（３−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６４７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、およびピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（４５７μＬ、３．１２ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中２０〜４０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.54 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.55 (t, 4H), 2.59 (t, 4H), 1.26 (t, 3H).
実施例２２
４−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（５６．１ｍｇ、６６％、白色固体）を、アセトニトリル（１ｍＬ）中、ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（６６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中４５％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.18 (t, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.55 (t, 4H), 2.59 (t, 4H), 1.26 (t, 3H).
実施例２３
４−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１５３ｍｇ、１００％、白色固体）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中、ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１０８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中４０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCL3) δ (ppm): 8.11 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.55 (t, 4H), 2.60 (t, 4H), 1.26 (t, 3H)
実施例２４
４−［５−（３−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［５−（３−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（６５．４ｍｇ、７５％、白色固体）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中、ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（６６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、５−（３−ブロモ−フェニル）−３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中４０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCL3) δ (ppm): 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.73, (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.55 (t, 4H), 2.59 (t, 4H), 1.26 (t, 3H)
実施例２５
４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
攪拌子を入れたスクリューキャップ付きバイアルに、１−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（６０μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にクロロギ酸メチル（２０μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、これを真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。有機相を水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣の精製はヘキサン中５０％の酢酸エチルを用いてシリカゲルにて行い、標題化合物（４０ｍｇ、８４％）を透明な油状物として単離した。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.95 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.54 (m, 4H), 2.59 (m, 4H), 2.43 (s, 3H).
実施例２６〜３０を実施例２５に記載のように製造した。
実施例２６
４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル（３５．８ｍｇ、６９％、透明な油状物）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（６０μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）中、１−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびｎ−プロピルクロロホルメート（３０μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）から得た。精製は、シリカゲルクロマトグラフィーにより行った。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.95 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.59 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
実施例２７
４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル（４１ｍｇ、７６％、透明な油状物）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（６０μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）中、１−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、クロロギ酸ｎ−ブチル（３０μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えて得た。精製は、シリカゲルクロマトグラフィーにより行った。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.95 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.59 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
実施例２８
４−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、８９．２％、ピンク色がかった油状物）を、クロロギ酸エチル（１６０μｌ、０．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２９ｍｌ、２．０８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）を含む、１−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン（１２０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）から得た。精製は、シリカゲルクロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.73 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (dd, 2H), 3.24 (td, 1H), 2, 94 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.26 (td, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.25 (d, 3H).
実施例２９
４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４６．１ｍｇ、８９％、透明な油状物）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（６０μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）中、１−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソプロピル（０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ、１Ｍトルエン）から得た。精製は、ヘキサン中８０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて行った。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.95 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.23 (d, 6H).
実施例３０
４−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−カルボン酸エチルエステル
０℃、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、１−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸エチル（６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。次に、この有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥させ、真空下で溶媒を除去した。次に、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６３ｍｇ（６５％）の標題化合物を無色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) 7.94 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.10 (q, 1H), 4.02 (q, 1H), 3.50 (t, 4H), 2.57 (t, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.53 (d, 3H), 1.22 (t, 3H).
実施例３１
４−［５−（３−フラン−３−イル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
バイアル中、４−［５−（３−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、３−フランボロン酸（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル（１ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（１ｍＬ）を加えた。次に、このバイアルを密閉し、激しく攪拌しながら、９０℃で１時間加熱した。この反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中４０％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンでの摩砕および濾過によりさらに精製し、標題化合物をベージュ色の固体として１７ｍｇ得た（３８％）。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.28 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.56 (t, 4H), 2.60 (t, 4H), 1.26 (t, 3H).
実施例３２
３（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルおよび３（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの合成
（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（５０２ｍｇ、６２％、淡褐色油状物）および（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（３０７ｍｇ、３８％、淡褐色油状物）を、（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン（１．０ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）または（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン（１．０ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中、クロロギ酸エチル（０．４５ｍｌ、４．７１ｍｍｏｌ）から得た。精製は、シリカゲルクロマトグラフィーにより行った。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 4.13 (q, 2H), 3.91 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 1.76 (br, s, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.00 (d, 3H).
実施例３３〜３５を実施例２に記載のように製造した。
実施例３３
（Ｓ）−（シアノ−メチル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−（シアノ−メチル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．０ｇ、白色固体）を、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（１５．０ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）から、実施例２に記載のように製造した。
実施例３４
（Ｒ）−（シアノ−メチル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−（シアノ−メチル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５５ｇ、白色固体）を、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニン（７．５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）から、実施例２に記載のように製造した。
実施例３５
（１−シアノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１−シアノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５５ｇ、白色固体）を、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸（５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）から、実施例２に記載のように製造した。
実施例３６〜３８を、実施例４に記載のように製造した。
実施例３６
（Ｓ）−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−エチル］−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物（２．３５ｇ、８６％、白色固体）を、（Ｓ）−（シアノ−メチル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）から、実施例３に記載のように製造した。この生成物をさらに精製せずに使用した。
実施例３７
（Ｒ）−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−エチル］−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物（２．９２ｇ、６９％、白色固体）を、（Ｒ）−（シアノ−メチル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）から、実施例３に記載のように製造した。この生成物をさらに精製せずに使用した。
実施例３８
［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物（２．５ｇ、白色固体）を、塩酸ヒドロキシルアミン（４．８１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、水（７５ｍＬ）中、炭酸ナトリウム（７．３３ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）、メチルアルコール（７５ｍＬ）および（シアノ−メチル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例４に記載のように製造した。この生成物をさらに精製せずに使用した。
実施例３９〜４４を、実施例１２に記載のように製造した。
実施例３９
（Ｓ）−１−（５−（３−メチルフェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン
標題化合物（２２６ｍｇ、５６％、淡黄色油状物）をトルイル酸（３４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）から得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.92 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.26 (q, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.76 (br, 2H), 1.55 (d, 3H).
実施例４０
（Ｒ）−１−（５−（３−メチルフェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン
標題化合物（２０３ｍｇ、淡黄色油状物）をトルイル酸（９１５ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）から得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.92 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.26 (q, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.76 (br, 2H), 1.55 (d, 3H).
実施例４１
（Ｓ）−１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルアミン
標題化合物（２９５ｍｇ、淡黄色油状物）を２−フルオロ−５−メチル安息香酸（３８５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）から得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.91 (dd, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H), 4.32 (q, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.76 (br, 2H), 1.55 (d, 3H).
実施例４２
（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルアミン
標題化合物（４０７ｍｇ、淡黄色油状物）を、５−クロロ−２−フルオロ−安息香酸（４３６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）から得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.12 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 4.31 (q, 1H), 1.82 (br, s, 2H), 1.57 (d, 3H).
実施例４３
（Ｓ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルアミン
（Ｓ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルアミン（１８９ｍｇ、淡褐色油状物）を、３−クロロ安息香酸（３９１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）から得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.15 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 4.30 (q, 1H), 1.77 (br, s, 2H), 1.57 (d, 3H).
実施例４４
１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−プロピルアミン
１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−プロピルアミン（６２０ｍｇ、黄色油状物）を、３−クロロ安息香酸（９９１ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.15 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 4.08 (t, 1H), 1.8-2.2 (m, 4H), 1.0 (t, 3H).
実施例４５〜４９を、実施例１３に記載のように製造した。
実施例４５ａおよび４５ｂ
（Ｒ）−および（Ｓ）−１−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン
（Ｒ）−１−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン（７１ｍｇ、淡黄色油状物）および（Ｓ）−１−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン（７０ｍｇ、淡黄色油状物）を、対応する（Ｒ）−１−（５−（３−メチル−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（２０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（５−（３−メチル−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（２２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、実施例１３に記載のように製造した。
実施例４６
１−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−プロピル｝−ピペラジン
１−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−プロピル｝−ピペラジンを、１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−プロピルアミン（１９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から、上記実施例１３のように得た。1H NMR (CDCL3) δ (ppm): 8.16 (t, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 3.74 (dd, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.32 (br, s, 1H), 2.01 (m 2H), 0.93 (t, 3H).
実施例４７
（Ｓ）−１−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン
（Ｓ）−１−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン（４３ｍｇ、淡黄色油状物）を、（Ｓ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルアミン（１８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から、上記実施例１３のように得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.16 (t, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 4.00 (q, 1H), 2.93 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 1.66 (br, 1H), 1.55 (d, 3H).
実施例４８
（Ｓ）−１−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン
（Ｓ）−１−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジンを、（Ｓ）−１−１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルアミン（２８７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、上記実施例１３のように得、粗混合物としてさらに精製せずに使用した。
実施例４９
（Ｓ）−１−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン
（Ｓ）−１−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルアミン（２２５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から、実施例１３のように得た（Ｓ）−１−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン（９１ｍｇ、無色の油状物）を粗混合物としてさらに精製せずに使用した。
実施例５０
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（５０９ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（８２０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．６２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２日間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドで濾過し、濃縮した。標題化合物（９５８ｍｇ、％）を、ヘキサン中９０〜１００％の酢酸エチル、その後、酢酸エチル中０〜１０％のメタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 4.98 (br s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.47 (m, 4H), 2.99 (s, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.65 (v br ピーク, 1H), 1.25 (t, 3H).
実施例５１
クロロ−ヒドロキシイミノ−酢酸エチルエステル
攪拌子を入れた１Ｌ丸底フラスコに、アミノ−酢酸エチルエステルヒドロクロリド（２０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）および水（３０ｍｌ）を加えた。この溶液を０℃まで冷却した後、濃塩酸（１１．８ｍｌ、１４３ｍｍｏｌ）の添加および水（１５ｍｌ）中、亜硝酸ナトリウム（９．８９ｇ、１４３ｍｍｏｌ）溶液の滴下を連続的に行った。１０分後、さらに各々同量の濃塩酸および亜硝酸ナトリウム水溶液を加えた。この反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物をエーテル（４×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮し、レモンイエローの固体を単離した。この固体をヘキサンから再結晶させ、白色結晶性固体（１１ｇ、５１％）を単離した。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 9.98 (bs, 1H), 4.40 (q, 2H), 1.38 (t, 3H).
実施例５２
３−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル
氷浴にて、ＤＭＦ（８ｍＬ）中、３−メルカプト−安息香酸（６０１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の混合物にヨウ化メチル（０．９７２ｍＬ）を加えた。反応物を室温まで温め、１時間攪拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（６８４ｍｇ、９６％、黄色油状物）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
実施例５３
３−メチルスルファニル−安息香酸
メタノール（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中、３−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（６８４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を７０℃で１時間加熱した。この反応混合物を濃縮した後、残渣を水で希釈した。１Ｎ ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化した後、水層を酢酸エチルで抽出し、その後、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−メチルスルファニル−安息香酸（６１６ｍｇ、９７％、白色固体）を得た。1H NMR (DMSO), δ (ppm): 13.1 (bs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 2.52 (s, 3H).
実施例５４
５−クロロ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
氷浴にて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、３時間攪拌した後、濃縮し、５−クロロ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１．１７ｇ、１００％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.93 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 3.96 (s, 3H).
実施例５５
５−クロロ−２−フルオロ−安息香酸ヒドラジド
エタノール（２０ｍＬ）中、５−クロロ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１．１７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．４５１ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮した後、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、５−クロロ−２−フルオロ−安息香酸ヒドラジド（４９７ｍｇ、４２％、白色固体）を得た。1H NMR (DMSO), δ (ppm): 9.66 (bs, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 4.58 (bs, 2H).
実施例５６
２−フルオロ−５−メチル−安息香酸ヒドラジド
室温にて、アセトニトリル（１０．３ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）中の２−フルオロ−５−メチル−安息香酸メチルエステル（８００ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢｔ（８４２ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．１９ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、０℃で、アセトニトリル（５．２ｍＬ、９８．６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキセン（０．１３ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）中、ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を滴下した。１５分後、回転蒸発装置を用いて溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水（数ｍＬ）で急冷し、炭酸ナトリウムで洗浄し（数回）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−フルオロ−５−メチル−安息香酸ヒドラジド（６６３ｍｇ、７６％、黄色固体）を得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 9.48 (bs, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 4.53 (bs, 2H), 2.30 (s, 3H).
実施例５７
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール
５−クロロ−２−フルオロ−安息香酸ヒドラジド（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，１，１−トリメトキシ−エタン（１．０ｍＬ）を密閉バイアル中、１２０℃で１時間加熱した。この反応混合物をそのままフラッシュカラム（シリカゲル）上に載せ、ヘキサン中０〜７％の酢酸エチルを用いて精製し、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール（１８０ｍｇ、７３％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.09 (m, 1H), 7.55 (1H), 7.26 (m, 1H), 4.82 (s, 1H).
実施例５８
２−（１−ブロモ−エチル）−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール
５−クロロ−２−フルオロ−安息香酸ヒドラジド（２０１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，１，１−トリエトキシプロパン（１．０９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、密閉バイアル中、６０℃で１時間、その後、１２０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をそのままフラッシュカラム（シリカゲル）上に載せ、ヘキサン中０〜５０％ジクロロメタンを用いて精製した。生成物を、酢酸エチル：ヘキサン：ジクロロメタン（１：１９：２０）の混合物を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより再精製し、２−（１−ブロモ−エチル）−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール（１１０ｍｇ、３３％、無色の油状物）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.08 (m, 1H), 7.53 (1H), 7.24 (m, 1H), 5.30 (q, 1H), 2.21 (d, 3H).
実施例５９
２−クロロメチル−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール
２−フルオロ−５−メチル−安息香酸ヒドラジド（３２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，１，１−トリエトキシ−エタン（１．９ｍＬ）を密閉バイアル中、１２０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をそのままフラッシュカラム（シリカゲル）上に載せ、ヘキサン中０〜５％の酢酸エチルを用いて精製し、２−クロロメチル−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール（２８４．５ｍｇ、６６％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.89 (q, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
実施例６０
２−（１−ブロモ−エチル）−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール
２−フルオロ−５−メチル−安息香酸ヒドラジド（１７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，１，１−トリエトキシプロパン（１．０７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を密閉バイアル中、６０℃で１時間、その後、１２０℃で２０分間加熱した。この反応混合物をそのままフラッシュカラム（シリカゲル）上に載せ、ヘキサン中０〜５０％のジクロロメタンを用いて精製した。生成物を、酢酸エチル：ヘキサン：ジクロロメタン（１：１９：２０）の混合物を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより再精製し、２−（１−ブロモ−エチル）−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール（８１ｍｇ、２７％、無色の油状物）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.88 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 5.30 (q, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (d, 3H).
実施例６１〜６５を、実施例７に関して記載したように製造した。
実施例６１
３−クロロメチル−５−（３−メチルスルファニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
３−クロロメチル−５−（３−メチルスルファニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（３４８ｍｇ、２段階で収率３９％、白色固体）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、３−メチルスルファニル−安息香酸（６１７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７７３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５４５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（１０９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）から得た。最初の後処理の際、その非環式生成物も１Ｎ ＨＣｌと水および飽和重炭酸ナトリウムと水で洗浄した後、ヘキサン中５０〜８０％の酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中で環化し、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.00 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).
実施例６２
３−クロロメチル−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
３−クロロメチル−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（２２０．４ｍｇ、２段階で収率３６％）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中、２−フルオロ−５−メチル−安息香酸（４５０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５６０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４４７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（２９３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を得た。環式化合物を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中で加熱し、ヘキサン中２％のアセトン３００ｍｌを用いるシリカゲルでのＳＰＥクロマトグラフィーにより精製することから得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.94 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
実施例６３
３−クロロメチル−５−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
３−クロロメチル−５−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（２８０．１ｍｇ、２段階で収率５０．６％）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中、２−フルオロ−５−ブロモ−安息香酸（４５０ｍｇ、２．０５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９３．９ｍｇ、２．０５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３１４．７ｍｇ、２．０５５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（２０６．２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）から得た。環式化合物を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中で加熱し、ヘキサン中１０％の酢酸エチル２５０ｍｌを用いるシリカゲルでのＳＰＥクロマトグラフィーにより精製することから得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.32 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.22 (q, 1H), 4.72 (s, 2H).
実施例６４
３−クロロメチル−５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
３−クロロメチル−５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（２８７．４ｍｇ、２段階で収率６３．９％）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２，５−ジクロロ−安息香酸（４５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４５２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６１．４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（２３０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）から得た。環式化合物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で加熱し、ヘキサン中１０％のアセトン２５０ｍｌを用いるシリカゲルでのＳＰＥクロマトグラフィーにより精製することから得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.13 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.72 (s, 2H).
実施例６５
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール（４３８ｍｇ、５６％、白色固体）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−フルオロ−５−クロロ安息香酸（５５０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６６５ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４６９ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（３７７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）から得た。オキサジアゾールへの環化を行うため、この中間体残渣にＤＭＦ（１５ｍＬ）を加え、この混合物１時間加熱した。標題化合物の精製は、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.16 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 4.72 (s, 3H).
実施例６６
３−クロロメチル−５−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
２−クロロ−５−メチル−安息香酸（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を還流下で２時間、塩化チオニル（５ｍＬ）で処理した。過剰な塩化チオニルを減圧下で除去した。この残渣を、室温にて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（６３８ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（２．０４ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、４６０ｍｇの非環式エステル中間体を得た。この中間体にＤＭＦを加えた後、１３５℃で４時間加熱してオキサジアゾールへと環化した。冷却後、この反応混合物を水（３回）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１６０ｍｇ（２段階で１２％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ ２４４（ＧＣＭＳ）
実施例６７
５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル
氷浴下、（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−酢酸（９．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（１６．１ｇ、１０５．３ｍｍｏｌ）の混合物に、激しく攪拌しながらＤＭＦ（７．０８ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１時間加熱した後、反応混合物を氷に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、１０．５ｇ（定量的）の２−（３−クロロ− フェニル）−４−ジメチルアミノメチレン−４Ｈ−オキサゾール−５−オンを淡橙色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.64 (s, 3H) および 3.28 (s, 3H).
２−（３−クロロ−フェニル）−４−ジメチルアミノメチレン−４Ｈ−オキサゾール−５−オン（１０．５、４１．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）とともに、還流下で３０分間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を４％ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）と混合した。水（２０ｍＬ）中、ＮａＮＯ２（３．６ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を一晩激しく攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、エーテルで洗浄した。このエーテル層を水およびブラインで洗浄し、濃縮し、ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、６．５ｇ（６１．４％）の５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステルを淡黄色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 4.58 (q, 2H) および 1.50 (t, 3H).
実施例６８
５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルバルデヒド
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍヘキサン、２８．５ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を−７８℃で４０分間攪拌した。この反応物を０℃にて水（３０ｍＬ）およびロッシェル塩溶液（５０ｍＬ）で急冷し、反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。この反応混合物をセライトで濾過した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルバルデヒド（０．８４ｇ、２５％、白色固体）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.23 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
実施例６９
１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エタノール
０℃、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルバルデヒド（０．８４ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、ＣＨ３ＭｇＩ（４．０ｍＬ、１２．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で１．７５時間攪拌した。この反応混合物に１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）をゆっくり加えた後、反応混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エタノール（０．４４７８ｇ、５０％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.16 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 5.10 (q, 1H), 2.53 (d, 1H), 1.69 (d, 3H).
実施例７０
メタンスルホン酸１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルエステル
０℃、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エタノール（４４８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．４６ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で急冷し、０℃でさらに１時間攪拌した。有機相を分離し、１Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。次に、この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、メタンスルホン酸１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルエステル（６５６ｍｇ、淡褐色固体）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.16 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 5.95 (q, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.90 (d, 3H).
実施例７１
４−（３−クロロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル
０℃、ＤＭＦ（３２ｍＬ）中、３−クロロアセトフェノン（４．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（４．５４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散物、１．２４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した後、８０℃で１時間半加熱した。冷却後、この混合物を３Ｎ ＨＣｌで処理した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水（３×）および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、得られた残渣を、ヘキサン中０〜１０％の酢酸エチルを用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（３−クロロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル（４．４３ｇ、６７％、黄色固体）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 15.12 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.39 (m, 2H), 1.41 (m, 3H).
実施例７２
５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
メタノール（６０ｍＬ）中、４−（３−クロロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（２．４６ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で４時間加熱した。冷却後、この混合物を濾過し、冷メタノールで洗浄し、５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、７１％、白色固体）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.82 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.03 (s, 3H). メチルエステルとエチルエステルの混合物（大部分がメチル）。
実施例７３
［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メタノール
室温で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、８．４）の溶液に水素化リチウムアルミニウム（３２０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間後、この反応混合物を水で急冷した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、得られた残渣を、ヘキサン中１５〜４０％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メタノール（１．３２ｇ、７５％、黄色固体）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.78 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.84 (d, 2H), 2.23 (t, 1H).
実施例７４
メタンスルホン酸５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルエステル
０℃、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メタノール（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９６５ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（８２０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応混合物を冷飽和重炭酸ナトリウムで急冷した後、有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、メタンスルホン酸５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルエステル（１．４ｇ、１００％、淡褐色固体）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.80 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.16 (s, 3H).
実施例７５
１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エタノン
攪拌子を入れたスクリューキャップ付きバイアルに、ヨウ化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ）（０．７９ｍｌ、２．３８ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍｌ）、テトラヒドロフラン（０．３９ｍｌ、４．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ、７．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃まで冷却し、これに、トルエン（５ｍｌ）中、５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃で５時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（水溶液、６．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）で急冷し、トルエン（３５ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、３０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機相を真空濃縮した。単離した残渣をメタノール（８ｍｌ）および２０％水酸化カリウム（水溶液、１ｍｌ）に溶解した。この混合物を４５℃で３０分間攪拌した。この時点でこの混合物を真空濃縮した。単離した残渣をトルエン（６０ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機相を真空濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて精製し、目的化合物を白色固体として単離した（１５６ｍｇ、６０％）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.77 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 2.69 (s, 3H).
実施例７６
メタンスルホン酸１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチルエステル
攪拌子を入れたスクリューキャップ付きバイアルに、１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エタノン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびメタノール（３ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。この反応物を水（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で急冷し、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮し、１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エタノールを白色固体として単離した（１１０ｍｇ）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.69 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.07 (q, 1H), 3.45 (bs, 1H), 1.58 (d, 3H). 攪拌子を入れたスクリューキャップ付きバイアルに、単離したこのアルコール（１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、これに、塩化メタンスルホニル（０．０８ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、４０ｍｌ）で急冷し、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮し、目的化合物を褐色油状物として単離した。
実施例７７
４−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸メチルエステル
０℃、ＤＭＦ（３２ｍＬ）中、２’−フルオロ−５’−メチルアセトフェノン（３．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジメチル（２．８０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散物、９４８ｍｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を８０℃で１時間半攪拌した。冷却後、この混合物を３ＮＨＣｌで処理した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水（３×）および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を１％酢酸エチル／ヘキサンで摩砕した後、濾過し、４−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸メチルエステル（２．１ｇ、４５％、褐色固体）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 15.15 (bs, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
実施例７８
５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル
メタノール（４５ｍＬ）中、４−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸メチルエステル（２．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３０分間加熱した。冷却後、この混合物を濃縮し、その後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．７ｇ、８０％、淡褐色固体）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.81 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
実施例７９
［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メタノール
室温にて、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中、５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル（８００ｍｇ、３．４）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１２９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間後、この反応混合物を水で急冷した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メタノール（６９４ｍｇ、９８％、淡黄色固体）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.76 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.86 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.05 (t, 1H).
実施例８０
メタンスルホン酸５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルエステル
０℃、ジクロロメタン（３５ｍＬ）中、［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メタノール（６９４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．９３３ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．３８９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応混合物を冷飽和重炭酸ナトリウムで急冷した後、有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、メタンスルホン酸５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルエステル（９４３ｍｇ、９９％、淡褐色固体）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.77 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
実施例８１
１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エタノン
攪拌子を入れたスクリューキャップ付きバイアルにヨウ化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ）（１．１ｍｌ、３．４０ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍｌ）、テトラヒドロフラン（０．５５ｍｌ、６．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４２ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃まで冷却し、これに、トルエン（６ｍｌ）中、５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液をを加えた。得られた混合物を０℃で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（水溶液、５０ｍｌ）で急冷し、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２％のジエチルエーテルを用い、シリカゲルにて精製し、目的化合物を黄色固体として単離した（２２０ｍｇ、５９％）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.79 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
実施例８２
メタンスルホン酸１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチルエステル
攪拌子を入れたスクリューキャップ付きバイアルに、１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エタノン（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。この反応物を水（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で急冷し、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮し、１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エタノールを黄色油状物として単離した。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.77 (dd, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.13 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (d, 1H), 1.63 (d, 3H). 単離したアルコールをジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７０ｍｌ、５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、これに、塩化メタンスルホニル（０．１６ｍｌ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、４０ｍｌ）で急冷し、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮し、目的化合物を褐色油状物として単離した（３２７ｍｇ）。
実施例８３
１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−プロパン−１−オン
攪拌子を入れたスクリューキャップ付きバイアルに、臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ）（０．８５ｍｌ、２．５５ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍｌ）、テトラヒドロフラン（０．４１ｍｌ、５．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０７ｍｌ、７．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃まで冷却し、これに、トルエン（５ｍｌ）中、５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（水溶液、５０ｍｌ）で急冷し、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２％のジエチルエーテルを用い、シリカゲルにて精製し、目的化合物を黄色油状物として単離した（４０ｍｇ）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.77 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 3.15 (q, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
実施例８４
メタンスルホン酸１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−プロピルエステル
攪拌子を入れたスクリューキャップ付きバイアルに、１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−プロパン−１−オン（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応物を水（１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で急冷し、ジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮し、１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−プロパン−１−オールを黄色油状物として単離した。単離したアルコール（３８ｍｇ、０１１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、これに、塩化メタンスルホニル（０．０２ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、２０ｍｌ）で急冷し、ジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮し、メタンスルホン酸１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−プロピルエステルを褐色油状物として単離した。
実施例８５
メタンスルホン酸シクロプロピル−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メチルエステル
攪拌子を入れたスクリューキャップ付きバイアルに、５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルバルデヒド（０．１３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、これに、臭化メチルシクロプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、３．７ｍｌ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で４時間攪拌した。反応混合物を塩酸（１Ｎ、水溶液、１０ｍｌ）で急冷し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて精製し、シクロプロピル−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メタノールを透明な油状物として単離した（１２１ｍｇ、８０％）。1H-NMR (CDCl3), (ppm): 7.67 (dd, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (dt, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.26 (dd, 1H), 3.45 (d, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.29 (m, 1H), 0.58 (m, 4H). 攪拌子を入れたスクリューキャップ付きバイアルに、単離したアルコール（１２１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、これに、塩化メタンスルホニル（０．１ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、４０ｍｌ）で急冷し、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮し、標題化合物を褐色油状物として得た（１６０ｍｇ）。
実施例８６
（５−クロロ−２−フルオロ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン
攪拌子と還流冷却器を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロ−ベンゼン（５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（トリメチルシリル）アセチレン（５．２ｍｌ、３６．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴンで清浄にした(purged)後、酢酸パラジウム（II)（１０８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、還流しながら一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。単離した残渣をシリカゲルに吸着させ、ヘキサンを用いて濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物を褐色油状物として単離した（５．４２ｇ）。
実施例８７
４−クロロ−２−エチニル−１−フルオロ−ベンゼン
攪拌子を入れた２５０ｍＬ丸底フラスコに、（５−クロロ−２−フルオロ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン（５．４２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびメタノール（６０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物をヘキサン（２００ｍｌ）で希釈し、水（２５０ｍｌ）で洗浄した。水相をヘキサン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮し、目的化合物を褐色油状物として単離した（３．５６ｇ）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.47 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 3.36 (s, 1H).
実施例８８
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
攪拌子を入れた２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−２−エチニル−１−フルオロ−ベンゼン（２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、クロロ−ヒドロキシイミノ−酢酸エチルエステル（３．９２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（７．０７ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、その後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に取り、水（１５０ｍｌ）、ブライン（１５０ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中３％のアセトンを用いてシリカゲルにて精製し、標題化合物を灰白色の固体として単離した（１．５６ｇ）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.00 (dd, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.51 (q, 2H), 1.47 (t, 3H).
実施例８９
［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メタノール
攪拌子と乾燥チューブを備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．７８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加えた。この攪拌溶液に、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中、水素化リチウムアルミニウム（０．１２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を硫酸ナトリウム十水和物を用いて急冷した。得られた混合物を６３℃で１５分間攪拌し、その後、これをセライトパッドで濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物を黄色固体として単離した（０．６５ｇ、９９％）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.73 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.45 (bs, 1H).
実施例９０
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルバルデヒド
攪拌子と乾燥チューブを備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．７８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えた。この溶液を−７８℃まで冷却し、この攪拌溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍヘキサン、５．３ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で３時間攪拌した。反応物を硫酸ナトリウム十水和物で急冷した。得られた混合物を６３℃で１５分間攪拌し、その後、これをセライトパッドで濾過した。濾液を真空濃縮して灰白色の固体を単離し、ヘキサンで摩砕し、標題化合物を白色固体として単離した（０．５５ｇ、８４％）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 10.2 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (d, 1H).
実施例９１
１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エタノール
攪拌子を入れた５０ｍＬの丸底フラスコに、５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルバルデヒド（０．５５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（６ｍｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、これにヨウ化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、３．２３ｍｌ、９．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３時間攪拌した。反応混合物を塩酸（１Ｎ、水溶液、１０ｍｌ）で急冷し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いてシリカゲルにて精製し、目的化合物を透明な油状物として得た（１７９ｍｇ、３１％）。
実施例９２
メタンスルホン酸５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルエステル
攪拌子を入れたスクリューキャップ付きバイアルに、［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メタノール（２９６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．８１ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、これに塩化メタンスルホニル（０．４ｍｌ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、４０ｍｌ）で急冷し、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮し、目的化合物を褐色油状物として単離した（３４５ｍｇ）。
実施例９３
メタンスルホン酸１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチルエステル
攪拌子を入れたスクリューキャップ付きバイアルに、１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エタノール（１９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍｌ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、これに塩化メタンスルホニル（０．２４ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、４０ｍｌ）で急冷し、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮し、目的化合物を褐色油状物として単離した（３０１ｍｇ）。
実施例９４
２，４−ジオキソ−４−チオフェン−３−イル−酪酸メチルエステル
０℃、ＤＭＦ（３２ｍＬ）中、３−アセチルチオフェン（５．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジメチル（５．６ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散物、１．９ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した後、３Ｎ ＨＣｌで急冷した。酢酸エチルで希釈した後、有機層を水（３×）および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、得られた残渣を、ヘキサン中１％の酢酸エチルで摩砕することにより精製し、標題化合物を得た（７．５４ｇ、９０％、淡ピンクの固体）。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 15.90 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.95 (s, 3H).
実施例９５
５−チオフェン−３−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル
メタノール（１５０ｍＬ）中、２，４−ジオキソ−４−チオフェン−３−イル−酪酸メチルエステル（４．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（３．９ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間還流した。冷却後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中１５〜３０％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−チオフェン−３−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３．３７ｇ、８６％、白色固体）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.88 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.02 (s, 3H).
実施例９６
５−（チオフェン−３−イル−イソキサゾール−３−イル）メタノール
氷浴にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、５−チオフェン−３−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（３６３ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。この混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。この反応物を氷で急冷した後、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（１．７２ｇ、９９％、白色固体）。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.80 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.47 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.19 (bs, 1H).
実施例９７
メタンスルホン酸５−チオフェン−３−イル−イソキサゾール−３−イルメチルエステル
０℃、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、５−（チオフェン−３−イル−イソキサゾール−３−イル）メタノール（１．７２ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．６３ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．１ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応混合物を冷飽和重炭酸ナトリウムで急冷し、その後、有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（２．４６ｍｇ、９９％）。1H NMR (CDCl) δ (ppm): 7.84 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.11 (s, 3H).
実施例９８
安息香酸２−ニトロ−エチルエステル
２−ニトロ−エタノール（４．５５ｇ、５０ｍＬ）のベンゼン溶液（４０ｍＬ）に、室温にて塩化ベンゾイル（７．０３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣を、エーテル：ヘキサン（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、６．７６ｇの安息香酸２−ニトロ−エチルエステルを白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3): δ (ppm): 8.03 (d, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.47 (t, 2H), 4.88 (m, 2H) および 4.77 (m, 2H).
実施例９９
４−（２−ニトロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
安息香酸２−ニトロ−エチルエステル（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６０ｍＬ）に、室温にて、ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、この反応混合物を濃縮した。残渣をエーテルおよび飽和重炭酸ナトリウムと混合した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１．９５ｇ（８４．３％）の４−（２−ニトロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを透明な油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): δ (ppm): 4.52 (t, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.04 (t, 2H), 2.50 (m, 4H) および 1.27 (t, 3H).
実施例１００
４−（１−メチル−２−ニトロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（４．７５ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（２．７５ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）混合溶液に、アセトアルデヒド（１．３２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＫＯｔ−Ｂｕ（３ｍＬ、１Ｍ）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌した。標準的な後処理を行った。生成物を、ヘキサン中２０〜３０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、２．２７ｇ（３０．７％）の４−（１−メチル−２−ニトロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物とし得た。1H-NMR (CDCl3): δ (ppm): 4.50 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.13 (q, 2H), 4.50 (m, 5H), 2.58 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.28 (t, 3H) および 1.08 (d, 3H).
実施例１０１
４−（５−トリブチルスタンナニル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
アルゴン下、４−（２−ニトロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＰｈＮＣＯ（３．５７ｇ、３０ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（９０ｍＬ）に、エチニル−トリブチル−スタンナン（５．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、濾過し、ヘキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、再びヘキサンで摩砕した。このヘキサン溶液を濃縮し、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。この溶出液を濃縮し、ヘキサンで摩砕した。再び濾液を濃縮し、５．１ｇ（９６％）の４−（５−トリブチルスタンナニル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 6.40 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.51 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 1.05-1.70 (m, 21H) および 0.91 (t, 9H).
実施例１０２
４−［１−（５−トリブチルスタンナニル−イソキサゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
黄色油状物としての４−［１−（５−トリブチルスタンナニル−イソキサゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（３．２ｇ、６４．１％）を、４−（１−メチル−２−ニトロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２．２７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）から、ベンゼン中で、エチニル−トリブチル−スタンナン（５．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、ＰｈＮＣＯ（３．５７ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）と反応させて得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 6.33 (s, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.49 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 1.05-1.70 (m, 24H) および 0.90 (t, 9H).
実施例１０３
１，１，１−トリフルオロ−３−ニトロ−プロパン−２−オール
１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（７．６２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中、３日間、ニトロメタン（３．２６ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）およびＫ２Ｃ０３（７．３ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）と混合し、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃ１で急冷し、エーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、７．２ｇ（８５％）の１，１，１−トリフルオロ−３−ニトロ−プロパン−２−オールを淡褐色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): δ (ppm): 4.88 (m, 1H), 4.65 (m, 2H) および 3.66 (d, 1H).
実施例１０４
４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ニトロメチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１，１，１−トリフルオロ−３−ニトロ−プロパン−２−オール（２．４６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を塩化アセチル（１．３６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）と、３０〜３５℃で３日間混合した。この反応混合物をエタノール（２０ｍＬ）で急冷した後、ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２．４５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。この反応混合物にジクロロメタンを加え、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕し、３．３ｇ（７１．１％）の４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ニトロメチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 4.67 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.13 (m, 3H), 3.43 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.68 (m, 2H) および 1.27 (t, 3H).
実施例１０５
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール
室温にて、アセトニトリル（８０ｍＬ）中、Ｔｌ（ＯＡｃ）３（４．２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタン硫酸（５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分間攪拌した。次に、この反応混合物を８０℃まで加熱し、アセトニトリル（４０ｍＬ）中、１−（３−クロロ−フェニル）−エタノン（１．１４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウムでで急冷した。有機層を乾燥させ、ヘキサン中５〜１９％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．２（８３．９％）の５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾールを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (s, 1H) および 2.34 (s, 3H).
実施例１０６
２−ブロモメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール（５８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、室温にて、ＣＣｌ４中、ＮＢＳ（５３１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（３６．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と混合した。この反応混合物を７５℃で２時間加熱した後、水およびジクロロメタンで急冷した。有機層を乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中２〜５％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、５６２ｍｇ（６８．３％）の２−ブロモメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾールを黄色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.67 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35 (m, 3H) および 4.56 (s, 2H).
実施例１０７
４−｛シアノ−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
攪拌子を入れたスクリューキャップ付きバイアルに、５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）を加えた。この溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１６ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）、次いで、ホスホン酸ジエチルシアノ（０．０８ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）、飽和炭酸ナトリウム（水溶液、５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中２％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて精製し、灰白色の固体を単離した。この単離固体をヘキサンと酢酸エチルの混合物で摩砕し、標題化合物を白色固体として単離した（４８ｍｇ、５４％）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.76 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
実施例１０８
４−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−２−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル（１ｍＬ）中、３−クロロメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ピペラジノン（１３１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、溶離剤として酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルでの固相抽出クロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、４−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−２−オン（６２ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.18 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.49 (t, 1H), 6.69 (br, s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.86 (t, 2H).
−７８℃、ＴＨＦ（５ｍｌ）中、４−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．１ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をこの温度で１５分間攪拌した。
次に、クロロギ酸エチルを加え、得られた混合物をさらに１５分間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷した。次に、この混合物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。次に、溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２８ｍｇ（収率４５％）の白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.18 (t, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 4.34 (q, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.82 (dd, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.94 (dd, 3H), 1.29 (t, 3H).
実施例１０９
４−［１−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルメチル−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２中、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（５．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．７４ｍｌ、２６．ｍｍｏｌ）、次いで、カルボニルジイミダゾール（４．３５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩攪拌した。次に、真空下で溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）、次いでブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して６．４ｇの白色固体を得、これをアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解した後、ＭｅＩ（１２．６ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、粗生成物（８．１ｇ、収率７１％、白色固体）をさらに精製せずに使用した。
ＣＨ２Ｃｌ２中、粗生成物（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍｌ、３．５ｍｏｌ）にＮ−エチル−Ｎ−メチルアミン（２０７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をエーテルで希釈した後、水で抽出した。次に、この有機抽出液をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、真空下で溶媒を除去して粗残渣を得、これをすぐにＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で１時間処理した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その後、有機相の洗浄および乾燥、加えて、真空下での溶媒の除去を行い、ピペラジン−１−カルボン酸エチル−メチル−アミド（２０ｍｇ、収率１７％）を無色の油状物として得た。
４−［１−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチル−メチルアミド（５．３ｍｇ、収率１３％、白色半固体）を、アセトニトリル中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸エチル−メチル−アミド（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.98 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.31 (t, 4H), 3.22 (q, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.64 (t, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
実施例１１０
（Ｒ）−および（Ｓ）−４−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−カルボン酸エチルエステル
（Ｒ）−４−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−カルボン酸エチルエステル（７２ｍｇ、無色の油状物、収率８０％）を、（Ｒ）−１−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から得た。
（Ｓ）−４−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−カルボン酸エチルエステル（６２ｍｇ、無色の油状物、収率７２％）を、（Ｓ）１−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から得た。
実施例１１１
（Ｒ）−および（Ｓ）−４−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−カルボン酸エチルエステル
（Ｒ）−４−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−カルボン酸エチルエステル（７２ｍｇ、無色の油状物、収率８０％）を、（Ｒ）−１−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から得た。
（Ｓ）−４−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−カルボン酸エチルエステル（６２ｍｇ、無色の油状物、収率７２％）を、（Ｓ）１−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から得た。
実施例１１２
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（３３ｍｇ、収率８７％）を、１−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−プロピル｝−ピペラジン（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.16 (t, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.50 (t, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.80 (dd, 1H), 3.49 (m, 4H), 2.56 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.24 (t, 3H), 0.95 (t, 3H).
実施例１１３
（Ｓ）−４−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（３．４ｍｇ、収率２８％、半固体）を、４−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−プロピル｝−ピペラジン（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）から得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.16 (dd, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.12 (q, 2H), 4.08 (q, 1H), 3.52 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 1.57 (d, 3H), 1.26 (t, 3H).
実施例１１４
（Ｓ）−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（８２ｍｇ、収率７３％、無色の油状物）を、１−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン（９１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.94 (dd, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 4.07 (q, 1H), 3.52 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 1.25 (t, 3H).
実施例１１５
（Ｓ）−４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（４０ｍｇ、収率７３％、無色の油状物）を、１−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン（４３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から得た。
実施例１１６
（Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（２８ｍｇ、６６％、無色の油状物）を、氷浴中、室温で、半時間、クロロギ酸メチル（２１μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）とともに、１−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−（Ｒ）−メチル）−ピペラジン（３４．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（４９μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて行った。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.94 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.16 (q, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.23 (dt, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.94 (d, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.37 (dt, 1H), 1.27 (m, 6H).
実施例１１７
（Ｓ）−４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（４０ｍｇ、８３％、無色の油状物）を、氷浴中、室温で、半時間、クロロギ酸メチル（２５μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）とともに、１−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−（Ｓ）−メチル）−ピペラジン（３８．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（５５μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中１５〜２５％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて行った。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.93 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.15 (q, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.82 (m, 3H), 3.22 (dt, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.40 (m, 4H), 2.37 (dt, 1H), 1.27 (m, 6H).
実施例１１８
（Ｒ）−３−メチル−４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルおよび（Ｓ）−３−メチル−４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（Ｒ）−３−メチル−４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（８０ｍｇ、収率９６％、無色の油状物）および（Ｓ）−３−メチル−４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（８１ｍｇ、収率９８％、無色の油状物）を、アセトニトリル中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−または（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から得た：ＲおよびＳは異性体：1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.93 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.21 (d, 3H).
実施例１１９
４−［５−（３−メチルスルファニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（６２ｍｇ、８１％、無色の油状物）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中、３−クロロメチル−５−（３−メチルスルファニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８６．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（６５．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中４０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) :8.01 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.59 (t, 4H), 2.59 (t, 4H), 2.56 (s, 3H), 1.26 (t, 3H).
実施例１２０
４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（４５．６ｍｇ、９９．１％）を、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中、室温で一晩、ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２３．２μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（３０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４５．３ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中２０〜４０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのＳＰＥクロマトグラフィーにより行った。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.95 (dd, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.54 (t, 4H), 2.60 (t, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.26 (t, 3H).
実施例１２１
４−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（６６．９ｍｇ、９１％、無色の油状物）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中、メタンスルホン酸５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルエステル（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８６．５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０６１６ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中４０〜６０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.78 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.53 (t, 4H), 2.51 (t, 4H), 1.28 (t, 3H).
実施例１２２
４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−（Ｒ）−メチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（３７．１ｍｇ、７７．６％）を、アセトニトリル（０．５＋１．０ｍＬ）中、室温で一晩、（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２７．２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（３０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４５．３ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中２０％酢酸エチル１００ｍＬ、３０％１００ｍＬ、３５％５０ｍＬを用いるシリカゲルでのＳＰＥクロマトグラフィーにより行った。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.93 (dd, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.16 (q, 1H), 4.12 (q, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.91 (bs, 2H), 3.16 (dt, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.416 (s, 3H), 1.24 (m, 5H).
実施例１２３
４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−（Ｓ）−メチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（４０．１ｍｇ、８３．９％）を、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中、室温で一晩、（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２７．２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（３０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４５．３ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中２０〜３５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのＳＰＥクロマトグラフィーにより行った。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.94 (dd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.16 (q, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.89 (bs, 2H), 3.14 (dt, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.42 (d, 3H), 1.26 (m, 5H).
実施例１２４
４−［５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（６１．２ｍｇ、８６．１％）を、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中、室温で一晩、ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２９．６μＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）、５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（７２．９ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中２０〜３０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのＳＰＥクロマトグラフィーにより行った。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.32 (dd, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.18 (q, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.54 (t, 4H), 2.60 (t, 4H), 1.26 (q, 3H).
実施例１２５
４−［５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（５７．２ｍｇ、７８．１％）を、アセトニトリル（０．７５ｍＬ）中、室温で一晩、ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（３３．１μＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのＳＰＥクロマトグラフィーにより行った。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.13 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.56 (t, 4H), 2.62 (t, 4H), 1.28 (q, 3H).
実施例１２６
４−（５−チオフェン−３−イル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（５９．４ｍｇ、９７％、無色の油状物）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中、メタンスルホン酸５−チオフェン−３−イル−イソキサゾール−３−イルメチルエステル（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０５６５ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中４０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.80 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.15 (q, 2), 3.66 (s, 2H), 3.52 (t, 4H), 2.51 (t, 4H), 1.28 (t, 3H).
実施例１２７
４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（３６．０ｍｇ、６０％、白色固体）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中、メタンスルホン酸５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルエステル（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、およびピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０５０９ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中４０〜６０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.76 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.53 (t, 4H), 2.52 (t, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
実施例１２８
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（３７ｍｇ、白色固体）を、アセトニトリル（２ｍｌ）中、８０℃で一晩、メタンスルホン酸１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチルエステル（４９．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０５ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）から得た。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて精製した。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.78 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.88 (q, 1H), 3.50 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 1.45 (d, 3H), 1.27 (t, 3H).
実施例１２９
４−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（１．０８ｇ、黄色油状物）を、アセトニトリル（１５ｍｌ）中、８０℃で一晩、メタンスルホン酸１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチルエステル（８５３ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２．６６ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）から得た。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて精製した。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.74 (dd, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.90 (q, 1H), 3.48 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.24 (t, 3H).
単離した遊離塩基をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、塩酸（ジエチルエーテル中１Ｎ、６ｍｌ）で処理した。この反応混合物を室温で２０分間攪拌し、真空濃縮した。単離した塩をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物の塩酸塩を白色固体として単離した（０．８３ｇ）。
実施例１３０
（Ｒ）−および（Ｓ）−４−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル鏡像異性体
上記生成物は、イソプロパノール（０．５％Ｅｔ２ＮＨ）：ヘキサン（５：９５）を用い、キラルカラムＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤにより分離し、２種の鏡像異性体、それぞれＲｔ＝７．７４分および９．６９分を得た。
実施例１３１
４−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（８ｍｇ、透明な油状物）を、アセトニトリル（２ｍｌ）中、８０℃で一晩、メタンスルホン酸１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−プロピルエステル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０５ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）から得た。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて精製した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.77 (dd, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.69 (q, 1H), 3.48 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 0.92 (t, 3H).
実施例１３２
４−｛シクロプロピル−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（８．２ｍｇ、透明な油状物）を、アセトニトリル（２ｍｌ）中、８０℃で一晩、メタンスルホン酸シクロプロピル−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メチルエステル（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１０ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）から得た。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて精製した。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.77 (dd, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.49 (m, 5H), 2.70 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.27 (m, 4H), 0.80 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.21 (m, 1H).
実施例１３３
４−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２種のジアステレオマー）
標題化合物を、アセトニトリル（３ｍｌ）中、８０℃で一晩、メタンスルホン酸１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチルエステル（６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１５６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から得た。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５％のアセトンを用い、シリカゲルにて精製し、２種のジアステレオマーを分離した。非極性ジアステレオマー１は透明な油状物として単離された（１９．６ｍｇ）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.74 (dd, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.03 (m, 3H), 2.40 (m, 5H), 1.38 (d, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.16 (d, 3H). 極性の高いジアステレオマー２は、単離された２の不純な画分を、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを用いてシリカゲルにて再精製することにより透明な油状物として単離された（１６．１ｍｇ）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.74 (dd, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.46 (q, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.92 (m, 2H), 2.96 (m, 3H), 2.40 (m, 5H), 1.52 (d, 3H), 1.25 (m, 6H).
実施例１３４
４−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２種のジアステレオマー）
標題化合物を、アセトニトリル（３ｍｌ）中、８０℃で一晩、メタンスルホン酸１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチルエステル（６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１５６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から得た。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５％のアセトンを用い、シリカゲルにて精製し、２種のジアステレオマーを分離した。非極性ジアステレオマー１は透明な油状物として単離された（２３．２ｍｇ）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.74 (dd, 1H), 7.25 (m,1H), 7.09 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.85 (m, 3H), 2.40 (m, 5H), 1.38 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.16 (d, 3H). 極性の高いジアステレオマー２は、単離された２の不純な画分を、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを用いてシリカゲルにて再精製することにより透明な油状物として単離された（１９ｍｇ）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.74 (dd, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.46 (q, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.92 (m, 2H), 2.96 (m, 3H), 2.40 (m, 5H), 1.55 (d, 3H), 1.25 (m, 6H).
実施例１３５
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２種のジアステレオマー）
標題化合物を、アセトニトリル（３ｍｌ）中、８０℃で一晩、メタンスルホン酸１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチルエステル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２３９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から得た。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５％のアセトンを用い、シリカゲルにて精製し、２種のジアステレオマーを分離した。非極性ジアステレオマー１は透明な油状物として単離された（４２．６ｍｇ）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.76 (bs, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.28 (q, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.03 (m, 3H), 2.35 (m, 2H), 1.37 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.14 (d, 3H). 極性の高いジアステレオマー２は、単離された２の不純な画分を、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを用いてシリカゲルにて再精製することにより透明な油状物として単離された（３７．５ｍｇ）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.76 (bs, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.43 (q, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.97 (m, 3H), 2.29 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.25 (t, 6H).
実施例１３６
Figure 2006506340
 ４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２種のジアステレオマー）
標題化合物を、アセトニトリル（３ｍｌ）中、８０℃で一晩、メタンスルホン酸１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチルエステル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２３９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から得た。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５％のアセトンを用い、シリカゲルにて精製し、２種のジアステレオマーを単離した。単離した不純な非極性ジアステレオマー１はをジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、塩酸（１Ｎジエチルエーテル、５ｍｌ）で処理した。得られた混合物を真空濃縮し、単離した残渣をジエチルエーテルとヘキサンの混合物で摩砕し、淡黄色油性のガムを単離した。単離したガムを飽和炭酸ナトリウム（水溶液、５ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮し、１を透明な油状物として単離した（３９．７ｍｇ）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.76 (bs, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.93 (m, 3H), 2.38 (m, 2H), 1.38 (d, 3H), 1.28 (m, 3H), 1.15 (d, 3H). より極性の高いジアステレオマー２は、単離された２の不純な画分を、ヘキサン中５０％の酢酸エチルを用いてシリカゲルにて再精製することにより透明な油状物として単離された（３９．４ｍｇ）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.76 (bs, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.43 (q, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.85 (m, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.25 (t, 6H).
実施例１３７
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２種のジアステレオマー）
標題化合物を、アセトニトリル（３ｍｌ）中、８０℃で一晩、メタンスルホン酸１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチルエステル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２３９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から得た。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中１〜５％のエーテルを用い、シリカゲルにて精製し、２種のジアステレオマーを分離した。極性の低いジアステレオマーは１回カラムを通すと純粋となった（３４ｍｇ、透明な油状物）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.71 (bs, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.14 (td, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.63 (d, 2H), 2.36 (dd, 1H), 2.24 (td, 1H), 1.44 (d, 3H), 1.26 (t, 6H). より極性の高いジアステレオマー２は、単離された２の不純な画分を、ジクロロメタン中１〜５％のエーテルを用いてシリカゲルにて再精製することにより単離された（６ｍｇ、透明な油状物）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.77 (bs, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.27 (br.s., 1H) 4.15 (q, 2H), 3.91 (br d., 1H), 3.82 (q, 1H), 3.16 (td, 1H), 2.84 (td, 1H), 2.63 (d, 1H), 2.33 (d, 1H), 2.19 (dt, 1H), 1.45 (d, 3H), 1.25 (m, 6H).
実施例１３８
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２種のジアステレオマー）
標題化合物を、アセトニトリル（３ｍｌ）中、８０℃で一晩、メタンスルホン酸１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチルエステル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２３９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から得た。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。ジクロロメタン中２〜４％のエーテルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、極性の低いジアステレオマー｛３１ｍｇ、透明な油状物；1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.71 (bs, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.14 (td, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.63 (d, 2H), 2.36 (dd, 1H), 2.24 (td, 1H), 1.44 (d, 3H), 1.26 (t, 6H)｝および極性の高いジアステレオマー｛１８ｍｇ、透明な油状物； 1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.77 (bs, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.27 (br. s., 1H), 4.15 (q, 2H), 3.91 (br d, 1H), 3.82 (q, 1H), 3.16 (td, 1H), 2.84 (td, 1H), 2.63 (d, 1H), 2.33 (d, 1H), 2.19 (dt, 1H), 1.45 (d, 3H), 1.25 (m, 6H)｝を得た。
実施例１３９
（Ｒ）−４−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（Ｒ）−４−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（７５．５ｍｇ、８５％、無色の油状物）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中、５０℃で、メタンスルホン酸５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルエステル（７０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３４．５ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１２５．７ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中２０〜５０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.78 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.14 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.19 (d, 3H).
実施例１４０
（Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（８０．１ｍｇ、９０％、無色の油状物）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中、５０℃で、メタンスルホン酸５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルエステル（７０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３５．６ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１２６．８ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.75 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.40 (m, 5H), 1.26 (t, 3H), 1.19 (d, 3H).
実施例１４１
（Ｓ）−４−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（Ｓ）−４−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（７５．６ｍｇ、８６％、無色の油状物）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中、５０℃で、メタンスルホン酸５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルエステル（７０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３４．５ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１２５．７ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中２０〜５０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.78 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.14 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.19 (d, 3H).
実施例１４２
（Ｓ）−４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（Ｓ）−４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（７３．６ｍｇ、８３％、無色の油状物）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中、５０℃で、メタンスルホン酸５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルエステル（７０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３５．６ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１２６．８ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.75 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.40 (m, 5H), 1.26 (t, 3H), 1.19 (d, 3H).
実施例１４３
４−［５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
透明な油状物としての４−［５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２４ｍｇ、６８．５％）を、２−ブロモメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール（２７．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、アセトニトリル（１ｍＬ）中、室温で一晩、ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（４７．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と反応させて得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.64 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.29 (m, 3H), 4.13 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.58 (m, 4H) および 1.26 (t, 3H).
実施例１４４
４−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（５５ｍｇ、７４％、白色固体）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中、５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、およびピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（６３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中６０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.18 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.56 (t, 4H), 2.61 (t, 4H), 1.27 (t, 3H).
実施例１４５
４−［５−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物を、アセトニトリル（１ｍＬ）中、室温で７２時間、３−クロロメチル−５−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から得た。ヘキサン中３０〜４０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより精製を行い、５２ｍｇ（４４％）の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.90 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
実施例１４６
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１１３．９ｍｇ、６０％、無色の油状物）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中、５０℃で、メタンスルホン酸１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルエステル（１５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、およびピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．２２９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）から得た。精製は、まず、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行い、その後、ジクロロメタン中５〜３０％の酢酸エチルを用いて再精製した。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.08 (m, 3H), 3.52 (t, 4H), 2.60 (t, 4H), 1.57 (d, 3H), 1.26 (t, 3H).
実施例１４７
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１４．９ｍｇ、１０％、淡黄色油状物）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中、５０℃で、メタンスルホン酸１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルエステル（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２０５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）から得た。精製は、まず、ジクロロメタン中１０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行い、その後、ヘキサン中５〜１０％のアセトンを用いて再精製した。極性の低いジアステレオマー1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.19 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 4.44 (q, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.44 (d, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.19 (d, 3H).
実施例１４８
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（７．３ｍｇ、５％、淡黄色油状物）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中、５０℃で、メタンスルホン酸１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルエステル（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２０５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）から得た。精製は、まず、ジクロロメタン中４〜７％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行い、その後、ヘキサン中３〜６％のアセトンを用いて再精製した。極性の低いジアステレオマー 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.19 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 4.44 (q, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.44 (d, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.19 (d, 3H).
実施例１４９
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（５．９ｍｇ、３％、淡黄色油状物）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中、８０℃で４日間、メタンスルホン酸１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルエステル（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２０５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）から得た。精製は、まず、ジクロロメタン中５〜４０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。極性の高いジアステレオマーを酢酸エチルに溶解し、２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化した。数分間攪拌した後、水層を除去し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに再溶解し、２Ｍ炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中４〜６％のアセトンのＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより再精製し、生成物を得た。極性の高いジアステレオマー 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.15 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 4.55 (q, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.59 (d, 3H), 1.22 (m, 6H).
実施例１５０
４−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２９．２ｍｇ、６５％、白色固体）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール（３０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０．３ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、およびピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０３５６ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中２０〜６０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.08 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.56 (t, 4H), 2.63 (t, 4H), 1.27 (t, 3H).
実施例１５１
４−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチル｝−ピペラジン−カルボン酸エチルエステル
４−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（３４．２ｍｇ、４８％、白色固体）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中、２−（１−ブロモ−エチル）−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール（５６．８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７．１ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、およびピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０５４５ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中２０〜５０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.06 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 4.18 (q, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.56 (t, 4H), 2.54 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.62 (d, 3H), 1.25 (t, 3H).
実施例１５２
４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２９．３ｍｇ、３８％、無色の油状物）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中、５０℃で、２−クロロメチル−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）、およびピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０３２ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中３０〜７０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.88 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.55 (t, 4H), 2.63 (t, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.26 (t, 3H).
実施例１５３
４−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１９．９ｍｇ、５２％、無色の油状物）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中、５０℃にて、２−（１−ブロモ−エチル）−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール（３０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、およびピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０１５４ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中３０〜７０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.85 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.20 (q, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.51 (t, 4H), 2.64 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.62 (d, 3H), 1.25 (t, 3H).
実施例１５４
４−（５−ｍ−トリル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−（５−トリブチルスタンナニル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２ｍｇ）および３−ヨードトルエン（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と混合し、この反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。この反応混合物をそのままカラムに載せ、ヘキサン中３０〜５０％の酢酸エチルで溶出し、３５．２ｍｇ（６３％）の４−（５−ｍ−トリル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.59 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 4 14 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 2.42 (s, 3H) および 1.26 (t, 3H).
実施例１５５
４−［５−（３−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（２９．７ｍｇ、５０．６％、黄色の粘稠な油状物）を、ジオキサン（ｌｍＬ）中、１１０℃で一晩、３−ヨードアニソール（３９．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用い、４−（５−トリブチルスタンナニル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２ｍｇ）から得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.36 (m, 3H), 6.99 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 2.42 (s, 3H) および 1.27 (t, 3H).
実施例１５６
４−［５−（３−シアノ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（３９ｍｇ、６７．３％、黄色固体）を、ジオキサン（１ｍＬ）中、１１０℃で一晩、３−ヨードベンゾニトリル（３８．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用い、４−（５−トリブチルスタンナニル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２ｍｇ）から得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm):8.07 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (t, 1H) 6.68 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.51 (m, 4H), 2.51 (m, 4H) および 1.26 (t, 3H).
実施例１５７
４−［５−（３−ホルミル−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（４０．５ｍｇ、６９．５％、黄色油状物）を、ジオキサン（１ｍＬ）中、１１０℃で一晩、３−ヨード−ベンズアルデヒド（３８．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用い、４−（５−トリブチルスタンナニル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２ｍｇ）から得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.09 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.52 (m, 4H) および 1.26 (t, 3H).
実施例１５８
４−［５−（５−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（２３．１ｍｇ、３７．９％、灰白色固体）を、３−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用い、ジオキサン（１ｍＬ）中、１１０℃で一晩、４−（５−トリブチルスタンナニル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２ｍｇ）から得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.30 (dd, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.52 (m, 4H) および 1.27 (t, 3H).
実施例１５９
４−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（４５．４ｍｇ、７２．７％、灰白色固体）を、ジオキサン（１ｍＬ）中、１１０℃で一晩、２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロ−ベンゼン（３５．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用い、４−（５−トリブチルスタンナニル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２ｍｇ）から得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.94 (dd, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.51 (m, 4H), 2.52 (m, 4H) および 1.27 (t, 3H).
実施例１６０
４−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（１５０ｍｇ、１２．７％、灰白色固体）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中、１１０℃で一晩、２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロ−ベンゼン（３６８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を用い、４−［１−（５− トリブチルスタンナニル−イソキサゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１．０６３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９．２ｍｇ）から得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.94 (dd, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.90 (q, 1H), 3.51 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 1.86 (d, 3H) および 1.26 (t, 3H).
実施例１７０
４−［１−（５−ｍ−トリル−イソキサゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（３１ｍｇ、５３．１％、白色固体）を、ジオキサン（１ｍＬ）中、１１０℃で一晩、３−ヨードトルエン（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用い、４−［１−（５−トリブチルスタンナニル−イソキサゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１０９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．０ｍｇ）から得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.59 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.86 (q, 1H), 3.50 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.47 (d, 3H) および 1.25 (t, 3H).
実施例１７１
４−｛１−［５−（３−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（２６ｍｇ、４２．６％、白色固体）を、ジオキサン（１ｍＬ）中、１１０℃で一晩、３−ヨードアニソール（３９．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用い、４−［１−（５−トリブチルスタンナニル−イソキサゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１０９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．０ｍｇ）から得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.37 (m, 3H), 6.99 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.47 (d, 3H) および 1.25 (t, 3H).
実施例１７２
４−｛１−［５−（３−シアノ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（４０ｍｇ、６６．４％、白色固体）を、ジオキサン（１ｍＬ）中、１１０℃で一晩、３−ヨード−ベンゾニトリル（４５．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用い、４−［１−（５−トリブチルスタンナニル−イソキサゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１０９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．０ｍｇ）から得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm):8.07 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.88 (q, 1H), 3.50 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 1.47 (d, 3H) および 1.25 (t, 3H).
実施例１７３
４−｛１−［５−（５−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物（２３ｍｇ、３６．３％、白色固体）を、ジオキサン（１ｍＬ）中、１１０℃一晩、３−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用い、４−［１−（５−トリブチルスタンナニル−イソキサゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１０９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．０ｍｇ）から得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.29 (dd, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.49 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 1.47 (d, 3H) および 1.25 (t, 3H).
実施例１７４
４−｛１−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
白色固体としての４−｛１−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ、４３．５％）を、ジオキサン（１ｍＬ）中、１１０℃一晩、４−ヨード−２−メチル−ピリジン（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用い、４−［１−（５−トリブチルスタンナニル−イソキサゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１０９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．０ｍｇ）から得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.51 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.88 (q, 1H), 3.48 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.43 (s, 3H) 1.46 (d, 3H), および 1.24 (t, 3H).
実施例１７５
４−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
淡黄色油状物としての４−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（３８ｍｇ、２１．８％）を、４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ニトロメチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から、ベンゼン（３．６ｍＬ）中、４−クロロ−２−エチニル−１−フルオロ−ベンゼン（９８．８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＰｈＮＣＯ（１４３．９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３滴）と反応させて得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.96 (dd, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.48 (q, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.60 (m, 2H) および 1.25 (t, 3H).
実施例１７６
４−［５−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２−フルオロ−５−ヨードベンゾイルクロリド（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（４４５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３７μＬ、０．１．９３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣にＴＨＦ（１ｍＬ）およびフッ化テトラブチルアミンモニウム（２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で７２時間攪拌し、オキサジアゾールの環化を完了させた。標題化合物を、ヘキサン中５０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより得、１３３ｍｇ（２段階で収率１７％）の標題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.47 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 1.20 (t, 3H).
以下の例を、実施例１７６に記載のように製造した。
実施例１７７
４−［５−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾイルクロリド（２２１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５４μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣にＴＨＦ（１ｍＬ）およびフッ化テトラブチルアミンモニウム（１．４３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液１．４３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で７２時間攪拌し、オキサジアゾールの環化を完了させた。標題化合物を、ヘキサン中５０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより得、７２ｍｇ（２段階で収率１６％）の標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm) :10.1 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 1.25 (t, 3H).
実施例１７８
４−［５−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５−クロロ−２ヒドロキシ−ベンゾイルクロリド（１９０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（３０７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３２μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣にＴＨＦ（１ｍＬ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（１．３３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液１．３３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で７２時間攪拌し、オキサジアゾールの環化を完了させた。標題化合物を、ヘキサン中５０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより得、５８ｍｇ（２段階で収率１３％）の標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 10.22 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.37 (dt, 1H), 6.99 (d, 1H) 4.07 (q, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.46 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 1.18 (t, 3H).
実施例１７９（ＡＲ−Ｐ１３２５７０）
１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン
Figure 2006506340
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中、３−クロロメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（１１４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン（２１５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。標題化合物（６６ｍｇ、４８％）を、クロロホルム中３〜２０％のメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.16 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.64 (m, 4H).
実施例１８０
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
臭化シアン（０．８０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（２５ｍＬ）に溶解し、１−ピペラジンカルボン酸エチル（１．００ｍｌ、６．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で一晩攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１．５３ｍｌ、１８．８９ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（０．３９ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で３日間攪拌した後、蒸発させた。標題化合物（０．４８ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム中５〜１０％のメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 4.14 (q, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 1.26 (t, 3H).
実施例１８１
４−（−アミノ｛［（３−クロロベンゾイル）オキシ］イミノ｝メチル）ピペラジン−１−カルボン酸エチル
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および３−クロロ安息香酸（３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＢＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。標題化合物（１２ｍｇ、１７％）を、クロロホルム中２％のメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.92 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 1.21 (t, 3H).
実施例１８２
５−クロロメチル−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
Ｎ’−［（クロロアセチル）オキシ］−２，５−ジフルオロベンゼンカルボキシミドアミドを無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、１２０℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。標題化合物（１．１９ｇ、７６％）を、ヘプタン中２５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.70 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.78 (s, 2H).
実施例１８３を、実施例１４に記載のように製造した。
実施例１８３
｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−２−イル｝−メチルアミンヒドロクロリド
標題化合物を、ＤＭＦ中、３−クロロメチル−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（０．４４ｍｍｏｌ）および０．５７ｍｍｏｌのピペリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．５７ｍｍｏｌ）から出発し、塩基としてＤＩＰＥＡを用いて、収率５３％で得た。Ｂｏｃ保護基を除去するため、得られた残渣をジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ ５ｍＬ中で一晩攪拌した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４．９（Ｍ＋１）。
実施例１８４
４−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボチオ酸Ｓ−エチルエステル
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン（２０ｍｇ、７２μｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）に、クロロチオールギ酸エチル（１５μＬ、１４４μｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、得られた混合物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。標題化合物（１９ｍｇ、７０％）を、ヘプタン中２０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.10 (t, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.84 (q, 2H), 2.56 (t, 4H), 1.21 (t, 3H).
実施例１８５
１−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン
１−ピペリジン−４−イル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オンヒドロクロリド（Bell, I. M. et al J. Med. Chem.(1998) 2146-2163に記載）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３−クロロメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。標題化合物を、クロロホルム中２％のメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより単離した（３３ｍｇ、７８％）。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.11 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.73 (qd, 2H), 2.36 (t, 2H), 1.78 (d, 2H).
実施例１８６を、実施例１８５に記載のように製造した。
実施例１８６
１−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン
標題化合物を、１−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オンと同様に、１−ピペリジン−４−イル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オンヒドロクロリド（５９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から製造した。標題化合物（６７ｍｇ、７９％）を、クロロホルム中２％のメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.95 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.36 (m, 1H); 7.24 (m, 3H), 7.10 (t, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.99 (tt, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.77 (qd, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.85 (m, 2H).
実施例１８７
４−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−（−アミノ｛［（３−クロロベンゾイル）オキシ］イミノ｝メチル）ピペラジン−１−カルボン酸エチル（１２ｍｇ、３４μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３４μＬ、３４μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌した後、濃縮した。標題化合物を、ヘプタン中２５％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.00 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 1.22 (t, 3H).
実施例１８８を、実施例１４に記載の方法により製造した。
実施例１８８
｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−２−イル｝−酢酸エチルエステル
標題化合物（３０ｍｇ、８３％）を、３−クロロメチル−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（２４ｍｇ）およびピペリジン−２−イル−酢酸エチルエステルヒドロクロリド（Clemo et. al, J. Chem. Soc. 1935, 1743に記載）（２１ｍｇ）から得た。 1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.94 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.97 (q, 2H), 3.02- 2.81 (m, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.83-1.30 (m, 6H), 1.24 (t, 3H).
実施例１８９
｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸エチルエステル
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−２−イル｝−メチルアミンヒドロクロリド（０．１８ｍｍｏｌ）および０．４４ｍｍｏｌ ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍｍｏｌ）に、クロロギ酸エチル（０．２３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。標題化合物を、ヘプタン中３０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのＳＰＥにより、収率８５％で得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.93 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.97 (d, 1H); 3.87 (d, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.48-2.37 (Ｓと重複するｍ, 4H)), 1.75-1.45 (m, 5H), 1.35-1.19 (ｔと重複するｍ, 4H).
薬学的実施例
第Ｉ群受容体アンタゴニスト活性のアッセイ
ＦＬＩＰＲ分析については、細胞を、コラーゲンをコーティングした、底が透明で側面が黒い９６穴プレートに播種し、播種して２４時間後に［Ｃａ２＋］ｉ取り込みの分析を行った。９６穴プレートの細胞培養物に、０．０１％プルロニック中、アセトキシメチルエステル形態の蛍光カルシウムインジケーターフルオル−３(Molecular Probes, Eugene, Oregon)の４μｌ溶液を添加した。アッセイは総て、１２７ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．７ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ ＣａＣｌ２、０．４２２ｍｇ／ｍｌ ＮａＨＣＯ３、２．４ｍｇ／ｍｌ ＨＥＰＥＳ、１．８ｍｇ／ｍｌグルコースおよび１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ ＩＶ画分（ｐＨ７．４）を含有するバッファー中で行った。
ＦＬＩＰＲ試験は、レーザー設定０．８００ＷおよびＣＣＤカメラのシャッター速度０．４秒、励起および発光波長、それぞれ４８８ｍｎおよび５６２ｎｍにて行った。各ＦＬＩＰＲ試験は、細胞プレートの各穴に１６０μＬののバッファーを加えることで開始した。アンタゴニストプレートから４０μＬを添加した後、アゴニストプレートから５０μＬを添加した。各々添加した後、１秒間隔で５０回、その後、５秒間隔で３サンプル、蛍光シグナルをサンプリングした。応答は、サンプリング時間内の応答のピークの高さとして測定した。
ＥＣ５０／ＩＣ５０の判定は、２回行った８点の濃度応答曲線（ＣＲＣ）から得られたデータから行った。アゴニストＣＲＣは総ての応答をそのプレートに見られた最大応答に対してスケーリングすることにより作成した。アゴニスト投与のアンタゴニストブロックは、同じプレートの１４の対照穴におけるアゴニスト投与の平均応答に対して標準化した。
完全無傷細胞におけるイノシトールリン酸ターンオーバーの測定
ヒトｍＧｌｕＲ５ｄ受容体を安定的に発現するＧＨＥＫを２４穴のポリ−Ｌ−リジンコートプレートの、１μＣｉ／穴［３Ｈ］ミオイノシトール含有培地中に４０×１０４細胞／穴で播種した。細胞を一晩（１６時間）培養した後、１ユニット／ｍｌのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼおよび２ｍＭピルビン酸を添加したＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（１４６ｍＭ ＮａＣｌ、４．２ｍＭ ＫＣｌ、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％グルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄し、そのバッファー中で３７℃にて１時間培養した。細胞をＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水で１回洗浄し、１０ｍＭ ＬｉＣｌを含有するＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水中で１０分間前培養した。
化合物（アゴニスト）を加え、３７℃で３０分間培養した。アゴニスト活性は、試験化合物で１５分間前培養した後、グルタミン酸(glutamate)（８０μＭ）またはＤＨＰＧ（３０μＭ）の存在下で３０分間培養することにより測定した。氷上で、過塩素酸（５％）０．５ｍｌを加え、４℃で少なくとも３０分間培養することにより反応を終了させた。サンプルを１５ｍｌ Ｆａｌｃｏｎチューブに回収し、以下に記載するように、Ｄｏｗｅｘカラムを用いてイノシトールリン酸を分離した。
重力流イオン交換カラムを用いたイノシトールリン酸のアッセイ
ａ）イオン交換カラムの調製
イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ＡＧ１−Ｘ８ギ酸型、２００〜４００メッシュ、ＢＩＯＲＡＤ）を蒸留水で３回洗浄し、４℃で保存した。樹脂１．６ｍｌを各カラムに加え、３ｍｌ ２．５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４で洗浄した。
ｂ）サンプル処理
サンプルを１５ｍＬ Ｆａｌｃｏｎチューブに採取し、０．３７５Ｍ ＨＥＰＥＳ、０．７５Ｍ ＫＯＨで中和した。４ｍｌのＨＥＰＥＳ／ＥＤＴＡ（２．５／０．５ｍＭ、ｐＨ７．４）を加え、過塩素酸カリウムを沈殿させた。上清を調製したＤｏｗｅｘカラムに添加した。
ｃ）イノシトールリン酸の分離
グリセロホスファチジルイノシトールを８ｍｌの３０ｍＭギ酸アンモニウムで溶出させた。
８ｍｌの７００ｍＭギ酸アンモニウム／１００ｍＭギ酸で全イノシトールリン酸を溶出させ、溶出液をシンチレーション容器に採取した。８ｍｌのシンチラントを混合した溶出液をカウントした。
結果
上記のアッセイで測定される典型的なＩＣ５０値は１０μＭ以下である。本発明の一態様では、ＩＣ５０は２μＭより低い。本発明の別の態様では、ＩＣ５０は０．２μＭより低い。本発明のさらなる態様では、ＩＣ５０は０．０５μＭより低い。

Claims (28)

  1. 式Ｉを有する化合物またはその塩。
    Figure 2006506340
     ［式中、
    ＰはＣ３−７アルキル、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３員〜８員環（該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよい）からなる群から選択され；
    Ｒ１は水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ６、Ｃ１−６アルキルＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＯＲ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ６、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＳＲ６、ＯＣ２−６アルキルＳＲ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７、ＳＯ３Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
    Ｍ１は結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ６、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ６Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−４アルキルＮＲ７Ｒ６、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣＲ、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択され；
    Ｒは水素、Ｃ０−３アルキル、ハロ、Ｃ０−３アルキルＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６およびＣ０−３アルキルアリールからなる群から選択され；
    Ｒ２は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ６およびＣ０−４アルキルＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
    Ｍ２は結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキルＮＲ６Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ６、Ｃ０−４アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ６およびＣ０−４アルキルＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
    Ｘ４はＣ、ＣＲまたはＮから選択され；
    Ｘ５はＣ、ＣＲまたはＮから選択され；
    ＱはＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む４員〜８員の環または二環であり、該環または二環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよく、かつ、該縮合環は１以上のＡにより置換されていてもよく；
    Ｒ４は水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキルＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＯＲ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ６、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ１−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＳＲ６、ＯＣ２−６アルキルＳＲ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ６、ＯＣ０−６アルキルＳＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＮＲ６ＯＲ７、ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７、ＳＯ３Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（ここで、該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
    Ｒ５は水素、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ６、（ＣＯ）ＯＲ６、Ｃ１−６アルキルＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＯＲ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ６、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ヘテロアリール、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）アリール、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７Ｃ０−６アルキルＳＲ６、ＯＣ２−６アルキルＳＲ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ６、ＯＣ０−６アルキルＳＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＯＲ７、ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７、ＳＯ３Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（ここで、該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
    Ｒ６およびＲ７ は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、ならびにＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環から独立に選択され、かつ、ここで、Ｒ６およびＲ７はともに、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環を形成していてもよく；
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のもとで定義されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリールおよびＣ０−６アルキルヘテロアリールはいずれも１以上のＡにより置換されていてもよく；
    Ａは水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−３アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＯＲ６、Ｃ１−６アルキルＳＲ６、ＯＣ２−６アルキルＳＲ６、（ＣＯ）Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ６、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ６、ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＯＣ２−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＳＯ３Ｒ６、Ｃ１−６アルキルＮＲ６（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６、およびＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ６からなる群から選択され；
    ｍおよびｐは０、１、２、３および４からなる群から独立に選択され；
    ｎ、ｏおよびｑは０、１、２または３からそれぞれ独立に選択される］
  2. ＰがＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３員〜８員環（該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよい）からなる群から選択され；
    Ｍ１が結合であり；
    Ｍ２が結合、Ｃ１アルキル、ＣＯからなる群から選択され；
    Ｘ４がＮであり；
    Ｘ５がＮであり；
    Ｑが２つのＮ原子を含む６員の環または二環であり（該環または二環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよく、かつ、該縮合環は１以上のＡにより置換されていてもよい）；
    Ｒ５が（ＣＯ）ＯＲ６および（ＣＳ）ＯＲ６、（ＣＯ）ＳＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６はメチルおよびエチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｉ−ブチルからなる群から独立に選択される）からなる群から選択され；
    ｍが１および２から選択され；
    ｎが０であり；
    ｏが０および１から選択され；
    ｐが０、１および２から選択され；かつ、
    ｑが０および１から選択される、
    請求項１に記載の化合物
    ［ただし、該化合物は
    １−ピペラジンカルボン酸，４−［５−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチルエステル、
    １−ピペラジンカルボン酸，４−［５−フェニル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エチルエステル、
    １−ピペラジンカルボン酸−［４−［［４−（１０Ｈフェノチアジン−２−イル）−２−チアゾリル］メチル］−メチルエステル、
    １−ピペラジンカルボン酸，４−［［４−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−チアゾリル］メチル］−メチルエステルモノヒドロクロリド、
    １−ピペラジンカルボン酸，４−［［４−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−チアゾリル］メチル］−メチルエステル、
    １−ピペラジンカルボン酸，４−［［５−［４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］カルボニル］−エチルエステル、
    １−ピペラジンカルボン酸，４−［１−（アセチルアミノ）−４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチルエステル、
    １−ピペラジンカルボン酸，４−［［２−（３−ピリジニル）−４−チアゾリジニル］カルボニル］−エチルエステル、
    １−ピペラジンカルボン酸，４−［［２−（３−ピリジニル）−４−チアゾリジニル］カルボニル］−エチルエステルジヒドロクロリド、
    １−ピペラジンカルボン酸，４−［５−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−エチルエステル、および
    １−ピペラジンカルボン酸，４（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−エチルエステル
    ではない]。
  3. Ｍ２が結合、Ｃ１アルキルからなる群から選択され；かつ
    Ｒ５が（ＣＯ）ＯＲ６であり；ここで、Ｒ６がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｉ−ブチルから選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. ｑ＝０である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｘ３がＮである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｘ２がＯである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｘ１がＮおよびＣから選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｐが芳香環および複素芳香環から選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｐが５員または６員環である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｐがフェニル、ピリジルおよびチオフェニルから選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. ｍが１である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ１がＣｌ、Ｆ、Ｍｅ、Ｍｅｏ、ＯＨ、ＣＮ、フリル、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、ＳＭｅおよびＣＦ３からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
  13. ＲがＣｌ、Ｆ、Ｍｅ、Ｍｅｏ、ＯＨおよびＣＮからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ５が（ＣＯ）ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６がメチルおよびエチルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｐがフェニルであり；
    Ｍ１が結合であり；
    Ｍ２が結合、Ｃ１アルキルからなる群から選択され；
    ｑが１であり、ｍが１であり、ｎが０であり、ｏが であり；
    Ｘ１がＮおよびＣから選択され、Ｘ２がＯであり、かつ、Ｘ３がＮであり；
    Ｘ４がＮであり；
    Ｘ５がＮであり；
    Ｑが６員環であり；かつ
    Ｒ５が（ＣＯ）ＯＲ８であり、ここで、Ｒ８がメチルおよびエチルから選される、
    請求項１に記載の化合物。
  16. ４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド、
    ４−［５−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド、
    ４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル）、
    ４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（３−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（３−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
    ４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、
    ４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
    ４−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−カルボン酸エチルエステル、または
    ４−［５−（３−フラン−３−イル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛シアノ−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−２−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［１−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
    （Ｒ）−および（Ｓ）−４−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−カルボン酸エチルエステル、
    （Ｒ）−および（Ｓ）−４−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    （Ｓ）−４−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    （Ｓ）−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    （Ｓ）−４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    （Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    （Ｓ）−４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    （Ｒ）−３−メチル−４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    （Ｓ）−３−メチル−４−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（３−メチルスルファニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−（Ｒ）−メチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−（Ｓ）−メチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−（５−チオフェン−３−イル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    （Ｒ）−および（Ｓ）−４−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル鏡像異性体、
    ４−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛シクロプロピル−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、（２種のジアステレオマー）
    ４−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、（２種のジアステレオマー）
    ４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、（２種のジアステレオマー）
    ４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、（２種のジアステレオマー）
    ４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、（２種のジアステレオマー）
    ４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、（２種のジアステレオマー）
    （Ｒ）−４−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    （Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    （Ｓ）−４−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    （Ｓ）−４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−（５−ｍ−トリル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（３−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（３−シアノ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（３−ホルミル−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（５−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［１−（５−ｍ−トリル−イソキサゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛１−［５−（３−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛１−［５−（３−シアノ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛１−［５−（５−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛１−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［５−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
    からなる群から選択される化合物またはその塩。
  17. 有効成分としての療法上有効な量の請求項１に記載の化合物を、１以上の薬学上許容される希釈剤、賦形剤および／または不活性担体と組み合わせて含んでなる、医薬処方物。
  18. ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患の予防および／または治療に用られる、請求項１７に記載の医薬処方物。
  19. 療法に用られる、請求項１に記載の化合物。
  20. ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患の予防および／または治療に用られる、請求項１９に記載の化合物。
  21. ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患の予防および／または治療に用られる薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
  22. ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患の予防および／または治療方法であって、このような予防および／または治療を必要とするヒトを含む哺乳類に、療法上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  23. 神経疾患の予防および／または治療に用られる、請求項２２に記載の方法。
  24. 精神疾患の予防および／または治療に用られる、請求項２２に記載の方法。
  25. 慢性および急性疼痛疾患の予防および／または治療に用られる、請求項２２に記載の使用。
  26. ｍＧｌｕＲ５受容体の活性化を阻害する方法であって、該受容体を含む細胞を、有効量の請求項１に記載の化合物で処理することを含んでなる、方法。
  27. 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、下記工程：
    Figure 2006506340
     ［式中、ＬＧはクロロもしくはメシレートのような脱離基、またはその後脱離基へと変換され得る基のいずれかであり、Ｐ、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｍ１、Ｍ２、ｍおよびｎは請求項１で定義された通りである]
    を含む、方法。
  28. 請求項１に記載の化合物の製造において中間体として用られる、
    Ｎ，Ｎ−ビス−（２−トリフルオロメタンスルホニル−エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド、
    （シアノ−メチル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン、
    ［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−エチル］−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
    ３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル、
    ３−クロロメチル−５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
    ３−クロロメチル−５−（３−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
    ３−クロロメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
    ３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
    ５−（３−ブロモ−フェニル）−３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール、
    １−（５−（３−メチルフェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン、
    １−［１−（５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−ピペラジン、
    １−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペラジン、または
    １−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン
    である化合物。
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