TW200812986A - New compounds - Google Patents

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TW200812986A TW096135411A TW96135411A TW200812986A TW 200812986 A TW200812986 A TW 200812986A TW 096135411 A TW096135411 A TW 096135411A TW 96135411 A TW96135411 A TW 96135411A TW 200812986 A TW200812986 A TW 200812986A
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David Wensbo
Tao Xin
Tomislav Stefanac
Jalaj Arora
Louise Edwards
Methvin Isaac
Abdelmalik Slassi
Donald A Mcleod
Thomas M Stormann
Annika Kers
Johan Malmberg
Karin Oscarsson
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Nps Pharma Inc
Astrazeneca Ab
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Description

200812986 九、發明說明： 【明 肩 3 發明領域 本發明係關於一種新穎的化合物；關於包含該化人物 5的醫藥配方；及關於該化合物的治療用途。本發明進一步 關於用來製備該化合物之方法；及關於於此所製備的新賴 中間物。 ' 【先前技術;1 發明背景 10 麵胺酸在哺乳動物的中央神經系統(C N S)中為主要的 刺激性神經傳送素。麩胺酸可藉由黏結至中央神經元上而 因此活化在細胞表面的受體而產生其效應。這些受體已根 據文體蛋白質（此意義為該些受體會將訊號轉導進入細胞) 的結構特徵及藥物學曲線而分成二種主要種類，離子轉移 15 型（ionotroPic)及新陳代謝型（metabotropic)麩胺酸受體。 新陳代謝型麵胺酸受體類(mGhiRs)為經G蛋白質耦合 的受體’其可在麵胺酸黏結後活化多種細胞内的第二信息 系統。在完整的哺乳動物神經元中，mGluRs之活化會引出 下列一種或多種反應：磷脂酶C之活化；磷酸肌醇(PI)水解 20 之增加；細胞内鈣之釋放；磷脂酶D之活化；腺苷酸環化酶 之活化或抑制；環腺苷酸(cAMP)之形成的增加或減少；鳥 u票呤環化酶之活化；環鳥苷酸(cGMP)之形成的增加；磷脂 酶八2之活化；花生四稀酸釋放之增加；及受電壓及配體限 制之離子通道的活性之增加或減少。史丘普（Schoepp)等 6 200812986 又，Trends Pharmacol· Sci· 14·· 13(\993、·，史 普，Neurochem· /从24 : 439(1994);萍（Pin)等人，# ,經秦湮學 1(1995);波帝(Bordi)及優夠里尼 (Ugolini)，尸rag. A^wraZ?/6>/· 59 : 55(1999)。 5 已可藉由分子選殖而鑑別出八種可區別的mGluR亞 型，稱為mGluRl至mGluR8。中西（Nakanishi)，神經元 1031(1994);萍等人，妒·經藥进犖以：1(1995); 諾普菲爾（Knopfel)等人，J· M^/· CT^m· : 1417(1995)。 進一步的受體相異性可經由某些mGluR亞型的另一種捿合 10 形式之表現性而發現。萍等人，/WdS砂：10331(1992); 水上(Minakami)等人，及：1136(1994);裘立(Joly) 等人，乂 75 : 3970(1995)。 新陳代謝型麩胺酸受體亞型可根據胺基酸序列同源 體、由受體所使用之第二信息系統及其藥物學特徵細分成 15 三種族群：族群I、族群II及族群III mGluR。族群I mGluR 包含mGluRl、mGluR5及其額外接合的變型。促效劑黏結至 這些受體可造成磷脂酶C活化及隨後的細胞内鈣之移動。 在闡明族群I mGluR的生理學角色之方法中已建議這 些受體的活化會引出神經元的激發。多種研究已說明族群I 2〇 mGluR促效劑在應用至於海馬、大腦皮質、小腦及立腦和 其它CNS區域中之神經元後會產生突觸後的激發。證據顯 示此激發乃由於突觸後的mGluR之直接活化，但是亦已建 議的是突觸前的mGluR之活化的發生會造成神經傳送素釋 放增加。貝斯奇斯（Baskys)，尸/zarmaco/· Sc/. 75 ·· 7 200812986 92(1992);史丘普以:439(1994);萍等人， #•經藥理學: 1(1995);瓦特金斯(Watkins)等人，7>训办 P/iarmaco/· 5CZ·· /5 : 33(1994) ° 在哺乳動物的CNS中，新陳代謝型麵胺酸受體已與一 5些正常過程有牽連。mGluR之活化已顯示出為誘發海馬的 長時間增效作用及小腦的長時間抑制之所需。巴斯赫 (Bashir)等人，冷蓆: 347(1993);波托羅托 (Bortolotto)等人，冷 : 740(1994);愛巴(Aiba)等人， 細應〈CW/)79 : 365门994、： # P,辇人，知妫79 : 377T1QQ4、。 \ / ，— — * ., W # » y ^ β 10 mGluR活化在傷害及止痛中的角色亦已說明。美勒(Meller) 專尺，Neurorepon 4 波帝反優夠 H，Brain Res· 577 : 223(1999)。此外，mGluR活化已建議可在多種其它正 常過程中扮演調節的角色，該些過程包括神經興奮之突觸 接合傳染、神經元發育、細胞凋亡的神經元死亡、突觸可 15塑性、空間學習、嗅覺記憶、心臟活動的中央控制、覺醒、 運動控制及前庭與眼球運動神經反射的控制。中西，神經 元: 1031(1994);萍等人，經濞理學以·· 1 ; 諾普菲爾等人，《/· C/^所.Μ : 1417(1995)。 再者，族群I新陳代謝型麩胺酸受體及特別是mGluR5 2〇 已建議在多種病理生理學過程及影響CNS的病症中扮演一 定的角色。這些包括中風、頭部外傷、缺氧症及絕血損傷、 血糖過少、癲癇、神經變性病（諸如阿耳滋海默氏 (Alzheimer’s)病）及疼痛。史丘普等人，7>^心 /Tzarmaco/· *Sc/· 7萃：13(1993);苦寧漢（Cunningham)等人，Zz/e 5W· <5岑： 8 200812986 135(1994);吼門（Hollman)等人，/7 : 31(1994);萍等人，#•經#理學以：1(1995);諾普菲爾等 人 ’·/· Met/. C/^m· ·· 1417(1995);史波侖（Spooren)等人。 7>別心尸Aarmaco/· Sc/· 331(2001);加斯怕里寧（Gasparini) 5 等人，Cwrr· 0/7ζ>ι· 2 : 43(2002)，Neugebauer系 癆fPd/^卯：1(2002)。在這些症狀中，許多病狀已認為由 於CNS神經元經麩胺酸過度誘發之激發。因為族群I mGiuR 似乎經由突觸後的機制及提高突觸前的麵胺酸釋放來增加 麩胺酸傳送的神經元激發，其活化大概會促成病狀。因此， 10 族群ImGhiR受體的選擇性拮抗劑具有治療的利益，特別是 可作為神經保護劑、止痛藥或鎮痙攣藥。 最近在新陳代謝型麩胺酸受體的一般闡明（特別是族 群I)之神經生理學角色的發展中，已建立出這些受體在急性 和慢性神經病學及精神病學病症與慢性及急性疼痛病症之 15 治療中作為有前途的醫藥物之目標。因為其生理學及病理 生理學的意義，已對新穎的強效性mGluR促效劑及拮抗劑 (其可對mGluR亞型顯示出高選擇性，特別是族群丨受體亞 型，最特別是mGluR5亞型）有需求。 本發明之目標為提供一種在新陳代謝型麩胺酸受體 2〇 (mGhiR)(特別是mGhiR5受體）上具有活性之化合物。 t發明内容3 發明概要 在本發明之一個觀點中，已提供一種具有式〗之化合 物： 9 200812986
p選自於由下列所組成之群·· c37烷基及包含一個或多 個各自獨立地選自於C、N、0或S的原子之3至8員環，其中 5該環可與包含一個或多個各自獨立地選自於C、N、0或S 的原子之5或6員環并合： R1選自於由下列所組成之群：氫、羥基、_基、硝基、 Cw烷基鹵基、〇(^6烷基鹵基、q—6烷基、OCw烷基、C2_6 烯基、OC2·6烯基、c2_6炔基、〇(：2_6炔基、CG_6烧基C3_6環烷 10基、〇C〇·6烧基C：3·6環烷基、c〇_6院基芳基、〇C〇_6烧基芳基、 (CO)R6、0(C0)R6、〇(C〇)0R6、Cl 6烷基OR6、〇C2 6烷基 OR6' Ck烷基(CO)R6、OCk烧基(CO)R6、OC〇_6烧基C02R6、 OCu烧基co2r6、c〇_6烧基氰基、oc2_6烧基氰基、c〇_6烧基 NR6R7、OC2_6烷基NR6R7、Cu烷基(CO)NR6R7、OCk烷基 15 (CO)NR6R7、C〇_6烷基NR6(CO)R7、OC2_6烷基NR6(CO)R7、 c0_6烷基NR6(CO)NR6R7、CG_6烷基SR6、OC2_6烷基SR6、C〇_6 烷基(SO)R6、OC2_6烷基(SO)R6、C〇_6烷基S02R6、OC2_6烷基 so2r6、c〇_6烷基(so2)nr6r7、oc2_6烷基(so2)nr6r7、C〇-6 烷基 nr6(so2)r7、OC2_6 烷基 nr6(so2)r7、CG_6 烷基 20 NR6(S02)NR6R7、OC2_6烧基NR6(S〇2)NR6R7、（CO)NR6R7、 0(C0)NR6R7、NR6OR7、C"烷基NR6(CO)OR7、OC2_6烷基 10 200812986 NR6(CO)OR7、so3r6及一包含一個或多個各自獨立地選自 於C、N、0或S的原子之5或6員環，其中該環可由一個或多 個A取代； M1選自於由下列所組成之群：一鍵結、Cl_3烷基、C2_3 5烯基、C2-3炔基、C"烷基(CO)C(M烧基、CG_3烷基OCG_3烷基、 C〇-3烷基(CO)NR7R6、C〇_3烷基(CCONRVCu烧基、c〇_4烷基 NR7R6 ' C〇_3烧基SCG_3烷基、c〇_3烧基(SO)C〇_3烧基及C〇_3烧 基(so2)cG_3 烷基； X1、X2及X3各自獨立地選自於由CR、CO、N、ΝΡι、Ο 10 及S所組成之群； R選自於由下列所組成之群：氫、C〇_3烷基、鹵基、c0_3 烧基OR5、C〇_3烧基NR5R6、c〇_3烧基(CO)OR5、C〇_3烧基NR5R6 及Cq_3烧基芳基； R2選自於由下列所組成之群：氫、羥基、氧基、=NR6、 15 =NOR6、C!_4燒基鹵基、_ 基、Ci 4烧基、〇Ci 4烧基、0(C0)Ci 4 烧基、CN4烧基（S〇)cG_4烷基、Cm烷基（S02)CG_4烷基、 (SO)C〇_4烧基、（s〇2)cg_4烷基、0Cl_4烷基、cG_4烷基氰基、 c i_4烷基 OR6及 CG_4烷基nr6r7 ; - Μ2選自於由下列所組成之群：一鍵結、Cl 3烷基、c2_3 20烯基、C2_3快基、C"燒基(C0)C()_4烧基、C()_3烧基0C()_3烷基、 C〇_3烧基NR%。烧基、、C〇_4烧基服6化7、 C〇_3烧基SCG_3烷基、CG_3烷基（S〇)CG_3烷基及CG_3烷基 (so2)cG_3 烧基； R3選自於由下列所組成之群：氫、羥基、氧基、=NR6、 11 200812986 =NOR6、Cm烧基鹵基、||基、Cm烷基、OCm烧基、CKCCOCu 烷基、Cm烷基（SO)CG_4烷基、Cm烷基（s〇2)CG_4烷基、 (SO)C〇_4烧基、（S〇2)C〇_4烧基、C〇_4烧基氮基、Ci-4烧基OR6 及 C()_4烷基NR6R7 ; 5 x4選自於C、CR或N ; X5選自於C、CR或N ; Q為一包含一個或多個各自獨立地選自於C、N、O或S 的原子之4至8員環或雙環，其中該環或雙環可與一包含一 個或多個各自獨立地選自於Γ、N、〇或S的原子之5或6員環 10 并合，及其中該稠環可由一個或多個A取代； R4選自於由下列所組成之群：氫、羥基、鹵基、硝基、 氧基、Ck烧基i基、Ck烧基、OCk烧基、CG_6烧基C3-6 環烷基、C〇_6烷基芳基、〇CG_6烷基芳基、（CO)R6、0(C0)R6、 Cw烷基OR6、OC2_6烧基OR6、Cw烷基(CO)R6、OCk烧基 15 (CO)R6、CG_6烷基C02R6、OCu烷基C02R6、C〇_6烷基氰基、 OCw烷基氰基、c〇_6烷基NR6R7、OC2_6烷基NR6R7、（：〇_6烷 基(CO)NR6R7、OC〇_6烷基(CO)NR6R7、C〇_6烷基NR6(CO)R7、 〇c2.6 烷基 NR6(CO)R7、cG_6 烷基 NR6(CO)NR6R7、CG_6 烷基 SR6、OC2_6烷基SR6、CG_6烷基(SO)R6、OC2_6烷基(SO)R6、 20 CG-6烷基S02R6、oc〇_6烷基S02R6、CG_6烷基(S02)NR6R7、 〇c0_6 烷基(so2)nr6r7、c〇_6 烷基 nr6(so2)r7、〇〇:2_6烷基 nr6(so2)r7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、S03R6及一包含一個 或多個各自獨立地選自於C、N、O或S的原子之5或6員環， 其中該環可由一個或多個A取代； 12 200812986 R5選自於由下列所組成之群：氫、羥基、鹵基、氧基、 Cu烷基鹵基、OCK6烷基鹵基、Cl_6烷基、OCu烷基、C〇_6 烷基C3_6環烷基、C〇_6烷基芳基、〇(^_6烷基芳基、（CO)R6、 0(C0)R6、0(C0)0R6、（CO)OR6、Cw烷基OR6、OC2_6烷基 5 OR6、Q_6烷基(CO)R6、OCu烧基(CO)R6、C“烷基C02R6、 〇Ci_6院基CO2R、C〇_6烧基氣基、OC〇_6烧基氛基、C〇_6炫基 NR6R7、OC2_6 烷基 NR6R7、c i ·6 烷基(CO)NR6R7、CG_6 烷基(CO) 雜芳基、C〇_6烷基(CO)芳基、OCw烷基(CO)NR6R7、Cw烷 10 cG_6 烷基 NR6(CO)NR6R7、c!_6 烷基 NR6(CO)OR7CG_6 烷基 SR6、OC2_6烷基SR6、C〇.6烷基(SO)R6、OCk烷基(SO)R6、 c〇_6烷基so2r6、ocG_6烷基S02R6、CG_6烷基(S02)NR6R7、 〇C〇-6 烷基（S02)NR6R7、CG_6 烷基 nr6(so2)r7、OC2_6 烷基 nr6(so2)r7、cG_6 烷基 nr6(so2)nr6r7、OC2_6 烷基 15 nr6(so2)nr6r7、（co)nr6r7、o(co)nr6r7、NR6OR7、 NR6(CO)OR7、so3r6及一包含一個或多個各自獨立地選自 於C、N、0或S的原子之5或6員環，其中該環可由一個或多 個A取代； R6及R7各自獨立地選自於：氫、Cw烷基、CG-6烷基C3-6 20 壤烧基、C〇_6烧基芳基、Ci_6烧基雜芳基及一包含一個或多 個各自獨立地選自於C、N、0或S的原子之5或6員環，及其 中R6與R7可一起形成一包含一個或多個各自獨立地選自於 C、N、Ο或S的原子之5或6員環； 其中任何的(^_6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C〇-6烷基C3_6 13 200812986 環烷基、C〇_6烷基芳基及C〇_6烷基雜芳基則定義在R1、R2、 R3、R4、R5、R6及R7可由一個或多個A取代下； A選自於由下列所組成之群··氫、羥基、氧基、齒基、 硝基、Cu烧基_基、OCk烧基-基、Cl 6炫基、c〇_4烧基 5 C3_6環烷基、C2_6烯基、OCu烷基、CG_3烷基芳基、Q-6烷基 OR6、OC2-6烧基OR6、(^_6烧基SR6、〇C2_6烧基SR6、（CO)R6、 0(C0)R6、OC2_6烧基氰基、C〇 6烧基氰基、C()_6烧基c〇2r6、 OCu烧基C02R6、0(C0)0R6、oCw烧基(CO)R6、c!_6烧基 (CO)R6、NR6OR7、rG 6烷基NR6R7、OQ 6烷基nr6r7、cG ό 10 烧基（CO)NR6R7、OCk 烷基（c〇)NR6R7、oc2_6 烷基 NR6(CO)R7、C〇_6烧基NR6(CO)R7、c〇_6烧基NR6(CO)NR6R7、 0(C0)NR6R7、NR6(C0)0R7、c0_6院基（so2)nr6r7、oc2_6 烧基（S02)NR6R7、cG_6 烷基 NR6(S02)R7、OC2_6 烷基 nr6(so2)r7、so3r6、CK6烧基NR6(S02)NR6R7、〇。2_6烧基 15 (S02)R6、C〇_6 烧基（S02)R6、c〇_6 烧基（SO)R6 及 〇c2_6 烷基 (SO)R6 ； m及p各自獨立地選自於由〇、丨、2、3及4所組成之群； η、ο及q每個各自獨立地選自於ο、1、2或3 ; 或其鹽。 20 在本發明的另一個觀點中，已提供一種如申請專利範 圍第1項之化合物，其中·· Ρ選自於由下列所組成之群：一包含一個或多個各自獨 立地選自於C、N、〇或S的原子之3至8員環，其中該環可與 一包含一個或多個各自獨立地選自於C、N、〇或§的原子之 14 200812986 5或6員環并合； M1為一鍵結； M2選自於由一鍵結、C!烷基、CO所組成之群； X4 為 N ; 5 X5為 N ; Q為一包含二個N原子的6員環或雙環，其中該環或雙 環可與一包含一個或多個各自獨立地選自於C、N、Ο或S 的原子之5或6員環并合，及其中該稠環可由一個或多個A 取代： 10 R5選自於由（CO)OR6及(CS)OR6、（CO)SR6、CONR6R7 所組成之群，其中R6各自獨立地選自於由甲基及乙基、丙 基、異丙基、正丁基及異丁基所組成之群； m選自於1及2 ; η為0 ; 15 〇選自於0及1 ; ρ選自於0、1及2 ;及 q選自於0及1 ;或其鹽 其限制為該化合物不為下列化合物： 1-峨哄魏酸’ 4-[5-(4_氣苯基)_4_(4_D比咬基)-lH-D比嗤_3_ 20 基]-甲基酯； 1 _脈哄竣酸’ 4-[5_苯基_4-(4_卩比σ定基)-1H-D比σ坐_3_基]_ 乙基酯； 1 -哌D井羧酸·4·[[4_(10Η苯并D塞畊_2_基）_2_D塞唑基]甲 基]-甲基S旨； 15 200812986 1-哌阱羧酸，4-[[4-[3,5-雙（1，1·二甲基乙基)-4-羥基苯 基]-2-D等唑基]甲基]-甲基酯單鹽酸； 1-哌畊羧酸，4-[[4-[3,5-雙（1，1_二甲基乙基)-4-羥基苯 基]-2-D筹唑基]甲基]-甲基酯； 5 1-哌畊羧酸，4-[[5-[4-(三氟甲基)_3_吡啶基]-1，2,4-Df二 唑-3-基]羰基]-乙基酯； 1-哌阱羧酸，4-[1-(乙醯胺基)_4-(4·溴苯基)-1Η-咪唑-2-基]-乙基醋， 1-峨畊羧酸，4-[[2-(3-P比啶基）-4-D塞唑啶基]羰基]-乙基 10 酯； 1-脈D井竣酸’ 4-[[2-(3-D比咬基)-4-瞎嗤σ定基]被基]-乙基 酯二鹽酸； 1-哌阱羧酸，4-[5-(1_甲基-5-硝基-1Η_咪唑-2-基)-1，3,4-瞎二°坐-2-基]-乙基S旨，及 15 1-哌畊羧酸，4(4,5-二苯基-2-Df唑基)-乙基酯。 在本發明的進一步觀點中，已提供一種式1之化合物， 其中： P為苯基； M1為一鍵結； 20 M2選自於由一鍵結、Ci烧基所組成之群； q為1 ; m為1 ; η為0 ; 〇為； X1選自於Ν及C ; X2為Ο ;及X3為Ν ; X4 為 Ν ; X5為 Ν ; 16 200812986 Q為一6員環；及 R5為（CO)OR8，其中R8選自於甲基及乙基。 本發明的特定具體實施例包括： 4-(5-間-甲苯基-[I，2,4]皞二唑基甲基)-哌畊小羧酸 5 乙基酯鹽酸； 4-[5-(3-甲氧基苯基)-[l，2,4]D等二唑冬基甲基)_哌阱小 羧酸乙基酯鹽酸； 4-[5-(3_三氟甲基-苯基)-[l，2,4]D等二唑-3_基甲基]-哌畊 -1-羧酸乙基酯； 10 4-[5-(3-氰基-苯基)-[1，2,4]_二唑冬基甲基]-哌畊-1-羧 酸乙基酯）； 4-[5-(3_氟-苯基)-[1，2,4剪二唑_3_基甲基]-哌畊-1-羧酸 乙基酯； 4-[5-(3_碘-苯基H1，2,4]D等二唑·3·基甲基]哌畊小羧酸 15 乙基醋； 4_[5-(3-氯基-苯基)-[l，2,4]Df二唑-3-基曱基]哌畊小羧 酸乙基酯； 4_[5-(3-三氟曱氧基苯基)-[l，2,4]Df二唑-3-基甲基Η成 D井-1-羧酸乙基S旨； 20 4-[Η3-溴-苯基)-[1，2,4]_二唑-3-基甲基]-哌畊-1-羧酸 乙基S旨； 4-(5_間-甲苯基_[1，2,4]D号二唾-3-基甲基)-峨哄-1-羧酸 甲基酯； 4·(5-間-甲苯基_[1，2,4]D筹二唑-3-基甲基)_哌畊-1·羧酸 17 200812986 丙基酯； 4-(5_間-甲苯基-[1，2,4]D等二唑-3-基甲基)-哌畊-1-羧酸 丁基酯； 4-[5-(3-甲氧基-苯基)-[l，2,4]Df二唑_3_基甲基]-2-甲基-5 哌阱_1_羧酸乙基酯； 4_(5_間-甲苯基_[1，2,4]D等二唾-3-基甲基)-哌D井_1_魏酸 異丙基醋； 4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[l，2,4]D筹二唑·3_基)_乙基]哌畊- 羧酸乙基酯：或 10 ΗΗ3-呋喃·3_基-苯基)_[1，2,4]皞二唑-3-基甲基]-哌哄 -1-羧酸乙基酯； 4-{氰基-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異D号唑-3-基]-甲基}•哌 D井-1-羧酸乙基酯； 4-[5_(3_氣基-苯基)-[l，2,4]D等二唑-3·基甲基]-2·氧基-哌 15 D井-1-羧酸乙基酯； 4-[1-(5_間-甲苯基_[1，2,4]D等二唑-3-基)_乙基]-哌畊-1- 羧酸乙基-甲基-醯胺； (R) ·及（S)_4-[l-(5-(3-曱基苯基）-[l，2,4]D号二唑-3-基） 乙基l·哌畊-羧酸乙基酯； 20 (R)_及（S)_4-[l-(5-(3·甲基苯基)-[1，2,4]皞二唑-3-基)- 乙基]-派哄·羧酸乙基酯； 4-{1-[5-(3_氯-苯基）_[i,2,4]D幕二唑-3-基]丙基}-哌畊 -1-羧酸乙基酯； (S) -4-{l-[5-(5-氣-2·貌苯基）_[l，2,4]Df 二唑-3-基]-乙 18 200812986 基卜哌畊-1-羧酸乙基酯； (S)-{l-[5-(2-氟_5_ 甲基·苯基）-[l，2,4]D舊二唑-3-基]-乙 基}-哌阱-1-羧酸乙基酯； (S)-4-{l-[5-(3-氯-苯基)-[l,2,4]Df 二唑-3-基]乙基}-哌 5 D井-1-羧酸乙基酯； (R) -4_[5-(2- I -5-甲基·苯基）·[1，2,4] Df 二唑-3-基甲 基]曱基·峨U井-1-羧酸乙基g旨； (S) -4-[5-(2-氟-5-甲基苯基）_[1，2,4]皞二唑-3-基甲 基]_2_甲基-哌哄小錄醅Λ某酯： 10 (R)-3-甲基-4-(5-間·甲苯基-[l，2,4]Df 二唑-3-基甲基)- 峨哄-1-魏酸乙基醋； ⑻·3·甲基_4-(5_間·甲苯基_[i，2,4]D舊二唑_3·基甲基)-哌 畊-1·羧酸乙基酯； 4-[5_(3-甲基硫烷基-苯基)-[l，2,4]Df二唑-3-基甲基]哌 15 畊-1-羧酸乙基酯； 4·[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[l，2,4]D号二唑-3-基甲基]-嗷哄 -1-羧酸乙基酯； 4-[5_(3_氣-苯基)-異D舊唑-3-基甲基]-哌畊·1_羧酸乙基 酯； 20 4_[5_(2_ 氟-5-甲基-苯基）-[l，2,4]D等二唑-3-基-(R)-甲 基]冬甲基哌阱_1_羧酸乙基酯； 4·[5_(2-氟-5·曱基苯基）·[1，2,4]卩舊二唑-3-基-(S)·甲 基]_3_甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯； 4_[5_(5·溴氟-苯基)-[1，2,4]_二唑基曱基]-哌畊 19 200812986 -1-羧酸乙基酯； 4-[5·(2,5-二氣-苯基)-[l，2,4]Df二唑-3-基甲基]哌P井小 羧酸乙基酯； 4·(5-ϋ塞吩基·異D等唑_3_基曱基)-哌畊-1-羧酸乙基酯； 5 4-[5·(2_氟甲基-苯基)-異Df唑-3-基甲基]•哌畊-1-羧 酸乙基酯； 4·{1-[5_(3-氣-苯基)_異u筹。坐_3_基]-乙基卜脈d井-1-叛酸 乙基酯； 4- {氟·5_甲基-笨基)_異B等唑_3_基]乙基}-1®!井 10 -1-羧酸乙基酯； (R)·及(S)-4-{l-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)_異啳唑_3_基]-乙 基}•哌哄-1-魏酸乙基醋鏡像物類； 4-{1-[5_(2-氟曱基-苯基)_異[I等哇i基]•丙基卜哌p井 -1-羧酸乙基酯； 15 4-{環丙基-|>(2-氟_5_甲基苯基卜異^坐各基]甲基}_ 峨D井-1-羧酸乙基酯； 4-{1-[5-(2-氟-5_甲基-笨基異D等唾_3_基]_乙基卜3_(r)_ 甲基韻”酸乙基酉旨，（2種非鏡像異構物）； 20 4 {1 [5-(2_氟_5_甲基·苯基)_轉唾_3基]乙基卜3併 甲基-哌哄-1-㈣乙基醋，（2種非鏡像異構物）； 4_{1-[5-(3-氯-笨基)_異_0坐_3其 J，、咚坐弘基]-乙基）-3-(R)-甲基-哌 畊-1-羧酸乙基酯，（2種非鏡像異構物）； 4_{1·[5♦氯·笨基)销心似基丨邻)_甲基峨 D井-1-紐乙基醋’（2種非鏡像異構物）； 20 200812986 4_{1例3·氯·笨基)-㈣唾·3·基]-乙基}-2-⑻-甲基_ 哌哄-1·麟乙基s旨，（2種非鏡像異構物广 4-U-[5-(3-氯-笨基)_異暖唾_3_基]-乙基}_2_⑻甲基峨 P井-1-叛酸乙基S旨，（2種非鏡像異構物）； 5 ⑻4_[5·(3_氣-苯基)_異β哇·3·基曱基]-3·甲基-哌n井 -1-羧酸乙基酯； (R) 4-[5-(2氟-5-曱基苯基)_異_唾_3_基甲基]·3·甲基 -哌哄-1·魏酸乙基酯； ⑼4-[5-(3-氣-笨基)-異0筹n基甲基]冬曱基顿Β井_1_ 1〇 羧酸乙基酯； (S) -4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)_異||号唑·3_基甲基]_3_甲基_ 哌哄-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(3_氯-苯基)-D舊唑_2_基甲基哌畊小羧酸乙基酯； 4_[5_(5_氯_2-氟_苯基叩二叩号二唑冬基甲基]__井 15 -1-羧酸乙基酯； 4·[5_(2-氯_5_甲基苯基)_[12,4赠二唑|基曱基]_井 -1-魏酸乙基醋； 4]1-[5_(3_氣-苯基)-12,4]鸣二唑-3-基]-乙基}-哌畊 •1-緩酸乙基酉旨； 4_{1-[5_(3-氣-苯基)-[1，2,4]_二°坐-3-基]-乙基}-3-(8)- 甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯； 4]1_[5-(3_氯_苯基)-[1，2,4]_二唑-3-基]-乙基卜3-(11)· 甲基-哌畊-1_羧酸乙基酯； 4_{1-[5-(3_氣-苯基)-[1，2,4]暖二°坐-3_基]-乙基}-3-(幻- 21 200812986 甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(5·氯-2-氟-苯基)-[1，3,4]嗒二唑-2-基甲基]-哌畊 -1-羧酸乙基酯； 4-{1-[5_(5-氯-2-氟-苯基）-[l，3,4]D舊二唑-2·基]-乙基}-5 哌畊-1-羧酸乙基酯； 4_[5_(2_氟_5_甲基-苯基)-[1，3,4]_二唑-2_基甲基]_哌畊 -1 -竣酸乙基酉旨； 4-{1-[5_(2_ 氟-5·甲基-苯基）-[l，3,4]D等二唑-2-基]-乙 基卜峨哄瘦酸乙基酷： 10 4-(5_間-甲苯基·異Df唑-3-基甲基)-嗷畊-1-羧酸乙基 酯； 4_[5_(3_甲氧基-苯基)_異D筹唑冬基甲基]-哌畊-1-羧酸 乙基酯； 4·[5·(3_氰基-苯基)-異D等唑-3-基甲基]-哌畊-1-羧酸乙 15 基酯； 4_[5·(3_甲醯基_苯基)-異D等唑_3_基甲基ρ哌畊小羧酸 乙基酯； 4_[5·(5_氰基_2_氟-苯基)-異D号唑-3-基甲基]-哌阱小羧 酸乙基酯； 20 4_[5_(5-氯氟-苯基)-異D等唑-3-基甲基]-哌D井小羧酸 乙基酯； 4-{Η5-(54_2-氟苯基)-異D舊唑-3·基]乙基卜哌畊-1-羧酸乙基酯； 4-[1-(5_間-甲苯基-異_唑_3_基)-乙基]-哌畊-1·羧酸乙 22 200812986 基酯； 4-{1-[5-(3_甲氧基-苯基)-異Df唑-3-基]-乙基}•哌畊小 羧酸乙基酯； 4-{1-[5·(3_氰基-苯基)_異D号哇_3_基]-乙基}-峨D井-1·叛 5 酸乙基酯； 4·{1·[5·(5_氰基_2·氟-苯基)_異[]号唾-3-基]-乙基}-峨哄 -1-羧酸乙基酯； 4_{1-[5_(2-甲基-D比°定-4_基)-異[1等°坐-3-基]•乙基}-贩D井 -1-羧酸乙基酯： 1〇 4-{1-[5·(5·氯_2_氟-苯基)-異暖峻-3-基]-2,2,2-三氟-乙 基}-哌畊-1-羧酸乙基酯； 4-[5_(2-氟碘-苯基)-[l，2,4]Df二唑-3-基甲基]-哌畊 -1-羧酸乙基酯； 4-[5-(2-羥基·5·甲基-苯基)-[l，2,4]Df二唑冬基曱基]-哌 15 畊-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(5-氯羥基-苯基H1，2,4]皞二唑冬基甲基]哌畊 -1_羧酸乙基酯。 在本發明的進一步觀點中，已提供一種醫藥配方，其 包含一治療有效量的式〗之化合物及一醫藥上可接受的稀 20釋劑、賦形劑及/或惰性載劑。 在本發明的更進一步觀點中，已提供一種包含式I之化 合物的醫藥配方，其可用來治療由mGluR5受體傳送的病 症’特別是神經病學的病症、精神病學的病症、急性及慢 性疼痛。 23 200812986 在本發明之仍然進一步觀點中，已提供-種可使用來 治療的式比化合物，其可用來治麵禮此5受輯送的病 症，特別是神經病學的病症、择、1 L > 4神病學的病症、急性及慢 性疼痛。 1
在本發明的另一個觀點中， _. .J 已k供一種用來製備式工之 化合物及提供於此的中間物之方去 中 本心月的k些及其它觀點則更詳細地描述在下列本文 I：實施方式2 10 較佳實施例之詳細說明 列在下方者為使用在專利說财及巾請專利範圍中用 來描述本發明之多種名稱的定義。 為了避免疑慮，需了解的是若在此專利說明書中一群 組由“在上文中的定義”、“定義在上文中，，或“上述之定義” Μ所限定時’該群組包括對此群組之首先發生和最寬廣的定 義與每種及全部的其它定義。 為了避免疑慮，需了解的是在此專利說明書“ Ci 6”意謂 著一具有1、2、3、4、5或6個碳原子的碳基團。 在此專利說明書中，除非其它方面有描述，否則名稱 20 “烷基”包括直及枝鏈烷基二者，而可為甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正 戊基、異戊基、三級戊基、新戍基、正己基或異己基、三 級己基。名稱“Q—3烷基，，指為具有1至3個碳原子的烷基，而 可為甲基、乙基、正丙基及異丙基。 24 200812986 在此專利說明書中，除袢其它方面有描述，否則名稱 %烧基指為一選擇性經取代的飽和環烛壤糸統。名稱 “C3_7環烧基”可為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚 基。 5 在此專利說明書中，除非其它方面有描述，否則名稱 “烯基”包括直及枝鏈烯基二者。名稱“C2_6烯基”指為一具有 2至6個碳原子及一或二個雙鍵的烯基，而K但是非為限制） 為乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯 基、巴豆基、戊烯基、異戊烯基及己烯基。 10 在此專利說明書中，除非其它方面有描述，否則名稱 “炔基”包括直及枝鏈炔基二者。名稱“C2_6炔基”指為一具有 2至6個碳原子及一或二個三鍵的基團，而可（但是非為限制） 為乙炔基、炔丙基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基、異戊炔 基及己炔基。 15 名稱“芳基”指為一包含至少一個不飽和芳香環之選擇 性經取代的單環或雙環烴環系統。名稱“芳基，，之實例及合 適的等值物有苯基、禁基、I，2,3,4-四氫萘基、吲晚基及訪 基。 在此專利說明書中’除非其它方面有描述，否則名稱 20 “雜芳基”指為一包含至少一個雜原子之選擇性經取代的不 飽和環或雙環烴環系統’其包括(但是非為限制)映喃基、異 瞜唾基、異D塞唑基、唑基、D塞唑基、吡畊基、嗒哄基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、味唾咐基、 毗唑啉基、四氫哌喃基、11引哚啉基、吲哚基、鉻醯基異 25 200812986 鉻醯基、喹啉基、苯并_唑基、喹喏啉基、奠基、茆基、 苯并咪唑基、吲唑基、苯并呋喃基及二氫_苯并-嗒併_酮。 在此專利說明書中，除非其它方面有描述，否則名稱 “包含一個或多個各自獨立地選自於^、〇或3的原子之5 5或6員環”包括芳香族及雜芳香環和碳環及雜環類（其可飽 和或不飽和）。此些環之實例可為（但是非為限制_喃基、 異聘唾基、異_基、·基、咖基、.坐基補基、 咐唆基、較基、.各基、_唾基、瞎吩基嘯峻基、味 唑啶基、咪唑啉基、三唑基、嗎福咐基、哌畊基、哌啶基、 10哌销基、•咬基、.坐啉基、.各。定基、D_林基、 四氫哌口南基、硫嗎啉基、笨基、環己基、環戊基及環己稀 基。 在此專利說明 15 20 咏非具匕方面有描述，否則名稱 “包含一個或多個各自獨立地選自於C、N、〇或S的原子之3 至8員環，，包括芳香族及雜芳香環和碳環及雜環類（其可飽 和或不飽和）。此些環的實例可為（但是非為限制）味錢 基、咪唾祕、嗎福啉基、咖基、哌錢敎酮基、 .坐咬基、•啉基、D_基、.轉基、四氫峨喃基 或硫嗎啉基、四氫_喃基、呋喃基，略基、異^坐基、 異_絲、封基、_錢_基、_基.基爾 基、_基、做基、.各基、_絲、_吩基輕基、 三唾基、苯基、環丙基、D 丫基、環丁基、㈣基、環戊 基、環戍稀基、環己基、環己稀基、環絲、環庚浠基、 環辛基及環辛烯基。 26 200812986 …在此專利呪明書中，除非其它方面有描述，否則名稱
地選自於C、n、 ‘建自於C、N、0或S的原子之3 與一包含一個或多個各自獨立 芳曰衣和妷環及雜環類（其可飽和或不飽和）。此些環的 實例但是非為限制）：萘基、降替基、絡酿基、異絡酿 基、氳茚基、苯并咪唑或萘滿基、苯并Df唑基、苯并D塞唑 基、苯并呋喃基、苯并D塞吩基、苯并三唾基、_基、蒽
〇或S的原子之5或6員環并合，，包括芳香族 10昤二唑基、卩塞二唑基、喹啉基、喹喏啉基及苯并三唑基。 在此專利說明書中，除非其它方面有描述，否則名稱 “=nr6”及“=N〇R6”包括攜帶R6取代基的亞胺基-及肟基基 團’且可為下列基團（或部分），包括(但是非為限制）亞胺基 烷基、亞胺基羥基、亞胺基烷氧基、脒、羥基脒及烷氧基 15脒。 在下標為整數0(零）的實例中，該下標所指出的基團意 謂著並無該基團，即在該些基團間有一直接鍵結。 在此專利說明書中，除非其它方面有描述，否則名稱 “鍵結”可為一飽和或不飽和鍵結。 2〇 在此專利說明書中，除非其它方面有描述，否則名稱 “鹵基”可為氟、氯、溴或碘。 在此專利說明書中，除非其它方面有描述，否則名稱 “烷基i基，，意謂著如上述所定義的烷基，其經一個或多個 鹵基取代。名稱“Q-6烷基鹵基”可包括(但是非為限制）氟甲 27 200812986 基、二氟甲基、三氟甲基 您虱乙基、二氟乙基、溴丙基。 名稱“OCk燒基_基，，可肖 包括（但是非為限制）氟甲氧基、二 氣甲氧基、三氟甲氧基Ί氧基及二氟乙氧基。 在本發明的一個具鹊徐 、趙戰知例中，已提供一種式I之化合 物，其中P為C3_7燒基。在另 〜個具體實施例中，P為包含一 個或多個各自獨立地選自 g於〔、N、0或S的原子之3至8員 玉衣’其中该J哀可與一包含一 h 、 個或多個各自獨立地選自於C、 N、Ο或S的原子之5或6員譬并八 在進一步具體實施甸φ ^ ，？為5或6員環。在更進一步具 10 15 體實施例中，P選自於芳香乃μ 、 及雜芳香環。在仍然進一步具體 實施例中，p為苯基、.定基_吩基。 P可選擇性纟Μ、2、3或4她1基團取代，其巾在p環上 R取代基的數目則由m項標示。在本發_適當具體實施例 中，m為1或2 ;在本發明之進一步具體實施例中，111為1。 在本發明的適當具體實施例中，Ri選自於由下列所組 成之群：羥基、lS基、硝基、（^6烷基鹵基、OCw烷基鹵 基、Ci_6烧基、OCk烧基、c2_6烯基、〇c2.6烯基、C2_6炔基、 〇C2_6炔基、CG_6烷基C3_6環烷基、〇cG_6烷基(：3_6環烷基、C〇_6 烷基芳基、OC〇_6烷基芳基、CO、（CO)R6、0(C0)R6、 20 0(C0)0R6、Q-6烷基OR6、OC2_6烷基OR6、Cw烷基(CO)R6、 OCw烷基(CO)R6、CG_6烷基C02R6、OCm烷基C02R6、c〇_6 烷基氰基、〇C2-6烷基氰基、CG_6烷基NR6R7、OC2_6烷基 NR6R7、Cw烷基(CO)NR6R7、OCi.6烷基(CO)NR6R7、c0.6 烷基 NR6(CO)R7、〇C2_6 烷基 NR6(CO)R7、CG_6 烷基 28 200812986 NR6(CO)NR6R7、c0_6 烷基 SR6、OC2_6 烷基 SR6、c0_6 烷基 (SO)R6、OC2_6 烷基（SO)R6、CG_6 烷基 S02R6、〇c2_6 燒基 so2r6、c〇_6烷基(so2)nr6r7、〇C2_6烧基(S〇2)NR6R7、cQ6 烷基 nr6(so2)r7、oc2_6 烷基 nr6(so2)r7、C〇_6 燒基 5 NR6(S02)NR6R7、OC2_6烷基NR6(S02)NR6R7、（CO)NR6R7、 0(C0)NR6R7、NR6OR7、CG_6烷基NR6(CO)OR7、0C2_6燒基 NR6(CO)OR7、SOsR0及一包含一個或多個各自獨立地選自 於C、N、0或S的原子之5或6員環，其中該環可由一個或多 個A取代。 10 更合適的是，R1選自於由Meo、OH、CN、呋喃基、 OCF3、CHO、SMe及CF3所組成之群。 在另一個合適的具體實施例中，p為6員芳基或雜芳基 環；及R1選自於：羥基、鹵基、氰基、S_Me、Cl_6燒基鹵 基、OCk烧基鹵基、cN6烷基、OCk烧基、CO、C〇_6烷基 15氣基、C〇_6烧基SR6及一包—個或多個各自獨立地選自於 C或Ο之原子的5員環。 在更另一個具體實施例中，P為苯基或D比啶基；及… 選自於Π、F、Me、Meo、OH、CN、H夫喃基、OCF3、CHO、 SMe及 CF3 〇 20 在仍然進一步合適的具體實施例中，P為D塞吩基及R1 為氫。本發明的另一個具體實施例係關於式〗之化合物，其 中M1為一在P與包含χι、X2及X3的5員環間之直接鍵結。 本發明的具體實施例包括式1之化合物，其中X1、X2 及X3每個各自獨立地選自於CR、CO、N、NR、Ο及S。在 29 200812986 另一個呈I*眷
7、貫施例中。X1及X2各自獨立地選自於由CR、N 斤、、且成之群，且X3為N。在進一步具體實施例中，X3 為N、乂2為 〃、、及X選自於Ν及c。在仍然另一個具體實施例 时一 ”、、N、χ2為0及X3為N。包含X1、X2及X3的環可形成 5 D§二唑、異鸣唑或Df唑。 本發明之具體實施例包括M2為一從5員環直接鍵結至 可欠的X之那些；及M2為一選自於下列連結基團的那些： 烷基、C2·3烯基、C2_3炔基、Qm烷基(CO)CG_4烷基、C〇_3 ，元基〇C(M烷基、烷基NR6C10烷基、CG-3烷基(CO)NR6、 1〇 C"烧基NR6R7、cg-3烧基(SO)CG_3烧基及CG_3院基(SO2)C0_3 烷基。在本發明的較佳具體實施例中，Μ2選自於一鍵結、 Cw烷基及c〇。 在另一個較佳的具體實施例中，M2為一鍵結或一亞甲 基連結基團。 15 當M2不為一直接鍵結時，M2可進一步以0、1、2或3個 R3基團取代，其中該取代基R3的數目由0項標示。在較佳的 具體實施例中，〇為〇、1或2。 取代基R3可選自於由下列所組成之群··氫、羥基、氧 基、=NR6、=N〇R6、Ci 4烷基鹵基、鹵基、Cl_4烷基、c〇_3 20 烷基環烷基、OC^烷基、CKCCOCm烷基、CN4烷基(SO)C0_4 烷基、Cm烷基(S02)CG_4烷基、（SO)CQ_4烷基、（S02)CG_4烷 基、CG_4烷基氰基、Cw烷基OR6及CG_4烷基NR6R7。在較佳 的具體實施例中，R3選自於··氫、Cm烷基鹵基、Cm烷基、 C〇_3烷基環烷基及C(M烷基氰基。進一步較佳的具體實施例 30 200812986 包括R3為甲基、乙基、環丙基、三IL甲基或氰基。 在本發明合適的具體實施例中，已提供—種式】之化合 物’其中Q為-包含-個或多個各自獨立地選自於c、N、〇 或S的原子之4至8員環或雙環，其中該環或雙環可與一包含 -個或多個各自獨立地選自於^〇或細原子之5或6 員環并合’及其中該稍環可由—個或多個A取代。 10 15 20 在本發明之合適的具體實施例中，Q為-包含-個或多 個原子各自獨立地選自於C及叫6貝環。在另^個合適的 具體實施例巾，Q選自於6員'環岐基、雜觀基、芳香及 雜芳香環。Q可為-6員雜環，特別是咖基或峨咬基環。 在本發明之合適的具體實施例中，該環Q包含可變物 X及X ’其中X4及X5各自獨立地選自於C、CR^N，其中R 選自於·氫、C〇_3烷基、_基、(：。_3烷基〇115、Cq-3烷基NR5R6、 C〇-3烧基(CO)OR5、CG_3烷基NR5R6及C()_3烷基芳基。 在本發明的較佳具體實施例中，X4為N。 在另一個較佳的具體實施例中，χ5為C或N。 可變物X5可進一步以0、1或2個取代基R5取代，其中該 取代基R5的數目由變數q標示。 取代基R5選自於由下列所組成之群：氫、羥基、i基、 氧基、〔1-6烧基1^基、〇〔1_6烧基_基、〇1.6烧基、〇〔1_6烧基、 C〇_6烧基C3-6環烧基、C〇_6烧基芳基、〇Cq_6烧基芳基、 (CO)R6、〇(CO)R6、0(C0)0R6、（CO)OR6、Cu烷基OR6、 〇C2.6^^〇R6 > C!.6^^(CO)R6 > OC!.6^i(CO)R6 ^ C〇.6 烷基C02R6、OCu烷基co2r6、c〇_6烷基氰基、〇cG_6烷基氰 31 200812986 基、cG_6 烷基 NR6R7、0C2_6 烷基 NR6R7、Cw 烷基(CO)NR6R7、 C〇_6烷基（CO)雜芳基、c〇_6烷基（CO)芳基、OCu烷基 (CO)NR6R7、C i _6 烷基(CO)NR6R7、C〇_6 烷基 NR6(CO)R7、OC2_6 烷基 NR6(CO)R7、CG_6 烷基 NR6(CO)NR6R7、Cw 烷基 5 NR6(CO)OR7C〇_6 烷基 SR6、OC2_6 烷基 SR6、C〇_6 烷基 (CO)SR6、C〇_6 烷基(CS)OR6C〇_6 烷基(SO)R6、OCi-6 烷基 (SO)R6、CG_6 烷基 S02R6、oc〇_6 烷基 S02R6、CG_6 烷基 (so2)nr6r7、oc〇_6烧基(so2)nr6r7、c〇_6烷基nr6(so2)r7、 〇c2_6 烷基 nr_6(so2)r7、CG_6 烷基 NR6(S02)NR6R7、oc2_0 烷基 10 NR6(S02)NR6R7、（CO)NR6R7、0(C0)NR6R7、NR6OR7、 NR6(CO)OR7、S03R6及一包含一個或多個各自獨立地選自 於C、N、Ο或S的原子之5或6員環，其中該環可由一個或多 個A取代。 在較佳的具體實施例中，取代基R5選自於由下列所組 15 成之群··氫、c〇-6烧基co2r6、CG_6烧基(CO)SR6、CG_6烧基 (CS)OR6及(CO)NR6R7。 在另一個合適的具體實施例中，R5為（CO)OR6，其中 R6選自於甲基、乙基、正丙基異丙基及正丁基；或R5為 (CO)SEt、或(CO)NMe2、或(CO)NEt2。 20 在較佳的具體實施例中，取代基R5選自於(CO)OMe及 (CO)OEt。 在本發明之合適的具體實施例中，該環Q可以1、2、3 或4取代基R4取代，其中該r4取代基的數目由p項標示。在 較佳的具體實施例中，則有一個取代基R4。 32 200812986 取代基R可選自於由下列所組成之群：氫、羥基、鹵 基、硝基、氧基、Ck烧基_基、Ci 6烧基、〇Ci 6烧基、c&6 烷基C3_6環烷基、C〇_6烷基芳基、〇C()_6烷基芳基、（c〇)R6、 0(C0)R6、Cw烷基OR6、〇C2_6烷基0R6、Ci 6烷基(c〇)R6、 5 OCi-6院基(CO)R6、C〇_6院基C〇2R6、OQ-6烧基c〇2R6、C〇_6 烷基氰基、OCu烷基氰基、cG_6烷基NR6R7、OC2_6烷基 NR6R7、C〇-6 烷基(CO)NR6R7、0Cg_6 烷基(c〇)NR6R7、c0_6 烷基 NR6(CO)R7、OC2_6 烷基 NR6(c〇)R7、cG_6 烷基 NR6(CO)NR6R7、re_6 烷基 SR6、〇c2 6烷基 SR6、〇〇_0烷基 10 (SO)R6、OC2_6 烷基（SO)R6、cG_6 烷基 S02R6、OCG_6 烷基 S02R6、C〇-6烷基(S02)NR6R7、〇Cg 6烷基(s〇2)NR6R7、C〇-6 烷基 NR6(S02)R7、OC2_6 烷基 NR6(s〇2)R7、NR6OR7、 NR6(CO)OR7、S〇3R6及一包含一個或多個各自獨立地選自 於C、N、0或S的原子之5或6員環，其中該環可與一包含一 15個或多個各自獨立地選自於C、Ν、Ο或S的原子之5或6員環 并合，及其中該環及該稠環可由一個或多個A取代。 在較佳的具體實施例中，R4選自於：氫、氧基、Cl_6 烷基、CG_6烷基C02R6及一包含一個或多個各自獨立地選自 於C、N或Ο之原子的6員環，其中該環可與苯基并合，及其 20中該環可由一個或多個A取代，及以為!：“烷基。在合適的 具體實施例中，R4選自於氫、氧基、甲基、乙基羧基及二 氫·苯并-_卩井-酮。 在更佳的具體實施例中，R4選自於氫及甲基。 再者，任何的(^_6烷基、C2 6烯基、C2-6炔基、C〇_6烷基 33 200812986 C3-6環烷基、CG_6烷基芳基及CG_6烷基雜芳基定義在R1、R2、 {^、“、尺^:^及…可由一個或多個入取代之下’及八可選 自於由下列所組成之群··氫、羥基、氧基、鹵基、硝基、 Ci-6院基_基、〇cN6烷基鹵基、Ci-6烷基、c0_4烷基c3_6環烷 5基、C2-6烯基、OQ-6烧基、C〇_3烷基芳基、Cl_6烷基〇R6、 〇C2_6 院基 OR6、Cw 烷基 SR6、OC2_6 烧基 SR6、（CO)R6、 0(C0)R、OC2-6娱:基氰基、CG-6烧基氰基、CG_6烧基C02R6、 OCw烧基C02R6、0(C0)0R6、OCi-6烧基(CO)R6、Cw烷基 (CO)R6、NR6〇R7、CG_6烷基NR6R7、OC2.6烷基NR6R7、C〇_6 10 烷基（CO)NR6R7、OCm 烷基（CO)NR6R7、OC2_6 烷基 NR6(CO)R7、C〇_6烷基NR6(CO)R7、C〇_6烷基NR6(CO)NR6R7、 0(C0)NR6R7、NR6(CO)OR7、C〇-6 烷基（S02)NR6R7、OC2_6 烷基（S02)NR6R7、CG.6 烷基 nr6(so2)r7、oc2_6 烷基 nr6(so2)r7、so3r6、Ck烷基nr6(so2)nrV、〇。_6烷基 15 (so2)r6、C〇_6 烷基(S〇2)R6、c0_6 烷基(SO)R6 及 〇C2-6 烷基 (SO)R6。 在較佳的具體實施例中，A選自於氫、氧基及 NR6(CO)OR7。在本發明之合適的具體實施例中，R4以A取 代，其中A可為氧基或NR6(CO)OR7,及其中R6及R7為Cl-2 20 烷基。 在本發明之更合適的具體實施例中，環Q^r以乙氧基醯 胺基曱基或^一氮-笨并-聘D井-綱取代。 式I之化合物的進一步實例為下列化合物，其中： P選自於由下列所組成之群：c3_7烷基及/包含一個或 34 200812986 夕個各自獨立地選自於C、N、0或S的原子之3至8員環，其 中該環可與一包含一個或多個各自獨立地選自於C、N、〇 或s的原子之5或6員環并合； R1選自於由下列所組成之群：氫、羥基、鹵基、硝基、 5 Ci-6烷基鹵基、OCu烷基_基、Cl 6烷基、〇Ci 6烷基、C2 6 稀基、OC2·6烯基、Cw快基、〇c2_6快基、cG_6烧基C3_6環烷 基、OC〇·6烷基Cw環烷基、c〇_6烷基芳基、oCm烷基芳基、 (CO)R6、〇(CO)R6、〇(C〇)〇R6、CK6烧基OR6、〇C2_6烷基 OR6、Γ! β烷基(C〇)R6、〇c]_!基(C〇)R6、CG_0烧基C02P、6、 10 OCk烧基co2r6、c〇_6院基氰基、〇c2_6院基氰基、c〇.6烧基 NR6R7、OC2_6烧基NR6R7、Ck烧基(CO)NR6R7、OCu烧基 (CO)NR6R7、cG_6烷基nr6(co)r7、oc2_6烷基NR6(CO)R7、 c0_6烷基NR6(CO)NR6R7、C〇_6烧基SR6、OC2_6烧基SR6、C〇_6 烷基(SO)R6。OC2-6烷基(SO)R6、CG_6烷基S02R6、OC2_6烷基 15 so2r6、c〇_6烷基(so2)nr6r7、oc2_6烷基(S02)NR6R7、c〇_6 烷基 nr6(so2)r7、oc2_6 烷基 nr6(so2)r7、c〇_6 烷基 NR6(S02)NR6R7、oc2_6烷基nr6(so2)nr6r7、（CO)NR6R7、 0(C0)NR6R7、NR6OR7、c〇_6烷基NR6(CO)OR7、OC2_6烷基 NR6(CO)OR7、S03R6及一包含一個或多個各自獨立地選自 20 於C、N、0或S的原子之5或6員環，其中該環可由一個或多 個A取代； M1選自於由下列所組成之群：一鍵結、Cm烷基、C2_3 烯基、C2_3炔基、C()_4烷基(CO)CG_4烷基、CG_3烷基0CG_3烷基、 C〇_3烷基(CO)NR7R6、cv3烷基(CC^nWCm烷基、C(M烷基 35 200812986 nr7R6、c〇.3烧基scv3垸基、c〇 3烧基(S0)C()_3烧基及c〇3烧 基(so2)cG_3 烷基； x1、X2及X3各自獨立地選自於由CR、CO、N、NR、Ο 及S所組成之群； 5 R選自於由下列所組成之群··氫、C〇_3烷基、鹵基、C〇_3 烧基 OR5、CG_3烷基NR5r6、cG_3烷基(CO)OR5、C〇_3烷基NR7R6 及Cq_3烧基芳基； R2選自於由下列所組成之群：氫、羥基、氧基、=NR6、 =NOR6、r] 4烧基 _基、函基、c]在基、〇Cl 4^基、〇(C〇)Ci_4 10烧基、<^·4院基（S〇)C(M烷基、Cl_4烷基（S02)CG_4烷基、 (SO)CG-4烧基、（S〇2)cG_4烷基、0Cl_4烷基、cG_4烷基氰基、 C!_4烧基OR6及C()_4烧基NR6R7 ; Μ2選自於由下列所組成之群：一鍵結、Cl_3烷基、c2_3 稀基、C2_3快基、CV4烷基(C0)C(M烧基、Cg_3烷基0Cg_3烷基、 15 烷基NRtw烷基、cG_3烷基(CO)NR6、Qm烷基NR6R7、 C〇_3烧基SCG_3烷基、cG 3烷基（so)cG_3烷基及cG_3烷基 (S〇2)Cq_3 烧基； R3選自於由下列所組成之群：氫、羥基 '氧基、=NR6 ' snor^Cm 烧基-基、_ 基、Ci_4 烷基、ocm 烧基、ckccoCm 20烷基、Cm烷基（SO)CV4烷基、Cm烷基（S02)CG.4烷基、 (SO)CG_4烷基、（S02)C(M烷基、C〇_4烷基氰基、Ci.4烷基OR6 及C(M烷基NR6R7 ; X4選自於C、CR或N ; X5選自於C、CR或N ; 36 200812986 Q為一包含一個或多個各自獨立地選自於C、n、0或S 的原子之4至8員環或雙環，其中該環或雙環可與一包含一 個或多個各自獨立地選自於C、Ν、Ο或S的原子之5或6員環 并合，及其中該稠環可由一個或多個A取代； 5 r4選自於由下列所組成之群··氫、羥基、鹵基、硝基、 氧基、c!_6烧基鹵基、Cl6烷基、〇Ci6院基、c0_6烷基c3_6 環烷基、C〇_6烧基芳基、0C() 6烧基芳基、（c〇)R6、〇(c〇)R6、 Cw烷基OR6、OC2.6烧基0R6、Ci 6烧基(c〇)R6、〇Ci-6烧基 (m)R6、（^6烷基(：021{_6、〇GVd|c〇2R6、€〇_0烷基氡基、 10 OCi-6烷基氰基、C〇_6烷基NR6R7、0C2_6烷基NR6R7、CG_6烷 基(CO)NR6R7、OC〇_6烧基(c〇)NR6R7、C〇-6烷基NR6(CO)R7、 〇c2_6 烧基 NR6(CO)R7、c〇_6 烷基NR6(CO)NR6R7、c〇_6 烷基 SR6、OC2_6烧基SR6、C〇_6烷基(SO)R6、OC2_6烧基(SO)R6、 C〇-6烷基 so2r6、oc〇_6烷基 so2r6、CG_6烷基（S02)NR6R7、 15 〇cG_6 烷基（S02)NR6R7、CG_6 烷基 NR6(S02)R7、OC2_6 烷基 nr6(so2)r7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、S03R6及一包含一個 或多個各自獨立地選自於C、N、O或S的原子之5或6員環， 其中該環可由一個或多個A取代； R5選自於由下列所組成之群：氫、羥基、鹵基、氧基、 2〇 Cw烷基i基、ocw烷基鹵基、Cu烷基、ocu烷基、c〇_6 烷基c3_6環烷基、C〇_6烷基芳基、〇c〇_6烷基芳基、（CO)R6、 0(C0)R6、0(C0)0R6、（CO)OR6、Cw烷基OR6、OC2_6烷基 OR6、Ci-6烷基(CO)R6、OCw烷基(CO)R6、CG_6烷基C02R6、 OCw烷基C02R6、C〇_6烷基氰基、OCG_6烷基氰基、CG_6烷基 37 200812986 NR6R7、OC2_6 烷基 NW'Cw 烷基(CO)NR6R7、CG_6 烷基(CO) 雜芳基、C〇_6烷基(CO)芳基、OCw烷基(CO)NR6R7、CN6烷 基(CO)NR6R7、C〇_6烷基NR6(CO)R7、OC2_6烷基NR6(CO)R7、 C〇_6 烷基 NR6(CO)NR6r7、Cw 烷基 NR6(CO)OR7CG_6 烷基 5 SR6、OC2_6烷基SR6、CG_6烷基(SO)R6、OCm烷基(SO)R6、 C〇-6烷基 S02R6、OCG_6烷基 S02R6、CG_6烷基（S02)NR6R7、 〇c〇_6 烷基（S02)NR6R7、CG_6 烷基 NR6(S02)R7、OC2_6 烷基 nr6(so2)r7、c〇_6 烷基 NR6(S02)NR6R7、OC2_6 烷基 nr6(so2)nr6r7、（CO)NR6R7、o(co)皿6R7、NR6OR7、 10 NR6(CO)OR7、S03R6及一包含一個或多個各自獨立地選自 於C、N、0或S的原子之5或6員環，其中該環可由一個或多 個A取代； R6及R7各自獨立地選自於：氫、Ci_6烷基、CG_6烷基C3_6 環烷基、Co-6烷基芳基、Cw烷基雜芳基及一包含一個或多 15 個各自獨立地選自於C、N、0或S的原子之5或6員環；其中 R6及R7可一起形成一包含一個或多個各自獨立地選自於 C、N、Ο或S的原子之5或6員環； 其中任何的C〗_6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、c0_6烷基c3_6 壞烧基、C〇_6烧基方基及C〇-6院基雜芳基則定義在R1、R2、 20 R3、R4、R5、R6及R7可由一個或多個a取代之下； A選自於由下列所組成之群：氫、羥基、氧基、齒基、 硝基、Cu烧基iS基、OCk烧基鹵基、Cu烧基、C〇_4烧基 C3_6環烷基、C2_6烯基、〇(^_6烷基、cG_3烷基芳基、Q—6烷基 OR6、OC2_6烧基OR6、烧基SR6、OC2_6烧基SR6、（CO)R6、 38 200812986 0(C0)R6、OC2_6烷基氰基、c〇_6烷基氰基、c〇_6烷基co2r6、 OCu烷基C02R6、0(C0)0R6、OCw烷基(CO)R6、Cm烷基 (CO)R6、NR6OR7、C〇_6烷基NR6R7、OC2_6烷基NR6R7、C〇.6 烷基（CO)NR6R7、OCk 烷基（CO)NR6R7、OC2_6 烷基 5 NR6(CO)R7、C〇_6烷基NR6(CO)R7、C〇_6烷基NR6(CO)NR6R7、 0(C0)NR6R7、NR6(CO)OR7、C〇-6 烷基(so2)nr6r7、OC2_6 烷基（so2)nr6r7、CG-6 烷基 NR6(S02)R7、OC2_6 烷基 NR6(S02)R7、S03R6、Cu烧基NR6(S02)NR6R7、OC2_6烧基 (so2)r6、rG_6烷基(so2)r6、CG_6烷基(SO)R6及 OC2_6烷基 10 (SO)R6 ； m選自於0、卜2、3或4 ;及 η選自於0、1、2或3 ; 或其鹽。 本發明係關於如在上文所定義之式I的化合物和其鹽 I5類之用途。可使用於醫藥配方之鹽類將為醫藥上可接受的 鹽類，但是其它鹽類在製造式I之化合物時有用。 醫藥上可接受的鹽類之實例可（但是非為限制）為鹽 酸、4-胺基苯甲酸鹽 '胺茴酸鹽、4-胺基水楊酸鹽、4-羥基 苯曱酸鹽、3,4-二羥基苯甲酸鹽、3-羥基-2-禁甲酸鹽、硝酸 20鹽及三氟酷酸鹽。其它醫藥上可接受的鹽類及這些鹽類的 製備方法可在例如雷氏醫藥科學（Remingt〇n’s
PhaRmaceutical Sciences)(第 18 版，馬克出版公司（Mack
Publishing Co·))中發現。 某些式I之化合物可具有對掌中心及/或幾何異構中心 39 200812986 (E-及Z-異構物），且需了解的是本發明包含此些光學、非鏡 像異構物及幾何異構物全部。 本發明係關於式I之化合物的任何及全部互變體形式。 本發明更關於式1之化合物的溶劑化物或水合物形 5 式。如使用於此，名稱“溶劑化物”指為合適的溶劑分子可 掺入結晶晶格中的式1之化合物。合適的溶劑實例之一為乙 醇。如使用於此之名稱“水合物”指為水分子摻入結晶晶格 中的式1之化合物。
零 螻八 '， ，，，-•少I 鏵 ，， « / ， ，·，<# ，、 ， ·_<、▲ 9 \^Λ I，嘁 ^ V 10 中使用作為中間物： N，N-雙-(2-三氟甲烷楓基乙基)-2-硝基苯磺醯胺； (氣基-甲基·曱基)-胺基甲酸二級丁基醋； 2_氯-N-經基·乙脉， [1 -(N-經基腺基亞胺驢基（hydroxycarbamimidoyl))-乙 15 基]-1-胺基甲酸三級丁基酯； 3_氣甲基-5-間-甲苯基-[1，2,4]D号二唑； 3-(3-氯甲基-[1，2,4]D等二唑-5-基)·苯甲睛； 3-氯甲基-5-(3_ 氟-苯基)_[l，2,4]Df 二唑； 3-氯甲基-5-(3_碘-苯基)_[1，2,4]D§二唑； 20 3_氣甲基-5-(3氯-苯基)_[1，2,4]〇亏二σ坐， 3-氣甲基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-[1，2,4]_二唑； 5_(3·溴·苯基)-3-氯甲基_[1，2,4]D等二唑； 1-(5-(3-甲基苯基-[1，2,4]D等二唑-3-基)-乙胺； 1·[1·(5·(3-甲基苯基）_[1，2,4] D亏二 σ坐-3 -基）·乙基]-峨 40 200812986 畊； 1_(5_間-甲苯基-[l，2,4]Df二唑-3-基甲基)-哌畊；或 1_[5-(3-甲氧基苯基)-[l，2,4]Df二唑-3-基甲基]-3-甲基_ 哌畊。 5 醫藥配方 根據本發明的一個觀點，已提供一種包含式I之化合物 或其鹽的醫藥配方，其可使用來預防及/或治療由新陳代謝 型麩胺酸受體亞型5受體(mGluR5)傳送的病症及任何編列 在下列的病症。 10 該組合物可為一合適於口服給藥的形式，例如可為錠 劑、丸劑、稠漿液、粉末、細粒或膠囊；可為非經腸式的 注射劑（包括靜脈内、皮下、肌肉内、血管内或輸液），如為 無菌溶液、懸浮液或乳液；可局部給藥，如為軟膏、貼片 或乳膏；或可直腸給藥，如為栓劑。 15 一般來說，上述組合物可以習知的方法，使用一種或 多種習知的賦形劑、醫藥稀釋劑及/或惰性載體來製備。 根據本發明的另一個觀點，已提供一種醫藥配方，其 包含一治療有效量的式I之化合物（作為有效成份）而與一種 或多種醫藥上可接受的稀釋劑、賦形劑及/或惰性載劑結 20 合。 式I之化合物在哺乳動物（包括人類）之治療中每日合適 的劑量約為0.01至250毫克/公斤體重（以每次口服給藥為準) 及約0.001至250毫克/公斤體重（以非經腸式給藥為準）。有 效成份之典型的每日劑量可在廣泛範圍内變化，其將依不 41 200812986 同的因素而定，諸如相關的適應證、給藥途徑、患者的年 齡、體重及性別；及其可由内科醫生來決定。 醫療用i余 經發現，根據本發明之化合物（或其鹽類）對各別的新陳 5 代謝型麩胺酸受體(mGluR)亞型具有高程度的效力及選擇 性。特別是，根據本發明之化合物對mGluR族群I受體具有 強效性及選擇性，更特別的是對mGluR5。因此，本發明之 化合物預期可有用地預防及/或治療與mGluR族群I受體之 刺激性活化相關的症狀，且可用來抑制由mGiup、族群I受體 10的刺激性活化所造成之神經元損傷，特別是當該111〇11111族 群I受體為mGluR5時。該些化合物可使用來在哺乳動物（包 括人類）中產生mGluR族群1(特別是mGluR5)的抑制效應。 mGluR5在中央及周圍神經系統及在其它組織中具有高度 表現性。因此，可預期的是本發明之化合物相當適合於用 15來預防及/或治療由mGluR5受體傳送的病症，諸如急性及慢 性的神經病學及精神病學病症，和慢性及急性疼痛病症。 進一步的病症有阿耳滋海默氏病、老年癡呆、aids誘 發的癡呆、帕金森氏(Parkinson’s)病、肌萎縮性脊髓側索硬 化症、予丁頓氏(Huntington’s)舞蹈症、偏頭痛、癲癇、精 20神分裂症、抑鬱、焦慮、急性焦慮、強迫觀念及強迫行為 病症、眼科學的病症（諸如視網膜病、糖尿病的視網膜病、 青光眼）、聽覺神經性的病症（諸如耳鳴）、化學療法誘發的 神經變性病、疱疹後神經痛及三又神經痛、耐受性、依賴 性、成瘾及渴望病症、神經發育病症（包括χ染色體易脆 42 200812986 症）、自閉#、精神遲延、精神分裂症及唐氏(Down，s)症候 群。 該些化合物亦相當適合於用來預防及/或治療與偏頭 痛相關的疼痛、炎症痛、神經性疼痛病症(諸如糖尿病型神 5經變性病）、關節炎及類風濕性疾病、腰背痛、手術後疼痛 及與多種痴狀相關的疼痛，包括心絞痛、腎或膽絞痛、月 經、偏頭痛及痛風。 其它病#有中風、頭部外傷、缺氧症及絕血損傷、血 糖過少、心也官疾病及癲癇。 10 治療或預防治療特別病症所需的劑量將需依欲治療的 宿主、給藥途役及欲治療的病症之嚴重性而改變。 本發明係關於如定義在上文之式I的化合物，其在治療 上的用途。 本發明係關於如定義在上文之式〗的化合物，其在預防 15 及/或治療神經病學病症上的用途。 本發明係關於如定義在上文之式〗的化合物，其在預防 及/或治療精神病學病症上的用途。 本發明係關於如定義在上文之式1的化合物，其在預防 及/或治療慢性及急性疼痛病症上的用途。 20 本發明係關於如定義在上文之式I的化合物，其在預防 及/或治療由mGluR5受體傳送的病症上之用途。 本發明係關於如定義在上文之式I的化合物，其可使用 來預防及/或治療阿耳滋海默氏病、老年癡呆、AIDS候群誘 發癡呆、帕金森氏病、肌萎縮性脊髓侧索硬化、亨丁頓氏 43 200812986 舞蹈症、偏頭痛、癲癇、精神分裂症、抑鬱、焦慮、魚性 焦慮、眼科學的病症（諸如視網膜病、糖尿病的視網膜病、 青光眼）、聽覺神經性的病症（諸如耳鳴）、化學療法誘發的 神經變性病、疱疹後神經痛及三叉神經痛、耐受性、依賴 5性、x染色體易脆症、自閉症、精神遲延、精神分裂症及唐 氏症候群。 10 15 20 本發明係關於如定義在上文之式m化合物，其可使用 來預防及/或治療與偏頭痛相關的疼痛、炎症痛、神經性的 疼痛病症(諸如糖展朗神經變性病）、關節炎及類風濕性疾 病:腰背痛、手術後《及與多種症狀相__，、包括' 〜纹痛、腎或膽絞痛、月經、偏頭痛及痛風。 本發明係關於如定義在上文之式I的化合物，其可使用 來預防及/或治療中風、頭部外傷、缺氧症及絕血指傷、血 糖過少、心血管疾病及癲癇。 本發明亦關於如定義在上文之式⑼化合物之用途，其 可用來k麵防及/或治療由的地5受體傳送的病症及 任何編列在上文的病症之藥劑。 t發明亦提供—種治療及/或預时罹患有由⑽祕 及任何編列在上文的病症之症狀或具有該 :上者的方法’其包括給藥至該患者-有效量如 在上文疋義的式1之化合物。 :月書之内容中，名稱“治療，，包括治療和預 雍L特定相反的指明。名稱“治療”及“治療地，，應該 相應地解釋。 44 200812986 在此專利說明書卜除非其它方面有說明，否貝 “抬抗劑”意謂著-種化合物，其可利用任何方法藉由配體 來部为或完全阻礙導致反應產生之轉導路徑。 除非其它方面有描述，否則名稱“病症，，意謂著任何與 5新陳代謝型麩胺酸受體活性相關的症狀及疾病。 非醫療用i余 其除了使用在治療藥品外，式I之化合物或其鹽亦可在 試管内及活體内試驗系統的發展及標準測定法中有用地作 為藥物學工具，用來評估相關的活性之抑制劑其 10在實驗室動物（諸如貓類、狗類、兔類、猴類、小白鼠類(rats) 及老鼠(mice))中的效應，作為新治療藥劑研究的部分。 藥理學 本發明之化合物的藥物學性質可使用功能活性用之標 準試驗來分析。麩胺酸受體試驗之實例已在技藝中熟知， 15 如描述在例如阿拉摩里（Aramori)等人，命，經元§ : 757(1992);田邊(Tanabe)等人，妒·經元8 : 169(1992);米勒 (MilleR)等人，神經科學期刊（J· Neuroscience)1^ ·. 6103(1995);巴拉次（Balazs)等人，妒經允學妨 69 : 151(1997)。描述在這些公告中的方法 20 以參考之方式併於本文。本發明之化合物可方便地藉由測 量在表現mGluR5的細胞中之細胞内^5[Ca2+]i的移動試驗來 研究。
細胞内鈣的移動可藉由偵測在負載有螢光指示劑 fhio-3的細胞之螢光的改變而測量。螢光訊號可使用FLIPR 45 200812986 系統(分子裝置（M〇lecular Devices))來測量。可使用二種能 偵測化合物可活化或可拮抗該受體的額外實驗。 對FLIPR分析來說，將表現人類刷祕d的細胞播種在 已塗敷膠原質的96-井板（其底部透明而含有黑色邊)上，且 5在播種後24小時完成[Ca2+]i移動之分析。 FLIPR貫驗使用設定成〇·8〇〇瓦的雷射及〇·4秒的cCD 照相機快門速度來完成。每個1^11>11實驗開始自在該細胞板 的母個井中存在有160微升之緩衝液。在每次加入化合物 後，右1秒區間取樣5〇次的螢光訊號，接著為在5秒區間3個 10樣品。反應則以在樣品週期内反應的波峰高度來測量。 及IC%測量可從重覆進行的8點濃度反應曲線(CRC)所獲得 之資料來製得。促效劑CRC可藉由將全部的反應與該些板 所觀察到的隶大反應按比例計算而產生。將在相同板上的 14個對照井中之促效劑激發免疫反應的拮抗劑阻斷標準化 15 成該促效劑激發免疫反應的平均反應。 我們已證實以填酸肌醇酯（IP3)更新為主之mGluR5d的 二級功能試驗。可測量IP3累積作為由受體傳送的構脂酶C 更新之指標。以[3H]肌醇培養可穩定表現人類mGluR5d受 體的GHEK細胞過夜，以希皮士(HEPES)緩衝鹽液清洗三次 2〇 且以lOmMLiCl預先培養10分鐘。將化合物(促效劑類）加入 且在37°C下培養30分鐘。藉由預先培育試驗化合物15分鐘 來測量拮抗劑活性，然後於麵胺酸(80μΜ)或DHPG(30pM) 存在下培育30分鐘。藉由加入過氣酸(5%)來終止反應。收 集及中和樣品，且使用重力進料離子交換管柱來分離磷酸 46 200812986 肌醇酯類。 試驗本發明之化合物的詳細進行方法則提供在下列的 醫藥實例中。 本發明的一個觀點係關於一種用來抑制mGluR5受體 5 活化之方法，其包括以一有效量的式I之化合物來治療一包 含該受體的細胞。 縮寫 FLIPR 螢光影像讀盤器（Fluorometric Imaging Plate reader) 10 CCD 電荷耦合元件 CRC 濃度反應曲線 GHEK 人類胚胎腎臟表現麩胺酸運載劑（Human Embrionic Kidney expressing Glutamate Transporter) 15 希皮士 4-(2_羥乙基)-1-哌畊乙磺酸(緩衝液） IPs 三磷酸肌醇酯 DHPG 3,5-二羥基苯基甘胺酸； BSA 牛的血清白蛋白 EDTA 乙二胺四乙酸 20 DIPEA N-乙基二異丙基胺 TBAF 製備方法 氟化四丁基銨 本發明的另一個觀點提供一種用來製備式I之化合物 或其鹽的方法。 47 200812986 遍及下列此些方法之描述，需了解的是，若適當的話 引吏用由熟知有機合成技藝之人士容易了解的方法，將合 適的保護基團加入至（且隨後從其中移除）不同的反應物及 中間物中。使用此些保護基團的習知程序和合適的保護基 5團之實例則描述在例如“有機合成中之保護基團”，T. w.格 林（Green) ’ R G. Μ.瓦刺（Wuts)，威利_科學之間 (Wiley-InteRscience)，紐約，1999中。 遍及下列此些方法之描述，需了解的是可使用由熟知 有機合成技藝之人士容易了解的方法來進行交又輕合習 10知的交叉耦合程序則描述例如在“有機金屬合成”，M•史可 羅蛇（Schl0SSer)(Ed.)，約翰威利及桑斯（J〇hn wiley and Sons)(年）。 除非其它方面有詳細指明，否則P、Q、χΐ、X2、X3、 X4、X5、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、η、〇、ρ 15 及q則如式I之定義。 全部的起始材料皆可商業上購得或描述在較早的文獻 中。1Η及13C NMR光譜則在300MHz布魯克(Bruker)之布魯 克300、400MHz的DPX400或 100MHz的瓦里安(Varian)+400 光譜儀之一上做記錄，使用TMS或殘餘的溶劑訊號作為參 20 考標準。 質譜則在QTOF整體微質量（Global Micromass)上或由 阿里安斯（Alliance)2795(LC)與ZQ單一四極質譜儀所組成 之瓦特斯(Waters)LCMS上記錄。該質譜儀配備有一可在正 或負離子模式下操作之電灑離子源。該離子霧化電壓為土3 48 200812986 千伏特，且該質譜儀掃描m/z 100-700，其掃描時間為〇8 秒。管柱：X·泰瑞(Terra)MS，瓦特斯，C8，2·1χ50毫米， 3.5微米；管柱溫度設定為40°C。應用線性梯度，在4分鐘 内流過從0%至100%的乙睛，流速〇·3毫升/分鐘。動相：乙 5 _l〇mM在5%的乙睛(於迷你Q瓦特（MilliQ Water)中）中之 醋酸銨。 在含有二極體陣列偵測器的吉爾森(GUs〇n)自動製備 型HPLC上進行製備式層析法。管柱：X泰瑞MS C8，19x300 T米’ 7被米。以乙睛/Q 1M在5〇/e的乙睛(於迷你Q瓦特中、 10中之醋酸銨，在13分鐘内進行通常從20%至60%的乙睛梯 度。流速：20毫升/分鐘。 在含有二極體陣列偵測器與Z q質量偵測器的瓦特斯 自動純化LC-MS系統上進行經MS-觸發之製備型—LC：。管 柱：X泰瑞MSC8，i9xl0〇毫米，5微米。以乙睛/〇刚在5% 15的乙請(於迷你Q瓦特中）中之醋酸銨，在ίο分鐘内進行從0% 至100%的乙腈梯度。流速·· 20毫升/分鐘。 在某些實例中，於旋轉塗敷有矽凝膠/石膏（莫克 (MERK) ’ 60PF-254含有硫酸約）的玻璃薄板(其塗層為2毫米） 上，使用TC研究(TC Research)7924T色譜管來進行由色譜 20管之純化。再者，在該些產物之純化期間，使用化學伊魯 特（Chem Elut)萃取管柱（瓦里安，cat#1219-8〇〇2)及美加 (Mega)-Si(邦德伊魯特二氧化石夕(B〇nd Elut smca》SpE管柱 (瓦里安，cat#12256018 ; 12256026 ; 12256034)。 於此在2450MHz(個人化學（Personal Chemistry)AB，阿 49 200812986 普沙拉(Uppsala)，瑞典(Sweden))下產生連續照射的史密斯合 成器（Smith Synthesizer)單一模式微波腔中進行微波加熱。 縮寫· DMF N，N-二曱基曱醯胺 EDCI 二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化 二亞胺鹽酸 HOBt 1·羥基苯并三唑水合物 THF 四氫呋喃 TFA 三氟醋酸
Ft 乙基 10 Ac 乙醯基 DIBAL 氫化二異丁基鋁 M，N 莫耳濃度及當量濃度 HBTU 六氟填酸〇-本并二嗅七基_n，n，n，，n，- Boc 三級丁氧基羰基 15 MCPBA 間-氯過氧苯曱酸 SPE 固相萃取 式V之化合物的共通合成
20 式V之化合物（其中R8及R8’各自獨立地選自於由 mWrVpjr、或 或 M2(R3)nLG2所組成 50 200812986 之群，其中LG2為一離去基團（諸如氯或甲磺酸鹽）或一可隨 後轉換成M2(R3)n-Q(R4)m-R5之化學官能基團）可透過環化式 IV之化合物來製備，而式p/之化合物可依次從經合適活化 的式III之化合物與式π之化合物來形成。 5 式11之化合物可從合適的睛或從經合適取代的胺基氰 (在Μ為一鍵結且X4為n之實例中），藉由加入經胺(例如如 為鹽酸鹽）’在合適的溶劑(諸如甲醇、乙醇、水、二卩号烧或 其混合物）中，使用適當的鹼(諸如氫氧化物、碳酸鹽、醋酸 鹽或卩比啶）來製備。弍Π之化合物（其中ρ、8為 1 〇 M2(R3)n-Q(R4)m-R5且Q(R4)m_R5包含一合適的親核殘基）可 經由親核基置換，使用R8為M2(R3)nLG2的式II之化合物來形 成。式III之化合物可以下列非為限制的方法來活化：〇如為 醯基氣，其可使用合適的試劑（諸如乙二醯氣或亞硫醯氣） 從酸來形成；ii)如為酐或混合的酐，其可從與一諸如氯甲 15酸烷酯之試劑處理而形成；出)使用傳統的方法來在醯胺耦 合反應中活化酸類，諸如EDCI與HOBt或鹽類如HBTU ; iv) 如為烷基酯，當該羥基脒使用強鹼(如三級丁醇鈉或氫化鈉） 在溶劑(諸如乙醇或曱苯）中於高溫(8〇_11(rc)下去質子化時。 此化合物II與III轉變成型式V的化合物可以二個連續 2〇步驟經由一分離出的型式1乂之中間物（如上所述）來進行，或 該就地形成之中間物的環化可在該酯形成期間自然發生。 酯IV之形成可使用適當的非質子溶劑（諸如二氯甲烷、四氫 呋喊、Ν,Ν-二f基曱醯胺或甲苯)與選擇性適當的有機驗(諸 如三乙基胺、二異丙基乙基胺及其類似物）或無機驗(諸如碳 51 200812986 酸風鈉或碳酸鉀）來達成。式IV之化合物的環化而形成聘二 唑可在未加工的酯上以蒸發並以較高沸點的溶劑（諸如 彳置換’或以水萃取而提供—經半純化的材料，或 以由標準層析方法純化的材料來進行。該環化可藉由傳統 5加熱或藉由微波照射（1〇〇_18(rc)，在合適的溶劑(諸如批咬 或N·二甲基甲_)中；或使用較低溫度的方法，使用如氟 化四丁基銨的試劑在四氫映喃中；或藉由任何其它在文獻 中熟知的合適方法來達成。 11述描述的反應之進一步實例可在炮蘭（Poulain)等 10 人，四面體快訊（Tetrahedron Lett·)，（2001)，42，1495-98 ; 剛拉特（Ganglott)等人，四面體快訊，（2〇〇1)，42，1441-43 ; 及美斯文克（Mathvink)等人，Bioorg. Med· Chem· Lett· (1999) ’ 9 ’ 1869_74中發現，此些以參考方式併入本文。 使用來製備式II & ΠΙ之化合物的_貞及酸類之合成 15 可使用來形成式11之化合物（其中M2為一鍵結且X4為N) 之經取代的絲氰類可從商業上購得，或可藉由以鹵化氰在 合適的溶劑(諸如二乙基醚）中處理一經合適取代的胺而形成。 芳基睛類可利用多種方法來獲得，此包括將一鹵化芳 基或三氟甲基磺酸鹽，在鈀或鎳觸媒下，使用適當的氰化 2〇物來源(諸如氰化辞），在適當的溶劑（諸如N，N_二甲基甲醯 胺）中氰化。相符合的酸可從睛，藉由在酸性或鹼條件下， 於適當的溶劑（諸如醇水溶液）中水解而獲得。芳基酸類亦可 從夕種其匕來源獲得，包括碘_或溴_鋰交換接著以捕 捉，而直接提供該酸。 52 200812986 魏酸類可使用任何能活化酸的相容方法來轉換成一級 醯胺類，包括經由醯基氣或混合的酐，接著以任何氨來源 (包括氯化銨、氫氧化銨、甲醇的氨或氨），於合適的鹼存在 下，在非質子溶劑（諸如二D舊烷）中捕捉。此醯胺中間物可使 5用多種脫水試劑（諸如乙二醯氣或亞硫醯氣)來轉換成睛。此 將酸轉換成睛的反應順序亦可應用至非芳香族的酸類，包 括經合適保遵的胺基酸衍生物。可用於胺基酸或任何其它 酸起始材料的間接位置中之胺的合適保護基團可為任何能 移除該胺官能基團的鹼度及親核性之基團，包括此胺甲酸 10 酯保護基團，如Boc。 某些酸類更容易利用商業上可購得的類似物來製備。 例如’6·甲基η比啶_4_羧酸可藉由2_氯_6_甲基批啶_4_鲮酸之 除氯反應來製備。某些型式之經取代的氟_苯甲腈類及笨甲 酸類可從溴-二氟-苯，經由以合適的親核子基(諸如咪唑）， 15於鹼(諸如碳酸鉀)存在下，於相容的溶劑（諸如Ν，Ν·二甲義 甲胺）中，在高溫(8〇-12〇。〇下一段時間週期來取代—個 氟基團而獲得。該溴基團可隨後精製成如上所述的酸戈 睛。I，3-二取代及I，3,5-三取代的苯甲酸類及苯甲睛類可利 用各易獲得之經取代的異駄酸衍生物來製備。該二酯之單 水解允許該酸與多種試劑的選擇性反應，最典型的為活化 劑（諸如亞硫醯氣、乙二醯氣或氯甲酸異丁酯及其類似物卜 可從該經活化的酸獲得一些產物。除了使用一級醯胺藉由 如上述提及之脫水反應來形成睛外，可在混合的酐或醯基 虱上，使用多種還原劑（諸如硼氫化鈉），在相容的溶劑（諸 53 200812986 如四氫呋喃）中進行還原成羥甲基類似物。該羥甲基衍生物 可使用催化的氫化反應，以適當的來源觸媒（諸如鈀/碳）， 在適當的溶劑（諸如乙醇）中進一步還原成甲基類似物。該羥 甲基亦可使用在任何合適於午基醇類的反應，諸如醯化反 5應、烷基化反應、轉換成由素及其類似反應。此型式之鹵 甲基苯甲酸類當無法從商業上購得時，亦可從該甲基衍生 物之溴化而獲得。藉由烷基化該羥甲基衍生物而獲得之醚 類亦可從該苯甲酸_甲基芳酯衍生物，使用適當的鹼(諸如 ♦ S々鉀或氫氧化鈉），於適當的溶劑（諸如四氫咲喃或酹） 10中，藉由與適當的醇反應而獲得。當其它取代基存在時， 這些亦可使用在標準轉換反應中。苯胺與酸及亞硝酸鈉之 處理可產生-重氮鹽，其可使用四氣棚酸轉換成函化物， 諸如氟化物。於合適的鹼(諸如碳酸鉀)存在下，酚類與烷基 化试劑反應可形成芳香鱗類。 15 式IX之化合物的形成
R J!:
VI VII
PhNCO N-0 r8/vno2 +
VIII VII IX R8
式IX之化合物（其中及R8,各自獨立地選自於由 M -(R )n-P-(R )m ^ M2(R3)n.Q(R4)m-R5 ^ M2(R3)nLG2^ ^ ^ 54 200812986 之群或一可隨後轉換成M2(R3)n-Q(R4)m-R5的化學官能基團） 可藉由在鹼性條件下，使用合適的鹼(諸如碳酸氫鈉或三乙 基胺），在合適的溫度(〇°C-100°C)下，於溶劑（諸如甲苯）中， 在式VI與VII之化合物間1，3-雙極環加成而製備。型式VI之 5 化合物的合成已先前描述在文獻中，例如金(Kim)，傑亮(Jae Nyoung);柳（Ryu)，永(Eung)K ; J· Org· Chem· (1992)，57， 6649-50。與型式VII之乙炔類的l，3-雙極環加成亦可使用型 式VIII之經取代的硝基甲烷類，於鹼（諸如三乙基胺）存在 下，在高溫(50-10〇°C)中，經由以親電子基試劑（諸如PhNCO) 10活化而實現。Li，C-S·;拉卡寫（Lacasse)，Ε·;四面體快訊 (2002)43 ; 3565-3568。一些型式VII的化合物可從商業上購 得’或可利用由熟知此技藝之人士所熟知的標準方法來合 成。 再者，式X之化合物（其可使用鹼性條件，使用鹼(諸如 15氫化鈉或三級丁醇鉀），從曱基酮與酯之克雷森(Claisen)縮 合反應而獲得）可使用羥胺（例如為鹽酸鹽形式），在高溫 (60-120°C)下，經由縮合及隨後的環化而產生式ιχ之化合物。 需了解的是，對二種方法來說皆需要隨後的官能基團 轉換。在醋基團之實例中，這些轉換可包括(但是非為限制） 20下列三種程序的任一種：攸全還原，使用合適的還原劑（諸 如遍），在溶劑(諸如THF)中；b)部分還原，使用合適的選 擇1±退原劑（諸如DIBAL)，接著以齒化烧基來烧基化；e) 烷基化使用燒基金屬試劑(諸如函化烧基鎮），在溶劑(諸 甲苯或THF)中，接著以例如在甲醇中的侧氮化納還原。 55 200812986 式XIV之化合物的形成
式XIV之化合物（其中R8及R8’各自獨立地選自於由 或 M2(R3)n-Q(R4)m-R5 或 M2(R3)nLG2 所組成 5 之群，或一隨後可轉換成M2(R3)n-Q(R4)m-R5的化學官能基 團）可從型式XI之四唑化合物，經由使用型式III之isolable 化合物（諸如醯基氯或酐）或型式III之化合物（其中LG可例 如使用試劑（諸如DCC或EDCI)從酸之活化就地形成）來醯 化’接著再排列成該1，3,4-聘二唾而製備。喬西克(Jursic)， 10 Β· S·;曰抓夫克夫斯基(zdravkovski)，Ζ·; Synth. Commun.; (1994)24 ; 1575-1582。 再者，式XIV之化合物亦可從型式XII的醯基醯哄，於 式XIII或VI之化合物存在下（其中LG為離去基團（諸如氯化 物或醇鹽)），經由在高溫(60-130。〇下加熱，於一個步驟中 15製備。式xm之化合物的反應可純淨地或使用合適的非質子 溶劑（諸如苯或二甲苯）或質子溶劑（諸如乙醇或正丁醇）來 56 200812986 進行，且可因弱鹼(諸如KOtBu)或溫和的酸(諸如對-甲苯績 酸或醋酸）之存在而促進。參見參考資料：桑得斯 (Saunders)，J·、卡西狄(Cassidy)，M·、富利得曼(Freedman)， S. Β·、哈利(Harley)，Ε· A.、雙弗森(Iversen)，L· L· J. Med. 5 Chem·，（1990)33 ; 1128-1138 ;皮特（peet)，Ν· Ρ·、商德 (Sunder)，S. J· Heterocycl. Chem·，（1984)21 ; 1807_1816。 對式VI之化合物來說，可使用脫水劑（諸如五氧化磷）來增加 該形成的反應中間物之環化’如先前已例如由卡給夫達 (Kakefuda)，明夫（Ald〇)等人：Bioorg. Med· Chem· (2002)， 10 10 ; 1905-1912所描述。 式XVI之化合物的形成
式XVIa之化合物（其中R8及R8’各自獨立地選自於由 mWr'-PJR% 或 M2(R3)n-Q(R4)m-R5 或 M2(R3)nLG2所組成 15 之群，或一隨後可轉換成M2(R3)n_Q(R4)m-R5的化學官能基 團）可藉由於就地產生的Tl(OTf)3存在下，於酸性條件下， 根據李（Lee)及洪(Hong);四面體快訊，（1997)，38，8959_6〇 中之程序來反應式XVa與XVb的化合物而製備。 再者，異構物XVIb可從式III與XVII之化合物反應而獲 57 200812986 得’此二者可如上所述之式V般反應以提供式χνΐΗ之中間 物。此一中間物可提供所需的D等唑，其可藉由與狄沃克梭_ 浮羅(Deoxo-Fluor)之環化脫水作用來產生該暖唑啉，接著 在相同反應鍋中使用BrCCh來脫氫。菲力浦（philHps)， 5 A.J.;烏托(Uto) ’ Υ·;維普（Wipf)，R ;輪諾(Ren〇)，M J 及威廉斯(Williams) ’ D· R. ’ 有機快訊(〇rganic Letters)， (2000)2 ， 1165-8 。 式I之化合物的共通合成 式τ之化合物（其中R8及R8’之一為Μι-Π?2、曰r8 10 及 R8 之一為 M2(R3)n-Q(R4)m-R5)可使用式 V、IX、XIV 或 XVIa，b之化合物的共通合成來直接獲得式I之化合物。例 如’當化合物II包含M2(R3)n-Q(R4)m-R5且化合物m包含 ，可形成||筹二唑類。在另一個實例中， 異Df唾類可從包含之式VII的化合物與包 15含M2(R3)n-Q(R4)m_R5之式VII的化合物來形成。
式XIX之化合物可從包含M2(R3)LG基團之中間物，如 描述在式V、IX、XIV或XVIa，b之化合物的共通合成般直接 壤化而獲得；或可經形成，隨後使用由熟知此技藝之人士 20所热知的轉換反應從另一個官能基團環化而獲得。例如， 58 200812986 當存在有一酯官能基團時，其可還原成醇或醛，而此可以 試劑（諸如R3MgX)進行親核基的加成反應以形成二級醇 類。可加入格利納（Gdgnard)試劑(R3MgX)(當過量使用時) 至該酯以提供三級醇；或當在限制量内使用時則可提供 5酮。酮類及醛類皆可使用還原劑（諸如NaBH4或其類似物） 進行還原，且所產生的醇類可轉換成離去基團，例如甲磺 酸鹽或氯化物。 式I之化合物（其中X4為N)亦可從式χΙΧ2化合物，在合 適的溶劑(諸如DMF或乙腈）中，與適當的式χχ之環胺親核 10子基反應而製備。可選擇性地加入適當的鹼(諸如碳酸鉀） 以吸收任何在反應中產生的過量酸，而減少所需的親核子 基當量。此反應的實例包括使用X5為Ν的環雙胺類（諸如脈 阱及尚哌U井）’包括Ν-經單取代的哌哄類，其可從商業上購 得或可使用由熟知此技藝之人士所熟知的方法來製備。 15 單保護的雙胺類（諸如N-Boc·峨哄）可導致式ia之化合 物（其中X4為N及R5為N_Boc)，且可使用來在R5基團中增加 範圍及多樣性，而超過商業上可購得的雙胺。式Ia之二級 胺(諸如哌畊類，其中X4為N及R5為H)可從此經保護的衍生 物之去保護而獲得；亦可經由無保護的雙胺及xx(其中X4 20為n&r5=h)與式XIX之化合物反應而獲得。因此形成的二 級胺可使用作為親核基而與許多型式的親電子基反應，諸 如鹵烷類、醯基氯類或酐類、氯曱酸酯類、胺曱醯基氯類、 磺醯氯類、異氰酸鹽類、異卩塞氰酸鹽類及其類似物。 式I之化合物（其中X4為C)可從式VIII之化合物與適當 59 200812986 穩定的碳親核子基χχ(其可例如使用適當的環丨，孓二酮或 二D塞烷或其類似物來產生）反應而製備；或若相容的話，從 適當的有機金屬試劑（諸如有機銅或辞）與適當的金屬觸媒 反應而製備；或以有機銅酸鹽試劑，使用由熟知此技藝之 5 人士所熟知的條件反應而製備。
XXII 式XXI之化合物（其在M2基團中承載一個或多個取代 基R3)可使用包含胺殘基(其含有合適的保護基團zl)的適當 起始材料，從列在上文之化合物V、IX、XIV或XVIa，b的共 10 通合成而獲得。例如，式XXI之化合物（其中χΐ及X2為N及 X3為0)可從胺基酸獲得，如此可容易獲得光學富含物。類 似地，式XXI之化合物（其中X1及X3為Ν且X2為〇)可從胺基 請獲得’其可經由脫水從酸官能基形成之一級醯胺、然後 從所產生的腈形成羥基脒、接著如上述般形成酯及環化， 15 以產生所需的經保護之式XXI的胺基甲基D等二唑而獲得。式 XXI之異D|唑類（其中X1為C、X2為Ο及X3為Ν)可從式IV之化 合物經由該經合適保護的胺基醛而獲得。 該Q環可經由任何相容的方法在該胺官能基去保護後 建構出，而提供式lb之化合物。此方法之一包括相繼置換 20式XXII之化合物的離去基團，其中R5為任何合適的無反應 200812986 性官能基團（包括氨基甲酸醋類或石黃醯胺類），亦可為-經識 別的保護基團（諸如B〇C或2_石肖基苯楓基），且LG為任何人適 經活化的離去基團（諸如三1甲糾_、甲稍醋或氣化 物）。可優良地使用該2-硝基苯«基保護基團，因為此可使 5 反應和產物分離容易。 此形成_井環的方法可與任何列在上文之化合物v、 IX、XIV或的共通合成方法—起使用，其中類似的 -級胺可經由以氨(例如可為濃的絲化銨、在溶劑(諸如甲 醇或二祕）中的氦溶液或可使用由熟知技藝之人士所熟 1〇知的條件轉換成一級胺之相等物種（諸如疊氮化物)）置換 LG2而形成。 實例 現在將藉由下列非為限制的實例來闡明本發明之具體 實施例。 15 以得爾他刻度(δ)製得NMR度量。 實例1 Ν，Ν-雙-(2-三氟甲烷磺醯基-乙基)_2_硝基苯磺醯胺 在75 C之2Ν的Na2C〇3(25毫升）中之二乙醇胺（5.0克， 47.6¾莫耳）溶液中，加入諾西氯(n〇syi chi〇ride) (10.5克， 20 47·6毫莫耳），將所得的混合物加熱至95°C90分鐘。然後， 將該混合物冷卻至室溫並以二氯甲烷(3 X 5 〇毫升）萃取。以鹽 水清洗該有機萃取物，且在硫酸鎂（無水)上乾燥，在真空中 移除溶劑，以獲得6.2克（45%)的粗產物，為黃色油。 1h-nmr(CDC13)，δ(ρριη) : 7.95(m，1H)，7.70(m，2H)， 61 200812986 7.61(m，1H)，4.04(br，2H)，3.82(br，4H)，3.46(t，3H)。 在〇°C之二氯甲烷（20毫升）中的N，N-雙-(2-羥基_乙 基)-2-硝基苯磺醯胺（1.0克，3.4毫莫耳）溶液中，加入可力 丁(collidine)(1.65克，13.6毫莫耳），接著為三氟甲烷磺酸軒 5 (2.11克，7.5毫莫耳）。在室溫下攪拌所得的混合物2小時。 以二氯甲烷稀釋該混合物，以水清洗，然後為取的 HC1(3x20毫升）。以鹽水清洗該有機萃取物且在硫酸鎂（無水) 上乾燥，並在真空中移除溶劑，以獲得842毫克(48%)之未 加工的標題化合物，為一白色半固體。 1〇 實例2 (氰基-甲基-甲基)-胺基甲酸三級丁基酯 將在四氫D夫喃（70毫升）中的N-Boc丙胺酸(5.0克，26.4 宅莫耳谷液冷卻至〇C，加入三乙基胺(5.0毫升），接著為 氣甲酸乙酯（2.78毫升，29.0毫莫耳）。將所得的混合物留在 15室溫下攪拌1小時。將濃氨水溶液（11.3毫升）加入至上述反 應混合物，且在室溫下攪拌該透明的反應混合物過夜。在 真空中濃縮該反應混合物，且將該分離的殘餘物溶解在醋 酸乙酯（300毫升）中。相繼地以水(300毫升)及鹽水(200毫升) 清洗該有機相，乾燥(硫酸鈉），過濾且在真空中濃縮。分離 20 出產物，如為白色固體(2.1克，42%)。h-NME^CDCU)， S(ppm):6.20(bs，lH)，5.53(bs，lH)，5.02(bs，15H)，4.19(bs， 1H)，1.42(s，9H)，1.24(d，3H)。 將乙二醯氣(7毫升，丨4毫莫耳，2M二氯甲烷)加入至已 冷卻至〇°C的乙腈(20毫升）及二甲基甲醯胺（1·1毫升，14毫 62 200812986 莫耳)浴液’且攪拌所得的混合物15分鐘。此接著為加入在 乙腈(10毫升)與.定_毫升，n 2毫莫耳）中的（1胺曱醯 基-乙基胺基甲酸三級丁基s旨(2.1克，11.2毫莫耳）溶液。 將反應混合物留在室溫下授拌3〇分鐘。在真空中濃縮該反 5應混合物且將殘餘物溶解在醋酸乙_(毫升）中。相繼地 以水(300毫升）及鹽水(2〇〇毫升）清洗該有機相，乾燥（硫酸 鈉）’過濾及在真空中濃縮，以分離出該標題化合物，如為 d ’ 1H) ’ 4 62(m，1H)，1 51(d，3H)，1.41(s，9H)。 10 實例3 2_氣_Ν·羥基-乙脒 使用一經修改之夏恩（Shine)等人，《/·价仏rac>^//c CT^m· : 125-128的程序，使用冷水浴將氯乙醯氰(20克， 265毫莫耳）、羥胺鹽酸（18.4克，265毫莫耳）與水(66毫升） 15之溶液冷卻至15°C。分成數部分將碳酸鈉（14克，132毫莫 耳)加入至該反應混合物，將該溫度保持在低於30°C。使用 熱水浴，在30°C下攪拌該反應混合物1小時。將固體氣化鈉 加入至該反應混合物。以二乙基醚(4x150毫升）萃取水相。 乾燥(硫酸鈉）結合的有機相，過慮及在真空中濃縮。將該未 20 加工的殘餘物與在己烧類中之二乙基醚混合物一起研磨， 以分離出該標題化合物（Π.5克），如為一檸檬黃色固體。 i-NMI^CDCh)，δ(ρριη) : 4.71(bs，2H)，4.04(s，2H)。 實例4 [1-(Ν-羥基脲基亞胺醯基)_乙基]_1_胺基曱酸三級丁基酯 63 200812986 如描述於實例3般製備[1-(N-羥基脲基亞胺醯基）_乙 基]-1-胺基曱酸三級丁基SI(l.〇l克，74°/〇，白色固體），其 在水(50毫升）、曱醇(50毫升)及（氰基-甲基-甲基胺基甲酸 三級丁基自旨（1·15克，6.76毫莫耳）中使用經胺鹽酸(2.35克， 5 33·8毫莫耳）、碳酸鈉(3.58克，33.8毫莫耳）。沒有進一步純 化而使用該產物。 實例5 3-氯甲基-5-間-甲苯基-[1，2,4]D号二唑 右室溫下，將3-甲基-革甲醯基氯(802微升，6.1毫莫年) 10 加入至在二氯曱烷（10毫升）中的2-氣羥基-乙脒(440毫 克，4.1毫莫耳）懸浮液。在攪拌30分鐘後，加入三乙基胺(622 微升，4.5毫莫耳)且攪拌另一小時。以二氯甲烧稀釋該反應 浪合物，以水及鹽水清洗，在無水硫酸鈉上乾燥，過渡及 在真空中濃縮。使用10-20%在己烷類中的醋酸乙酯進行快 速管柱層析法(flash column chromatography)，可獲得814毫 克的開鏈式酯中間物。將DMF加入至此中間物，然後在135 °C下加熱4小時，以達成環化成D等二唑。在冷卻後，以水(3 次)及鹽水清洗該反應混合物，在無水硫酸鈉上乾燥，過滤 及濃縮。利用快速管柱層析法，在矽凝膠上，使用5%在己 2〇 烷類中之醋酸乙酯純化，可獲得3-氣甲基-5-間-甲苯基 -[1，2,4]噂二唑，469毫克(54%，超過2步驟），如為白色固體。 NMR(CDC13)，δ(ρριη): 7.99(s，1H)，7.97(m，1H)，7.43(d， 2H)，4.68(s，2H)，2.45(s，3H)。 !例6 64 200812986 3_(3_氣曱基-[i，2,4膊二唑_5_基)-笨甲睛 如描述在實例5中般製備3-(3-氯甲基_[ι，2,4]υ号二唾_5_ 基)-苯甲睛(3.57克，43%)，其使用在含有三乙基胺(6.5毫 升，46.7毫莫耳）的二氯曱烧(6〇毫升）中之2H經基_乙脒 5 (4.05克，37.4毫莫耳）及3_氰基苄醯基氯(6·2克，37·4毫莫 耳）。利用二乳化砍旋膠層析法進行純化。1H NMR(CDC13)， δ(ρριη): 8.47(bs，1H)，8.41(dd，1H)，7.91(dd，1H)，7.72(t， 1H)，4.70(s，2H) ; GC-MS(M+) : 219。 實例7 l〇 3-氣甲基-5-(3•氟-苯基)-[l，244]D等二唑 在室溫下，將DMF(10毫升）加入至3-氟苯甲酸(71〇毫 克，5.07毫莫耳）、EDCI(972毫克，5.07毫莫耳）、H〇Bt(685 毫克，5.07毫莫耳)及2-氯-N_經基_乙脒(5〇〇毫克，4.61毫莫 耳）的混合物中，然後攪拌過夜。以醋酸乙酯稀釋該反應混 15 合物、以水(3次)及鹽水清洗、在無水硫酸鈉上乾燥、過濾 及濃縮。將DMF(14毫升）加入至該殘餘物，且加熱所產生 的溶液至135°C 3.5小時，以達成環化成D辱二唑。在冷卻後， 以水(3次）及鹽水清洗該反應混合物，在無水硫酸鈉上乾 燥，過濾及濃縮。可利用快速層析法，在石夕凝膠上，使用 20 5%在己烷中的醋酸乙酯，而獲得3-氯甲基_5-(3-氧-苯 基)-[l，2,4]D等二唑(383毫克，產率35%，超過2步驟，黃色 油）。NMR(CDC13)，δ(ρριη): 7.96(d，1H)，7.86(m，1H)， 7.54(m，1H)，7.33(m，1H)，4.68(s，2H)。 如實例7之描述般製備實例8至12。 65 200812986 實例8 3-氣甲基-5-(3-碘苯基)-[l，2,4]D等二唑 3-氯甲基-5-(3•峨-苯基）-[1，2,4]D号二嗤（2.9克，產率 44%，白色固體）可從3-碘-苯甲酸(5.〇克，20.2毫莫耳）、2-5氯-N-經基-乙脒(2.4克，22·2毫莫耳）、EDci(4.3克，22.2毫 莫耳)及HOBt(3.0克，22.2毫莫耳），在dmF(10毫升）中而獲 得。該開鏈式酯中間物可利用快速管柱層析法，使用50-80% 在己烷類中的醋酸乙酯純化。該標題化合物之純化可利用 SPE(快速）層析法，使用5%在己燒類中的醋酸乙酯來進行。 10 iNMR^CDCh)，δ(ρριη): 8.52(s，1H)，8.13(d，1H)，7.96(d， 1H)，7.29(t，1H)，4.68(s，2H)。 實例9 3-氯甲基-5·(3-氣-苯基)-[l，2,4]D号二唑 3·氣甲基-5-(3-氯-苯基)-[l，2,4]D号二唾(406毫克，產率 15 43°/〇，超過2步驟，白色固體)可從3-氯基苯甲酸(708毫克， 4.52毫莫耳）、EDCi(866毫克，4.52毫莫耳）、H0Bt(61丨毫克， 4.52耄莫耳)及2_氯沒基-乙脒(446毫克，4 η毫莫耳），在 DMF(10毫升）中而獲得。純化可利用快速管柱層析法，使 用5/)在己院中的醋酸乙g旨而進行。， 20 3(PPm) : 8.17(t，1H)，8.05(d，1H)，7.59(t，1H)，7.50(t， 1H)，4.68(s，2H)。 實例10 3-氣甲基-5-(3三氟甲氧基-苯基)-[i，2,4]p等二唑 3-氣甲基-5-(3-二亂甲氧基·苯基)_[ι，2,4]鸣二tr坐(7〇7毫 66 200812986 克，產率55% ’超過2步驟，亮黃色油）可從3_三氣甲氧基苯 曱酸（1·〇5克’ 5.07毫莫耳）、EDCI(972毫克，5.07毫莫耳）、
HOBt(685毫克，5.07毫莫耳）及2-氯羥基_乙脒（5〇〇毫 克，4.61毫莫耳），在DMF(10毫升）中而獲得。純化可利用 5快速管柱層析法，使用5%在己烷中的醋酸乙酯來進行。1H NMR(CDCl3) ’ δ(ρριη) · 8.10(m ’ 1H)，8.〇3(s，1H)，7.61(t， 1H)，7.48(d，1H)，4.69(s，2H)。 實例11 5_(V溴-苯基)-3-氯甲基-[l，2,4]p等二唑 10 5-(3->臭-本基)_3-氣甲基-[1，2,4]D碧二ϋ坐(707毫克，產率 55%，超過2步驟，白色固體）可從3_漠笨甲酸（1〇5克，5 〇7 毫莫耳）、EDCI(972毫克，5.07毫莫耳）、H〇Bt(685毫克， 5.07宅莫耳)及2_氣乙脉(5〇〇毫克，* 61毫莫耳），在 DMF(10宅升）中而獲得。純化可利用快速管柱層析法，使 15用5%在己烷中的醋酸乙酯而進行。NMR(CDCl3)， δ(ΡΡηι) : 8.10(m，1H)，8.03(s，1H)，7.61(t，1H)，7.48(d， 1H)，4.69(s，2H) 實例12 1-(5-(3-甲基苯基_[1，2,4]D号二唾_3_基)_乙胺 20 甲基苯基H1，2,4]m基)·乙基]胺基甲 酸三級丁基酯可從[1-(N-羥基脲基亞胺醯基乙基pi胺基 曱酸三級丁基酯（實例4)(1.01克，4.97毫莫耳）、=_甲苯^ (680毫克，5.0毫莫耳）及EDCI(959毫克，5〇毫莫耳）、 HOBt(675毫克，5.0毫莫耳）、DMF(i 5毫升）而獲得。沒有進 67 200812986 一步純化該未加工的殘餘物而去保護。 將三氟醋酸(5毫升)加入至在〇°C的二氣甲烷(5毫升）中 之甲基苯基）-[l，2,4]D等二唑-3-基]-乙基]_胺基甲酸 三級丁基酯溶液。在此溫度下攪拌所得的混合物9〇分鐘， 5然後將其加入至冷的飽和NaHC〇3,所產生之經中和的混合 物則以二氯甲烷(3〇毫升）萃取。以鹽水清洗該有機萃取物且 在硫酸鎂（無水)上乾燥，並在真空中移除溶劑。然後，利用 快速管柱二氧化石夕凝膠層析法，以5%(2M氨甲醇)在二氯甲 可獲得280毫克(79%)的 10標題化合物，如為亮棕色油。1H_NMR(CDC13)，δ(ρριη): 7.92(m ’ 2Η)，7.40(m，2Η)，4.26(q，1Η)，2.43(s，3Η)， 1.76(br，2H)，1.55(d，3H)。 實例13 1-[H5_(3-甲基苯基)-[l，2,4]D舊二唑-3-基)-乙基]-哌畊 15 在^(5-(3-甲基苯基-[1，2,4聘二唑-3-基)_乙基胺(270毫 克’ 1.33毫莫耳)及N，N-雙-(2-三氟甲烷磺醯基-乙基)-2·石肖基 苯磺醯胺(842毫克，1.52毫莫耳)之乙腈(25毫升)溶液中，加 入Na2C〇3(282毫克，2.66毫莫耳），且在室溫下強烈攪拌該 混合物24小時。以醋酸乙酯稀釋該混合物並以水清洗。然 2〇 後，以鹽水清洗該有機萃取物且在硫酸鎂（無水)上乾燥，並 在真空中移除溶劑。然後，利用快速管柱二氧化矽凝膠層 析法，以5%(2M氨甲醇)在二氯甲烷中作為沖提液來純化該 殘餘物，可獲得101毫克（84%)的產物，如為黃色油。 iH-NMR^CDCh)，δ(ρριη) : 7.96(m，3H)，7.70(m，2H)， 200812986 7.55(m，1H) ’ 7.40(m，2H)，4.1〇(q，1H)，3 38(t，4H)， 2.70(t，4H)，2.45(s，3H)，1.55(d，3H)。 在i-(2-硝基苯楓基)-4-[H5.(3_甲基_苯基H1，2,4]暖二 唑冬基)-乙基]-哌哄(5〇1宅克，i 1〇毫莫耳)之⑽毫升) 5溶液中，加入Li〇H(189毫克，4·4毫莫耳），接著為魏醋酸(2〇2 宅克’ 2.2宅莫耳），且在室溫下授拌該混合物9〇分鐘。以二 氯甲烧稀釋該混合物並以水清洗。然後，以鹽水清洗該有 機萃取物且在硫酸鎂（無水)上乾燥，並在真空中移除溶劑。 利用快速管柱二氡化矽凝膠層析法，以醋酸乙酯/己烷作為 1〇沖提液來純化該殘餘物，可獲得101毫克(34%)的標題化合 物，如為黃色油。1h-nmr(cdci3)，S(ppm): 7·96(ηι，2Η)， 7.40(m，2Η)，3.98(q，1Η)，2.97(t，4Η)，2.60(t，4Η)，2.42(s， 3H)，1.80(br，1H)，1.45(d，3H)。 實例14 15 4-(5_間-甲苯基-Π，2,4]嗒二唑-3-基甲基)-哌畊羧酸乙基 酯鹽酸
將_井小魏酸乙基酯(42微升，〇·29毫莫耳)力口入至在乙 腈（1毫升）中之3_氯甲基_5_間-甲苯基-p，2,4]^二唑⑼毫 克’ 0·24毫莫耳)與碳酸鉀(99毫克，0.72毫莫耳)混合物，且 20在室溫下攪拌所得的混合物過夜。以醋酸乙酯稀釋該反應 混合物、以水及鹽水清洗、在無水硫酸鈉上乾燥、過渡及 濃縮。該標題化合物可利用固相萃取層析法(SPE)，在矽凝 膠上，使用10-50%在己烷類中的醋酸乙酯而獲得。lH NMR(CDC13)，δ(ρρηι) : 7.98(s，1H)，7.94(m，1H)，7.40(d， 69 200812986 2H)，4.12(q，2H)，3.78(s，2H)，3.54(t，4H)，2.58(t，4H)， 2.43(s，3H)，1.24(t，3H)。 將1M在二乙基醚（1.2毫升）中的HC1加入至在Ot之二 氯甲烷(2毫升）中的4_(5_間_甲苯基_[1，2,4]D舊二唑-3-基甲 5基)哌哄+羧酸乙基醋（97毫克，0.29毫莫耳)溶液，然後加 熱至室溫。在攪拌30分鐘後，以二乙基醚稀釋該反應混合 物’然後經聲波處理。利用過濾分離出沉澱物以獲得該標 題化合物，74毫克(70%)，如為白色固體。1H NMR(DMSO)， δ(ρρπι) : 7.97(m，2H)，7 57(m，2H)，4.54(bs，2H)，4.06(q， 10 2H)，3.45(bs，8H)，2.43(s，3H)，1.19(t，3H)。LS-MS(ES+ 完全掃描，C17H22N4〇3)M+計算值·· 330.17，測量值·· (Μ+1)+331·17。 如實例14所描述般製備實例15至24，該可選擇的鹽可 從所產生的游離驗形成。 15 實例15 4_(5_(3_甲氧基苯基)-[l，2,4]D等二唾-3-基曱基)-脈哄-1_狻酸 乙基酯鹽酸 4_[5_(3·甲氧基苯基)-[l，2,4]D等二唑各基甲基]_哌畊小 羧酸乙基酯鹽酸（14毫克，白色固體）可從脈n井-1-羧酸乙基 20酯（108毫克，0.68毫莫耳）、3-氯甲基-5-(3-甲氧基-苯 基)-[l，2,4]Df 二唑(3〇毫克，0.13毫莫耳）、k2CO3(50毫克， 0.36毫莫耳），在80 C的乙腈(2毫升）中2小時而獲得。利用 二氧化>5夕凝膠層析法進行純化。如實例14所描述般將該油 轉換成hci鹽。1h-nmr(cd3od)，δ(ρρηι): 7_76(d，1H)， 70 200812986 7.70(s，1H)，7.53(t，1H)，7.27(d，1H)，4.84(m，4H)，4.73(s， 2H)，4.16(q，2H)，3.88(s，3H)，3.51(m，4H)，1.27(t，3H)。 實例16 1-(5-間-甲苯基-[1，2,4]D筹二唑-3-基曱基)-哌畊 5 1-(5-間-甲苯基_[1，2,4]D舊二唑-3-基甲基)-哌畊(598毫 克，97%，白蠟固體)可從在四氫呋喃（15毫升）中的哌畊(1 ·45 克，16.8毫莫耳)與在四氫呋喃（5毫升）中的3-氯甲基-5-間-甲苯基-[1，2,4]D等二唑(500毫克，2.40毫莫耳)獲得(注意：加 入順序相反）。在矽凝膠上，使用10%氮(2N甲醇）在二氯曱 10 烷中進行純化。1H-NMR(CDC13)，δ(ρρπι) : 7.95(m，2H)， 7.39(m，2H)，3.75(s，2H)，2.96(m，4H)，2.61(m，4H)， 2.43(s，3H)，2.00(bs，1H)。 實例17 1-(5-(3 -甲氧基苯基)-[l，2,4]D亏二°坐_3·基甲基)-3曱基-峨D井 15 1-[5-(3·甲氧基-苯基)_[l，2,4]Df二唑_3·基甲基]-3-甲基- 脈哄(124.4毫克，97%，無色油）可從3-氣曱基-5-(3-甲氧基-苯基)-[l，2,4]D号二唑（100毫克，0.444毫莫耳）、碳酸鉀（156.3 毫克，1.112毫莫耳)及(士 )_2曱基哌畊(111.5毫克，1.112毫 莫耳），在乙腈(3毫升）中而獲得。利用SPE快速層析法，使 20 用7%2M在甲醇中的氨於二氯甲烷中純化，可產生一無色 油。 實例18 4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-[l，2,4]D署二唑-3-基甲基]-哌畊-1-羧 酸乙基酯 71 200812986 4_[5·(3-三氟甲基-苯基H1，2,4]D|二唑-3_基甲基]哌畊 -1-羧酸乙基酯（19毫克，21%，無色油）可從3-氯甲基-5-(3-三氟曱基-苯基)-[l，2,4]D等二唑(60毫克，〇·23毫莫耳）、碳酸 鉀(95毫克，0.69毫莫耳)及哌哄-1-羧酸乙基酯（4〇微升，〇·27 5毫莫耳），在乙睛(1毫升）中而獲得。利用SPE(快速)層析法， 使用15-40%在己烷類中的醋酸乙酯進行純化。4 NMR(CDC13)，δ(ρρηι) : 8.46(s，1Η)，8.35(d，1Η)，7.87(d， 1H)，7.70(t，1H)，4.14(q，2H)，3.81(s，2H)，3.56(t，4H)， 2.60(t，4H)，1.26(t，3H)。 l〇 實例19 4-[5-(3-氰基-苯基)-[l，2,4]D等二唑-3-基甲基l·哌畊-1-羧酸乙 基酉旨） 4-[5-(3-氰基苯基)-[l，2,4]Df二唑-3-基甲基]-哌畊-1-羧 酸乙基酯（194毫克，64%)可從3-(3-氯甲基-[1，2,4]卩署二唑-5-15 基)-苯甲睛(200毫克，0·91毫莫耳）與哌畊-1-羧酸乙基酯 (0.16毫升，1.09毫莫耳），在含有K2CO3(0.378克，2.73毫莫 耳）的乙0青中而獲得。利用二氧化矽凝膠層析法’使用50% 在二氯曱烷中的醋酸乙酯進行純化。1H NMR(CDC13)， δ(ρριη) : 8.47(t，1H)，8.39(d，1H)，7.89(d，1H)，7.70(t， 20 1H)，4.13(q，2H)，3.81(s，1H)，3.55(t，4H)，2.60(t，4H)， 1.26(t，3H) ; LC-MS(M+H)+ : 342。 AS20 4_[5_(3-氟-苯基)-[l，2,4]Df二唑-3-基甲基]哌畊小羧酸乙基酯 4-[5-(3-氟苯基)-[1，2,4]_二唑·3·基甲基]哌哄_1·羧酸 72 200812986 乙基酉曰⑷·1^克，54%，無色油）可從_井-1-羧酸乙基醋(39 毫克，〇.25毫莫耳）、氣甲基1(3-氟-苯基)-[1，2,4]_二哇 (50宅克，0.24耄莫耳)及碳酸鉀(98毫克，〇·71毫莫耳），在 乙睛(1毫升）中而獲得。利用SPE(快速)層析法，使用40-50% 5在己烷中的贈酸乙酯進行純化。1HNMR(CDC13)，δ(ρριη): 7.96(d ’ 1Η) ’ 7.86(t，1Η)，7.52(m，1Η)，7.31(m，1Η)， 4.13(m，2H)，3.79(s，2H)，3.55(t，4H)，2.60(t，1H)，1.26(t， 3H) 0 ΨΡ\2± 10 4-[5_(3_备苯基)_[1，2,4]D等二唆基甲基]_哌哄-1-魏酸乙基酯 4-[5-(3-破_苯基)-[l，2,4]D署二唑冬基甲基]_哌畊-1-羧酸 乙基酯（568毫克，82%，白色固體）可從3-氣甲基-5-(3-碘_ 苯基)-[1，2,4膊二唑(500毫克，1.56毫莫耳）、碳酸鉀(647毫 克，4.68毫莫耳)及哌畊小羧酸乙基酯（457微升，3·12毫莫 15耳），在乙請(1〇毫升）中獲得。利用快速管柱層析法，在矽 凝膠上，使用20-40%在己烷類中的醋酸乙酯進行純化。4 NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 8.54(s，1Η) ’ 8.12(d，1Η)，7.93(d， 1H)，7.28(t，1H)，4.13(q，2H)，3.78(s，2H)，3.55(t，4H)， 2.59(t，4H)，1.26(t，3H) 〇 20 實例22 4-[5-(3·氣-苯基)-[l，2,4]D|二唑-3-基甲基]_哌哄-1_羧酸乙基酯 4-[5-(3-氣-苯基H1，2,4]D筹二°坐_3_基甲基]•嚒畊-1-羧酸 乙基酯（56」毫克，66%，白色固體)可從哌哄-1-羧酸乙基酯 (66毫克，0.42毫莫耳）、3-氣甲基-5·(3-氣-苯基)-[i，2,4]D号二 73 200812986 峻(50¾克，0.22¾莫耳)及碳酸鉀(91毫克，ο·%毫莫耳）， 在乙睛(1毫升）中而獲得。利用SPE(快速)層析法，使用45% 在己烷中的醋酸乙酯進行純化。1HNMR(CDC13)，δ(ρρηι): 8.18(t，lH)，8.04(t，lH)，7.57(t，lH)，7.48(t，lH)，4.13(m， 5 2H) ’ 3.79(s，2H) ’ 3.55(t ’ 4H)，2.59(t，4H)，1.26(t，3H)。 ΨΡΙ23 4-[5-〇二氟甲氧基_苯基)-[l，2,4]U署二唑基甲基]-峨阱小 羧酸乙基酯 二氟甲氡基-芣基)_[1，2,4]0等二唑基甲基]歷 10 11井-卜魏酸乙基酯（153毫克，100%，白色固體）可從峨拼_1_ 羧酸乙基酯（108毫克，〇·68毫莫耳）、3-氯甲基-5-(3-三氟甲 氧基-苯基)-[1，2,4]_二唑（1〇〇毫克，〇36毫莫耳）及碳酸鉀 (149*克，1.08¾莫耳），在乙腈(2毫升）中而獲得。利用 SPE(快速）層析法，使用4〇〇/0在己烷中的醋酸乙酯進行純 15 化。1HNMR(CDC13)，δ(ρριη) : 8.11(d，1H)，8.03(S，1H)， 7.59(t ’ 1Η)，7_46(d，1H)，4.13(m，2H)，3.80(m，2H)， 3.55(t，4H)，2.60(t，4H)，1.26(t，3H)。 實例24 4·[5·(3_>臭·笨基)-[l，2,4膽二唾_3_基甲基].井羧酸乙基酯 2〇 4_[5_(3’·苯基)-n，2,4]D等二唑各基甲基]-哌哄小羧酸 乙基6旨（65.4毫克，75%，白色固體）可從咖：小竣酸乙基酿 (66¾克’ G.42毫莫耳）、5_(3養苯基^氣甲基七，^赠二 坐(60¾克，〇·22毫莫耳)及碳酸鉀(91毫克，〇·66毫莫耳）， 在乙餸(2鼋升）中而獲得。利用SPE(快速)層析法，使用40% 74 200812986 在己烧中的醋酸乙s旨進行純化。1hnmr(cdc13)，δ(卯爪）： 8.33(s’ lH)’8.09(d，lH)，7.73(d，lH)，7.42(t，lH)，4.13(m， 2H) ’ 3 79(S ’ 2H) ’ 3.55(t，4H)，2.59(t，4H)，1.26(t，3H)。 實例25 5 4·(5·間·甲苯基-[1，2,4鹰U·基甲基)-_井小賊甲基酉旨 在配備有攪拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加人1·(5·間甲苯 基-[1，2,4]啥二唾|基甲基井(5〇毫克，〇 15毫莫耳）、二 氯甲烧(2¾升)及三乙基胺(6〇微升，〇·46毫莫耳卜將氣甲酸 甲、2 U升，〇 73耄莫耳)加入至此混合物。在室溫下搜拌 10 A反應心物過夜，在其之後，於真空中濃縮且將殘餘物 溶解在醋酸乙自旨（10毫升）中。相繼地以水(WO毫升）、鹽水 (10也升）巧洗该有機相，乾燥(硫酸鈉），過濾並在真空中濃 备在夕旋膠上’使用50%在己烧類中的醋酸乙醋來進行 ,亥未加工的《餘物之純化，以分離出該標題化合物⑼毫 15 克，84%)，如為透明的油。1h-nmr(cdci3)，δ(ρριη): 7.95(m ’ 2Η)，7.40(m，2Η)，3 77(s，2H)，3 68(s，邱， 3.54(m ’ 4H)，2.59(m，4H)，2 43(s，3H)。 如實例25所描述般製備實例26至30。 實例26 2〇 4(5間甲苯基_[1，2,4聘二唾_3_基甲基哌哄七_丙基醋 4-(5_間_甲苯基^ 4湾二峻_3·基甲基)_咖小㈣ 丙基酉曰（35.8笔克，69〇/〇，透明的油）可從1-(5-間-甲苯基 -[1’2’4]H3_基甲基)·峨哄(5〇毫克，〇 15毫莫耳)盘氣甲 酸正㈣(30微升，〇·23毫莫耳），在二氯甲院(2毫升)與三乙 75 200812986 基胺(60微升，〇·46毫莫耳）中而獲得。利用二氧化矽凝膠層 析法進行純化。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη) ·· 7.95(m，2H)， 7.40(m，2H)，4.03(t，2H)，3.78(s，2H)，3 54(m，4H)， 2.59(m，4H)，2.43(s，3H)，1.66(m，2H)，0.93(t，3H)。 5 實例27 4-(1-間-甲苯基-[l，2,4]曙二.坐_3_基甲基井小誠丁基能 甲苯基-[1，2,4湾二唾_3_基甲基)__井小_ 4-(5-間 10 15 丁基醋(41毫克，76%，透明的油）可從甲苯基屮糾 鸣二基甲基)-峨哄(50毫克，毫莫年)與加人的氣田 酸正丁醋(30微升，0.23毫莫耳），在二氣甲烧(2毫升)與三乙 基胺(60微升，〇.46毫莫耳）中而獲得。顧：氧财凝膠層 析法進行純化。iH_NMR(CDCl3)，s(ppm) n95(m，2h/ 7.4〇(m，2H)，4.07(t，2H)，3 78(s，2h)，3 54(m，4扣， 2.59(m，4H)，2.43(s’3H)’Ul(m，2H)，i34(m 2H)， 〇.92(t，3H)。 i 二唾ο-基甲基]·2·甲基_哌哄 4_[5-(3_甲氧基苯基HIM聘二唑冰基甲基]_2_甲美 ⑼峨哄小麟乙基醋_毫克，89.2%，帶桃紅色的油）可^ Η5-(3-甲氧基-苯基)_[1，2,4]D§二唾_3_基甲基]_3甲基-峨哄 ⑽毫克，0·416毫莫耳)與氯甲酸乙§旨（16()微升， 耳）、三乙基胺(0·29毫升，2.〇8毫莫耳)及二氣甲烧Μ毫升) 中而獲得。利用二氧切凝膠層析法進行純化。^ 76 1 -1-鲮酸乙基酯 2 ·[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2,4聘 200812986 NMR(CDC13)，δ(ρριη) ·· 7.73(d，1H)，7.64(s，1H)，7.43(t， 1H)，7.13(dd，1H)，4.29(m，1H)，4.12(t，2H)，3.92(m， 1H)，3.88(s，3H)，3.75(dd，2H)，3.24(td，1H)，2.94(dd， 1H)，2.74(dd，1H)，2.37(dd，1H)，2.26(td，1H)，1.26(t， 5 3H)，1.25(d，3H)。 實例29 4-(5_間甲苯基-[1，2,4]D号二唑-3-基甲基)-哌畊小羧酸異丙 基酯 4-0間-曱苯基-[U74]D§二唑_3_基甲基Η麼H井-1-羧酸 10 異丙基酯（46.1毫克，89%，透明的油）可從1-(5-間-曱苯基 -[l，2,4]Df二唑-3-基甲基)-哌畊(50毫克，0.15毫莫耳)及氯甲 酸異丙酯（0.23毫升，0.23毫莫耳，1M甲苯），在二氣甲烷(2 毫升）及三乙基胺(60微升，0.46毫莫耳）中獲得。在矽凝膠 上，使用80%在己烷類中的醋酸乙酯進行純化。 15 iH-NMRCCDCh)，δ(ρρηι) : 7.95(m，2H)，7.40(m，2H)， 4.91(m，1H)，3.78(s，2H)，3.53(m，4H)，2.58(m，4H)， 2.43(s，3H)，1.23(d，6H)。 實例30 4-[l_(5_(3-甲基苯基)_[1，2,4]D舊二唑-3-基)-乙基]-哌畊-羧酸 20 乙基酯 在〇°C的二氯甲烷（5毫升）中之1-[1·(5-(3-甲基-苯 基)-[l，2,4]D等二唑_3·基)-乙基]哌畊C75毫克，0·28毫莫耳) 與Et3N(0.4毫升，2.88毫莫耳）的溶液中，加入氯甲酸乙酯（60 毫克，0.55毫莫耳），且在室溫下攪拌該混合物過夜。以二 77 200812986 合物’如為無色油。如嫩仰⑶），s(ppm): 7 94(m，2H)， 7.4〇(m ’ 2H) ’ 4.10(q，1H)，4 〇2(q，1H)，3 5〇(t，4h)，2 $叩， 4H)，2.43(s，3H)，1.53(d，3H)，} 22(t，3h)。 實例31 亂甲烧稀釋該混合物且財清洗。織，以鹽水清洗対 機萃取物並在硫酸鎂（無水)上乾燥，且在真空中移除溶劑。 然後’利用快速官柱二氧切凝膠層析法，以醋酸乙醋/己 烧作為沖提祕化該殘餘物，可提供μ毫克(65%)的標題化 5 4-(5-(—V呋喃-V基·笨基）_口二4聘一唑_3_基曱基]蟋阱 10 羧酸乙基酯 在小玻瓶中的4-[5-(3-碘-苯基)…又糾鸣二唑各基甲 基]-哌D井-1-魏酸乙基酯（5〇毫克，〇·ΐι毫莫耳）中，加入3-B夫 喃硼酸(25毫克’ 0·23毫莫耳）、四（三苯膦）鈀(〇)(13毫克， 0.011毫莫耳）、乙二醇二甲基醚（1毫升）及2Μ的碳酸鈉（1毫 15 升）。然後密封該小玻瓶且在9〇°C下加熱1小時，伴隨著充 分的攪拌。冷卻該反應，以醋酸乙酯稀釋，以水及飽和鹽 水清洗，過慮及漢縮。利用快速管柱層析法，使用40%在 己烷類中的醋酸乙酯來純化該殘餘物。藉由與己烷類研磨 及過濾而進行的額外純化，此可提供該標題化合物，如為 2〇 米黃色固體，17毫克（38%)。4 NMR(CDC13)，δ(ρρπι): 8.28(d，1Η)，8.〇5(d，1Η)，7.84(s，1Η)，7.72(d，1Η)，7.53(m， 2H)，6.79(s，1H)，4.14(q，2H)，3.81(s，2H)，3.56(t，4H)， 2.60(t，4H)，1.26(t，3H)。 78 200812986 3(R)-甲基哌D井-1·羧酸乙基酯及3(S)-甲基哌畊-1-羧酸乙 基酯之合成 (R)-3_甲基-哌阱-1-羧酸乙基酯（502毫克，62%，亮棕 色油）及（S)-3-甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯（307毫克，38%，亮 5 棕色油）可從(R)-2·甲基-哌阱（1.0克，9.98毫莫耳）或（S)-2-甲基·哌畊(1 .〇克，9.98毫莫耳)及氯甲酸乙酯（0.45毫升，4.71 毫莫耳），在二氯甲烷(5毫升）中獲得。利用二氧化矽凝膠層 析法進行純化。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 4.13(q，2H)， V91(m，2H)，2、7〇(m，4H)，2.42(m，1H)，1.76(br，s，1H)， 10 1.23(t，3H)，1.00(d，3H)。 如實例2所描述般製備實例33-35。 實例33 (S)-(氰基-甲基-甲基)-胺基甲酸三級丁基酯 如實例2所描述般從N-Boc_L-丙胺酸（15.0克，79.2毫莫 15 耳）製備（S)_(氰基-甲基·甲基）-胺基甲酸三級丁基酯（8.0 克，白色固體）。 實例34 (R)-(氣基-甲基-甲基)-胺基甲酸二級丁基酉旨 如實例2所描述般從N-Boc-D-丙胺酸(7.5克，39.6毫莫 20 耳）製備（R)-(氰基-甲基-甲基)-胺基甲酸三級丁基酯（3.55 克，白色固體）。 實例35 (1 -氣基·丙基)-胺基甲酸二級丁基酉旨 如實例2所描述般從2-三級丁氧基羰基胺基-丁酸（5 79 200812986 克，24.6毫莫耳）製備（1-氰基-丙基)_胺基甲酸三級丁基酯 (2.55克，白色固體）。 如實例4所描述般製備實例36_38。 實例36 5 (δ)-[1-(Ν-羥基脲基亞胺醯基)_乙基]-1-胺基甲酸三級丁基酯 如實例3所描述般從(SM氰基_甲基_甲基胺基甲酸三 級丁基酯(2.3克，13.5毫莫耳）製備該標題化合物(2 35克， 86%，白色固體）。使用該產物而沒有進一步純化。 實例37 ίο (R)-1·"-羥基脲基亞胺醯基)-乙基]_；!_胺基甲酸三級丁基酯 如實例3所描述般從(RH氰基-甲基_甲基)_胺基甲酸三 級丁基酯（3·55克，20.9毫莫耳）製備該標題化合物(2.92克， 69%，白色固體）。使用該產物而沒有進一步純化。 實例38 15 [1-(Ν-羥基脲基亞胺醯基)·丙基]-胺基甲酸三級丁基酯 該標題化合物(2.5克，白色固體）可使用羥胺鹽酸(4.81 克，13.8毫莫耳）、碳酸鈉(7·33克，69·2毫莫耳），在水(75 耄升）、甲醇(75毫升）及（氰基_曱基-甲基)_胺基甲酸三級丁 基酯（2.55克，13.8毫莫耳）中製備。使用該產物而沒有進一 2〇 步純化。 如實例12所描述般製備實例39-44。 (S)_l_(5-(3_甲基苯基w，2,4湾二唑_3基)乙胺 该標題化合物(226毫克，56%，淡黃色油）可從甲苯酸 200812986 (340 毫克，2.5 毫莫耳）獲得。iH-NMRXCDCh)，δ(ρριη): 7.92(m，2H)，7.40(m，2H)，4.26(q，1H)，2.43(s，3H)， 1.76(br，2H)，1.55(d，3H)。 實例40 5 (R)_l-(5-(3_ 甲基苯基-[1,2,4]D 号二唑 _3-基)-乙胺 該標題化合物(203毫克，淡黃色油）可從甲苯酸(915毫 克，6.77毫莫耳)獲得。h-NMI^CDClO，δ(ρριη) : 7.92(m， 2H)，7.40(m，2H)，4.26(q，lH)，2.43(s，3H)，1.76(br， 2FH，1 Wd，。 / \ ~ / 10 實例41 (8)-1-[5-(2-氣-5-甲基-苯基)-[1，2,4]哈二唾-3-基]-乙胺 該標題化合物(295毫克，淡黃色油）可從2-氟-5-甲基苯 甲酸(385毫克，2.5毫莫耳)獲得。h-NMRXCDCh)，δ(ρρηι): 7.91(dd，1Η)，7.37(m，1Η)，7.16(dd，1Η)，4.32(q，1Η)， 15 2.42(s，3H)，1.76(br，2H)，1.55(d，3H)。 實例42 (S)-l-[5-(5-氯-2-氟苯基)-[l，2,4]D 舊二唑-3-基]-乙胺 該標題化合物(407毫克，淡黃色油）可從5-氯-2-氟-苯甲 酸(436毫克，2_5毫莫耳)獲得。iH-NMR^CDCh)，δ(ρριη): 20 8.12(dd，1Η)，7.53(m，1Η)，7.23(t，1Η)，4.31(q，1Η)， 1.82(br，s，2H)，1.57(d，3H)。 實例43 (S)-l-[5-(3-氯-苯基)-[l，2,4]Df 二唑-3-基]乙胺 (S)_l_[5-(3-氣-苯基）_[1，2,4]Ρ等二唑·3·基]-乙胺（189 毫 81 200812986 克，亮棕色油）可從3-氯基苯甲酸(391毫克，2.5毫莫耳)獲 得。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 8.15(d，1H)，8.03(dd，1H)， 7.57(t，1H)，7.48(dd，1H)，4.30(q，1H)，l_77(br，s，2H)， 1.57(d，3H)。 5 實例44 l-[5-(3-氯-苯基)-[l，2,4]D 等二唑-3-基]-丙胺 1-[5-(3·氯-苯基)-[l，2,4]D 号二 °坐-3-基]-丙胺（620毫克， 黃色油）可從3-氯基苯甲酸(991毫克，6.33毫莫耳）獲得。 1H-NMR(rnn3)^(ppm)： 8.15(d^ 1H)^ 8.03(dd^ lH)^7.57(t' 10 1H)，7.48(dd，1H)，4.08(t，1H)，1.8-2.2(m，4H)，1.0(t， 3H)。 如實例13所描述般製備實例45-49。 實例45a及45b (R) ·及（S)-l-[l-(5-(3-甲基-苯基)-[l，2,4]D 等二唑-3-基)-乙基] 15哌畊 如實例13所描述般從相符合的（R)-l-(5-(3-甲基苯基 -[1，2,4] D咢二唑-3-基）_乙胺（203毫克，1.0毫莫耳）及 (S) -l-(5-(3-曱基苯基_[1，2,4]D等二唑-3_基)-乙胺(226毫克， 1.1毫莫耳）來製備(R)-l-[l-(5-(3-甲基-苯基)·[1，2,4]_二唑 20 -3-基)-乙基]-哌阱(71毫克，淡黃色油）及(S)-l-[l-(5_(3-甲基 -苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基)-乙基]-哌畊(70毫克，淡黃色油）。 實例46 1-{1-[5_(3_ 氯苯基)-[l，2,4]Df 二唑-3-基]-丙基}哌阱 1-{Η5-(3·氯苯基)-[l，2,4]Df二唑-3-基]丙基}哌畊可 82 200812986 如上述實例13般從l-[5-(3-氯-苯基)-[l，2,4]Df二唑-3-基]-丙 胺（190毫克，0.80毫莫耳)獲得。WNMI^CDCU)，δ(ρρηι): 8.16(t，1Η)，8.03(dd，1Η)，7.56(dd，1Η)，7.48(t，1Η)， 3.74(dd，1H)，2.92(m，4H)，2.60(m，4H)，2.32(br，s， 5 1H)，2.01(m，2H)，0.93(t。3H)。 實例47 (S)_l_{l-[5-(3氣-苯基)_[1，2,4]D萼二唑-3-基]乙基卜哌畊 (S)-l-{l-[5-(3-氯苯基)-[1，2,4]_二唑-3-基]-乙基卜哌 荟吞，容鲁多.油、w如I*诸宭你丨13船你惫- • y % \ _ _/ w / w >、 * —» / ▼ •，鬌一—r ^ V ~ / > L 一 \w 10 苯基)-[1，2,4]卩筹二唑-3-基]-乙胺（189毫克，0.84毫莫耳）獲 得。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 8.16(t，1H)，8.04(dd，1H)， 7.56(dd，1H)，7.48(t，1H)，4.00(q，1H)，2.93(m，4H)， 2.61(m，4H)，1.66(br，1H)，1.55(d，3H)。 實例48 15 (S)-l-{ l-[5-(5-氯·2_ 氟苯基)-[l，2,4]D 亏二 °坐-3-基]乙基}-峨 D井 (S)-l-{l-[5_(5 -氣-2-亂-苯基）-[1，2,4]D亏二唾-3—Y1]-乙 基}-脈D井可如上述貫例13般從（S)-1 - {1 - [5-(5-氯-2-氣苯 基)-[l，2,4]D等二唑_3_基]-乙胺(287毫克，1.19毫莫耳)獲得， 其可使用作為未加工的混合物而沒有進一步純化。 20 實例49 (S)-l-{l-[5-(2-氟-5·甲基-苯基)-[l，2,4]D等二唑-3-基]-乙基}- 哌畊 (S)-l-{l-[5-(2-氣-5-甲基-苯基)-[1，2,4]D亏二。坐基]-乙 基卜哌畊（91毫克，無色油）可如上述實例13般從 83 200812986 (S)-1-{1-|>(2_ 氟_5·甲基·苯基Hl,2,4]D| 二唾_3 基乙胺 (225毫克’⑽毫莫耳)獲得，其可使用作為未加工的混合 物而沒有進一步純化。 實例5g 10 15 4-(N-羥基脲基亞胺醯基甲基)_哌畊_丨_羧酸乙基酯 將哌阱-1-魏酸乙基酯(0.62毫升，4·2毫莫耳)力 乙腈(10毫升）中的2'氣·Ν-經基乙脒(5G9毫克，47毫莫耳） 與碳酸氫邮20毫克，9.8毫莫耳)之混合物，在室溫 所得的濃合物2天。以二氯甲_釋該反應混合物過渡過 塞里塑料墊及濃縮。利用快速管柱層析法，在矽凝膠上， 使用90-100%在己烧類中的醋酸乙醋，接著為〇_1〇%在醋酸 乙酯中的甲醇，可獲得該標題化合物（958毫克，％)。4 NMR(CDC13)，δ(ρρηι): 4.98(br s，2Η)，4.12(q，2Η)，3.47(m， 4H) ’ 2.99(s ’ 2H) ’ 2.42(m ’ 2H) ’ 1·65(ν br波峰，iH)，1 25(t， 3H)。 實例51 氣基-羥基亞胺基_醋酸乙基酯 在配備有攪拌棒的1升圓底燒瓶中，加入胺基-醋酸乙 基酯鹽酸(20克，143毫莫耳）及水(30毫升）。將該溶液冷卻 20 下至0°C，接著相繼加入濃鹽酸(11.8毫升’ 143毫莫耳），並 逐滴加入在水（15毫升）中的亞硝酸鈉（9.89克，143毫莫耳） 溶液。在10分鐘後，加入另一當量的濃鹽酸及在水中之亞 硝酸鈉溶液。將該反應混合物留在0°C下挽拌1小時。以_ (4x100毫升）萃取該反應混合物。乾燥（硫酸鈉）結合的有機 84 200812986 相，過濾及在真空中濃縮，以分離出一檸檬黃色固體。從 己烷類再結晶該固體，以分離出一白色的結晶固體（11克， 51%)。h-NMR^CDClJ，δ(ρριη) ·· 9.98(bs，1H)，4.40(q， 2H)，1.38(t，3H)。 5 實例52 3-甲基硫烷基-苯甲酸甲基酯 在冰浴中，將碘化鉀(0.972毫升)加入至在DMF(8毫升) 中的3-巯-苯甲酸(601毫克，3.9毫莫耳)與碳酸鉀(2.7克，19.5 毫莫耳）之混合物。在將該反應升溫至室溫且攪拌1小時 10 後，以醋酸乙酯稀釋該反應混合物，以水清洗(3x)，在無水 硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，以獲得3-甲基硫烷基-苯曱酸 甲基酯（684毫克，96%，黃色油）。咕 NMR(CDC13)，δ(ρριη): 7.90(s，1Η)，7.80(d，1Η)，7.44(d，1Η)，7.35(t，1Η)，3.92(s， 3H)，2.53(s，3H)。 15 實例 3_甲基硫烷基-苯曱酸 在7〇°C下加熱在甲醇(8毫升)及THF(8毫升）中之3-甲基 硫烧基-笨甲酸甲基酯（684毫克，3.8毫莫耳)及lNNaOH(5.6 宅升’ 55.6毫莫耳）ι小時。濃縮該反應混合物，然後以水稀 2〇釋該殘餘物。在HC1酸化至pH〜2後，以醋酸乙酯萃取該水 層’然後以水及飽和鹽水清洗，在無水硫酸鈉上乾燥，過 遽及濃縮，以獲得3_甲基硫烷基-苯曱酸(616毫克，97%， 白色固體）。巾 NMR(DMSO)，δ(ρριη) ·· 13.1(bs，1H)，7.76(s， 1H) ’ 7.7〇(d，1H)，7.51(d，1H)，7.44(t，1H)，2.52(s，3H)。 85 200812986 實例54 5-氣-2-氟-苯曱酸甲基醋 在冰浴中，將甲醇(20毫升)加入至在二氣甲烷（1〇毫升) 中的5-氣-2-氟-苯甲醯基氣(1.2克，6.2毫莫耳)溶液。將該反 5應混合物升溫至室温，攪拌3小時，然後濃縮，可獲得5_氣 2-氟_苯甲酸甲基酯（117克，1〇〇%)。4 NMR(CDC13)， δ(ρριη) : 7.93(m，1H)，7.48(m，1H)，7.12(m，1H)，3.96(s， 3H)。 實例55 i〇 5·氯-2-氟-苯甲酸酿阱 在室溫下攪拌在乙醇(20毫升）中的5-氣-2-貌苯甲酸甲 基酯（1.17克，6.2毫莫耳)與阱單水合物(〇·451毫升，9.3毫莫 耳)之混合物過夜。濃縮該反應混合物，然後將該殘餘物與 二乙基醚研磨，以獲得5-氯-2-氟-苯甲酸醯阱(497毫克， 15 42%，白色固體）。屯 NMR(DMSO)，δ(ρρηι) ·· 9.66(bs，1Η)， 7.58(m，2H)，7.36(m，1H)，4.58(bs，2H)。 實例56 2-氟-5 -甲基-苯甲酸酿讲 在室溫下，將HOBt(842毫克，6.23毫莫耳)與EDci(l.i9 20克，6.23毫莫耳)加入至在乙腈(1〇·3毫升197毫莫耳）中的2-氟-5-甲基-苯甲酸甲基酯（800毫克，5· 19毫莫耳）。在二小時 後，在0°C下逐滴加入在乙睛(5.2毫升，98·6毫莫耳）中的阱 單水合物(0.5毫升，10.38毫莫耳)與環己烯(0.13毫升，1.28 毫莫耳）之混合物。在15分鐘後，使用旋渦蒸發器移除溶 86 200812986 劑，以醋酸乙酯稀釋殘餘物，以水(數毫升）中止反應，以碳 酸鈉清洗(數次），在硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，以提供2-氟_5·甲基-苯甲酸醯阱（603毫克，76%黃色固體）。4 NMR(DMSO)，δ(ρρπι): 9.48(bs，1H)，7.31(m，2H)，7.14(m， 5 1H)，4.53(bs，2H)，2.30(s，3H)。 實例57 2-(5-氣-2-氟-苯基)-5-氯甲基-[l，3,4]u筹二峻 在120°C下，加熱在密封小玻瓶中的5_氣_2-氟-苯甲酸 _肼(1卟毫克，1.0毫莫耳）與^氯心丄^三甲氧基-乙烷丨^ 10毫升）1小時。將該反應混合物直接放到快速管柱(矽凝膠) 上，並使用0_7%在己烷類中的醋酸乙酯來純化，可獲得2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-氣甲基-[1，3,4]D署二唑（180毫克，73%)。4 NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 8.09(m，1H)，7·55(1Η)，7.26(m， 1H)，4.82(s，1H)。 15 實例58 2-(1-溪·乙基)-5-(5-氣 _2_ 氟苯基)-[i，3,4]d 等二唑 在60°C下’加熱在密封小玻瓶中的5_氯_2_氟_苯甲酸醯 阱(201毫克，1.1毫莫耳）與^溴义丨山三乙氧基丙烷（1〇9 克，4.3毫莫耳）1小時，然後在12〇1下3〇分鐘。將該反應 20混合物直接放到一快速管柱(矽凝膠)上，使用0-50%在己烷 類中的二氣甲烧來純化。利用快速管柱層析法，使用醋酸 乙酯：己烷類：二氯甲烷: 19 : 20)之混合物再純化該產 物，可獲得2-(1-溴-乙基)_5_(5-氯_2_氟_苯基^[丨二幻卩署二唑 (110毫克，33%，無色油）。iH nmR(CDC13)，δ(ρρηι) ·· 8.08(m， 87 200812986 1H)，7·53(1Η)，7.24(m，1H)，5.30(q，1H)，2.21(d，3H)。 實例59 2-氯曱基-5-(2-氟-5-甲基苯基Ml，3,4]D号二唾 在120°C下，加熱在密封小玻瓶中的2-氟-5-甲基-苯甲 5 酸醯阱(320毫克，1.9毫莫耳）與2-氯-1，1，1-三乙氧基_乙烷 (1.9毫升）30分鐘。將該反應混合物直接放到快速管柱(碎凝 膠)上，且藉由使用0-5%在己烷類中的醋酸乙酯來純化，可 獲得2_氣甲基-5-(2-氟i-5-甲基β苯基)-[l，3,4]H等二嗤(284·5毫 克，66%)。4 NMP-(CDC13)，δ(ρριη): 7.89(q，1Η)，7·36(ιιι， 10 1H)，7.16(t，1H)，4.81(s，2H)，2.43(s，3H)。 實例60 2-(1-漠-乙基)-5-(2-氟1-5-甲基-苯基)-[1，3,4]聘二唾 15 20 在60°C下，加熱在密封小玻瓶中的2-氟-5-甲基-苯甲酸 醯阱（176宅克，1.0¾莫耳）與2-漠-ΐ，ι，ΐ-三乙氧基丙烧（1 〇7 克，4·2毫莫耳）1小時，然後在^代下加分鐘。將該反應混 合物直接放到快速管柱(矽凝膠)上，且使用〇_5〇%在己烷類 中的二氣甲烧來純化。利用快速管柱層析法，使用醋酸乙 酯：己烷類：二氣曱烷（1 ·· 19: 20)之混合物再純化該產物， 以獲得2-( 1冬乙基)_5_(2备5甲基-苯基)_[丄3 A _二唑 (81 笔克 ’ 27% ’ 無色油）。nmr(cdc“），§(靜）·· 7 88(m， 1H)，7.35(m，1H)，7 ίο )Λ16(ιη ^ 1H) ^ 5.30(q ^ 1H) ^ 2.42(s ^ 3H) ’ 2.21(d，3H)。 如實例7所描述般製備實例η-.
Xj^L6i 88 200812986 3_氯甲基-5-(3-甲基硫烷基-苯基)-[l，2,4]D署二唑 3-氯甲基-5-(3-甲基硫烷基-苯基)_[1，2,4]D等二唑(348毫 克，產率39%，超過2步驟，白色固體）可從3-甲基硫烷基_ 苯甲酸(617毫克，3.7毫莫耳）、EDCI(773毫克，4.0毫莫耳）、 5 HOBt(545毫克’ 4.0毫莫耳)及2-氯-N-經基-乙脒(1〇9毫克， 4.0毫莫耳），在DMF(5毫升）中而獲得。在起始作用期間， 亦以1NHC1、水、飽和的碳酸氫鈉及水清洗該開鏈式產物， 然後利用快速管柱層析法，以50-80%在己烷類中的醋酸乙 酯沖提而純化。在DMF(5毫升）中環化，且利用快速管柱層 10析法，使用5%在己烷類中的醋酸乙酯純化，可獲得該標題 化合物。1HNMR(CDC13)，δ(ρριη) ·· 8.00(s，1H)，7.90(m， 1H)，7.46(m，2H)，4.68(s，2H)，2.56(s，3H)。 實例62 3-氣甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[i，2,4][)等二。坐 15 氯甲基-5·(2-氟-5·甲基-苯基)·[1，2,4]_二唑(220.4毫 克，產率36%，超過2步驟）可從2-氟·5·甲基-苯曱酸(450毫 克 ’ 2.92¾ 莫耳）、EDCI(560 毫克，2.92 毫莫耳）、HOBt(447 耄克’ 2.92¾莫耳)及2-氯_N_經基-乙脒(293毫克，2.70毫莫 耳）’在DMF(7^升）中而獲得。該環狀化合物可從在DMF(7 20毫升）中加熱而獲得，且可利用SPE層析法，在矽凝膠上， 以300¾升2%在己烧類中的丙酮來純化。nmr(CDC13)， δ(ρρηι) : 7.94(d，1H)，7.40(m，iH)，7.25(t，1H)，4.71(s， 2H)，2.42(s，3H)。 實例63 89 200812986 3-氯甲基-5-(2-氣_5_溴.苯基Hl，2,4聘二唑 3_ 氣甲基 _5·(2·氟 _5_ 漠·苯基Hi，2,4]Df 二。坐(280.1 毫 克，產率5〇.6%，超過2步驟）可從2-氟-5备苯甲酸(450毫 克，2.055毫莫耳）、EDCI(393.9毫克，2.〇55毫莫耳）、 5臟⑴4.7毫克，2.〇55毫莫耳)及2泰N乙脉(狐2毫克， 1.9宅莫耳），在_7毫升）中而獲得。該環狀化合物可從 在歷(7毫升）中加熱而獲得，且可利用SPE層析法’在石夕 凝膠上’使用250毫升1G%在己院類中的醋酸乙醋來純化。 屮麵(咖3)，δ(Ρ㈣：8 32(m，1H)，7.73(m，1H)，7.22(q， 10 1H)，4.72(s，2H)。 實例64 3·氯甲基-5-(2,5-二氯-苯基H1，2,4]_二唑 3-氣甲基_5_(2,5-二氯-苯基）^2,4] D署二唑（287 4毫 克，產率63·9〇/〇，超過2步驟)可從2,5_二氣·苯甲酸(45〇毫克， 15 2.36¾ 莫耳）、EDCI(452 宅克，2.36 毫莫耳）、H〇Bt(361 4毫 克，2.36¾莫耳）及2-氯-N-羥基-乙脒(23〇毫克，2 12毫莫 耳）在DMF(5^升）中而獲知。该環狀化合物可從在dmf(5 毫升）中加熱而獲得，且可利用SPE層析法，在矽凝膠上， 使用250毫升10%在己烷類申的丙酮來純化。lfi 20 NMR(CDC13)，δ(ρριη): 8.13(m，1H)，7.52(m，2H)，4.72(S， 2H)。 實例65 5-(5-氣-2-氟-苯基)-3-氣甲基-[1，2,4]B等二π坐 5-(5-氯-2-氟·苯基)_3_氣甲基-[1，2,4]〇§二嗤(438毫克 200812986 56%，白色固體）可從2·氟-5-氣基苯甲酸(550毫克 ，3.15毫 莫耳）、EDCI(665^克，3 47毫莫耳）、Η〇叫彻毫克，3 47 毫莫耳）及2-氯-Ν，基-乙脒(377毫克，3·47毫莫耳），在 DMF(10毫升）中而製備。為了達成環化成聘二唾 ，將 DMF(15 5耄升）加入至該中間殘餘物並加熱該混合物 1小時。利用快 速官柱層析法，使用10%在己院類中的醋酸乙醋來進行該 標題化合物之純化。1H NMR(CDC：13)，δ(ΡΡιη): 8.16(m，1H)， 7.58(m，1Η)，7.29(m，1H)，4 72(s，3H)。 66 10 3-氯甲基-5-(2-氯-5-甲基-苯基Hl，2,4]聘二唑 在迴流二小時時，以亞硫醯氯(5毫升)處理2-氯-5-甲基 _苯甲酸（1克，5.8毫莫耳）。在減壓下移除過量的亞硫醯氣。 在室溫下，將殘餘物加入至在二氣甲烷（1〇毫升）中的2•氯 _Ν·羥基-乙脒(638毫克，5·8毫莫耳）懸浮液。在攪拌刈分鐘 15後，加入二乙基胺(2·04毫升，14.6毫莫耳)並攪拌另一小時。 以醋酸乙酯稀釋該反應混合物，以水及鹽水清洗，在無水 硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。利用快速管柱層析法，使用 10-20%在己烷類中的醋酸乙酯，可獲得46〇毫克的開鏈式酯 中間物。將DMF加入至此中間物，然後在135。(：下加熱4小 20時，以達成環化成_二唑。在冷卻後，以水(3次)及鹽水清 洗該反應混合物，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。利 用快速管柱層析法，在矽凝膠上，使用5%在己烷類中的醋 酸乙酯來純化，可獲得該標題化合物16〇毫克（12%，超過2 步驟），如為白色固體，m/z 244(GCMS)。 91 200812986 實例67 5_(3-氣-苯基)-[1，2,4]鸣二0坐-3-魏酸乙基酉旨 在冰浴下，於含有P0C13(16.1克，105.3毫莫耳）的（3_ 氯-苯甲醯基胺基)-醋酸(9.0克，42.1毫莫耳）之混合物中， 5 在充分攪拌下加入DMF(7.08克，96.8毫莫耳）。在5〇°c下加 熱1小時後，將該反應混合物傾入冰中。過濾該沉澱物及以 水清洗，可獲得10·5克(定量）的2-(3-氣-苯基)_4_二甲基胺基 亞甲基_4H-Df唑-5-酮，如為淡撥色固體。h-NMR^CDClJ， S(ppm) ·· 7 %(s，1H)，7.82(d，1H)，7.39(m，2H)，7.16(s， 10 1H)，3.64(s，3H)及3.28(s，3H)。 在迴流下，將2-(3-氯-苯基)-4-二甲基胺基亞甲基-4H-D筹唑-5-酮（10.5，41.9毫莫耳）與氫氧化鈉（0.8克，20毫莫 耳），在乙醇（120毫升）中加熱30分鐘。濃縮該反應混合物， 並將殘餘物與4%的HC1(100毫升)及醚（100毫升)混合。逐滴 15 加入在水(20毫升）中的NaN02(3.6克，52·2毫莫耳）。充分攪 拌該反應混合物過夜。將該混合物過濾過塞里塑料且以醚 清洗。醚層以水及鹽水清洗，濃縮，利用管柱層析法以二 氯甲烷純化，可獲得6.5克(61.4%)的5-(3-氯-苯基)-[1，2,4]_ 二唑-3-羧酸乙基酯，如為淡黃色油。1H-NMR(CDC13)， 20 δ(ρρηι) : 8.26(s，1H)，8.13(d，1H)，7.64(d，1H)，7_53(t， 1H)，4.58(q，2H)及 1.50(t，3H)。 實例68 5-(3-氯-苯基)_[1，2,4]D号二唑-3-甲醛 將在二氣甲烷(30毫升）中的5-(3-氯·苯基)_[1，2,4]皞二 92 200812986 嗤冬魏酸乙基醋(4克，15.83毫莫耳）冷卻至-78°C。逐滴加 入DIBAL-H(1M己垸類，28·5毫升，28·5毫莫耳），且將該反 應遺留在-78°C攪拌40分鐘。在以的水(3〇毫升)及羅雀而 (Rochelle)鹽溶液(50毫升）來中止反應後，將該反應升溫至 5室溫且留下搅拌過夜。將該反應混合物過濾過塞里塑料， 然後分離該有機層，在硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。利用 快速官柱層析法，在矽凝膠上，使用〇_15%在二氯甲烷中的 醋酸乙酯來純化該殘餘物，可獲得5_(3-氣_苯基) 二唑甲醛(0-84克，25。/0，白色固體）。WNMF^CDCIJ， 10 δ(ρρηι): 10.23(S，1H)，8.26(m，1H)，8.15(m，1H)，7.65(m， 1H)，7.55(m，1H)。 實例69 1·[5-(3-氯-苯基)-[i，2,4]u 署二唾-3_ 基]_ 乙醇 在氬氣下’將CH3MgI(4.0毫升，12.08毫莫耳)逐滴加入 15至在0°c的THF(l〇毫升）中之5-(3-氯-苯基)-[1，2,4]皞二唑-3_ 甲_(0.84克，4.03毫莫耳）溶液。將該反應混合物留在0°C下 攪拌1.75小時。在將1]^的氫氯酸(2〇毫升)慢慢加入至該反應 混合物後，以二乙基醚(3χ5〇毫升）萃取該反應混合物。將該 有機層在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。以快速管柱層 2〇 析法，在矽凝膠上，使用0-30%在己烷類中的醋酸乙酯純 化，可獲得1-[5-(3•氣-苯基）-[l，2,4]D号二唑-3-基]_乙醇 (0.4478克，50%)。4 NMR(CDC13)，δ(ρριη): 8·ΐ6(πι，1H)， 8.05(m，1Η)，7.58(m，1Η)，7.53(m，1Η)，5.购，1Η)， 2.53(d，1H)，1.69(d，3H)。 93 200812986 實例70 甲烧磧酸1-[5-(3-氯_苯基)-[l，2,4]D等二°坐-3-基]乙基酉旨 在〇°C的二氣甲烷(10毫升）中之1-[5-(3-氯-苯基)_[1，2,4] D号二唑-3-基]-乙醇(448毫克，1.99毫莫耳），加入三乙基胺 5 (1.39毫升，9.97毫莫耳）及甲磺醯氯(0.46毫升，5.98毫莫 耳）。在一小時後，以水(30毫升）中止該反應混合物且留在〇 °。下攪拌另一小時。有機相分離，以1N的氳氯酸、碳酸氫 鈉及鹽水清洗。然後，在無水硫酸鈉上乾燥該有機層，過 濾及在真空中濃縮，以獲得曱烷磺酸U[5_(3j_苯基Hl，2,4] 10 Df二唑-3-基]-乙基酯（656毫克，亮棕色固體）。ιΗ NMR(CDC13)，δ(ρριη) ·· 8.16(m，1H)，8.05(m，1H)，7.62(m， 1H)，7.52(m，1H)，5.95(q，1H)，3.16(s，3H)，1.90(d， 3H)。 實例71 15 4-(3-氣·苯基)-2,4-二氧-丁酸乙基酯 將氫化鈉（60%油分散液，1.24克，31.1毫莫耳）分成數 部分加入至在的DMF(32毫升）中之3-氣乙醯苯(4 〇克， 25.9¾莫耳)及草酸二乙g旨(4.54克’ 31.1毫莫耳）的溶液中。 在室溫下攪拌該混合物1小時，然後在80°C下加熱半小時。 20在冷卻後’以3N的HC1處理該混合物，然後以醋酸乙醋稀 釋。以水(3x)及飽和鹽水清洗該有機層，在無水硫酸鈉上乾 燥，過濾及濃縮。然後，利用快速管柱層析法，在二氧化 矽上’使用0-10%在己烷類中的醋酸乙酯純化所產生的殘餘 物’以獲得4_(3-氯-苯基)-2,4_二氧_丁酸乙基_(4.43克， 94 200812986 67% ’ 黃色固體）。ιΗ 丽哪哪），δ(ρρπι) : l5 i2(brs， 1H) ’ 7.98(s，1H)，7.88(d，1H)，7.58(d，1H)，7 仰，1H)， 7.05(s ’ 1H)，4.39(m ’ 2H) ’ 1.41(m，3H)。 實例72 5 氣-苯基)-異卩等唑-3-羧酸乙基酯 在80C下，加熱在甲醇⑽毫升）中的4_(3_氯_苯基)_2,4_ 一氧-丁酸乙基自旨（3.〇克，ιι·8毫莫耳)及羥胺鹽酸(2·46克， 35.4毫莫耳）溶液4小時。在冷卻後，過濾該混合物及以冷甲 醇3冼，可獲侍(夂氯_苯基）_異Ρ等唾_3_羧酸乙基酯（2〇 10 克，了1%，白色固體）。巾 NMR(CDC13)，_m) ·· 7.82(s， 1H) ’ 7.72(m ’ 1H) ’ 7.47(m，2H)，4.03(s，3H)。曱基及乙 基酉旨一者之混合物（大部分為甲基）。 實例73 [5-(3-氣·苯基)-異p等唾冬基]-甲醇 15 在室溫下’將氫化鋁鋰(320毫克，8.4毫莫耳)慢慢加入 至在THF(100毫升）中的5-(3-氣-苯基)_異ο等唑-3-羧酸乙基 醋（2.0克’ 8.4)溶液。在丨小時後，以水中止該反應混合物， 然後以醋酸乙酯萃取。以水及飽和鹽水清洗該有機層，在 無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。然後，利用快速管柱層 20析法’使用15_4〇%在己烷中的醋酸乙酯純化所產生的殘餘 物’以獲得[5_(3_氣_苯基）_異_唑-3-基]-甲醇（1.32克， 75%，黃色固體）。iH nmr(CDC13)，δ(ρρηι) : 7.78(s，1H)， 7.68(m，1H)，7.43(m，2H)，6.63(s，1H)，4.84(d，2H)， 2.23(t，1H)。 95 200812986 實例74 甲烧磺酸5_(3_氯-笨基)-異Df唑-3-基甲基酯 將三乙基胺（965毫克，9.5毫莫耳）及甲磺醯氣（820毫 克’ 7.2毫莫耳)加入至在〇。〇的二氯甲烷(5〇毫升）中之[5兴3-5氯·苯基)_異D筹唑-3-基]-甲醇（1.〇克，4.8毫莫耳）溶液。在1 小時後’以冷的飽和碳酸氫鈉中止該反應混合物，然後以 飽和鹽水清洗該有機層，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃 縮’以獲得甲烷磺酸5_(3_氯_苯基)_異[I号唑冬基甲基5旨（14 克，100%，亮棕色固體）。iH NMR(CDC13)，δ(ρριη): 7.80(s， 10 出）’ 7.70(m，1H)，7.45(m，2H)，6.73(s，1H)，5.37(s， 2H)，3.16(s，3H)。 實例75 1·[5-(3-氯-苯基)_異u号唑_3_基卜乙酮 在配備有攪拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加入碘化甲基鎂 15 (3M在二乙基醚中）(0.79毫升，2.38毫莫耳）、甲苯(1毫升）、 四氫呋喃（〇·39毫升，4 77毫莫耳）及三乙基胺（1毫升，7 15 毫莫耳）。將該溶液冷卻至〇°C，且將其加入至在甲苯(5毫升) 中的5-(3-氯-苯基卜異卩筹唑_3_羧酸乙基酯（3〇〇毫克，丨19毫 莫耳)溶液。將所得的混合物留在〇。(：下攪拌5小時。以丨^的 20氩氯酸(水性的，6·5毫升，6.5毫莫耳）中止該反應混合物， 以甲苯(35毫升)稀釋，相繼地以水(5〇毫升）、飽和的碳酸氫 鈉（水溶液，30毫升）、水(50毫升)及鹽水(3〇毫升）清洗。在 真空中辰縮a亥有機相。將分離出的殘餘物溶解在甲醇(8毫 升)及20%的氫氧化鉀(水溶液，1毫升）中。在45。〇下攪拌該 96 200812986 混合物30分鐘。在此點下，於真空中濃縮該混合物。將分 離出的殘餘物溶解在曱苯(6〇毫升）中，相繼地以水(50毫 升）、飽和的碳酸氫鈉（水溶液，5〇毫升)及水(50毫升）清洗。 在真空中濃縮該有機相。在矽凝膠上，使用2%在己烷類中 5的醋酸乙酯純化該未加工的殘餘物，以分離出想要的化合 物，如為白色固體（156毫克，60%)。iH-NMRXCDCU)， δ(ρριη) : 7.77(m，1H)，7.66(m，1H)，7.42(m，2H)，6.90(s， 1H)，2.69(s，3H)。 實例76 10甲烧石黃酸l-[5-(3-氣-苯基)-異t)等唾-3_基]·乙基醋 在配備有攪拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加入1-[5-(3-氣_ 苯基)-異卩等唑_3_基]-乙酮（1〇〇毫克，〇·45毫莫耳）、硼氫化鈉 (34毫克，0.90毫莫耳)及甲醇(3毫升）。將所得的混合物留在 室溫下攪拌3小時。以水（30毫升）及鹽水(3〇毫升）中止反 15應’以二氯甲烷(3χ30毫升）萃取。乾燥(硫酸鈉）結合的有機 相，過濾及在真空中濃縮，以分離1-[5-(3-氯-苯基)-異_唑 -3-基]-乙醇，如為白色固體（11〇毫克），iH-NMR(CDC13)， δ(ρρπι) ·· 7.69(m，1H)，7.59(m，1H)，7.37(m，2H)，6.59(s， 1H)，5.07(q，1H) ’ 3.45(bs，1H)，1.58(d，3H)。在配備有 20 授拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加入該已分離的醇（110毫克， 0.49毫莫耳）、二氯甲烷(3毫升)及三乙基胺(〇 34毫升，2 46 毫莫耳）。將該混合物冷卻至0°C且將其加入甲烷磺醯氯 (〇·〇8毫升，0.98毫莫耳）中。留下該反應混合物，在室溫下 授拌30分鐘。以飽和的碳酸氫鈉（水溶液，4〇毫升）中止該反 97 200812986 應’且以二氯甲烧(3x30*升）萃取。以鹽水清洗(4〇毫升) 結合的有機相，乾燥(硫酸鈉），過濾及在真空中濃縮，以八 離想要的化合物，如為棕色油。 實例77 5 4-(2-氟-5-甲基苯基)-2,4-二氧-丁酸甲基酉旨 將氫化鈉（60%油分散液，948毫克，23·7毫莫耳）八成 數部分加入至在0°C的DMF(32毫升）中之2，_敦_5，_甲基乙醉 苯(3.0克，19·7毫莫耳)及草酸二甲酯（2·8〇克，23.7^莫耳 溶液。存sor下攪拌該混合物半小時。在冷卻後，以讯的 10 HC1處理該混合物，然後以醋酸乙酯稀釋。以水及飽和 鹽水清洗該有機層，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。 將殘餘物與1%的醋酸乙己烧類研磨，然後過渡所獲得的 4-(2-氟-5-甲基-苯基)_2,4_二氧_丁酸甲基酯（21克，45%，棕 色固體）。H NMR(CDC13)，δ(ρρπι): I5.l5(bs，1H)，7.76(m， 15 1H)，7.37(m，1H)，7.14(s，1H)，7.08(t，1H)，3场，3H)， 2.40(s，3H)。 實例78 5 (2_氟_5_曱基-本基)·異鸣吐_3_魏酸甲基酉旨 在80C下’加熱在甲醇(45毫升）中的4_(2_氟_5_甲基_苯 2〇基)-2,4_一氧-丁酸甲基酯（2.1克，8.8毫莫耳)及羥胺鹽酸(1.8 克，26.4¾莫耳）溶液3〇分鐘。在冷卻後，濃縮該混合物， 然後以醋酸乙酯稀釋、以水及飽和鹽水清洗，在無水硫酸 鈉上乾燥，過濾及濃縮。利用快速管柱層析法，在矽凝膠 上’使用10%在己烷類中的醋酸乙酯來純化，可獲得5-(2- 98 200812986 氣-5-甲基-苯基)_異[1亏σ坐-3-竣酸甲基S旨（1.7克’ 80% ’党才宗 色固體）。屯 NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 7.81(m，1H)，7.26(m， 1H)，7.12(m，2H)，4.03(s，3H)，2.43(s，3H)。 實例79 5 [5-(2-氣-5-甲基-苯基)-異〇亏ϋ坐-3-基]•曱醇 在室溫下，將氫化鋁鋰（129毫克，3.4毫莫耳)慢慢加入 至在THF(35毫升）中的5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異D等唑-3-羧酸 甲基酯（800毫克，3.4)溶液。在1小時後，以水中止該反應 混合物，然後以醋酸乙酯萃取。以水及飽和鹽水清洗該有 10 機層，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，以獲得[5-(2-氟 -5-甲基-苯基)-異D亏σ坐-3-基]-甲醇(694¾克’ 98% ’党黃色 固體）。hNMRCCDCh)，δ(ρριη) : 7.76(m，1H)，7.22(m， 1H)，7.09(m，1H)，6.77(d，1H)，4.86(d，2H)，2.41(s， 3H)，2.05(t，1H)。 15 實例80 甲烧石黃酸5-(2 -氣-5 -甲基-苯基)-異坐-3-基甲基酉旨 在(TC下，將三乙基胺(0.933毫升，6.7毫莫耳）及甲磺 醯氯(0.389毫升，5.0毫莫耳）加入至在二氯甲烷(35毫升）中 的[5-(2-氟-5-曱基苯基)-異D号唑-3-基]-甲醇(694毫克，3.4 20 毫莫耳）溶液。在1小時後，以冷的飽和碳酸氫鈉中止該反 應混合物，然後以飽和鹽水清洗該有機層，在無水硫酸鈉 上乾餘’過滤及濃縮’以獲得甲烧石黃酸5-(2-氣-5-甲基-苯 基)-異Df唑-3-基甲基酯（943毫克，99%，亮棕色固體）。4 NMR(CDC13)，δ(ρριη): 7.77(m，1H)，7.25(m，1H)，7.11(m， 99 200812986 1H)，6.85(d，1H)，5.38(s，2H)，3.12(s，3H)，2.42(s，3H)。 實例81 1-[5·(2-氟-5-甲基-苯基)-異u等唑_3_基]•乙酮 在配備有攪拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加入碘化甲基鎂 5 (31V[在二乙基醚中）(1.1毫升，3.40毫莫耳）、甲苯（1毫升）、 四氳呋喃（0.55毫升，6.80毫莫耳)及三乙基胺（142毫升，1〇 2 毫莫耳）。將該溶液冷卻至〇°C且將其加入在甲苯(6毫升）中 的5-(2-氟-5-甲基-苯基)_異D等唑-3·羧酸甲基酯（4〇〇毫克， 1 ·7〇 *莫耳）溶液。將所得的混各你gg右〇°Γ 丁撼姐1，丨、卩主 10以1N氫氯酸（水性的，50毫升）中止該反應混合物，且以二 乙基醚(2x50毫升）萃取。以鹽水清洗(5〇毫升）結合的有機 相，乾燥(硫酸鈉），過濾及在真空中濃縮。在矽凝膠上，使 用2%在己烷類中的二乙基醚來純化該未加工的殘餘物，以 分離出想要的化合物，如為一黃色固體(22〇毫克，59%)。 15 W-NMR^CDCIO，δ(ρριη) : 7.79(dd，1H)，7.25(m，1H)， 7.08(m，2H)，2.73(s，3H)，2.43(s，3H)。 實例82 曱烷磺酸1-[5-(2-氟_5-甲基-苯基)-異皞唑-3-基]-乙基酯 在配備有攪拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加入1β[5_(2_氟-5-20甲基-苯基)_異〇舊唑冬基]_乙_(22〇毫克，1.00毫莫耳）、硼 氫化鈉(76毫克，2.01毫莫耳)及甲醇(5毫升）。將所得的混合 物留在室溫下攪拌3小時。以水(30毫升）及鹽水(3〇毫升）中 止该反應’以二氣甲炫(3x3〇毫升）萃取。乾燥(硫酸鈉）結合 的有機相，過濾及在真空中濃縮，以分離1-[5-(2-氟-5-甲基 100 200812986 -苯基>異D考唑基]-乙醇，如為黃色油。1H-NMR(CDC13)， δ(ρρηι) · 7.77(dd，1H)，7.23(m，1H)，7.09(m，1H)，6.74(d， 1H) ’ 5.13(m，1H)，2.41(s，3H)，2.20(d，1H)，1.63(d， 3H)。將該分離的醇溶解在二氣甲烷〇毫升）中，且加入三乙 5基胺(0.70毫升，5 〇1毫莫耳）。將該混合物冷卻至叱，且將 其加入甲院磺酿氯(0·16毫升，2·〇1毫莫耳）。將該反應混合 物留在室溫下攪拌30分鐘。以飽和的碳酸氫鈉（水溶液，4〇 毫升）中止該反應，以二氣甲烷(3χ3〇毫升）萃取。以鹽水清 洗(4〇耄升）結合的有機相，乾燥（硫酸鈉），過濾及在真空中 1〇濃縮，以分離想要的化合物，如為棕色油（327毫克）。 實例83 1-[5·(2-氟-5-甲基-苯基分異!)等唑_3_基卜丙-卜酮 在配備有攪拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加入溴化乙基鎂 (3Μ在二乙基醚中）(〇·85毫升，2·55毫莫耳）、甲苯〇毫升）、 I5四氫呋喃（0.41宅升，5·1〇毫莫耳)及三乙基胺⑽7毫升，7於 毫莫耳）。將該溶液冷卻至〇t且將其加入在甲苯(5毫升）中 的5-(2-氟-5-甲基-苯基)_異_唑-3_羧酸甲基酯（3〇〇毫克， 1.28*莫耳）溶液。將所得的混合物留在〇c>c攪拌3小時。以 1N氫氣酸（水性的，50毫升）來中止該反應混合物並以二乙 2〇基醚(2,毫升)萃取。以鹽水清洗(5〇毫升)結合的有機相， 乾燥(硫酸鈉），過濾及在真空中濃縮。在矽凝膠上，使用2% 在己烧類中的二乙基謎來純化該未加工的殘餘物，以分離 出想要的化合物，如為黃色油(4〇毫克）。1h_nmr(CDC13)， 5(PPm) ·· 7.77(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.09(m，2H)，3 15(q， 101 200812986 2H)，2.41(s，3H)，ΐ·25(ΐ，3H)。 實例84 甲烧績酸1-[5-(2-氟·5-甲基_苯基異_唑_3_基]-丙基酯 在配備有攪拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加入氟_5_ 5甲基-苯基卜異卩等唑_3_基]-丙-1-酮(37毫克，0.16毫莫耳）、硼 氮化納（12宅克’ 〇·32毫莫耳)及甲醇(2毫升）。將所得的混合 物留在室溫下攪拌3小時。以水（15毫升）及鹽水（15毫升）中 止反應，以二氯甲烷(3χ 15毫升）萃取。乾燥（硫酸鈉）結合的 有機相，過，慮及在真空中濃缩，以分離出1 _[5_(2_氟5_甲基 10 _苯基)-異聘唾-3-基]-丙+醇，如為黃色油。將該經分離的 醇(38毫克，0116毫莫耳)溶解在二氣甲烧(2亳升）中且加入 二乙基胺(G.11毫升’ 〇·79毫莫耳）。將該混合物冷卻至代並 將其加入甲烧磺驢氣(0·02毫升，〇·32毫莫耳）。將該反應混 a物邊在至服下搜拌Μ分鐘。以飽和礙氫鈉（水溶液，π 15 *升）中止反應，且以二氯甲郎小毫升）萃取。以鹽水清 洗(20毫升)結合的有機相，乾燥(硫酸鈉），過渡及在真空中 濃縮，以分離出甲院磧酸H5-(2-氟-5-甲基-笨基異暖吐冬 基]-丙基酯，如為掠色油。 實例85 20 甲院績酸環丙基仰遠丄甲基-苯基)销唾_3_基]·甲基醋 在配備有攪拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加人5_(2·氟-5-甲 :苯基）異坐3_甲酸(〇 u克，〇 Η毫莫耳)及四氯映喃P 宅升）。將該混合物冷卻至〇°c，且將其加入演化甲基環丙 基離爾四蝴対，3·珊，W毫料）。將所得 102 200812986 的混合物留在〇°C下攪拌4小時。以氫氯酸(1N，水溶液，10 毫升）中止該反應混合物，以二乙基醚(3x5〇毫升）萃取。以 水(50毫升）、鹽水(50毫升）清洗結合的有機相，乾燥（硫酸 納），過濾及在真空中濃縮。在矽凝膠上，使用！〇〇/〇在己烷 5類中的醋酸乙酯純化該未加工的殘餘物，以分離出環丙基 •[5-(2-氟|曱基-苯基)-異D等唑-3-基]-曱醇，如為透明的油 (121 毫克，8〇〇/0)。W-NMR^CDCID，δ(ρρηι) : 7.67(dd，1H)， 7.14(m，1H)，7.01(dt，1H)，6.76(d，1H)，4.26(dd，1H)， 3 45(d ’ 1H)，2.34(s，3H)，1.29(m，1H)，〇.58(m，4H)。 10在配備有攪拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加入該經分離的醇 (121毫克，0·49毫莫耳）、二氣曱烷(3毫升)及三乙基胺(0.34 毫升，2.45毫莫耳）。將該混合物冷卻至(rc，且將其加入甲 烧石黃醯氣(0.1毫升，0.98毫莫耳）。將該反應混合物留在室溫 授拌30分鐘。以飽和碳酸氫鈉（水性的，40毫升）中止該反應 15且以二氣甲烷(3x30毫升）萃取。以鹽水清洗(4〇毫升)結合的 有機相’乾燥(硫酸鈉），過濾及在真空中濃縮，以分離出該 標題化合物如為棕色油（160毫克）。 實例86 (5 -氣-2_氟·苯基乙快基)-三甲基·石夕烧 在配備有攪拌棒及迴流冷凝器的250毫升圓底燒瓶 中，加入4-溴_2·氯-1-氟-苯(5克，23·9毫莫耳）、三苯膦(250 毫克，0.10毫莫耳）、（三曱基矽基）乙炔(5.2毫升，36.5毫莫 耳）及三乙基胺(60毫升）。以氬充入該反應混合物，接著加 入醋酸鈀(11)(108毫克，〇·〇5毫莫耳）。將所得的混合物留在 103 200812986 氮氣中迴流攪拌過夜。使用醋酸乙酯將該反應混合物過濾 過基里塑料墊，且將該過濾物在真空中濃縮。讓該分離出 的殘餘物吸收在矽凝膠上且使用己烷類過濾。讓該過濾物 在真空中濃縮以分離出該標題化合物，如為棕色油（5.42 5克）。 實例12 4-氣-2-乙炔基_1_敦_苯 在配備有攪拌棒的250毫升圓底燒瓶中，加入(5-氯_2-氟-笨基6炔基)-三甲基_碎烷(5 42克，23 9毫莫耳）、碳酸鉀 10 (16·5克，120毫莫耳)及甲醇(60毫升）。將該反應混合物留在 室溫攪拌1小時。以己烷類(2〇〇毫升)稀釋該反應混合物且以 水清洗(250毫升）。以己烷類(2x100毫升）萃取水相。以鹽水 清洗(200毫升）結合的有機相，乾燥（硫酸鈉），過濾及在真 空中濃縮，以分離出想要的化合物，如為棕色油（3.56克）。 15 lH-NMR(CDC13) ’ δ(ρρχη) ·· 7.47(dd，1H)，7.30(m，1H)， 7.05(t，1H)，3.36(s，1H)。 f例88 5-(5-氯-2-氟-苯基)-異D号唾-3-魏酸乙基醋 在配備有攪拌棒的250毫升圓底燒瓶中，加入4-溴_2_ 20乙炔基氟-苯(2克，12·9毫莫耳）、氯-羥基亞胺基_醋酸乙 基酯(3.92克，25.9毫莫耳）、碳酸氫鈉(7 〇7克，841毫莫耳) 及甲苯(50¾升）。將該反應混合物留在室溫攪拌48小時，在 此之後，於真空中濃縮。將殘餘物混於醋酸乙酯（2〇〇毫升) 中，相繼地以水（150毫升）、鹽水（15〇毫升）清洗，乾燥(硫酸 104 200812986 納），過濾及在真空中濃縮。在矽凝膠上，使用3%在己烧類 中的丙酮來純化該未加工的殘餘物，以分離出該標題化合 物，如為一灰白色固體（1.56克）。h-NMI^CDClJ，δ(ρριη): 8.00(dd，1Η)，7.43(m，1Η)，7.18(m，2Η)，4.51(q，2Η)， 5 1.47(t，3H)。 實例8$ [5-(5-氯-2-氟-苯基)-異D等唑-3-基]-甲醇 在配備有攪拌棒及乾燥管的50毫升圓底燒瓶中，加入 5-(5-氯-2-氟-苯基)-異_唑-3-羧酸乙基酯（0.78克，2.89毫莫 10耳)及四氫呋喃（10毫升）。於此授拌溶液中，加入在四氫呋 喃（2毫升）中的氫化鋁鋰(〇·12克，2.89毫莫耳)溶液。將所得 的混合物留在室溫攪拌1小時。使用硫酸納十水合物來中止 反應。在63 C下檟;掉所得的混合物15分鐘，之後，將其過 濾過塞里塑料墊。將該過濾物在真空中濃縮，以分離出該 15標題化合物，如為黃色固體（0.65克，99%)。 H-NMR(CDC13)，δ(ρρπι) : 7.73(dd，1H)，7.27(m，1H)， 7.24(t，1H)，6.73(d，1H)，4.77(s，2H)，4.45(bs，1H)。 實例90 5_〇氯氟苯基)_異_唑冬甲醛 2〇 在配備有攪拌棒及乾燥管的50毫升圓底燒瓶中，加入 5-(5_氯-2·氟笨基)jD号唑冬羧酸乙基自旨（〇·78克，2·89毫莫 耳)及二氯甲烷（10毫升）。將該溶液冷卻至_78。(：，且於此攪 掉溶液中加入氫化二異丁基鋁（1Μ己烷類，5·3毫升，5·3毫 莫耳）。將所得的混合物留在_78°c下攪拌3小時。使用硫酸 105 200812986 針水合物來中止反應。在63t下授拌所得的混合物⑸分 鐘，之後，讓其過滤過塞里塑料塾。將該過滤物在真空中 舰以分離出-灰白色固體，將其與己烷類研磨以分離出 该標題化合物’如為白色固體（〇55克，84〇/〇)。 5 W-m^CDCb)，δ(ΡΡηι): 10.2(s，1H)，7 99(m，1H)，7 44(m， 1H)，7.20(m，1H)，7.10(d，1H)。 實例91 l_[5-(5-氯-2-氟-苯基)_異p等唾-3·基]_乙醇 在航僙有攪拌棒的50毫升圓底燒瓶中，加入5_(5_氯_1 10氟)-苯基)-_唾-3-甲卿·55克，2·42毫莫耳)及四氯〇夫喃^ 毫升）。將該混合物冷卻至〇°C且加入峨化甲基鎂（3Μ在二乙 基醚中，3.23毫升，9.67毫莫耳）。將所得的混合物留在ye 下攪拌3小時。以氫氣酸（in，水溶液，1〇毫升）中止該反應 混合物，以一乙基鱗(3x50毫升）萃取。以水(5〇毫升）、鹽水 15 (50毫升）清洗結合的有機相，乾燥(硫酸鈉），過濾及在真空 中濃縮。在矽凝膠上，使用10%在己烷類中的醋酸乙酯來 純化該未加工的殘餘物，以分離出想要的化合物，如為一 透明的油（179毫克，31%)。 免例92 20甲烷磺酸5-(5-氯氟-苯基)-異D署唑-3_基甲基酯 在配備有授拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加入[5-(5-氯-2-氟-笨基)-異晦唑-3-基ρ甲醇(296毫克，j 3毫莫耳）、二氯甲 烷(5毫升)及三乙基胺（1·81毫升，13毫莫耳）。將該混合物冷 卻至0°C且加入甲烷磺醯氯(〇 4毫升，5· 19毫莫耳）。將該反 106 200812986 應此口物邊在至溫攙拌30分鐘。以飽和碳酸氫納(水溶液， 40也升）來中止反應，且以二氯甲燒οχ%毫升）萃取。以鹽 水清洗(4〇毫升)結合的有機相，乾燥(硫酸鈉），過濾、及在真 工中/辰縮α刀離^想要的化合物，如為棕色油(345毫克）。 5 實例93 甲烧績酸氟-苯基異D等唾冬基]-乙基酯 在配備有授拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加入叩分氯_2-氟-苯基)-_唾-3·基]·乙醇⑽毫克，〇·79毫莫耳）、二氣 7.86毫莫耳）。將該混合 甲烧（5毫升）及三乙基，按（1.1毫升 10 15 物冷卻至〇c且加入甲燒磺醯氣(〇·24毫升，315毫莫耳卜將 該反應混合物留在室溫攪拌3()分鐘。以飽和碳酸氫納(水溶 液，4〇毫升）中止反應，且以二氯曱烧⑼如毫升）萃取。以 鹽水清洗(40¾升)結合的有機相，乾燥(硫酸鈉），過濾及在 真空中濃縮，以分離出想要的化合物，如為棕色油（3〇1毫 克）。 實例94 2,4_二氧_4_D塞吩各基丁酸甲基酉旨 將氫化鈉（60%油分散液，1.9克，47·6毫莫耳)加入至在 0°C的DMF(32毫升）中之3_乙醯基噻吩(5·〇克，39 6毫莫耳） 20及草酸一甲酯（5·6克，47·6毫莫耳)溶液。在室溫下授拌該混 合物1小時，然後以3N的HC1來中止反應。在以醋酸乙酯稀 釋後，以水(3x)及飽和鹽水清洗該有機層，在無水硫酸鈉上 乾燥，過濾及濃縮。然後，藉由與1%在己烷類中的醋酸乙 酯研磨來純化所產生的殘餘物，可獲得該標題化合物(754 107 200812986 克，90%，壳粉紅色固體）。NMR(CDC^)，g(ppm): 15.90(BRs，1H)，8.22(s，1H” 7 6〇(d，1H)，7 42(d，㈤， 6.91(S.1H)，3.95(s，3H) 〇 膏例95 5 5-D塞吩冬基-異_峻-3脅酸甲基醋 在80°C下，迴流在甲醇（150毫升）中之2,各二氧-4-D塞吩 -3-基-丁酸甲基S旨（4.0克，18·8毫莫耳)及羥胺鹽酸(3·9克， 56.5毫莫耳）溶液1小時。在冷卻後，以醋酸乙酯稀釋該混合 物，以水及飽和鹽水清洗，在無水琉酸鈉上乾燥，過濾及 10濃縮。利用快速管柱層析法，使用15-30¾在己烷中的醋酸 乙酯來純化所產生的殘餘物，可獲得5-卩塞吩_3_基-異卩等唑_3_ 魏酸甲基酯（3.37克，860/〇，白色固體）。ijj nmr(cdc1j， δ(ρριη) : 7.88(s，1H)，7.46(m，2H)，6.81(S，1H)，4 〇2(s， 3H)。 15 實例96 5-(瞎吩-3-基·異坐基）甲醇
在冰浴中，將氫化鋁鋰(363毫克，9.6毫莫耳）分成3部 分加入至在THF(100毫升）中的5-卩塞吩_3_基-異D等唑-3·羧酸 甲基酯（2.0克，9.6毫莫耳）溶液。將該混合物升溫至室溫且 2〇攪拌1小時。在以冰中止反應後，然後以醋酸乙酯稀釋，以 飽和鹽水清洗該有機層，在無水硫酸納上乾燥，過液及濃 縮，以獲得該標題化合物（1.72克，99%，白色固體）。lH NMR(CDC13)，δ(ρριη): 7.80(m，1H)，7.43(m，2H)，6.47(m， 1H)，4.82(s，2H)，2.19(bs，1H)。 108 200812986 實例97 甲烧石黃酸5-D塞吩各基-異坐-3-基甲基酉旨 在0°C下，將三乙基胺(2·63毫升，19.0毫莫耳）及甲磺 醯氣（1·1毫升，14.2毫莫耳)加入至在二氯甲烷（1〇〇毫升）中 5 的5-(D塞吩-3-基-異Df唑-3-基）甲醇（1.72毫克，9.5毫莫耳）溶 液。在1小時後，以冷的飽和碳酸氫鈉中止該反應混合物， 然後以飽和鹽水清洗該有機層，在無水硫酸納上乾燥，過 濾及濃縮，以獲得該標題化合物（2.46毫克，99%)。咕 NMR(CDC13)，3(ppm) : 7-84(m，1Η)，7.45(m，2Η)，6.56(s， 10 1H)，5.36(s，2H)，3.11(s，3H)。 實例98 苯甲酸2-硝基-乙基酯 在室溫下，於2-硝基-乙醇(4.55克，50毫升）的苯溶液(40 毫升）中，加入苯甲醯基氯(7.03克，50毫莫耳）。在80°C下 15 加熱該反應混合物24小時。濃縮該混合物，且利用管柱層 析法，以醚：己烷類（1 : 1)來純化殘餘物，可獲得6.76克的 苯曱酸2-硝基-乙基酯，如為白色固體。1H-NMR(CDC13)， δ(ρριη) : 8.03(d，2H)，7.61(t，1H)，7.47(t，2H)，4.88(m， 2H)及4.77(m，2H)。 20 實例99 4-(2_硝基-乙基)-哌哄_丨-羧酸乙基酯 在室溫下，於苯甲酸2-硝基-乙基酯（1·95克，1〇毫莫耳) 的乙醇溶液(6〇毫升）中，加入脈η井-1-羧酸乙基酯（1.58克， 10毫莫耳）。在攪拌2小時後，濃縮該反應混合物。將殘餘 109 200812986 物與醚及飽和的碳酸氫鈉混合。以MgS〇4乾燥該有機層， 濃縮，可獲得1·95克(84·3%)的4-(2_硝基-乙基)-哌畊-1·羧酸 乙基酯，如為透明的油。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη): 4.52(t， 2H)，4.15(q，2H)，3.48(m，4H)，3.04(t，2H)，2.50(m， 5 4H)及 1.27(t，3H)。 實例100 4-(1-甲基-2-硝基-乙基)-哌畊-1-羧酸乙基酯 在哌畊小羧酸乙基酯（4·75克，30毫莫耳）與硝基甲烷 (2.75克，45毫莫耳）之混合的THF(30毫升）與乙醇（10毫升） 10 溶液中，加入乙醛（1.32克，30毫莫耳），接著加入KOt-Bu(3 毫升，1M)。攪拌該反應混合物過夜。標準操作。利用管柱 層析法，以20-30%在己烷類中的醋酸乙酯來純化產物，可 獲得2.27克(30·7%)的4_(1_甲基_2·硝基-乙基)-哌畊小羧酸 乙基酯，如為黃色油。1H-NMR(CDC13)，δ(ρρηι) : 4.50(m， 15 1H)，4.26(dd，1H)，4.13(q，2H)，4.50(m，5H)，2.58(m， 2H)，2.45(m，2H)，1.28(t，3H)及l.〇8(d，3H)。 實例101 4-(5-三丁基錫烷基-異D号唑-3-基甲基)·哌畊小羧酸乙基酯 在氬氣下，將乙炔基-三丁基_錫烧(5.0克，16.1毫莫耳) 20 加入至4_(2_硝基-乙基)-哌畊小羧酸乙基酯（2.31克，1〇毫莫 耳)與PhNCO(3.57克，30毫莫耳）的苯溶液(9〇毫升）中，接著 加入三乙基胺（1毫升）。在室溫下攪拌該反應混合物過夜， 然後過濾且以己烷類清洗。濃縮該過濾物且再次與己烧類 研磨。濃縮該己烷類溶液，利用管柱層析法，以20%在己 110 200812986 烷類中的醋酸乙酯來純化。濃縮該沖提液且與己烷類研 磨。再次濃縮該過濾物，可獲得5.1克(96%)的4-(5-三丁基 錫烷基異皞唑·3_基甲基)_哌畊小羧酸乙基酯，如為黃色 油。1H-NMR(CDC13)，δ(ρρηι) : 6.4〇(s，1Η)，4.14(q，2Η)， 5 3.69(s，2H)，3.51(m，4H)，2.48(m，4H)，1.05-1.70(m， 21H)及0.91(t，9H)。 實例102 4-[1-(5-三丁基錫烷基-異卩舊唑-3-基)_乙基]-哌|]井_1_羧酸乙 其酷 ίο 4-Π-(5-三丁基錫烷基-異_唑-3-基)-乙基]-哌畊-1-羧 酸乙基酯（3.2克，64.1%)(如為黃色油）可從4_(μ甲基硝基 -乙基)-啦D井-1·鲮酸乙基酯(2·27克，9_2毫莫耳），與乙炔基-二丁基-錫烧(5.0克’ 16.1宅莫耳）、phNCO(3.57克，30毫莫 耳）及三乙基胺（1毫升），在苯中反應而獲得。 15 h-NMRXCDCh) ’ δ(ρρηι): 6.33(s，1H)，4.12(q，2H)，3.92(m， 1H)，3.49(m，4H)，2.47(m，4H)，1 ·〇5] 7〇(m，24H)及0.90(t， 9H)。 實例103 1，1，1-二氣-3-瑣基-丙-2-醇 20 將1-乙氧基-2,2,2-三氟-乙醇(7.62克，52.9毫莫耳)與硝 基甲烧(3.26克，52.9¾莫耳)及尺2(^〇3(7.3克，52.9毫莫耳）， 在一虱甲烧（5¾升）及乙醇（1〇毫升）中混合3天，以飽和 ΝΗΚΙ中止該反應混合物並以醚萃取。以MgS〇4乾燥該有機 層且濃縮，可獲得7.2克（85%)的^，卜三氟_3_硝基-丙1 111 200812986 醇，如為淡棕色油。1H-NMR(CDC13)，δ(ρρηι) ·· 4.88(m，lH) ’ 4.65(m，2H)及3.66(d，1H)。 實例104 4-(2,2,2-三氟-1-硝基甲基-乙基)·脈哄_1-魏酸乙基g旨 5 在30-35°C下，將1，1，1_三氟-3-硝基-丙_2•醇(2·46克， 15.5毫莫耳)與乙醯基氯（1.36克，17.3毫莫耳）混合3天。以 乙醇(2〇毫升）中止該反應混合物，接著加入脈哄羧酸乙 基酯（2.45克，15.5毫莫耳)且在室溫下攪拌1小時。將二氯f 烷加入至該反應混合物並以水及鹽水清洗。以Mgs〇4乾嫖 10 該有機層及濃縮。以己烷類研磨該殘餘物，可獲得3.3克 (71.1%)的4-(2,2,2-三氟小硝基甲基-乙基）-哌哄小羧酸匕 基酯。iH-NMRCCDCIs)，δ(ρριη) : 4.67(dd，1H)，4.57(如， 1H)，4.13(m，3H)，3.43(m，4H)，2.95(m，2H)，2.68(m， 2H)及 1.27(t，3H)。
15 豐例IM 5-(3-氯-苯基)-2-甲基-D号唑 在室溫下，於Tl(OAc)3(4.2克，11·1毫莫耳）的乙0青(80 毫升)溶液中，逐滴加入三氟甲烷硫酸(5克，33.3毫莫尊)且 授拌15分鐘。然後將該反應混合物加熱至80°C，且加入在 20乙0青(4〇毫升）中的1-(3-氣-苯基)-乙酮（1.14克，7.4毫莫荨）° 在一小時後，以二氣甲烷及飽和的碳酸氫鈉來中止反應。 乾燥該有機層，利用管柱層析法，以5-19%在己烷類中的錯 酸乙酯來純化，可獲得1.2(83.9%)克的5-(3-氣-苯基)-2-甲基 -D#唑，如為黃色油。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη): 7.60(s，1H) ’ 112 200812986 7.48(d，1H)，7.29(m，2H)，7.23(s，1H)及2_34(s，3H)。 實例_ 2-溴甲基_5-(3-氯-苯基)-D等唑 在室溫下，將5-(3-氣-苯基)-2_甲基唑（580毫克，3 5 毫莫耳)與在CC14中的NBS(531毫克，3毫莫耳)及ΒΡΟ(36·3 毫克，0.15毫莫耳）混合。在75°C下加熱該反應混合物2小 時，然後以水及二氣曱烷中止反應。乾燥該有機層，濃縮， 利用管柱層析法以2〜5%在己烷類中的醋酸乙酯來純化，可 獲得5(52毫克(68.3%)的2-溴甲基-5-(3-氣-苯基唑，如為 10 黃色油。1H-NMR(CDC13)，δ(ρρηι) : 7.67(s，1H)，7.54(d， 1H)，7.35(m，3H)及4.56(s，2H)。 膏例107 4_{氰基_[5·(2_氟甲基-苯基)-異D筹唑基]-甲基井小 羧酸乙基酯 15 在配備有授拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加入5-(2-氟-5-甲 基-苯基)-異Df唑冬甲醛(50毫克，0.24毫莫耳)及四氲呋喃(2 毫升）。於此溶液中，加入哌阱-丨_羧酸乙基酯（〇 16毫升，i j 毫莫耳），接著為氰基膦酸二乙酯(〇·〇8毫升，〇·60毫莫耳）。 在真空中》辰細《亥反應混合物。將殘餘物溶解在二氯甲燒 20毫升）中’相繼地以水(50毫升）、飽和的碳酸鈉（水溶液，5〇 毫升）、水(50毫升)及鹽水(50毫升)清洗。乾燥(硫酸鈉)該有 機相，過濾及在真空中濃縮。在矽凝膠上，使用2%在二氯 甲烷中的醋酸乙酯來純化該未加工的殘餘物，以分離出一 灰白色固體。以己烷類與醋酸乙酯之混合物來研磨該經分 113 200812986 離的固體，以分離出該標題化合物，如為白色固體(48毫 克，54%)。iH-NMI^CDCh)，δ(ρριη): 7.76(dd，1H)，7·25(ιη， 1Η)，7.10(m，1Η)，6.80(d，1Η)，4.98(s，1Η)，4.15(q， 2H)，3.58(m，4H)，2.67(m，4H)，2.42(s，3H)，1.28(t， 5 3H) 〇 實例108 4-[5-(3-氯-苯基)-[l，2,4]D等二唑-3-基甲基]_2_氧-哌畊小羧酸 乙基酯 將哌阱酮（13〗毫克，1.31毫莫耳)加入至在乙請(1毫升) 1〇中的3_氯甲基-5-(3_氣苯基)-[l，2,4]D署二唑(200毫克，0.87毫 莫耳)與碳酸鉀(362毫克，2.62毫莫耳)混合物，在室溫下授 摔所得的混合物過仪。以醋酸乙S旨稀釋該反應混合物，以 水及鹽水清洗，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。該產 物利用固相萃取層析法(SPE)，在石夕凝膠上，使用醋酸乙酿 15 己烷類作為沖提液而獲得，可獲得4-[5-(3-氯-苯基)-[1，2,4] D舊二唑冬基甲基]-啦畊_2·酮(62毫克，產率24〇/〇)，如為一白 色固體。1HNMR(CDC13)，δ(ρρηι) ·· 8.18(s，1H)，8.05(dd， 1H)，7.60(dd，1H)，7.49(t，1H)，6.69(br，s，1H)，3.88(s， 2H)，3.43(m，2H)，3.38(s，2H)，2.86(t，2H)。 20 在_78°C的THF(5毫升）中之4·[5_(3-氣-苯基HU，,！ 二唑-3-基甲基]-哌畊酮(5〇毫克，0.17毫莫耳)溶液中，加 入n-BuLi(0.1毫升，1.6M在己烧中的溶液，ο"毫莫耳）， 且在此溫度下攪;掉該混合物15分鐘。然後加入氣曱酸乙 酯’在以飽和的NH/l中止前，進一步攪拌所得的混合物15 114 200812986 分鐘。然後以醋酸乙酯（2x15毫升）萃取該混合物，然後以鹽 水清洗結合的有機萃取物，然後在MgS〇4(無水)上乾燥。然 後在真空中移除溶劑，且利用快速層析法純化殘餘物，可 獲得28毫克（45%產率），如為一白色固體。ιΗ 5 NMR(CDC13)，3(ppm): 8.18(t，1H)，8.05(dd，1H)，7.59(dd， 1H)，7.48(t，1H)，4.34(q，2H)，3.87(s，2H)，3.82(dd， 2H)，3.52(s，2H)，2.94(dd，3H)，1.29(t，3H)。 f 例 109 4-Π-(5-問-甲苯基-[u，4]0舊二唑-3_基)-乙基]-嗷阱-1-羧酸 10 乙基-甲基-醯胺 在CH2C12中的N-Boc-哌D井(5·0克，26·8毫莫耳)溶液中， 加入段#(3.74毫升，26。毫莫耳），接著為羰基二咪唑(4 35 克’ 26.8¾莫耳）’攪拌該混合物過夜。然後在真空中移除 該溶劑’以CH2C12(60毫升）稀釋該殘餘物，以水(2x5〇毫 15升）’然後以鹽水清洗’在Na2S〇4(無水)上乾燥該有機層。 在真空中移除溶劑，可獲得6.4克的白色固體，將其溶解在 乙腈(3〇毫升）中，然後以Mel(12.6克，88.5毫莫耳)處理，檀 拌該混合物過夜。在真空中移除溶劑且使用粗產物（81克， 71%產率，白色固體）而沒有進一步純化。將乙基-N-甲胺 20 (2〇7毫克，3.4¾莫耳)加入於CH2C12中的粗產物(3〇〇毫克， 0.7毫莫耳）、设洲0.5毫升，3.5莫耳），且在室溫下授掉該 混合物過夜。以醚稀釋該反應混合物，然後以水萃取。然 後在NajO4(無水)上乾燥該有機萃取物，在真空中移除溶 劑以獲得該未加工的殘餘物，其立即以TFA/CH2C12(1 : u 115 200812986 處理1小時。將該混合物傾入飽和的NaHC03，接著以CH2C12 萃取。隨後洗滌及乾燥該有機層，且在真空中移除溶劑， 可獲得哌畊-1-羧酸乙基-甲基-醯胺(20毫克，17%產率），如 為無色油。 5 4_[1-(5_間·甲苯基_[l，2,4]Df 二唑-3-基)-乙基]-哌D井-1- 羧酸乙基-甲基-醯胺(5.3毫克，產率13%，白色半固體)可從 3-氯曱基-5-間-曱苯基-[1，2,4]D等二唑（70毫克，0.34毫莫 耳）、K2C03(93毫克，0.67毫莫耳)及哌畊-1-羧酸乙基甲基-醯胺（20毫克，0」7毫莫耳），在乙醯腈中而獲得。 10 巾-丽尺仰⑶)，δ(ρρηι): 7.98(m，2H)，7.43(m，2H)，3.80(s， 2H)，3.31(t，4H)，3.22(q，2H)，3.13(m，1H)，2.81(s，3H)， 2.64(t，4H)，2.46(s，3H)，1.15(t，3H)。 實例110 (R)_及(S)-4-[l-(5-(3-甲基-苯基)-[l，2,4]D等二唑_3_基)_ 乙基] 15 哌畊-羧酸乙基酯 (R)-4-[l-(5-(3-甲基-苯基)-[l，2,4]D舊二唑-3·基)乙基]-哌阱羧酸乙基酯（72毫克，無色油，產率80%)可從 (R)-l-[l-(5-(3·甲基-苯基)-[l，2,4]Df 二唑-3-基)-乙基]-哌畊 (70毫克，0.26毫莫耳）來製備。（S)-4-[l-(5-(3-甲基苯 20 基)-[l，2,4]D号二唑-3-基)-乙基]-哌畊羧酸乙基酯（62毫克，無 色油，產率72%)可從(S)l-[l-(5-(3-甲基苯基)-[l，2,4]D舊二唑 -3-基)-乙基]哌畊(70毫克，0·25毫莫耳）來製備。 實例111 (R)-及(S)-4-[l-(5-(3-甲基苯基)-[l，2,4]D 等二唑-3-基)-乙基]- 116 200812986 哌畊-羧酸乙基酯 (R)-4-[l-(5-(3-甲基·苯基)-[l，2,4]D幕二唑-3-基)-乙基]- 派明1 ·魏酸乙基S旨（72毫克，無色油，產率80%)可從 (R) -l-[l-(5_(3-甲基-苯基H1，2,4]D号二唑-3_基乙基]_哌畊 5 (7〇毫克，0.26毫莫耳)來製備。 (8)_4-[1_(5-(3_甲基_苯基)-[1，2,4]_二。坐-3-基)-乙基]- 哌D井-羧酸乙基酯（62毫克，無色油，產率72%)可從 (S) l-[l-(5-(3-甲基苯基）_[i，2,4]D等二唾-3_基)_ 乙基]-派D井 (70毫克，〇·2·5毫莫耳）來製備。 10 實例112 4-{1-(5_(3-氯·苯基)_[i，2,4]D等二唑-3-基)-丙基)-峨畊-1-羧酸 乙基酯 4-{1-[5-(3•氣-苯基）-[i，2,4]D等二哇-3-基]-丙基}-峨p井 -1-羧酸乙基酯（33毫克，87%產率）可從1-{1_[5_(3_氯_苯 15基H1，2,4]11号二唑_3·基]丙基}_哌畊(32毫克，〇·ι毫莫耳)獲 得。1H NMR(CDC13)，δ(ρρπι) : 8.16(t，1H)，8.03(dd，1H)， 7.58(dd，1H)，7.50(t，1H)，4.10(q，2H)，3.80(dd，1H)， 3.49(m，4H)，2.56(m，4H)，2.04(m，2H)，1.24(t，3H)， 0.95(t，3H)。 20 實例113 (S)-4-{l-[5-(5-氯·2-氟·苯基)-[l，2,4]D 舊二唑 _3_ 基]•乙基}_哌 畊-1-羧酸乙基酯 4-{1-[5-(5•氣-2-氟-苯基）-[1，2,4]_二唑-3-基]-乙基卜 哌哄-1-幾酸乙基S旨（3·4宅克，產率28%，半固體）可從 117 200812986 4-{1-[5-(5_氯_2-氟苯基-[l，2,4]Df二唑-3-基]丙基卜哌畊 (10毫克，0.032毫莫耳)獲得。 4 NMR(CDC13)，δ(ρρηι): 8.16(dd，1H)，7.56(m，1H)， 7.24(t，1H)，4· 12(q，2H)，4.08(q，1H)，3.52(m，4H)，2.57(m， 5 4H)，1.57(d，3H)，1.26(t，3H)。 實例114 (S)-{l-[5-(2-氟-5 -甲基苯基)-[l，2,4]D亏二σ坐-3-基]-乙基}-啦 D井-1 -竣酸乙基西旨 該標題化合物（82毫克，73%產率，無色沽）可従 10 1-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[l，2,4]Df 二唑-3-基]乙基}-哌 畊(91毫克，0.31毫莫耳)獲得。WNMI^CDCU)，δ(ρριη): 7.94(dd，1Η)，7.37(m，1Η)，7.16(dd，1Η)，4.10(q，2Η)， 4.07(q，1H)，3.52(m，4H)，2.60(m，4H)，2.42(s，3H)， 1.57(d，3H)，1.25(t，3H)。 15 實例115 (S)-4-{l_[5-(3-氯苯基)-[l，2,4]D筹二唑-3_基]-乙基卜哌畊小 羧酸乙基酯 該標題化合物（40毫克，73%產率，無色油）可從 1-{1·[5-(3·氯-苯基)-[l，2,4]Df 二唑-3-基]乙基}-哌畊(43 毫 20 克，0.15毫莫耳)獲得。 實例116 (R)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基）-[1，2,4] D等二唑-3-基甲 基]_2·甲基·啦D井-1-竣酸乙基酉旨 該標題化合物（28毫克，66%，無色油）可在室溫下從 118 200812986 1-(5_間-甲苯基-[l，2,4]Df二唑-3_基-(R)-甲基)-哌畊(34.6毫 克，0.12毫莫耳）、二氣甲烷(2毫升)及三乙基胺(49微升，0.36 毫莫耳），與氯曱酸甲酯（21微升，0.24毫莫耳)於冰浴中1/2 小時而獲得。在石夕凝膠上，使用10-20%在己烧類中的醋酸 5 乙酯進行純化。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 7.94(dd，1Η)， 7.39(m，1H)，7.16(q，1H)，4.32(m，1H)，4.13(m，2H)， 3.81(m，3H)，3.23(dt，1H)，2.97(d，1H)，2.94(d，1H)， 2.76(D.1H)，2.40(d，1H)，2.37(dt，1H)，1.27(m，6H)。 實例117 10 (S)-4-[5_(2-氣-5-甲基-苯基)-[l，2,4]D亏二唾-3 -基曱基]-2-甲 基-哌阱-1-羧酸乙基酯 該標題化合物（40毫克，83%，無色油）可在室溫下從 1-(5-間-甲苯基-[1，2,4]_二唑-3-基-(S)-甲基)-哌畊(38.3毫 克，0.13毫莫耳）、二氯甲烷(2毫升)及三乙基胺(55微升，0.40 15 毫莫耳），與氯甲酸曱酯(25微升，0.26毫莫耳)在冰浴中1/2 小時而獲得。在石夕凝膠上，使用15-25%在己烧類中的醋酸 乙酯進行純化。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 7.93(d，1H)， 7.39(m，1H)，7.15(q，1H)，4.32(m，1H)，4.13(m，2H)， 3.82(m，3H)，3.22(dt，1H)，2.93(d，1H)，2.76(d，1H)， 20 2.40(m，4H)，2.37(dt，1H)，1.27(m，6H)。 實例118 (R)-3 -甲基-4-(5 -間-甲苯基-[1，2,4]D亏二嗤-3-基甲基)-峨D井 -1-羧酸乙基酯及（S)-3-甲基-4-(5-間-甲苯基-[l，2,4]Df二唑 -3-基甲基)·哌D井-1-魏酸乙基酉旨 119 200812986 (R)-3-曱基-4-(5-間-曱苯基-[l，2,4]Df二唑-3-基甲基)-哌畊小羧酸乙基酯（80毫克，產率96%，無色油）及(S)-3-甲 基-4-(5 -間-甲苯基-[1，2,4]啥二11 坐-3-基曱基)-峨D井-1-魏酸乙 基酯（81毫克，產率98%，無色油）可從3-氯甲基_5_間-甲苯 5 基-[1,2,4]D§二唑(50毫克，0.24毫莫耳，K2C03(100毫克， 0.72毫莫耳）與（R)-或（S)-3-甲基-哌阱-1-羧酸乙基酯（83毫 克，0.48毫莫耳），在乙睛中獲得：R及S-異構物二者之 4.12(q，2H)，4 02〇，？H)，3 91(m，2H)，3.13(m，1H)， 10 2.86(m，2H)，2.54(m，2H)，2.45(s，3H)，1.24(t，3H)， 1.21(d，3H)。 實例119 4-[5-(3-甲基硫烷基-苯基)-[1，2,4]_二唑-3-基甲基]-哌畊-1- 羧酸乙基酯 15 該標題化合物（62毫克，81%，無色油）可從3-氯甲基 -5-(3-甲基硫烷基-苯基)-[l，2,4]D等二唑（50毫克，0.21毫莫 耳）、碳酸鉀（86.1毫克，0·62毫莫耳）及哌畊-1-羧酸乙基酯 (65.7毫克，0.42毫莫耳），在乙請(2毫升）中而獲得。利用 SPE(快速)層析法，使用40%在己烧類中的醋酸乙酯進行純 20 化。1HNMR(CDC13)，δ(ρριη) : 8.01(s，1H)，7.91(d，1H)， 7.43(m，2H)，4.13(q，2H)，3.79(s，2H)，3.59(t，4H)，2.59(t， 4H)，2.56(s，3H)，1.26(t，3H)。 實例120 4-[5_(2-氟甲基苯基)-[l，2,4]D舊二唑-3-基曱基]哌畊-1- 120 200812986 叛酸乙基酯 該標題化合物(45·6毫克，99.1%)可從哌哄-1-羧酸乙基 酯（23.2微升，〇·158毫莫耳）、3·氣甲基_5_(2_氟_5_曱基-苯 基)-[l，2,4]D 舊二唑（30毫克，〇·ΐ32 毫莫耳）及 K2C03(45.3 毫 5 克，0.328毫莫耳），在乙腈(0·5毫升）中於室溫下過夜而獲 得。利用SPE層析法，在矽凝膠上，以20-40%在己烷類中 的醋酸乙酯進行純化。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 7.95(dd， 1H)，7.37(m，1H)，7.15(t，1H)，4.13(q，2H)，3.82(s，2H)， 3 54(t，4H)，2 60(t，4H)，2-41(s，3H)，1.26(t，3H)。 ίο 實例111 4- (5-(3-氯-苯基)_異卩舊唑-3_基甲基)_哌畊小羧酸乙基酯 該標題化合物(66.9毫克，91%，無色油）可從甲烷磺酸 5- (3-氣-本基)-異暖唾-3-基甲基|旨（60毫克，0.21毫莫耳）、 碳酸鉀(86·5毫克，0.63毫莫耳)及哌畊-1-羧酸乙基酯(0.0616 15毫升，〇·42毫莫耳），在乙睛(2毫升）中獲得。利用SPE(快速) 層析法，使用40-60%在己烷類中的醋酸乙酯進行純化。4 NMR(CDC13)，δ(ρρηι): 7.78(m，1H)，7.69(m，1H)，7.43(m， 2H)，6.61(s，1H)，4.15(q，2H)，3.67(s，2H)，3.53(t，4H)， 2.51(t，4H)，1.28(t，3H) 〇 20 實例122 4-[5-(2-氟_5-甲基-苯基)-[l，2,4]D号二唑·3·基-(R)·曱基]·3-甲 基·哌畊-1-羧酸乙基酯 該標題化合物（37.1毫克，77·6%)可從(R)-3-甲基·哌哄 -1-羧酸乙基酯(27.2毫克，〇·ΐ58毫莫耳）、3-氯甲基-5·(2-氟 121 200812986 甲基-苯基）-[l，2,4]Df二唑（30毫克，〇·132毫莫耳）及 Κ2α)3(45·3毫克，0.328毫莫耳），在乙腈(〇·5+1·〇毫升）中於 室溫下過夜而獲得。利用SPE層析法，在矽凝膠上，以100 毫升20%、100毫升30%、50毫升35%在己烷類中的醋酸乙 5 酯進行純化。iH-NMRCCDCh)，δ(ρριη) ·· 7.93(dd，1Η)， 7.37(m，1H)，7.16(q，1H)，4.12(q，2H)，4.02(s，2H)， 3.91(bs，2H)，3.16(dt，1H)，2.89(m，2H)，2.59(m，2H)， 2.416(s，3H)，1.24(m，5H)。 膏例123 l〇 4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[l，2,4]D等二唑-3-基-(S)_ 甲基-3-甲 基-哌阱-1-羧酸乙基酯 該標題化合物(4〇·1毫克，83·9%)可從（s)-3-曱基·哌畊 -1-羧酸乙基酯(27.2毫克，0.158毫莫耳）、3·氯甲基_5-(2•氟 甲基-苯基）-[l，2,4]Df二唑（30毫克，〇132毫莫耳）及 15 K2C03(45.3毫克，0.328毫莫耳），在乙腈(〇 5毫升）中於室溫 下過夜而獲得。利用SPE層析法，在石夕凝膠上，以2〇_35% 在己烷類中的醋酸乙酯進行純化。lH_NMR(CDCl3)， 2H) . 4.02(s ^ 2H) ^ 3.89(bs > 2H) > 3.l4(dt > 1H) > 2.88(m ^ 20 2H) ’ 2.57(m，2H)，2.42(d，3H)，i %加，5h)。 實例124 、基甲基Η®畊小羧酸 4-[5-(5-溴-2-就-苯基)-[i，2,4]Df二唑 乙基酯 該標題化合物(61.2毫克 86.1%)可從咖：-1 -羧酸乙基 122 200812986 酉旨（29.6微升，〇·2〇2毫莫耳）、5-(5-溴·2_氟-苯基)-3-氯甲基 -[1，2,4]D舊二唑(50毫克，〇·172毫莫耳）及k2C〇3(72.9毫克， 0.528毫莫耳），在乙腈(〇·5毫升）中於室溫下過夜而獲得。利 用SPE層析法’在石夕凝膠上，以2〇_3〇〇/〇在己烧類中的醋酸 5 乙酯進行純化。1H-NMR(CDC13)，δ(ρρηι) : 8.32(dd，1Η)， 7.70(m ’ 1H) ’ 7.18(q，1H)，4.13(m，2H)，3.82(s，2H)， 3.54(t，4H)，2.60(t，4H)，1.26(q，3H)。 實例125 4-[5_(275-二氣-革基)·[!，2,4膽一唑基甲基]顿哄小羧酸 10 乙基酯 該標題化合物(57·2毫克，781%)可從哌畊_丨_羧酸乙基 酯（33.1微升，0.226毫莫耳）、3_氯甲基_5_(2,5_二氯-苯 基)-[l，2,4]D亏二唑(50毫克，〇·189毫莫耳)及K2c〇3(65毫克， 0.47毫莫耳)，在乙睛(0·75毫升)中於室溫下過夜而獲得。利 用SPE層析法，在魏膠上，以5()%在己賴中的醋酸乙醋 進灯純化。H-NMR(CDC13)，δ(ρριη): 8 l3(m，1H)，7 5〇(m，
1.28(q，3H) 〇 實例126 20 4-(5-_吩-3备異_。坐_3_基甲基紐乙基醋
升，0.39毫莫耳），在乙 〇.58笔莫耳）及哌畊-1_羧酸乙基酯（0.0565毫 ‘）’在乙升）中而獲得。利用SpE(快速) 123 200812986 層析法，使用40%在己烷類中的醋酸乙酯進行純化。H NMR(CDC13)，δ(ρριη): 7.80(m，1H)，7·43(χη，2H)，6.43(s， 1Η)，4.15(q，2)，3.66(s，2Η)，3.52(t，4Η)，2.51(t，4Η)， 1.28(t，3H)。 5 實例127 4-[5_(2-氟·5·曱基-苯基)-異D署唑冬基甲基]-哌阱-1-羧酸乙 基醋 該標題化合物（36.0毫克，60%，白色固體)可從甲烷磺 酸5-(2-氟-5-甲基-笨基)-異1)等唑-3-基曱基酯（50毫克，〇·!74 10 毫莫耳）、碳酸鉀(72毫克，0.521毫莫耳)及哌畊-1_羧酸乙基 酯（0.0509毫升，0.348毫莫耳），在乙腈(2毫升）中而獲得。 利用SPE(快速)層析法，使用40-60%在己烧類中的醋酸乙酯 進行純化。1H NMR(CDC13)，δ(ρριη): 7.76(m，1H)，7.22(m， 1H)，7.09(m，1H)，6.73(d，1H)，4.15(q，2H)，3.69(s， 15 2H)，3.53(t，4H)，2.52(t，4H)，2.41(s，3H)，1.27(t，3H)。 實例128 4-{l-[5-(3_氣-苯基)-異皞唑基]-乙基}-脈哄-1-羧酸乙基酯 該標題化合物（37毫克，白色固體）可從甲燒錯酸 1_[5_(3_氯-苯基)_異D等唑_3_基]-乙基酯(49.3毫克，〇 16毫莫 2〇耳）、碳酸鉀毫克，〇·82毫莫耳）及哌畊I缓酸乙美妒 (0.05毫升，〇·33毫莫耳），在8〇°C的乙腈(2毫升）中過夜而〜 得。過濾該反應混合物且在真空中濃縮該過濾物。在矽七 膠上，使用30%在己烷類中的醋酸乙酯來純化該未力 殘餘物。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 7.78(m，1H)，7 ,的 } Λ77(ηι ^ 124 200812986 1H)，7.43(m，2H)，6.54(s，1H)，4.12(q，2H)，3.88(q， 1H)，3.50(m，4H)，2.52(m，4H)，1.45(d，3H)，1.27(t， 3H)。 實例129 5 4-{Η5-(2ϋ甲基-苯基)·異D署唑_3_基]-乙基}__p井-1-羧 酸乙基酯 遠標題化合物（1.08克’黃色油）可從甲烧績酸1-[5·(2-氟-5-甲基·苯基)-異卩署唑_3_基]_乙基酯（853毫克，3.86毫莫 耳）、碳酸鉀(2·6克，19·3毫荑耳)及顿β井-1-羧酸乙基S旨（2.66 10毫升’ 15·4耄莫耳），在80°C的乙腈(15毫升）中過夜而獲得。 將該反應混合物冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋(5〇毫升），相 繼地以水(50¾升）及鹽水(5〇毫升）清洗，乾燥（硫酸鈉），過 濾及在真空中濃縮。在矽凝膠上，使用1〇%在己烷類中的 醋酸乙酯來純化該未加工的殘餘物。1h_nmr(cdc13)，
將該經分離的游離鹼溶解在甲醇（10毫升）中， ，且以氫氣 酸(1N在二乙基醚中，6毫升)處理。在室 處理。在室溫下攪拌該反應混
、〜口 w叼盟毆鹽，如馮白色固體⑴·83 分離的 克）。 實例130
"基]-乙基Ι α 200812986 咖井_ 1 -羧酸乙基酯鏡像物 利用對掌性管柱凱拉西爾（chiracel)〇D，以異丙醇 (0.5%的Et2NH):己烷類（5 : 95)來分離上述產物，可獲得二 種鏡像物’其Rt各別為7.74分鐘及9.69分鐘。 5 實例131 4-{1_[5-(2_氟i甲基-苯基>異卩号唑冬基]-丙基卜哌畊小羧 酸乙基酯 該標題化合物（8毫克，透明的油）可從甲烷磺酸1-[5-(2-氟-5-甲基-笨基）_異卩筹唑_3-基]_丙基酯（5〇毫克，〇 16毫茇 10耳）、碳酸鉀（1〇9毫克，0.79毫莫耳）及哌阱小羧酸乙基酯 (0.35毫升，（U2毫莫耳），在8〇。(：的乙腈(2毫升）中過夜而獲 得。將該反應混合物冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋（1()毫 升），相繼地以水（10毫升)及鹽水（10毫升）清洗，乾燥（硫酸 鈉），過濾及在真空中濃縮。在矽凝膠上，使用10%在己燒 15 類中的醋酸乙酯來純化該未加工的殘餘物。 h-NMR^CDCh)，δ(ρριη) : 7.77(dd，1H)，7·19(ιη，1H)， 7.08(m，lH)，6.57(d，lH)，4.13(q，2H)，369(q，lH)，3.48(m， 4H)，2.48(m，4H)，2.40(s，3H)，1.92(m，2H)，1.27(t， 3H)，0.92(t，3H) 〇 20 實例132 4_{環丙基甲基苯基)-異D号唾基[甲基}·购井 -1-羧酸乙基酯 該標題化合物（8.2毫克，透明的油）可從甲院石黃酸環内 基-[5_(2_氟·5_甲基·苯基)-異聘峻-3·基]-甲基g旨（μ毫克 126 200812986 〇·16毫莫耳）、碳酸鉀（II3毫克，0.82毫莫耳)及哌畊-1-羧酸 乙基酯（0.10毫升，0.65毫莫耳），在80°c的乙腈(2毫升）中過 夜而獲得。將該反應混合物冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋 (5毫升），以水(5毫升）清洗，乾燥(硫酸鈉），過濾及在真空 5 中濃縮。在矽凝膠上，使用30%在己烷類中的醋酸乙酯來 純化該未加工的殘餘物。111^]^11(€〇(：13)，3(00111)·· 7.77(dd，1H)，7.21(m，1H)，7.08(m，1H)，6.75(d，1H)， 4.16(q，2H)，3.49(m，5H)，2.70(m，2H)，2.48(m，2H)， 2-40(s，3H)，1:27(m，4H)，0.80(m，1H)，0·51(πι，2H)， 10 0.21(m，1H)。 實例133 4-{l-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)_異腭唑_3_基]_乙基卜3-(R)_甲基 哌畊小羧酸乙基酯（2種非鏡像異構物） 該標題化合物可從甲烷磺酸曱基_苯基> 15異D号唑冬基>乙基酯（68毫克，0.23毫莫耳）、碳酸鉀（156毫 克，1.13毫莫耳）及3-(R)·甲基-脈畊]·羧酸乙基酯ο%毫 克’ 0.90*莫耳），在8(Tc的乙腈(3毫升）中過夜而獲得。將 該反應混合物冷卻至室溫，以二氣甲烷稀釋(5毫升），相繼 地以水(5名升）及鹽水(5毫升）清洗，乾燥（硫酸鈉），過濾及 20在真空中濃縮。在矽凝膠上，使用5%在己烷類中的丙酮來 純化該未加工的殘餘物，以分離出二種非鏡像異構物。可 分離出戎非極性的非鏡像異構物（丨），如為透明的油（19.6毫 克）。lH_NMR(CDC13)，δ(ΡΡπι) : 7.74(dd，1H)，7.2l(m， 1H)，7.09(m，1H)，6 J2(d，1H)，4 32(m，1H)，4 12^， 127 200812986 2H) ’ 3.79(m ’ 2H) ’ 3.03(m，3H)，2.40(m，5H)，] 3H)，响，3H)，U6(d，3H)。更大極性的非鏡像異: (2)可藉由在矽凝膠上使用15%在己烷類中的醋酸乙酽么 化該經分離的不純淨部分2而分離，如為透明的油(=純 5 克）。tNMRCCDCL)，S(ppm) ·· 7.74(dd，1H)，7 1 ^ ιττ、 7 /·23(ιη， Η) ’ 7.09(m ’ 1Η) ’ 6.56(d，1Η)，4.46(q，in)，4 l2( 2H) ^ 3.92(m ^ 2H) ^ 2.96(m ^ 3H) ^ 2.40(m 5 5H) ? j 3H)，1.25(m，6H)。 *S134 10 4]H5_(2·氟·5_甲基-苯基)-異_唑I基]乙基}_3_(s)·甲夷 -哌畊小羧酸乙基酯(2種非鏡像異構物） 該標題化合物可從甲烷磺酸1-[5-(2-氟-5-甲基_笨美） 異D筹唑-3-基]-乙基酯（68毫克，0.23毫莫耳）、碳酸卸（156毫 克，1.13毫莫耳）及3-(S)-甲基-哌畊-1-羧酸乙基g旨（1S6毫 15克，〇·9〇毫莫耳），在80°C的乙腈(3毫升）中過夜而獲得。將 該反應混合物冷卻至室溫，以二氣甲烷稀釋(5毫升），相繼 地以水(5毫升)及鹽水(5毫升）清洗，乾燥（硫酸鈉），過遽及 在真空中濃縮。在矽凝膠上，使用5%在己烷類中的丙酉同來 純化該未加工的殘餘物，以分離出二種非鏡像異構物。 20 分離出該非極性的非鏡像異構物（1) ’如為透明的油(23 2毫 克）。W-NMI^CDCh)，δ(ρρπι) ·· 7.74(dd，1H)，7 25(m， 1H)，7.09(m，1H)，6.72(d，1H)，4.31(m，iH)，4 15(m， 2H)，3.72(m，2H)，2.85(m，3H)，2.40(rti，5h)，i 38(d， 3H)，1.28(t，3H)，1.16(d，3H)。更大極性的非鏡像異構物 128 200812986 (2)可藉由在矽凝膠上使用15%在己烷類中的醋酸乙酯再純 化該經分離的不純淨部分2而分離，如為透明的油（19毫 克）。iH-NMR^CDClO，δ(ρριη) : 7.74(dd，1H)，7.24(m， 1H)，7.09(m，1H)，6.57(d，1H)，4.46(q，1H)，4.12(q， 5 2H) ’ 3.92(m，2H)，2.96(m，3H)，2.40(m，5H)，1.55(d， 3H)，1.25(m，6H)。 實例135 4-{l-[5-(3_氯-苯基)_異〇等唑_3·基]-乙基}-3-(R)·甲基-哌D井 -1 -羧酸乙基酯（2種非鏡像異構物） 10 該標題化合物可從甲烧續酸1-[5_(3-氣-苯基）_異|1号唑 -3-基]-乙基酯（1〇〇毫克，〇·35毫莫耳）、碳酸鉀(240毫克，1.74 毫莫耳)及3-(S)_甲基遞D井-1-羧酸乙基酯(239毫克，1.38毫 莫耳），在80°C的乙腈(3毫升）中過夜而獲得。將該反應混合 物冷卻至室溫，以二氯曱烷稀釋(5毫升），相繼地以水(5毫 15 升)及鹽水(5毫升）清洗，乾燥(硫酸鈉），過濾及在真空中濃 縮。在矽凝膠上，使用5%在己烷類中的丙酮來純化該未加 工的殘餘物，以分離二種非鏡像異構物。可分離出非極性 的非鏡像異構物（1)，如為透明的油（42.6毫克）。 1h-NMr(CDC13)，δ(ρρηι) : 7.76(bs，1H)，7.68(m，1H)， 20 7.41(m，2H)，6.61(s，1H)，4.28(q，1H)，4.16(q，2H)， 3.68(m，2H)，3.03(m，3H)，2.35(m，2HH)，1.37(d，3H)， 1.28(t，3H)，1.14(d，3H)。更大極性的非鏡像異構物(2)可 藉由在矽凝膠上使用15%在己烷類中的醋酸乙酯再純化該 經分離的不純淨部分2而分離，如為透明的油（37.5毫克）。 129 200812986 W-NMI^CDCh)，δ(ρριη) : 7.76(bs，1H)，7.66(m，1H)， 7.41(m，2H)，6.44(s，1H)，4.43(q，1H)，4.10(q，2H)， 3.76(m，2H)，2.97(m，3H)，2.29(m，2H)，1.50(d，3H)， 1.25(t，6H)。 5 實例136 4_{l-[5_(3-氯·苯基)異D等唑-3-基]-乙基}-3-(S)-曱基-哌阱 -1-羧酸乙基酯（2種非鏡像異構物）
該標題化合物可從甲烷磺酸1-[5-(3-氣-苯基）-異D等唑 10 -3-基]-乙基酯（100毫克，0.35毫莫耳）、碳酸鉀(240毫克，1.74 毫莫耳)及3-(S)-甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯（239毫克，1.38毫 莫耳），在80°C的乙睛(3毫升）中過夜而獲得。將該反應混合 物冷卻至室溫，以二氯曱烷稀釋(5毫升），相繼地以水(5毫 升)及鹽水(5毫升）清洗，乾燥(硫酸鈉），過濾及在真空中濃 15 縮。在矽凝膠上，使用5%在己烷類中的丙酮來純化該未加 工的殘餘物，以分離出二種非鏡像異構物。將該分離出的 不純淨之非極性非鏡像異構物（1)溶解在二氯甲烷(5毫升) 中，以氫氣酸(在二乙基醚中，5毫升)處理。在真空中濃縮 所得的混合物，且將分離出的殘餘物以二乙基醚與己烷類 20 之混合物研磨，以分離出一淡黃色油狀膠。將該經分離的 膠以飽和碳酸鈉（水溶液，5毫升）處理，以二氯甲烷(3x10 毫升）萃取。以鹽水清洗（10毫升)結合的有機相，乾燥(硫酸 130 200812986 鈉）’過濾及在真空中濃縮，以分離，1，如為透明的油（39-7 宅克）。H-NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 7.76(bs，1H)，7.68(m， 1H)，7.41(m，2H)，6.61(s，1H)，4.28(m，1H)，4.16(m， 2H)，3.70(m，2H)，2.93(m，3H)，2.38(m，2H)，1.38(d， 5 3H)，1.28(m，3H)，1.15(d，3H)。更大極性的非鏡像異構 物(2)可藉由在矽凝膠上使用5 〇 %在己烷類中的醋酸乙酯再 純化該經分離的不純淨部分2而分離，如為透明的油（39.4 毫克）。i-NMI^CDCU)，δ(ρρηι) : 7.76(bs，1H)，7.67(m， 1Η)，7 41(m，2Ή)，6.44(s，1H)，4.43(q，1H)，4.10(q， 10 2H)，3.76(m，2H)，2.85(m，3H)，2.25(m，2H)，1.50(d， 3H)，1.25(t，6H)。 實例137 4_{H5_0氯-苯基)異D等唑冬基]_乙基}-2-(R)-甲基-哌D井 -1_羧酸乙基酯(2種非鏡像異構物） 15 該標題化合物可從甲烷磺酸1_[5-(3-氯-苯基)-異D号唑 -3·基]-乙基酯（1〇〇毫克，〇·35毫莫耳）、碳酸鉀(240毫克，1.74 毫莫耳)及2-(R)·甲基-_井小羧酸乙基酯(239毫克，1.38毫 莫耳），在80°C的乙腈(3毫升）中過夜而獲得。將該反應混合 物冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋(5毫升），相繼地以水(5毫 20升)及鹽水(5毫升）清洗，乾燥(硫酸鈉），過濾及在真空中濃 縮。在矽凝膠上，使用1-5%在二氣甲烷中的醚來純化該未 加工的殘餘物，以分離出二種非鏡像異構物。在單一管柱 後，該較少極性的非鏡像異構物為純的（34毫克，透明的 油）。b-NMR^CDClJ，δ(ρριη): 7.71(bs，1H)，7.68(m，1H)， 131 200812986 7.41(m，2H)，6.55(s，1H)，4.28(m，1H)，4.15(q，2H)， 3.85(m，2H)，3.14(td，1H)，2.79(d，1H)，2.63(d，2H)， 2.36(dd，1H)，2.24(td，1H)，1.44(d，3H)，1.26(t，6H)。 更大極性的非鏡像異構物（2)可藉由在矽凝膠上使用1-5% 5 在二氣甲烷中的醚再純化該經分離的不純淨部分2而分離 (6毫克，透明的油）。W-NMi^CDCh)，δ(ρρηι) ·· 7.77(bs， lH)，7.67(m，lH)，7.42(m，2H)，6.53(s，lH)，4.27(br， s，lH)，4.15(q，2H)，3.91(br，d，lH)，3.82(q，lH)，3.16(td， 1H)，2 M(td，1H)，2.63(d，1H)，2.33(d，1H)，2.19(di， 10 1H)，1.45(d ’ 3H) ’ 1.25(m ’ 6H)。 實例13& 4-{l-[5-(3-氯-苯基)-異Df唑-3_基]-乙基卜2-⑻-甲基-哌畊 -1-魏酸乙基S旨（2種非鏡像異構物） 該標題化合物可從甲烷磺酸1-[5-(3-氣-苯基)-異皞唑 15 -3-基]-乙基醋（100毫克’ 0.35¾莫耳）、碳酸卸(240毫克，1.74 毫莫耳)及2-(S)-甲基-哌哄小羧酸乙基酯(239毫克，1.38毫 莫耳），在80°C的乙腈(3毫升）中過夜而獲得。將該反應混合 物冷卻至室溫’以^一^氣甲烧稀釋(5毫升），相繼地以水(5宅 升)及鹽水(5毫升)清洗，乾燥(硫酸鈉），過濾及在真空中濃 20 縮。利用快速層析法，在矽凝膠上，使用2-4%在二氣甲烷 中的醚，此可產生較少極性的非鏡像異構物{31毫克，透明 的油；i-NMI^CDCh)，S(ppm) : 7 71(bs，1H)，7.68(m， 1H)，7.41(m，2H)，6.55(s，1H)，4.28(m，1H)，4.15(q， 2H)，3.85(m，2H)，3.14(td，1H)，2.79(d，1H)，2.63(d， 132 200812986 2H)，2.36(dd，1H)，2.24(td，1H)，1.44(d，3H)，1.26(t， 6H)}及更大極性的非鏡像異構物{18毫克，透明的油； iH-NMRCCDCh)，δ(ρρηι) : 7.77(bs，1H)，7.67(m，1H)， 7.42(m，2H)，6.53(s，1H)，4.27(br，s，1H)，4.15(q，2H)， 5 3.91(br，d，1H)，3.82(q，1H)，3.16(td，1H)，2.84(td，1H)， 2.63(d，1H)，2.33(d，1H)，2.19(dt，1H)，1.45(d，3H)， 1.25(m，6H)}。 實例139 (R)-4_[5-(3 -氣苯基）-異P亏σ坐-3 -基甲基]-3 -甲基_!!麼|!井-1 -鼓 10 酸乙基酯 (R)_4-[5_(3 -氯-苯基)-異D亏峻_3_基曱基]-3-甲基-峨D井 -1-羧酸乙基酯（75.5毫克，85%，無色油）可從甲烷磺酸5-(3-氯-苯基)-異D等唑-3-基甲基酯（70毫克，0.243毫莫耳）、碳酸 鉀（134.5毫克，0.973毫莫耳)及(R)-3-甲基-哌畊-1-羧酸乙基 15 酯（125.7毫克，0.730毫莫耳），在50X：的乙腈(4毫升）中獲 得。利用SPE(快速)層析法，使用20-50%在己烷類中的醋酸 乙酯進行純化。1H NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 7.78(m，1H)， 7.68(m，1H)，7.42(m，2H)，6.56(s，1H)，4.14(q，2H)， 3.81(m，4H)，3.14(m，1H)，2.81(m，2H)，2.41(m，2H)， 20 1.26(t，3H)，1.19(d，3H)。 實例140 (R)_4-[5-(2-氣-5-甲基苯基)-異11¾°坐-3-基甲基]-3 -甲基-啦 畊-1-羧酸乙基酯 (R)-4-[5-(2·氟-5 -甲基苯基)異11亏°坐-3-基甲基]-3 -甲基 133 200812986 -哌哄-1-羧酸乙基酯（80.1毫克，9〇%，無色油）可從甲烷石黃 酸5-(2-氟-5-曱基-苯基)·異D等唾-3-基甲基酯(7〇毫克，0.245 毫莫耳）、碳酸鉀（135.6毫克，0.981毫莫耳）及(R)_3_甲基_ 哌畊-羧酸乙基酯（I26·8毫克，〇·736毫莫耳），在5(TC的乙腈 5 (4毫升）中獲得。利用SPE(快速)層析法，使用ι〇〇/。在己烧類 中的醋酸乙酯進行純化。1H NMR(CDC13)，δ(ρρηι): 7.75(d， 1H)，7.24(m，1H)，7.08(m，1H)，6.68(d，1H)，4.13(q， 2H)，3.83(m，4H)，3」3(m，1H)，2.86(m，2H)，2.4〇(m， ， 1 IQfH ， IPTi 。 y v _ / — 一‘上/ 10 實例141 (S)_4-(5_(3-氯-苯基)-異D募唑各基曱基)_3·甲基-哌阱+羧酸 乙基酯 (S)_4-[5-(3_氣-苯基)_異D等^坐_3_基甲基]_3_甲基_哌[|井小 羧酸乙基酯（75.6毫克，86%，無色油）可從甲烷磺酸5-(3-氯 15 苯基)_異卩号唑_3_基甲基酯(70毫克，0.243毫莫耳）、碳酸鉀 (134.5毫克，0.973毫莫耳)及(s)-3-甲基-派阱-1-羧酸乙基酯 (12毫克’ 0.730毫莫耳），在5(rc的乙腈(4毫升）中而獲得。 利用SPE(快速)層析法，使用20-50%在己烷類中的醋酸乙酯 進行純化。1H NMR(CDC13)，δ(ρριη): 7.78(m，1H)，7.68(m， 20 1H)，7.42(m，2H)，6 56(s，1H)，4 14(q，2H)，3 8l(m， 4H) ’ 3.14(m，1H)，2.81(m，2H)，2.41(m，2H)，1.26(t， 3H)，1.19(d，3H)。 實例142 (S)-4-[5-(2-氟-5_甲基·苯基)_異_唑-3-基甲基]-3_甲基_哌讲 134 200812986 -1 -幾酸乙基酉曰 (S)-4-[5-(2-H-5-甲基-苯基)-異B等峻-3-基甲基]冬甲基_ 哌阱-1·•羧酸乙基酯（73·6毫克，83%，無色油）可從甲烷磺酸 5-(2-氟-5-甲基-苯基)_異皞唑-3-基甲基酯（70毫克，〇·245毫 5莫耳）、碳酸鉀（Β5.6毫克，0.981毫莫耳)及(s)_3_甲基__井 小綾酸乙基酯（126·8毫克，0·736毫莫耳），在50°C的乙腈(4 毫升）中而獲得。利用SPE(快速)層析法，使用1〇%在己烷類 中的醋酸乙酯進行純化。1H NMR(CDC13)，δ(ρρηι): 7.75(d， m)，7 24〇，1H)，7.08(m，1H)，6.68(d，1H)，4.13(q， 10 2H)，3·83(πι ’ 4H)，3.13(m，1H)，2.86(m，2H)，2.40(m， 5H)，1.26(t，3H)，1.19(d，3H)。 實例143 4-[5-(3_氣-苯基)-D署哇基甲基]-啦D井小叛酸乙基酯 4-[5-(3_氣·苯基)-卩署唑_2_基甲基]-哌明:—丨·羧酸乙基酯 15 (24毫克，68·5%)(如為透明的油）可從2-溴甲基_5·(3_氣-笨 基)-D等唑(27·3毫克，0.1毫莫耳），與哌畊-；1_羧酸乙基酯(47 4 *克，0.3毫莫耳)及k2C03(41.4毫克，〇·3毫莫耳），在乙睛 (1毫升）中於室溫下反應過夜而獲得。ih_NMr(cdC13)， δ(ΡΡπι) : 7.64(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.29(m，3H)，4.13(q， 20 2H)，3.79(s，2H)，3.54(m，4H)，2.58(m，4H)及 1.26(t， 3H)。 實例144 4-[5_(5_氣氟-苯基)^2,4]!!号二唑-3_基甲基卜哌畊」·羧酸 乙基酯 135 200812986 4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[l，2,4]D筹二唑-3-基甲基]-哌畊 -1-羧酸乙基酯（55毫克，74%，白色固體）可從5-(5-氣-2-氟-苯基)-3-氣甲基-[1，2,4]D号二唑(50毫克，0.20毫莫耳）、碳酸 鉀(84毫克，0.61毫莫耳)及哌畊-1-羧酸乙基酯（63毫克，0.40 5 毫莫耳），在乙睛(2毫升）中而獲得。利用SPE(快速)層析法， 使用60%在己烷類中的醋酸乙酯進行純化。4 NMR(CDC13)，δ(ρριη): 8.18(m，1H)，7.55(m，1H)，7.25(m， 1H)，4.15(m，2H)，3.84(s，2H)，3.56(t，4H)，2.61(t，4H)， 1.27(t，。 V / 10 實例145 4-[5-(2-氯-5-甲基-苯基)-[l，2,4]D筹二唑-3-基甲基]-哌哄-1- 羧酸乙基酯 該標題化合物可從3-氯甲基-5-(2-氯-5-甲基苯 基)-[l，2,4]Df二唑(80毫克，0.32毫莫耳）、碳酸鉀（136毫克， 15 0.96毫莫耳）、呢畊-1-羧酸乙基酯（5〇毫克，0.32毫莫耳）， 在乙睛(1毫升）中於室溫下72小時而製備。利用SPE(快速） 層析法，使用30-40%在己烷類中的醋酸乙酯進行純化，可 獲得52毫克（44%)的標題化合物，如為白色固體。1Η NMR(CDC13)，δ(ρρπι) : 7.90(s，1Η)，7.44(d，1Η)，7.32(d， 20 1H)，4.14(q，2H)，3.83(s，2H)，3.55(m，4H)，2.61(m， 4H)，2.40(s，3H)，1.25(t，3H)。 實例146 4-{l-[5_(3-氯-苯基)-[l，2,4]D| 二唑-3-基]乙基 H成畊-1-羧 酸乙基酯 136 200812986 4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2,4]_二唑-3_基]-乙基}_哌11并 -1-羧酸乙基酯（113.9毫克，60%，無色油）可從甲烷讀酸 1-[5-(3-氯-苯基)_[1，2,4]_二唑-3_基]-乙基酯（158毫克 ’ 〇·52 毫莫耳）、碳酸鉀(289毫克，2·1毫莫耳)及哌畊-1·羧酸乙基 5酯（0.229毫升，1.6毫莫耳），在50°C的乙腈(4毫升）中而獲 得。利用SPE(快速)層析法，首先使用1〇〇/0在己烷類中的錯 酸乙酯進行純化且使用5-30%在二氣甲烷中的醋酸乙S旨再 純化。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm):8·17(s，lH)，8·05(d，lί^)’ 7·59(γπ，1H)，7.50(m，1H)，4·08(ιη，3H)，3·52(ί，4H) ’ 10 2.60(t，4Η)，1.57(d，3Η)，1.26(t，3Η)。 實例142 4-{l-[5-(3-氣-苯基)-[l，2,4]D号二唾_3-基]-乙基}-3-(S)-甲基-脈D井-1-羧酸乙基酯 4-{1-[5-(3氣·苯基)-[l，2,4]D号二唑-3-基]·乙基卜3-(s)-15甲基_峨11井小羧酸乙基酯（I4·9毫克，10%，亮黃色油）可從 甲烧石黃酸卜[5-(3-氯-苯基)-[l，2,4]D筹二唾-3-基]-乙基g旨（12〇 毫克，0.40毫莫耳）、碳酸鉀(219毫克，1.59毫莫耳)及(s)_3-甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯（2〇5毫克，I」9毫莫耳），在5〇<^的 乙腈(5毫升）中而獲得。利用SPE(快速）層析法，首先使用 20 10%在二氣甲烷中的醋酸乙酯進行純化且使用5_1〇%在己 烧類中的丙酮再純化。較少極性的非鏡像異構物之ιΗ NMR(CDC13)，δ(ρρηι): 8.19(m，1Η)，8.06(m，1Η)，7.58(m， 1H)，7.49(m，1H)，4.44(q，1H)，4.15(q，2H)，3·79(ηι， 2H)，3.15(m，2H)，2.86(m，1H)，2.75(m，1H)，2 48(m， 137 200812986 1H)，1.44(d，3H)，1.26(t，3H)，1.19(d，3H)。 實例148 4-{l-[5-(3-氯-苯基)_[1，2,4]D号二唑_3-基]乙基}_3-(R)-甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯 5 4-{1-[5-(3氯-苯基)_[l，2,4]Df 二唑-3-基]-乙基}_3_(R)_ 曱基·哌畊小羧酸乙基酯（7.3毫克，5%，亮黃色油）可從甲 烷磺酸1-[5-(3-氣-苯基)-[l，2,4]D等二唑-3-基]-乙基酯（120毫 克，0.40毫莫耳）、碳酸鉀(219毫克，1.59毫莫耳）及(R)-3--羧酸乙基酯（205毫克，1.19毫莫耳），在50°C的 10 乙睛(5毫升）中而獲得。利用SPE(快速）層析法，首先使用 4-7%在二氯甲烷中的醋酸乙酯進行純化且使用3-6%在己 烷類中的丙酮再純化。較少極性的非鏡像異構物之1Η NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 8.19(m，1Η)，8.06(m，1Η)， 7·58(Μ·1Η)，7_49(m，lH)，4.44(q，lH)，4.15(q，2H)，3.79(m， 15 2H)，3.15(m，2H)，2.86(m，1H)，2.75(m，1H)，2.48(m， 1H)，1.44(d，3H)，1.26(t，3H)，1.19(d，3H)。 實例149 4-{l-[5_(3-氯苯基)-[l，2,4]Df 二唑-3-基]-乙基}-3-(R)·甲基-峨畊-1-羧酸乙基酯 20 4-{1-[5-(3-氣-苯基）-[1，2,4]卩专二°坐-3-基]-乙基}-3-(尺)_ 甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯（5.9毫克，3%，亮黃色油）可從甲 烷磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-[l，2,4]D|二唑-3-基]-乙基酯（150毫 克，0.495毫莫耳）、碳酸鉀(274毫克，1.98毫莫耳)及(R)-3-甲基-哌D井-1-羧酸乙基酯(205毫克，1.19毫莫耳），在80°C的 138 200812986 乙睛(5毫升）中4天而獲得。利用咖(快速)層析法，首先使 用5观在二氯甲㈣醋酸乙酷進行純化。將更大極性的# 鏡像異構物溶解在醋酸乙酷中，且以2N的HC1(2毫升）酸 化。在攪拌幾分鐘後，移除水層且在無水硫酸納上乾燥該 有機層’過渡及濃縮。將該殘餘物再溶解在二氯甲院中及 以2财_清洗，在無水錢鈉上乾燥，過濾及濃縮。利 用SP職速)層析法，使用4_6%丙酮己烧類再純化該殘餘物 以獲得產物。更大極性的非鏡像異構物之1h NMR，n3)，5(ppm) : 8.l5(m，1H)，8 〇3(m，ih)，7 %㈣， 10 m) ’ 7.49(m ’ 1H)，4.55(q，1H)，4謂q，2H)，3別加， 2H)，3.03(m，2H)，2.70(m，1H)，2 38(m，m)，2 32(m， 1H)，1.59(d，3H)，1.22(m，6H)。 實例150 4_|>(5-氯-2-氟-苯基)_[1，3,4]D筹二唑_2_基甲基]_哌阱小羧 15 酸乙基酯 4_[5_(5_氯_2_氟-苯基)-[l，3,4]D号二唑基甲基哌畊 -1-羧酸乙基酯（29.2毫克，65%，白色固體）可從2-(5-氯 氟-苯基)-5-氯甲基-[1，3,4]D等二唑(30毫克，〇·121毫莫耳）、 碳酸鉀（50.3毫克，0.364毫莫耳）及哌畊-羧酸乙基鲳 20 (0·0356毫升，0.243毫莫耳），在乙腈(3毫升）中而獲得。利 用SPE(快速)層析法，使用20-60%在己烷類中的醋酸乙_進 行純化。1HNMR(CDC13)，δ(ρρηι) : 8.08(m，1Η)，7·52(ιη， 1Η)，7.24(m，1Η)，4.15(q，2Η)，3.97(s，2Η)，3.56(t，4Η)， 2.63(t，4H)，1.27(t，3H) 〇 139 200812986 實例Hi 4-{1-[5-(5_ 氣-2-1-苯基)-[l，3,4]D 号二唑-2-基]乙基井一 魏酸乙基酯 4-{1_[5·(5-氯-2-氟-苯基）-[l，3,4]D筹二 〇坐_2_基]-乙基卜 5脈D并小羧酸乙基酯（34·2毫克，48%，白色固體）可從2-(卜 溴-乙基)-5-(5-氣-2-氟-苯基)-[1，3,4]曙二唾(56.8毫克，〇.186 毫莫岑）、碳酸鉀(77·1毫克，0.558毫莫耳)及哌n井小羧酸乙 基酯(0.0545毫升，0.372毫莫耳），在乙腈(3毫升）中而獲得。 利用SPE(快速)層析法，使用20-50%在己烷類中的醋酸乙酯 10 進行純化。1H NMR(CDC13)，δ(ρρηι): 8.06(m，1Η)，7·52(πι， 1Η)，7.23(m，1Η)，4.18(q，1Η)，4.10(q，2Η)，3.56(t，4Η)， 2.54(m，2H)，2.46(m，2H)，1.62(d，3H)，1.25(t，3H) 0 實例lil 4-[5-(2_氟_5_甲基·苯基Hl，3,4]pf二唑基甲基]-哌畊-1- 15 羧酸6基酯 4_[5_(2•氟_5_甲基-苯基H1，3,4]D舊二唑_2_基甲基]-哌畊 -1-羧酸乙基酯（29.3毫克，38%，無色油）可從2-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)_[l，3,4]Df二唑(50毫克，〇·221毫莫耳）、碳 酸鉀(91毫克，0.662毫莫耳）及哌D井-1-羧酸乙基酯（0.032毫 20升，0·221毫莫耳），在50°C的乙腈(4毫升）中而獲得。利用 SPE(快速)層析法，使用30-70%在己烷類中的醋酸乙酯進行 純化。巾 NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 7.88(m，1H)，7.35(m， 1H)，7.15(m，1H)，4.14(q，2H)，3.96(s，2H)，3.55(t，4H)， 2.63(t，4H)，2.42(s，3H)，1.26(t，3H)。 140 200812986 實例153 4-{ 1-(5-(2-氟-5-曱基-苯基Η1，3,4]!!署二唑-2-基；μ乙基卜哌 畊-1-羧酸乙基醋 4-{1-[5-(2_ 氟-5-甲基-苯基）-[1，3,4] _ 二唑 i 基乙 5基}-哌哄-1-羧酸乙基醋（19·9毫克，52%，無色油）可從2_(1 溴-乙基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3,4膊二唑(30毫克，〇 1〇5 亳莫耳）、碳酸鉀(44毫克，0.316毫莫耳)及哌畊小羧酸乙基 酯（0.0154毫升，0·105毫莫耳），在50°C的乙腈(4毫升）中獲 得。利用SPE(快速)層析法，使用30_70%在己烷類中的醋酸 10 乙酉旨進行純化。1H NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 7.85(m，1H)， 7·33(ιη，1H) ’ 7·17(πι ’ 1H) ’ 4.20(q，1H) ’ 4.11(q，2jj)， 3.51(t，4H)，2.64(m，2H)，2.52(m，2H)，2.42(s，3H)， 1.62(d，3H)，1.25(t ’ 3H)。 實例154 15 Μ5·間-甲苯基異Df唑-3·基甲基)-哌畊-1-羧酸乙基酯 將4-(5_三丁基錫烷基-異卩舊唑！基甲基)-哌畊小羧酸 乙基酯（106毫克，0.2毫莫耳）與在二D舊烷（1毫升）中的 Pd(PPh3)2Cl2(0.2毫克）及3-碘甲苯(37毫克，0.17毫莫耳）混 合，且在110°C下加熱該反應混合物過夜。將該反應混合物 20 直接負載至管柱且以30-50%在己烷類中的醋酸乙酯沖提， 可獲得35.2毫克(63%)的4-(5-間甲苯基-異D等唑-3-基甲基)-哌畊小羧酸乙基酯，如為黃色油。1H-NMR(CDC13)， δ(ρριη) : 7.59(m，2H)，7.36(t，1H)，7.25(d，1H)，6.56(s， 出），4.14(q，2H)，3.66(s，2H)，3.52(m，4H)，2.51(m， 141 200812986 4H)，2.42(s，3H)及 1.26(t，3H)。 實例155 4-[5-(3·甲氧基苯基)_異Df唑-3_基甲基]-哌畊-1-羧酸乙基酯 該標題化合物（29.7毫克，50.6%，黃色黏稠狀油）可從 5 4-(5·三丁基錫烷基-異D号唑_3_基甲基)-哌畊-1-羧酸乙基酯 (106毫克，0.2毫莫耳)及Pd(PPh3)2Cl2(0.2毫克)與3-碘茴香醚 (39.8毫克，0.17毫莫耳），在ll〇°C的二D等烷（1毫升）中過夜 而獲得。1H-NMR(CDC13)，δ(ρρπι) : 7.36(m，3H)，6.99(m， 1H)，，1H)，4 14(q，2H)，3.88(s，3H)，3.67(s，2H)， 10 3.52(m，4H)，2.51(m，4H)，2.42(s，3H)及 1.27(t，3H)。 實例156 4-[5-(3-氰基-苯基)_異D等唑_3_基甲基]-哌阱_i_羧酸乙基酯 該標題化合物(39毫克，67.3%，黃色固體）可從4-(5-三 丁基錫烷基-異Df唑_3·基甲基）-哌畊小羧酸乙基酯（1〇6毫 15克，〇·2毫莫耳)及Pd(PPh3)2Cl2(0.2毫克)與3-碘苯甲睛(38.9 毫克，〇·17毫莫耳），在110。〇的二D筹烷(1毫升）中過夜而獲 得。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 8.07(s，2H)，8.02(d，1H)， 7.73(d，1H)，7.62(t，1H)，6.68(s，1H)，4_14(q，2H)，3.68(s， 2H)，3.51(m，4H)，2.51(m，4H)及 1.26(t，3H)。 20 實例157 4·(5_(3_甲醯基苯基 >異_唑_3_基甲基卜脈阱-!·羧酸乙基酯 該標題化合物(4〇·5毫克，69.5%，黃色油）可從4-(5-三 丁基錫烷基-異Df唑-3-基甲基)-哌畊-1-羧酸乙基酯（1〇6毫 克’ 0·2毫莫耳)及Pd(PPh3)2Cl2(0.2毫克)與3-碘_苯甲醛(38.9 142 200812986 毫克，0·17毫莫耳），在ii〇°c的二卩号烷（1毫升）中過夜而獲 得。1H-NMR(CDC13)，δ(ρρπι) : 10.09(s，1H)，8.28(s，1H)， 8.06(d，1H)，7.96(d，1H)，7.67(t，1H)，6.70(s，1H)，4.14(q， 2H)，3.69(s，2H)，3.52(m，4H)，2.52(m，4H)及 1.26(t， 5 3H)。 實例158 4-[5_(5-氰基_2·氟-苯基)-異D等唑-3-基甲基]-峨畊-1-羧酸乙 基酯 該標題化合物(23.1毫克，37.9%，灰白色因體）可從4-(5-10 三丁基錫烷基·異_唑-3-基甲基)-哌畊-1-羧酸乙基酯（106 毫克’ 0.2毫莫耳)及Pd(PPh3)2Cl2(0.2毫克)與3_溴-4-氟-苯甲 0青(34毫克，〇·π毫莫耳），在丨丨叱的二D号烷(1毫升）中過夜 而獲得。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 8.30(dd，1H)，7.76(m， 出），7.36(dd，1H)，6.85(d，1H)，4.14(q，2H)，3.72(s， 15 2H)，3.53(m，4H)，2.52(m，4H)及 1.27(t，3H)。 iM!59 4_[5-(5-氯_2-氟-苯基)_異D号唑_3_基甲基]-哌畊小羧酸乙基酯 該標題化合物(45.4毫克，72.7%，灰白色固體）可從4-(5-二丁基錫烷基-異卩舊唑-3-基甲基)-哌畊-1-羧酸乙基酯（1〇6 20 毫克，〇·2毫莫耳)及Pd(PPh3)2Cl2(0.2毫克)與2-溴-4-氯-l-l- 苯(35.5毫克，〇·17毫莫耳），在110。〇的二D号烷（1毫升）中過 夜而獲得。1H_NMR(CDC13)，δ(ρριη): 7.94(dd，1H)，7.40(m， 1Ji)，7.16(dd，1H)，6.78(d，1H)，4.14(q，2H)，3.69(s， 2H)，3.51(m，4H)，2.52(m，4H)及 1.27(t，3H)。 143 200812986 實例160 4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)_異|]署唑-3-基]_乙基}-哌11井-1-羧酸 乙基酯 該標題化合物（150毫克，12.7%，灰白色固體）可從 5 "^[丨乂5-三丁基錫烷基-異D等唑-3-基)_乙基]-脈P井-卜羧酸乙 基醋（1.063克，1.98毫莫耳)及pd(pph3)2Cl2(19.2毫克)與2-溴 -4-氯-1-氟·苯(368毫克，1.76毫莫耳），在ll〇°C的二_烷(1〇 毫升）中過夜而獲得。1H_NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 7.94(dd， 1H)，7.40(m，m)，7.17(dd，1H)，6.71(d，1H)，4.13(q， 10 2H) ’ 3.90(q，1H)，3.51(m，4H)，2.52(m，4H)，1.86(d， 3H)及 1.26(t，3H)。 實例170 4_[1·(5_間-甲苯基-異D署唑_3_基)-乙基]-啦哄羧酸乙基酯 該標題化合物（31毫克，53.1%，白色固體）可從4_[1_(5_ 15三丁基錫烧基_異_唑·3·基)_乙基]_峨畊_1_羧酸乙基醋（109 ¢:克，0.2毫莫耳)及pd(PPh3)2Cl2(2.〇毫克）與3_埃甲苯(37毫 克，〇·17亳莫耳），在110。(：：的二_烷(1毫升）中過夜而獲得。 iH-NMI^CDCU)，δ(ρριη) : 7.59(m，2Η)，7.39(t，1Η)， 7.25(dd，1H)，6.49(S，1H)，4.12(q，2H)，3 86(q，1H)， 20 3.50(m，4H)，2.52(m，4H)，2.43(s，3H)，l.47(d，3H)及 1.25(t，3H)。 實例171 4-{1-[5·(3-甲氧基-苯基)_異u号唑_3_基]_乙基卜哌阱羧酸 乙基酯 144 200812986 該標題化合物(26毫克，42.6%，白色固體）可從4_[l-(5-三丁基錫烷基-異D号唑-3-基)-乙基]-哌畊-1-羧酸乙基酯（109 毫克，〇·2毫莫耳）及Pd(PPh3)2Cl2(2.0毫克）與3-碘茴香醚 (39.8毫克，0.17毫莫耳），在110°C的二D等烷（1毫升）中過夜 5 而獲得。1H_NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 7.37(m，3H)，6.99(m， 1H)，6.50(s，1H)，4.12(q，2H)，3.88(m，4H)，3.48(m， 4H)，2.52(m，4H)，2.43(s，3H)，1.47(d，3H)及 1.25(t，3H)。 實例172 4_{1_[5-(3-氰基-革基)_異卩f唑-3-基]-乙基}-嚒阱小羧酸乙 10 基酯 該標題化合物(40毫克，66.4%，白色固體）可從4-[1-(5-三丁基錫烷基-異D等唑-3-基)-乙基]-哌畊-1-羧酸乙基酯（109 毫克，〇·2毫莫耳）及Pd(PPh3)2Cl2(2.0毫克）與3_碘-苯甲睛 (45.7毫克，0.17毫莫耳），在110°C的二Df烷（1毫升）中過夜 15 而獲得。1H-NMR(CDC13)，δ(ρρηι) : 8.07(s，1H)，8.05(d， 1H)，7.63(d，1H)，7.62(t，1H)，6.62(s，1H)，4.12(q，2H)， 3.88(q，1H)，3.50(m，4H)，2.52(m，4H)，1.47(d，3H)及 1.25(t，3H)。 實例173 20 4-{l-[5-(5-氣基-2-氟-苯基)-異卩亏峻-3-基]-乙基}-峨P井-1-魏 酸乙基酯 該標題化合物(23毫克，36.3%，白色固體）可從4-[1-(5-三丁基錫烷基-異_唑-3-基)-乙基]-哌畊-1-羧酸乙基酯（109 毫克，〇_2毫莫耳)及Pd(PPh3)2Cl2(2.0毫克)與3_溴_4_敗-苯曱 145 200812986 睛(34毫克，〇·17毫莫耳），在110°C的二Df烷(1毫升）中過夜 而獲得。1H-NMR(CDC13)，δ(ρρηι) : 8.29(dd，1H)，7.74(m， 1H)，7.35(dd，1H)，6.76(d，1H)，4.12(q，2H)，3.91(m， 1H)，3.49(m，4H)，2.50(m，4H)，1.47(d，3H)及 1.25(t， 5 3H)。 實例ill 4_{l-[5-(2-曱基邛比唆-4·基)-異鳄唾基]_乙基}贩B井-1_叛 酸乙基醋 {H5-(2_甲基-p比啶_4_基）-異婦唑_3 -基卜乙基卜顿n井 10 -1-羧酸乙基酯（3〇毫克，43.5%)(如為白色固體）可從4-[1-(5· 三丁基錫烧基-異_唑_3_基)-乙基]順畊小羧酸乙基_(109 毫克’ 0.2¾莫耳)及Pd(PPh3)2Cl2(2.0毫克)與4·峨-2-甲基-D比 啶(34毫克，0.17毫莫耳），在11〇。〇的二D等烷（丨毫升）中過夜 而獲得。1H-NMR(CDC13)，δ(ΡΡηι) : 8.51(d，1H)，7.69(s， 15 1H)，7.57(dd，1H)，6.64(s，1H)，4.11(q，2H)，3.88(q， 1H)，3.48(m，4H)，2.49(m，4H)，2 43(s，3h)。i 46(d， 3H)及 1.24(t，3H)。 膏例175 4-{1·[5-(5-氣一2-版-苯基)l坐基]_2,2,2_三氟-乙基} 20 啦畊-1-羧酸乙基酉旨 4-{1-[5-(5-氣_2|苯基)_異.坐_3-基]_2 2,2三氣-乙 基}-_M.乙基醋(38克，218%)(如為淡黃色油)可從 (’，I 1硝基曱基-乙基)-哌哄-1-幾酸乙基醋（12〇毫 克’ 〇.4毫莫耳），與在笨(3.6毫升）中的4-氣-2-乙快基小氟- 146 200812986 苯(98.8毫克，〇·64毫莫耳）、PhNCO(143.9毫克，1.2毫莫耳) 及三乙基胺（3滴）反應而獲得。iH-NMR^CDCl3)，δ(ρριη): 7.96(dd，1Η)，7.43(m，1Η)，7.19(dd，1Η)，6.78(d，1Η)， 4.48(q，1H)，4.12(q，2H)，3.52(m，4H)，2.78(m，2H)， 5 2.60(m，2H)及 1.25(t，3H)。 實例176 4-[5_(2_氟埃-苯基)-[l，2,4]D募二唾基甲基]•«啦卩井小魏 酸乙基酯 將N，N-二異丙基乙基胺(337微升，0.1.93毫莫耳）加入 10 至2_氟碘苄醯基氣(5〇0毫克，1.76毫莫耳）、4_(N-羥基脲 基亞胺醯基甲基Η成畊·1_羧酸乙基酯(445毫克，1.93毫莫耳) 與二氯甲烷(5毫升)之混合物，且在室溫下攪拌該所得的混 合物過夜。以錯酸乙S旨稀釋該反應混合物，以水及鹽水清 洗，在無水硫酸納上乾燥，過濾及濃縮。在所產生之未加 15 工的殘餘物中，加入THF(1毫升)及氟化四丁基銨(2毫升， 1.93毫莫耳，1M在THF中的溶液），且在室溫下攪拌該混合 物72小時以完成D舊二唑之環化。該標題化合物可刺用 SPE(快速）層析法，使用50%在己烧類中的醋酸乙g旨而獲 得，此可獲得133毫克（17%產率，超過二個步驟）的標題目 20 化合物，如為一白色固體。屯NMR(CDC13)，yppm): 8.47(d，1Η)，7·85(πι，lH)，7.06(t，lH)，4.13(q，2H)，3.82(s， 2H)，3.55(m，4H)，2.60(m，4H)，1.20(t，3H)。 如實例176所描述般製備下列實例。 實例177 147 200812986 4-[5-(2-羥基-5-甲基·苯基Hi，2,4]噚二唑冬基甲基]_哌畊 -1-羧酸乙基酯 將N，N-二異丙基乙基胺(454微升，2.6毫莫耳)加入至2 羥基-5_甲基-苯甲醯基氣(221毫克，1·3毫莫耳）、4_(N_經其 5脲基亞胺醯基甲基)_哌哄-1-羧酸乙基酯（3〇〇毫克，i 3毫莫 耳)及二氯甲院(2¾升)之混合物，且在室溫下授拌該所得的 混合物過夜。以醋酸乙酯稀釋該反應混合物，以水及醆水 清洗，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。於所產生之未 加工的殘餘物中，加入THF(1毫升）及氟化四丁基銨（丨幻毫 10升’ 1.43¾莫耳’ 1M在THF中的溶液）’且在室溫下授拌兮 混合物72小時以完成鸣二唑之環化。該標題化合物可利用 SPE(快速）層析法，使用505在己烷類中的醋酸乙酯而獲 得，此可獲得72毫克(產率16%，超過二個步驟）的標題化合 物，如為一白色固體。iNMI^CDCh)，δ(ρρηι) : 10.1(s， 15 1H)，7.71(s，1H)，7.30(d，1H)，7.00(d，1H)，4.15(q，2H)， 3.84(s，2H)，3.54(m，4H)，2.60(m，4H)，1.25(t，3H)。 實例178 4-[5-(5_氯基-苯基)-[l，2,4]!!等二峻_3_基曱基]脈哄 羧酸乙基酯 將N，N-二異丙基乙基胺(232微升，1.33毫莫耳）加入至 5H經基_笨甲醯基氯（19〇毫克，121毫莫耳）、4-(N_羥基 脲基亞胺醯基甲基)-哌畊小羧酸乙基酯（3〇7毫克，I·33毫莫 耳)及二氯甲烷(5毫升）之混合物，且在室溫下攪拌該所得的 混合物過夜。以醋酸乙酯稀釋該反應混合物，以水及鹽水 148 200812986 清洗，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。於所產生之未 加工的殘餘物中，加入THF(1毫升)及氟化四丁基銨（1 %毫 升’ 1.33宅莫耳，1M在THF中的溶液)，且在室溫下攪拌該 混合物72小時以完成噚二唑之環化。該標題化合物可利用 5 SPE(快速）層析法，使用50%在己烷類中的醋酸乙酯而獲 得，此可獲得58毫克(產率13%，超過二個步驟）的標題化合 物，如為一白色固體。NMR(CDC13)，5(ppm) : 10.22(s， 1H)，7.80(s，1H) ’ 7.37(dt，1H)，6.99(d，1H)，4.07(q， 2H) ’ 3.75(s ’ 2H)，3 46(m，4H)，2.52(m，4H)，1 is(t， 10 3H)。 iM179(AR-P 132570) Η5·(3_氯-苯基)-[l，2,4]D等二唑冬基甲基]-哌哄
在DMF(2毫升）中的3-氯甲基-5-(3_氣-苯基，2,4]聘 15 二唾（1丨4毫克，〇·5〇毫莫耳）溶液中，加入晒哄(215毫克， 2.50¾莫耳)及碳酸鉀（1〇4毫克，〇·75毫莫耳）。檀拌該反應 混合物過夜，以醋酸乙酯稀釋及以水清洗，接著為飽和的 氣化鈉水溶液。在MgS〇4上乾燥該有機相及蒸發。利用快 速層析法，使用3-20%在氣仿中的甲醇分離出該標題化合物 20 (66毫克，48%)。WNMI^CDCh)，δ(ρριη) : 8.16(m，1H)， 8.〇4(m，1H)，7.56(m，1H)，7.47(t，1H)，3.77(s，2H)， 2.98(m，4H)，2.64(m，4H) 〇 149 200812986 實例180 4-(N-經基脲基亞胺醯基)-_井小羧酸乙基酯 將溴化氰(0.80克，7.51毫莫耳)溶解在無水的二乙基醚 (25毫升），且加入卜哌畊羧酸乙酯（1.00毫升，6 83毫莫耳）。 5在氬大氣氛下攪拌所得的混合物過夜，然後以飽和碳酸氫 鈉水溶液清洗，接著為飽和的氣化鈉水溶液。在MgS〇4上 乾燥該有機相及蒸發。將該殘餘物溶解在二D等烷(20毫升) 中，加入D[t啶(1.53毫升，18.89毫莫耳)及羥胺鹽酸(〇.39克， 5.67毫莫耳）。在周渔下攪拌該反應混合物3天，然後蒸發。 10該標題化合物(〇·48克，2.21毫莫耳）可利用快速層析法，使 用5-10%在氯仿中的甲醇而獲得。4]^]\/[尺(^〇(1^)， δ(ρριη) : 4.14(q，2Η)，3.59(m，4Η)，3.49(m，4Η)，1.26(t， 3H)。 實例181 15 4-(-胺基{[(3_氯苄醯基)氧基]亞胺基}甲基)哌哄小緩酸乙酯 將4-(N-經基脲基亞胺醯基)-哌哄七敌酸乙基g旨（43毫 克，0·20毫莫耳)及3-氣基苯甲酸(38毫克，〇·24毫莫耳)溶解 在DMF(1毫升）中。加入DIPEA(70微升，〇·4〇毫莫耳），接著 為HBTU(91毫克，0.24毫莫耳），且攪拌該反應混合物2小 2〇 時。以醋酸乙酯稀釋該反應混合物，且以水清洗接著為飽 和的氯化鈉水溶液，在MgSCU上乾燥該有機相及蒸發。該 標題化合物（12毫克，17%)可利用快速層析法，使用2%在 氣仿中的曱醇而獲得。1HNMR(CDC13)，δ(ρριη) ·· 7 92(m， 1H)，7.84(m，1H)，7.47(m，1H)，7.33(t，1H)，4.52(s， 150 200812986 2H)，4.09(q，2H)，3.48(m，4H)，3.25(m，4H)，！ 2l(t 3H)。 實例182 5 5-氣曱基-3-(2,5-二氟-苯基)-[1，2,4]_二唑 N，-[(氯乙酿基）氧基]-2,5-二氟笨羰跨醯胺 (difluorobenzenecarboximidamide)溶解在無水的 毫 升）中，且加熱至120°C5小時。在冷卻至室溫後，以酷酸乙 酯稀釋該反應混合物，且以水清洗接著為鹽水。在Μ的〇 10 上乾燥該有機相及蒸發。該標題化合物（1.19克 用快速層析法，使用25%在庚烷中的醋酸乙酉旨 ’ 76%)可制 而分離。1Η NMR(CDC13)，δ(ρρηι): 7.70(m，1Η)，7.18(m，2Η)，4 78( 2H)。 如實例14般製備實例183。 實例183 15 口—卩兴2氟甲基-苯基Η1，2,4]·3号二唑_3_基甲基]_哌一 2 基}-曱胺鹽酸 5亥才示通化合物的產率為53%，其可起始自3，甲美 -5-(2-氟-5-甲基-苯基)_[1，2,4]D等二唑(0.44毫莫耳）與〇 57 _ 莫耳的哌啶_2_基甲基_胺基甲酸三級丁基酯（〇·57毫莫耳7)笔 20在DMF中使用DIPEA作為鹼而獲得。所產生的殘餘物與$亳 升1Μ的HC1在二乙基醚中攪拌過夜，以移除B〇c保護基團。 MS(ESI) m/z ： 304.9(M+1) 實例184 4-[5_(3_氯苯基Hl，2,4鹰二唾冬基甲基]__井]硫代羧酸 151 200812986 s -乙基酉旨 於在無水的THF(1毫升）中之1-[5-(3-氣-苯基)-[1，2,4]嗒 二唾_3_基甲基]-哌卩井(20毫克，72微莫耳）與碳酸鉀(2〇毫 克，144微莫耳）中，加入氣硫醇甲酸乙酯（15微升，144微莫 5 耳）。在氫大氣氛下攪拌該混合物過夜。加入醋酸乙自旨，且 連續地以水及飽和氣化鈉水溶液清洗所得的混合物。在 MgS〇4上乾燥該有機相及蒸發。該標題化合物（19毫克，7〇%) 可利用快速層析法，使用20%在庚烧中的醋酸乙酯而分 離。1HNMR(CDC13)，δ(ρριη) : 8-10(t，1H)，7·97(ιη，1H)， 10 7.51(m，1Η)，7.41(t，1Η)，3.73(s，2Η)，3.55(m，4Η)， 2.84(q，2H)，2.56(t，4H)，1.21(t，3H)。 實例185 1·{1_[5_(3·氯-苯基）-[1，2,4]皞二唑基甲基]-哌啶_4_ 基}-1，4_二氫-苯并[d][l，3]Df 畊-2-酮 I5 將卜峨咬·4-基一氫苯弁[d][l，3]聘D井酮鹽酸(描 述在貝爾（Bell)，Ι.Μ.等人J· Med. Chem. (1998)2146-2163 中）(30毫克，0.11毫莫耳)及3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[ι,2,4] D号二唾(23毫克，0.10毫莫耳）溶解在無水的DMF(1毫升）。 加入DIPEA(26微升，〇·15毫莫耳)及碳酸鉀(28毫克，〇·2〇毫 20莫耳），在周溫下攪拌該混合物20小時。以醋酸乙酯稀釋該 反應混合物，且連續地以水及飽和氯化納水溶液清洗。在 MgS〇4上乾燥該有機相及蒸發。該標題化合物可利用快速 層析法，使用2%在氯仿中的甲醇來分離(33毫克，78%)。4 NMR(CDC13)，δ(ρρηι) ·· 8.11(m，1H)，7.98(m，1H)，7.50(m， 152 200812986 1H)，7.41(t，1H)，7.24(m，1H)，7.09(m，2H)，6 99(t， 1H)，4.99(s，2H)，3.96(m，1H)，3.80(s，2H)，3 12(m， 2H)，2.73(qd，2H)，2.36(t，2H)，1.78(d，2H)。 如實例185所描述般製備實例186。 5 實例186 1_{1-[5_〇氟甲基·苯基)-[l，2,4]H等二唑_3_基甲基]脈啶 -4-基}-1，4·二氫-笨并[d][l,3]D 号 D井 _2_ 酮 該才示通化合物可從1 -峨咬·4_基-1，4-二氫_笨并[幻[1 g] _畊_2_酮鹽酸(59毫克，〇-22毫荑耳）、3-氯甲基_5-(2_氟_5_ 10甲基苯基)-[l，2,4]D等二唑⑷毫克，〇.2〇毫莫耳）、mpEA(52 你支升’ 0.30毫莫耳)及碳酸钟(55毫克’ 〇·4〇毫莫耳)來製備成 1-{1-[5_(3_氯-苯基）_[1，2,4]皞二唑_3_基甲基]•哌淀冰 基}-1，4-二氫-苯并[d][l，3]D等畊_2_酮。該標題化合物（67毫 克，79/>)可利用快速層析法，使用2%在氣仿中的甲醇而獲 15 得。1H NMR(CDC13)，δ(ρρπι) : 7.95(m，1H)，7.49(m，1H)， 7.36(m，1H)，7.24(m，3H)，7.10(t，1H)，5.ii(s，2H)， 3.99(tt ’ 1H) ’ 3.85(s ’ 2H)，3.18(m，2H)，2.77(qd，2H)， 2.47(m，2H)。2.41(s，3H)，1.85(m，2H)。 實例181 2〇 4-[5_(3_氯-苯基Hl，2,4膊二唑冰基]·哌哄+叛酸乙基酯 將4-(-胺基{[(3-氯苄醯基）氧基]亞胺基}曱基)哌哄―卜 羧酸乙自曰（12¾克，34微莫耳)溶解在無水的thf(i毫升），且 加入TBAF(1M在THF中，34微升，34微莫耳）。擾摔該反應 混合物過夜，然後濃縮。該標題化合物可利用快速層析法， 153 200812986 使用25%在庚烷中的醋酸乙酯而獲得。iH NMR(CDC13)， δ(ρριη) ·· 8.00(m，1H)，7.88(m，1H)，7.47(m，1H)，7.38(t， 1H) ’ 4.11(q，2H)，3.54(m，4H)，3.46(m，4H)，1.22(t， 3H)。 利用描述在實例14中的方法來製備實例188。 實例188 {1-[5·(2-氟-5_甲基-苯基)_[i，2,4]d等二唑-3-基甲基]禮啶-2- 基}-醋酸乙基酯 該標題化合物(30毫克，83%)可從3-氯曱基-5-(2-氟-10甲基-苯基)-[l，2,4]D等二唑(24毫克)及哌啶-2-基-醋酸乙基酯 鹽酸獲得(描述在克雷摸(Clemo)等人，J· Chem. Soc. 1935， 1743 中）(21 毫克）。4 NMR(CDC13)，δ(ρρηι) : 7.94(d，1H)， 7.38(m，1H)，7.14(t，1H)，4.15(q，2H)，3.97(q，2H)， 3.02-2.81(m，3H)，2.60(m，2H)，2.40(s，3H)，1.83-1.30(m， 15 6H)，1.24(t，3H)。 實例189 {1-[5-(2-氟_5·甲基·苯基)·[1，2,4]皞二唑-3-基甲基]-哌啶 基甲基}-胺基甲酸乙基酯 於在二氯曱烷（3毫升）中的氟-5-甲基-苯 20基X1，2,4]0等二唑基甲基]-哌啶-2-基卜甲胺鹽酸(0.18毫 莫耳)及〇·44毫莫耳的DIPEA(0.44毫莫耳）中，加入氯甲酸乙 S旨（0.23毫莫耳），且在室溫下攪拌該混合物過夜。該標題化 合物可利用SPE ’在矽凝膠上，使用3〇%在庚烷中的醋酸乙 酯而獲得，產率85%。iH NMR(CDCl3)，δ(ρριη) ·· 7 93(d， 154 200812986 1H)，7.35(m，1H)，7.12(m，1H)，5.67(s，1H)，4.11(q， 2H)，3.97(d，1H)，3.87(d，1H)，3.55(m，1H)，3.40-3.31(m， 1H)，2.95(m，1H)，2.57(m，1H)，2.48-2.37(m與s重疊， 4H))，1.75-1.45(m，5H)，1.35-1.19(m與 s 重疊，4H))， 5 1.75_1.45(m，5H)，1.35-1.19(m與t重疊，4H)。 醫藥實例 族群I受體拮抗劑活性之試驗 對FLIPR分析來說，將細胞播種在膠原質（其塗敷在含 有黑色邊及透明底部的96-井板)上，且在播種24小時後進行 10 [Ca2+]j|動分析。在96-井板中的細胞培養物負載有4μΜ在 0.01%的普盧蘭尼克(pluronic)中之螢光約指示劑fluor-3的 乙醯氧基甲基醋形式之溶液（分子探針(Molecular Probes)， 尤金(Eugene)，奥勒崗州（Oregon))。全部試驗在包含127mM 的NaCl、5mM的KC1、2mM的MgCl2、0.7mM的NaH2P〇4、 15 2mM的CaCl2、0.422毫克/毫升的NaHC03、2.4毫克/毫升的 希皮士、1.8毫克/毫升的葡萄糖及1毫克/毫升的BSA部分IV 之緩衝液(ρΗ7·4)中進行。 使用0.800瓦的雷射設定、0.4秒的CCD照相機快門速 度，且使用激發及發射波長各別為488奈米及562奈米來進 20 SFLIpR實驗。每個FLIPR實驗以160微升存在於該細胞板 的每個井中之緩衝液開始。從拮抗劑板加入4〇微升，接著 從促效劑板加入50微升。在每次加入之後，在1秒區間取樣 50次螢光訊號，接著在5秒區間3個樣品。以在樣品週期内 的反應之波峰高度來測量反應。 155 200812986 EC5G/IC5()測量可從重覆進行之8點濃度反應曲線(CRC) 所獲得的資料而製得。促效劑CRC可藉由將全部的反應以 對該板子所觀察到的最大反應按比例而產生。將在相同板 上的14個對照井中之促效劑激發免疫反應的拮抗劑阻斷標 5 準化成該促效劑激發免疫反應的平均反應。 在完整的整個細胞中磷酸肌醇酯更新之測量 ’ 將能穩定表現人類mGluR5d受體的GHEK播種到24井 塗敷有聚-L-離胺酸之板子上，在包含lpCi/井[3H]肌醇的媒 質中，量為4〇χ104細胞/井。培養該些細胞過夜（16小時）， 1〇 然後清洗三次且在37°C的希皮士緩衝鹽液（146mM NaQ， 4.2mM KCn，0.5mM MgCl2，0.1%葡萄糖，20mM希皮士， ρΗ7·4)中培養1小時，以1單位/毫升的麩胺酸丙酮酸鹽胺基 轉移酶及2mM的丙酮酸鹽補充。以希皮士緩衝鹽液清洗該 些細胞一次，且在包含10mM LiCl的希皮士緩衝鹽液中預先 15 培養1〇分鐘。加入化合物（促效劑類）且在37°C下培養3〇分 鐘。藉由預先培育試驗化合物15分鐘來測量拮抗劑活性， 然後於麩胺酸(80μΜ)或DHPG(30pM)存在下培育3〇分鐘。 藉由加入0.5毫升在冰上的過氯酸(5%)來終止該反應，在4 C下培育至少30分鐘。將樣品收集在15¾升的法空 20 管子中，使用都瓦克斯(Dowex)管柱如描述在下列般分離填 酸肌醇酯類。 使用重量進料離子交換管柱來進行磷酸肌醇g旨類試 驗。 a)離子交換管柱之製備 156 200812986 以蒸餾水清洗離子交換樹脂（都瓦克斯AG1-X8甲酸醋 形式，200-400筛孔，拜歐雷德(BIORAD))三次且貯存在4 °(：下。將1·6毫升的樹脂加入至每根管柱，且以3毫升2.5mM 的希皮士、0.5mM的EDTA(pH7.4)清洗。 5 b)樣品處理 在15毫升的法空管子中收集樣品，以〇·375Μ的希皮
士、0.75Μ的ΚΟΗ中和。加入4毫升的希皮士 /EDTA (2·5/〇·5ηχΜ，ρΗ7·4)，以沉澱過氯酸鉀。將上層液加入至該 已·備的都瓦券斯瞢奸。 10 C)磷酸肌醇酯之分離 以8毫升30mM的甲酸銨沖提甘油基磷脂醯肌醇類。 以8毫升700m Μ的甲酸銨/1 〇 〇 m Μ的蟻酸沖提總磷酸肌 醇醋類’將溶離液收集在閃燦小玻璃瓶中。計數與8毫升閃 爍體混合的溶離液。 15結果 如在上述描述的試驗中所測量之典型的值為 \ 或較乂在本發明之一個觀點中’該IC5〇低於2μΜ。在本發 明的另一個觀點中，該ICso低於〇·2μΜ。在本發明的進一步 觀點中，IC50低於〇·〇5μΜ。 2〇 C圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 157

Claims (1)

  1. 200812986 十、申請專利範圍： 1· 一種具有式I之化合物
    其中： 5 p選自於苯基、吡啶基、及苯硫基； R選自於由Q、F、Me、Meo、〇H、CN、呋喃基、 〇CF3、CHO、SMe、及CF3所組成之群； Μ1為一鍵結； X1、X2及X3各自獨立地選自於由CR、c〇、Ν、NR、 10 〇及S所組成之群； R選自於由下列所組成之群··氫、C0_3烷基、鹵基、 C〇_3烷基OR5、C〇_3烧基NR5R6、C〇_3烧基(CO)OR5、C〇_3 烷基NR5R6及C〇_3烷基芳基； R2選自於由下列所組成之群：氫、羥基、氧基、 15 =服6、=NOR6、Cw烷基鹵基、鹵基、Cm烷基、OCm 烷基、CKCCOCm烧基、Cm烷基(SO)CG_4烧基、Cm烷基 (S〇2)CG-4烧基、（SO)CG_4烧基、（S02)C〇_4烧基、OCm烧 基、C〇_4烷基氰基、Cm烷基OR6及CG_4烷基NR6R7 ; Μ2選自於一鍵結、q烷基、及CO所組成之群； 20 R3選自於由下列所組成之群：氫、羥基、氧基、 =NR6、=NOR6、Ci.4烧基鹵基、鹵基、Ci.4烧基、OCm 158 200812986 烷基、CKCC^Cm烧基、Cm烷基(SO)CG_4烧基、Cm烷基 (S02)C()_4烷基、（SO)C(M烷基、（S02)c〇.4烷基、CG_4烷基 氰基、Cm烷基OR6及CV4烷基NR6R7 ; X4 為 N ; 5 X5 為 N ; Q為一包含2個N原子之6員環或雙環，其中該環或 雙環可與一包含一個或多個各自獨立地選自於C、N、Ο 或S的原子之5或6員環稠合，及其中該稠環可由一個或 ，多個A取代： 1〇 R4選自於由下列所組成之群：氫、羥基、鹵基、硝 基、氧基、Cu烷基_基、CN6烷基、OCw烷基、c0_6 烧基C3-6 烧基、C〇_6烧基芳基、OC〇_6烧基芳基、 (CO)R6、0(C0)R6、Ck烷基OR6、〇C2.6烧基OR6、Ck 烷基(CO)R6、OCk烷基(CO)R6、CG_6烷基C02R6、OCk 15 烷基co2r6、CG_6烷基氰基、OCw烷基氰基、CG_6烷基 NR6R7、OC2_6 烷基 NR6R7、cG_6 烷基(CO)NR6R7、oc〇_6 烷基（CO)NR6R7、CG_6 烷基 NR6(CO)R7、OC2_6 烷基 NR6(CO)R7、C〇_6 烷基 NR6(CO)NR6R7、C〇_6 烷基 SR6、OC2-6 烷基SR6、CG_6烷基(SO)R6、OC2_6烷基(SO)R6、CG_6烷基 20 S02R6、OCG_6烷基 S02R6、C〇.6烷基（S02)NR6R7、OC〇-6 烷基（so2)nr6r7、cG_6 烷基 nr6(so2)r7、oc2_6 烷基 NR6(S02)R7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、S03R6及一包含 一個或多個各自獨立地選自於C、N、O或s的原子之5 或6員環，其中該環可由一個或多個A取代； 159 200812986 R5選自於由下列所組成之群：（C〇)〇R6、 (CS)OR6、（CO)SR6、及(C0)NR6 f，其中以係獨立地 選自於由甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基及異丁基 所組成之群； 5 R6及R7各自獨立地選自於：氫、Ci-6烷基、cG-6燒基 C3_6環烷基、C〇_6烷基芳基、Q-6烷基雜芳基及一包含一 個或多個各自獨立地選自於c、N、0或S的原子之5或6 員環，及其中R6與R7可一起形成一包含一個或多個各自 獨立地選自於C、N、〇或S的原子之5或6員環： 1〇 其中任何的C!_6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、〇)_6燒 基C3_6環烧基、C〇_6烧基芳基及C〇_6烧基雜芳基則定義在 R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7可由一個或多個A取代之 下； A選自於由下列所組成之群：氫、羥基、氧基、鹵 15 基、硝基、Cw烷基齒基、OC^烷基鹵基、烷基、 C〇_4烷基C3_6環烷基、C2_6烯基、OCw烷基、C〇-3烷基芳 基、Ck烷基OR6、OC2_6烷基OR6、Ck烷基SR6、OC2-6 烷基SR6、（CO)R6、0(C0)R6、OC2_6烷基氰基、CG_6烷基 氰基、C〇_6烷基C02R6、OCi-6烷基C02R6、0(C0)0R6、 20 OCu烷基(CO)R6、Ci.6烷基(CO)R6、NR6OR7、CG_6烷基 NR6R7、OC2_6烷基NR6R7、C〇-6烷基(CO)NR6R7、OCu 烷基（CO)NR6R7、OC2_6 烷基 NR6(CO)R7、CG_6 烷基 NR6(CO)R7、C〇_6 烷基 NR6(CO)NR6R7、0(C0)NR6R7、 NR6(CO)OR7、C〇_6 烷基（S02)NR6R7、OC2-6 烷基 160 200812986 (S02)NR6R7、C〇_6 烷基 NR6(S02)R7、OC2_6 烧基 NR6(S02)R7、S03R6、烧基NR6(S02)NR6R7、OC2_6 烷基(S02)R6、CG_6烷基(S02)R6、C〇_6烷基(SO)R6及OC2_6 烷基(SO)R6 ; 5 m選自於1及2; n為0 ; 〇選自於0及1 ; ρ選自於0、1及2 ;及 q選自於〇及1 : 10 或其鹽 其限制為該化合物不為： 1-哌畊羧酸，4_[5·(4_氯苯基)-4_(4·吡啶基)-1Η-吡唑 -3-基]-甲基S旨， 1·哌畊羧酸，4_[5_苯基_4_(4-吡啶基)_1H_吡唑-3-15 基]-乙基酯； 1-哌畊羧酸·4_[[4·(1〇Η苯并D塞畊_2·基)_2-D塞唑基]甲 基]-甲基酯； 1-哌畊羧酸，4-[[4-[3,5-雙（1，1-二甲基乙基)-4·羥基 苯基]-2-D塞唑基]甲基]-甲基酯單鹽酸； 20 1-哌阱羧酸，4-[[4-[3,5-雙（1，1-二甲基乙基)-4-羥基 苯基]-2-D塞唑基]甲基]-甲基酯； 1-哌畊羧酸，4-[[5-[4_(三氟甲基)-3-吡啶基]-1，2,4-D等二唑-3·基]羰基]-乙基酯； 1-峨畊羧酸，4-[1·(乙醯胺基)-4-(4-溴苯基)-1Η-咪唑 161 200812986 -2 -基]-乙基酉旨， 1-哌畊羧酸，4-[[2_(3-吡啶基)-4-卩塞唑啶基]羰基]-乙基酯； 1-哌畊羧酸，4-[[2-(3-吡啶基)-4-卩塞唑啶基]羰基]-5 乙基酯二鹽酸； 1-哌畊羧酸，4-[5-(1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)-1，3,4·瞎二哇-2-基]-乙基S旨，及 1-哌畊羧酸，4(4,5-二苯基-2_卩等唑基)-乙基酯。 7 如由誥直剎筘Ifl镇1工音夕於各铷，兗由〇=〇〇 -- I -94 * 砀-TW ·-*-"! /J ▼ ▲ /、 · w VJ »,V | w 10 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中X3為N。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中X2為〇。 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X1選自於N及C。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中m為1。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R選自於由下列所 15 組成之群：Cn、F、Me、MeO、OH及 CN。 8. —種化合物，其選自於由下列所組成之群： 4-(5-間甲苯基-[1，2,4]皞二唑-3-基甲基)-哌畊_1_羧 酸乙基酯鹽酸； 4_[5-(3-甲氧基苯基)-[1，2,4]嗒二唑-3-基甲基)-哌畊 20 -1-羧酸乙基酯鹽酸； 4-[5·(3-三氟甲基-苯基）_[l，2,4]Df二唑-3·基甲基]-哌畊-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(3-氰基-苯基)-[l，2,4]D吾二唑-3-基甲基]-哌D井 -1-竣酸乙基S旨）； 162 200812986 4-[5_(3-氟-苯基)-[i，2,4]Df 二唑-3-基甲基]-哌畊-1- 魏酸乙基酉旨； 4_[5_(3-碘-苯基)_[1，2,4]D号二唑冬基甲基]-哌畊小 魏酸乙基g旨； 5 4-[5·(3_氣基-苯基)_[i，2,4]D筹二吐-3-基曱基]派D井 -1 -魏酸乙基g旨； 4-[5-(3_三氟甲氧基-苯基）-[l，2,4]D号二唑-3-基甲 基]-D成哄小魏酸乙基g旨； 4-[5_(3_溴-苯基)·[1，2,4]Β等二嗖基甲基麼饥1 10 羧酸乙基酯； 4-(5_間-甲苯基-[i，2,4]D舊二唑-3-基甲基)-哌畊-1-羧 酸甲基酯； 4·(5_間曱苯基-[1，2,4]皞二唑-3-基甲基)哌畊小羧 酸丙基酯； 15 4_(5·間甲苯基-[1，2,4]D等二唑-3·基甲基)-哌畊·1_羧 酸丁基酯； 4-[5-(3-甲氧基-苯基)-[l，2,4]Df 二唑-3-基甲基]-2· 甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯； 4_(5-間-甲苯基-[1，2,4]D等二唑-3-基甲基)-哌畊小羧 20 酸異丙基酯； 4-[1·(5_(3-甲基·苯基）-[l，2,4]D舊二唑-3-基）-乙基]· 哌畊-羧酸乙基酯；或 4_[5_(3_呋喃-3-基-苯基)-[l，2,4]Df 二唑-3-基甲基]-哌畊-1-羧酸乙基酯； 163 200812986 4-{氰基-[5-(2·氟_5_甲基-苯基）-異暖嗤_3_基]-甲 基卜哌畊-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(3_氯基-苯基)-[1，2,4]暖二唾-3-基甲基]-2-氧· 哌畊-1-羧酸乙基酯； 5 間-甲苯基-[1，2,4]D等二11 坐基)-乙基]-峨哄 -1_羧酸乙基-甲基-醯胺； (R)·及（S)-4-[l-(5-(3_ 甲基-苯基）-[l，2,4]D号二吐-3-基)-乙基]-哌畊-羧酸乙基酯； /1^ 1 (R) ·及（S)-4-[l-(5-(3·甲基-苯基）-[1，2,4]β 移二 4 一’ 10 基)-乙基]-哌畊-羧酸乙基酯； 4-{1·[5_(3-氣-苯基)-[l，2,4]D§ 二唑-3-基]-两基卜 畊-1-羧酸乙基酯； (S) -4-{l-[5-(5-氣-2-氧-苯基）-[l，2,4]D 号二 <^一> 乙基}-哌畊-1-羧酸乙基酯； 15 (S)-{l-[5-(2-氟-5-甲基·苯基)-[1，2,4]皞二 乙基卜哌畊-1-羧酸乙基酯； (S)-4-{l-[5_(3-氣-苯基)-[1，2,4]皞二唑·3_基]-6基} 哌畊-1-羧酸乙基酯； (R) -4-[5-(2_氟-5-甲基-苯基)-[l，2,4]D等二攻+ > 20 基]-2-甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯； (S) -4-[5-(2-氟-5-甲基·苯基)-[l，2,4]Df 二冰+> 基]-2-甲基-哌畊_1_羧酸乙基酯； I V基甲 (R)-3-甲基-4-(5-間-甲苯基-[l，2,4]Df 二峻 J 基)-哌畊-1_羧酸乙基酯； 164 200812986 (S)-3-甲基-4-(5-間·甲苯基-[l，2,4]Df二唑-3-基甲 基)-哌畊-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(3甲基硫烷基-苯基）-[1，2,4]皞二唑-3-基甲 基]•哌畊-1-羧酸乙基酯； 5 4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[l，2,4]U号二唑-3·基甲基]- 峨B井-1-竣酸乙基s旨； 4-[5_(3-氯·苯基)-異_唑_3_基甲基]-哌畊-1-羧酸乙 基酯； 4-[5-(2-氟-5-曱基-笨基)-[ΐ，2,4]β等二嗖-3-基-(R)-甲 10 基]_3_甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(2氟-5-甲基-苯基)_[i，2,4]D筹二唑-3-基-(S)-甲 基]_3_甲基-峨哄-1·羧酸乙基酯； 4-[5-(5-溴-2-氟-苯基)_[i，2,4]D号二°坐-3-基甲基]-哌 畊-1-羧酸乙基酯； 15 4_[5_(2,5-二氯·苯基)·[1，2,4]〇舊二唑-3_基甲基]-哌畊 -1-叛酸乙基|旨； 4-(5-ί!塞吩各基-異D号唑-3-基曱基)-_井-1·羧酸乙基 酯； 4_[5_(2·氟甲基·苯基)_異D号唑_3_基甲基井+ 20 羧酸乙基酯； 4-{1-[5-(3-氣-苯基)-異D舊唑_3_基]_乙基卜哌畊小羧 酸乙基酯； 4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)_異ρ号唑_3_基]-乙基卜哌 哄-1-魏酸乙基g旨； 165 200812986 (R)-及（S)-4· {1 -[5·(2-氟-5-甲基 _ 苯基）_ 異 _ 唑 _3_ 基]-乙基卜哌阱-1-羧酸乙基酯鏡像物類； 4-{1，[5-(2-氟-5-甲基-苯基)署哇_3_基]·肉基}_峨 畊-1-羧酸乙基酯； 5 4-{環丙基-[5-(2-氟-5-甲基_苯基)_異|1等唑_3_基]_甲 基}-哌阱-1-羧酸乙基酯； 4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基）_異D等唑基卜乙 基}-3-(1〇-甲基-哌哄_1_幾酸乙基酯，（2種非鏡像異構 物）； 10 4-{1·[5-(2·氟·5-甲基·苯基）_異_唑_3_基]_乙 基卜3翁甲基.井小賴乙基s旨，（2種非鏡像異構 物）； 4·{1-[5-(3-氯苯基)L坐〇-基卜乙基卜3·叫甲 基-哌畊_1_羧酸乙基酯，（2種非鏡像異構物）； 15 4-{1_[5♦氯-苯基)L坐士基]-乙基卜3傅甲 基_哌阱-1-羧酸乙基酯，（2種非鏡像異構物）； 4-{1·[5♦氯苯基)_異㈣_3_基]_乙基}2傅甲 基-哌阱-1-羧酸乙基酯，（2種非鏡像異構物）； 4-{1-[5_(3_氯苯基)-異〇筹唾_3_基]乙基} 2傅甲 20 基-哌畊· h羧酸乙基酯，（2種非鏡像異構物）； (R)-4-[5-(3-氣苯基)_異_唾_3_基甲基]_3_甲基领 畊-1-羧酸乙基酯； ⑻邻-(2-氣-5·甲基-苯基異_哇&基甲基R 甲基·哌哄_1_羧酸乙基酯； 166 200812986 ⑸-4-[5-(3_氣·苯基)異D等唑_3基甲基]3甲基峨 畊-1-羧酸乙基酯； (S)-4-[5-(2-氟_5_甲基_苯基)_異[)等唑_3_基甲基]_3_ 甲基-哌哄-1-叛酸乙基酯； 5 4-[5气3·氯-苯基H*等唑基曱基]-哌畊-1-羧酸乙基 酯； 4-[5-(5-氯-2-氟·苯基H124]D舊二唑_3基甲基]_哌 畊-1-羧酸乙基酯； 4-[5_(2_氯·5_甲基·笨基H1，2,4]鸣二唑_3,基甲基]_ 10 哌畊-1-羧酸乙基酯； 4-{1-[5_(3-氣-苯基)-[1，2,4]〇署二唑_3_基]_乙基卜脈 畊-1-羧酸乙基酯； 4-{1-[5-(3-氣-苯基）_[i，2,4] D舊二唑-3_ 基]-乙 基}_3_(8)_甲基-峨U井-1_魏酸乙基酉旨； 15 氯-苯基）_[1，2,4] D等二唑 基]-乙 基}-3_(1〇-甲基姻畊-1-羧酸乙基酯； 4_{1_[5_(3_ 氣苯基）-[1，2,4] D号二唾-3-基]-乙 基}-3_(幻·甲基脈D井_1·羧酸乙基酉旨； 4-[5-(5氣-2-氟-苯基)-[1，3,4]暖二唑-2-基甲基]-峨 20 畊_1_羧酸乙基酯； 4-{1-[5-(5-氣-2-氟-苯基）-[l，3,4]D筹二唾 _2-基]-乙 基}-哌畊-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[l，3,4]D等二唾_2-基曱基]-哌阱-1·羧酸乙基酯； 167 200812986 4_{l_〇(2-氟-5-甲基-苯基)-[l，3,4]Df 二唑-2_基]-乙 基}-哌哄-1-羧酸乙基酯； 4·(5-間-甲苯基-異D等唑_3_基甲基)-哌畊-1-羧酸乙 基酯； 5 4_[5_(3_甲氧基-苯基)-異D|唑-3-基曱基]-哌阱-1-羧 酸乙基酯； 4-[5_(3_氰基-苯基)-異H等唾-3-基甲基]-啦哄-1-魏酸 乙基酯； 4-[5-(3-甲醯基-笨基)-異B等唑_3-基甲基]-顿!!并小羧 10 酸乙基酯； 4_[5_(5-氰基氟-苯基)_異D等唑-3-基甲基]-哌畊-1· 羧酸乙基酯； 4_[5_(5-氣·2_氟-苯基)·異D等唑-3-基甲基]-哌畊-1-羧 酸乙基酯； 15 ΜΗ5#-氣_2_氟_苯基)-異D舊唑_3_基]-乙基}•哌畊 -卜羧酸乙基酯； 4-[1-(5-間-甲苯基_異[]舊唑冬基)乙基井小羧酸 乙基S旨； 4-{1-[5-(3_甲氧基-苯基)_異[)号唑冬基]_乙基卜_井 20 -1-羧酸乙基酯； 4-{卜[5-(3-氰基-苯基)-異D等唑_3_基]_乙基卜哌畊-1-羧酸乙基酯； 氰基_2·氟-苯基)_異_唑_3-基]-乙基卜哌 畊-1-羧酸乙基酯； 168 200812986 4-{l-[5-(2-甲基-Dtt°定-4-基)-異 D亏1^-3-基]-乙基}-脈 D井-1-竣酸乙基醋， 4-{1-[5_(5-氯_2-氟-苯基)-異[1亏11坐-3-基]-2,2,2-三氟-乙基}-哌畊-1-羧酸乙基酯； 5 4·[5-(2-敦-5-蛾-苯基)-[1，2,4]D亏二峻·3·基甲基]•脈 D井-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(2-經基-5-甲基-苯基）-[1，2,4]哈二11 坐_3·基甲 基]-啦D井-1-竣酸乙基自旨， 4-Γ5-Π惫-9-麵其-黎其仫Γ1 9 41Π黑一口小田I 1- L — 、穿 — / —I- , τ- / !_▲，續？ J r» -J _ I J 10 哌阱-1-羧酸乙基酯； 或其鹽。 9. 一種醫藥配方，其包含一治療有效量之如申請專利範圍 第1至8項中任一項的化合物作為有效成份，而與一種或多 種醫藥上可接受的稀釋劑、賦形劑及/或惰性載劑結合。 15 10.如申請專利範圍第9項之醫藥配方，其可使用來預防及 /或治療由mGluR5受體傳送的病症。 11. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其可使用 來治療病症。 12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其可使用來預防及/ 20 或治療由mGluR5受體傳送的病症。 13. —種如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物在藥 劑製造上的用途，其可使用來預防及/或治療由mGluR5受體 傳送的病症。 14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中由該mGluR5受體 169 200812986 傳送的病症為神經病學的病症。 15. 如申請專利範圍第13項之用途，其中由該mGhiR5受體傳 送的病症為精神病學的病症。 16. 如申請專利範圍第13項之用途，其中由該mGluR5受體 5 傳送的病症為慢性及急性疼痛病症。 17. —種用來抑制mGhiR5受體活化的方法，其包括以一有 效量之如申請專利範圍第1至8項中任一項的化合物來 處理包含該受體的細胞。 1 8 —豨闲决制偌如由誥直剎銘ifl笙1 Λ夕於各铷沾古氺， 10 其包含；
    其中LG為任何合適的離去基團，諸如氯基或甲磺 酸鹽或一隨後可轉換成離去基團之基團，且P'Q'X1、 X2、X3、X4、X5、Ri、R2、R4、R5、Ml、Μ2、m及η如 15 申請專利範圍第1項之定義。 19. 一種化合物，其為下列： Ν，Ν·雙-(2-三氟甲烷磺醯基-乙基）_2·硝基苯磺醯 胺； (氰基-曱基-甲基)-胺基甲酸三級丁基酯； 20 2·氣-Ν-經基-乙脉， 170 200812986 [1 -(N-經基腺基亞胺酿基）-乙基]-1-胺基甲酸三級 丁基酯； 3-氯甲基-5-間-甲苯基-[1，2,4]D等二唑； 3·(3·氯甲基-[1，2,4]D等二唑-5-基)-苯甲腈； 3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2,4]_二唑； 3-氯甲基_5-(3-碘-苯基)_[1，2,4]D署二唑； 3-氣甲基-5-(3-氣-苯基)-[1，2,4]_二唑； 3_氣甲基-5-(3-三氧甲氧基-苯基)_[i，2,4]D署二ϋ坐； 5_(3_溴·笨基)-3_氯甲基_[1又4]哼二唑； Η5-〇甲基苯基-[1，2,4]鸣二唑-3-基)-乙胺； 1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2,4]_ 二唑-3-基)-乙基]-哌畊； H5-間-甲苯基-[1，2,4]D号二唑冬基甲基)__井；或 ^[5-(3-曱氧基-苯基二唑_3_基甲基]_3· 甲基-_井； 其可在製備如申請專利範圍第1項之化合物中使用 作為中間物。 171 200812986 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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