CN107382990B - 一种具有1,2,4-恶二唑结构片段的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种具有1,2,4-恶二唑结构片段的化合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107382990B
CN107382990B CN201710674989.8A CN201710674989A CN107382990B CN 107382990 B CN107382990 B CN 107382990B CN 201710674989 A CN201710674989 A CN 201710674989A CN 107382990 B CN107382990 B CN 107382990B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
indole
dioxazole
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201710674989.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107382990A (zh
Inventor
江成世
成志强
张华�
张娟
宋佳丽
王溪
李美娇
刘长亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Jinan
Original Assignee
University of Jinan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Jinan filed Critical University of Jinan
Priority to CN201710674989.8A priority Critical patent/CN107382990B/zh
Publication of CN107382990A publication Critical patent/CN107382990A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107382990B publication Critical patent/CN107382990B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种具有1,2,4‑恶二唑结构片段的化合物及其制备方法和应用，其中，该化合物名称为5‑(1H‑吲哚‑3‑甲基)‑N‑(2‑二异丙基氨基乙基)‑1,2,4‑二噁唑‑3‑甲酰胺，其结构式为式(I)：

Description

一种具有1,2,4-恶二唑结构片段的化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及一种具有1,2,4-恶二唑结构片段的化合物及其制备方法和应用，属于药物领域。该化合物名称具体为5-(1H-吲哚-3-甲基)-N-(2-二异丙基氨基乙基)-1,2,4-二噁唑-3-甲酰胺。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease，AD)，又称早老乡痴呆，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病。临床表现为认知障碍、患者行为异常，随着病情的加重，逐渐丧失独立生活的能力，然而目前为止临床上尚无有效对因治疗药物。在发达国家，AD已经成为继心脏病、恶性肿瘤、中风之后老年人死亡的第四位原因，是一场十分严重的“公共健康危机”。
AD病因及发病机制极其复杂，而胆碱能神经元损伤是较早被公认的AD发病机制。而乙酰胆碱可水解神经递质乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)，进而导致乙酰胆碱的合成、释放和摄取减少，从而造成学习和记忆力衰退。因此，乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)抑制剂可增加中枢神经系统的乙酰胆碱含量，有助于改善AD病人的认识和记忆能力。目前，AChE 抑制剂是被研究的最多且临床上最为普遍认同的一线治疗AD药物，如他克林、多奈哌齐、雷司替明和加兰他敏。然而，这些AchE抑制剂治疗效果均不佳，只能在病情发展的特定阶段有限的缓解或稳定病情且伴有严重副作用。因此亟需开发新型疗效好、副作用低的AChE 抑制剂。
海洋天然产物具有结构复杂和生物活性多样的特点，长期以来在新药和新药先导化合物的研发中发挥着重要的作用。我们课题组对从自然界中分离得到的首个具有1,2,4-恶二唑结构片段的化合物phidianidine B进行了结构修饰，得了一系列结构类似物，其中5-(1H-吲哚-3- 甲基)-N-(2-二异丙基氨基乙基)-1,2,4-二噁唑-3-甲酰胺具有较好的AChE抑制活性，具有发展成为治疗AD药物的良好应用前景。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种具有1,2,4-恶二唑结构片段的化合物，该化合物具有较好的乙酰胆碱酯酶抑制活性，具有发展成为治疗AD药物的良好应用前景。
本发明还提供了一种具有1,2,4-恶二唑结构片段的化合物的制备方法。
本发明还提供了一种具有1,2,4-恶二唑结构片段的化合物在制备治疗阿尔茨海默症药物中的应用。
本发明采用以下技术方案：
一种具有1,2,4-恶二唑结构片段的化合物，该化合物结构式如式(I)所示：
Figure BDA0001374054570000021
该化合物具有乙酰胆碱酯酶抑制活性。
一种具有1,2,4-恶二唑结构片段的化合物的制备方法，它包括以下步骤：
a)以吲哚-3-乙酸和(Z)-2-氨基-2-羟基亚胺)乙酸乙酯为原料，在缩合剂催化作用下合成 5-((1H-吲哚-3)甲基)-1,2,4-二噁唑-3-羧酸乙酯，结构式为式(II)：
Figure BDA0001374054570000022
b)步骤a)得到的5-(1H-吲哚-3-甲基)-1,2,4-二噁唑-3-羧酸乙酯经碱催化下水解、酸化后得到5-((1H-吲哚-3)甲基)-1,2,4-二噁唑-3-羧酸，结构式为式(III)：
Figure BDA0001374054570000023
c)步骤b)得到的5-(1H-吲哚-3-甲基)-1,2,4-二噁唑-3-羧酸与N,N-二异丙基乙二胺经酰胺化反应，在缩合剂的作用下得到目标产物式I化合物。
所述步骤a)中所用的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或两种以上的组合；所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、二氯乙烷、N,N-二异丙基乙胺和水中的一种或一种以上；反应温度为0℃～130℃；反应时间为6～12小时。
所述步骤b)中所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇及水中至少一种；该反应温度为0℃～120℃；反应时间为1～12小时。
所述步骤c)中所用的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或两种以上的组合；所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、二氯乙烷、N,N-二异丙基乙胺和水中的一种或一种以上；反应温度为0℃～130℃；反应时间为6～12小时。
具体制备流程如下：
Figure BDA0001374054570000031
上述的具有1,2,4-恶二唑结构片段的化合物的应用，该化合物用于制备治疗阿尔茨海默症的药物；所述药物为乙酰胆碱酯酶抑制剂。该乙酰胆碱酯酶抑制剂由上述式I所示的化合物为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的辅料。
本发明至少包括以下有益效果：
第一、本发明的5-(1H-吲哚-3-甲基)-N-(2-二异丙基氨基乙基)-1,2,4-二噁唑-3-甲酰胺具有较好的AChE抑制活性，对AChE的IC50值达到了微摩尔水平(6.62μM)。
第二、本发明的5-(1H-吲哚-3-甲基)-N-(2-二异丙基氨基乙基)-1,2,4-二噁唑-3-甲酰胺制备方法简单、原料易得，作为AChE抑制剂药物方面的应用，推广价值大，在制备抗AD药物中具有潜在的应用前景和临床意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1：式II化合物的制备
Figure BDA0001374054570000032
350mg吲哚-3-乙酸、加入387mg N,N-二异丙基乙胺和836mg 2-(7-偶氮苯并三氮唑)- 四甲基脲六氟磷酸酯溶于15ml二氯甲烷中，室温搅拌3h，TLC检测反应完全。向上述反应液中加入溶解于二氯甲烷中的266mg(Z)-2-氨基-2-羟基亚胺)乙酸乙酯，室温搅拌三小时， TLC检测反应完全，浓缩反应液。乙酸乙酯萃取(25ml*3)，将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤3次用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到残渣。10ml乙醇溶解上述残渣，加入328mg 无水乙酸钠，加热回流12小时，TLC检测反应完全，减压浓缩反应液，硅胶色谱分离纯化得到263mg式II化合物，白色固体，产率48.5％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.65(d,J＝12Hz,1H),7.39(d,J＝12Hz,1H),7.24-7.20(m,2H),7.16(dd,J＝12,12Hz,1H),4.37(q, J＝6Hz,2H),3.97(s,2H),1.36(t,J＝6Hz,3H).
实施例2：式III化合物的制备
Figure BDA0001374054570000041
10ml乙醇中溶解250mg式II化合物和77mg氢氧化钾，室温搅拌12h，TLC检测反应完全后得到紫红色浑浊液体，逐滴加入6M盐酸酸化，减压、浓缩反应液，经硅胶色谱分离纯化得到190mg式III化合物，白色固体，产率为85％。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.52(s, 1H),7.32(s,1H),7.15(s,1H),7.08(s,1H),6.99(s,1H),3.71(s,2H).13C NMR(151MHz,MeOD) δ176.97,138.00,128.70,124.56,122.37,119.73,119.44,112.20,109.17,32.32.
实施例3：式I化合物的制备
Figure BDA0001374054570000042
5ml二氯甲烷溶解120mg式III化合物，加入71mg N,N-二异丙基乙胺和209mg 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯，室温搅拌3h，TLC检测反应完全。向上述反应液中加入溶解于二氯甲烷中的80mg N,N-二异丙基乙二胺，室温搅拌三小时，TLC检测反应完全，减压浓缩反应液，硅胶色谱分离纯化得到168mg式I化合物。黄色固体，产率92.2％。1HNMR (600MHz,MeOD)δ7.47(s,1H),7.35(s,1H),7.18(s,1H),7.11(s,1H),7.02(s,1H),3.67(s,2H), 3.12(s,2H),2.81(s,2H),2.45(s,2H),1.04(s,3H),0.79(s,12H).13C NMR(151MHz,MeOD)δ 174.85,138.29,128.50,125.30,122.75,120.18,119.19,112.47,108.81,44.38,40.18,33.89,20.84, 20.58.
实施例4：乙酰胆碱酯酶抑制活性
试剂：乙酰胆碱酯酶、作为底物的碘化硫代乙酰胆碱(ATCH)和作为显色剂的5,5-二硫双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)均购自Sigma。
AChE抑制活性测定参考Ellan等报道的方法进行(Ellman,G.L.etal.Biochem.Pharmacol. 1961,7,88.)。96孔板每孔加入40μL的磷酸缓冲液(pH＝8.0)，然后将0.39、0.78、1.56、 3.125、6.25、12.5、25、50和100M的10μL待式I溶液或空白对照加入到对应的空中，随后加入10μL的AChE，置于37℃摇床孵育5min。加入20μL的DTNB溶液，再置于37℃摇床孵育5min，随后加入10μL的底物ATCh置于37℃摇床孵育3min后，酶标仪测定412nm处的吸光度，计算待测化合物对AChE的抑制率。根据抑制曲线求得化合物的IC50值(抑制酶活力50％时的抑制剂浓度)，如表1所示。
表1式I化合物对AChE抑制活性的IC50值
化合物名称 AChE抑制活性，IC<sub>50</sub>(μM)
式I化合物 6.62
他克林 0.104
因而，本发明所制备的一种5-(1H-吲哚-3-甲基)-N-(2-二异丙基氨基乙基)-1,2,4-二噁唑-3- 甲酰胺在制备抗AD药物中具有广阔的应用前景。本发明所述化合物作为活性成分再添加常规药剂学辅料制备出抗AD药物，可制备成常规药剂学上的片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液等任一种剂型。
以上以具体的实施例来举例说明本发明化合物的制备步骤、鉴定过程和活性测试实验过程，但对本领域的技术人员来说可以对此作出多种修改和变化，在不背离本发明的精神和范围的情况下，所附的权利要求书覆盖本发明范围内的所有这些修改。

Claims (1)

1.一种具有1,2,4-恶二唑结构片段的化合物，其特征在于，该化合物结构式如式(I)所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
该化合物具有乙酰胆碱酯酶抑制活性；
所述的具有1,2,4-恶二唑结构片段的化合物的制备方法，它包括以下步骤：
a）以吲哚-3-乙酸和(Z)-2-氨基-2-( 羟基亚胺)乙酸乙酯为原料，在缩合剂催化作用下合成5-((1H-吲哚-3)甲基)-1,2,4-二噁唑-3-羧酸乙酯，结构式为式(II)：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
b）步骤a）得到的5-(1H-吲哚-3-甲基)-1,2,4-二噁唑-3-羧酸乙酯经碱催化下水解、酸化后得到5-((1H-吲哚-3)甲基)-1,2,4-二噁唑-3-羧酸，结构式为式(III)：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
；
c）步骤b）得到的5-(1H-吲哚-3-甲基)-1,2,4-二噁唑-3-羧酸与N,N-二异丙基乙二胺经酰胺化反应，在缩合剂的作用下得到目标产物式I化合物；
所述步骤a）中所用的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或两种以上的组合；所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、二氯乙烷、N,N-二异丙基乙胺和水中的一种或一种以上；反应温度为0 ℃～130 ℃；反应时间为6～12小时；
所述步骤b）中所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇及水中至少一种；该反应温度为0 ℃～120 ℃；反应时间为1～12小时；
所述步骤c）中所用的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或两种以上的组合；所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、二氯乙烷、N,N-二异丙基乙胺和水中的一种或一种以上；反应温度为0 ℃～130 ℃；反应时间为6～12小时。
CN201710674989.8A 2017-08-09 2017-08-09 一种具有1,2,4-恶二唑结构片段的化合物及其制备方法和应用 Expired - Fee Related CN107382990B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710674989.8A CN107382990B (zh) 2017-08-09 2017-08-09 一种具有1,2,4-恶二唑结构片段的化合物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710674989.8A CN107382990B (zh) 2017-08-09 2017-08-09 一种具有1,2,4-恶二唑结构片段的化合物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107382990A CN107382990A (zh) 2017-11-24
CN107382990B true CN107382990B (zh) 2020-08-04

Family

ID=60354357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710674989.8A Expired - Fee Related CN107382990B (zh) 2017-08-09 2017-08-09 一种具有1,2,4-恶二唑结构片段的化合物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107382990B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113200971B (zh) * 2021-05-14 2022-06-28 济南大学 一类具有芳香基哌嗪结构的吲哚恶二唑衍生物的合成和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6599902B2 (en) * 2001-05-30 2003-07-29 Sugen, Inc. 5-aralkysufonyl-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
CN1691944A (zh) * 2002-08-09 2005-11-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为代谢型谷氨酸受体－5调节剂的噁二唑
WO2014154925A1 (es) * 2013-03-25 2014-10-02 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Compuestos neurogénicos basados en melatonina y su eficacia en experimentos in vivo para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso
CN106883225A (zh) * 2017-02-17 2017-06-23 济南大学 一种具有1,2,4‑恶二唑‑结构片段的香豆素衍生物及其应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5441052B2 (ja) * 2009-07-16 2014-03-12 ゼリア新薬工業株式会社 アルツハイマー病治療薬

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6599902B2 (en) * 2001-05-30 2003-07-29 Sugen, Inc. 5-aralkysufonyl-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
CN1691944A (zh) * 2002-08-09 2005-11-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为代谢型谷氨酸受体－5调节剂的噁二唑
WO2014154925A1 (es) * 2013-03-25 2014-10-02 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Compuestos neurogénicos basados en melatonina y su eficacia en experimentos in vivo para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso
CN106883225A (zh) * 2017-02-17 2017-06-23 济南大学 一种具有1,2,4‑恶二唑‑结构片段的香豆素衍生物及其应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis and biological evaluation of novel marine-derived;Cheng-Shi Jiang, et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20141201;第25卷;216-220 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107382990A (zh) 2017-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113181339B (zh) 一种醛基类化合物的药物用途
US8440720B2 (en) Methods of use of antiviral compounds
CN1827634B (zh) 甘草酸及甘草次酸的硝酸酯衍生物及其医药用途
CN110551067B (zh) 多靶点型他克林衍生物及其制备方法和应用
EP0205362B1 (fr) Dérivés quinolylglycinamides, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que psychotropes
CN101020659B (zh) 9-胺基烷酰胺基-1-氮杂苯并蒽酮衍生物及其合成方法和应用
CN107382990B (zh) 一种具有1,2,4-恶二唑结构片段的化合物及其制备方法和应用
EP3617198B1 (en) Guanidine derivative
CN104761531B (zh) 镇痛活性化合物及其医药用途
CN106883225B (zh) 一种具有1,2,4-恶二唑-结构片段的香豆素衍生物及其应用
EP0673933A1 (fr) Aminoalkyl benzoxazolinones et benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN109020921B (zh) 一种组蛋白去乙酰化酶hdac6抑制剂及其制备方法与应用
BR112014013541B1 (pt) Processos para a recuperação e preparação de cloridrato de nalmefeno e composto
CN105111195B (zh) 他克林-联苯双酯杂合物、其制备方法及应用
CN103880748A (zh) 一种盐酸伊伐布雷定结构类似物及其制备方法和应用
MX2015001769A (es) Sales cuaternarias de piperidinio.
CN108530439B (zh) 呋喃甲酰胺衍生物及其制备方法与应用
CN109665969B (zh) 3-甲氧基-4-羟基查尔酮双曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途
CN113620930A (zh) 一种含磺酰胺结构的化合物及其制备方法和应用、一种药物组合物及应用
CN111592520A (zh) 一类4,5-二取代基胡椒碱衍生物及其制备方法和应用
CN102391180B (zh) 含巯基他克林衍生物及其制备方法和应用
CN109879856A (zh) 一种多功能抗阿尔茨海默病的苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用
CN1990478A (zh) 6－芳基－3－取代亚甲基吡喃酮类化合物及其制备方法和用途
CN115925660B (zh) 丁烯内酯衍生物及其制备方法与应用
CN114685519B (zh) 一类吡喃并咔唑生物碱衍生物及其治疗阿尔茨海默症的用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20200804

Termination date: 20210809