JP4912157B2 - 追加の複素多環式化合物及びそれらの代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしての使用 - Google Patents

追加の複素多環式化合物及びそれらの代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしての使用 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は新規な化合物種、該化合物を含有する医薬処方物、および治療おける該化合物の使用に関する。本発明はさらに、該化合物の製造方法およびその製造方法において製造される新規な中間体に関する。
発明の背景
グルタミン酸（glutamate）は哺乳類中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸は、細胞表面受容体と結合してそれを活性化することにより中枢神経に対して作用をもたらす。これらの受容体は、受容体タンパク質の構造的特徴、受容体が細胞にシグナルを伝達する手段、および薬理学的特性に基づき、イオンチャネル型グルタミン酸受容体と代謝調節型グルタミン酸受容体の２つの主要なクラスに分類される。
代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲｓ）はグルタミン酸塩の結合後、種々の細胞内二次メッセンジャー系を活性化するＧタンパク質共役受容体である。無傷の哺乳類ニューロンにおけるｍＧｌｕＲｓの活性化は以下の応答：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増大；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化または阻害；サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の形成の増加または低下；グアニリルシクラーゼの活性化；サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の形成の増加；ホスホリパーゼＡ２の活性化；アラキドン酸放出の増加；および電位依存性イオンチャネルおよびリガンド依存性イオンチャネルの活性の増強または低下のうち１以上を誘起する。Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi およびUgolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999)。
ｍＧｌｕＲ１からｍＧｌｕＲ８と呼ばれる８つの異なるｍＧｌｕＲサブタイプが分子クローニングによって確認されている。Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J Med. Chem. 38:1417 (1995).さらなる受容体の多様性が特定のmGluRサブタイプの選択的スプライシング型の発現によって生じる。Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J Neurosci. 15:3970 (1995)。
代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプは、アミノ酸配列ホモロジーに基づき、また、その受容体によって用いられる二次メッセンジャーに基づき、またそれらの薬理特性により、第Ｉ群、第II群、および第III群の３つの群にさらに分類することができる。第Ｉ群ｍＧｌｕＲはｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５およびそれらの選択的スプライシング変異体を含む。これらの受容体にアゴニストが結合すると、ホスホリパーゼＣが活性化され、その後、細胞内カルシウムの移動が起こる。
神経疾患、精神疾患及び疼痛疾患
第Ｉ群ｍＧｌｕＲの生理学的役割を解明する試みでは、これらの受容体の活性化がニューロンの興奮を誘起することを示唆する。種々の研究で、第Ｉ群ｍＧｌｕＲアゴニストを海馬、大脳皮質、小脳および視床、ならびに他のＣＮＳ領域のニューロンに適用した際にシナプス後興奮を生じ得ることが示されている。この興奮はシナプス後ｍＧｌｕＲの直接的活性化によるものであるという証拠があるが、それはまた、シナプス前ｍＧｌｕＲの活性化が起こり、その結果、神経伝達物質の放出が増えることも示唆している。Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994)。
代謝調節型グルタミン酸受容体は哺乳類ＣＮＳの通常のいくつかの過程に関連づけられている。ｍＧｌｕＲの活性化は海馬の長期増強および小脳の長期抑制の誘導に必要であることが示されている。Bashir et al., Nature 363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell 79:365(1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994). 痛覚および無痛覚症におけるｍＧｌｕＲ活性化の役割も実証されている。Meller et al., Neuroreport 4:879 (1993), Bordi およびUgolini, Brain Res.871:223 (1999)。さらに、ｍＧｌｕＲの活性化は、シナプス伝達、ニューロンの発達、アポトーシスニューロン死、シナプスの可塑性、空間学習、臭覚記憶、心臓の活動の中央制御、歩行、運動制御、および前庭眼反射の制御をはじめとするその他種々の通常の過程において調節的役割を果たすことが示唆されている。Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995)。
さらに、第Ｉ群代謝調節型グルタミン酸受容体および特にｍＧｌｕＲ５はＣＮＳに影響を及ぼす種々の病態生理学的プロセスおよび疾患において役割を果たすことが示唆されている。これらのものとしては、卒中、頭部外傷、無酸素および虚血性傷害、低血糖症、癲癇、アルツハイマー病などの神経変性疾患、および痛みが挙げられる。Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Cunningham et al., Life Sci. 54:135 (1994), Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002)。これらの症状における病因の多くはＣＮＳニューロンの過度なグルタミン酸誘導興奮によるものであると考えられる。第Ｉ群ｍＧｌｕＲはシナプス後機構および増強されたシナプス前グルタミン酸放出によりグルタミン酸媒介ニューロン興奮を増強すると思われるので、それらの活性化はおそらく病因に関与するであろう。よって、第Ｉ群ｍＧｌｕＲ受容体の選択的アンタゴニストが、特に神経保護剤、鎮痛薬または抗痙攣薬として治療上有用であり得る。
一般に代謝調節型グルタミン酸受容体、特に第Ｉ群の神経生理学的役割の解明における最近の進展は、急性および慢性の神経および精神疾患ならびに慢性および急性の疼痛疾患の治療における有望な薬剤標的としてのこれら受容体を確立した。それらの生理学的および病態生理学的重要性により、ｍＧｌｕＲサブタイプ、詳しくは第Ｉ群受容体サブタイプ、最も詳しくはｍＧｌｕＲ５サブタイプに対して高い選択性を示す効力のある新規なｍＧｌｕＲアゴニストおよびアンタゴニストが必要である。
消化管障害
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は、間欠的に弛緩しやすい。その結果、そのような時は機械的な障壁が一時的に失われるので、胃からの液体が食道内に進むことが可能であり、以後、この事象を「Ｇ．Ｉ．逆流」と称する。
消化管逆流疾患（ＧＥＲＤ）は、最も流行している上部消化管疾患である。現在の薬物療法は、胃酸分泌を抑制すること、または食道において酸を中和することを目的としている。Ｇ．Ｉ．逆流の原因となる主たる機構は、低緊張性下部食道括約筋に依存すると考えられてきた。しかしながら、例えば、Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535 は、ほとんどの逆流病状発生（ｅｐｉｓｏｄｅ）が、過渡的下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）、即ち、嚥下により引き金を引かれていない弛緩、の間に生じることを示した。また、ＧＥＲＤの患者において、胃酸分泌は通常、正常であることも示されている。
本発明に従った新規化合物は、過渡的下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の抑制、そして故に、消化管逆流疾患（ＧＥＲＤ）に対して有用であると想定される。
用語「ＴＬＥＳＲ」、過渡的下部食道括約筋弛緩は、Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp. 601-610 、に従って本明細書において定義される。
用語「Ｇ．Ｉ．逆流」は、こうした時は機械的な障壁が一時的に失われるので、食道内に進むことが可能になっている胃からの流体として、本明細書では定義する。
用語「ＧＥＲＤ」、消化管逆流疾患は、van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliere’s Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774 、に従って本明細書において定義される。
その生理学的および病態生理学的重要性のため、ｍＧｌｕＲサブタイプ、特にグループＩ受容体サブタイプに高度な選択性を示す、新規の、強力なｍＧｌｕＲアゴニストおよびアンタゴニストに対する要求がある。
本発明の目的は、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、特にｍＧｌｕＲ５受容体において活性を示す化合物を提供することである。
発明の概要
本発明によれば、下記式Ｉａの化合物またはその塩が提供される。
Figure 0004912157
［式中、
Ｐは、水素、Ｃ３−７アルキル、またはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上の原子を含む３〜８員環（該環はＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と必要に応じて縮合していてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｍ１は、結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ５、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｃ０−３アルキル、Ｃ０−４アルキルＮＲ５、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルまたはＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ０−６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５、およびＣ０−４アルキルＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、ＣＲ、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒは、水素、Ｃ０−３アルキル、ハロ、Ｃ０−３アルキルＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６、およびＣ０−３アルキルアリールからなる群から選択され；
Ｍ２は、結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ５、Ｃ０−４アルキルＮＲ５、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキル、およびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ０−６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５、およびＣ０−４アルキルＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｘ４は、Ｃ０−４アルキルＲ５、Ｃ０−４アルキル（ＮＲ５Ｒ６）、Ｃ０−４アルキル（ＮＲ５Ｒ６）＝Ｎ、ＮＲ５Ｃ０−４アルキル（ＮＲ５Ｒ６）＝Ｎ、ＮＯＣ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキルハロ、Ｃ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２およびＳからなる群から選択され；
Ｑは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環であり、該環はＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と必要に応じて縮合していてもよく、かつ、該縮合環は１以上のＡにより置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ０−６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ０−６アルキルアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル（Ｓ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５、Ｃ０−４アルキルＮＲ５Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（ここで、該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環からなる群から独立に選択され、かつ、ここで、Ｒ５およびＲ６は一緒に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環を形成していてもよく；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のもとで定義されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、およびＣ０−６アルキルヘテロアリールは、いずれも１以上のＡにより置換されていてもよく；
Ａは、水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ニトロ、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−３アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ１−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環からなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、３および４から選択され；かつ、
ｎは、０、１、２および３から選択される］。
本発明によれば、下式Ｉの化合物およびその塩が提供される：
Figure 0004912157
［式中、
Ｐは、チオフェン、ピリジル、チアゾリル、フリル、ピロリルおよびフェニルからなる群から選択され、それによりこのフェニル環は３位において置換されているか、または２位および５位において二置換されており；
Ｒ１は、環Ｐ上の炭素原子を介してＰと結合されており、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環からなる群から選択され；
Ｍ１は、結合であり；
Ｘ１は、Ｃ、ＣＯ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ２は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ３は、
ｉ）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるか、または
ii）Ｘ２がＮ、Ｏ、またはＳから選択されるとき、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＣから選択され、かつ、Ｘ３がＣであるとき、Ｘ３上の置換基ＲはＨであり；
Ｒは、水素、Ｃ０−３アルキル、ハロ、Ｃ０−３アルキルＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＯＲ５、およびＣ０−３アルキルアリールからなる群から選択され；
Ｍ２は、結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ５、Ｃ０−４アルキルＮＲ５、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキル、およびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ０−６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５、およびＣ０−４アルキルＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｘ４は、Ｃ０−４アルキルＲ５Ｒ６、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル（ＮＲ５Ｒ６）、ＮＲ５、Ｃ０−４アルキル（ＮＲ５Ｒ６）＝Ｎ、ＮＲ５Ｃ０−４アルキル（ＮＲ５Ｒ６）＝Ｎ、ＮＯＣ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキルハロ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２およびＳからなる群から選択され、ここで、Ｍ２とＸ４の間の結合は一重結合であり；
Ｑは、
ｉ）トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾロニル、オキサゾロニル、チアゾロニル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、ここで、この環の任意の置換可能な窒素原子はこのような窒素原子上においてＲ４で置換され、また、任意の好適な炭素原子は必要に応じてＲ４で置換されていてもよく、かつ
Ｒ４は、Ｃ０−６アルキルシアノ、＝ＮＣ１−４アルキル、＝ＮＯＲ５、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ０−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルヘテロアリール、ＮＣ０−６アルキルアリール、ＮＣ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ０−６アルキルＯアリール、Ｃ０−６アルキルＯヘテロアリール、Ｃ０−６アルキルＮアリール、Ｃ０−６アルキルＮヘテロアリール、ＯＣ０−６アルキルＯアリール、ＯＣ０−６アルキルＯヘテロアリール、ＯＣ０−６アルキルＮアリール、ＯＣ０−６アルキルＮヘテロアリール、ＮＣ０−６アルキルＯアリール、ＮＣ０−６アルキルＯヘテロアリール、ＮＣ０−６アルキルＮアリール、ＮＣ０−６アルキルＮヘテロアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｓ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５、Ｃ０−４アルキルＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上の原子を含む３員または６員の非芳香環からなる群から選択され、該環はＣ、ＮおよびＯからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員環と必要に応じて縮合していてもよく、かつ、該環および該縮合環は１または２個のＡにより置換されていてもよく；あるいは
ii）ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ピリドニル、ピリダジニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、イミダゾピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、およびプリニルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、Ｃ０−６アルキルシアノ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ０−６アルキルアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル（Ｓ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５、Ｃ０−４アルキルＮＲ５Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環はＣ、ＮおよびＯからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と必要に応じて縮合していてもよく、かつ、該環および該縮合環は１または２個のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のもとで定義されたＣ１−６アルキルはいずれも１以上のＡにより置換されていてもよく；
Ａは、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ０−３アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルシアノ、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ５ＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ１−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員環からなる群から選択され；
ｍ１は、０、１、２、３および４から選択され；
ｍ２は、０、１、２および３から選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；かつ、
ｔは、０または１である］、
（ただし、この化合物は５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−３−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、１，２−ジ｛２−（３−アミノ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−イル｝エタン、１，２−ジ｛５−［５−（４−ニトロ−フェニル）フラン−２−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−イル｝エタン、１，２−ジ｛５−［５−（４−ブロモ−フェニル）フラン−２−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−イル｝エタン、１，２−ジ｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）フラン−２−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−イル｝エタンおよび１，２−ジ｛５−［５−（２、４−ジブロモ−フェニル）フラン−２−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−イル｝エタンではない）。
本発明によれば、下式Ｉｂの化合物およびその塩が提供される：
Figure 0004912157
［式中、
Ｐは、チオフェン、ピリジル、チアゾリル、フリル、ピロリルおよびフェニルからなる群から選択され、それによりこのフェニル環は３位において置換されているか、または２位および５位において二置換されており；
Ｒ１は、環Ｐ上の炭素原子を介してＰと結合されており、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環からなる群から選択され；
Ｍ１は、結合であり；
Ｘ１は、Ｃ、ＣＯ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ２は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ３は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるか、または、Ｘ２がＮ、ＯまたはＳであるとき、Ｘ３はＣＨであり；
Ｒは、水素、Ｃ０−３アルキル、ハロ、Ｃ０−３アルキルＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＯＲ５、およびＣ０−３アルキルアリールからなる群から選択され；
Ｍ２は、結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ５、Ｃ０−４アルキルＮＲ５、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキル、およびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ０−６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５、およびＣ０−４アルキルＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｘ４は、Ｃ０−４アルキルＲ５Ｒ６、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル（ＮＲ５Ｒ６）、ＮＲ５、Ｃ０−４アルキル（ＮＲ５Ｒ６）＝Ｎ、ＮＲ５Ｃ０−４アルキル（ＮＲ５Ｒ６）＝Ｎ、ＮＯＣ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキルハロ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＳからなる群から選択され、ここで、Ｍ２とＸ４の間の結合は一重結合であり；
Ｑは、
ｉ）トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾロニル、オキサゾロニル、チアゾロニル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、ここで、この環の任意の置換可能な窒素原子がこのような窒素原子上でＲ４で置換され、かつ、
Ｒ４は、Ｃ０−６アルキルシアノ、＝ＮＣ１−４アルキル、＝ＮＯＲ５、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ０−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルヘテロアリール、ＮＣ０−６アルキルアリール、ＮＣ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ０−６アルキルＯアリール、Ｃ０−６アルキルＯヘテロアリール、Ｃ０−６アルキルＮアリール、Ｃ０−６アルキルＮヘテロアリール、ＯＣ０−６アルキルＯアリール、ＯＣ０−６アルキルＯヘテロアリール、ＯＣ０−６アルキルＮアリール、ＯＣ０−６アルキルＮヘテロアリール、ＮＣ０−６アルキルＯアリール、ＮＣ０−６アルキルＯヘテロアリール、ＮＣ０−６アルキルＮアリール、ＮＣ０−６アルキルＮヘテロアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｓ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５、Ｃ０−４アルキルＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上の原子を含む３員または６員の非芳香環からなる群から選択され、該環はＣ、ＮおよびＯからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員環と必要に応じて縮合していてもよく、かつ、該環および該縮合環は１または２個のＡにより置換されていてもよく；あるいは
ii）ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ピリドニル、ピリダジニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、イミダゾピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニルおよびプリニルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、Ｃ０−６アルキルシアノ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ０−６アルキルアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル（Ｓ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５、Ｃ０−４アルキルＮＲ５Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環はＣ、ＮおよびＯからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と必要に応じて縮合していてもよく、かつ、該環および該縮合環は１または２個のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のもとで定義されたＣ１−６アルキルはいずれも１以上のＡにより置換されていてもよく；
Ａは、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ０−３アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルシアノ、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ５ＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ１−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員環からなる群から選択され；
ｍ１は、０、１、２、３および４から選択され；
ｍ２は、０、１、２および３から選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；かつ、
ｔは、０または１である］、
［ただし、この化合物は５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−３−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾールではない］。
本発明のさらなる態様では、治療上有効量の式Ｉの化合物と薬学上許容される担体を含んでなる医薬処方物が提供される。
本発明のなおさらなる態様では、ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患（mGluR5 receptor-mediated disorders）、特に神経疾患、精神疾患、急性および慢性疼痛、および消化管疾患の治療に用いられる式Ｉの化合物を含む医薬処方物が提供される。
本発明のなおさらなる態様では、ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患、特に神経疾患、精神疾患、急性および慢性の疼痛、および消化管疾患の治療のための療法において用いられる式Ｉの化合物が提供される。
本発明のもう１つの態様では、式Ｉの化合物の製造方法およびそこで得られる中間体が提供される。
本発明の態様および本発明の他の態様は、以下の詳細な説明に記載されている。
発明の詳細な説明
本発明を記載する本明細書および特許請求の範囲で用いられる種々の用語の定義を以下に挙げる。
不明確を避けるため、本明細書において、ある基が「以上で定義された(hereinbefore defined)」、「以上で定義された(defined hereinbefore)」または「上記で定義された(defined above)」として限定される場合、最初に出てくる最も広い定義、ならびにその基に関する他の定義の各々および総てを包含するものと理解すべきである。
不明確を避けるため、本明細書において「Ｃ１−６」とは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する炭素基を意味する。
本明細書において「Ｃ」とは１個の炭素原子を意味する。
本明細書において、特に断りのない限り、「アルキル」とは、直鎖および分枝鎖双方のアルキル基を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルであり得る。「Ｃ１−３アルキル」とは、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル基をさし、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルであり得る。
本明細書において、特に断りのない限り、「シクロアルキル」とは、必要に応じて置換されていてもよい、飽和環式炭化水素環系を意味する。「Ｃ３−７シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであり得る。
本明細書において、特に断りのない限り、「アルケニル」とは、直鎖および分枝鎖双方のアルケニル基を含む。「Ｃ２−６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子と１または２個の二重結合を有するアルケニル基を意味し、限定されるものではないが、ビニル、アリル、プロペニル、ｉ−プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ｉ−ペンテニルまたはヘキセニルであり得る。
本明細書において、特に断りのない限り、「アルキニル」とは、直鎖および分枝鎖双方のアルキニル基を含む。「Ｃ２−６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子と１または２個の三重結合を有する基を意味し、限定されるものではないが、 エチニル、プロパルギル、ブチニル、ｉ−ブチニル、ペンチニル、ｉ−ペンチニル、およびヘキシニルであり得る。
「アリール」とは、少なくとも１つの不飽和芳香環を含む、必要に応じて置換されていてもよい単環式または二環式炭化水素系を意味する。「アリール」の例および好適な価数としては、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インジルおよびインデニルがある。
本明細書において、特に断りのない限り、「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換されていてもよい単環式または二環式不飽和芳香族環系を意味し、限定されるものではないが、チオフェン、チエニル、ピリジル、チアゾリル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾロニル、オキサゾロニル、チアゾロニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリミジル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ピリドニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピリジル、イミダゾピリダジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピリダジニルおよびプリニルが挙げられる。
本明細書において、特に断りのない限り、「アルキルアリール」、「アリキルヘテロアリール」および「アルキルシクロアルキル」とは、アルキル基を介してアリール基、ヘテロアリール基およびシクロアルキル基に結合される置換基をさす。
本明細書において、特に断りのない限り、「Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５〜６員環」としては、芳香環および複素芳香環、ならびに飽和であっても不飽和であってもよい炭素環式環および複素環式環が含まれる。このような環の例としては、限定されるものではないが、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、トリアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロヘキセニルであり得る。
本明細書において、特に断りのない限り、「Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３〜８員環」としては、芳香環および複素芳香環、ならびに飽和であっても不飽和であってもよい炭素環式環および複素環式環が含まれる。このような環の例としては、限定されるものではないが、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、フリル、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジノニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フェニル、シクロプロピル、アジリジニル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、および、シクロオクテニルであり得る。
本明細書において、特に断りのない限り、「Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と必要に応じて縮合していてもよい、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３〜８員環」としては、芳香環および複素芳香環、ならびに飽和であっても不飽和であってもよい炭素環式環および複素環式環が含まれる。このような環の例としては、限定されるものではないが、ナフチル、ノルカリル、クロミル、イソクロミル、インダニル、ベンゾイミダゾールまたはテトラリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、および、ベンゾトリアゾリルであり得る。
本明細書において、特に断りのない限り、「＝ＮＲ５」および「＝ＮＯＲ５」としては、置換基Ｒ５を有するイミノおよびオキシム基を含み、限定されるものではないが、イミノアルキル、イミノヒドロキシ、イミノアルコキシ、アミジン、ヒドロキシアミジン、および、アルコキシアミジンをはじめとする基であり得るか、またはその一部であり得る。
下付き文字が整数０（ゼロ）である場合、その下付き文字が付く基は存在しない、すなわち、基と基の間の直接結合であることを示す。
本明細書において、特に断りのない限り、「結合」とは飽和結合である。
本明細書において、特に断りのない限り、「ハロ」とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。
本明細書において、特に断りのない限り、「アルキルハロ」とは、１以上のハロで置換されている、上記で定義されるアルキル基を意味する。「Ｃ１−６アルキルハロ」としては、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、およびブロモプロピルであり得る。「ＯＣ１−６アルキルハロ」としては、限定されるものではないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、およびジフルオロエトキシであり得る。
本発明の一つの態様では、Ｐは水素またはＣ３−７アルキルであってもよく、あるいはＰはＣ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１以上の原子を含む３〜８員環（該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と必要に応じて縮合していてもよい）であってもよい。本発明の好ましい一つの態様では、Ｐは５員または６員の芳香環または複素芳香環から選択される。
さらなる好ましい一つの態様では、Ｐはチオフェン、ピリジル、チアゾリル、フリル、ピロリルおよびフェニルから選択され、それによりこのフェニル環は３位において置換されているか、または２位および５位において二置換されている。
本発明のなおさらなる好ましい一つの態様では、Ｐは３位で置換されていか、または２位および５位で二置換されているフェニルである。
Ｐは必要に応じて０、１、２、３または４個のＲ１基で炭素原子を介して置換されていてもよく、ここで、Ｐ環上のＲ１置換基の数はｍ１で表される。本発明の好ましい態様では、ｍ１は１または２である。本発明のさらなる好ましい態様では、ｍ１は１である。
本発明の好適な態様では、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環からなる群から選択される。
本発明のより好適な一つの態様では、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＲ５、ならびにＣおよびＯからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環から選択される。
Ｒ１のもとで定義されたＣ１−６アルキルはいずれも１以上のＡにより置換されていてもよい。本発明の一つの態様では、Ｒ１はエチルであり、Ａはヒドロキシルである。
本発明のさらなる好適な一つの態様では、Ｒ１は水素、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ、ジメチルアミノ、メチルスルファニル、ビニル、アセチル、ギ酸メチルエステル、メトキシメチル、エタノールおよびフリルから選択される。
本発明のより好適な一つの態様では、Ｐはチオフェン、ピリジル、チアゾリル、フリル、ピロリルまたはフェニルからなる群から選択され、それによりこのフェニル環は３位において置換されているか、または２位および５位において二置換されており、かつ、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＲ５、ならびにＣおよびＯからなる群から独立に選択される１以上で原子を含む５員環からなる群から選択される。
本発明のさらなる好適な一つの態様では、Ｐは３位において置換されているか、または２位および５位において二置換されているフェニルであり、かつ、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＲ５ならびにＣおよびＯからなる群から独立に選択される１以上で原子を含む５員環からなる群から選択される。
本発明の別の態様によれば、環ＰはＭ１によってコア環に連結しており、ここで、Ｍ１はＰとコア環を直接連結する結合であってもよい。また、Ｍ１はリンカーＣ１−３アルキルであってもよい。
本発明の好ましい一つの態様では、Ｍ１は結合である。
Ｍ１が直接結合ではないとき、Ｍ１は０、１、２または３個の置換基Ｒ２でさらに置換されていてもよく、ここで、置換基Ｒ２の数はｎにより表される。置換基Ｒ２は水素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロおよびＣ１−４アルキルから選択され得る。本発明の好ましい一つの態様では、ｎは０である。
本発明の別の態様では、Ｘ１がＣ、ＣＯ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される式Ｉの化合物が提供される。本発明のさらなる態様では、Ｘ２はＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される。本発明のなおさらなる態様では、Ｘ３はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるか、あるいは、Ｘ２がＮ、Ｏ、またはＳから選択される場合には、Ｘ３はＮ、Ｏ、Ｓ、およびＣから選択され、また、Ｘ３がＣである場合には、Ｘ３上の置換基ＲはＨである。
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は０、１または２個の置換基Ｒでさらに置換されていてもよく、ここで、置換基Ｒの数はｔにより表される。この置換基Ｒは水素、Ｃ０−３アルキル、ハロ、Ｃ０−３アルキルＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６およびＣ０−３アルキルアリールからなる群から選択される。本発明の一つの態様では、Ｒは水素、Ｃ０−３アルキルおよびハロからなる群から選択される。
本発明の好ましい一つの態様では、Ｘ１はＣ、ＮまたはＯであり、かつ、Ｒは水素、Ｃ０−３アルキルおよびハロから選択される。一つの態様では、Ｒは水素、クロロまたはメチルから選択される。
本発明の別の好ましい態様では、Ｘ１はＮである。
好適な一つの態様では、Ｘ２はＮ、ＯおよびＳから選択され、かつ、Ｒは水素である。本発明の別の態様では、Ｘ３はＮ、ＯまたはＳである。本発明のさらなる好ましい一つの態様では、Ｘ１はＯであり、かつ、Ｘ２およびＸ３の一方はＯであり、他方はＮである。本発明のなおさらなる好ましい一つの態様では、Ｘ１はＮであり、かつ、Ｘ２およびＸ３の一方はＯであり、他方はＮである。本発明のなお別の好ましい態様では、Ｘ１はＣまたはＣＲであり、かつ、Ｘ２およびＸ３の一方はＯであり、他方はＮである。
本発明の別の好ましい態様では、Ｘ２はＯであり、Ｘ３はＮであり、また、本発明のなお別の好ましい態様では、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＯである。
本発明のさらなる好ましい一つの態様では、Ｘ１はＯであり、Ｘ２およびＸ３はＮである。
本発明の別の好適な態様では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３を含む環はオキサジアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、クロロ−イソキサゾールまたはメチル−イソキサゾールを形成する。
本発明の好ましい一つの態様では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３を含む環はオキサジアゾールを形成する。本発明の別の好ましい態様では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３を含む環はイソキサゾールを形成する。
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３を含む環は他のいずれの環ともさらに環化してはならない。
本発明の好適な一つの態様では、Ｍ２はコア環から可変のＸ４への直接結合であってもよく、あるいは、Ｍ２は結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ５、Ｃ０−４アルキルＮＲ５、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択されてもよい。
本発明の好ましい態様では、Ｍ２は結合またはＣ１−３アルキルである。本発明のさらなる好ましい態様では、Ｍ２はＣ１−３アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。
Ｍ２が直接結合ではない場合、Ｍ２は０、１または２個のＲ３基でさらに置換されていてもよく、ここで、置換基Ｒ３の数はｎにより表される。本発明の一つの態様では、ｎは１または２である。本発明の別の態様では、ｎは０である。
本発明の好適な一つの態様では、Ｒ３はヒドロキシ、Ｃ０−６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５およびＣ０−４アルキルＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される。
好ましい一つの態様では、Ｒ３は水素およびＣ１−４アルキル、好ましくはメチルまたはジメチルから選択される。
別の好ましい態様では、Ｍ２は結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ５、Ｃ０−４アルキルＮＲ５、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択されてよく、かつ、Ｒ３は水素およびＣ１−４アルキルから選択される。
本発明のなお別の好ましい態様では、Ｍ２は結合またはＣ１−３アルキルであり、かつ、Ｒ３は水素、メチルまたはジメチルである。
さらなる好ましい一つの態様では、Ｍ２は結合、メチルおよびエチルからなる群から選択され、かつ、Ｒ３は水素、メチルまたはジメチルである。
本発明のさらなる一つの態様では、Ｍ２は窒素である。本発明のなおさらなる一つの態様では、Ｍ２は酸素である。
本発明の別の態様によれば、Ｘ４はＣ０−４アルキルＲ５Ｒ６、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル（ＮＲ５Ｒ６）、ＮＲ５、Ｃ０−４アルキル（ＮＲ５Ｒ６）＝Ｎ、ＮＲ５Ｃ０−４アルキル（ＮＲ５Ｒ６）＝Ｎ、ＮＯＣ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキルハロ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２およびＳからなる群から選択され、ここで、Ｍ２とＸ４の間の結合は一重結合である。
本発明の好ましい一つの態様では、Ｘ４はＣ０−４アルキルＲ５Ｒ６、Ｃ３−７シクロアルキル、ＮＲ５、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２およびＳからなる群から選択され、かつ、Ｒ５およびＲ６は水素およびＣ１−６アルキルから独立に選択される。
本発明のさらなる好ましい一つの態様では、Ｘ４はＣＨ２、ＣＨＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２およびＮＲ５からなる群から選択される。本発明のさらなる好ましい一つの態様では、Ｘ４はＮＲ５であり、かつ、Ｒ５は水素およびＣ１−６アルキルから選択される。本発明の好ましい一つの態様では、Ｒ５はメチルまたは水素であり、かつ、Ｒ６は水素である。
本発明のなおさらなる好ましい一つの態様では、Ｘ４はＯである。本発明のなお別の好ましい態様では、Ｘ４はＳである。
Ｍ２とＸ４の間の結合は総ての互変体で一重結合であると考えられる。
本発明の態様としては、Ｑが５員または６員環であるものが含まれる。
Ｑが５員環であるとき、Ｑはトリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾロニル、オキサゾロニル、チアゾロニル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、ここで、この環のいずれの置換可能な窒素原子もこのような窒素原子上でＲ４で置換されている。
一つの態様では、５員環Ｑはトリアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される。別の態様では、この５員環Ｑはテトラゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択される。さらなる態様では、この５員環Ｑはイミダゾリルである。
Ｑが６員環であるとき、Ｑはベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ピリドニル、ピリダジニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、イミダゾピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニルおよびプリニルからなる群から選択される。
本発明の好ましい一つの態様では、この６員環Ｑはピリドニル、テトラヒドロトリアゾロピリジルおよびテトラヒドロトリアゾロピリミジニルからなる群から選択される。別の態様では、この６員環Ｑはピリダジニルである。さらなる態様では、この６員環Ｑはベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびイミダゾピリジルからなる群から選択される。
Ｑは０、１、２または３個の置換基Ｒ４でさらに置換されていてもよく、ここで、Ｒ４置換基の数はｍ２により表される。好ましい一つの態様では、ｍ２は１または２である。
Ｑが５員環であるとき、この置換基Ｒ４はＣ０−６アルキルシアノ、＝ＮＣ１−４アルキル、＝ＮＯＲ５、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ０−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルヘテロアリール、ＮＣ０−６アルキルアリール、ＮＣ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ０−６アルキルＯアリール、Ｃ０−６アルキルＯヘテロアリール、Ｃ０−６アルキルＮアリール、Ｃ０−６アルキルＮヘテロアリール、ＯＣ０−６アルキルＯアリール、ＯＣ０−６アルキルＯヘテロアリール、ＯＣ０−６アルキルＮアリール、ＯＣ０−６アルキルＮヘテロアリール、ＮＣ０−６アルキルＯアリール、ＮＣ０−６アルキルＯヘテロアリール、ＮＣ０−６アルキルＮアリール、ＮＣ０−６アルキルＮヘテロアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｓ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５、Ｃ０−４アルキルＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上の原子を含む３員または６員の非芳香環（該環はＣ、ＮおよびＯからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員環と必要に応じて縮合していてもよく、かつ、該環および該縮合環は１または２個のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択される。
本発明のさらなる一つの態様では、５員環Ｑ上のＲ４はＣ１−４アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ０−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルヘテロアリール、ＮＣ０−６アルキルアリール、ＮＣ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ０−６アルキルＯアリール、Ｃ０−６アルキルＯヘテロアリール、Ｃ０−６アルキルＮアリール、Ｃ０−６アルキルＮヘテロアリール、ＯＣ０−６アルキルＯアリール、ＯＣ０−６アルキルＯヘテロアリール、ＯＣ０−６アルキルＮアリール、ＯＣ０−６アルキルＮヘテロアリール、ＮＣ０−６アルキルＯアリール、ＮＣ０−６アルキルＯヘテロアリール、ＮＣ０−６アルキルＮアリール、ＮＣ０−６アルキルＮヘテロアリール、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｓ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上の原子を含む３員または６員の非芳香環（該環はＣ、ＮおよびＯからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員環と必要に応じて縮合していてもよく、かつ、該環および該縮合環は１または２個のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択される。
本発明の一つの態様では、Ｑはトリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾロニル、オキサゾロニル、チアゾロニル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、ここで、この環のいずれの置換可能な窒素原子もこのような窒素原子上でＲ４で置換されており、Ｒ４はＣ１−４アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ０−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルヘテロアリール、ＮＣ０−６アルキルアリール、ＮＣ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ０−６アルキルＯアリール、Ｃ０−６アルキルＯヘテロアリール、Ｃ０−６アルキルＮアリール、Ｃ０−６アルキルＮヘテロアリール、ＯＣ０−６アルキルＯアリール、ＯＣ０−６アルキルＯヘテロアリール、ＯＣ０−６アルキルＮアリール、ＯＣ０−６アルキルＮヘテロアリール、ＮＣ０−６アルキルＯアリール、ＮＣ０−６アルキルＯヘテロアリール、ＮＣ０−６アルキルＮアリール、ＮＣ０−６アルキルＮヘテロアリール、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｓ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上の原子を含む３員または６員の非芳香環（該環はＣ、ＮおよびＯからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員環と必要に応じて縮合していてもよく、かつ、該環および該縮合環は１または２個のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択される。
本発明の別の態様では、Ｑはトリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、ここで、この環のいずれの置換可能な窒素原子もこのような窒素原子上でＲ４で置換されており、Ｒ４はＣ１−４アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ０−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルヘテロアリール、ＮＣ０−６アルキルアリール、ＮＣ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ０−６アルキルＯアリール、Ｃ０−６アルキルＯヘテロアリール、Ｃ０−６アルキルＮアリール、Ｃ０−６アルキルＮヘテロアリール、ＯＣ０−６アルキルＯアリール、ＯＣ０−６アルキルＯヘテロアリール、ＯＣ０−６アルキルＮアリール、ＯＣ０−６アルキルＮヘテロアリール、ＮＣ０−６アルキルＯアリール、ＮＣ０−６アルキルＯヘテロアリール、ＮＣ０−６アルキルＮアリール、ＮＣ０−６アルキルＮヘテロアリール、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｓ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上の原子を含む３員または６員の非芳香環（該環はＣ、ＮおよびＯからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員環と必要に応じて縮合していてもよく、かつ、該環および該縮合環は１または２個のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択される。
Ｑが６員環であるとき、置換基Ｒ４は水素、ヒドロキシ、Ｃ０−６アルキルシアノ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ０−６アルキルアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル（Ｓ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５、Ｃ０−４アルキルＮＲ５Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環はＣ、ＮおよびＯからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と必要に応じて縮合していてもよく、かつ、該環および該縮合環は１または２個のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択される。
本発明の好適な一つの態様では、６員環Ｑ上のＲ４は水素およびＣ１−６アルキルから選択される。本発明のさらなる一つの態様では、Ｒ４は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはヘキシルである。
本発明の好ましい一つの態様では、Ｑはベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ピリドニル、ピリダジニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、イミダゾピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニルおよびプリニルからなる群から選択され、かつ、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである。
本発明の別の好ましい態様では、Ｑはベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ピリドニル、ピリダジニルおよびイミダゾピリジルからなる群から選択され、かつ、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである。
本発明の好適な一つの態様では、Ｒ４はベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾジオキソリル、ブロモ、ブロモフリル、ブトキシフェニル、クロロメトキシピリジル、クロロフェニル、クロロフェニルメタノール、クロロピリジル、クロロチオフェン、シアノフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ジクロロ−フェニル、ジクロロピリジル、ジフルオロフェニル、ジメチルチアゾリル、エタノール、エトキシメチル、フルオロメチルフェニル、フルオロフェニル、ギ酸メチルエステル、フリル、水素、ヒドロキシフェノキシメチル、ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、メトキシエチル、メトキシメチル、メトキシフェノキシメチル、メトキシフェニル、メトキシフェニルエチル、メトキシピリダジニル、メトキシピリジル、メトキシピリミジニル、メトキシチオフェン、メチルイミダゾリル、メチルピリジル、メチルスルファニルメチル、メチルチアゾリル、メチルチオフェン、ニトロフリル、ニトロフェニル、フェニル、ｐ−トリルオキシメチル、ピリダジニル、ピリジン−オキシジル、ベンジルモルホリニル、ピリジノリル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、テトラヒドロフリル、チアゾリル、チオフェン、トリル、トリフルオロメチル、酢酸メチルエステル、アリル、アミノ、ベンジル、シクロプロピルメチル、エチル、フルオロベンジル、フルオロエチル、フリルメチル、ヒドロキシエチル、イソブチル、メチル、メチルベンジル、メチルブチル、メチルスルファニルプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−プロピル、テトラヒドロフリルメチル、チオフェニルメチルおよびトリフルオロエチルからなる群から選択される。
環Ｑはこの環の炭素および／または窒素原子上の１以上のＲ４により置換されていてもよい。Ｑが炭素原子上で置換されているとき、Ｒ４はベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾジオキソリル、ブロモ、ブロモフリル、ブトキシフェニル、クロロメトキシピリジル、クロロフェニル、クロロフェニルメタノール、クロロピリジル、クロロチオフェン、シアノフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ジクロロ−フェニル、ジクロロピリジル、ジフルオロフェニル、ジメチルチアゾリル、エタノール、エトキシメチル、フルオロメチルフェニル、フルオロフェニル、ギ酸メチルエステル、フリル、水素、ヒドロキシフェノキシメチル、ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、メトキシエチル、メトキシメチル、メトキシフェノキシメチル、メトキシフェニル、メトキシフェニルエチル、メトキシピリダジニル、メトキシピリジル、メトキシピリミジニル、メトキシチオフェン、メチルイミダゾリル、メチルピリジル、メチルスルファニルメチル、メチルチアゾリル、メチルチオフェン、ニトロフリル、ニトロフェニル、フェニル、ｐ−トリルオキシメチル、ピリダジニル、ピリジン−オキシジル、ベンジルモルホリニル、ピリジノリル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、テトラヒドロフリル、チアゾリル、チオフェン、トリルおよびトリフルオロメチルから選択される。
Ｑが窒素原子上で置換されているとき、Ｒ４は酢酸メチルエステル、アリル、アミノ、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチル、フルオロベンジル、フルオロエチル、フリルメチル、ヒドロキシエチル、イソブチル、メトキシエチル、メチル、メチルベンジル、メチルブチル、メチルスルファニルプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−プロピル、テトラヒドロフリルメチル、チオフェニルメチルおよびトリフルオロエチルから選択される。
Ｒ４が環であるとき、Ｒ４は１以上の置換基Ａで置換されていてもよく、ここで、Ａは水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ０−３アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルシアノ、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ５ＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ１−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員環から選択される。
好ましい一つの態様では、Ａはヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ０−３アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルＯＲ５、ならびにＣおよびＯからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員環から選択される。
本発明の特定の具体例としては、下記化合物またはその塩が挙げられる：
２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−（３−メトキシ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−［５−（１−メチル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール、
２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（３−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−３−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
３−［４−メチル−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−［５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニルメチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−［５−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−［４−メチル−５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−［４−メチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
３−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］−オキサジアゾール、
２−クロロ−５−［４−メチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−ベンゾオキサゾール、
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（５−フラン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
２−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−ピリジン、
２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
５−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−メチル−５−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン、
３−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
２−［４−メチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
４−ベンジル−２−［４−メチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−モルホリン、
４−［４−メチル−５−（５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−チアゾール−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
２−メチル−４−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン、
３−［４−メチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
３−（４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−メチル−５−チアゾール−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−ヨード−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−エチル−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
２−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［５−（３−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
２，６−ジクロロ−４−［４−メチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
３−（４−メチル−５−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
ジメチル−｛３−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］フェニル｝−アミン、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−ブロモ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
２−［５−（３−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−（３−メトキシメチル−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
２−［５−（３−メトキシメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−［５−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン、
２−｛１−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］、
３−［１−メチル−１−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−［１−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾールまたは
５−（３−フラン−３−イル−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール。
さらに本発明の特定の具体例としては、下記の化合物またはその塩が挙げられる：
４−（４−シクロプロピル−５−｛１−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−｛４−メチル−５−［１−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
５−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−３−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−シクロプロピル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
２−｛３−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル｝−エタノール、
４−｛４−エチル−５−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリミジン、
３−（４−エチル−５−フラン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
｛３−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル、
５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−３−［５−フラン−２−イル−４−（２−メトキシ−エチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−シクロプロピル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（４−シクロプロピルメチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリミジン、
３−（５−シクロペンチル−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（３−クロロ−フェニル）−５−｛４−エチル−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−エチル−５−ｐ−トリルオキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（４−エチル−５−メトキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（４−エチル−５−メトキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−エチル−５−メトキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−エチル−５−メトキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−（５−｛１−［３−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
３−（４−アリル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−アリル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（４−アリル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−３−フラン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−エチル−５−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（３−クロロ−フェニル）−５−［４−エチル−５−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
｛５−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−メタノール、
３−（３−クロロ−フェニル）−５−［４−エチル−５−（２−メトキシ−エチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−エチル−５−メチルスルファニルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（３−クロロ−フェニル）−５−（５−エトキシメチル−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル、
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール、
２−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−シクロプロピル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−｛１−［４−エチル−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリダジン、
４−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−ピリジン、
５−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−２−オール、
４−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェノール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−シクロプロピル−５−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−エチル−５−メトキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−［４−エチル−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
２−（３−クロロ−フェニル）−５−｛１−［４−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−エチル｝−［１，３，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリミジン、
４−｛５−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリミジン、
３−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−メチルスルファニル−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
２−［５−（３−メチルスルファニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−（２，５−ジメチル−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−シクロプロピル−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−［４−メチル−５−（５−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
４−｛４−メチル−５−［５−（３−メチルスルファニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
２−メチル−４−［３−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン、
１−｛３−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェニル｝−エタノン、
４−｛５−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
２−メチル−４−［４−メチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
３−（４−ブチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−ベンジル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−フラン−２−イルメチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−２−メチル−ピリジン、
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
３−｛５−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（５−チオフェン−２−イル−４−チオフェン−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−｛５−［３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−｛５−［３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−｛５−［５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
３−｛５−［５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−｛５−［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−｛５−［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
５−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−［４−メチル−５−（５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
３−（４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
２−クロロ−４−［３−（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン、
２−クロロ−４−［３−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン、
２−クロロ−４−［３−（４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン、
４−［４−メチル−５−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
３−（４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
２−クロロ−４−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン、
４−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−（４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−フラン−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
３−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−エチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−フラン−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
３−（４−フラン−２−イルメチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（４−フラン−２−イルメチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−フラン−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−［３−（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
３−［３−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
３−［３−（４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
２−クロロ−４−［３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン、
３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−エチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−［４−エチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
３−［４−エチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
３−（４−エチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛４−エチル−５−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
３−｛４−エチル−５−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミン、
４−｛５−［５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
５−（４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−３−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−［３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−［３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−メトキシ−ピリジン、
３−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
２−メチル−４−［３−（４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン、
４−［３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−メチル−ピリジン、
５−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−３−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−［３−（４−エチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−メチル−ピリジン、
３−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−（４−エチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−エチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−プロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−｛５−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−プロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−［４−メチル−５−（３−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
５−（４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−３−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−３−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−［３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−エチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミン、
３−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミン、
３−ピリジン−４−イル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミン、
３−チオフェン−２−イル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミン、
３−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−［３−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−メチル−ピリジン、
５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−［４−エチル−５−（５−チオフェン−３−イル−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
４−エチル−３−フラン−２−イル−５−（５−チオフェン−３−イル−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−エチル−５−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−エチル−５−ｍ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−エチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［３−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３−クロロ−フェニル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメチルスルファニル］−４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメチルスルファニル］−４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
５−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［３−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
３−［３−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
３−［３−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
４−｛５−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
５−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−イル）−３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［５−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−｛４−エチル−５−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−エチル−３−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
４−エチル−３−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−エチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−エチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−エチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（４−エチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−３−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−エチル−５−（３−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−エチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−エチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−｛３−［５−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
２−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−４−フラン−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−［３−（４−エチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−メチル−ピリジン、
３−（４−エチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（４−エチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（４−エチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−３−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（４−エチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−［３−（４−エチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメチルスルファニル］−４−エチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
４−エチル−３−（５−チオフェン−３−イル−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
４−｛３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピリジン、
４−｛３−［５−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピリジン、
４−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピリジン、
４−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピリジン、
４−［３−（４−エチル−５−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−メチル−ピリジン、
３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛４−エチル−５−［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
２−［３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−フェノール、
３−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
４−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
３−［５−（４−ブトキシ−フェニル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−エチル−３−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
４−（４−エチル−５−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−エチル−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−エチル−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−エチル−５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［４−クロロ−５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
３−［４−クロロ−５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
２−クロロ−４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−６−メチル−ピリジン、
３−［５−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
２−クロロ−４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
２−クロロ−４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−６−メトキシ−ピリジン、
２−［３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−ベンゾニトリル、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−エチル−５−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
３−［３−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−５−フルオロ−ベンゾニトリル、
４−エチル−３−（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル）−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
４−メチル−３−（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル）−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
４−エチル−３−フラン−２−イル−５−（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
４−［４−エチル−５−（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
４−［４−メチル−５−（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
２−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール、
４−［４−メチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
４−［４−エチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
４−｛５−［５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
３−［３−（４−エチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル、
３−［３−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル、
３−［３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル、
３−［３−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−［３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
２−クロロ−４−［３−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン、
２−クロロ−４−［３−（５−フラン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン、
２−（３−クロロ−フェニル）−５−［４−メチル−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，３，４］オキサジアゾール、
２−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−メチル−５−チアゾール−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール、
２−（３−クロロ−フェニル）−５−（５−フラン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール、
２−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−エチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール、
４−｛４−エチル−５−［５−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
３−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−｛４−エチル−５−［５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
２−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
３−［５−（４−エチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾニトリル、
４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−｛５−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−［４−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，３，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−｛５−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
２−（３−クロロ−フェニル）−５−［４−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，３，４］オキサジアゾール、
２−（３−クロロ−フェニル）−５−［１−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール、
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［１−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−（５−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
２−クロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン、
４−｛５−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−｛４−エチル−５−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−｛４−シクロプロピル−５−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
２−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール、
２−［４−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−｛５−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−｛５−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
３−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
３−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
４−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチルスルファニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチルスルファニル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（５−フラン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（５−フラン−３−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−クロロ−２−［３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェノール、
２−クロロ−４−［５−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピリジン、
２−クロロ−４−［５−（４−エチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピリジン、
２−クロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピリジン、
２−クロロ−４−［５−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピリジン、
２−クロロ−４−｛５−［４−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピリジン、
２−（３−クロロ−フェニル）−５−｛１−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−エチル｝−［１，３，４］オキサジアゾール、
４−（５−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
２−（３−クロロ−フェニル）−５−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，３，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（４−エチル−５−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチルスルファニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（４−シクロプロピル−５−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチルスルファニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（４−シクロプロピルメチル−５−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチルスルファニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−｛１−［４−メチル−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−エチル｝−［１，３，４］オキサジアゾール、
４−（５−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチルスルファニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチルスルファニル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−［１−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール、
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−｛１−［４−メチル−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−エチル｝−［１，３，４］オキサジアゾール、
４−（４−シクロプロピルメチル−５−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（４−シクロプロピル−５−｛１−［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−エチル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−ピリジン、
４−（５−｛１−［４−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−エチル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−ピリジン、
４−｛５−［１−（４−エチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−２−メチル−ピリジン、
４−｛５−［１−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−２−メチル−ピリジン、
４−｛５−［１−（５−フラン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−２−メチル−ピリジン、
２−（３−クロロ−フェニル）−５−｛１−［４−メチル−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−エチル｝−［１，３，４］オキサジアゾール、
３−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メチル−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−｛１−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−（５−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−｛１−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−［５−（４−エチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−メチル−ピリジン、
４−［５−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−メチル−ピリジン、
４−｛５−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−［５−（５−フラン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−メチル−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチルスルファニル｝−４−シクロプロピルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−エチル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−エチル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−ピリジン、
３−［３−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル、
４−クロロ−２−［３−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェノール、
４−｛４−シクロプロピル−５−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−｛４−シクロプロピル−５−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−｛４−シクロプロピル−５−［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−［４−シクロプロピル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
３−［３−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
４−｛４−シクロプロピル−５−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−｛４−シクロプロピル−５−［１−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−（４−シクロプロピル−５−｛１−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−｛５−［５−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
２−［３−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−フェノール、
４−（５−｛１−［５−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
｛３−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェニル｝−メタノール、
３−［５−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
（２−クロロ−フェニル）−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−イソブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−メタノール、
５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−３−［５−チオフェン−２−イル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−フラン−３−イル−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（３−クロロ−フェニル）−５−（５−フラン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（３−クロロ−フェニル）−５−（５−フラン−３−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（５−フラン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（５−フラン−３−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリミジン、
４−｛５−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリミジン、
３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−３−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ｝−フェノール、
４−｛５−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル］−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ｝−フェノール、
３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（５−フラン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−（５−｛１−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−｛５−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリミジン、
２−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−５−メトキシ−ピリミジン、
２−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリミジン、
４−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−ピリジン、
５−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−ピリジン、
２−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−５−メトキシ−ピリジン、
３−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリダジン、
３−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−｛５−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（５−フラン−２−イル−４−イソブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−メチルスルファニル−プロピル）−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−ヘキシル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−シクロプロピルメチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−メチル−ベンジル）−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−メチル−ブチル）−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−メチル−ブチル）−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛１−［３−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
５−（２−メトキシ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−フラン−２−イル−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−安息香酸メチルエステル、
５−（２−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（３−ビニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（４−メトキシ−チオフェン−３−イル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（２−クロロ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（３−クロロ−フェニル）−５−［１−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
−（５−｛１−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
３−（３−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（５−フラン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
２−（３−クロロ−フェニル）−５−［２−（５−フラン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール、
２−（３−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール、
２−（３−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−シクロプロピル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール、
４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−エチル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−エチル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−エチル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−メチル−プロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛２−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
８−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
８−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
８−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
５−（５−ブロモ−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェニルアミン、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
２−メチル−６−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−２−オール、
４−（５−｛２−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−プロピル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン、
８−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
８−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
８−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
８−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
８−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−フラン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
８−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン１−オキシド、
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（２−フラン−２−イル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２−フルオロ−エチル）−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−３−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−［３−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル、
３−（３−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン、
４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−メチル−エチル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジメチル−エチル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン、
３−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エトキシ｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（４−シクロプロピル−５−｛１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
３−｛３−［１−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛３−［１−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチルスルファニル｝−５−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミン、
３−（３−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−メチル−エチル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
シス−４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジメチル−エチル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン、
４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−メチル−プロピル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン、
４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−メチル−エチル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン、
４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン、
４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛２−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン、
４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
（Ｓ）−［１−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（Ｓ）−１−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチルアミン、
（Ｓ）−［１−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−ジメチル−アミン。
本発明の追加の特定の具体例としては、下記化合物またはその塩が挙げられる：
４−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
４−［５−（クロロメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン、
４−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
４−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
４−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−メチルエチル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
４−（５−｛２−［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロピル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
４−（５−｛２−［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
４−（４−メチル−５−｛２−［５−（３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
４−（４−シクロプロピル−５−｛１−メチル−２−［５−（３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
３−（３−クロロフェニル）−５−｛２−［３−シクロプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（３−クロロフェニル）−５−｛２−［３−シクロプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−メチル−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−（５−｛２−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピル｝−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン、
３−（３−クロロフェニル）−５−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−メチル−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール、
（Ｓ）−４−（５−｛２−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛（２Ｓ）−２−［５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
４−（５−｛（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
５−（３−クロロフェニル）−３−（（１Ｒ）−１−｛［４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］オキシ｝エチル）−１，２，４−オキサジアゾール、
３−（５−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エトキシ｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
３−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
５−（３−クロロフェニル）−３−（（１Ｒ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］オキシ｝エチル）−１，２，４−オキサジアゾール、
５−（３−クロロフェニル）−３−（（１Ｒ）−１−｛［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］オキシ｝エチル）−１，２，４−オキサジアゾール、
（＋）−４−（５−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロポキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
（−）−４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
（＋）−４−（５−｛（１Ｓ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
（−）−４−（５−｛１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
（＋）−４−（５−｛１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
４−（５−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
Ｎ−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
３−ピリジン−４−イル−８−［１−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−｛［５−（３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
Ｎ−｛［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
（＋）−Ｎ−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
（−）−Ｎ−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
（＋）−８−｛（１Ｓ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
（−）−８−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
（−）−Ｎ−｛１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
（＋）−Ｎ−｛１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
（−）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
（＋）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
３−［５−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８−イルメチル）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル、
３−｛５−［３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８−イルメチル］［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝ベンゾニトリル、
３−（５−｛［メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミノ］−メチル｝［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル、
３−｛５−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛３−［（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル、
３−（３−｛［［５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
３−（３−｛［メチル（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
３−（３−｛［３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
Ｎ−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
３−｛５−［（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンゾニトリル、
３−｛５−［３−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
Ｎ−｛［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
Ｎ−｛［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−４−シクロプロピル−Ｎ−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−エチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン、
［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−エチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン、
Ｎ−｛［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ−イソプロピル−４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
Ｎ−｛１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
｛１−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−エチル｝−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン、
［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン、
Ｎ−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−４−シクロプロピル−Ｎ−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
Ｎ−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−メチルエチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
４−（５−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−メチルエトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン、
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−［（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン、
エチル ８−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート。
式Ｉの化合物のさらなる可能な例は、下記の化合物Ｉａまたはその塩により表される：
Figure 0004912157
［式中、
Ｐは、水素、Ｃ３−７アルキル、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む３〜８員環（該環はＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と必要に応じて縮合していてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｍ１は、結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ５、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｃ０−３アルキル、Ｃ０−４アルキルＮＲ５、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ０−６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５およびＣ０−４アルキルＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、ＣＲ、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒは、水素、Ｃ０−３アルキル、ハロ、Ｃ０−３アルキルＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６およびＣ０−３アルキルアリールからなる群から選択され；
Ｍ２は、結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ５、Ｃ０−４アルキルＮＲ５、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ０−６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５およびＣ０−４アルキルＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｘ４は、Ｃ０−４アルキルＲ５、Ｃ０−４アルキル（ＮＲ５Ｒ６）、Ｃ０−４アルキル（ＮＲ５Ｒ６）＝Ｎ、ＮＲ５Ｃ０−４アルキル（ＮＲ５Ｒ６）＝Ｎ、ＮＯＣ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキルハロ、Ｃ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２およびＳからなる群から選択され；
Ｑは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環であり、該基はＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と必要に応じて縮合していてもよく、かつ、該縮合環は１以上のＡにより置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ０−６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ０−６アルキルアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル（Ｓ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５、Ｃ０−４アルキルＮＲ５Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（ここで、該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環から選択され、かつ、ここで、Ｒ５およびＲ６は一緒に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環を形成していてもよく；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６もとで定義されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリールおよびＣ０−６アルキルヘテロアリールはいずれも１以上のＡにより置換されていてもよく；かつ、
Ａは、水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ニトロ、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−３アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ１−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環からなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、３および４から選択され；かつ、
ｎは、０、１、２および３から選択される］。
本発明は上記で定義された式ＩおよびＩＡの化合物の使用、ならびにその塩に関する。医薬処方物において用いられる塩は薬学上許容される塩であるが、他の塩も式ＩおよびIaの化合物の製造において有用であり得る。
薬学上許容される塩の例としては、限定されるものではないが、塩酸塩、４−アミノ安息香酸塩、アントラニル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、４−ヒドロキシ安息好酸塩、３，４−ジヒドロキシ安息好酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフト酸塩、硝酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。他の薬学上許容される塩およびこれらの塩の製造方法は例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences (18th Edition, Mack Publishing Co.)に見出せる。
式Ｉの化合物にはキラル中心および／または幾何異性体中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有するものがあってもよく、本発明はこのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体の総てを包含するものと理解すべきである。
本発明は式Ｉの化合物のいずれかの、また、総ての互変異性型に関する。
本発明は、式Ｉの化合物の製造において中間体として用い得る以下の化合物に関する：
６−メチルピリジン−４−カルボン酸、
１−シアノ−３−エチルベンゼン、
３−エチル安息香酸、
３−フルオロ−５−メチル−安息香酸、
３−メトキシメチル−安息香酸、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアミジン、
Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアミジン、
５−クロロメチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−クロロメチル−３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−クロロメチル−３−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル、
３−（５−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル、
３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−ピリジン、
３−クロロメチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
４−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−ピリジン、
３−クロロメチル−５−（３−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン、
３−クロロメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−ブロモ−フェニル）−３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−チアゾール−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−（３−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−（３−メトキシメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−フラン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−メチル−５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−メチル−５−チアゾール−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−クロロ−チオフェン−３−カルボン酸、
３−メチルスルファニル−安息香酸、
３−シクロプロピル−安息香酸、
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸、
３−アセチル−安息香酸、
２−メチル−イソニコチン酸ヒドラジド、
５−クロロ−２−フルオロ−安息香酸ヒドラジド、
３−シアノ−安息香酸ヒドラジド、
２−クロロ−イソニコチン酸ヒドラジド、
２−フルオロ−５−メチル−安息香酸ヒドラジド、
ピリミジン−４−カルボン酸ヒドラジド、
３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン、
Ｎ−ヒドロキシ−チオフェン−３−カルボキサミジン、
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオナミジン、
３，Ｎ−ジヒドロキシ−ベンズアミジン、
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミジン、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−アセトアミジン、
３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−アセトアミジン、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン、
４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−ブチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−（３−メトキシ−プロピル）−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−ベンジル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−フラン−２−イルメチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−チオフェン−２−イル−４−チオフェン−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−フラン−２−イルメチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−エチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−エチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−フラン−２−イルメチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−エチル−５−（３−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−エチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−４−フラン−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−エチル−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−エチル−５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−エチル−５−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−エチル−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−エチル−５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル、
５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−（２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−エチル−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−プロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
３−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル、
５−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−（４−ブトキシ−フェニル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−エチル−５−ピリミジン−５−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−エチル−５−フラン−３−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−５−チオフェン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
５−シクロペンチル−４−エチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−エチル−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−（３−メチルフェニル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−（４−メチルフェニル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−エチル−５−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−（３−クロロフェニル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
５−（４−クロロフェニル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−エチル−５−メトキシメチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−メチル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−アリル−５−フラン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−エチル−５−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−エチル−５−フェノキシメチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−エチル−５−ヒドロキシメチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−エチル−５−（２−メトキシ−エチル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−エチル−５−メチルスルファニルメチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
５−エトキシメチル−４−エチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
５−フラン−３−イル−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−メチル−５−ピリミジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−エチル−５−ピリダジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−エチル−５−ピリジン−４−イルメチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−エチル−５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−エチル−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−エチル−５−ｐ−トリルオキシメチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−エチル−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−エチル−５−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−エチル−５−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−エチル−５−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−フラン−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−シクロプロピルメチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−シクロプロピル−５−チオフェン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
５−フラン−２−イル−４−（２−メトキシ−エチル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−シクロプロピル−５−フラン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
（３−チオフェン−２−イル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−酢酸メチルエステル、
４−シクロプロピルメチル−５−チオフェン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−（２−メトキシ−エチル）−５−チオフェン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
チオフェン−２−イル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−シクロプロピル−５−ピリミジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−エチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、
４−エチル−３−メタンスルホニル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、
４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−チオフェン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン、
３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
３−フラン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
４−エチル−５−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
４−エチル−５−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン、
５−クロロメチル−３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−クロロメチル−３−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−クロロメチル−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−クロロメチル−３−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−クロロメチル−３−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（５−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノール、
５−クロロメチル−３−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−クロロメチル−３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−クロロメチル−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン、
３−クロロメチル−５−（２，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−（３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−（３−メチルスルファニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−（３−シクロプロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１−［３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−エタノン、
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール、
２−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル−フェノール、
３−クロロメチル−５−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル、
３−クロロメチル−５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
５−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−３−カルボニトリル、
２−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル−ベンゾニトリル、
３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−フルオロ−ベンゾニトリル、
３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−フルオロ−ベンゾニトリル、
４−クロロ−２−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェノール、
３−（１−クロロ−エチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（１−クロロ−エチル）−５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−（１−クロロ−エチル）−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
［３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノール、
３−クロロメチル−５−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−フラン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、
３−クロロメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エタノール、
［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−メタノール、
１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エタノール、
［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−メタノール、
２−クロロメチル−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール、
２−クロロメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール、
４−（５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−ピリジン、
２−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール、
３−（５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン、
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール、
２−（１−ブロモ−エチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール、
２−（１−ブロモ−エチル）−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール、
４−［５−（１−ブロモ−エチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−メチル−ピリジン、
２−（１−ブロモ−エチル）−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール、
２−（１−ブロモ−エチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール、
３−（１−ブロモ−エチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノール、
１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノール、
５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル、
５−チオフェン−３−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル、
５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル、
５−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル、
５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル、
［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−メタノール、
［２−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−メタノール、
［３−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール、
５−（チオフェン−３−イル−イソオキサゾール−３−イル）メタノール、
［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−メタノール、
（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−メタノール、
［５−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−イソオキサゾール−３−イル］−メタノール、
［５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−イソオキサゾール−３−イル］］−メタノール、
メタンスルホン酸１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチルエステル、
メタンスルホン酸２−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチルエステル、
メタンスルホン酸３−（３−クロロ−フェニル）−イソアゾール−５−イルメチルエステル、
メタンスルホン酸５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル、
メタンスルホン酸−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−エチルエステル、
メタンスルホン酸５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル、
メタンスルホン酸５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル、
メタンスルホン酸５−チオフェン−３−イル−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル、
メタンスルホン酸５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル、
メタンスルホン酸５−フェニル−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル、
メタンスルホン酸５−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル、
メタンスルホン酸５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル、
メタンスルホン酸１−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチルエステル、
メタンスルホン酸１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチルエステル、
メタンスルホン酸４−クロロ−５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル、
ピリミジン−４−カルボン酸、
３−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−ブロモメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール、
２−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
２−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノール、
１−［３−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−エタノール、
［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−メタノール、
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオン酸ヒドラジド、
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−酪酸ヒドラジド、
３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオンイミド酸エチルエステルヒドロクロリド、
３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸ヒドラジド、
［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−酢酸ヒドラジド、
（Ｒ）−３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−酪酸ヒドラジド、
３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−酪酸ヒドラジド、
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−２−オン、
３−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−２−オン、
３−クロロメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−アセトニトリル、
２−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピオン酸、
２−（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピオン酸、
３−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール、または
｛３−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
医薬処方物
本発明の一つの態様によれば、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５受容体（ｍＧｌｕＲ５）により媒介される疾患および以下に示されるいずれかの疾患の予防および／または治療に用いるための、式Ｉの化合物またはその塩を含んでなる医薬処方物が提供される。
この組成物は、例えば錠剤、丸剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤として経口投与に、あるいあ滅菌溶液、懸濁液またはエマルションとして非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を含む）に、あるいは軟膏、パッチ、クリーム剤として局所投与に、あるいは坐剤として直腸投与に好適な形態であってよい。
一般に、上記の組成物は１以上の通常の賦形剤、医薬用希釈剤および／または不活性担体を用いて常法にて調製され得る。
本発明の別の態様によれば、有効成分として治療上有効な量の式Ｉの化合物を１以上の薬学上許容される希釈剤、賦形剤および／または不活性担体と組み合わせて含んでなる医薬処方物が提供される。
式Ｉの化合物の好適な一日用量は、ヒトを含む哺乳類の処置に関しては、経口投与では０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与では約０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。有効成分の一般的な一日用量は幅広く異なり、関連の適応、投与経路、患者の齢、体重および性別などの様々な因子によって異なり、医師により決定され得る。
医学的用途
本発明の化合物またはその塩は個々の代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）サブタイプに対して高い効力および選択性を示すことが見出された。特に、第Ｉ群ｍＧｌｕＲ受容体に対し、より詳しくはｍＧｌｕＲ５に対して効力と選択性を示す本発明の化合物が存在する。よって、本発明の化合物は第Ｉ群ｍＧｌｕＲ受容体の興奮的活性化に関連する症状の予防および／または治療において、また、特に第Ｉ群ｍＧｌｕＲ受容体がｍＧｌｕＲ５である場合に、第Ｉ群ｍＧｌｕＲ受容体の興奮的活性化によって引き起こされるニューロン損傷を防ぐために有用であると予測される。これらの化合物は、ヒトをはじめとする哺乳類において、第Ｉ群ｍＧｌｕＲ、特にｍＧｌｕＲ５の阻害作用をもたらすために使用できる。
ｍＧｌｕＲ５は中枢および末梢神経系、ならびにその他の組織で発現が高い。よって、本発明の化合物は、急性および慢性神経疾患および精神疾患、ならびに慢性および急性疼痛疾患などのｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患の予防および／または治療に十分適していると予測される。
さらなる疾患としては、アルツハイマー病、老人性痴呆症、ＡＩＤＳ誘発型痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、片頭痛、癲癇、統合失調症、鬱病、不安症、急性不安症、強拍神経症、眼科疾患（網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障など）、聴覚障害（耳鳴など）、化学療法誘発性神経障害、疱疹後神経痛および三叉神経痛；耐性、依存性、常習性および渇望障害；脆弱Ｘ染色体をはじめとする神経発達障害、自閉症、精神遅滞、統合失調症およびダウン症候群がある。
これらの化合物はまた、片頭痛、炎症性疼痛、糖尿病性神経痛などの神経痛疾患、関節炎およびリウマチ様疾患、腰痛、術後痛に関連する疼痛、ならびに狭心症、腎疝痛または胆石疝痛、月経、片頭痛および痛風をはじめとする種々の症状に付随する疼痛の予防および／または治療にも十分適している。
その他の疾患としては、卒中、頭部外傷、低酸素および虚血性傷害、低血糖症、心血管疾患および癲癇がある。
特定の疾患の治療処置または予防処置に必要な用量は当然のことながら、治療されるホスト、投与経路および治療される疾病の重篤度によって異なる。
本発明は、両方に用いるための、以上に定義された式Ｉの化合物に関する。
本発明は、神経疾患の予防および／または治療に用いるための、以上に定義された式Ｉの化合物に関する。
本発明は、精神疾患の予防および／または治療に用いるための、以上に定義された式Ｉの化合物に関する。
本発明は、慢性および急性疼痛疾患の予防および／または治療に用いるための、以上に定義された式Ｉの化合物に関する。
本発明は、ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患の予防および／または治療に用いるための、以上に定義された式Ｉの化合物に関する。
本発明は、アルツハイマー病、老人性痴呆症、ＡＩＤＳ誘発型痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、片頭痛、癲癇、統合失調症、鬱病、不安症、急性不安症、強拍神経症、眼科疾患（網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障など）、聴覚障害（耳鳴など）、化学療法誘発性神経障害、疱疹後神経痛および三叉神経痛；耐性、依存性、脆弱Ｘ染色体、自閉症、精神遅滞、統合失調症およびダウン症候群の予防および／または治療に用いるための、以上に定義された式Ｉの化合物に関する。
本発明は、片頭痛、炎症性疼痛、糖尿病性神経痛などの神経痛疾患、関節炎およびリウマチ様疾患、腰痛、術後痛に関連する疼痛、ならびに狭心症、腎疝痛または胆石疝痛、月経、片頭痛および痛風をはじめとする種々の症状に付随する疼痛の予防および／または治療に用いるための、以上に定義された式Ｉの化合物に関する。
本発明は、卒中、頭部外傷、低酸素および虚血性傷害、低血糖症、心血管疾患および癲癇の予防および／または治療に用いるための、以上に定義された式Ｉの化合物に関する。
本発明は、消化管疾患の治療における、式Ｉおよび式ＩＩに従った化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、過渡的下部食道括約筋弛緩を抑制するための、ＧＥＲＤの治療のための、Ｇ．Ｉ．逆流の予防のための、逆流の治療、喘息の治療、喉頭炎の治療、肺疾患の治療、および体重増加不良（failure to thrive）の管理のための、式Ｉおよび式ＩＩに従った化合物の使用に関する。
本発明はまた、ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患および上記に挙げられたいずれかの疾患の予防および／または治療のための薬剤の製造における、以上に定義された式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明はまた、ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患および上記に挙げられたいずれかの疾患を罹患している、またはそのリスクのある患者において、このような症状を治療および／または予防する方法も提供し、その方法は患者に、有効量の、以上に定義されたような式Ｉの化合物を投与することを含む。
本発明の文脈において、「療法(therary)」とは、特に断りのない限り、治療ならびに予防を含む。「治療的(therapeutical)」および「治療上(therapeutically)」も相応に解釈すべきである。
本明細書において、特に断りのない限り、「アンタゴニスト」とは、リガンドによる応答の生成をもたらす伝達経路をいずれかの手段により部分的または完全に遮断する化合物を意味する。
「疾患」とは、特に断りのない限り、代謝型グルタミン酸受容体活性に関連するいずれかの症状および疾病を意味する。
非医学的用途
治療用薬物におけるそれらの使用の他、新規治療薬の研究の一環として、式Ｉの化合物またはその塩はまた、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物においてｍＧｌｕＲ関連活性の阻害剤の作用の評価のためのin vitroおよびin vivo試験系の開発および標準化における薬理学的手段としても有用である。
薬理学
本発明の化合物の薬理特性は機能的活性に関する標準的なアッセイを用いて分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、例えばAramori et al., Neuron 8:757 (1992), Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992), Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103 (1995), Balazs, et al., J. Neurochemistry 69:151 (1997)に記載のように当業者で周知のものである。これらの刊行物に記載される方法論は引用することにより本明細書の一部とする。便宜には、本発明の化合物を、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞において細胞内カルシウムの移行［Ｃａ２＋］ｉを測定するアッセイの手段により試験することができる。
細胞内カルシウムの移行は、蛍光指示薬ｆｌｕｏ−３を付加した細胞の蛍光変化を検出することにより測定した。蛍光シグナルはＦＬＩＰＲシステム（Molecular Devices）を用いて測定した。２種類の付加的な実験を用い、これらの実験は受容体を活性化する、または阻害する化合物を検出することができた。
ＦＬＩＰＲ分析に関しては、ヒトｍＧｌｕＲ５ｄを発現する細胞を、コラーゲンをコーティングした、底が透明で側面が黒い９６穴プレートに播種し、播種後２４時間で［Ｃａ２＋］ｉ移行の分析を行った。
ＦＬＩＰＲ試験は、レーザー設定０．８００ＷおよびＣＣＤカメラのシャッター速度０．４秒を用いて行った。各ＦＬＩＰＲ試験は、細胞プレートの各穴に１６０μＬののバッファーを加えることで開始した。各々化合物を添加した後、１秒間隔で５０回、その後、５秒間隔で３サンプル、蛍光シグナルをサンプリングした。応答は、サンプリング時間内の応答のピークの高さとして測定した。
ＥＣ５０およびＩＣ５０の判定は、２回行った８点の濃度応答曲線（ＣＲＣ）から得られたデータから行った。アゴニストＣＲＣは総ての応答をそのプレートに見られた最大応答に対してスケーリングすることにより作成した。アゴニスト投与のアンタゴニストブロックは、同じプレートの１４の対照穴におけるアゴニスト投与の平均応答に対してノーマライズした。
本発明者らはイノシトールリン酸（ＩＰ３）のターンオーバーに基づき、ｍＧｌｕＲ５ｄの２回目の機能アッセイをバリデートした。受容体により媒介されるホスホリパーゼＣのターンオーバーの指標としてＩＰ３の蓄積を測定する。ＧヒトｍＧｌｕＲ５ｄ受容体を安定発現するＨＥＫ細胞を、［３Ｈ］ミオイノシトールとともに一晩培養し、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水で３回洗浄し、１０ｍＭ ＬｉＣｌとともに１０分間前培養した。化合物（アゴニスト）を加え、３７℃で３０分間培養した。アンタゴニスト活性は、試験化合物を１５分間前培養した後、グルタミン酸塩（８０μＭ）またはＤＨＰＧ（３０μＭ）の存在下で３０分間培養することにより測定した。過塩素酸（５％）の添加により反応を終了させた。サンプルを回収し、中和し、重力流イオン交換カラムを用いてイノシトールリン酸を分離した。
本発明の化合物を試験する詳細なプロトコールは以下の製薬例で示される。
略号：
ＦＬＩＰＲ フルオロメトリックイメージングプレートリーダー
ＣＣＤ 電子結合素子(Charge Coupled Device)
ＣＲＣ 濃度応答曲線
ＧＨＥＫ グルタミン酸輸送体を発現するヒト胎児腎臓
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
（バッファー）
ＩＰ３イノシトール三リン酸
ＤＨＰＧ ３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
製造方法
本発明のもう１つの態様は式Ｉの化合物またはその塩を製造する方法を提供する。
このような方法の以下の記載を通じ、適当であれば、有機合成の分野の熟練者に容易に理解される方法で種々の反応物および中間体に好適な保護基を付加され、その後除去されるものと理解すべきである。このような保護基を用いる常法ならびに好適な保護基の例は、例えば、"Protective Groups in Organic Synthesis, "T. W. Green, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 1999に記載されている。また、化学的操作による基または置換基の、別の基または置換基への変換を、最終生成物へ向かう合成経路上の、いずれの中間体または最終生成物に対しても実行することが可能であることも理解すべきであり、ここにおいて、変換の可能な型は、変換に用いられた条件または試薬に対して、その段階で分子に保有されている他の官能性の固有の不適合性によってのみ制限される。こうした固有の不適合性、および適切な変換の実施および適した順序の合成工程によりそれらを回避する方法は、有機合成の分野の熟達者には容易に理解されるであろう。変換の例は以下に与えられており、記載された変換は、変換が例示された一般的な基または置換基のみに制限されないことを理解すべきである。他の適した変換についての参照および記述は、“Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations” R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989) 中に与えられている。他の適した反応についての参照および記述は、有機化学の教科書に記述されている、例えば、“Advanced Organic Chemistry”, March, 4th ed. McGraw Hill (1992) または “Organic Synthesis”, Smith, McGraw Hill, (1994) 。中間体および最終生成物の精製のための技術には、当業者には容易に理解されるであろう、例えば、カラムまたは回転プレート上の順相および逆相クロマトグラフィー、再結晶、蒸留および液体−液体または固体−液体抽出が含まれる。置換基および基の定義は、異なって定義されている場合を除いて、式Ｉに定義されている通りである。用語「室温」および「外界温度」は、特に断りのない限り、１６から２５℃の間の温度を意味するであろう。
特に断りのない限り、Ｐ、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｍ１、Ｍ２、ｍおよびｎは式Ｉと同様に定義される。
総ての出発物質は市販されているか、またはこれまでに文献に記載されている。
１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Bruker300、Bruker DPX400またはVarian +400スペクトロメーター（１Ｈ ＮＭＲに関してはそれぞれ３００、４００および４００ＭＨｚで作動）のいずれかで、特に断りのない限り、溶媒として重水素化クロロホルム中、参照としてＴＭＳまたは残渣溶媒シグナルを用いて記録した。記録した化学シフトは総てδスケールでのｐｐｍと、記録に表れているようなシグナルのファインスプリッティング（ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線）である。
液体クロマトグラフィー分離−質量スペクトル検出のインライン分析は、Alliance 2795（ＬＣ）とＺＱ一連四重極質量分析計からなるWaters LCMSで記録した。質量分析計は陽イオンまたは陰イオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン化源を備えていた。イオンスプレー電圧は±３ｋＶで、質量分析計はスキャン速度０．８秒でｍ／ｚ１００〜７００をスキャンした。カラムＸ−Terra MS、Waters、Ｃ８、２．１×５０ｍｍ、３．５μｍに、１０ｍＭ酢酸アンモニウム（水溶液）、または０．１％ＴＦＡ（水溶液）中、５％〜１００％アセトニトリルの直線勾配を適用した。
分取逆相クロマトグラフィーは、ダイオードアレイ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ自動分取ＨＰＬＣにて、カラムとしてXTerra MS C8、１９×３００ｍｍ、７μｍを用いて行った。
ＭＳトリガー分取逆相クロマトグラフィーは、ダイオードアレイ検出器とＺＱ質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ自動精製ＬＣ−ＭＳシステムにて、カラムとしてXTerra MS C8、１９×１００ｍｍ、５μｍを用いて行った。
クロマトロンによる精製は回転シリカゲル／ジプサム（Merck、60 PF-254、硫酸カルシウム含有）コートガラスシート（被覆層１、２、または４ｍｍ）にて、TC Research 7924Tクロマトロンを用いて行った。
生成物の精製はChem Elut Extractionカラム（Varian、カタログ番号1219-8002）、Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPEカラム（Varian、カタログ番号12256018;12256026;12256034）を用い、またはシリカ充填ガラスカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによっても行った。
マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射を行えるSmith Synthesizer Singleモードマイクロ波キャビティーで行った（Personal Chemistry AB,Uppsala,Sweden）。
略号：
ａｔｍ 気圧
ａｑ． 水溶液
ＣＤＩ Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ｄ 日（単数または複数）
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＣ Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＢＯＰＡ 過酸化ベンゾイル
ＥＤＣｌ Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ｈ 時間（単数または複数）
ｈｅｐ ヘプタン
ｈｅｘ ヘキサン（類）
Ｐ−ＢＥＭＰ ポリスチレン結合２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスポリン
Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ ［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド
ＤＡＳＴ （ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｅｔ エチル
Ａｃ アセチル
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
Ｍ，Ｎ モルおよび規定
ＭｅＯＨ メタノール
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ
ＨＭＤＳ ヘキサメチルジシラジド
Ｍｓ メシレートまたはメタンスルホニル
ｍｉｎ 分
ＮＡＤＰＨ ニコチンアミド−アデニンジヌクレオチドリン酸、還元型
ｎＢｕＬｉ １−ブチルリチウム
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｎｏｖｏｚｙｍｅ ４３５（登録商標） ポリマー支持カンジダ アンタルチカ リパーゼ（candila Antartica Lipase）の登録商標名
ｏ．ｎ． 一晩
ｐｒｅｐ 分取
ｒ．ｔ．またはｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミン
ＬＨＡ 水素化リチウムアルミニウム
ＭＣＰＢＡ メタ−クロロ過安息香酸
ＳＰＥ 固相抽出
Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ ［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔｓ トシルまたはパラ−トルエンスルホニル。
式Ｖの化合物の一般合成：
Figure 0004912157
Ｒ７がＭ１−（Ｒ２）ｎ−Ｐ−（Ｒ１）ｍ１、Ｍ２−（Ｒ３）ｎ−Ｘ４−Ｑ−（Ｒ４）ｍ２、およびＭ２−（Ｒ３）ｎ−Ｇ（式中、Ｇは脱離基、または次に脱離基に変換され得る基である）からなる群から独立に選択される式Ｖの化合物は、適宜活性化された式III（式中、ＬＧは脱離基である）の化合物から生成した式IVの化合物を式IIの化合物とともに環化することにより製造し得る。式IIの化合物は好適なニトリルから、メタノール、エタノール、水またはそれらの混合物などの好適な溶媒中、水酸化物、炭酸塩または酢酸塩などの適当な塩基を用い、ヒドロキシルアミンを添加することにより製造し得る。
式IIIの化合物は次のようにして活性化できる：ｉ）塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの好適な試薬を用い、酸から生成した酸塩化物として；ii）クロロギ酸アルキルなどの試薬での処理から生成した無水物または混合無水物として；iii）ＥＤＣＩなどのアミドカップリング試薬中の酸をＨＯＢｔ、またはＨＢＴＵのようなウロニウム塩で活性化させる従来の方法を用いて；iv）高温（８０〜１１０℃）で、エタノールまたはトルエンなどの溶媒中、ｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基を用いてヒドロキシアミジンが脱プロトン化される場合にはアルキルエステルとして；ｖ）目的の基質に対する他の好適な活性化方法のいずれかによる。
エステルの形成は、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような適当な有機塩基または重炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどの無機塩基とともに、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの適当な非プロトン性溶媒を用いて達成し得る。
オキサジアゾールを形成するためのこのエステルの環化は、粗エステルに対して、溶媒を蒸発させてＤＭＦなどのより沸点の高い溶媒と置き換えることで、あるいは水性抽出して半精製材料を得ること、または標準的なクロマトグラフィー法により材料を精製することで行うことができる。環化は、ピリジンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、またはテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムのような試薬を利用する低温法を用いて、通常は加熱により、または電磁波照射（１００〜１８０℃）により、または他のいずれかの好適な既知文献の方法により達成し得る。
また、適宜保護された他の適合する非反応性の官能基がこれらの基質中に存在してもよい。
上記の反応のさらなる例は、引用することにより本明細書の一部とされるPoulain et al., Tetrahedron Lett., (2001), 42, 1495-98, Ganglott etal., Tetrahedron Lett. (2001), 42, 1441-3に見出せる。
式IIおよびIIIの化合物の製造に用いるニトリルおよび酸の合成：
アリールニトリルはパラジウムまたはニッケル触媒下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、シアン化亜鉛などの適当なシアン化物供給源を用いてアリールハリドまたはトリフレートのシアン化を含む種々の方法により得られる。対応する酸は、ニトリルから、水性アルコールなどの好適な溶媒中、酸性または塩基性条件のいずれかの下での加水分解により得られる。アリール酸はまた、ヨード−またはブロモ−リチウム交換の後、ＣＯ２でトラップして直接酸を得ることをはじめ、他の種々の供給源からも得られる。
酸は、酸塩化物または混合無水物経由を含む酸を活性化する適合する任意の方法、その後の、好適な塩基の存在下での塩化アンモニウム、ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中の水酸化アンモニウム、メタノール性アンモニアまたはアンモニアをはじめとするいずれかのアンモニア供給源でのトラップ、を用いて第一級アミドに変換することができる。このアミド中間体は塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの種々の脱水試薬を用いてニトリルに変換することができる。酸をニトリルに変換するこの一連の反応はまた、適宜保護されたアミノ酸誘導体をはじめとする非芳香族酸にも適用し得る。アミノ酸の、または他のいずれかの酸出発物質の遠位のアミンに好適な保護基は、Ｂｏｃなどのカルバミン酸保護基をはじめとするアミン官能基の塩基性および求核性を取り除くいずれの基であってもよい。
市販の類似体を利用してより容易に製造される酸もある。例えば、６−メチルピリジン−４−カルボン酸は２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸の脱塩素化により製造される。ある種の置換フルオロ−ベンゾニトリルおよび安息香酸は、ブロモ−ジフルオロ−ベンゼンから、高温（８０〜１２０℃）で長時間、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適合する溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、イミダゾールなどの好適な求核試薬で１個のフルオロ基を置換することにより得られる。次に、このブロモ基を上記のように酸またはニトリルへと合成すればよい。
１，３−二置換および１，３，５−三置換安息香酸ならびにベンゾニトリルは、容易に入手できる置換イソフタル酸誘導体を利用することにより製造することができる。ジエステルの一加水分解により、酸と、種々の試薬、最も典型的には塩化チオニル、塩化オキサリルまたはクロロギ酸イソブチルなどとの選択的反応が可能となる。この活性化された酸から、いくつかの生成物が得られる。上記のように脱水によりニトリルを形成するために用いる第一級アミドの他、テトラヒドロフランなどの適合する溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの種々の還元試薬を用い、この混合無水物または酸塩化物に対してヒドロキシメチル類似体への還元を行ってもよい。このヒドロキシメチル誘導体は、エタノールなどの適当な溶媒中、パラジウム・カーボンなどの好適な触媒供給源による触媒的水素化を用い、さらにメチル類似体へと還元することもできる。このヒドロキシメチル基はまた、アシル化、アルキル化、ハロゲンへの変換など、ベンジル性アルコールに好適ないずれかの反応に用いることができる。また、この種のハロメチル安息香酸は、市販されていない場合、メチル誘導体の臭素化から得ることもできる。ヒドロキシメチル誘導体のアルキル化により得られるエーテルはまた、テトラヒドロフランまたはアルコールなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの適当な塩基を用い、適当なアルコールと反応させることにより、ハロメチルアリール安息香酸誘導体から得ることもできる。また、他の置換基が存在する場合には、これらを標準的な変換反応に用いてもよい。アニリンを亜硝酸ナトリウムで処理するとジアゾニウム塩が得られ、これをテトラフルオロホウ酸を用い、フッ化物などのハロゲン化物へと変換することができる。フェノール類は炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下でアルキル化剤と反応して芳香族エーテルを形成する。
式ＩＸの化合物の形成
Figure 0004912157
Ｒ７がＭ１−（Ｒ２）ｎ−Ｐ−（Ｒ１）ｍ１、Ｍ２−（Ｒ３）ｎ−Ｘ４−Ｑ−（Ｒ４）ｍ２、およびＭ２−（Ｒ３）ｎ−Ｇ（式中、Ｇは脱離基、または次に脱離基に変換され得る基である）からなる群から独立に選択される式IXの化合物は、トルエンなどの溶媒中、好適な温度（０℃〜１００℃）で、炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの好適な塩基を用いた塩基性条件下で、式VIとVIIの間の１，３−双極性環状付加反応により製造され得る。VI型の化合物の合成はこれまでに例えばKim, Jae Nyoung; Ryu, Eung K; J. Org. Chem. (1992), 57, 6649-50などの文献に記載されている。VII型のアセチレンを用いた１，３−双極性環状付加反応もまた、VIII型の置換ニトロメタンを用い、高温（５０〜１００℃）で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＰｈＮＣＯなどの求電子試薬による活性化によって行うことができる。Li, C-S.; Lacasse, E.; Tetrahedron Lett. (2002) 43; 3565 - 3568．VII型のいくつかの化合物は市販されているか、または当業者に公知の標準法により合成され得る。
あるいは、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基を用いた塩基性条件を用いるメチルケトンとエステルのＣｌａｉｓｅｎ縮合から得られる式Ｘの化合物から、高温（６０〜１２０℃）で、例えば塩酸塩の形態のヒドロキシルアミンを用いた縮合とそれに続く環化により式IXの化合物が得られる。
両方法とも、その後、官能基の転移が必要であると理解される。エステル基の場合、これらの転移としては、限定されるものではないが、以下の３つの手順：ａ）ＴＨＦなどの溶媒中、ＬＡＨなどの好適な還元剤を用いた完全還元、ｂ）ＤＩＢＡＬなどの好適な選択的還元剤を用いた部分的還元と、その後の、アルキルハライドによるアルキル化、ｃ）トルエンまたはＴＨＦなどの溶媒中、アルキルマグネシウムハライドなどのアルキル金属試薬を用いたアルキル化と、その後の例えばメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムによる還元のいずれかが挙げられる。
式XIVの化合物の形成：
Figure 0004912157
Ｒ７がＭ１−（Ｒ２）ｎ−Ｐ−（Ｒ１）ｍ１、Ｍ２−（Ｒ３）ｎ−Ｘ４−Ｑ−（Ｒ４）ｍ２、およびＭ２−（Ｒ３）ｎ−Ｇ（式中、Ｇは脱離基、または次に脱離基に変換され得る基である）からなる群から独立に選択される式XIVの化合物は、XI型のテトラゾール化合物から、酸塩化物または無水物などのIII型の単離可能な化合物、またはＬＧが例えば、ＤＣＣまたはＥＤＣＩなどの試薬を用いた酸の活性化によってin situ形成されることができるIII型の化合物を用いるアシル化とその後の１，３，４−オキサジアゾールへの再配列によって製造することができる。Jursic, B.S.; Zdravkovski, Z.; Synth.Commun.; (1994) 24; 1575-1582.
あるいは、式XIVの化合物はまた、XII型のアシルヒドラジドから、高温（６０〜１３０℃）で、ＬＧがクロリドまたはアルコキシドなどの脱離基である式XIIIまたはIIIの化合物の存在下で加熱することで、一段階にて製造され得る。式XIIIの化合物の反応はニートで、またはベンゼンまたはキシレンなどの好適な非プロトン性溶媒、もしくはエタノールまたはｎ−ブタノールなどのプロトン性溶媒を用いて行うこともできるし、あるいは、ＫＯｔＢｕなどの塩基、またはｐ−トルエンスルホン酸もしくは酢酸などの酸の存在により促進され得る。参照文献：Saunders, J.; Cassidy, M.; Freedman, S. B.; Harley, E. A.; Iversen, L.L. J. Med. Chem.; (1990) 33; 1128-1138; Peet, N. P.; Sunder, S. J. Heterocycl. Chem.; (1984) 21; 1807-1816参照。式IIIの化合物に関しては、例えばこれまでにKakefuda, Akio; et al.; Bioorg. Med. Chem. (2002), 10; 1905-1912に記載されているように、五酸化リンなどの脱水剤を用いて、形成された反応中間体の環化を増加させてもよい。
式XVIの化合物の形成：
Figure 0004912157
上記で定義されたＲ８がＭ１−（Ｒ２）ｎ−Ｐ−（Ｒ１）ｍ１、Ｍ２−（Ｒ３）ｎ−Ｘ４−Ｑ−（Ｒ４）ｍ２、およびＭ２−（Ｒ３）ｎ−Ｇ（式中、Ｇは脱離基、または次に脱離基に変換され得る基である）からなる群から独立に選択される式XVIの化合物は、Lee およびHong; Tetrahedron Lett., (1997), 38, 8959-60の手順に従い、酸性条件下、in situ生成されたＴｌ（ＯＴｆ）３の存在下で式XVaとXVbの化合物を反応させることにより製造され得る。
あるいは、式IIIおよびXVIIの化合物を式Ｖに関して上記したように反応させて式XVIIIの中間体を得てもよい。このような中間体から、環状脱水反応によりオキサゾリンを生成した後、同じ反応ポットでＢｒＣＣｌ３を用いて脱水素反応を行い、目的のオキサゾールを得ることができる。Phillips, A.J.; Uto, Y.; Wipf, P.; Reno, M.J. およびWilliams, D.R., Organic Letters, (2000) 2, 1165-8.
脱離基の求核置換によるＸ ４ とＭ ２ またはＱとＭ ２ の間の結合の形成：
Figure 0004912157
式XXの化合物を用いて、式XIX（Ｒ７はＭ１−（Ｒ２）ｎ−Ｐ−（Ｒ１）ｍ１である）の化合物の脱離基ＬＧを置換することができる。Ｘ４がＮおよびＳのヘテロ原子で表される場合、この反応は炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンなど、Ｘ４残基の脱プロトン化による反応を促進し、かつ、塩基の存在下での反応により生じる過剰な酸の形成を防ぎ得る適当な塩基の存在下で行われる。この反応はアセトニトリルまたはＤＭＦなどの適当ないずれかの溶媒を用いて行うことができ、また、室温、または反応を加速するために高温（３５〜１００℃）で行うことができる。
このような条件は、当業者に公知の標準的な技術を用い、並行合成に用いられる装置を適宜改良して用い得る。
同様に、これらの反応条件は、Ｘ４＝結合であり、環Ｑが上記で定義されたようなＮなどのヘテロ原子を含む縮合二環である場合に、式XXの化合物に対しても行うことができる。後者の場合、またはＸ４＝Ｎである上記の場合、例えば、Murdoch, Robert; Tully, W. Roger; Westwood, Robert; J.Heterocycl.Chem.; (1986), 23; 833-841などの先行文献に記載されているように、ＤＭＦ中のＮａＨが好ましい。
Ｘ４＝Ｃを含む式XXの化合物に関しては、脱プロトン化を達成するには、一般に周囲温度以下の温度、例えば−７８℃または０℃で、ＴＨＦ、ヘキサンまたはトルエンなどの好適な非プロトン性溶媒中、例えばＬＤＡ、ｎ−ブチルリチウムまたは他のいずれかのアルキル金属塩基などの強塩基を用いる必要がある。
Figure 0004912157
上記のタイプのチオメチルオキサジアゾールの合成のためのもう一つの手順としては、適宜置換されたヒドロキシアミジンと、これもまた適宜置換され、活性化された酸カップリング相手の組み合わせから非環式エステルIVaおよびIVbを形成するものがある。チオール求核試薬を用いたクロリドの置換は上記のオキサジアゾールの形成の方法のうちの一つを用い、環化直前に行えばよい。また、この置換をクロロメチルヒドロキシアミジンまたはクロロメチル酸出発材料で行った後、上記のような二段階のエステル化および環化を行ってもよい。記載の条件は、当業者に公知の標準的な技術を用い、並行合成のためも用いられる装置を適宜改良して用いる得る。
４−アルキル−トリアゾールチオール／チオンの形成：
Figure 0004912157
酸塩化物または活性化された酸または上述のようなアミドカップリング条件下の対応する酸などの好適ないずれかのアシル化剤を、ピリジンまたは非求核性アミンなどの塩基の存在下で好適な４−アルキル−３−チオセミカルバジドと反応させ、Ｒ４が上記で定義されたような式XXVの非環式中間体化合物を形成する。また、同じ中間体がアシルヒドラジドとイソチオシアン酸アルキルの反応により得られる。式XXVIの化合物を得るための環化は、水、水−ジオキサン、水性アルコール、またはその混合物などの適当な溶媒中、高温にて水酸化物または重炭酸塩などの適当な無機塩基で処理することにより容易に行われる。
当業者に公知の標準的な技術を用いた並行合成のため、このような条件を、上述のものの代わりに、例えばＰ−ＢＥＭＰなどの固相塩基を用いる場合には、使用装置を適宜改良して用いてよい。
式XXVの化合物は上記の条件下、その互変体を介して式XIXの化合物と反応し、式IaのＳ−アルキル化化合物が得られる。
その環の他の窒素原子上（１および２）でアルキル化されたトリアゾールチオンXXIXおよびXXXIも同様の手順により得られる。２−アルキルトリアゾールチオンXXVIIIは、高温、例えば８５℃、トルエン中、イソチオシアン酸アロイルをアルキルヒドラジンで処理した後、重炭酸塩水溶液とともに加熱することにより得られる。また、同じ生成物が、類似の２−アルキル−３−チオセミカルバジドを、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、活性化された酸で処理した後、アルカリ性閉環して上記の生成物XXVIを得る場合と同様にしてアルカリ性閉環することによっても得られる。
Figure 0004912157
１−アルキルトリアゾールチオンXXXIは、好適なＮ−アルキル−Ｎ−アシルヒドラジドを、ＨＣｌまたはその他の適合する強酸の存在下でチオシアン酸カリウムと反応させることにより、上記の式XXVIの化合物が得られるアルカリ性閉環と同様にしてアルカリ性閉環を受ける１−アシル−１−アルキル−３−チオセミカルバジド中間体を介してされ得る。
式XXXIIIの化合物の形成：
Figure 0004912157
式XXXIIIの化合物は、ｎが０、１または２と定義される式XXXIIaの環式チオ尿素をアルキル化して、式XXXIIbの化合物（例えば、ｎ＝１の場合には２−メチルチオ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン）の化合物を得ることにより製造され得る。アルキル化剤として例えばヨウ化メチルを用いたアルキル化は、室温または高温にて、数種の溶媒（ＤＭＦ、アセトン、ＣＨ２Ｃｌ２など）中で行うことができ、これまでにKennedy, Kevin J.; Simおよびan, Tiberiu L.; Dix, Thomas A.; Synth.Commun.; (1998); 24; 741-746により記載されているような、そのヨウ化水素塩として生成物が得られる。環式チオ尿素は当業者に公知の合成によるか、または商業ソースにより容易に得られる。式XXXIIcの化合物は、XXXIIb型の対応する化合物のヒドラジン分解から得られる。ヒドラジン分解は好ましくは、これまでにKrezel, Izabella; Pharmazie; (1994); 94, 27-31により記載されているように、ＥｔＯＨ中でヒドラジン水和物とともに還流して行われる。最後に、式XXXIIIの縮合トリアゾールが、熱アシル化および式XXI（式中、ＬＧは例えばハリドとしての脱離基である）の化合物と式XXXIIcの化合物の間の縮合反応により形成され得る。このような反応はピリジン中、または塩基の存在下でＥｔＯＨもしくはトルエン中で行える。通常の加熱またはマイクロ波照射を用い得る。同様に、XXXIIIは、高温、メタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒中、ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で製造され得る（ここで、XXIはまたエステルまたはカルボン酸であってもよい）。
式XXXIIIaの化合物を得るための同様の方法を用い、式XXXIId（式中、Ｒ８はスキームのように定義され、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義された通りである）の非環式チオ尿素を用いることもでき、ここで、ヒドラジン部分の導入はヒドラジンを用いた後に、アシル化するか、または予め生成されたアシルヒドラジンを用いることにより行える。
式XXXVの化合物の形成：
Figure 0004912157
式XXXIVbの化合物は、上記と同様の方法を用い、例えばXXXIVaを活性化して、必要に応じてトリエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化オキサリルまたはペンタクロロホスフィンを用いることで対応する塩化イミドイルを得ることにより製造され得る。この中間体はin situで用いてもよく、あるいは、上記で用いたような式XXIIIの化合物によりトラップする前に単離してもよい。次に、この生成物をＤＭＦなどの好適な溶媒中、酸性または塩基性条件下で環化して式XXXVの化合物を得ることができる。XXXVは式Ｉの化合物の形成において用いられる中間体であり得、または最終的な式Ｉの生物活性化合物であり得る。
式XXXV（式中、Ｒ８は上記で示された群から独立に選択される）の化合物はまた、式XXXVIa（例としてエチルイミデートが示される）とXXXVIbの化合物を反応させた後、アミンの存在下、高温（４０〜８０℃）で環化することにより製造され得るが、ここで、アミンは好ましくは、限定されるものではないが、過剰量で使用でき、後処理が簡単なように低沸点であるべきである。このようなアミンの例としては、限定されるものではないが、例えばメタノール、ＴＨＦまたはジクロロメタン中の溶液として使用できるメチルアミンまたはエチルアミンが挙げられる。
式XXXVIaおよびXXXVIbの化合物の形成：
Figure 0004912157
式XXXVIa（式中、Ｒ８は上記で示された群から独立に選択される）の化合物は、プロトン性酸、例えば塩酸の存在下、エタノールなどのアルコール中、式XXXVIeのニトリルの反応により製造され得る。このニトリルは上記のように酸XXXVIdから得られる。また、式XXXVIdの化合物を用いて、式XXXVIb（式中、Ｒ８は上記で示された群から独立に選択される）のアシルヒドラジドを製造してもよい。このタイプの物質XXXVIbはまた、酸から直接形成することもできる。XXXVIf型の中間体エステルを、ニートヒドラジン、塩基の存在下でのヒドラジン塩、または後処理を簡単にするためにはヒドラジン水和物と反応させるのが有利である。しかし、求核作用を受けやすい物質ではin situ活性化を用いる酸を介した直接的経路が有利であり、また、短い反応工程で生成物が得られる。
式XXXVIdおよびXXXVIfの化合物の形成：
Figure 0004912157
式XXXVIdおよびXXXVIf（式中、Ｒ７はＭ１−（Ｒ２）ｎ−Ｐ−（Ｒ１）ｍからなる基である）の化合物は非限定的な方法：ａ）式XIIのアシルヒドラジド化合物と環式無水物またはモノエステル化二酸との反応、その後の形成された中間体の環化によりそれぞれXXXVIdおよびXXXVIf（Ｘ１＝Ｏ、Ｘ２およびＸ３＝Ｎ）型の１，３，４−オキサジアゾールが得られる；ｂ）式IIのヒドロキシアミジンと、環式無水物またはモノエステル化二酸との反応および環化を用いると、１，２，４−オキサジアゾール類似体XXXVIdおよびXXXVIf（式中、Ｘ１およびＸ２＝Ｎ、Ｘ３＝Ｏ）が得られる；ｃ）III型の化合物とヒドロキサミジン型の化合物（スクシニル誘導体を除く）との反応を用い、１，２，４−オキサジアゾール類似体XXXVIf（式中、Ｘ１およびＸ３＝Ｎ、Ｘ２＝Ｏ）が得られる。化合物XXXVIdおよびXXXVIfは上記のようにＸ１、Ｘ２またはＸ３の性質に応じて相互変換され得る。
式Ｉｂの化合物の形成：
Figure 0004912157
式Ib（式中、Ｒ７は基Ｍ１−（Ｒ２）ｎ−Ｐ−（Ｒ１）ｍ１から選択される）の化合物は、下記のようにXIVから生成された式XXXVIIの化合物から、Ｍｅ３ＯＢＦ４またはジメチル硫酸を用いた選択的Ｏアルキル化（例えば、ａ）Sheu, Jennline; Smith, Michael B.; Oeschger, Thomas R.; Satchell, Jacqueline; Org.Prep.Proced.Int.; (1992); 24, 147 - 158；またはｂ）Hutchinson, Ian S.; Matlin, Stephen A.; Mete, Antonio, Tetrahedron Lett.; (2001); 42; 1773 - 1776)などの文献に記載）によって製造され得る。次に、このメトキシ基をXXIII型のアシルヒドラジドにより置換した後、閉環縮合を行い、トリアゾール複素環を成形することができる。これは、例えば、これまでにLawson, Edward C.; Hoekstra, William J.; Addo, Michael F.; およびrade-Gordon, Patricia; Damiano, Bruce P.; Kauffman, Jack A.; Mitchell, John A.; Maryanoff, Bruce E.; Bioorg.Med.Chem.Lett.; (2001); 11; 2619 - 2622によって記載されているように、エタノール、トルエン、ＤＭＦまたはピリジン中、一定加熱またはマイクロ波照射下で行える。
式Ｉｂの一つの好ましいサブセットは、式ｇのものであり、以下のスキームに従って作製し得る。
Figure 0004912157
式ｂの化合物は、Ｍｅ３ＯＢＦ４またはジメチル硫酸を使用する、環式ラクタムａの選択的Ｏアルキル化を通して生成させることができる（先行する文献に記載されているように、例えば：ａ）Sheu, Jennline; Smith, Michael B.; Oeschger, Thomas R.; Satchell, Jacqueline; Org.Prep.Proced.Int.; (1992); 24, 147 - 158 ；またはｂ） Hutchinson, Ian S.; Matlin, Stephen A.; Mete, Antonio, Tetrahedron Lett.; (2001); 42; 1773 - 1776 ）。メトキシ基は次に、ヒドラジンにより置き換えることができて中間体ｃを形成させ、それはアシル化できて中間体ｄを提供しうる。もしくは、アシルヒドラジドを使用して、メトキシ基を置き換えることができ、直接的にｄを得る。トリアゾール複素環ｅを形成するための閉環縮合は、例えば、これまでにLawson, Edward C.; Hoekstra, William J.; Addo, Michael F.; Andrade-Gordon, Patricia; Damiano, Bruce P.; Kauffman, Jack A.; Mitchell, John A.; Maryanoff, Bruce E.; Bioorg.Med.Chem.Lett.; (2001); 11; 2619 - 2622 によって記載されているように、通常の加熱またはマイクロ波照射での熱的条件下、エタノール、トルエン、ＤＭＦまたはピリジン中で行うことができる。
式ｇの化合物（式中、Ｒ７は群Ｍ１−（Ｒ２）ｎ−Ｐ−（Ｒ１）ｍ１から選択される）は、脱プロトン化および式ｆの化合物との反応により、式ｅの化合物から製造できる。このことは、芳香族トリアゾール環の安定化のため、強塩基を使用して達成しうるが、Ｒが、エステル、ニトリルまたはスルホンのように、生じるカルバニオンの追加の安定化を提供する基である場合、反応は促進される。
XXXVII型の化合物は、これまでに例えばGrieco, Paul A.; Kaufman, Michael D.; J.Org.Chem.; (1999); 64; 6041 - 6048)に記載されているように、環式アミド、ラクタムの反応によって製造することができる。ここで、環式アミド、ラクタムは、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、連続的に、２当量の強塩基、例えばｎ−Ｂｕｌｉで処理することによりジアニオン発生させ、そして１当量の式XIXの化合物を添加することによって、カルボニルのα位において容易にアルキル化される。あるいは、これまでに例えばPadwa, Albert; Beall, L. Scott; Heidelbaugh, Todd M.; Liu, Bing; Sheehan, Scott M.; J.Org.Chem.; (2000); 65; 2684 - 2695に記載されているように、１当量の塩基、例えばＬＤＡだけが必要なＮ保護ラクタムを用いてアルキル化のためのアニオンを生成してもよい。
式Ｉｃの化合物の一般合成：
Figure 0004912157
式Ic（式中、Ｒ７はＭ１−（Ｒ２）ｎ−Ｐ−（Ｒ１）ｍ１からなる）の化合物は、式XXXVIIIの化合物と、式XXXIXの化合物の反応、その後の環化によって製造され得る。式XXXIXの化合物は好適な第二級アミドから、必要に応じてトリエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化オキサリルまたは五塩化リンを用いて製造してもよく、in situで用いても、あるいは上記のようにXXXIVaから単離された材料を用いてもよい。
式XXXVIIIの化合物は、対応するアルコールから、それをホスゲンまたは好ましくはカルボニルジイミダゾールなどのホスゲン類似体と反応させた後にヒドラジンとカップリングすることにより製造され得る。
Figure 0004912157
式ＩｃまたはＩｄ（式中、Ｘ４＝Ｏ、かつ、Ｒ７はＭ１−（Ｒ２）ｎ−Ｐ−（Ｒ１）ｍ１である）の化合物を合成する他の手段としては、例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの溶媒中、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの好適な塩基中で、XI型の化合物を、XLI型の化合物（脱離基がトシル−、メシル−、ハロ−または他のいずれかの適当な基である）でＯ−アルキル化することによるものがある。
XLI型の化合物は、トリアゾールXXVIで例示されるように、適当なアルキル化またはアリール化試薬を用いて硫黄基をアルキル化またはアリール化した後、ＭＣＰＢＡ、酢酸中の過酸化水素、または過マンガン酸カリウムなどの酸化剤を用いて、このチオ基を対応するスルホンへと二重酸化することにより合成され得る。このような一連の反応はこれまでに例えばAkerblom et al. J. Med. Chem. 16, 312 (1973)により記載されている。あるいは、トリアゾールライドは、これまでに例えばAshton, W.T. et al. J. Med. Chem. 36, 591 (1993)などの文献に記載されているように合成してもよい。
これらのアルコールは、式Ｖの化合物の一般合成に関して上記したように、オキサジアゾールまたはイソキサゾール部分の合成の際に直接製造され得る。あるいは、それらは、Palazzo et al. J. Heterocycl. Chem. (1979) 16:1469により記載されているような三段階反応を用い、その後に、得られたアルデヒド（またはその水和物）の、例えばメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを用いた標準的な還元プロトコールにより、ハライド、例えばクロリドなどの適当な脱離基を伴うオキサジアゾールまたはイソキサゾールユニットから製造され得る。
Figure 0004912157
さらに別の方法では、ハライド、例えばクロリドなどの適当な脱離基を含むXIVユニットの化合物とヒドロキシベンゾトリアゾールを、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下で反応させてXLa型の化合物を得ることを含み得る。あるいは、XLaは、ヒドロキシベンゾトリアゾールが、オキサジアゾールへの環化の際に、ＥＤＣＩを伴うコアクチベーターとして、または式II〜Ｖの化合物の反応に関して上記したように、ＨＢＴＵなどのカップリング試薬からの副生成物の結果として存在する場合にも得られる。XLaは、好ましくは、適当な温度（−７５℃〜＋７５℃）にて、テトラヒドロフラン、メタノール、水またはそれらの混合物などの好適な溶媒中（ＴＨＦが好ましい溶媒である）、長時間（５〜３６０分）にわたってサマリウム二ヨウ素を添加することによりアルコールへと変換することができる。
Ｎ−Ｏ結合の開裂は、あるいは、当業者に知られているように、ラレーニッケルなどの好適な触媒の存在下で、一般的に用いられる水素化法を用いて行うこともできる。式XLaの化合物において、オキソベンゾトリアゾール官能基は脱離基としても働き得る。よって、化合物XLaは上記のように化合物XXと反応し得る。
Ｉｅ型の化合物の形成：
Figure 0004912157
式Ｉｅ（式中、Ｒ７はＭ１−（Ｒ２）ｎ−Ｐ−（Ｒ１）ｍ１である）の化合物は、上記のようにXLIIIb型の化合物をXIX型の化合物で求核置換することにより製造され得る。XLIIIb型の化合物は、熱条件下でＰ２Ｓ１０またはＬａｗｅｓｓｏｎの試薬を用いてそれらのオキシ類似体XLIIIaを反応させることにより製造され得る。XLIIIa型の化合物の合成は、Takeuchi, H., Hagiwara, S., Eguchi, S., Tetrahedron (1989); 45; 6375-6386に記載されている。
Ｑ環における置換の導入：
Ｑ環上に置換が必要な場合、置換反応に用いるため、適宜置換されたアリールまたはヘテロアリールチオールを選択すればよい。同じことが、最終化合物において同じ置換を果たす置換または非置換アリールまたはヘテロアリールチオール以外の求核試薬についても当てはまる。このアリールまたはヘテロアリール残基が、限定されるものではないが、アニリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドールなどの場合のようなＮＨ部位をはじめとする、直接導入された、または脱保護反応の結果として、影響を受けやすい反応部分を有する場合には、式If（Ｒ７はＭ１−（Ｒ２）ｎ−Ｐ−（Ｒ１）ｍ１である）の化合物は、ＮＨ残基を脱プロトン化するための、アルキルリチウムまたはアルカリ金属水素化物または水酸化物などの好適な塩基を用いて、そしてアルキルハライド、酸塩化物または無水物、クロロホルメート、塩化カルバモイル、塩化スルホニル、イソシアネート、イソチオシアネートなどの好適な求電子試薬を添加すると、Ｒ４で置換されて式Iaの置換生成物を得ることができる。
Figure 0004912157
Ｍ ２ 置換基およびＸ ４ 置換基の導入：
大部分の酸性プロトンがＸ４に隣接する原子またはＸ４自体に存在する場合、置換は、式Iaの化合物を、ＴＨＦまたはジエチルエーテルのような好適な非プロトン性非酸性溶媒中、アルキルリチウムまたはアルカリ金属水素化物などの強塩基で脱プロトン化した後、得られたアニオンを、アルキルハライド、酸塩化物または無水物、クロロホルメート、塩化カルバモイル、塩化スルホニル、イソシアネート、イソチオシアネートなどのような好適な求電子試薬でトラップすることにより行える。過剰量の塩基および求電子試薬を用い、十分な時間反応させる場合は、２つのＲ３置換基（Ｍ２は炭素で例示される）の導入に関して以下に示すように、２つの水素が求電子試薬により置換され得る。式Igの化合物を得るための、その後の脱プロトン化および適当な求電子試薬との反応により、相応して、２以上の異なるまたは同一の置換基を導入してもよい。
Figure 0004912157
鎖のＳ原子（Ｘ ４ がＳであるとき）または置換基上のＮ原子の酸化：
スルホン（Ｙ＝Ｏ）およびスルホキシド（Ｙ＝“：“、すなわち、非共有電子対）を得るための硫黄原子の酸化は、ＭＣＰＢＡなどのペルオキソ酸をはじめとする好適な酸化剤を用いた直接的酸化により行える。ＭＣＰＢＡ酸化の場合、一回の反応から生成物の混合物を得、それを標準的なカラムクロマトグラフィーにより分離することもできるし、あるいは、反応の化学量と温度を制御することでスルホキシドまたはスルホンを別々に得ることもできる。
Figure 0004912157
置換基の１つ、例えばＲ４が例えばピリジン部分または上記で定義された他のいずれかの置換基など、１以上の窒素原子を含む場合、この窒素の酸化は上記のIaの反応においてＭＣＰＢＡなどの酸化剤を用いて行い、対応するＮ−オキシドを得ることができる。当業者ならば、このような生成物が、例えばIhとＮ−オキシドを含む混合物の場合であっても、標準的なカラムクロマトグラフィーまたは他のいずれかの標準的な精製プロトコールをによる分離によって得られることが分かるであろう。また、当業者ならば、ネイシックアミン(nasic amine)を保護するために酸性媒体を用いるなど、好適な反応条件の選択によりＮ−オキシドの形成を軽減できることも分かるであろう。
その他種々の反応：
中間体化合物がアリールハライドまたはトリフレートなどの好適な反応性官能基を含む場合には、その官能基を用いて生成物をさらに合成することができる。例えば、Ｐ−（Ｒ１）ｍ１に３−ハロ−フェニルが存在する場合、標準的な鈴木の条件を用いてアリールホウ素酸をカップリングし、ジアリールカップリング生成物を得ることができる。Miyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A., Synth.Commun., (1981),11; 7, 513-520.
脂肪アルコールなどの他の官能基は、例えば、ＤＡＳＴなどのフッ化剤の使用によりフルオロ基へと、あるいは、例えばトリフェニルホスフィンおよびヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシンイミドのいずれかの使用により他のハライド基へと変換することができる。これらのハライドは、さらなる合成のための脱離基として働くか、または、式Iaの活性な化合物において置換基として保持され得る。
同様に、アルコールは、アルコールとともに非求核塩基の存在下で、適当なスルホニルハライドまたはスルホニル無水物を用いることにより、限定されるものではないが、メシルまたはトシルなどの脱離基へと変換し、スルホン酸エステル誘導体を得ることもできる。
さらに合成され得る他の官能基は以下の非限定例（Ｒ７はＭ１−（Ｒ２）ｎ−Ｐ−（Ｒ１）ｍ１である）において示され、ここでは、塩化スルホニルなどの塩素化剤を用い、オキサゾールユニットの炭素原子上でハロゲン化を受け得る。
Figure 0004912157
中間体および最終化合物の製造のための追加の反応
式Ｉの化合物およびそれらの中間体の製造に有用なより具体的反応型が（適用できる場所に）、以下の合成スキームおよびそれらに対応する記載に与えられている。以下の式における定義は、特に断りのない限り、式で定義した通りである。他の出発物質は、商業的に入手可能であるか、または文献に記載されている方法により製造し得る。
中間体化合物
アルキルスルホニル［１，２，４］トリアゾール
Figure 0004912157
スキーム１を参照すると、アルキルスルホニル［１，２，４］トリアゾールは、対応する［１，２，４］トリアゾールチオンから、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、アセトンなどの溶媒中、−３０〜１００℃で、ＭｅＩおよびＥｔＩのような一級アルキルハライド（アルキルは各々、ＭｅおよびＥｔである）による硫黄原子の最初のアルキル化、続いての、例えば、−２０〜１２０℃で、水および酢酸混合物中のＫＭｎＯ４、またはＤＣＭ中のｍＣＰＢＡを使用する、または任意の他の適した酸化剤による硫黄原子の酸化、により製造し得る。［１，２，４］トリアゾールチオンは、例えば、−２０〜１２０℃で、例えば、ピリジン中の酸塩化物（ＬＧはＣｌである）、またはＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭなどの溶媒中の、本明細書において以下に記載されるような標準活性化試薬による処理により活性化される酸（ＬＧはＯＨである）、のような任意の適したアシル化剤を使用する、チオセミカルバジドのＮ−アシル化、続いての、アシル化の条件下での自発的な、またはピリジン中、またはジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＤＭＦのような共溶媒を伴ったまたはなしでの、ＮａＨＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３のような塩基存在下での水性溶媒中、５０〜１５０℃での加熱により、最初に形成された非環式中間体の閉環、により製造する。この非環式中間体はまた、例えば、２−プロパノール、ＤＣＭ、ＴＨＦなどの溶媒中、−２０〜１２０℃で、適切なアシルヒドラジドを適したイソチオシアネートで処理することによっても形成し得る。
アミノ［１，２，４］トリアゾール
Figure 0004912157
スキーム２を参照すると、アミノ［１，２，４］トリアゾールは、ＴＨＦ、ピリジンまたはＤＭＦのような適した溶媒中、−２０〜１００℃で、カルボノヒドラゾン酸ジアミドを、脱離基ＬＧを保有している適切なアシル化剤で処理することにより得られる。反応は、自発的にトリアゾール環を形成するか、または、例えば、ピリジンまたはＤＭＦ中で５０〜２００℃に加熱することによりそのようにさせて作製し得る、開いた中間体を最初に導く。脱離基ＬＧは、クロロ、または、例えば、本明細書において以下に記載されるような標準活性試薬で対応する酸（ＬＧはＯＨである）の系内（ｉｎ−ｓｉｔｕ）での処理により発生されるような任意の他の適した脱離基であることができる。カルボノヒドラゾン酸ジアミドは、ピリジン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦなどのような溶媒中、−２０〜１８０℃で、Ｓ−アルキル（例えば、Ｓ−ＭｅまたはＳ−Ｅｔ）部分がヒドラジンによる処理により脱離基として働く、イソチオ尿素から発生させることができる。開いた中間体はまた、ヒドラジンとの反応で記載したものと同一の条件下、イソチオ尿素のアシルヒドラジンによる処理により、直接発生させ得る。イソチオ尿素は、アセトン、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＣＭなどの溶媒中、−１００〜１００℃での、対応するチオ尿素の、例えば、ＭｅＩまたはＥｔＩによるＳ−アルキル化により得られる。
炭素置換［１，２，４］トリアゾール
Figure 0004912157
スキーム３を参照すると、ＴＨＦ、ピリジンまたはＤＭＦのような適した溶媒中、−２０〜１００℃でイミドイルクロリドとアシルヒドラジドを反応させて、最初に開いた中間体を形成させ、それは自発的にトリアゾール環を形成するか、または、ＮａＨＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３のような塩基存在下または不存在下、例えば、ピリジン、ＤＭＦまたは水中で、５０〜２００℃に加熱することにより、トリアゾール環を作製し得る。イミドイルクロリドは、塩化オキサリルまたは塩化チオニルでの処理のような標準法により、対応するアミドから得ることができる。
イミダゾール−４−カルボアルデヒドおよび［１，２，４］トリアゾールカルボアルデヒド
Figure 0004912157
スキーム４を参照すると、イミダゾール−４−カルボアルデヒド（Ｘ５はＣである）は、例えば、炭酸塩のような塩基存在下、１０〜１００℃で、クロロホルム、ＤＣＭまたはトルエンのような有機溶媒と水のよく攪拌された混合物中で、例えば、適切に置換されたアミジンと２−ブロモ−３−イソプロポキシアクリルアルデヒドを反応させることにより製造する。アミジン出発物質は、対応するニトリルから、イミデートエステル（アルキルは、例えば、ＭｅまたはＥｔである）を経て、例えば、対応するアルコール溶媒中での塩酸溶液での処理、続いての基Ｒ５で置換されているアミンでの処理により、または、対応するニトリルから直接的に、同一のアミンと一緒にトリメチルアルミニウムと反応させることにより、標準法を使用して製造できる。［１，２，４］トリアゾールカルボアルデヒド（Ｘ５はＮである）は、対応する一級アルコールを、例えば、ＭｎＯ２、またはこの型の変換のための、いずれか他の標準酸化剤を使用して、酸化することにより製造し得る。これらのアルコールは、例えば、上昇させた温度でホルマリンを使用する、対応するＣ未置換トリアゾールのヒドロキシメチル化により製造することができる。Ｃ未置換トリアゾールは、例えば、［１，２，４］トリアゾールチオンのラネー−Ｎｉによる標準脱硫化を通して製造する。
イソオキサゾール−５−カルボン酸エステル
Figure 0004912157
スキーム５を参照すると、イソオキサゾールは、エタノール、２−プロパノールまたはＤＭＦのような溶媒中、４０〜１４０℃の温度での、ジオキソ酪酸エステル誘導体とヒドロキシアミン塩酸塩の反応およびｉｎ−ｓｉｔｕ環化により形成する。ジオキソ酪酸エステルは、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下、ＤＭＦまたはトルエンのような溶媒中、−２０〜１２０℃で、アセトフェノンとジアルキルオキソレート（アルキルは、例えば、ＭｅまたはＥｔである）の反応を通して形成させる。
炭素置換［１，２，４］オキサジアゾール
Figure 0004912157
スキーム６を参照すると、ヘテロ環に対してアルファ炭素を有する［１，２，４］オキサジアゾール（式中、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３はスキーム６に記載した通りに定義される）は、ピリジン、ＤＭＦまたはそれらの水含有混合物のような溶媒中、４０〜１４０℃で、もしくは、酢酸ナトリウム存在下の水性アルコール性溶媒中、４０〜１４０℃で（もし、Ｇ１またはＧ２がキラル立体中心を含んでいるならば、後者の方法が好ましい）、Ｇ１−およびＧ２−置換−アシルオキシイミドアミドの環化により形成させる。アシルオキシイミドアミドは、脱離基ＬＧを保有している適切なアシル化剤とＧ１−置換ヒドロオキサミジンとのカップリングにより形成する。脱離基ＬＧは、クロロ、または、例えば、本明細書において以下に記載されるような標準活性試薬で対応する酸（ＬＧはＯＨである）のｉｎ−ｓｉｔｕ処理により発生されるような任意の他の適した脱離基であることができる。Ｇ１−置換ヒドロオキサミジンは、エタノール、水またはピリジンのような溶媒中、−２０〜１２０℃で、トリエチルアミン、ピリジンまたは炭酸ナトリウムのような塩基存在下、対応するニトリルと遊離塩基ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩酸塩との反応により形成させる。
アミノ［１，２，４］オキサジアゾール
Figure 0004912157
スキーム７を参照すると、アミノ［１，２，４］オキサジアゾールを、メタノールまたはエタノールのような溶媒中、上昇させた温度で、対応するブロモ［１，２，４］オキサジアゾールと過剰のアルキルアミンとの反応により得る。中間体、ブロモ［１，２，４］オキサジアゾールは、トルエンまたはＤＭＦのような溶媒中、上昇させた温度で、ＮａＨＣＯ３のような塩基存在下、ベンゾニトリル誘導体とヒドロキシカルボンイミド酸ジブロミドとの反応により得る。
炭素置換［１，３，４］オキサジアゾール
Figure 0004912157
スキーム８を参照すると、酸ヒドラジドから出発し、随意にトリエチルアミンまたは炭酸塩のような塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエンなどの溶媒中での、脂肪族酸クロリド誘導体とのカップリングはアシルベンゾヒドラジド誘導体を導き、それは、トルエンまたはＤＭＦまたはそれらの混合物のような溶媒中、五酸化リンのような脱水剤の存在下で、上昇させた温度で環化すると、［１，３，４］オキサジアゾール生成物を得る。もしくは、［１，３，４］オキサジアゾールは、ニートかまたはトルエンまたはキシレンのような溶媒中、上昇させた温度で、トリアルキルオルトエステルを使用して、酸ヒドラジドから直接作製することができる。
官能基変換
Figure 0004912157
スキーム９を参照すると、例えば、脂肪族アルコールは、例えば、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシンイミドと組み合わせたトリフェニルホスフィンの使用により、もしくは、トリブロモホスフィンまたは塩化チオニルによる処理により、対応するハライドへ標準法により変換することができる。同様の様式で、アルコールは、アルコールと一緒に非求核塩基の存在下、適切なスルホニルハライドまたはスルホニル無水物を用いることにより、メシレートまたはトシレートのような他の脱離基へ変換することができる。塩化物またはスルホネートは、臭化物塩、例えばＬｉＢｒ、またはヨウ化物塩で処理して対応する臭化物またはヨウ化物へ変換し得る。アルコールを得るさらなる標準法には、ボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウムのような普通の還元剤、または、例えば、ルテニウムまたはイリジウムのような錯体、もしくはパラジウム炭素のような遷移金属触媒存在下の水素、を用いることによる、メチルまたはエチルエステル、アルデヒド（Ｒ３はＨである）またはケトン（Ｒ３はＨではない）のような対応するカルボニル含有基の還元が含まれる。
キラル二級アルコールの立体選択的製造
Figure 0004912157
スキーム１０に示されているエナンチオマー的に純粋なまたは濃縮された生成物（Ｒ３はＭｅまたはＥｔである）は、濃縮された（Ｒ）−アセテートおよび濃縮された（Ｓ）−アルコールを得る、ビニルアセテート、他の置換アルキルアセテート、ペンタフルオロフェニルアセテート、またはニトロ−またはハロフェニルアセテートのようなアセチル化試薬を使用し、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはＤＣＭのような有機溶媒中、０〜９０℃の温度で、例えば、ポリマー結合カンジダ アンタルクチカ リパーゼ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ４３５（登録商標））または他のエステラーゼ、例えば、カンジダ ルゴサ（Candida rugosa）またはシュードモナス フルオレセンス（Pseudomonas fluorescens）、での酵素触媒アセチル化を使用する、ラセミ体のまたはスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）二級アルコールの動力学的分割により得られる。（Ｒ）−アセテートは、ＴＨＦおよび水の混合物中の、例えば、水酸化リチウムにより、または本明細書で以下に記載するいずれかの他の方法により、対応するアルコールに加水分解することができ、エナンチオマー的に反対の、濃縮されたまたは純粋なアルコールを得る。
Figure 0004912157
スキーム１１に示されているイソチオ尿素は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨのような溶媒中、０〜１５０℃で、Ｒ４−置換アミンによる脱離基ＬＧ（ＬＧは、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＭｓである）の置換により得ることができる。生成物を、クロロホルム、エタノール、メタノールまたはＤＭＦのような溶媒中、−２０〜１００℃の温度で、Ｒ５で置換されたイソシアネートに加えると、チオ尿素中間体を得、それを、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたはアセトンのような溶媒中、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基存在下または不存在下、メチル−またはエチルヨージドまたはいずれか他の適した一級アルキルハライドまたはスルホネートのようなアルキル化剤により、アルキル化することができる。
プロピオン酸誘導体
Figure 0004912157
飽和アルキルエステル、飽和遊離カルボン酸または飽和アシルヒドラジドのようなプロピオン酸誘導体は、スキーム１２に示したように製造できる。カルボン酸は、例えば、メタノール中の水酸化ナトリウムのような塩基性条件下、または当業者には周知であるいずれかの他の方法で、対応するエステルの加水分解により得る。対応する飽和アルキルエステルは、不飽和エステルから、パラジウム炭素ような金属触媒の存在下、大気圧または１００ｂａｒまでの上昇した圧力で水素を使用する、または当業者には周知のこの型の化合物に適したいずれか他の選択的還元剤の存在下、炭素−炭素二重結合の還元により得ることができる。前述の水素化の間、芳香族基Ｒ６へ結合されているいずれのハライド置換基も、水素−脱ハロゲン化により除去されるであろう。不飽和エステルは、アセトニトリルまたはＴＨＦのような適した溶媒中、−９０〜１００℃の温度で、ｎ−ＢｕＬｉまたはＤＢＵのような適した塩基の存在下、アルデヒドまたはケトンを、トリエチル−２−ホスホノプロピオネートまたは２−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオン酸エチルエステルのような適切に置換されたリンイリドまたはホスホネートと反応させることによる、ウィッティヒまたはホーナー−ワーズワース−エモンス型のようなオレフィン化反応により得ることができる。アシルヒドラジドは、対応するエステルからヒドラジンとの反応により、または遊離カルボン酸から、本明細書において以下に記載する活性化およびヒドラジンとのカップリングにより得ることができる。
最終化合物の製造
最終化合物を製造するためのいくつかの非制限的方法が図により図解および例示されているが、ここにおいて、中間体の一般基または他の構造要素は、式Ｉのものに対応する。式Ｉのもの以外のいずれか他の一般基または構造要素を含んでいる中間体を、当業者には周知であるように、この基または要素が反応を邪魔せず、そしてそれを最後の段階において式Ｉの対応する基または要素へ化学的に変換することが可能であるならば、例示の反応において使用することが可能であることを理解すべきである。
求核性Ｘ ４ への連結により
Figure 0004912157
スキーム１３を参照すると、式Ｉの化合物は、Ｘ４が求核性試薬として働いている、脱離基（ＬＧ）の求核置換を通した結合形成により製造し得る。Ｘ４は、対応するプロトン化された中性原子を、−１００〜１５０℃での、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはトルエン中のＬＤＡまたはｎＢｕＬｉ、例えばＤＭＦ中のＮａＨ、またはアセトニトリルまたは２−ブタノンのようなケトン中のＫ２ＣＯ３のような、適した溶媒中の塩基による処理により発生させた、アニオン形の炭素または窒素であり得る。Ｘ４が炭素である場合、ＬＧは好ましくはブロモであり、そしてＸ４が窒素である場合、適した脱離基ＬＧの例はクロロ、ブロモ、ＯＭｓおよびＯＴｓである。Ｘ４がＮである場合、反応はまた、脱離基ＬＧが立体中心へ結合されている、エナンチオマー的に純粋なまたは濃縮されている出発物質を用いることにより、立体選択的様式でも行うことができる。随意に、触媒的または化学量論的量の、ＬｉＩのようなアルカリ金属ヨウ化物を、ヨードへの脱離基のｉｎ−ｓｉｔｕ置換を通した同一の反応を容易にするため、反応系に存在させることができる。
求核性酸素への連結により
Figure 0004912157
スキーム１４を参照すると、式Ｉの化合物は、反応を容易にするための塩基条件下、アルコールがＯ−求核試薬として働いている、脱離基（ＬＧ）の求核置換を通した結合形成により、製造され得る。ＤＭＦ又はアセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒中、０〜１００℃で、塩基として、例えば、ＮａＨまたはＣｓ２ＣＯ３を使用し、後者はエナンチマー的に純粋な生成物を得るために好ましい。適した脱離基は、ＯＭｓのようなスルホネートおよびクロロのようなハロゲンである。
環Ｑに関してのアルファ−アルキル化により
Figure 0004912157
スキーム１５を参照すると、基Ｒ３で置換されていない式Ｉの化合物は、環Ｑに関してアルファの位置でモノーまたはジアルキル化し得る。ジアルキル化は、二つの異なったまたは同一の基Ｒ３の導入について連続的に実行し得る。好ましくは、一級アルキルハライド、メシレートまたはトシレートを、−１００〜５０℃の温度で、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ヘキサンまたはトルエンのような溶媒中、ＮａＨ、ＬＤＡまたはＨＭＤＳアルカリ金属塩のような強塩基とともに、置換されていないまたは一つのＲ３基で置換されている式Ｉの化合物の処理により発生された、中間体カルバニオン求核試薬との反応におけるアルキル化試薬（Ｒ３−ＬＧ）として使用する。
トリアゾール環の形成により
Figure 0004912157
スキーム１６を参照すると、ＳＭｅまたはＳＥｔのような脱離基ＬＧ１を保有している中間体は、−２０〜１８０℃で、ピリジン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦなどのような溶媒中、ヒドラジンとの反応を起こし得る。０〜１００℃での、ＴＨＦ、ピリジンまたはＤＭＦのような適した溶媒中、脱離基ＬＧ２を保有しているアシル化剤による続いてのアシル化は、自発的にトリアゾール環を形成するか、または５０〜２００℃で加熱することによりそのようにすることを急激に行うことが可能である開いた中間体を導き、式Ｉの化合物の形成を生じる。ＬＧ２はクロロ、または例えば、−２０〜１００℃の温度で、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはアセトニトリルのような適した溶媒中、ＨＯＢｔまたはＤＭＡＰのような共試薬の存在下または不存在下、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣｌまたはＨＢＴＵのような標準活性化試薬での、対応する酸（ＬＧ２＝ＯＨ）のｉｎ−ｓｉｔｕ処理により発生されたいずれか他の適した脱離基であることができる。もしくは、アシルヒドラジンは、上記の条件下、脱離基ＬＧ１を保有している中間体と直接反応させることができて、式Ｉの化合物を得る。
環Ｑの形成により
Figure 0004912157
スキーム１７を参照すると、式Ｉの化合物の環Ｑは、エステル（Ｇは、例えばＯＭｅまたはＯＥｔである）、または酸クロリド（ＧはＣｌである）または上に本明細書で記載した標準活性化試薬での対応する酸（ＧはＯＨである）の処理により発生される他のもののような活性化酸誘導体と、Ｎ−ヒドロキシアミジンとの反応により形成することができる。エステルを用いる場合、適した条件には、０〜１８０℃での、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の化学量論量と一緒の、溶媒、１−プロパノール、２−プロパノール、ＥｔＯＨまたはトルエンの使用が挙げられる。活性化酸誘導体を用いる場合、反応は、例えば、−２０〜１２０℃で、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ピリジンなどの溶媒中で実行し得る。最初に形成された非環式中間体は、自発的に閉環して［１，２，４］オキサジアゾールを形成するか、または酢酸ナトリウムのような添加物と、またはなしで、ピリジン、ＤＭＦ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨまたはそれらの水性混合物中、５０〜２００℃に加熱することができる。０〜１５０℃で、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒中、アシルヒドラジド（ＧはＮＨＮＨ２である）とイミデートエステル（アルキルは、例えばＭｅまたはＥｔである）の反応により、環Ｑが［１，３，４］オキサジアゾールである、式Ｉの化合物が生成する。
複素環式アミンのＮ−アルキル化により
Figure 0004912157
スキーム１８を参照すると、基Ｒ３が結合されている窒素原子が求核試薬として働いている、脱離基（ＬＧ）の求核置換を通した結合形成により、式Ｉの化合物を製造する。反応は、−１００〜１５０℃の温度で、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはトルエン中のＬＤＡ、ＨＭＤＳのアルカリ金属塩またはｎＢｕＬｉ、または、例えばＤＭＦ中のＮａＨのような適した溶媒中の塩基での処理による、より強い求核試薬を発生させるための、この窒素の脱プロトン化により容易に起こる。適した脱離基には、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、ＯＭｓまたはＯＴｓが挙げられる。こうした脱離基を保有している有用な中間体は、例えば、ＬＧが水素である対応する化合物のハロゲン化により製造し得る。例えば、アルファ−クロロトリアゾール（ＬＧはＣｌであり、Ｘ５はＮである）は、ＤＣＭおよびＤＭＦのような溶媒中、ＳＯ２Ｃｌ２での処理により製造し得る。
チトクロームＰ４５０媒介脱アルキル化により
Ｘ４が窒素でありおよびＲ４がアルキル、好ましくはメチルである、式Ｉの化合物は、ヒト肝臓ミクロソームタンパク質、または好ましくは３Ａ４アイソザイムを含有するチトクロームＰ４５０アイソザイムの他の供給源と、３５〜４０℃で、ＮＡＤＰＨ存在下、例えば、リン酸緩衝水溶液中でのインキュベーションにより、Ｒ４が水素である対応する化合物へ変換し得る。
エナンチオマーのクロマトグラフィー分離により
式Ｉの化合物の実用的に純粋な（＞９５％）エナンチオマーは、例えば、固定相としてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（登録商標）またはＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ（登録商標）、そして溶離液として例えば、各々、２−プロパノールまたはエタノール、およびヘキサンおよびエタノールの混合物を使用する、ラセミ体のまたはスケールミック混合物のクロマトグラフィー分離により得ることが可能である。
実施例
以下、本発明の好適な実施例を以下の非限定例により示す。
ＮＭＲ測定はδスケール（δ）で行った。
実施例１〜３９および１００〜３２８に従って製造された化合物は中間体である。実施例４０〜９９および３２９〜７９４に従って製造された化合物は最終生成物である。
中間体
実施例１
６−メチルピリジン−４−カルボン酸
水素を満たした風船を、２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸（２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、活性炭（０．５ｇ）上パラジウム１０重量％、トリエチルアミン（４．８ｍｌ）およびエタノール（２４ｍｌ）を含むフラスコに取り付けた後、室温で一晩攪拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。残渣をジクロロメタンでチチュレートした後、濾過し、６−メチルピリジン−４−カルボン酸を白色固体として得た；１．０５ｇ（６６％）。
1H NMR (MeOD) δ (ppm): 8.62 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 2.55 (s, 3H).
実施例２
１−シアノ−３−エチルベンゼン
ＤＭＦ（３７ｍｌ）中、１−ブロモ−３−エチルベンゼン（２．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に１０分間アルゴンを通じた後、シアン化亜鉛（１．７５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で一晩攪拌した後、この反応混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）で希釈した後、セライトで濾過し、沈殿を除去した。濾液を水（３×）、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中２％の酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の液体を得た（１．４２ｇ）。ＧＣ−ＭＳ（Ｍ＋）：１３１．１８。
実施例３
３−エチル安息香酸
メタノール（２５ｍｌ）中の１−シアノ−３−エチルベンゼン（１ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）に６Ｍ水酸化ナトリウム（２５ｍｌ）を加えた後、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮した後、水層をジクロロメタンで洗浄した（２×）後、１２Ｍ ＨＣｌでｐＨ約３に酸性化した。沈殿を酢酸エチルで抽出した後、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−エチル安息香酸を無色のオイルとして得た；０．７７０ｇ（２段階で収率２８％）。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.76 (d, 2H), 7.43 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.19 (t, 3H).
実施例４
３−フルオロ−５−メチル−安息香酸
水（７５ｍｌ）中、５−アミノイソフタル酸ジメチル（２０ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）の冷却（−５℃）懸濁液に濃ＨＣｌ（３０ｍｌ）を加えた後、ＮａＮＯ２（７．５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この反応混合物を１５分間攪拌し、その後、ＨＢＦ４（１８ｍｌ、１００ｍｍｏｌ、４８％水溶液）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、生じた沈殿を濾過により回収し、冷メタノール（６０ｍｌ）およびエーテル（６０ｍｌ）で洗浄した。次に、残渣を油浴中で加熱（〜１１０℃）することにより分解した。次に、冷却混合物をエーテルで希釈し、シリカゲル上で濃縮し、溶離剤として５％酢酸エチルヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、９．０ｇ（４４％）の生成物を白色綿毛様の固体として得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm):δ8.57 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 3.97 (s, 6H).
メタノール（４１ｍｌ）中、５−フルオロ−イソフタル酸ジメチルエステル（１．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１．０Ｎ水酸化ナトリウム（７．２ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮した後、残渣を水に溶解し、分液漏斗に移した。水層をジクロロメタンで洗浄した（３回）後、１．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。酢酸エチルを用いてこの沈殿を抽出し、次にこれをブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去した後、全部で１．３ｇ（８３％）の５−フルオロ−イソフタル酸モノメチルエステルを白色固体として単離した。
1H NMR (DMSO), δ (ppm): 8.31 (t, 1H), 7.96 (m, 2H), 3.91 (s, 3H).
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、５−フルオロ−イソフタル酸モノメチルエステル（１．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（２．２ｍｌ、１６．０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１．０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温まで温めた。２時間攪拌した後、この反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に再溶解した後、水（３ｍｌ）中、水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、２９．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、この反応物をメタノールでクエンチした後、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中３０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、６６７ｍｇ（５４％）の３−フルオロ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステルを無色のオイルとして得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.82 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
アルゴン下、３−フルオロ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（６６７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびパラジウム（活性炭上１０重量％、３００ｍｇ）を含む丸底フラスコにエタノール（２ｍｌ）を加えた。このフラスコを水流吸引器を用いて排気した後、風船からの水素で満たした。２時間攪拌した後、炭素上パラジウムをセライトで濾過することにより除去した。次に、濾液を濃縮し、５２０ｍｇ（８７％）の３−フルオロ−５−メチル−安息香酸メチルエステルを得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.65 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
テトラヒドロフラン（７．４ｍｌ）中、３−フルオロ−５−メチル−安息香酸メチルエステル（５２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５Ｎ水酸化リチウム（７．４ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃で２時間攪拌した後、真空下で溶媒を除去した。残渣を少量の水に溶解した後、１０％ ＨＣｌ（水溶液）を添加することで酸性化した（ｐＨ約２）。水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、４６９ｍｇ（９８％）の３−フルオロ−５−メチル−安息香酸を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO), d (ppm): 7.62 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 2.38 (s, 3H)．
実施例５
３−メトキシメチル−安息香酸
メタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（５５６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６７０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で２時間加熱した。冷却後、この反応混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。真空乾燥後、３−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル（４３６ｍｇ、定量的）を白色固体として単離した。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.01 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
メタノール（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中、３−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル（４３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム（３．６ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７０℃で３０分間攪拌した後、真空下で溶媒を除去した。残渣を少量の水に溶解した後、１Ｎ ＮＣｌ（水溶液）を加えることで酸性化した（ｐＨ約２）。水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３９５ｍｇ（９８％）の３−メトキシメチル−安息香酸を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO), δ (ppm): 7.90 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.31 (s, 3H).
実施例６
Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアミジン
Shine et al., J. Heterocyclic Chem.(1989) 26:125-128の一般法を用い、エタノール（１３０ｍｌ）中、３−メトキシベンゾニトリル（１１．５ｍｌ、９４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２２ｍｌ、５Ｍ、１１０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１１ｍｌ、１０Ｍ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を還流下（８０℃）で１２時間加熱した。この混合物を冷却した後、真空下で大部分の溶媒を除去した。粗生成物を酢酸エチルと水とで分液し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で溶媒を除去した。ヘキサン中３５〜５０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た（８．０５ｇ、５２％）。
実施例７〜９も、実施例６で示した手順と同様の方法で製造した。
実施例７
Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン
Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（４．８３ｇ、９１％、白色固体）を、エタノール（３０ｍｌ）中、ベンゾニトリル（４ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（８．８９ｍｌ、４４．０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（４．４９ｍｌ、４５．０ｍｍｏｌ）から得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.81 (broad peak, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 4.91 (s, 2H).
実施例８
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアミジン
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアミジン（３．６５ｇ、９４％、白色固体）を、エタノール（２０ｍｌ）中、ｍ−トルニトリル（３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（５．９ｍｌ、２９．６ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（３．０ｍｌ、２９．９ｍｍｏｌ）から得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.25 (broad peak, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
実施例９
３−シアノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン
３−シアノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（１．３２ｇ、５２％、白色固体）を、エタノール（２０ｍｌ）中、イソフタロニトリル（２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３．１２ｍｌ、５Ｍ、１５．６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１５．６ｍｌ、１Ｍ、１５．６ｍｍｏｌ）から得た。精製はヘキサン中２０〜５０％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (DMSO), δ (ppm): 9.91 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 6.01 (bs, 2H).
実施例１０
５−クロロメチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
０℃にて、ジクロロメタン（１２．０ｍｌ）中のＮ−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアミジン（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）に、塩化クロロアセチル（０．７２ｍｌ、９．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５０ｍｌ、１０．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０分間攪拌した。オキサジアゾールの環化を行うため、この溶液を濃縮し、残渣にＤＭＦ（２０ｍｌ）を加え、１２０℃で５時間加熱した。生成物を、ヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．９０ｇ（２段階で収率６６％）の標題化合物（黄色オイル）を得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.68 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
実施例１１〜１４を、実施例１０で示した手順と同様の方法で製造した。
実施例１１
５−クロロメチル−３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール
５−クロロメチル−３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール（１．６２ｇ、２段階で収率５７％、黄色オイル）を、ジクロロメタン（２９．３ｍｌ）中、Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を含む塩化クロロアセチル（１．７６ｍｌ、２２．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３２ｍｌ、２４．９９ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン１０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.08 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 4.76 (s, 2H).
実施例１２
５−クロロメチル−３−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール
５−クロロメチル−３−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（１．７５ｇ、２段階で収率６２％、黄色オイル）を、ジクロロメタン（２６．６ｍｌ）中、Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアミジン（２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を含む塩化クロロアセチル（１．５９ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．００ｍｌ、２２．７ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)
実施例１３
３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル
３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル（３．５７ｇ、４３％）を、トリエチルアミン（６．５ｍｌ、４６．７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（６０ｍｌ）中、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（４．０５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）および３−シアノベンゾイル−クロリド（６．２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）から得た。精製はシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.47 (bs, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.72(t, 1H), 4.70 (s, 2H); GC-MS (M+): 219.
実施例１４
３−（５−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル
３−（５−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（１．２ｇ、８７％、淡褐色固体）：ジクロロメタン（１２ｍｌ）中、３−シアノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（０．７４ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）。精製は、シリカゲルで脱色することにより行った。
1H NMR (CDCl3), d (ppm): 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 4.77 (s, 2H).
実施例１５
３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール
室温にて、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（４４０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチル−ベンゾイルクロリド（０．８０ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。次に、トリエチルアミン（０．６２ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。生成物をジクロロメタン中に分液し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチル）により、非環式エステル中間体（８１４ｍｇ）を得た。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のこの中間体の溶液を１３５℃で４時間加熱した。生成物を酢酸エチル中に分液し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発およびシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％の酢酸エチル）により、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（４６９ｍｇ、２段階で５４％、白色固体）を得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.99 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
実施例１６
３−クロロメチル−５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
室温にて、３−フルオロ安息香酸（７１０ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（９７２ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（６８５ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（５００ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（１０ｍｌ）を加えた後、一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣にＤＭＦ（１４ｍｌ）を加え、得られた溶液を１３５℃で３．５時間加熱し、オキサジアゾールへと環化した。冷却後、この反応混合物を水（３回）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。３−クロロメチル−５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（３８３ｍｇ、２段階で収率３５％、黄色オイル）を、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.96 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 4.68 (s, 2H).
実施例１７〜３０を、実施例１６で示した手順と同様の方法で製造した。
実施例１７
３−クロロメチル−５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−クロロメチル−５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール（１９７ｍｇ、２段階で収率２０％、白色固体）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、３−チオフェンカルボン酸（７００ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９５０ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６７０ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（５３８ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）から得た。この非環式生成物を、２：１．２：０．８ ジクロロメタン：ヘキサン：酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製した。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.28 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.48 (m, 1H).
実施例１８
３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−ピリジン
３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−ピリジン（２５ｍｇ、２段階で収率４％）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、５−メチルニコチン酸（４７２ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６５２ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４６５ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（３４０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）から製造した。この非環式中間体を、１００％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。２００ｍｇ（３０％）の非環式エステルも副生成物として単離された。
実施例１９
３−クロロメチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
３−クロロメチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（３３５ｍｇ、２段階で収率３０％、黄色固体）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、３−ニトロ安息香酸（８４７ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９７２ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８５ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（５００ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）から得た。この非環式中間体を１００％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製は、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 9.03 (t, 1H), 8.50 (t, 2H), 7.79 (t, 1H), 4.71 (s, 2H)
実施例２０
４−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−ピリジン
４−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−ピリジン（３１６ｍｇ、２８％ ２段階で収率、黄色オイル）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（５３６ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）中、６−メチルピリジン−４−カルボン酸（８００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．１２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７８８ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（５７５ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.75 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.70 (s, 3H)
実施例２１
３−クロロメチル−５−（３−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
３−クロロメチル−５−（３−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（４４６ｍｇ、５２％ ２段階で収率、黄色オイル）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、３−エチル安息香酸（７７０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８０３ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５６６ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（４５４ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.96 (t, 2H), 7.42 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.28 (m, 3H).
実施例２２
３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン
３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン（４０ｍｇ、４％ ２段階で収率、黄色固体）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、３−（ジメチルアミノ）安息香酸（６５６ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６１ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５３６ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.46 (t, 2H), 7.37 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.04 (s, 6H).
実施例２３
３−クロロメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
３−クロロメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（４０６ｍｇ、４３％ ２段階で収率、白色固体）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、３−クロロ安息香酸（７０８ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８６６ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１１ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（４４６ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.17 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 4.68 (s, 2H).
実施例２４
３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（７０７ｍｇ、５５％ ２段階で収率、ｌｉｇｈｔ 黄色オイル）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、３−トリフルオロメトキシ安息香酸（１．０５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９７２ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８５ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（５００ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.10 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.69 (s, 2H).
実施例２５
５−（３−ブロモ−フェニル）−３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール
５−（３−ブロモ−フェニル）−３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール（７０７ｍｇ、５５％ ２段階で収率、白色固体）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、３−ブロモ安息香酸（１．０５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９７２ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８５ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（５００ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.10 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.69 (s, 2H).
実施例２６
３−クロロメチル−５−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−クロロメチル−５−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール（２０２ｍｇ、２０％、ｏｆｆ−白色固体）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中、チオフェン−２−カルボン酸（６４９ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（５００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９７２ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６８４ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 4.13 (s, 2H).
実施例２７
３−クロロメチル−５−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
３−クロロメチル−５−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（３１２ｍｇ、４６％、無色のオイル）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中、３−フルオロ−５−メチル−安息香酸（４６９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（３６３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６４１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４５２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
実施例２８
３−クロロメチル−５−チアゾール−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−クロロメチル−５−チアゾール−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール（３７ｍｇ、５％、黄色固体）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中、チアゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（４６２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８１７ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５７５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 9.02 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 4.70 (s, 2H).
実施例２９
３−クロロメチル−５−（３−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
３−クロロメチル−５−（３−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（２．９ｇ、４４％、白色固体）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、３−ヨード−安息香酸（５．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（２．４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）から得た。この非環式エステル中間体を、ヘキサン中５０〜８０％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.52 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 4.68 (s, 2H).
実施例３０
３−クロロメチル−５−（３−メトキシメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
３−クロロメチル−５−（３−メトキシメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（１９３ｍｇ、３４％、ｌｉｇｈｔ 黄色オイル）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中、３−メトキシメチル−安息香酸（３９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（２８４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３５３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.14 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.44 (s, 3H).
実施例３１
５−フラン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
４−メチル−３−チオセミカルバジド（７３２ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）およびピリジン（７ｍｌ）の溶液に、塩化２−フロイル（０．７６ｍｌ、７．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温で４時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し（１００ｍｌ）、水（３×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウム（７０ｍｌ、６９．６ｍｍｏｌ、１Ｍ水溶液）に懸濁させ、１００℃で一晩攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷却した後、塩酸（７０ｍｌ、１Ｎ水溶液）を用いてｐＨを約６とした。標題化合物（２９８ｍｇ）を白色固体として濾過により回収した。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 11.4 (bs, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H).
実施例３２〜３５も、実施例３１で示した手順と同様の方法で製造した。
実施例３２
４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（４７８ｍｇ、灰白色固体）を、塩化ベンゾイル（０．８９ｍｌ、７．６６ｍｍｏｌ）を含む、４−メチル−３−チオセミカルバジド（７３２ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）およびピリジン（７ｍｌ）から得た。次に、重炭酸ナトリウム（７０ｍｌ、６９．６ｍｍｏｌ、１Ｍ水溶液）を１００℃で一晩加え、標題化合物を濾過により回収した。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 12.3(bs, 1H), 7.55 (m, 5H), 3.65 (s, 3H).
実施例３３
４−メチル−５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
４−メチル−５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（４４ｍｇ、緑色がかった固体）を、２−ピリジンカルボニルクロリドヒドロクロリド（１．００ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を含む、４−メチル−３−チオセミカルバジド（５３７ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（７ｍｌ）から得た。次に、重炭酸ナトリウム（５１ｍｌ、１Ｍ水溶液）を１００℃で一晩加え、および標題化合物を、抽出および蒸発を用いて回収した。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 11.1 (bs, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 4.05 (s, 3H).
実施例３４
５−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
（８３．３ｍｇ、くすんだ黄色固体）を、４−ベンジル−２−モルホリンカルボニルクロリドヒドロクロリド（１．００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を含む、４−メチル−３−チオセミカルバジド（３４６ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびピリジン（７ｍｌ）から得た。次に、重炭酸ナトリウム（３３ｍｌ、１Ｍ水溶液）を１００℃で一晩加え、標題化合物を、抽出および蒸発を用いて回収した。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 9.48 (bs, 1H), 7.25 (m, 5H), 4.68 (dd, 1H), 3.86 (dAb, 1H), 3.68 (tAB, 1H), 3.59-3.64 (m, 5H), 3.07 (d, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.37 (dt, 1H).
実施例３５
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（２．２１ｇ、８３％、灰白色固体）を、塩化トリメチルアセチル（１．９２ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）を含む、４−メチル−３−チオセミカルバジド（１．８０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２０ｍｌ）から得た。次に、水酸化ナトリウム（２００ｍｌ、５％水溶液）を加え、６０℃で一晩攪拌し、標題化合物を、抽出および蒸発により回収した。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 11.7 (bs, 1H), 3.72 (s, 3H) 1.40 (s, 9H).
実施例３６
４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、４−メチル−３−チオセミカルバジド（９０２ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（９６０ｍｇ、７．８０）、ＥＤＣＩ（１．６４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１６ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し（１００ｍｌ）、塩酸（５０ｍｌ、１０％水溶液）、水（５０ｍｌ）、飽和炭酸ナトリウム（５０ｍｌ、水溶液）、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過しおよび真空濃縮した。残渣を水酸化ナトリウム（５３．４ｍｌ、６６．７ｍｍｏｌ、５％水溶液）中、６０℃で一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸（１Ｎ水溶液）を用いて注意深くｐＨを約６とした。水相を固体塩化ナトリウムで飽和させた後、酢酸エチルで抽出した（４×５０ｍｌ）。合した有機相をブラインで洗浄し（１００ｍｌ）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した（１８０ｍｇ、灰白色固体）。
1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 11.6 (bs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.83 (dd, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H).
実施例３７〜３９を、実施例３６で示した手順と同様の方法で製造した。
実施例３７
４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（６９３ｍｇ、白色固体）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、４−メチル−３−チオセミカルバジド（９０２ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、３−チオフェンカルボン酸（１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．６４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１６ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）から得た。次に、水酸化ナトリウム（８８ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ、５％水溶液）を６０℃で一晩加え、標題化合物を抽出および蒸発により回収した。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 11.4 (bs, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 3.61 (s, 3H).
実施例３８
４−メチル−５−チアゾール−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
４−メチル−５−チアゾール−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（７１．２ｍｇ、粘稠な黄色オイル）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、４−メチル−３−チオセミカルバジド（９０２ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、４−カルボキシチアゾール（１．０１ｇ、７．８０）、ＥＤＣＩ（１．６４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１６ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）から得た。次に、水酸化ナトリウム（４３ｍｌ、５４ｍｍｏｌ、５％水溶液）を６０℃で一晩加え、標題化合物を抽出および蒸発により回収した。
実施例３９
５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（４０３ｍｇ、ベージュ色の固体）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、４−メチル−３−チオセミカルバジド（１．８０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボン酸（２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．９９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２．１０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）から得た。次に、水酸化ナトリウム（１９５ｍｌ、２４４ｍｍｏｌ、５％水溶液）を６０℃で一晩加えた。
実施例４０
２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
室温にて、ＤＭＦ（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。真空下で溶媒を除去し、生成物を、ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.71 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.18 (重複, m, 3H), 4.52 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
実施例４１〜９２を、実施例４０で示した手順と同様の方法で製造した。
実施例４１
５−（３−メトキシ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール
標題化合物を、室温にて、アセトニトリル（１ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９２．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（５２．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から製造した。ヘキサン中３０〜４０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより精製を行い、７６ｍｇ（９０％）の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.68 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H). LC-MS (M+1)+ 386.3.
実施例４２
３−［５−（１−メチル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
３−［５−（１−メチル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（３９ｍｇ、４７％、白色固体）を、室温にて、アセトニトリル（１ｍｌ）中、３−クロロメチル−３−（５−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９２．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（５２．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５０〜７０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). LS-MS (ES+フルスキャン, C17H12N6OS2) M+ 計算値380.05, 実測値(M+1)+ 381.04.
実施例４３
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール（４１．２ｍｇ、４４％、灰白色固体）を、６０℃で一晩、アセトニトリル（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（６０．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.09 (m, 2H), 7.57 (m, 5H), 7.17 (dd, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
実施例４４
２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７５．５ｍｇ、７０．５％、白色泡沫）を、室温にて、アセトニトリル（３ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（８２ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５２０ｍｍｏｌ）、２−チオール−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥフラッシュクロマトグラフィー、その後の酢酸エチルでのトリチュレーション（trituration）により行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 11.95 (bs, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.21 (dd, 2H), 7.17 (d, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
実施例４５
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（７６ｍｇ、８５％、白色固体）を、室温にて、アセトニトリル（１ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９．４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（５６．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５０〜７０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.89 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
実施例４６
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（８４ｍｇ、８６％、白色固体）を、室温にて、アセトニトリル（１ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中４０〜６０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.38 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.19 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
実施例４７
３−（３−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール
３−（３−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール（７４．３ｍｇ、８８％、白色固体）を、室温にて、アセトニトリル（１ｍｌ）中、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（５３．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、５−クロロメチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２２）ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９２．６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中４０〜７０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 3H). LC-MS (MH+): 386.06.
実施例４８
５−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール
５−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール（７９．９ｍｇ、８７％、白色固体）を、室温にて、アセトニトリル（１ｍｌ）中、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（８６．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、５−クロロメチル−３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１５２．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中４０〜７０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.02 (d, 2H), 7.47 (m, 5H), 7.18 (t, 1H).
実施例４９
５−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−３−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール
５−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−３−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（７１．８ｍｇ、９１％、白色固体）を、室温にて、アセトニトリル（１ｍｌ）中、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（７８．９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−クロロメチル−３−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中４５〜６５％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.82 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). LC-MS (MH+): 370.06.
実施例５０
３−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル
３−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル（１３０ｍｇ、７５％）を、室温にて、アセトニトリル中、Ｋ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を含む３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および４−メチル−５−（２−チエニル）１，２，４−トリアゾール−３−チオール（１１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ジクロロメタン中５０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.38 (bs,1H), 8.32 (d,1H), 7.88 (d,1H), 7.68 (t,1H), 7.51 (dd, 2H), 7.18 (dd,1H), 4.56 (s,2H), 3.75 (s,3H); LC-MS (M+H)+: 381.
実施例５１
３−［４−メチル−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−［４−メチル−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（８２．８ｍｇ、９０％、白色固体）を、６０℃で一晩、アセトニトリル（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中８０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.96 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
実施例５２
３−［５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニルメチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−［５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニルメチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（８９ｍｇ、９９％、灰白色固体）を、６０℃で一晩、アセトニトリル（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオール（５７．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中８０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.97 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
実施例５３
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール（８０ｍｇ、８８％、白色固体）を、室温にて、アセトニトリル（１ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５０〜７０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.89 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 4.50 (t, 2H), 3.74 (s, 3H).
実施例５４
３−［５−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−［５−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５４．２ｍｇ、５７％、灰白色固体）を、６０℃で一晩、アセトニトリル（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、５−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（６５．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中８０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm):: 7.88 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.43 (d, 6H).
実施例５５
３−［４−メチル−５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−［４−メチル−５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（７７．９ｍｇ、８１％、黄色固体）を、６０℃で一晩、アセトニトリル（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（６５．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中８０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.90 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
実施例５６
４−［４−メチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン
４−［４−メチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン（６６ｍｇ、７５％、白色固体）を、６０℃で一晩、アセトニトリル（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（５５．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中８０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.79 (dd, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.63 (dd, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
実施例５７
３−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］−オキサジアゾール
３−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］−オキサジアゾール（１００ｍｇ、９９％、白色蝋状固体）を、６０℃で一晩、アセトニトリル（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（７１．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中８０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.89 (m, 2H), 7.57 (m, 4H), 7.39 (d, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
実施例５８
２−クロロ−５−［４−メチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン
２−クロロ−５−［４−メチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン（５３．８ｍｇ、５６％、白色固体）を、６０℃で一晩、アセトニトリル（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（６５．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中８０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.67 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
実施例５９
２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−ベンゾオキサゾール
２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−ベンゾオキサゾール（１３８ｍｇ、６２％）を、室温で一晩、ＤＭＦ（４．５ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（２２５．９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ベンゾオキサゾール−２−チオール（１６７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）から得た。精製は、へキサン中１０〜２０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm):: 7.67 (d, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.43 (t, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
実施例６０
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール（７３．６ｍｇ、７３％、白色固体）を、室温にて、アセトニトリル（１ｍｌ）中、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（６１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１１５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５０〜７０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.20 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7,48 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)
実施例６１
３−（５−フラン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−（５−フラン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５１．０ｍｇ、７６％、白色固体）を、６０℃で一晩、アセトニトリル（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（４０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、５−フラン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（４１．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中８０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.88 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
実施例６２
５−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール
５−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール（７５．４ｍｇ、８３％、白色固体）を、室温にて、アセトニトリル（１ｍｌ）中、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５５〜６０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.89 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)
実施例６３
２−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−ピリジン
２−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−ピリジン（２７．３ｍｇ、９６．５％）を、室温で１５時間、ＤＭＦ（０．８ｍｌ）中、ピリジン−２−チオール（１２．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウムを含む、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（２０．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.47 ( dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.51 (dt, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
実施例６４
２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｂ］ピリジン
２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｂ］ピリジン（７４．５ｍｇ、９６％）を、室温で一晩、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（５１．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｂ］ピリジン−２−チオール（３７．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ジクロロメタン中２５〜５０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルにて行った。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 8.24 (br s, 1H), 7.88 br s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
実施例６５
５−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール
５−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール（５８ｍｇ、６８％、白色固体）を、室温にて、アセトニトリル（１ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１．５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（５２．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中４０〜１００％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
実施例６６
３−メチル−５−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン
３−メチル−５−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン（１９．０ｍｇ、４３％、淡黄色固体）を、室温にて、アセトニトリル（１ｍｌ）中、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−ピリジン（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から得た。精製は、１００％酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 9.13 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.19 (t, 1H) 4.57 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
実施例６７
３−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５５．８ｍｇ、６７％、白色固体）を、６０℃で一晩、アセトニトリル（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（４８．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（４４．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.89 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)
実施例６８
２−［４−メチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン
２−［４−メチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン（４２．８ｍｇ、５１％、灰白色固体）を、６０℃で一晩、アセトニトリル（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（４８．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（４４．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.62 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
実施例６９
４−ベンジル−２−［４−メチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−モルホリン
４−ベンジル−２−［４−メチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−モルホリン（９５．８ｍｇ、８３％、透明なオイル）を、６０℃で一晩、アセトニトリル（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５９．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、５−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（８３．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から得た。精製は、酢酸エチル中１０％のメタノールを用い、シリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.88 (m, 2H), 7.31 (m, 7H), 4.75 (dd, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.59 (bs, 5H), 3.20 (d, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (dt, 1H).
実施例７０
４−［４−メチル−５−（５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン
４−［４−メチル−５−（５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン（２４ｍｇ、３４％、白色固体）を、６０℃で一晩、アセトニトリル（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２．５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（３８．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から得た。精製は、酢酸エチル中１０％のメタノールを用い、シリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.80 (bs, 2H), 8.20 (dd, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
実施例７１
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−チアゾール−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−チアゾール−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール（４４ｍｇ、６７％、白色固体）を、室温にてアセトニトリル（１ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７５．３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (DMSO), δ (ppm): 9.37 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
実施例７２
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（２１．１ｍｇ、１３％、白色固体）を、室温にてアセトニトリル（２ｍｌ）中、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（９１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中６０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.96 (s, 1H), 8.44 (t, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.76 (s, 3H)
実施例７３
２−メチル−４−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン
２−メチル−４−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン（５９．２ｍｇ、６６％、白色固体）を、室温にてアセトニトリル（１ｍｌ）中、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−ピリジン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から得た。精製は、１００％酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.71 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)
実施例７４
３−［４−メチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン
３−［４−メチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン（３０ｍｇ、灰白色固体）を、６０℃で一晩、アセトニトリル（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（４６．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から得た。精製は、酢酸エチル中５％のメタノールを用い、シリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.90 (bs, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.40 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
実施例７５
３−（４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−（４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（６０ｍｇ、白色固体）を、６０℃で一晩、アセトニトリル（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（４７．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ジクロロメタン中４０％の酢酸エチルを用いシリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.87 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
実施例７６
３−（４−メチル−５−チアゾール−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−（４−メチル−５−チアゾール−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（３０ｍｇ、灰白色固体）を、６０℃で一晩、アセトニトリル（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−チアゾール−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（４７．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ジクロロメタン中６０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.89 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
実施例７７
５−（３−ヨード−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール
５−（３−ヨード−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール（７２５ｍｇ、９７％、白色固体）を、室温にてアセトニトリル（１０ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−（３−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６４７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（３６９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.44 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
実施例７８
５−（３−エチル−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール
５−（３−エチル−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール（２８．１ｍｇ、２７％、白色固体）を、室温にてアセトニトリル（１ｍｌ）中、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−５−（３−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.90 (t, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.42 (t, 2H)7.18 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 1.26 (t, 3H)
実施例７９
２−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（４６．０ｍｇ、５９％、白色固体）を、室温にて、ＤＭＦ（１ｍｌ）中、２−メルカプトベンズイミダゾール（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−ピリジン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から得た。精製は、１００％酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行い、エーテルでチチュレートした。
1H NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 8.72 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.14 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.59 (s, 3H)
実施例８０
２−［５−（３−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−［５−（３−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３６ｍｇ、５１％、白色固体）を、室温にて、ＤＭＦ（１ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−（３−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィー、その後の酢酸エチルでのトリチュレーションにより行った。
1H NMR (DMSO), δ (ppm): 12.73 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 4.78 (s, 2H).
実施例８１
３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５４．３ｍｇ、８０％、透明なオイル）を、６０℃で一晩、アセトニトリル（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（３５．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.87 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
実施例８２
２，６−ジクロロ−４−［４−メチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン
２，６−ジクロロ−４−［４−メチル−５−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン（５１．４ｍｇ、６２％、灰白色固体）を、６０℃で一晩、アセトニトリル（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、５−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（５０．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中８０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.87 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
実施例８３
３−（４−メチル−５−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−（４−メチル−５−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５７．８ｍｇ、８１％、灰白色固体）を、６０℃で一晩、アセトニトリル（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（３９．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中８０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.88 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.42 (d, 6H).
実施例８４
ジメチル−｛３−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］フェニル｝−アミン
ジメチル−｛３−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］フェニル｝−アミン（２８．０ｍｇ、８５％、白色固体）を、室温にてアセトニトリル（１ｍｌ）中、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（１８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン（２０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中７０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.49 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.17 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.00 (s, 6H)
実施例８５
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール（７６．８ｍｇ、９０％、白色固体）を、室温にてアセトニトリル（１ｍｌ）中、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中７０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)
実施例８６
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）［１，２，４］オキサジアゾール
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）［１，２，４］オキサジアゾール（１４４．０ｍｇ、９１％、白色固体）を室温にてアセトニトリル（２ｍｌ）中、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（７８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中５５％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.04 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)
実施例８７
３−（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（１０．５ｍｇ、透明なオイル）を、６０℃で一晩、アセトニトリル（３ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（９４．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ジクロロメタン中２％のアンモニア（２Ｎメタノール）を用い、シリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.88 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.42 (d, 3H), 1.74 (m, 7H), 1.34 (m, 3H).
実施例８８
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５６．８ｍｇ、白色固体）を、６０℃で一晩、アセトニトリル（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中８０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.89 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.43 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
実施例８９
５−（３−ブロモ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール
５−（３−ブロモ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール（８３．４ｍｇ、８６％、白色固体）を、室温にてアセトニトリル（２ｍｌ）中、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、５−（３−ブロモ−フェニル）−３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中６０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.25 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)
実施例９０
２−［５−（３−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−［５−（３−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７１．１ｍｇ、８４％、白色固体）を、室温にて、ＤＭＦ（２ｍｌ）中、２−メルカプトベンズイミダゾール（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、５−（３−ブロモ−フェニル）−３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中３５％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行い、エーテルでチチュレートした。
1H NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 12.78 (broad s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 4.77 (s, 2H)
実施例９１
５−（３−メトキシメチル−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−ｌスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール
５−（３−メトキシメチル−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−ｌスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール（７６ｍｇ、９０％、白色固体）を、室温にてアセトニトリル（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−（３−メトキシメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中４０〜７０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.06 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.18 (t, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.43 (s, 3H).
実施例９２
２−［５−（３−メトキシメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−［５−（３−メトキシメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６２ｍｇ、８４％、白色固体）を、室温にてＤＭＦ（２ｍｌ）中、３−クロロメチル−５−（３−メトキシメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から得た。精製は、ヘキサン中４０〜１００％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより行った。
1H NMR (DMSO), δ (ppm): 8.09 (d, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.46 (bs, 2H), 7.14 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.35 (s, 3H).
実施例９３
４−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン
ジクロロメタン中、塩化イソニコチノイル（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（１．５８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）で処理した後、トリエチルアミン（４．６７ｍｌ、３３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌した後、水およびブライン洗液を用いて酢酸エチルで抽出し、、オキシ−アシル中間体（さらに精製せずに使用、１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を得た。アセトニトリル（２ｍｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍｌ）中、この粗生成物の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（２９２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（１４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）とともに室温で２４時間、次いで１２０℃で１．５時間攪拌した（密閉試験管）。水およびブライン洗液を用いて酢酸エチルで標準的な水性の後処理を行った後、シリカゲルクロマトグラフィーにより標題化合物を得た（１１０ｍｇ、４４％）。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.41 dd,2H), 7.92 dd,2H), 7.50 dd,1H), 7.47 dd,1H), 7.18 dd,1H), 4.58 (s,2H), 3.74 (s,3H); LC-MS (M+H)+: 357.
実施例９４も、実施例９３で示した手順と同様の方法で製造した。
実施例９４
４−［５−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン
４−［５−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン（１２ｍｇ、５％）を、塩化クロロアセチル（０．１１ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を含む、Ｎ−ヒドロキシ−イソニコチンアミジン（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）から得、水性の後処理により中間体（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を得、Ｋ２ＣＯ３（２９２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、および４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（１４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。精製は、シリカゲルクロマトグラフィーおよび再結晶により行った。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.76 (dd,2H), 7.89 (dd,2H), 7.53 (dd,1H), 7.48 (dd,1H), 7.18 (dd,1H), 4.71 (s,2H), 3.73 (s,3H); LC-MS (M+H)+: 357.
実施例９５
２−｛１−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび
２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
水素化ナトリウム（６０％、８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２４．６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ（３ｍｌ）を加え、得られた混合物を０℃で約１５分間攪拌した。ヨウ化メチル（２０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）を加えることでこの反応物をクエンチした。激しく攪拌した後、有機抽出液（１０ｍｌ、および３×５ｍｌ）をChem Elut Extractionカラム（Ｖａｒｉａｎ、カタログ番号1219-8002）で溶出した。２５／２５／５０〜５０／２５／２５ 酢酸エチル／ジクロロメタン／ヘキサンを用いるＳＰＥクロマトグラフィー（５ｇシリカ）を用いた精製により、２種類の生成物を得た。最初に溶出した生成物は２−｛１−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６ｍｇ、２３％）であった。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.46 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (d,1H), 7.42 (t,1H), 7.14 (m, 2H), 5.67 (q, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.01 (d, 3H).
次に溶出した生成物は２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１２ｍｇ、４７％）であった。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.44 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.13 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
実施例９６〜９７を、実施例９５で示した手順と同様の方法で製造した。
実施例９６
３−［１−メチル−１−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−［１−メチル−１−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（１３ｍｇ、４７％）を、室温にて２時間、ＴＨＦ（３ｍｌ）中、６０％水素化ナトリウム（３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．１０ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を含む、３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（２５．５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）から得た。生成物を酢酸エチルで抽出し、ＳＰＥ １：１ジクロロメタン：ヘキサン中２０〜４０％の酢酸エチルにより精製した。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.83 (br s, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.95 (s, 6H).
実施例９７
３−［１−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−［１−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（６．１ｍｇ、１７％）を、室温にて１時間、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中、６０％水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を含む、３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（３３．８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）から得た。生成物をジクロロメタンで抽出し、ＳＰＥ １：１クロロホルム：ヘキサン中２５〜４０％の酢酸エチルにより精製した。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.89 (br s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.16 (m, 1H) , 4.89 (q, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.90 (d, 3H).
実施例９８
３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾールおよび３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（５７〜８５％、４９．５ｍｇ、０．１６〜０．２５ｍｍｏｌ）および３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物にジクロロメタン（２．５ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（３ｍｌ）を加えることでこの反応物をクエンチした。激しく攪拌した後、有機抽出液（１０ｍｌ、および３×５ｍｌ）をChem Elut Extractionカラム（Ｖａｒｉａｎ、カタログ番号1219-8002）で溶出した。１：１ジクロロメタン：ヘキサン中１０〜３０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥクロマトグラフィー（５ｇシリカ）により精製を行い、２種類の生成物を得た。最初に溶出した生成物は３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（１２．３ｍｇ、２５％）であった。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.83 (br s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.36 (d, 3H).
次に溶出した生成物は３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニルメチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（３３．２ｍｇ、７１％）であった。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.87 (br s, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 5.05 (dAB, 1H), 4.90 (dAB, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.39 (d, 3H).
実施例９９
５−（３−フラン−３−イル−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール
容器中、５−（３−ヨード−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に３−フランホウ素酸（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル（１ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（１ｍｌ）を加えた。次に、この容器を密閉し、激しく攪拌しながら、９０℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中７０％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ジエチルエーテルおよびヘキサンの混合物でのトリチュレーションによりさらに精製した後、濾過し、標題化合物をベージュ色の固体として得た２５ｍｇ（５７％）。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
中間体
実施例１００
ピリミジン−４−カルボン酸
３−メチル−ピリミジン（９．４１ｇ、１００ｍｍｏｌ）、過マンガン酸カリウム（２６．９ｇ）および炭酸ナトリウム（１０．６ｇ）を水（１００ｍｌ）中で７２時間還流した後、セライトで濾過した。濾液をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで数回洗浄した後、濃ＨＣｌで酸性化した。生じた沈殿を回収し、水で洗浄し、１．３７ｇの標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 13.94 (br. s, 1H), 9.37 (d, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H).
実施例１０１
５−クロロ−チオフェン−３−カルボン酸
チオフェン−３−カルボン酸（１７．５１ｇ、１３６．６ｍｍｏｌ）および１−クロロ−ピロリジン−２，５−ジオン（２３．７ｇ）をアルゴン下、酢酸（２００ｍｌ）中で４時間還流した後、水（７００ｍｌ）に注いだ。各少量のＤＣＭで繰り返し抽出した後、合した有機層から、各少量の２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で数回戻し抽出し、合したアルカリ水溶液を得、これをＤＣＭで洗浄した後、濃ＨＣｌで酸性化し、粗物質を沈殿させた。この沈殿を水から再結晶させ、１４．９８ｇの標題化合物を灰色の固体として得、これにはは、ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲから判断したところ、約２０ｍｏｌ％の副生成物が混入していた。
1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 8.15 (d, 1H), 7.37 (d, 1H).
実施例１０２
３−メチルスルファニル−安息香酸
氷浴にて、ＤＭＦ（８ｍＬ）中、３−メルカプト−安息香酸（６０１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化メチル（０．９７２ｍＬ）を加えた。この反応物を室温まで温めた後、１時間攪拌し、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（３×）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（６８４ｍｇ、９６％、黄色オイル）を得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
メタノール（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中、３−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（６８４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を７０℃で１時間加熱した。この反応混合物を濃縮した後、残渣を水で希釈した。１Ｎ ＨＣｌでｐＨ〜２まで酸性化した後、水層を酢酸エチルで抽出し、その後、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−メチルスルファニル−安息香酸（６１６ｍｇ、９７％、白色固体）を得た。
1H NMR (DMSO), δ (ppm): 13.1 (bs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 2.52 (s, 3H).
実施例１０３
３−シクロプロピル−安息香酸
−４０℃にて、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中、２，４，６−トリクロロフェノール（５．４ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中１．０Ｍのジエチル亜鉛（２７．３ｍｌ、２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌した後、−４０℃でジヨード−メタン（２．２ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１５分間攪拌した。次に、この反応混合物に１−ブロモ−３−ビニル−ベンゼン（２．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温め、一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×）、飽和重炭酸ナトリウム（２×）、飽和硫化ナトリウム、１Ｎ水酸化ナトリウム、および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＧＣ−ＭＳにより、この反応混合物は１−ブロモ−３−シクロプロピル−ベンゼンと１−ブロモ−３−ビニル−ベンゼンを含んでいたことが明らかになった。
ブロモ−３−ビニル−ベンゼンを除去するため、粗混合物を過マンガン酸カリウムと反応させた。０℃にて、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、粗混合物（〜３．５ｇ）の溶液に、過マンガン酸カリウム／水（１．５ｇ／２０ｍＬ）の溶液を滴下した後、室温まで温めた。１時間後、反応物をジエチルエーテルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。１００ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−ブロモ−３−シクロプロピル−ベンゼン（２．２０ｇ、８１％）を得た。
−７８℃にて、１−ブロモ−３−シクロプロピル−ベンゼンの溶液に、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（３．２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。次に、この反応混合物を、攪拌子、約１／４容の固体二酸化炭素を入れた２５０ｍＬ丸底フラスコにカニューレを通じて移し、１時間攪拌した。この反応混合物を濃縮した後、残渣を水で希釈した。水層をジクロロメタンで洗浄し（３×）、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−シクロプロピル−安息香酸（３５６ｍｇ、４３％、白色固体）を得た。
1H NMR (DMSO), δ (ppm): 12.90 (bs, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 0.70 (m, 2H).
実施例１０４
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸
エチル−３−アミノベンゾエート（１ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．１６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間、その後、室温で一晩攪拌した。真空下でＴＨＦを除去し、粗エステルを酢酸エチルと水とで分液し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で溶媒を除去した。次に、生成物を、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２ｇの３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸エチルエステル（白色スラリー）を得た。
この粗３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸エチルエステル（〜２．０ｇ、０．００７５４ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、および０．５Ｍ ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。この混合物を７５℃で２時間加熱し、冷却した後、真空下でＴＨＦを除去した。残った混合物から沈殿を濾過し、濾液を分液漏斗に移した。水層をジクロロメタンで洗浄し（３×）、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ〜５に酸性化した。次に、生成物を酢酸エチルで抽出し、水、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。７３０ｍｇの３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸（白色固体）を単離した。
1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9.58 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 1.49 (s, 9H)
実施例１０５
３−アセチル−安息香酸
メタノール（２５ｍＬ）中、３−アセチルベンゾニトリル（８５０ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）に、６Ｍ水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）を加えた後、９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮した後、水層をジクロロメタン（２×）で洗浄し、次いで、１２Ｍ ＨＣｌでｐＨ〜３に酸性化した。沈殿を酢酸エチルで抽出した後、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−エチル安息香酸を無色のオイルとして得た；０．８００ｇ（９２％）。
1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.70 (s, 2H), 8.33 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 7.64 (t, 1H), 2.70 (s, 3H).
実施例１０６
２−メチル−イソニコチン酸ヒドラジド
２−メチルニコチン酸塩酸塩（１．１ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、このフラスコを氷中で冷却しながら、アルゴン下で塩化オキサリル（６．９５ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。ジメチルホルムアミド（２滴）を加え、この反応物を一晩攪拌し、その間にこれを室温まで温めた。この反応物を濃縮し、このフラスコにＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、これを氷浴中に置いた。メタノール（５ｍＬ）を加え、反応物を１時間攪拌した。この反応物を濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３（飽和）とＥｔＯＡｃとで分液した。生成物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固相抽出チューブ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製を行い、標題化合物を透明なオイルとして得た。
1H NMR CDCl3δ(ppm): 8.51 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
アルゴン下、２−メチル−イソニコチン酸メチルエステル（３１６．５ｍｇ、２．０９３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物９８％（１ｍＬ、２０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、アルゴン下、室温で１８時間攪拌した。この反応物を濃縮し、標題化合物（２７１．９ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。
1H NMR CDCl3δ(ppm): 8.59 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 3.09 (br. s, 3H), 2.60 (s, 3H).
実施例１０７
５−クロロ−２−フルオロ−安息香酸ヒドラジド
工程１： ５−クロロ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル： 氷浴にて、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、３時間攪拌した後、濃縮し、５−クロロ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１．１７ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.93 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 3.96 (s, 3H).
工程２： ５−クロロ−２−フルオロ−安息香酸ヒドラジド： エタノール（２０ｍｌ）中、５−クロロ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１．１７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．４５１ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮した後、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし（triturated）、５−クロロ−２−フルオロ−安息香酸ヒドラジド（４９７ｍｇ、４２％、白色固体）を得た。
1H NMR (DMSO), δ (ppm): 9.66 (bs, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 4.58 (bs, 2H).
実施例１０８も、実施例１０７と同様にして製造した。
実施例１０８
３−シアノ−安息香酸ヒドラジド
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中、３−シアノ−ベンゾイルクロリド（３ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。回転蒸発装置を用いて溶媒を除去し、白色固体（３．７６ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO)δ(ppm): 8.33 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 3.89 (d, 3H).
エタノール（１０ｍＬ）中、３−シアノ−安息香酸メチルエステル（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．６０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮した後、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、３−シアノ−安息香酸ヒドラジド（１．０２ｇ、５１％、ピンクの固体）を得た。
1H NMR (DMSO)δ(ppm): 10.31 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 4.50 (s, 1H).
実施例１０９
２−クロロ−イソニコチン酸ヒドラジド
室温にて、アセトニトリル（１０．３ｍｌ）中、２−クロロ−イソニコチン酸（８００ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＯＢｔ（８２３ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１．２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、０℃にて、アセトニトリル（５．０ｍｌ）中、ヒドラジン一水和物（０．４９３ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。３０分後、回転蒸発装置を用いて溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水でクエンチし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−クロロ−イソニコチン酸ヒドラジド（４９３ｍｇ、５７％、黄色固体）を得た。
1H NMR (DMSO) d (ppm): 10.21 (bs, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 4.69 (bs, 2H).
次の化合物を実施例１０９と同様にして製造した。
Figure 0004912157
次の化合物を実施例６と同様にして製造した。
Figure 0004912157
次の化合物を実施例３１と同様にして製造した。
Figure 0004912157
次の化合物を実施例３６と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例１６９
５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
３，５−ジクロロ−安息香酸（３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、１０℃にて、ＴＨＦ（６ｍｌ）中、トリエチルアミン（６０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と混合した。次に、クロロギ酸イソブチル（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、４５分間攪拌した。この反応混合物に、４−メチル−３−チオセミカルバジド（２３８．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、反応混合物を一晩７０℃まで加熱した。標準的な後処理を行った。生成物を、ヘキサン中２５〜３０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、４６．４ｍｇ（８．５％）の５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールを得た。
次の化合物を実施例１６９と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例１７６
４−エチル−５−メトキシメチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン
工程１：Ｎ−エチル−２−（メトキシアセチル）ヒドラジンカルボチオアミド：メトキシ酢酸（３６０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、４−エチル−３−チオセミカルバジド（５８１ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（６１５ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（６９．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中で混合し、アルゴン下、周囲温度で１９時間攪拌した。蒸発乾固させた後、粗生成物をそのまま次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９２（Ｍ＋１）．工程２：４−エチル−５−メトキシメチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン：Ｎ−エチル−２−（メトキシアセチル）ヒドラジンカルボチオアミド（７６０ｍｇ粗生成物、４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（５６０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を水（１５ｍｌ）に懸濁させ、５時間還流した。冷却および濾過後、濾液を濃塩酸で酸性化し、その後、酢酸エチルで抽出した。蒸発乾固させた後、粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン中で再結晶させた。母液の濾過および再結晶により、合計収量３２５ｍｇ（４７％）の標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 4.47 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.38 (t, 3H).
次の化合物を実施例１７６と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例１９６
４−フラン−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
ピリジン（２０ｍｌ）中、２−イソチオシアナトメチル−フラン（１ｇ、７．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２０ｍｌ）中、ギ酸ヒドラジド（４３９ｍｇ、７．８０９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で一晩反応を行い、この反応物に直接エタノール（２０ｍｌ）を加え、８０℃の水浴に一晩置いた。溶媒を蒸発させ、ヘキサン中２０％酢酸エチル５００ｍｌ、２５％２５０ｍｌ、３０％２５０ｍｌ、３５％２５０ｍｌ、４０％２５０ｍｌ、および５０％２５０ｍｌを用いるシリカゲルでのＳＰＥクロマトグラフィーによる精製から、標題化合物（１．０９ｇ、８３％）を得た。
1H NMR (CD3OD), δ (ppm): 14.0 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.52 (q, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.90 (s, 2H).
次の化合物を実施例１９６と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例１９９
４−シクロプロピル−５−チオフェン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン
ｉＰｒＯＨ（２５ｍｌ）中、チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジド（８６６ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のスラリーに、イソチオシアナト−シクロプロパン（６０２ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で７２時間攪拌した後、室温まで冷却した。白色沈殿を濾別し、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（９：１、４０ｍｌ）に、ＮａＯＨ水溶液（２％、５ｍｌ）とともに懸濁させた。この反応混合物を７０℃で一晩攪拌した後、室温まで冷却した。ｐＨをＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で約４に調整した。生じた白色沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた（８２９ｍｇ、６１％）。
1H NMR (CD3OD), δ (ppm): 7.67 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 3.15 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 0.86 (m, 2H).
次の化合物を実施例１９９と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例２０８
４−エチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、４−エチル−３−チオセミカルバジド（２．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０６ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（５．０４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、６０℃で一晩加熱した。標準的な後処理をし、生成物をヘキサンでトリチュレートし、５６４ｇの４−エチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールを淡褐色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 12.64 (w, 1H), 4.22 (q, 2H) および1.44 (t, 3H).
実施例２０９
４−エチル−３−メタンスルホニル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
標題化合物はAkerblom et al. J. Med. Chem. 16, 312(1973)に記載の方法に従って合成した。４−エチル−３−メチルスルファニル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１．１４ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２０ｍｌ）に溶解した後、３０％過酸化水素（５ｍｌ）を加えた。周囲温度で１６時間攪拌した後、さらに３０％過酸化水素（５ｍｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で３時間攪拌した後、１００℃で２．５時間加熱した。氷／水浴中で冷却後、この反応物を水酸化ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合し、蒸発乾固させ、真空乾燥させ、標題化合物（０．７８ｇ、６０％）を得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.51 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.55 (t, 3H).
次の化合物を実施例２０９と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例２１１
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−チオフェン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン
無水ＴＨＦ（８ｍｌ）中、ＬＡＨ（３８．１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のスラリーに、無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中の（３−チオフェン−２−イル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−酢酸（１０１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を２時間反応させた後、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ水溶液（３Ｎ）で酸性とし、ＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し（１５ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗生成物を精製せずに次の工程で用いた。
1H NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 13.94 (s, 1H), 7.86 (d, 1H); 7.81 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 5.09 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.76 (app. q, 2H).
実施例２１２
４−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
０℃にて、２０ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２中、７３１ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）Ｎ−メチル−アセトアミドおよび２．３３ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）２，６−ルチジンの溶液に、８６０μｌ（１０ｍｍｏｌ）塩化オキサリルをゆっくり加えた。１５分後、１．３７ｇ（１０ｍｍｏｌ）イソニコチン酸ヒドラジドを一度に加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣を２０ｍｌ酢酸に溶解し、１２０℃で２時間加熱した。冷却後、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により、７６５ｍｇ（４４％）の灰色／白色固体を得た。
1H NMR (CDCl3), d (ppm): 2.52 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 7.58 (d, 2 H) 8.76 (d, 2 H).
実施例２１３
メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
３ｍｌのピリジン中、１０００ｍｇ（４．３５ｍｍｏｌ）Ｎ−アミノ−Ｎ’、Ｎ”−ジメチル−グアニジンヒドロヨージド(Henry; Smith; J. Amer. Chem. Soc.; 73; 1951; 1858)および７７４ｍｇ（４．３５ｍｍｏｌ）イソニコチノイルクロリドヒドロクロリドの混合物をマイクロ波を用い、１６０℃で５分間加熱した。Ｋ２ＣＯ３（ｓａｔ）を加え、この混合物をＣＨＣｌ３で４回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。エタノール、水およびＥｔＯＡｃからの再結晶により、２１６ｍｇ（２６％）の黄白色固体を得た。
1H NMR (DMSO), d (ppm): 2.85 (d, 3 H) 3.45 (s, 3 H) 6.25 (d, 1 H) 7.65 (m, 2 H) 8.67 (m, 2 H).
実施例２１４
３−ピリジン−４−イル−５、６、７、８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン
３ｍｌピリジン中、７５０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−ヒドラジンヒドロヨージド（Krezel, Izabella; Pharmazie; EN; 49; 1; 1994; 27-31参照）および５５２ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）イソニコチノイルクロリドヒドロクロリドの溶液を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、Ｋ２ＣＯ３（飽和）で希釈し、３×１０ｍｌクロロホルムで抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により、８３ｍｇ（１８％）の白色固体を得た。
1H NMR (CDCl3), d (ppm): 1.91 (m, 2 H) 3.24 (m, 2 H) 4.13 (m, 2 H) 7.67 (m, 2 H) 8.65 (m, 2 H).
次の化合物を実施例２１４と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例２１６
４−エチル−５−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン
工程１：６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸：Ｈ２ＳＯ４（１０ｍｌ）中、３−クロロ−６−メチル−ピリダジン（１．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、二クロム酸カリウム（３．３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加後、この混合物を５０℃で攪拌した。この反応物を氷上に注ぎ、この混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。合した有機相を乾燥させ、濃縮し、標題化合物（８４０ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：１５９および１６１（３：１）。工程２：６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル： 塩化チオニル（１５ｍｌ）中、６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸（７００ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流した。反応物を周囲温度まで冷却し、蒸発乾固させた。この残渣にＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中、ナトリウムメトキシド（２４４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温（ｒｔ）で攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、この混合物をＤＣＭで３回抽出した。合した有機相を乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１）により、５６０ｍｇ（７２％）の標題化合物を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 4.09 (s, 3 H), 7.69 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H). LC-MS (M++1): 173および175 (3:1)。工程３：６−メトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル：ＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（１Ｍ、１０ｍｌ）中、６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステルの溶液を還流した。Ｈ２Ｏを加え、この混合物をＤＣＭで３回抽出し、有機相Ｉを得た。合した有機相Ｉを乾燥させ、濃縮し、標題化合物（４０ｍｇ、１０％）を得た。水相を濃塩酸で酸性化し、ＤＣＭで３回抽出し、有機相IIを得た。合した有機相IIを乾燥させ、濃縮し、６−メトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸を得た（ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：１５５）（２３０ｍｇ、６５％）。塩化チオニル（６ｍｌ）中、６−メトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸の溶液を３時間還流した。この反応物を周囲温度まで冷却し、蒸発乾固させた。この残渣にＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加え、この溶液を室温で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、この混合物をＤＣＭで３回抽出した。合した有機相を乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２５３ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：１６９。工程４： ４−エチル−５−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン：ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中、６−メトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（２１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および４−エチル−３−チオセミカルバジド（１９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（８６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で７２時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、蒸発乾固させた。残渣にＨ２Ｏ（１０ｍｌ）を加え、この混合物を濃塩酸で酸性化し、標題化合物３５ｍｇ（１２％）を濾過により回収した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：２３８。
実施例２１７
４−エチル−５−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン
工程１： ５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル：５−メトキシ−２−メチル−ピリジン（７００ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）に溶解し、８０℃まで加熱した。この溶液にＫＭｎＯ４（４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。８０℃で５時間攪拌した後、この混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（６０℃）で洗浄した。合した水相を濃縮した。残った残渣にＤＭＦ（２０ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７８５ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＩ（５４０ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、Ｈ２Ｏを加え、この混合物をトルエンで３回抽出した。合した有機相を乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１）により、２１０ｍｇ（２２％）の標題化合物を得た。1H NMR (CDCl3):d ppm 3.93 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 7.23 (m, 1 H) 8.13 (d, 1 H) 8.40 (d, 1 H). 工程２：４−エチル−５−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中、５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−エチル−３−チオセミカルバジド（１４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（４ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加え、この混合物を７０℃で加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、蒸発乾固させた。この残渣にＨ２Ｏ（１０ｍｌ）を加え、この混合物を濃塩酸で酸性化し、標題化合物５０ｍｇ（１８％）を濾過により回収した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：２３７。
次の化合物を実施例１０と同様にして製造した。
Figure 0004912157
次の化合物を実施例１６と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例２４１
３−クロロメチル−５−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
２−クロロ−５−メチル−安息香酸（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を５ｍｌ塩化チオニルで還流下で２時間処理した。過剰な塩化チオニルを減圧下で除去した。この残渣を、室温にて、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（６３８ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（２．０４ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、４６０ｍｇの非環式エステル中間体を得た。この中間体にＤＭＦを加えた後、１３５℃で４時間加熱し、オキサジアゾールへの環化を行った。冷却後、この反応混合物を水（３回）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１６０ｍｇ（２段階で１２％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ２４４（ＧＣＭＳ）。
次の化合物を実施例２４１と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例２５７
［３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノール
Reed, G. A.; Dimmel, D.R.; Malcolm, E. W. J. Org. Chem. 1993, 58(23), 6372-6376に記載の３−ヒドロキシメチル安息香酸（１７５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（１２５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵを無水ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．４８ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。粗生成物をジクロロメタンとＮａＨＣＯ３（水溶液）とで分液し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ジクロロメタンを真空下で除去した。得られたＤＭＦ溶液を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、標題化合物（６４ｍｇ、２５％）を、ヘプタン中２５〜５０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.15 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (t, 1H); 4.80 (d, 2H), 4.66 (s, 1H); 1.99 (br. t, 1H).
次の化合物を実施例２５７と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例２６１
１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エタノール
工程１：１−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エトキシ｝−１Ｈ−ベンゾトリアゾール：２−（１−クロロ−エチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール（１０９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（７６．４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２３．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解した後、炭酸カリウム（７４．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン下、周囲温度で２４時間攪拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩化アンモニウム溶液で洗浄した。この水層を酢酸エチルで再抽出した後、合した有機層をブラインで洗浄し、蒸発乾固させた。ヘプタン／酢酸エチル＝４／１を用いる１２ｇシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、真空乾燥後、標題化合物（１２９ｍｇ、８４％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.94 (d, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.39-7.27 (m, 4 H), 5.98 (q, 1 H), 2.04 (d, 3 H). 工程２：１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エタノール： １−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エトキシ｝−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（５８．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をアルゴン下、乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。この混合物に、ＴＨＦ中、二ヨウ化サマリウムの０．１モル溶液（５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を２０分かけてゆっくり加えた。８０分間攪拌した後、さらなる二ヨウ化サマリウム溶液（４ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を５分間で加えた。さらに１５分間攪拌した後、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈し、１モルの塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ、蒸発乾固させた。真空乾燥後、標題の粗化合物を得（３６．０ｍｇ、９２％）、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.98-7.75 (m, 2 H), 7.50-7.38 (m, 2 H), 5.25 (q, 1 H), 1.74 (d, 3 H).
次の化合物を実施例２６１と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例２６３
１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エタノール
０℃にて、２５ｍｌピリジン中、３．１９ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）２，Ｎ−ジヒドロキシ−プロピオンアミジンの溶液に、４．３ｍｌ（３３．７ｍｍｏｌ）３−クロロ−ベンゾイルクロリドを加えた。冷却を外し、この混合物を室温で２５分間攪拌し、２５分間還流した。冷却後、この混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃからの再結晶により、４．１２ｇ（６０％）の白色固体を得た。
1H NMR (CDCl3), d (ppm): 1.68 (d, 3 H) 2.67 (m, 1 H) 5.09 (m, 1 H) 7.46 (t, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 8.01 (d, 1 H) 8.13 (s, 1 H).
実施例２６４
［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−メタノール
工程１：Ｎ−｛４−［（Ｚ）−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチレン｝（オキシド）アミノ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン： 標題化合物はPalazzo et al. J. Heterocycl. Chem.(1979) 16:1469に記載の方法に従って合成した。１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピリジニウムクロリド（１．８１ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、エタノール（５０ｍｌ）に溶解した４−ニトロソ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．８８ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を加えた後、３分かけて水酸化ナトリウムの１モル水溶液（５．９ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間後、生じた沈殿を濾過し、水で洗浄し、風乾させ、標題化合物（２．０８ｇ、湿重）を得、これをそのまま次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋１）。工程２：［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−メタンジオール： Ｎ−｛４−［（Ｚ）−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチレン｝（オキシド）アミノ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（２．０８ｇ湿重）をジエチルエーテル（３０ｍｌ）に懸濁させた後、１モル塩酸水溶液を加えた。この混合物を２０分間激しく攪拌し、分液漏斗に移し、ジエチルエーテルおよび１モル塩酸水溶液で希釈した。抽出後、水層をジエチルエーテルで２回以上抽出した。有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、蒸発乾固させ、真空乾燥し、標題化合物を粗生成物として得た（０．５６ｇ、１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピリジニウムクロリドから４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋１）。工程３：［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−メタノール：１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピリジニウムクロリド（９９．３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解した後、水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、さらなる水素化ホウ素ナトリウムを加え、一晩反応させた。この反応混合物をジクロロメタンおよび塩化アンモニウム水溶液で希釈し、激しく攪拌した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、その後、蒸発乾固させた後、粗生成物を得た。これを、ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３２．０ｍｇ、３２％）を得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.11 (s, 1H), 8.00 (明瞭なd, 1H), 7.56 (明瞭なd, 1H), 7.46 (明瞭なt, 1H), 4.87 (d, 2H), 2.91 (t, 1H).
実施例２６５
２−クロロメチル−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール
２−フルオロ−５−メチル−安息香酸ヒドラジド（３２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，１，１−トリエトキシ−エタン（１．９ｍｌ）を密閉容器中、１２０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をフラッシュカラム（シリカゲル）上に直接載せ、ヘキサン中０〜５％の酢酸エチルを用いて精製し、２−クロロメチル−５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール（２８４．５ｍｇ、６６％）を得た。
1H NMR (CDCl3) d(ppm): 7.89 (q, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
次の化合物を実施例２６５と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例２７２
２−（１−ブロモ−エチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール
３−クロロ−安息香酸ヒドラジド（１７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，１，１−トリエトキシプロパン（１ｍｌ）を密閉容器中、１２０℃で１０分間加熱した。この反応混合物をフラッシュカラム（シリカゲル）上に直接載せ、ヘキサン中０〜５０％のジクロロメタンを用いて精製した。生成物を、酢酸エチル：ヘキサン：ジクロロメタン（１：１９：２０）の混合物を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより再び精製し、２−（１−ブロモ−エチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール（９３ｍｇ、３２％、無色のオイル）を得た。
1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.09 (t, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.55 (m, 3H), 5.30 (m, 1H), 2.21 (q, 3H).
次の化合物を実施例２７２同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例２７７
３−（１−ブロモ−エチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
０℃にて、２ｍｌ ＴＨＦ中、５８３ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）トリフェニルホスフィンの溶液に、２ｍｌ ＴＨＦ中、３９６ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）Ｎ−ブロモスクシンイミドの溶液を滴下した。２０分間攪拌した後、２ｍｌ ＴＨＦ中、４１６ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エタノールを加えた。室温で一晩攪拌を続けた後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６：１）により、１６８ｍｇ（３２％）を得た。
1H NMR (CDCl3), d (ppm): 2.12 (d, 3 H) 5.21 (q, 1 H) 7.47 (t, 1 H) 7.57 (m, 1 H) 8.03 (d, 1 H) 8.15 (s, 1 H).
実施例２７８
１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エタノール
工程１：４−（３−クロロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル：０℃にて、ＤＭＦ（３２ｍｌ）中、３−クロロアセトフェノン（４．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（４．５４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散物、１．２４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した後、８０℃で１時間半加熱した。冷却後、この混合物を３Ｎ ＨＣｌで処理し、その後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水（３×）および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、得られた残渣を、ヘキサン中０〜１０％の酢酸エチルを用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（３−クロロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル（４．４３ｇ、６７％、黄色固体）を得た。1H NMR (CDCl3) d (ppm): 15.12 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.39 (m, 2H), 1.41 (m, 3H). 工程２：５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル：メタノール（６０ｍｌ）中、４−（３−クロロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（２．４６ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で４時間加熱した。冷却後、この混合物を濾過し、冷メタノールで洗浄し、５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、７１％、白色固体）を得た。1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.82 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.03 (s, 3H).メチルおよびエチルエステル両者の混合物（大部分がメチル）。工程３：１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エタノン： 攪拌子を入れたスクリューキャップ付き容器に、ヨウ化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ）（０．７９ｍｌ、２．３８ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍｌ）、テトラヒドロフラン（０．３９ｍｌ、４．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ、７．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃まで冷却し、これに、トルエン（５ｍｌ）中、５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃で５時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（水溶液、６．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）でクエンチし、トルエン（３５ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、３０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機相を真空濃縮した。単離した残渣をメタノール（８ｍｌ）および２０％水酸化カリウム（水溶液、１ｍｌ）に溶解した。この混合物を４５℃で３０分間攪拌した。この時点で、この混合物を真空濃縮した。単離した残渣をトルエン（６０ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機相を真空濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて精製し、目的化合物を白色固体として単離した（１５６ｍｇ、６０％）。1H-NMR (CDCl3), d (ppm): 7.77 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 2.69 (s, 3H). 工程４：１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エタノール：攪拌子を入れたスクリューキャップ付き容器に、１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エタノン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびメタノール（３ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。この反応物を水（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮し、１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エタノールを白色固体として単離した（１１０ｍｇ）。1H-NMR (CDCl3), d (ppm): 7.69 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.07 (q, 1H), 3.45 (bs, 1H), 1.58 (d, 3H).
次の化合物を実施例２７８と同様にして製造した。
Figure 0004912157
次の化合物を５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（実施例２７９の合成の工程２）と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例２８５
［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メタノール
室温にて、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、８．４）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（３２０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間後、この反応混合物を水でクエンチし、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、得られた残渣を、ヘキサン中１５〜４０％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メタノール（１．３２ｇ、７５％、黄色固体）を得た。
1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.78 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.84 (d, 2H), 2.23 (t, 1H).
次の化合物を実施例２８５と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例２９３
メタンスルホン酸１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチルエステル
攪拌子を入れたスクリューキャップ付き容器に、１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エタノール（１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、これに塩化メタンスルホニル（０．０８ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、４０ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合した有機相をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮し、目的化合物を褐色オイルとして単離した。
次の化合物を実施例２９３と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例３０７
メタンスルホン酸４−クロロ−５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルエステル
メタンスルホン酸５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルエステル（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に塩化スルフリル（１ｍｌ）を加えた後、６０℃で一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、メタンスルホン酸４−クロロ−５−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルエステル（２１９ｍｇ、、９７％、淡褐色固体）を得た。
1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.07 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.16 (s, 3H).
実施例３０８
３−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
工程１：３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン：室温にて、水（２０ｍｌ）中、塩酸ヒドロキシルアミン（２．４７ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．４２ｇ、０．０３６）の溶液に、エタノール（４０ｍｌ）中、３−クロロベンズアルデヒド（３．３５ｍｌ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、９０℃で２４時間加熱した。冷却後、この反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈した後、沈殿を濾過し、乾燥させ、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（１．１３ｇ、９３％）を得た。1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.11 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.36 (m, 1H). 工程２：３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズイミドイルクロリド：室温にて、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（８５８ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈した後、水（３×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１．１３ｇ、９３％）を得た。1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.03 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.43 (m,1H). 工程３：３−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル：氷浴中、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズイミドイルクロリド（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびプロピオール酸メチル（２．２ｍｌ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．７３ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈した後、有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル中５０％のヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した後、メタノールで再結晶させ、３−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６３５ｍｇ、５１％、白色固体）を得た。1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.86 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.46 (2H), 7.2 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).
実施例３０９
２−ブロモメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール
工程１：５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール： 室温にて、アセトニトリル（８０ｍｌ）中、Ｔｌ（ＯＡｃ）３（４．２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタン硫酸（５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分間攪拌した。次に、この反応混合物を８０℃まで加熱し、アセトニトリル（４０ｍｌ）中、１−（３−クロロ−フェニル）−エタノン（１．１４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。有機層を乾燥させ、ヘキサン中５〜１９％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．２（８３．９％）ｇの５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾールを黄色オイルとして得た。1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (s, 1H) および2.34 (s, 3H).
工程２：２−ブロモメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール：室温にて、ＣＣｌ４中、５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール（５８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＮＢＳ（５３１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＢＰＯＡ（３６．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と混合した。この反応混合物を７５℃で２時間加熱した後、水およびジクロロメタンでクエンチした。有機層を乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中２〜５％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、５６２ｍｇ（６８．３％）の２−ブロモメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾールを黄色オイルとして得た。1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 7.67 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35(m, 3H) および4.56 (s, 2H).
実施例３１０
２−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
０℃にて、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、３−クロロ安息香酸（５．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、セリンメチルエステルヒドロクロリド（６．１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４．３１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（７．０ｍｌ、６３．８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４．９７ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、１８時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した後、水（３×２５０ｍｌ）、次いでブラインで洗浄した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させた後、真空濃縮し、２−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（７．２ｇ、９３％）の淡黄色固体を得た。
1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.78 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.45, (dd, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.25 (br, d, 1H), 4.82 (m, 1 H), 4.08 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.19 (br, t, 1H).
−２０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２中、２−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（７．２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、デ−オキソフルオル（７．２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この温度で３０分間攪拌した後、ＢｒＣＣｌ３（３．６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（２．７９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この混合物を２〜３℃で８時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、その後、酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶離剤としてヘキサン中酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、２−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４．１ｇ、５９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.30 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H).
実施例３１１
２−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
０℃にて、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、３−クロロ安息香酸（５．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、セリンメチルエステルヒドロクロリド（６．１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４．３１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（７．０ｍｌ、６３．８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４．９７ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、１８時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した後、水（３×２５０ｍｌ）、次いでブラインで洗浄した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させた後、真空濃縮し、２−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（７．２ｇ、９３％）の淡黄色固体を得た。
1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.78 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.45, (dd, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.25 (br, d, 1H), 4.82 (m, 1 H), 4.08 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.19 (br, t, 1H).
−２０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２中、２−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（７．２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、デ−オキソフルオル（７．２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この温度で３０分間攪拌した後、ＢｒＣＣｌ３（３．６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（２．７９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この混合物を２〜３℃で８時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、その後、酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶離剤としてヘキサン中酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、２−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４．１ｇ、５９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.30 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H).
実施例３１２
１−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エタノール
工程１：５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルバルデヒド：攪拌子と乾燥チューブを備えた５０ｍｌ丸底フラスコに５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．７８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えた。この溶液を−７８℃まで冷却し、この攪拌溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍヘキサン、５．３ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で３時間攪拌した。硫酸ナトリウム十水和物を用い、この反応物をクエンチした。得られた混合物を６３℃で１５分間攪拌し、その後、これをセライトパッドで濾過した。濾液を真空濃縮し、灰白色の固体を単離し、これをヘキサンでトリチュレートし、標題化合物を白色固体として単離した（０．５５ｇ、８４％）。1H-NMR (CDCl3), d (ppm): 10.2 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (d, 1H). 工程２： １−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エタノール： 攪拌子を入れた５０ｍｌ丸底フラスコに５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルバルデヒド（０．５５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（６ｍｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、これにヨウ化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、３．２３ｍｌ、９．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３時間攪拌した。反応混合物を塩酸（１Ｎ、水溶液、１０ｍｌ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて精製し、目的化合物を透明なオイルとして単離した（１７９ｍｇ、３１％）。
実施例３１３
１−［３−（３−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−エタノール
３−クロロ−ベンゾヒドロキシモイルクロリド（例えば、Kim, Jae Nyoung; Ryu, Eung K; J. Org. Chem. (1992), 57(24), 6649-50）（２．８４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をベンゼン（５０ｍｌ）に懸濁させ、０℃まで冷却した。３−ブチン−２−オール（２．１０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８９ｍｌ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃まで１．５時間加熱し、冷却し、ベンゼンおよび１Ｎ塩酸水溶液で希釈した。攪拌後、分離したベンゼン層を蒸発乾固させ、粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル＝５／１を用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、真空乾燥後、標題化合物（０．４９ｇ、１５％）を得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.64 (d, 3 H), 5.07 (dq, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 7.40 (m, 2 H), 7.68 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H)
実施例３１４
［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メタノール
工程１：（５−クロロ−２−フルオロ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン： 攪拌子と還流冷却器を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに、４−クロロ−２−ブロモ−１−フルオロ−ベンゼン（５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（トリメチルシリル）アセチレン（５．２ｍｌ、３６．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージした後、酢酸パラジウム（II)（１０８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、還流させながら一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。単離した残渣をシリカゲルに吸着させ、ヘキサンを用いて濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物を褐色オイルとして単離した（５．４２ｇ）。工程２：４−クロロ−２−エチニル−１−フルオロ−ベンゼン： 攪拌子を入れた２５０ｍｌ丸底フラスコに、（５−クロロ−２−フルオロ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン（５．４２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびメタノール（６０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物をヘキサン（２００ｍｌ）で希釈し、水（２５０ｍｌ）で洗浄した。水相をヘキサン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機相をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮し、目的化合物を褐色オイルとして単離した（３．５６ｇ）。1H-NMR (CDCl3), d (ppm): 7.47 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 3.36 (s, 1H). 工程３：クロロ−ヒドロキシイミノ−酢酸エチルエステル： 攪拌子を入れた１Ｌ丸底フラスコにアミノ−酢酸エチルエステルヒドロクロリド（２０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）および水（３０ｍｌ）を加えた。この溶液を０℃まで冷却した後、濃塩酸（１１．８ｍｌ、１４３ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、水（１５ｍｌ）中、亜硝酸ナトリウム（９．８９ｇ、１４３ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。１０分後、さらにそれぞれ等量の濃塩酸および亜硝酸ナトリウム水溶液を加えた。この反応混合物を０℃で１時間攪拌した。この反応混合物をエーテル（４×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮し、レモンイエローの固体を単離した。この固体をヘキサンから再結晶させ、白色固体（１１ｇ、５１％）を単離した。1H-NMR (CDCl3), d (ppm): 9.98 (bs, 1H), 4.40 (q, 2H), 1.38 (t, 3H). 工程４：５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル：攪拌子を入れた２５０ｍｌ丸底フラスコに、４−クロロ−２−エチニル−１−フルオロ−ベンゼン（２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、クロロ−ヒドロキシイミノ−酢酸エチルエステル（３．９２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（７．０７ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４８時間攪拌し、その後、これを真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に取り、水（１５０ｍｌ）、ブライン（１５０ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中３％のアセトンを用いてシリカゲルにて精製し、標題化合物を灰白色の固体として単離した（１．５６ｇ）。1H-NMR (CDCl3), d (ppm): 8.00 (dd, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.51 (q, 2H), 1.47 (t, 3H). 工程５：［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メタノール： 攪拌子と乾燥チューブを備えた５０ｍｌ丸底フラスコに５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．７８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加えた。この攪拌溶液に、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中、水素化リチウムアルミニウム（０．１２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。硫酸ナトリウム十水和物を用い、この反応物をクエンチした。得られた混合物を６３℃で１５分間攪拌し、その後、これをセライトパッドで濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物を黄色固体として単離した（０．６５ｇ、９９％）。1H-NMR (CDCl3), d (ppm): 7.73 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.45 (bs, 1H).
実施例３１５
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオン酸ヒドラジド
工程１：３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオン酸：３−クロロ−安息香酸ヒドラジド（３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（２．ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５０ｍｌ）中、室温で１５分間混合した。この反応混合物をエーテルで希釈し、沈殿を濾過し、５．１ｇの４−［Ｎ’−（３−クロロ−ベンゾイル）−ヒドラジノ］−４−オキソ−酪酸を得た。1H-NMR(CDCl3 + DMSO-d6) d(ppm): 10.01 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (t, 1H) および2.35 (m, 4H)．この固体を濃Ｈ２ＳＯ４と混合し、室温で４５分間攪拌し、この反応混合物を砕いた氷（４００ｇ）に注意深く加えた。沈殿を濾過し、４．０７ｇ（８０．６％）の３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオン酸を白色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6) d(ppm): 12.4 (w, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 3.15 (t, 2H) および2.82 (t, 2H).
工程２：３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオン酸ヒドラジド：３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオン酸（２．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、室温で一晩、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中、ヨードメタン（５．６８ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）と混合した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２．５７ｇの３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオン酸メチルエステルを得た。このメチルエステル（２．５４ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中、１時間、９８％ヒドラジン水和物（４．７６ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）と混合した。この反応混合物を濃縮し、水で希釈し、濾過し、２．１７ｇ（８１．４％）の３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオン酸ヒドラジドを白色固体として得た。1H-NMR(CDCl3 + DMSO-d6) d(ppm): 8.75 (w, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 3.45 (w, 2H), 3.19 (t, 2H) および2.68 (t, 2H).
実施例３１６
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−酪酸ヒドラジド
工程１：２−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチル｝−マロン酸ジメチルエステル：２−（１−クロロ−エチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール（３３１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、７０℃で一晩、アセトニトリル（３ｍｌ）中、マロン酸ジメチル（３６０ｍｇ、２／７６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２０７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と混合した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン中５〜２０％の酢酸エチルで精製し、３５７ｍｇ（７４．３％）２−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチル｝−マロン酸ジメチルエステルを白色固体として得た。1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H) および1.51 (d, 3H). 工程２：３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−酪酸メチルエステル： ２−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチル｝−マロン酸ジメチルエステル（３５２．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１７５℃で１時間、ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中、塩化ナトリウム（７６．３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１滴の水と混合した。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、２１５ｍｇ（７６．８％）３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−酪酸メチルエステルを透明なオイルとして得た。1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H) および1.50 (d, 3H).
工程３：３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−酪酸ヒドラジド： ３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−酪酸ヒドラジド（１４６ｍｇ、％）を、３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−酪酸メチルエステル（２１５ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）から、室温で２．５時間、メタノール（３ｍｌ）中、ヒドラジン水和物（０．７４ｍｌ）と反応させて得た。1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.23 (w, 1H), 3.93 (w, 2H), 3.71 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H) および1.50 (d, 3H).
実施例３１７
３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオンイミド酸エチルエステルヒドロクロリド
工程１：３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオンアミド：３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸（１．６ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を、室温で一晩、ＳＯＣｌ２（１０ｍｌ）と反応させた。この反応混合物を真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）と混合し、０℃にて２８％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）でクエンチした。２時間攪拌した後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、ヘキサンでトリチュレートし、１．２１ｇ（７６％）の３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオンアミドを得た。1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 5.60 (dw, 2H), 3.32 (t, 2H) および2.87 (t, 2H). 工程２：３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニトリル：３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオンアミド（１．２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を、室温で２時間、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中、ピリジン（０．８２９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１．２ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）と混合した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、１．１ｇ（９８％）の３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニトリルを淡褐色オイルとして得た。1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 5.60 (dw, 2H), 3.35 (t, 2H) および3.01 (t, 2H). 工程３：３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオンイミド酸エチルエステルヒドロクロリド：３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニトリル（１．１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をエタノール中２４％のＨＣｌ（８ｍｌ）と一晩混合した。沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、０．９９ｇ（６６％）の３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオンイミド酸エチルエステルヒドロクロリドを白色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6) d(ppm): 11.70 (w, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.22 (t, 2H) および1.28 (t, 3H).
実施例３１８
３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸ヒドラジド
工程１：３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸： ３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（４．５２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を、１５０℃で１時間、ＤＭＦ（５ｍｌ）中、無水コハク酸（２．６５ｍｇ、２６．５ｍｍｏｌ）とともに加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水およびブラインで洗浄し、真空濃縮した。残渣をヘキサン中２０％の酢酸エチルでトリチュレートし、４．０ｇ（６０％）の３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸を白色固体として得た。1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.08 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 3.28 (t, 2H) および3.04 (t, 2H). 工程２： ３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸ヒドラジド：この酸を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中、５分間、ヨードエタン（１．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４６ １０．５ｍｍｏｌ）と反応させ、３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸エチルエステルを生成した。次に、エチルエステルを、８０℃で２時間、エタノール（５ｍｌ）中３７％のヒドラジン（２ｍｌ）で処理し、５９５ｍｇ（３段階で６５％）の３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸ヒドラジドを灰白色固体として得た。1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.00 (w, 1H), 3.95 (w, 2H), 3.34 (t, 2H) および2.79 (t, 2H).
実施例３１９
［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−酢酸ヒドラジド
工程１：（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−酢酸エチルエステル：シアノ−酢酸エチルエステル（９．９ｇ、０．１ ｍｏｌ）のエタノール溶液（４０ｍｌ）に、水（４０ｍｌ）中、水酸化ナトリウム（４ｇ、０．１ ｍｏｌ）よび５Ｍ塩酸ヒドロキシルアミン（２０ｍｌ）の混合溶液を加え、この反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。濃縮した後、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、再び濃縮した。残渣を、ヘキサン中３０〜７０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、３．３２ｇ（２２．７％）の（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−酢酸エチルエステルを白色固体として得た。1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 5.04 (ws, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.19 (s, 2H) および1.30 (t, 3H). 工程２：［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−酢酸エチルエステル：（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−酢酸エチルエステル（１．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン、３−クロロ塩化ベンゾイル（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を５℃でゆっくり加え、反応混合物を１０分間攪拌した。この反応混合物にＤＭＦ（８ｍｌ）を加え、１３５℃まで２時間加熱した。標準的な後処理を行い、生成物をジクロロメタンを用いてカラムに通し、１．２ｇ（４５％）の［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−酢酸エチルエステルを淡黄色オイルとして得た。1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.168 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 4.26 (q, 2H), 3.91 (s, 2H) および1.31 (t, 3H). 工程３：［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−酢酸ヒドラジド：５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．６４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、８０℃にて４時間、エタノール（１０ｍｌ）中３７％のヒドラジン（１．６ｍｌ）と混合した。この反応混合物を濃縮し、水で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、０．５１ｇ（８３．３％）の［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−酢酸ヒドラジドを得た。
実施例３２０
（Ｒ）−３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−酪酸ヒドラジド
工程１：（Ｒ）−３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−酪酸メチルエステル：０℃にて、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、（Ｒ）−２−メチルコハク酸４−メチルエステル（２．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５４ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（２．１６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間攪拌した後、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（２．５６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌した後、ＤＭＦとともに１３５℃で４５分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、４．０ｇ（９５％）の（Ｒ）−３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−酪酸メチルエステルを淡黄色オイルとして得た。工程２：（Ｒ）−３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−酪酸ヒドラジド：（Ｒ）−３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−酪酸ヒドラジド（４３０ｍｇ、７７％）を、（Ｒ）−３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−酪酸メチルエステル（４６１．４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から、６５℃で１時間、メタノール（２ｍＬ）中ヒドラジン水和物（２ｍＬ）と反応させて得た。
1H-NMR(CDCl3) d (ppm): 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 6.98 (w, 1H), 3.93 (w, 2H), 3.78 (m, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.55 (dd, 1H) および1.59 (d, 3H).
次の化合物を実施例３２０と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例３２２
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−２−オン
０℃にて、５．３ｍｌ ＴＨＦ中、１５７ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）ｄ−バレロラクトンの溶液に、１．３３ｍｌ（３．３２ｍｍｏｌ）ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下した。０℃で２時間攪拌した後、４００ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）３−クロロメチル−５−［３−クロロ−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾールを一度に加え、３時間攪拌を続けた。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加えてこの反応物をクエンチし、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合した有機相を乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：８）により、１１３ｍｇ（２５％）の黄色−白色固体を得た。
1H NMR (CDCl3):d ppm 1.80 (m, 1 H) 1.89 (m, 1 H) 2.00 (m, 1 H) 2.91 (m, 1 H) 2.98 (m, 1 H) 3.35 (m, 1 H) 3.52 (m, 1 H) 5.83 (s, 1 H) 7.46 (t, 1 H) 7.55 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.00 (d, 1 H) 8.11 (s, 1 H).
次の化合物を実施例３２２と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例３２４
３−クロロメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾールおよび１−［５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（７８１ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−チオフェン−３−カルボン酸（１．４ｇ）、ＨＢＴＵ（３．５５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｇ）の溶液を周囲温度で１時間攪拌した後、アルゴン下、１２０℃で４時間加熱した。真空下で溶媒を除去した後、得られた残渣の、ｎ−ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、最初に溶出する３８．５ｍｇの３−クロロメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾールをシロップとして得、その後、遅れて溶出する６５ｍｇの１−［５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを白色固体として得た。３−クロロメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール： 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.01 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.63 (s, 2H). １−［５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール： 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.97 (m, 2H), 7.52 (dt, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 5.70 (s, 2H).
実施例３２５
（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−アセトニトリル
４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（１９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（９５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１００℃で３時間一緒に攪拌し、２時間後にさらにクロロアセトニトリル（６０ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。この有機溶液を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール １９：１）により、１５０ｍｇの目的化合物を得た。
実施例３２６
２−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピオン酸
（Ｒ）−２−クロロ−プロピオン酸（５００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（１．０９ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９４ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解した。反応を２．５時間行い、酢酸エチル（３５０ｍｌ）と水とで３回分液し、１Ｍ ＨＣｌで、飽和ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この段階で反応は完了しておらず、この粗生成物を一晩ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で攪拌した。抽出を繰り返し、酢酸エチル３００ｍｌ、酢酸エチル中１％ギ酸１００ｍｌ、および３％ギ酸１００ｍｌを用いるシリカゲルでのＳＰＥ（固相抽出）クロマトグラフィーにより生成を行い、標題化合物（１５０．７ｍｇ、１２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3), d (ppm): 7.52 (dd, 2H), 7.19 (m, 1H), 4.21 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.64 (d, 3H).
次の化合物を実施例３２６と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例３２８
３−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール
標題化合物（２．０８ｇ、８１．５％）を、５−クロロメチル−３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（１．９ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）から、室温で一晩、ＤＭＦ（１９ｍｌ）中、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（１．０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．５８ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）と反応させて得た。
1H-NMR(CDCl3) d (ppm): 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.43 (t, 1H), 4.69 (s, 2H) および3.64(s, 3H).
実施例３２９
｛３−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物を、アセトニトリル（２．５ｍｌ）中、４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から得た。生成物を、ヘキサン中６５％の酢酸エチルを用いるＳＰＥ（フラッシュ）クロマトグラフィーにより生成した（８８．０ｍｇ、７９％、白色固体）。
1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.06 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
次の化合物を実施例４１と同様にして製造した。
Figure 0004912157
Figure 0004912157
Figure 0004912157
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Figure 0004912157
Figure 0004912157
Figure 0004912157
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Figure 0004912157
Figure 0004912157
Figure 0004912157
Figure 0004912157
実施例６９９
｛３−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェニル｝−メタノール
［３−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノール（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−チオフェン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリルに溶解し、窒素雰囲気下で１時間還流した。真空下で溶媒を除去した。残渣をＮａＨＣＯ３（水溶液）に溶解し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。標題化合物を、ジクロロメタン中３％のメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより無色のオイルとして単離した（４３ｍｇ、８０％）。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.07 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.16 (dd, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.71 (s, 1H).
次の化合物を実施例６９９と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例７０４
３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール
５−クロロメチル−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および４−エチル−５−チオフェン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。２２時間攪拌した後、酢酸エチルを加え、得られた混合物を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。ヘプタン：酢酸エチル １：１を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物（２０ｍｇ、５０％）を得た。
1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.64 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
次の化合物を実施例７０４と同様にして製造した。
Figure 0004912157
Figure 0004912157
Figure 0004912157
Figure 0004912157
Figure 0004912157
実施例７３１
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（５−フラン−２−イル−４−イソブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール
標題化合物は、Graybill et al. Tetrahedron lett. 2002 43, 5305-5309に記載の方法に従い、フラン−２−カルボン酸ヒドラジド（５５．２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−イソチオシアナト−２−メチル−プロパン（４７ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）および３−クロロメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（４５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、塩基としてＰ−ＢＥＭＰ（１３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いて合成した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中３３〜６６％のＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物をオイルとして得た（１２．７ｍｇ、１５．６％）。
1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.08 (s, 1 H), 7.97 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 2.03 (m, 1H), 0.86 (d, 6H).
一般法： チオフェン−２−カルボヒドラジド（１．５当量）およびイソチオシアネート（１．３当量）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。ポリスチレン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（１当量）を加え、反応物をＢｏｈｄａｎミニブロック上、周囲温度で１時間、その後、４５℃でさらに１時間振盪した。この樹脂をジオキサン：水 １：１で数回洗浄した。閉環を、このミニブロック上、ジオキサン：水 １：１中、８５℃で４８時間行った。この樹脂をアセトニトリル（２．２ｍｌ）で洗浄した。この反応物に３−（クロロメチル）−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールを加え、アセトニトリル中、５０℃で２時間振盪した。生成物を濾過し、ＭＳ指示ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ、１５分で０〜１００％アセトニトリルのグラジェントで精製した。
次の化合物を実施例７３１と同様にして製造した。
Figure 0004912157
Figure 0004912157
実施例７４０
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール
［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−メタノール（２８．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−エチル−３−メタンスルホニル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（３５．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３０ｍｇ）をジメチルホルムアミドに溶解し、アルゴン下、周囲温度で４６時間攪拌した。蒸発乾固させた後、粗生成物を１２ｇシリカ、ヘプタン／酢酸エチル ４／１〜２／１にてクロマトグラフィーに付した。適当な画分を回収し、蒸発乾固および真空乾燥の後、標題化合物（１７．０ｍｇ、３３％）を得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.13 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.04 (q, 2H), 1.38 (t, 3H).
次の化合物を実施例７４０と同様にして製造した。
Figure 0004912157
次の化合物を、塩基として水素化ナトリウムを用い、反応物を８０℃で加熱したこと以外は、実施例７４０と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例７４７
５−（２−メトキシ−フェニル）−３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール
ＤＭＦ（３ｍｌ）中、２−メトキシ安息香酸（６８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９２ｍｌ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−アセトアミジン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で７時間、その後、１１０℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：２）により、１．９ｍｇ（１１％）の目的生成物を得た。
1H NMR (CDCl3), d (ppm): 7.99 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
次の化合物を実施例７４７と同様にして製造した。
Figure 0004912157
Figure 0004912157
実施例７５７
３−（３−クロロ−フェニル）−５−［１−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール
２−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピオン酸（５０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（３５．７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（２８．５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（２９．３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＤＭＦを加え、一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈し、水で３回、１．０Ｍ ＨＣｌ（３０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）および飽和ブライン（３０ｍｌ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この残渣にＤＭＦ（１ｍｌ）を加え、得られた溶液を１３５℃で３時間加熱し、オキサジアゾールへの環化を行った。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈し、水で３回、１．０Ｍ ＨＣｌ（３０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）および飽和ブライン（３０ｍｌ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。標題化合物（４６．５ｍｇ、６６．９％）を、ヘキサン中４０％の酢酸エチル５０ｍｌ、５０％１５０ｍｌを用いるシリカゲルでのＳＰＥクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.03 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.18 (dd, 1H), 4.99 (q, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.97 (d, 3H).
次の化合物を実施例７５７と同様にして製造した。
Figure 0004912157
次の化合物を実施例１０と同様にして製造した。
Figure 0004912157
次の化合物を実施例４０と同様にして製造した。
Figure 0004912157
Figure 0004912157
次の化合物を実施例３１６と同様にして製造した。
Figure 0004912157
次の化合物を実施例３１８と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例７７６
３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸ヒドラジド
３，３−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン（６．４ｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）中、５０℃で一晩加熱した。真空下で溶媒を除去し、残渣をヘキサンでトリチュレートし、２，２−ジメチル−コハク酸４−エチルエステル（４．６６ｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。硫酸マグネシウム（７．５ｇ）および濃硫酸（０．８５ｍＬ）を含むジクロロメタン（６２ｍＬ）中、２，２−ジメチル−コハク酸４−エチルエステル（２．７４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ブタノール（７．５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、生成物をジクロロメタン中で抽出し、ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ジエステルを無色のオイルとして得た（１．８９ｇ）。このエチルエステルを、エタノール（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合物中、室温で２時間、粗サンプルを水酸化カリウム（２．７５ｇ）で処理することにより加水分解した。この反応物を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を用いて酸性化し、エーテル中で抽出し、乾燥させ、濃縮し、２，２−ジメチル−コハク酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ）を得た。この酸を実施例３２０（工程１）の条件下で処理し、３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ）を得た。このｔ−Ｂｕエステルを、５０℃で２０分間、ギ酸（１９ｍＬ）を用いて脱保護した。粗生成物を濃縮し、エーテルとヘキサンの混合物でトリチュレートし、３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（１．１２ｇ）を得た。ＴＨＦ（９ｍｌ）中、３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（５６１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（０．３１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。１時間攪拌した後、ヒドラジン水和物（１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。少量の氷を加えていずれの過剰な試薬もクエンチし、生成物を沈殿させ、これを濾過により回収し、４８２ｍｇの標題化合物を得た。
次の化合物を実施例３２０と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例７７８
３−（３−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール
工程１：３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸（エトキシ−チオフェン−２−イル−メチレン）−ヒドラジド： ３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸ヒドラジド（２６６．６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、エタノール（６ｍｌ）中、チオフェン−２−カルボキシイミド酸エチルエステル（１９１．６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合し、室温で一晩攪拌した。この反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をヘキサンでトリチュレートし、３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸（エトキシ−チオフェン−２−イル−メチレン）−ヒドラジドを白色固体として得た（３０５ｍｇ、７５％）。1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.99 (ws, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.41(m, 4H), 7.08 (dd, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.34 (m, 4H) および1.41 (t, 3H). 工程２：３−（３−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール： ３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸（エトキシ−チオフェン−２−イル−メチレン）−ヒドラジド（８１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍｌ）中、７０〜８０℃で一晩、２Ｍメチルアミン（０．３ｍｌ、ＴＨＦ中）と混合した。この反応混合物をシリカゲルで濃縮し、酢酸エチル中０．５〜２．０％のメタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、５４ｍｇ（７２．５％）の３−（３−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］オキサジアゾールを得た。1H-NMR(CDCl3) d (ppm): 8.08 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.20 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, 2H), 3.38 (dd, 2H).
次の化合物を実施例７７８と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例７８４
４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−エチル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
工程１：イソニコチン酸｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−エトキシ−ブチリデン｝−ヒドラジド：３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオンイミド酸エチルエステルヒドロクロリド（４７３．３、１．５ｍｍｏｌ）を、６０℃で１時間、その後、室温で２時間、エタノール（８ｍｌ）中、イソニコチン酸ヒドラジド（２０５．７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と混合した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレートし、４９０ｍｇ（７８．９％）のイソニコチン酸｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−エトキシ−ブチリデン｝−ヒドラジドを白色固体として得た。工程２：イソニコチン酸｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−エトキシ−ブチリデン｝−ヒドラジド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、６０℃で一晩、エタノール（１ｍｌ）中、２Ｍメチルアミン（０．４５ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）と反応させ、４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−エチル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（４７．１ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.77 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.58(d, 2H), 7.42 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (t, 2H) および3.38 (t, 2H).
次の化合物を実施例７８４と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例７８７
４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
工程１：Ｎ−シクロプロピル−イソニコチンアミド： イソニコチン酸エチルエステル（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、密閉容器中、１２０℃で４０時間、シクロプロピルアミン（２ｍｌ）と混合した。この反応混合物をエーテルでトリチュレートし、１．６２ｇ（５０％）のＮ−シクロプロピル−イソニコチンアミドを灰白色固体として得た。1H-NMR(CDCl3) d (ppm): 8.73 (d, 2H), 7.60 (d, 2H) および6.55 (w, 1H), 2.92 (m, 1H), 0.90 (m, 2H) および0.66 (m, 2H). 工程２：Ｎ−シクロプロピル−イソニコチンイミドイルクロリドヒドロクロリド： Ｎ−シクロプロピル−イソニコチンアミド（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、８０℃で一晩、ＳＯＣｌ２（１２ｇ、１００ｍｏｌ）と反応させた。この反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンでトリチュレートし、１．３ｇ（６４％）のＮ−シクロプロピル−イソニコチンイミドイルクロリドヒドロクロリドを黄色固体として得た。工程３：４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン：（Ｒ）−３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−酪酸ヒドラジド（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１００℃で３時間、ＤＭＦ（１ｍｌ）中、Ｎ−シクロプロピル−イソニコチンイミドイルクロリドヒドロクロリド（４０．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と混合した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、水で洗浄した。有機層を濃縮し、酢酸エチル中５〜６％のメタノールで精製し、３２ｍｇ（３９％）の標題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) d (ppm): 8.78 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.73(d, 2H), 7.45(m, 2H), 4.15 (q, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.31 (m, 2H), 1.68 (d, 3H), 1.25 (m, 2H) および0.79 (m, 2H).
次の化合物を実施例７８７と同様にして製造した。いくつかの反応では、トリアゾール生成物の代わりに、またはトリアゾール生成物とともに、メチルアミノまたはシクロプロピルアミノ基を欠いた１，３，４−オキサジアゾール環化生成物が生じたことに注意してほしい。
Figure 0004912157
Figure 0004912157
Figure 0004912157
実施例８０２
（Ｓ）−１−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチルアミン
（Ｓ）−［１−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）を９６％ギ酸（１．３ｍＬ）と混合し、５０℃で１時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン中２〜３％（２Ｍアンモニアメタノール）を用いるフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行い、１０６ｍｇの標題化合物を灰白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3):d ppm 8.73 (d, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 5.02 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.47 (br s, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.75 (m, 2H)
実施例８０３
（Ｓ）−［１−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−ジメチル−アミン
９６％ギ酸（０．１ｍＬ）および３７％ホルマリン溶液（０．１ｍＬ）を含むメタノール（０．８ｍＬ）中、（Ｓ）−１−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチルアミン（３０ｍｇ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。残渣を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン中３％（２Ｍアンモニアメタノール）を用いるフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行い、２２ｍｇの標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3):d ppm 8.76 (d, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 5.00 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.45 (br s, 6H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (m, 1H), 0.79 (m, 1H)
実施例８０４
８−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５、６、７、８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
２ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２中、６０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−２−オンの溶液に、３７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）Ｍｅ３ＯＢＦ４を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を３ｍｌ ＥｔＯＨに溶解し、２２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）イソニコチン酸ヒドラジドを加えた。この溶液をマイクロ波を用い、１２０℃で１０分間加熱した。この反応混合物を冷却し、減圧下で揮発性物質を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１７ｍｇ（２０％）の目的生成物を得た。
1H NMR (CDCl3):d ppm 1.75 (m, 1 H) 1.99 (m, 1 H) 2.21 (m, 2 H) 3.16 (dd, 1 H) 3.73 (m, 1 H) 3.85 (dd, 1 H) 4.07 (m, 1 H) 4.19 (m, 1 H) 7.47 (t, 1 H) 7.56 (m, 1 H) 7.67 (m, 2 H) 8.01 (m, 1 H) 8.11 m, 1 H) 8.76 (d, 2 H).
次の化合物を実施例８０４と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例８０７
５−（５−ブロモ−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
３−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾールを、室温で、３０ｍｌのクロロホルム／ピリジン（２５／１）と混合した。次に、クロロホルム（０．５ｍｌ）中の臭素を滴下し、この反応混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで２回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物（１．５ｇ、５７．５％、黄色固体）を得た。
1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.43 (t, 1H), 4.66 (s, 2H) および3.59 (s, 3H).
実施例８０８
３−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェニルアミン
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の｛３−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）［１，２，４］オキサジアゾール５−イル−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、０℃にて、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。この反応混合物を室温まで温め、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、この混合物を０℃まで冷却し、この攪拌溶液に、塩基性（ｐＨ〜８）になるまで飽和重炭酸ナトリウムを加えた。次に、この混合物を分液漏斗に移し、生成物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣をエーテルでチチュレートし、６１．１ｍｇ（８７％）の３−［３−（４−メチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェニルアミンを単離した（淡黄色固体）。
1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 7.81 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.23 (m, 4H), 6.84 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
次の化合物を実施例９８と同様にして製造した。
Figure 0004912157
次の化合物を実施例９３と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例８１２
４−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−２−オール
４−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチルスルファニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−ピリジン（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）にＨＢｒ（１ｍｌ）およびＨＯＡｃ（１ｍｌ）を加え、この反応物を８０℃で攪拌した。この反応物に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、この混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合した有機相を乾燥させ、濃縮し、標題化合物（８．５ｍｇ、９９％）を得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.37 (t, 3 H), 1.96 (d, 3 H), 4.10 (q, 2 H), 5.23 (q, 1 H), 6.80 (m, 2 H), 7.49 (t, 2 H), 7.59 (m, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H).
実施例８１３
４−（５−｛２−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−プロピル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
０℃にて、２．１ｍｌ ＴＨＦ中、３７ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）４−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンの溶液に、８４ミクロール(microl)（０．２１ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）ｎ−ＢｕＬｉを滴下した。２０分後、６０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）３−（１−ブロモ−エチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールの溶液を滴下した。この反応混合物を室温にし、一晩攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により、７．７ｍｇ（１０％）の目的生成物を得た。
1H NMR (CDCl3), d (ppm): 1.57 (d, 3 H) 3.16 (m, 1 H) 3.38 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.84 (d, 1 H) 7.46 (t, 1 H) 7.55 (m, 1 H) 7.58 (m, 2 H) 7.98 (m, 1 H) 8.10 (t, 1 H) 8.77 (d, 2 H)
実施例８１４
［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
窒素雰囲気下、３ｍｌ ＤＭＦ中、３８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミンの溶液に、１０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）ＮａＨを加えた。１０分後、２ｍｌ ＤＭＦ中、５０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）３−クロロメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールの溶液を加えた。４５分間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、この混合物をＣＨＣｌ３で２回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により、４１ｍｇ（５４％）の目的生成物を得た。
1H NMR (CDCl3), d (ppm): 3.07 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 4.56 (s, 2 H) 7.45 (m, 1 H) 7.55 (m, 1 H) 7.62 (d, 2 H) 7.98 (d, 1 H) 8.09 (m, 1 H) 8.73 (d, 2 H).
実施例８１５
８−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン
室温にて、１０ｍｌ ＤＭＦ中、９３ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジンの溶液に、３２ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）ＮａＨを加えた。１０分後、反応混合物に２００ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）５−（３−クロロ−フェニル）−３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾールを加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により、１１１ｍｇ（３２％）の白色固体を得た。
1H NMR (CDCl3), d (ppm): 2.24 (m, 2 H) 3.57 (m, 2 H) 4.15 (m, 2 H) 5.01 (s, 2 H) 7.46 (t, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.62 (d, 2 H) 7.99 (d, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.70 (d, 2 H).
次の化合物を実施例８１５と同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例８２１
３−（４−エチル−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール
３−クロロメチル−５−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール（５０ｍｇ）および水酸化カリウム（５０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）中で２時間加熱した。この混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。標題化合物を、ヘプタン中４０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、収率５７％で単離した。
1H NMR (CDCl3) d (ppm): 9.8 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.1 (q, 2H), 1.4 (t, 3H).
実施例８２２
４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン１−オキシド
４−｛５−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジンおよび湿重５７％〜８６％のＭＣＰＢＡ（５２．４ｍｇ、０．２０〜０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、１６時間攪拌した。この反応混合物を逆相分取ＬＣにより精製し、標題化合物（７．５ｍｇ、８％）を得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.33 (d, 2 H), 8.06 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.57 (m, 1 H), 7.46 (明瞭なt, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H).
実施例８２３
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（２−フラン−２−イル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール
２−フラン−２−イル−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（Takeuchi, H., Hagiwara, S., Eguchi, S., Tetrahedron (1989) 6375-6386に記載）（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩加熱還流した後、室温にし、このとき、ＤＩＰＥＡ（２１２ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）および３−クロロメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（１４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５時間加熱還流した後、室温で一晩維持した。酢酸エチルを加え、反応混合物を水、次いでブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。標題化合物（１３ｍｇ、１１％）を、クロロホルム中１％のメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより得た。
1H NMR (CD3OD) d (ppm): 7.96 (m, 1 H), 7.90 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.57 (ddd, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
実施例８２４
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２−フルオロ−エチル）−５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール
無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、２−｛３−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル｝−エタノール（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の冷却（−１５℃）溶液に、ＤＡＳＴ（３２ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１．５時間攪拌した後、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）でクエンチした。この溶媒を減圧下で除去し、残渣をブラインとＥｔＯＡｃとで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合した有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン ２：１）および分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ、２２％）。
1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.05 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.75 (t, 1H), 4.63 (m, 3H), 4.45 (m, 2H).
実施例８２５
５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−３−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール
標題化合物は、塩基として炭酸カリウムの代わりにモル当量の炭酸セシウムを用いること以外は、２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールに関する方法に従い、１−［５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（３２．３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および４−エチル−５−フラン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（２３ｍｇ）から、クロマトグラフィー溶離剤としてｎ−ヘプタン中５０％のＥｔＯＡｃを用いることで製造し、２１ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.95 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 1.35 (t, 3H).
実施例８２６
３−［３−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
標題化合物は、Rogers et al., Tetrahedron Letters (2002) 43: 3585-3587の一般法を用いて製造した。３−［３−（４−エチル−５−フラン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル−エタノール）（９．３８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．０５Ｍ）の攪拌溶液に、０℃でＮａＨ（５．８ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間攪拌し、氷浴を取り外した。室温まで温めながら、さらに２０分間攪拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルとブラインとで分液した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し乾固した。粗有機物を、酢酸エチル、その後、酢酸エチル中５％のメタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（８．１ｍｇ、４１％、白色固体）を得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.25 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 1.38 (t, 3H).
実施例８２７
３−［４−メチル−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン
Figure 0004912157
３−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン（６．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）および酢酸（１００ｍＬ）溶液に、ＫＭｎＯ４（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応物をＮａＯＨ水溶液（４Ｍ）で塩基性とした。ＣＨＣｌ３を加え、混合物をセライトを通して濾過した。層を分離し、水層をＣＨＣｌ３で洗浄した。合した有機層を乾燥させ、濃縮すると、３．６７ｇ（５３％）の表題化合物を得た。1H NMR: 3.59 (s, 3H) 3.99 (s, 3H) 7.52 (m, 1H) 8.02 (dt, 1H) 8.83 (dd, 1H) 8.91 (m, 1H) 。
以下の例は、３−［４−メチル−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジンと同様の様式で合成した。
Figure 0004912157
実施例８３１
４−メチル−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 0004912157
４−メチル−３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４．１５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（５７−８６％、１５．１ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。室温で一晩攪拌後、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、４．４ｇ（９１％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋−１）＝２２８。
以下の実施例化合物は、４−メチル−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールと同様の様式で合成した。
Figure 0004912157
中間体化合物の製造
実施例８３４
３−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン
Figure 0004912157
ＭｅＩ（２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、４−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンの１Ｍ ＮａＯＨ溶液（７０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）混合物に加えた。室温で１時間攪拌した後、ＤＣＭを加え、層を分離した。水相をＤＣＭで洗浄し、合した有機相を乾燥させ、濃縮すると、６．５ｇ（９８％）の表題化合物を得た。1H NMR: 2.76 (s, 3H) 3.59 (s, 3H) 7.43 (m, 1H) 7.99 (m, 1H) 8.71 (m, 1H) 8.86 (m, 1H) 。
以下の実施例化合物は、３−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジンと同様の様式で合成した。
Figure 0004912157
実施例８３９
４−メチル−３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 0004912157
４−メチルチオセミカルバジド（１０．０ｇ、９５．０９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４６．７ｍｌ）溶液を一晩加熱還流した。過剰のＴＦＡを蒸発させて除去した。残渣を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、続いてＣＨ３Ｉ（４．４７ｍｌ、７１．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２２ｍｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を一晩攪拌した。溶媒を一部蒸発させると、結晶化を誘導した。Ｈ２Ｏで希釈した後、固体を濾過により回収すると、乾燥後、表題化合物を得た（５．２ｇ、２８％）。ＭＳ（Ｍ＋＋１） １９８。
実施例８４０
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 0004912157
表題化合物は、５−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンの合成における副生成物として得られた。1H NMR (DMSO-D6): 2.66 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 7.43 - 7.52 (m, 3 H). MS (M++1) 242 。
実施例８４１
４−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
Figure 0004912157
ニコチノヒドラジド（１０ｇ、７３ｍｍｏｌ）およびメチルイソチオシアネート（５．６ｇ、７６ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１５０ｍｌ）に混合し、一晩７０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、蒸発乾固させた。残渣にＨ２Ｏ（１８０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１２．８ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸で酸性化し、表題化合物を濾過により回収した、１３．１ｇ（９３％）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：１９３。
以下の実施例化合物は、４−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンと同様の様式で合成した。
Figure 0004912157
実施例８４４
５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
Figure 0004912157
４−メチルチオセミカルバジド（４．２４ｇ、４０．３０ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液に、塩化４−フルオロベンゾイル（４．９ｍｌ、４０．００ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。蒸発によりピリジンを除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中で一晩還流した。室温まで冷却後、生成物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥すると３．２２ｇ（３８％）を得、それはさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR: 3.9 (m, 3 H) 6.98 (t, 2 H) 7.92 (m, 2 H) 。
実施例８４５
Ｎ’−［（３−クロロベンゾイル）オキシ］−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド
Figure 0004912157
６．４５ｇの粗Ｎ’−ジヒドロキシプロパンイミドアミドを氷浴上で冷却し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＤＥＡ（２３．５ｍＬ）を加えた。このスラリーに、２１．９４ｇの塩化３−クロロベンゾイルを加えた。混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、水層を再抽出し、有機層を合して濃縮し、続いて真空下で乾燥させると、２７．２４ｇの粗表題化合物を得、それは１−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］エタノールのための次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：２４３。
実施例８４６
３−クロロ−Ｎ’−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］オキシ｝ベンゼンカルボキシイミドアミド
Figure 0004912157
３．８２ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）の３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドおよび２．００ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−乳酸をＡｒ下、０℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。５分後、３．４ｍＬ（３３．２ｍｍｏｌ）のＤＩＣおよび３．５０ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを加えた。１５分後、混合物を室温まで温め、さらに３時間攪拌し、続いて濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空下でほとんど乾固するまで蒸発させ、ＥＡに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて水、そして最後に２Ｍクエン酸水溶液で洗浄した。ＥＡ層を、Ｎａ２ＳＯ４およびシリカの混合物を通して濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｐ／ＥＡ＝４／１から２／１から１／２）によりオイルを得、それをＥｔ２Ｏでトリチュレートし、乾燥後、４ｇ（７５％）の表題化合物を得た。1H NMR: 7.69 (t, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.50 (q, 1 H), 1.54 (d, 3 H) 。
実施例８４７
Ｎ’，２−ジヒドロキシプロパンイミドアミド
Figure 0004912157
４４．２ｇ（０．６４ｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩および２５．５ｇ（０．６４ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを、エタノール（５００ｍＬ）に室温で溶解し、３時間攪拌した。濾過後、８．１１ｇ（０．１１ｍｏｌ）の２−ヒドロキシプロパンニトリルを濾液に加え、続いて４時間攪拌した。蒸発乾固した後、表題化合物を得、それは次の工程で直接使用した。1H NMR (DMSO-D6): 8.88 (s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.00 (q, 1 H), 1.19 (d, 3 H) 。
実施例 ８４８
１−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
Figure 0004912157
ＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ溶液（６ｍＬ、８Ｍ、４８ｍｍｏｌ）を、３−（クロロメチル）−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加えた。２０時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させると、１．４７ｇ（１００％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：２２４。
以下の実施例化合物は、１−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンと同様の様式で合成した。
Figure 0004912157
Figure 0004912157
実施例８５６
Ｎ−｛［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ’−シクロプロピル−Ｎ−メチルチオ尿素
Figure 0004912157
シクロプロピルイソチオシアネート（６５０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、１−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン（１．４７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加えた。３時間後、形成した沈殿を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄して、１．６３ｇ（７８％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３２３。
以下の実施例化合物は、Ｎ−｛［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ’−シクロプロピル−Ｎ−メチルチオ尿素と同様の様式で合成した。
Figure 0004912157
Figure 0004912157
実施例８６４
１−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−３−シクロプロピル−１−メチルチオ尿素
Figure 0004912157
３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−メチル−アミン（４１５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）とシクロプロピルイソチオシアネート（２２０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５ｍＬ）中、室温で２時間混合した。反応混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートすると、表題化合物を得た（４０６ｍｇ、６７．９％）。1H-NMR: 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.00 (w, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 0.94 (m, 2H) および 0.69 (m, 2H) 。
実施例８６５
メチル Ｎ−｛［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ’−シクロプロピル−Ｎ−メチルイミドチオカーバメート
Figure 0004912157
ＭｅＩ（３２０μＬ、５．１ｍｍｏｌ）およびＮ−｛［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ’−シクロプロピル−Ｎ−メチルチオ尿素（１．５９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で混合し、７０℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ｐＨ＝１０になるまでＮａＯＨ（１Ｍ）を加えた。ＥＡを加え、混合物を５分攪拌した。層を分離し、水相をＥＡで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐ−ＥＡ １：１）で精製すると、９６０ｍｇ（５９％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３３７。
以下の実施例化合物を、メチル Ｎ−｛［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ’−シクロプロピル−Ｎ−メチルイミドチオカーバメートと同様の様式で合成した。
Figure 0004912157
Figure 0004912157
実施例８７２
１−｛１−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−エチル｝−１−シクロプロピル−２−エチル−３−メチル−イソチオ尿素
Figure 0004912157
１−｛１−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−エチル｝−１−シクロプロピル−３−メチル−チオ尿素（２８７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とヨードエタン（４８４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、６０℃で一晩混合した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウムで塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮すると、表題化合物を得た（２９８ｍｇ、９６％）。1H-NMR: 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 5.51 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.85-3.00 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.79 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 0.83 (m) 。
実施例８７３
１−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−２−エチル−１−イソプロピル−３−メチル−イソチオ尿素
Figure 0004912157
表題化合物は、１−｛１−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−エチル｝−１−シクロプロピル−２−エチル−３−メチル−イソチオ尿素と同様にして合成した。1H-NMR: 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.88 (q, 2H), 1.35 (t, 3H) および 1.23 (s, 6H) 。
実施例８７４
メチル Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−メチルイミドチオカーバメート ヨウ化水素酸塩
Figure 0004912157
ＭｅＩ（２６５ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）をＮ−シクロプロピル−Ｎ’−メチルチオ尿素（５００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液に加え、混合物を加熱還流した。２０分攪拌後、加熱を停止し、溶媒を減圧下で除去すると、粗表題化合物を９６０ｍｇの収量で得、それは次の工程で直接使用した。
実施例８７５
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−メチルカルボノヒドラゾンジアミド ヨウ化水素酸塩
Figure 0004912157
粗メチル Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−メチルイミドチオカーバメート ヨウ化水素酸塩（９６０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２４０ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）をエタノール中で混合し、３時間加熱還流した。混合物を７℃に１２時間保つと、粗表題化合物（０．９ｇ）を得、それは次の工程で直接使用した。
実施例８７６
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 0004912157
メチル Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミドチオカーバメート ヨウ化水素酸塩（５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍｌ）溶液に、３，５−ジフルオロベンゾヒドラジド（３．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ内に注ぎ、形成された沈殿を濾過して除去した。濾液をＣＨＣｌ３で抽出し、有機相を乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、次ぎに、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９９：１から１０：１、を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物（０．８３ｇ、１８％）を、副生成物としての３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．４４ｇ、９％）と共に得た。1H NMR (DMSO-D6): 2.83 (d, 3 H) 3.41 (s, 3 H) 6.20 (d, 1 H) 7.35 (m, 3 H), MS (M++1) 225 。
実施例８７７
メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
Figure 0004912157
ピリジン（３ｍＬ）中、１０００ｍｇ（４．３５ｍｍｏｌ）のＮ−アミノ−Ｎ’，Ｎ’’−ジメチル−グアニジン塩酸塩（Henry; Smith; J.Amer.Chem.Soc.; 73; 1951; 1858）および７７４ｍｇ（４．３５ｍｍｏｌ）のイソニコチノイルクロリド塩酸塩の混合物をマイクロ波照射で、１６０℃に５分加熱した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を加え、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を乾燥させて濃縮した。ＥｔＯＨ、水およびＥＡからの再結晶により、２１６ｍｇ（２６％）の表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6): 2.85 (d, 3 H) 3.45 (s, 3 H) 6.25 (d, 1 H) 7.65 (m, 2 H) 8.67 (m, 2 H) 。
実施例８７８
３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン
Figure 0004912157
７５０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）の（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−ヒドラジン ヨウ化水素酸塩（Krezel, Izabella; Pharmazie; 1994; p. 27-31）および５５２ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）のイソニコチノイルクロリド塩酸塩の３ｍｌピリジン溶液を、１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出した。合した有機抽出物を乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）で８３ｍｇ（１８％）の表題化合物を得た。1H NMR: 1.91 (m, 2 H) 3.24 (m, 2 H) 4.13 (m, 2 H) 7.67 (m, 2 H) 8.65 (m, 2 H) 。
実施例８７９
Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 0004912157
ピリジン（１０ｍＬ）中、Ｎ−アミノ−Ｎ’，Ｎ’’−ジメチル−グアニジン（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）［J. Amer. Chem. Soc.; 1951; p. 1858］およびニコチノイルクロリド塩酸塩（３８５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を加え、反応混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を乾燥させて濃縮した。粗生成物、２４０ｍｇ（６１％）、はさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：１９０。
実施例８８０
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 0004912157
イソニコチノイルクロリド塩酸塩（６３０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−メチルカルボノヒドラゾンジアミド ヨウ化水素酸塩（９００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をマイクロ波照射で、１６０℃に１０分加熱した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。プールした有機相を乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋＋１）２１６。
実施例８８１
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ，４−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 0004912157
２−クロロイソニコチン酸（２．２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５０ｍｌ）中、５時間還流した。溶媒を蒸発させ（トルエンと共蒸発）、残渣をピリジン（２５ｍｌ）に溶解し、ピリジン（２５ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ’−ジメチルカルボノヒドラゾンジアミド ヨウ化水素酸塩（３．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱し、溶媒を蒸発させ、続いて水（１０ｍｌ）を加えて濾過した。残存する水性溶液を分取ＨＰＬＣにより精製すると、０．５４ｇ（１９％）の中間体、５−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ，４−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを得た。1H-NMR (DMSO-d6): 8.51 (dd, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.86 (d, 3 H) 。この中間体（０．５２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３５ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（３０％ＭｅＯＨ溶液を４．４ｍｌ、２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩還流し、ブラインを加え、ＣＨＣｌ３で抽出した。合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、表題化合物を得た（０．２８ｇ、５５％）。1H NMR (DMSO-d6): 8.26 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.26 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.85 (d, 3H) 。
実施例８８２
４−（４−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
Figure 0004912157
Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）［Bouzoubaa, Mohamed, J.Med.Chem.; 28; 7; 1985; 896-900 ］および２，６−ルチジン（２．３３ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（８６０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を室温で徐々に加えた。３０分撹拌後、イソニコチン酸ヒドラジド（１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。次ぎに溶媒を減圧下で除去した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加え、混合物を２時間加熱還流し、次ぎにＥＡで抽出した。合した有機相を乾燥させ、濃縮した。得られた固体をＥＡから再結晶すると、表題化合物を１．１ｇの収量で得た。1H NMR: 0.7 (m, 2 H) 1.2 (m, 2 H) 2.6 (s, 3 H) 3.3 (ddd, 1 H) 7.7 (m, 2 H) 8.7 (d, 2 H)。
以下の実施例化合物を４−（４−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンと同様な様式で合成した。
Figure 0004912157
実施例８８５
３−［３−シクロプロピル−２−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチル−アクリル酸エチルエステル
Figure 0004912157
３−シクロプロピル−２−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（１．４８ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、トリエチル−２−ホスホノプロピオネート（１．４６ｍｌ、６．８３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．０２ｍｌ、６．８３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解した。７８℃で一晩撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈してＤＣＭで抽出した。合した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、６％ＥＡ含有ＤＣＭを使用するシリカゲルで精製し、単離された残渣をヘキサンでトリチュレートして、表題化合物を単離した（１．６６ｇ、８６％）。1H-NMR: 7.86 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 4.34 (q, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.29 (m, 2H), 0.78 (m, 2H) 。
実施例８８６
３−［３−シクロプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アクリル酸エチルエステル
Figure 0004912157
３−シクロプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルホスホノアセテート（０．５３ｍｌ、２．６８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．４０ｍｌ、２．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解した。７８℃で一晩撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈してＤＣＭで抽出した。合した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、５０％ＥＡ含有ヘキサンを使用するシリカゲルで精製すると、表題化合物を得た（４７１ｍｇ、７３％）。1H-NMR: 7.85 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.36 (d, 1H), 4.31 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 1.36 (t, 3H), 1.14 (m, 2H), 0.69 (m, 2H) 。
実施例８８７
３−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メチル−アクリル酸エチルエステル
Figure 0004912157
アセトニトリル中、（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール（６．８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）をＭｎＯ２（４０ｇ、０．４６ｍｏｌ）と室温で２時間混合し、次ぎに８０℃でさらに３０分加熱した。反応混合物はセライトを通して濾過した。濾液を２−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオン酸エチルエステル（１２．３５ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７．１７ｇ、４７ｍｍｏｌ）と、８０から９０℃で４時間混合した。反応混合物を濃縮し、ＥＡに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、ヘキサンでトリチュレートすると、表題化合物を５．７６ｇ（６１％）の収量で得た。1H-NMR: 8.78(d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.43 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.24 (m, 2H) および0.73 (m, 2H) 。
実施例８８８
３−［３−シクロプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
Figure 0004912157
３−シクロプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（４７５ｍｇ、１．９６ ｍｍｏｌ）、トリエチル−２−ホスホノプロピオネート（０．６３ｍｌ、２．９４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．４４ｍｌ、２．９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解した。７８℃で一晩撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈してＤＣＭで抽出した。合した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、３−［３−シクロプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチル−アクリル酸エチルエステルを得、それをエタノールに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）上で２４時間、大気圧で水素化した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮した。シリカゲル（ＥＡ／ＤＣＭ＝１／１）で精製後、単離された生成物をＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ Ｅｔ２Ｏ溶液、４ｍｌ）で処理した。得られた混合物を濃縮し、単離された残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして表題化合物固体を単離した（４６６ｍｇ）。1H-NMR: 7.90 (d, 2H), 7.10 (m, 3H), 4.16 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 1.37 (d, 3H), 1.27 (m, 5H), 0.75 (m, 2H) 。
実施例８８９
３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
Figure 0004912157
表題化合物は、３−［３−シクロプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルと同様にして合成した。1H-NMR: 7.52 (dd, 2H), 6.99 (dd, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 3H) 3.00 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.27 (m, 6H) 。
実施例８９０
３−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
Figure 0004912157
３−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メチル−アクリル酸エチルエステル（５．７６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ）で一晩水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートして、表題化合物を３．１ｇ（５３％）の収量で得た。1H-NMR: 8.76 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 4.14(m, 2H), 3.35 (m, 3H), 2.88 (q, 1H), 1.39 (d, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.18 (m, 2H) および 0.73 (m, 2H) 。
以下の実施例化合物は、３−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルと同様にして合成した。
Figure 0004912157
実施例８９３
３−（３−シクロプロピル−２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸
Figure 0004912157
３−（３−シクロプロピル−２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．０２ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）および水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液、５．１ｍｌ、５．１０ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物を５時間室温で攪拌させ、続いて真空下で濃縮した。単離された残渣をＨＣｌ水溶液（２Ｎ、６ｍｌ）で処理して、表題化合物を単離した（７０２ｍｇ、７６％）。1H-NMR (DMSO-d6): 8.63 (dd, 2H), 7.74 (dd, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 1.19 (d, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.56 (m, 2H) 。
実施例８９４
３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチル−プロピオン酸
Figure 0004912157
表題化合物は、３−（３−シクロプロピル−２−ピリジン−４−イル３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸と同様にして合成した。1H-NMR (DMSO-d6):7.52 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.71 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (s, 3H) 2.89 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 1.15 (d, 3H) 。
実施例８９５
３−シクロプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド
Figure 0004912157
Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−ベンズアミジン（０．９０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−イソプロポキシ−プロペナール（１．３７ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９８ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１０ｍｌ）および水（１．２ｍｌ）と混合し、続いて室温で２４時間攪拌した。反応混合物の乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および真空下での濾液の濃縮後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥＡ含有ヘキサン）により精製して、表題化合物を単離した（９７３ｍｇ、８５％）。1H-NMR: 9.83 (s, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.02 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 1.13 (m, 2H), 0.64 (m, 2H) 。
以下の実施例化合物を、３−シクロプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドと同様の様式で合成した。
Figure 0004912157
実施例８９８
（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール
Figure 0004912157
封をしたバイアル中、４−（４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（６．８５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を３７％ホルムアルデヒド（３０ｍＬ）と混合し、１３５℃で一晩加熱した。反応混合物をシリカゲルで濃縮し、ＭｅＯＨと混合した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を再びシリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムに充填し、１０％ＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３）含有ＤＣＭで溶離すると、表題化合物を得た（６．８ｇ、８５％）。1H-NMR(DMSO-d6): 8.75(d, 2H), 7.84 (d, 2H), 5.63 (t, 1H), 4.72 (d, 2H), 3.66 (m, 1H), 1.04 (m, 2H), 0.73 (m, 2H) 。
実施例８９９
３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
Figure 0004912157
３．３５ｍＬ（３０．０ｍｍｏｌ）の３−クロロベンゾニトリルのエタノール（４０ｍＬ）溶液を、２．４７ｇ（３５．５ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩および１．４２ｇ（３５．５ｍｍｏｌ）のＮａＯＨの水（２０ｍＬ）溶液に室温で加え、次ぎに９０℃に２４時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、続いて濾過および乾燥すると、１．１３ｇ（９３％）の表題化合物を得た。1H NMR: 8.11 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.36 (m, 1H) 。
実施例９００
Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−ベンズアミジン
Figure 0004912157
４−メトキシ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩（１．２５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍｌ）およびシクロプロピルアミン（０．９２ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）を混合した。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、冷水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）で処理し、ＥＡで抽出した。合した有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を単離した（０．９０ｇ、８２％）。1H-NMR: 7.64 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.3 (bs, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 0.84 (m, 2H), 0.62 (m, 2H) 。
実施例９０１
４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミジン
Figure 0004912157
メチルアミン塩酸塩（２．２８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１６ｍｌ）に懸濁した。得られた混合物を０℃まで冷却した後、トリメチルアルミニウム（２Ｍトルエン溶液）をＡｒ下で滴下し、続いて、混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。次ぎにこの混合物に、４−メトキシベンゾニトリルのトルエン（１６ｍｌ）溶液を加え、続いて２４時間、８０℃で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲル（１０ｇ）のＣＨＣｌ３（７５ｍｌ）スラリーへ徐々に注いだ。スラリーを室温で１５分攪拌し、ＭｅＯＨを使用して濾過した。濾液を濃縮した。単離された残渣を水（５０ｍｌ）に溶解し、ＣＨＣｌ３で抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を単離した（１．２５ｇ）。1H-NMR (DMSO-d6): 7.68 (d, 2H), 6.91 (dd, 2H), 6.33 (br. s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.77 (s, 3H) 。
実施例９０２
２，６−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピル−イソニコチンアミジン
Figure 0004912157
２，６−ジクロロピリジン−４−カルボニトリル（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍｌ）およびナトリウムメトキシド（０．６６ｍｌ、２．８９ｍｍｏｌ）を混合し、室温で３時間攪拌した。ＨＣｌのＥｔＯＨ溶液（２４％ｗ／ｗ、１０ｍｌ）およびシクロプロピルアミン（３ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いて室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。単離された残渣を冷ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、７５ｍｌ）で処理し、ＥＡで抽出した。合した有機相をＮａＯＨ水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮した。単離された残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして表題化合物を単離した（３．８２ｇ）。 1H-NMR: 7.59 (br. s, 2H), 4.96 (br. s, 2H), 2.60 (m, 1H), 0.90 (m, 2H), 0.69 (m, 2H) 。
実施例９０３
４−メトキシ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩
Figure 0004912157
４−メトキシベンゾニトリルおよび２４％塩化水素ＥｔＯＨ溶液を０℃で混合した。この混合物を室温で一晩攪拌させ、続いて真空下で濃縮した。単離された残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして表題化合物を単離した（１．２５ｇ）。1H-NMR: 12.3 (br. s, 1H), 11.6 (br. s, 1H), 8.43 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.91 (t, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.61 (t, 3H) 。
実施例９０４
２−ブロモ−３−イソプロポキシ−プロペナール
Figure 0004912157
共沸条件下、ディーンスタークトラップを備えたフラスコ中、２−ブロモマロンアルデヒド、パラ−トルエンスルホン酸一水和物、２−プロパノールおよびシクロヘキサンの混合物を８６℃で攪拌した。さらなる蒸留で、元の溶媒量のさらに４０％を除去した。混合物を０℃に冷却し、真空下で濃縮して表題化合物を単離した（１３．２ｇ）。1H-NMR: 9.16 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 1.47 (d, 6H) 。
実施例９０５
５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0004912157
４−（３−クロロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４６ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を８０℃に４時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、冷ＭｅＯＨで洗浄すると、表題化合物を得た（２．０ｇ、７１％）。1H NMR: 7.82 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.03 (s, 3H) 。
実施例９０６
４−（４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
Figure 0004912157
４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（１１．１１ｇ、５１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の湿潤ラネーニッケル（９０ｇ）に一部ずつ、ゆっくりと加えた。反応混合物を６０℃に３．５時間加熱し、次ぎにセライトを通して濾過した。濾液を濃縮すると、表題化合物を得た（６．８５ｇ、７２．３％）。1H-NMR: 8.76 (d, 2H), 8.71 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 3.75(m, 1H), 1.08 (m, 2H) および0.94 (m, 2H) 。
実施例９０７
Ｎ−シクロプロピルプロパンアミド
Figure 0004912157
プロピオン酸無水物（６．４１ｍｌ、５０．０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（３．４８ｍｌ、５０．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍｌ）溶液を６時間加熱還流し、次ぎに溶媒を蒸発させた。ＥＡ／ヘキサンから再結晶すると、表題化合物を得た（１．４５ｇ、２６％）。1H NMR: 0.48 (m, 2 H) 0.76 (m, 2 H) 1.13 (t, 3 H) 2.14 (q, 2 H) 2.69 (m, 1 H) 。
実施例９０８
４−（３−クロロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル
Figure 0004912157
３−クロロアセトフェノン（４．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびジエチルオキザレート（４．５４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油分散体、１．２４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次ぎに８０℃で０．５時間加熱した。冷却後、混合物を３Ｎ ＨＣｌで処理し、ＥＡで希釈した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。得られた残渣を、０〜１０％ＥＡ含有ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を得た（４．４３ｇ、６７％）。1H NMR: 15.12 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.39 (m, 2H), 1.41 (m, 3H) 。
実施例９０９
１−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］エタノール
Figure 0004912157
２７．２ｇの粗Ｎ’−［（３−クロロベンゾイル）オキシ］−２−ヒドロキシプロパンイミドアミドをエタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、１時間還流し、続いて１４．０ｇ（１７０ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加えた。一晩還流後、室温まで冷却し、水（２５０ｍＬ）を加え、その容量の約１／２まで真空下で濃縮し、生じる沈殿を濾取し、そしてＥＡ／ヘプタンから再結晶すると、６．４５ｇ（２５％）の表題化合物を得た。1H NMR: 8.14 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 5.04 - 5.14 (m, 1 H), 2.51 (d, 1 H), 1.67 (d, 3 H) 。
実施例９１０
１−［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エタノール
Figure 0004912157
表題化合物は、１−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］エタノールと同様にして合成した。1H-NMR: 8.12 (dd, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 1 H), 5.12 (q, 1 H), 1.68 (d, 3 H) 。
実施例９１１
１−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］プロパン−１−オール
Figure 0004912157
プロピオンアルデヒドシアノヒドリン（９．６２ｇ、１１３ｍｍｏｌ）をヒドロキシルアミン（１００ｍｌ、１．２７Ｍ ＥｔＯＨ溶液）に、０℃でゆっくりと加えた。室温で３時間攪拌を続け、反応混合物を減圧下で濃縮乾固すると、粗（Ｅ／Ｚ）−Ｎ’，２−ジヒドロキシブタンイミドアミド（９．１ｇ、６８％）を得た。粗（Ｅ／Ｚ）−Ｎ’，２−ジヒドロキシブタンイミドアミド（８．０ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）をピリジン（３５０ｍｌ）に溶解し、塩化３−クロロベンゾイル（８．７２ｍｌ、６７．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌後、混合物を一晩加熱還流した。室温まで冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ｈｅｐ／ＥＡ ４：１）により、７．１５ｇ（４４％）の表題化合物を得た。1H NMR: 1.04 (t, 3 H) 2.00 (m, 2 H) 2.35 (m, 1 H) 4.87 (m, 1 H) 7.47 (t, 1 H) 7.57 (m, 1 H) 8.02 (m, 1 H) 8.14 (m, 1 H) 。
実施例９１２
（＋）−（１Ｒ）−１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エタノール
Figure 0004912157
１．５３ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムの水溶液（１２ｍＬ）を、３．８８ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）の３−クロロ−Ｎ´−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］オキシ｝ベンゼンカルボキシイミドアミドを溶解したエタノール（５０ｍＬ）に加えた。混合物を９０℃に５．５時間加熱し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｐ／ＥＡ＝９／１）により精製すると、乾燥後、２．３ｇ（６５％）の表題化合物を得た。1H NMR: 8.09 (t, 1 H), 7.97 (td, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 5.15 (qd, 1 H), 2.57 (d, 1 H), 1.72 (d, 3 H) 。
実施例９１３
３−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
Figure 0004912157
水（１００ｍｌ）中のヒドロキシアセトニトリル（５５％水溶液、８．９ｇ、１５６ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液、５．７ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４時間攪拌した。水を蒸発させ、残渣をＥｔＯＨに溶解して乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。塩化３−シアノベンゾイル（９．５ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、得られた粗（１Ｅ）−Ｎ’，２−ジヒドロキシエタンイミドアミド（４．７ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）およびＤＥＡ（８．０ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）スラリーに、０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、洗浄した（ＮＨ４Ｃｌ水溶液）。水相をＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。得られた粗（１Ｅ）−Ｎ’−［（３−シアノベンゾイル）オキシ］−２−ヒドロキシシエタンイミドアミド（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解した。ＮａＯＡｃ（２．８ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、沈殿をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）から再結晶すると表題化合物を得た（１．４ｇ）。1H NMR (DMSO-d6): 8.51 (m, 1 H), 8.39 (m, 1 H), 8.16 (m, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 5.78 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H) 。
実施例９１４
（＋）−（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］エタノール
Figure 0004912157
７．１３ｇ（２６．７ｍｍｏｌ）の（＋）−（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］エチルアセテートおよび２．３３ｇ（５６．７ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を、１：１ ＴＨＦ／水（１００ｍＬ）と混合し、１８時間攪拌した。約１／２まで真空下で混合物の容量を減少させ、続いてブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。蒸発および乾燥後、５．８ｇ（９７％）の表題化合物を得た。1H NMR: 8.14 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 5.04 - 5.14 (m, 1 H), 2.42 (br s, 1 H), 1.67 (d, 3 H) 。
実施例９１５
（＋）−１−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］プロパン−１−オール
Figure 0004912157
表題化合物は、（＋）−（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］エタノールと同様にして合成し、（＋）−４−（５−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロポキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンのための次の工程で、直接使用した。
実施例９１６
（−）−（１Ｓ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］エタノール
Figure 0004912157
表題化合物は、（＋）−（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］エチルアセテートの合成のために記載したような反応から単離した。カラムクロマトグラフィーのＤＣＭ溶離で単離し、５ｇ（５０％）の表題化合物を得た。1H NMR: 8.14 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 5.04 - 5.14 (m, 1 H), 2.51 (d, 1 H), 1.67 (d, 3 H) 。
実施例９１７
［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−メタノール
Figure 0004912157
水素化リチウムアルミニウム（３２０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、８．４）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、室温でゆっくりと加えた。１時間後、反応混合物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。得られた残渣を次ぎに、１５〜４０％ＥＡ含有ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を得た（１．３２ｇ、７５％，）。1H NMR: 7.78 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.84 (d, 2H), 2.23 (t, 1H) 。
実施例９１８
１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノール
Figure 0004912157
工程１：５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル：４−（３−クロロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４６ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍｌ）溶液を、８０℃で４時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、冷メタノールで洗浄すると、５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、７１％）を得た。1H NMR: 7.82 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.03 (s, 3H) 。
工程２：１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノン：攪拌子を備えたねじ蓋バイアル中、ヨウ化メチルマグネシウム（３Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液）（０．７９ｍｌ、２．３８ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍｌ）、テトラヒドロフラン（０．３９ｍｌ、４．７７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍｌ、７．１５ｍｍｏｌ）を混合した。０℃まで冷却した後、５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を加え、続いて０℃で５時間攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（６．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、トルエン（３５ｍｌ）で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。単離された残渣をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に溶解し、２０％ ＫＯＨ水溶液（１ｍｌ）を加え、続いて４５℃で３０分攪拌し、次ぎに真空下で濃縮した。残渣をトルエン（６０ｍｌ）に溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で連続的に洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。２％ＥＡ含有ヘキサンを使用するシリカゲルで、粗残渣を精製して所望の化合物を単離した（１５６ｍｇ、６０％）。1H-NMR: 7.77 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 2.69 (s, 3H) 。
工程３：１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノール：攪拌子を備えたねじ蓋バイアル中、１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３ｍｌ）を混合し、続いて室温で３時間攪拌し、水およびブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物が単離された。1H-NMR: 7.69 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.07 (q, 1H), 3.45 (br. s, 1H), 1.58 (d, 3H) 。
実施例９１９
（＋）−（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］エチルアセテ−ト
Figure 0004912157
１２．１ｇ（５３．９ｍｍｏｌ）の１−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］エタノールおよび１．６０ｇのＮｏｖｏｚｙｍｅ４３５（登録商標）をＡｒ下、トルエン（７５０ｍＬ）に溶解した。５．０ｍＬ（５４．２ｍｍｏｌ）の酢酸ビニルを加えた後、反応を室温で一晩進行させ、続いてセライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を、ＤＣＭのみ、続いてＥＡ／Ｈｅｐ＝１／１を使用して、シリカゲルで精製すると、７．１ｇ（４９％）の表題化合物を得た。1H NMR: 8.13 (t, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 6.07 (q, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.69 (d, 3 H) 。
実施例９２０
（＋）−１−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］プロピルアセテート
Figure 0004912157
表題化合物は、７０℃で６時間攪拌し、（＋）−（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］エチルアセテートと同様にして製造した。1H NMR: 1.00 (t, 3 H) 2.07 (m, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 5.90 (t, 1 H) 7.46 (t, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.98 - 8.06 (m, 1 H) 8.13 (t, 1 H) 。
実施例９２１
３−（１−クロロエチル）−５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
Figure 0004912157
ＳＯＣｌ２（１５０ｍＬ）中の１−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］エタノール（１２．３ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）に、５滴のＤＭＦを加え、反応物を７０℃で５時間加熱した。過剰のＳＯＣｌ２を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐ１００％からＨｅｐ／ＥＡ＝５／１へ）により精製すると、１２．４ｇ（９３％）の表題化合物を得た。1H NMR: 1.96 (d, 3H) 5.20 (q, 1H) 7.46 (t, 1H) 7.59 (m, 1H) 8.04 (m, 1H) 8.17 (t, 1H) 。
以下の実施例化合物は、３−（１−クロロエチル）−５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールと同様の様式で合成した。
Figure 0004912157
実施例９２４
５−（１−クロロエチル）−３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
Figure 0004912157
１．８０ｇの３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドおよび３．７ｍＬのＤＥＡをＡｒ下、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、氷／水浴上で冷却し、続いて塩化２−クロロプロパノイルを加えた。室温で１時間後、混合物を濃縮し、粗生成物をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、続いて１２０℃で２時間加熱した。混合物をセライト上に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ｈｅｐ１００％からｈｅｐ／ＥＡ＝７／３へ）により精製すると、表題化合物を得た（１．７２ｇ、６７％）。1H NMR: 8.09 (t, 1 H), 7.93 - 8.02 (m, 1 H), 7.38 - 7.54 (m, 2 H), 5.22 (q, 1 H), 2.02 (d, 3 H) 。
実施例９２５
５−クロロメチル−３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
Figure 0004912157
表題化合物は、５−（１−クロロエチル）−３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールと同様にして製造した。1H NMR: 8.07 (t, 1 H), 7.93 - 7.98 (m, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 4.74 (s, 2 H) 。
実施例９２６
３−［５−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾニトリル
Figure 0004912157
表題化合物は、５−（１−クロロエチル）−３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールと同様にして製造した。1H NMR: 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 4.77 (s, 2H) 。
実施例９２７
３−（１−クロロ−エチル）−５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール
Figure 0004912157
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミジン（２１８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６７７ｍｌ、４．８６ｍｍｏｌ）を、塩化３−メチル−ベンゾイル（２５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍｌ）溶液に０℃で加え、得られた混合物を２０分攪拌した。溶液を濃縮し、残渣にＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、そして１２０℃で２０分加熱した。生成物を、１０〜２０％ＥＡ含有ヘキサンを使用する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、０．２５０ｇ（５９％ ２工程の収率）の表題化合物を得た。ＧＣＭＳ（Ｍ／Ｚ）＝２２２。
実施例９２８
３−クロロメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
Figure 0004912157
工程Ａ：非環式中間体は、３−クロロ安息香酸（２．８２ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（３．４６ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．７６ｇ、１８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（１．７５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）［Chem. Ber. 1907, 40, 1639 ］のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液から得た。工程Ｂ：環式化合物は、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中で加熱し、２％アセトン含有ヘキサンを使用するシリカゲルでのＳＰＥクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１．４６ｇ、３９％ ２工程での収率）。1H NMR: 8.17 (m, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 4.69 (s, 2H) 。
実施例９２９
３−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル
Figure 0004912157
Ｎ’−（クロロアセチル）−３−シアノベンゾヒドラジド（７９５ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびＰ２Ｏ５（４．７ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍｌ）およびトルエン（４ｍｌ）に加えた。反応混合物を２時間還流した。ｐＨが塩基性になるまでＫ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ヘプタン中、０から１００％までのＥＡを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を得た（２０９ｍｇ、２９％）。1H NMR: 8.29 (m, 2 H), 7.82 (m, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 4.78 (s, 2 H) 。
実施例９３０
３−シアノベンゾヒドラジド
Figure 0004912157
塩化３−シアノベンゾイル（４．８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）を０℃で少量ずつ加えた。混合物を０℃で１時間、そして室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗メチルエステルをＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン（２４％水溶液、９ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間還流し、溶媒を蒸発させた（水と共沸）。残渣を分取ＨＰＬＣで精製すると、表題化合物を得た（１．８ｇ、３９％）。1H NMR (DMSO-d6): 9.98 (br s, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.69 (t, 1 H), 4.61 (br s, 2 H) 。
実施例９３１
Ｎ’−（クロロアセチル）−３−シアノベンゾヒドラジド
Figure 0004912157
３−シアノベンゾヒドラジド（１．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）に加えた。ＴＥＡ（１．４ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）、続いて塩化クロロアセチル（１．０ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１時間、そして室温で２時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残存する混合物に水を加え、続いてセライトを通して濾過し、分取ＨＰＬＣで精製すると、表題化合物を得た（１．６ｇ、６９％）。1H NMR (DMSO-d6): 10.62 (br s, 2 H), 8.28 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 8.08 (m, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 4.22 (s, 2 H) 。
実施例９３２
３−（ブロモメチル）−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 0004912157
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、３−（クロロメチル）−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１．３８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＬｉＢｒ（０．９０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で一晩、加熱還流した。室温まで冷却後、ＥＡを加え、有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮すると、表題化合物を得た（１．４０ｇ、８５％）。ＭＳ（Ｍ＋＋１）２７５。
実施例９３３
３−（ブロモメチル）−５−（３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 0004912157
表題化合物は、３−（ブロモメチル）−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールと同様にして製造した。ＭＳ（Ｍ＋＋１）２５３。
実施例９３４
３−（１−ブロモ−エチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
Figure 0004912157
ＮＢＳ（３９６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を、トリフェニルホスフィン（５８３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、０℃で滴下した。２０分撹拌後、１−［５−（３−クロロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−エタノール（４１６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。攪拌を室温で一晩続けた後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ｈｅｐ／ＥＡ６：１）により、１６８ｍｇ（３２％）の表題化合物を得た。1H NMR: 2.12 (d, 3 H) 5.21 (q, 1 H) 7.47 (t, 1 H) 7.57 (m, 1 H) 8.03 (d, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 。
実施例９３６
３−（１−ブロモエチル）−５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 0004912157
１．６ｇの１−［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エタノールをベンゼン（３０ｍＬ）に溶解し、続いて０．６ｍＬの三臭化リンを加えた。９０分加熱還流した後、水（１５ｍＬ）を加えた。固体ＮａＨＣＯ３を加え、続いてＣＨＣｌ３で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した後、２ｍｍのクロマトトロン（ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）プレート（ｈｅｐ１００％からｈｅｐ／ＥＡ＝９９／１へ）で精製を行い、０．６０ｇ（３２％）の表題化合物を得た。1H NMR: 8.15 (dd, 1 H), 7.49 - 7.59 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 5.23 (q, 1 H), 2.13 (d, 3 H) 。
実施例９３７
１−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］エチルメタンスルホネート
Figure 0004912157
塩化メタンスルホニル（４０ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＴＥＡ（９５ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）および１−［５−（３−クロロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−エタノール（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）混合物に加えた。１５分撹拌後、混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮すると、表題化合物を得た（１３５ｍｇ）。1H NMR: 1.9 (d, 3 H) 3.1 (s, 3 H) 5.9 (q, 1 H) 7.5 (t, 1 H) 7.6 (m, 1 H) 8.0 (m, 1 H) 8.1 (t, 1 H) 。
以下の実施例化合物は、１−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］エチルメタンスルホネートと同様の様式で合成した。
Figure 0004912157
実施例９４０
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン
Figure 0004912157
ヒドロキシカルボンイミド酸ジブロミド（２．２１ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍｌ）中の３−クロロベンゾニトリル（３．００ｇ、２１．２９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２．９ｇ、３４．８７ｍｍｏｌ）混合物に、９０℃で、１時間２０分以上かけて少量ずつ加えた。攪拌を３時間続け、次ぎに反応混合物を室温まで冷却し、ＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ｈｅｘ／ＥＡ １０：１）後、３−クロロベンゾニトリルおよび３−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの混合物を得た。１．０ｇの混合物をＭｅＮＨ２（４ｍｌ、８．５Ｍ ＥｔＯＨ溶液）に溶解し、マイクロ波反応器中、６０℃で３０分加熱した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を水に溶解し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を乾燥させて濃縮した。ＥＡから再結晶すると、１３７ｍｇの表題化合物を得た。1H NMR: 3.00 (d, 3 H) 4.35 (bs, 1 H) 7.43 (t, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.92 (d, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 。
実施例９４１
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン
Figure 0004912157
表題化合物は、５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミンと同様にして製造した。1H NMR: 1.28 (t, 3 H) 3.36 (q, 2 H) 7.43 (t, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.92 (m, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 。
実施例９４２
４−［５−（クロロメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン
Figure 0004912157
スルフリルジクロリド（０．５８ｍｌ、８．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）溶液を、４−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（４５４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）およびＤＭＦ（８ｍｌ）冷却（−１０℃）溶液にゆっくりと加え、２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和）を加え、混合物をＥＡで抽出した。有機相を乾燥させて濃縮した。ＥＡから再結晶すると、１２４ｍｇ（２３％）の表題化合物を得た。1H NMR: 3.83 (s, 3 H) 4.84 (s, 2 H) 7.62 (d, 2 H) 8.82 (d, 2 H) 。
最終化合物の製造
実施例９４３
４−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
Figure 0004912157
ｎ−ＢｕＬｉ（２１０ｍｌ、２．５Ｍヘキサン溶液、０．５２ｍｍｏｌ）を、４−（４−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で滴下した。１５分撹拌後、３−（１−ブロモ−エチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（１１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で２時間、そして室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物を、分取ＨＰＬＣにより、２０ｍｇの収量で得た。1H NMR: 0.7 (m, 2 H) 1.2 (ddd, 2 H) 1.6 (d, 3 H) 3.2 (dd, 1 H) 3.3 (ddd, 1 H) 3.6 (dd, 1 H) 3.9 (m, 1 H) 7.5 (t, 1 H) 7.6 (m, 1 H) 7.7 (m, 2 H) 8.0 (m, 1 H) 8.1 (t, 1 H) 8.7 (m, 2 H) 。
以下の実施例化合物は、４−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンと同様の様式で合成した。
Figure 0004912157
Figure 0004912157
実施例９５０
３−（３−クロロ−フェニル）−５−｛２−［３−シクロプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール
Figure 0004912157
３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（５４．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３−［３−シクロプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（３０．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍｌ）およびトルエン（１ｍｌ）と混合し、続いて１００℃で２４時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、５０％ＥＡ含有ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、表題化合物を単離した（２７ｍｇ）。1H-NMR: 8.1 (m, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.47 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.24 (m, 1H), 1.06 (m, 2H), 0.68 (m, 2H) 。
実施例９５１
３−（３−クロロ−フェニル）−５−｛２−［３−シクロプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−メチル−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール
Figure 0004912157
表題化合物は、３−（３−クロロ−フェニル）−５−｛２−［３−シクロプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾールと同様にして合成した。1H-NMR: 8.1 (m, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.46 (m, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 1.58 (d, 3H), 1.06 (m, 2H), 0.67 (m, 2H) 。
実施例９５２
４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピル｝−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン
Figure 0004912157
３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（４８６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、３−（３−シクロプロピル−２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（７０２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（５４６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ水和物（３８５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）と混合し、室温で一晩攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。合した有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）中、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（５０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、２％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を単離した（４０４ｍｇ）。1H-NMR: 8.69 (dd, 2H), 8.09 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.67 (dd, 2H), 7.46 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 1.59 (d, 3H), 1.19 (m, 2H), 0.72 (m, 2H) 。
実施例９５３
３−（３−クロロ−フェニル）−５−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−メチル−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール
Figure 0004912157
表題化合物は、４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピル｝−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジンと同様にして合成した。1H-NMR: 8.1 (m, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.50 (m, 4H), 6.97 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.62 (s, 3H) 3.54 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.57 (d, 3H) 。
実施例９５４
（Ｓ）−４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
Figure 0004912157
ｎ−プロパノール中、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（０．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）とカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３７３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を８０℃で１０分混合した後、反応混合物に３−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、ラセミ体４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（０．８ｇ、５９％）を得た。表題生成物（１０ｍｇ）は、ＥｔＯＨ：ｈｅｘ．（１：４）を使用するＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＪでの分離により得た。1H-NMR: 8.78(d, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.31 (m, 2H), 1.67 (d, 3H), 1.25 (m, 2H) および 0.78 (m, 2H) 。
実施例９５５
４−（５−｛（２Ｓ）−２−［５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
Figure 0004912157
封じたフラスコ内で、３−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２．１４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物を、エタノール中、１２０℃にて２時間混合した。反応混合物を濃縮し、エーテルでトリチュレートして、３−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸ヒドラジドを得た。この化合物と３−クロロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩（０．７２２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、エタノール中、１３０℃で一晩混合した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウムでクエンチさせ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、５％メタノール（２Ｍ ＮＨ３）含有ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ラセミ体４−（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（１．１９ｇ、４１．１％）を得た。この物質（７０ｍｇ）を、溶離液としてエタノールを使用するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤで分離すると、表題化合物を得た。1H-NMR: 8.77(d, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.47(t, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.26 (dd, 1H), 1.66 (d, 3H), 1.24 (m, 2H) および 0.79 (m, 2H) 。
実施例９５６
４−（５−｛（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
Figure 0004912157
表題化合物は、実施例４−（５−｛（２Ｓ）−２−［５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロピル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンにおけるキラルＬＣ分離により得た。
実施例９５７
４−（５−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
Figure 0004912157
１．４５ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）の４−［４−メチル−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン、１．７３ｇ（７．７０ｍｍｏｌ）の１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エタノールおよび４．０３ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、Ａｒ雰囲気下、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、３０℃で３日間攪拌した。濾過そして蒸発乾固後、粗生成物を４ｍｍクロマトトロンプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０から９０／１０へ）で精製した。２ｍｍシリカクロマトトロンプレート（Ｈｅｐ／ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１５／１５／１）でのさらなる精製により、０．３６ｇ（１５％）の表題化合物を得た。1H NMR: 8.75 (br s, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.64 (d, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 6.39 (q, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 1.94 (d, 3 H) 。
以下の実施例化合物は、４−（５−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンと同様にして合成した。
Figure 0004912157
Figure 0004912157
実施例９６６
（−）−４−（５−｛１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
Figure 0004912157
０．５７ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）の（＋）−（１Ｒ）−１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エタノール、０．６４ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）の４−［４−メチル−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジンおよび０．９０ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、６５℃で６時間攪拌し、続いて水で希釈した。ＥＡでの抽出、クエン酸水溶液での洗浄、Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、続いてのクロマトトロン２ｍｍ（Ｈｅｐ／ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１０／１）による精製で０．８１ｇ（８３％）のラセミ体４−（５−｛１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを得た。１００％２−プロパノールを使用する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤでの分取キラル分離により、第二の溶離エナンチオマーとして、０．２５ｇの表題化合物を得た。1H NMR: 8.76 (d, 2 H), 8.07 (t, 1 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 2 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 6.45 (q, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 1.99 (d, 3 H) 。
実施例９６７
（＋）−４−（５−｛１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
Figure 0004912157
（−）−４−（５−｛１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンの実施例における分取キラルＨＰＬＣ分離の間、第一の溶離エナンチオマーとして、０．２ｇの表題化合物を単離した。1H NMR: 8.77 (d, 2 H), 8.07 (t, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 1 H), 7.68 (dd, 2 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 6.45 (q, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 1.99 (d, 3 H) 。
実施例９６８
４−（５−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
Figure 0004912157
１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノール（６３．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦおよび水素化ナトリウム（６０％油分散体、１５．１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で混合し、室温で１時間攪拌し、続いて、４−［４−メチル−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２４時間撹拌後、混合物を室温まで冷却し、ＥＡで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、５％ＭｅＯＨ含有ＥＡを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を単離した（１１．７ｍｇ）。 1H-NMR: 8.81 (bs, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.36 (q, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.94 (d, 3H) 。
実施例９６９
Ｎ−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 0004912157
ＮａＨ（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３３ｍｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。３０分後、３−（１−クロロエチル）−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を混合物に加え、反応物を６０℃で一晩攪拌した。ブラインを加え、混合物をＥＡで抽出した。有機相を乾燥させて濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ−ＭｅＯＨ ３０：１へ）により精製すると、３１ｍｇ（４３％）の表題化合物を得た。1H NMR: 1.71 (d, 3H) 2.97 (s, 3H) 3.67 (s, 3H) 4.88 (q, 1H) 7.46 (m, 2H) 7.56 (d, 1H) 8.00 (d, 1H) 8.10 (d, 2H) 8.71 (bs, 1H) 8.92 (bs, 1H) 。
以下の実施例化合物は、Ｎ−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンと同様の様式で作製した。
Figure 0004912157
実施例９７４
（＋）−Ｎ−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 0004912157
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（０．４７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、窒素下、室温でＮａＨ（７７ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分撹拌後、１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチルメタンスルホネート（０．７０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を加えた。３時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ｈｅｘ．：ＥＡ＝１：１を使用する、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、４００ｍｇのラセミ体Ｎ−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを得、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（ｈｅｘ．／２−プロパノール８０／２０から１００％２−プロパノールへ）による分取キラルＨＰＬＣを使用して、最後に溶離する１８３ｍｇ（２１％）の表題化合物を得た。1H NMR: 1.68 (d, 3 H) 2.89 (s, 3 H) 3.62 (s, 3 H) 4.79 (q, 1 H) 6.80 - 6.90 (m, 1 H) 7.19 (d, 2 H) 7.40 (t, 1 H) 7.49 (d, 1 H) 7.94 (d, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 。
実施例９７５
（−）−Ｎ−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 0004912157
（＋）−Ｎ−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンの実施例における分取キラルＨＰＬＣ分離の間、第一の溶離エナンチオマーとして、１８６ｍｇの表題化合物を単離した。1H NMR: 1.68 (d, 3 H) 2.89 (s, 3 H) 3.62 (s, 3 H) 4.79 (q, 1 H) 6.80 - 6.90 (m, 1 H) 7.19 (d, 2 H) 7.40 (t, 1 H) 7.49 (d, 1 H) 7.94 (d, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 。
実施例９７６
（＋）−８−｛（１Ｓ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン
Figure 0004912157
３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン（５．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）溶液に、窒素下、ＮａＨ（７１６ｍｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。１０分後、３−（１−クロロエチル）−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（６．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液を加え、続いて室温で一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、続いて水を加えた。混合物をＥＡおよびＤＣＭで抽出した。合した有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＥＡからの再結晶により、２．２４ｇ（２２％）のラセミ体生成物、８−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジンを得た。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（１００％２−プロパノール）による分離により、第二のエナンチオマーとして溶離する、表題化合物を得た。1H NMR: 1.74 (d, 3 H) 2.17 (m, 2 H) 3.45 (m, 2 H) 4.10 (m, 2 H) 5.96 (m, 1 H) 7.44 (t, 1 H) 7.53 (m, 1 H) 7.59 (m, 2 H) 7.97 (m, 1 H) 8.08 (m, 1 H) 8.67 (d, 2 H) 。
実施例９７７
（−）−８−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン
Figure 0004912157
（＋）−８−｛（１Ｓ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジンの実施例における分取キラルＨＰＬＣ分離の間、最初に溶離するエナンチオマーとして、表題化合物を単離した。1H NMR: 1.74 (d, 3 H) 2.17 (m, 2 H) 3.45 (m, 2 H) 4.10 (m, 2 H) 5.96 (m, 1 H) 7.44 (t, 1 H) 7.53 (m, 1 H) 7.59 (m, 2 H) 7.97 (m, 1 H) 8.08 (m, 1 H) 8.67 (d, 2 H) 。
実施例９７８
（−）−Ｎ−｛１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 0004912157
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（１００％２−プロパノール）による分取キラルＨＰＬＣ分離により、最後に溶離する異性体として、表題化合物を得た。1H NMR: 8.74 (s, 2 H), 8.05 (t, 1 H), 7.87 - 8.00 (m, 1 H), 7.56 - 7.69 (m, 2 H), 7.32 - 7.53 (m, 2 H), 5.03 (q, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 1.81 (d, 3 H) 。
実施例９７９
（＋）−Ｎ−｛１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 0004912157
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（１００％２−プロパノール）による分取キラルＨＰＬＣ分離により、最初に溶離する異性体として、表題化合物を単離した。1H NMR: 8.74 (s, 2 H), 8.05 (t, 1 H), 7.87 - 8.00 (m, 1 H), 7.56 - 7.69 (m, 2 H), 7.32 - 7.53 (m, 2 H), 5.03 (q, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 1.81 (d, 3 H) 。
実施例９８０
（−）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 0004912157
ラセミ体Ｎ−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（１００％２−プロパノール）による分取キラルＨＰＬＣ分離により、最後に溶離する表題化合物を得た。
実施例９８１
（＋）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 0004912157
（−）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンの実施例における分取キラルＨＰＬＣ分離の間、最初に溶離するエナンチオマーエナンチオマーとして、表題化合物を単離した。
実施例９８２
３−［５−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８−イルメチル）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル
Figure 0004912157
３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン（１７２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および３−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル（９４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をブタノン（５ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間還流し、溶媒を除去した。残渣をＫ２ＣＯ３（水溶液、１Ｍ、２５ｍｌ）に溶解し、ＤＣＭで抽出した。合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、分取ＨＰＬＣで精製すると、表題化合物を得た（２７ｍｇ、１６％）。1H NMR: 8.75 (d, 2H), 8.30 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.53 (dd, 2H), 5.57 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 1.99 (m, 2H) 。
以下の化合物は、３−［５−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８−イルメチル）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］ベンゾニトリルと同様にして製造した。
Figure 0004912157
実施例９８６
３−｛３−［（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル
Figure 0004912157
［５−（３−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチルメタンスルホネート（０．２７８ｇ；０．９９ｍｍｏｌ）および３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン（０．２２０ｇ；１．０９ｍｍｏｌ）をブタノン（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（０．２７５ｇ；１．９９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を１８時間加熱還流した後、室温まで冷却した。混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）を加えた。混合物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、表題化合物を得た（５．４ｍｇ）。1H NMR: 8.77 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.56 (m, 2H) 5.51 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.19 (m, 2H) 。
実施例９８７
３−（３−｛［［５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
Figure 0004912157
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ，４−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（０．０８６ｇ；０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）攪拌溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（０．０１３ｇ；０．５３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を３０分攪拌した後、［５−（３−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチルメタンスルホネート（０．１ｇ；０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を室温で３時間攪拌した後、水（３０ｍｌ）でクエンチさせた。得られた混合物をＥＡで抽出した（３ｘ４０ｍｌ）。有機物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させると、粗物質を得、それを分取ＨＰＬＣで精製すると、表題化合物を得た（０．０６１ｇ；４２．３％）。1H NMR: 8.49 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.08 (s, 3H) 。
以下の実施例化合物は、３−（３−｛［［５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリルと同様な様式で製造した。
Figure 0004912157
実施例９９１
３−｛５−［（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンゾニトリル
Figure 0004912157
３−［５−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾニトリル（９８．２ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）および３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン（６２．２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍｌ）およびイソプロパノール（２．４ｍｌ）に懸濁した。４５分攪拌した後、炭酸カリウム（８８．１ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物をマイクロ波オーブン（１３０℃）中で、３０分加熱した。生成物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製すると、２９ｍｇの表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-d6): 8.72 (dd, 2H), 8.36 (br t, 1H), 8.30 (dt, 1H), 8.08 (dt, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.68 (dd, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.02( t, 2H), 3.3 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.71 (t, 2H) 。
実施例９９２
３−｛５−［３−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８−イル−メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル
Figure 0004912157
表題化合物は、３−｛５−［（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンゾニトリルと同様にして合成した。1H NMR: 8.34 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 3.64 (m, 2 H), 2.27 (m, 2 H) 。
実施例９９３
Ｎ−｛［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 0004912157
１−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−１，２，３−トリメチル−イソチオ尿素（５５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）とイソニコチン酸ヒドラジド（２９．１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１ｍＬ）中、８５℃で一晩混合した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。生成物を、５〜７％ＭｅＯＨ含有ＥＡを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートすると、表題化合物を得た（２２．５ｍｇ、４０％）。1H-NMR: 8.80 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.47(t, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.15 (s, 3H) 。
以下の実施例化合物は、Ｎ−｛［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンと同様な様式で合成した。
Figure 0004912157
Figure 0004912157
実施例１００２
Ｎ−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−メチルエチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 0004912157
ｎ−ＢｕＬｉ（１３２ｍｌ ２．５Ｍヘキサン溶液、０．３３ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（５５ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）に加えた。０℃で２０分撹拌後、混合物を−７８℃に冷却し、Ｎ−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ヨウ化メチル（２０μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、温度を室温まで上昇させた。２時間撹拌後、５滴の水を加えた。真空下で溶媒を除去後、粗生成物をＤＣＭに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。所望の生成物を、分取ＨＰＬＣにより、２０ｍｇの収量で得た。1H NMR: 1.7 (s, 6 H) 2.8 (s, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 7.5 (t, 1 H) 7.6 (d, 1 H) 7.7 (s, 2 H) 8.0 (d, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 8.8 (s, 2 H) 。
実施例１００３
４−（５−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−メチルエトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
Figure 0004912157
ジイソプロピルアミン（５５．０ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、０℃でｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、１３５ｍｌ）を徐々に加えた。２０分後、混合物を−７８℃に冷却し、（−）−４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（１０７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を４５分攪拌した後、ＣＨ３Ｉ（２２ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、混合物をＥＡで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ ５０：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィー、続いての分取ＨＰＬＣによる残渣の精製により、表題化合物を得た（２２ｍｇ、２０％）。1H-NMR: 2.11 (s, 6 H) 3.63 (s, 3 H) 7.45 (d, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.59 (d, 2 H) 7.98 (d, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.72 (d, 2 H) 。
実施例１００４
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 0004912157
ｐＨ７．４に緩衝化した５０％アセトニトリル−リン酸中で３時間、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３．１ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）をヒトミクロソームタンパク質（７０％３Ａ４の個体から）と３時間インキュベートし、次ぎに減圧下で濃縮した。混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機抽出物を乾燥させて濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、０．５ｍｇ（１６％）の表題化合物を得た。1H NMR: 1.77 - 1.83 (d, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 5.38 - 5.48 (m, 1 H) 7.48 (m, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 8.01 (m, 1 H) 8.12 (m, 1 H) 8.74 (s, 2 H) 。
実施例１００５
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン
Figure 0004912157
ＮａＨ（７．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、室温で加えた。５分後、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した４−［５−（クロロメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥＡで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０：１）により、６０ｍｇ（５４％）の表題化合物を得た。1H NMR: 3.12 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.94 (s, 2 H) 7.46 (t, 1 H) 7.56 (m, 1 H) 7.58 - 7.63 (m, 2 H) 7.95 (m, 1 H) 8.06 (t, 1 H) 8.79 (m, 2 H) 。
実施例１００６
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−［（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン
Figure 0004912157
表題化合物は、５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミンと同様にして製造した。1H NMR: 1.21 (t, 3 H) 3.53 (q, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.95 (s, 2 H) 7.46 (d, 1 H) 7.53 (d, 1 H) 7.59 (m, 2 H) 7.95 (m, 1 H) 8.05 (m, 1 H) 8.77 (d, 2 H) 。
実施例１００７
エチル ３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート
Figure 0004912157
表題化合物は、エチル２−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（２．５７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｍｅ３ＯＢＦ４（２．６６ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびイソニコチン酸ヒドラジド（２．０６ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１６ｍｌ）溶液から、３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾールと同様にして製造した。ＥＡからの再結晶により、１．６７ｇ（４１％）を得た。1H NMR: 1.29 (t, 3 H), 2.03 (m, 1 H), 2.14 - 2.25 (m, 2 H), 2.32 (m, 1 H), 4.01 - 4.12 (m, 1 H), 4.16 - 4.27 (m, 4 H), 7.64 (d, 2 H), 8.74 (d, 2 H) 。
実施例１００８
３−（１−クロロエチル）−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 0004912157
５滴のＤＭＦを、ＳＯＣｌ２（１５０ｍＬ）中の１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エタノール（１２．３ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）に加え、反応物を７０℃で５時間加熱した。過剰のＳＯＣｌ２を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨｅｐからＨｅｐ−ＥＡ ５：１へ）により精製すると、１２．４ｇ（９３％）の表題化合物を得た。1H NMR: 1.96 (d, 3H) 5.20 (q, 1H) 7.46 (t, 1H) 7.59 (m, 1H) 8.04 (m, 1H) 8.17 (t, 1H) 。
実施例１００９
エチル ８−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート
Figure 0004912157
エチル ３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート（１８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、ＮａＨ（２０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）攪拌混合物に加えた。４５分後、３−（１−クロロエチル）−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加え、得られた溶液を６５℃で３時間攪拌し、次ぎに室温まで冷却した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥＡで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０：１）により、２０７ｍｇ（６５％）の表題化合物を、ジアステレオマー混合物として得た。1H NMR: 1.27 (t, 3 H), 1.34 (t, 3 H), 1.48 (d, 3 H), 1.55 (d, 3 H), 2.15 (m, 2 H), 2. 18 (m, 4 H), 2.61 (m, 2 H), 4.00 (m, 2 H), 4.18 - 4.29 (m, 4 H), 4.30 - 4.40 (m, 2 H), 4.55 (q, 1 H), 4.65 (q, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.63 (d, 2 H), 7.69 (d, 2 H), 7.83 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 8.75 (d, 2H), 8.76 (d, 2 H) 。
薬学的実施例
第Ｉ群受容体アンタゴニスト活性のＦＬＩＰＲアッセイ
ＦＬＩＰＲ分析については、細胞をコラーゲンをコーティングした、底が透明で側面が黒い９６穴プレートに播種し、播種して２４時間後に［Ｃａ２＋］ｉ移行の分析を行った。９６穴プレートの細胞培養物に、０．０１％プルロニック中、アセトキシメチルエステル形態の蛍光カルシウムインジケーターフルオル−３(Molecular Probes, Eugene, Oregon)の４μｌ溶液を添加した。アッセイは総て、１２７ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．７ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ ＣａＣｌ２、０．４２２ｍｇ／ｍｌ ＮａＨＣＯ３、２．４ｍｇ／ｍｌ ＨＥＰＥＳ、１．８ｍｇ／ｍｌグルコースおよび１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ ＩＶ画分（ｐＨ７．４）を含有するバッファー中で行った。
ＦＬＩＰＲ試験は、レーザー設定０．８００ＷおよびＣＣＤカメラのシャッター速度０．４秒、励起および発光波長、それぞれ４８８ｍｎおよび５６２ｎｍにて行った。各ＦＬＩＰＲ試験は、細胞プレートの各穴に１６０μＬのバッファーを加えることで開始した。アンタゴニストから４０μＬを添加した後、アゴニストプレートから５０μＬを添加した。各々添加した後、１秒間隔で５０回、その後、５秒間隔で３サンプル、蛍光シグナルをサンプリングした。応答は、サンプリング時間内の応答のピークの高さとして測定した。
ＥＣ５０／ＩＣ５０の判定は、２回行った８点の濃度応答曲線（ＣＲＣ）から得られたデータから行った。アゴニストＣＲＣは総ての応答をそのプレートに見られた最大応答に対してスケーリングすることにより作成した。アゴニスト投与のアンタゴニストブロックは、同じプレートの１４の対照穴におけるアゴニスト投与の平均応答に対してノーマライズした。
完全無傷細胞におけるイノシトールリン酸（ＩＰ３）ターンオーバーの測定
ヒトｍＧｌｕＲ５ｄ受容体を安定的に発現するＧＨＥＫを２４穴のポリ−Ｌ−リジンコートプレートの、１μＣｉ／穴［３Ｈ］ミオイノシトール含有培地中に４０×１０４細胞／穴で播種した。細胞を一晩（１６時間）培養した後、１ユニット／ｍｌのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼおよび２ｍＭピルビン酸を添加したＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（１４６ｍＭ ＮａＣｌ、４．２ｍＭ ＫＣｌ、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％グルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄し、そのバッファー中で３７℃にて１時間培養した。細胞をＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水で１回洗浄し、１０ｍＭ ＬｉＣｌを含有するＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水中で１０分間前培養した。化合物（アゴニスト）を加え、３７℃で３０分間培養した。
アゴニスト活性は、試験化合物で１５分間前培養した後、グルタミン酸塩（８０μＭ）またはＤＨＰＧ（３０μＭ）の存在下で３０分間培養することにより測定した。氷上で後、過塩素酸（５％）０．５ｍｌを加え、４℃で少なくとも３０分間培養することにより反応を終了させた。サンプルを１５ｍｌ Ｆａｌｃｏｎチューブに回収し、以下に記載するように、Ｄｏｗｅｘカラムを用いてイノシトールリン酸を分離した。
重力流イオン交換カラムを用いたイノシトールリン酸のアッセイ
ａ）イオン交換カラムの調製
イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ＡＧ１−Ｘ８ギ酸型、２００〜４００メッシュ、ＢＩＯＲＡＤ）を蒸留水で３回洗浄し、４℃で保存した。樹脂１．６ｍｌを各カラムに加え、３ｍｌ ２．５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４で洗浄した。
ｂ）サンプル処理
サンプルを１５ｍＬ Ｆａｌｃｏｎチューブに採取し、０．３７５Ｍ ＨＥＰＥＳ、０．７５Ｍ ＫＯＨで中和した。４ｍｌのＨＥＰＥＳ／ＥＤＴＡ（２．５／０．５ｍＭ、ｐＨ７．４）を加え、過塩素酸カリウムを沈殿させた。上清を調製したＤｏｗｅｘカラムに添加した。
ｃ）イノシトールリン酸の分離
グリセロホスファチジルイノシトールを８ｍｌの３０ｍＭギ酸アンモニウムで溶出させた。８ｍｌの７００ｍＭギ酸アンモニウム／１００ｍＭギ酸で全イノシトールリン酸を溶出させ、溶出液をシンチレーション容器に採取した。８ｍｌのシンチラントを混合した溶出液をカウントした。
ｔｌｅｓｒに対して活性な化合物のスクリーニング
パブロフスリングに耐えるように訓練された、両方の性の成犬ラブラドールレトリーバー（Ｌａｂｒａｄｏｒ ｒｅｔｒｉｅｖｅｒ）を使用した。粘膜−皮膚食道瘻造設が形成されており、犬はいずれかの実験が行われる前に完全に回復させた。
運動性測定
簡単には、水の自由な供給をおよそ１７時間絶った後、胃、下部食道括約筋（ＬＥＳ）および食道内圧を測定するため、食道瘻を通して多管腔スリーブ／サイドホールアセンブリー（ｓｌｅｅｖｅ／ｓｉｄｅｈｏｌｅ ａｓｓｅｍｍｂｌｙ）（Dentsleeve, Adelaide, South Australis ）を導入した。アセンブリーは、低コンプライアンス圧力比潅流用ポンプ（Dentsleeve, Adelaide, South Australis ）を使用して水を潅流させた。嚥下を測定するため、空気潅流チューブを口腔の方向へ通し、アンチモン電極はＬＥＳの３ｃｍ上でｐＨをモニターした。全てのシグナルを増幅し、１０Ｈｚでパーソナルコンピューターに取り込んだ。
断食胃／ＬＥＳフェーズＩＩＩ運動活性のないベースライン測定が得られた時、プラセボ（０．９％ ＮａＣｌ）または試験化合物を、前足静脈で、静脈内投与した（ｉ．ｖ．、０．５ｍｌ／ｋｇ）。ｉ．ｖ．投与１０分後、３０ｍｌ／ｋｇの最終量まで、１００ｍｌ／分で、アセンブリーの中心管腔を通して胃内へ、栄養食（１０％ペプトン、５％ Ｄ−グルコース、５％ イントラリピッド（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ）、ｐＨ ３．０）を注入した。栄養食の注入に続いて、１０±１ｍｍＨｇの胃内圧が得られるまで、５００ｍｌ／分の速度で空気注入した。圧力は、さらなる空気注入又は胃からの換気のための注入ポンプを使用し、実験を通してこのレベルを維持した。栄養物注入から空気通気の終了までの実験時間は４５分であった。手法は、ＴＬＥＳＲを誘発する信頼できる手段として確認されている。
ＴＬＥＳＲは、＞１ｍｍＨｇ／ｓの割合での下部食道括約筋圧の減少（胃内圧に関して）として定義される。弛緩は、その発生≦２ｓ前の咽頭シグナルに先行してはならず、その場合、弛緩は嚥下誘発として分類する。ＬＥＳおよび胃間の圧力差は２ｍｍＨｇ未満、および完全弛緩の持続は１ｓより長くあるべきである。
略号
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣＣＤ 電荷結合素子
ＣＲＣ 濃度応答曲線
ＤＨＰＧ ３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＦＬＩＰＲ フルオロメトリックイメージングプレートリーダー
ＧＨＥＫ ＧＬＡＳＴ−含有ヒト胎児腎臓
ＧＬＡＳＴ グルタミン酸／アスパラギン酸トランスポーター
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（緩衝液）
ＩＰ３ イノシトール三リン酸。
結果
上記のアッセイで測定される典型的なＩＣ５０値は１０μＭ以下である。本発明の一つの態様では、ＩＣ５０は２μＭより低い。本発明の別の態様では、ＩＣ５０は０．２μＭより低い。本発明のさらなる態様では、ＩＣ５０は０．０５μＭより低い。

Claims (2)

  1. 以下の表に示した化合物から成る群より選択される化合物またはその薬学上許容される塩：
    Figure 0004912157
    Figure 0004912157
    Figure 0004912157
    Figure 0004912157
    Figure 0004912157
  2. 以下に示した化合物
    Figure 0004912157
    である、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
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Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014881A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Astra Zeneca Ab '1,2,4'oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US7585881B2 (en) * 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
EP1740559B1 (en) * 2004-04-20 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
JPWO2006080533A1 (ja) * 2005-01-31 2008-06-19 持田製薬株式会社 ３−アミノ−１，２，４−トリアゾール誘導体
UY29796A1 (es) * 2005-09-29 2007-04-30 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos para el tratamiento de trastornos neurológicos, psiquiátricos o del dolor
TW200811179A (en) * 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators VI
TW200811157A (en) 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators I
TW200808800A (en) * 2006-05-05 2008-02-16 Astrazeneca Ab MGluR5 modulators V
WO2008014199A2 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
TW200821305A (en) * 2006-10-05 2008-05-16 Astrazeneca Ab MGluR5 modulators
CA2686651C (en) * 2007-05-25 2015-11-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor)
US20100144756A1 (en) * 2007-07-13 2010-06-10 Bolea Christelle Novel heteroaromatic derivatives and their use as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2009051556A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Astrazeneca Ab Tetrazole derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors (mglurs)
WO2009054785A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab 1,2,4-triazole ether derivatives as modulators of mglur5
WO2009054786A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab 1,2,4-triazole aryl n-oxides derivatives as modulators of mglur5
EP2217565B1 (en) * 2007-11-07 2013-05-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
MX2010009732A (es) * 2008-03-03 2010-09-30 Stiefel Laboratories Procedimientos para preparar compuestos de diol y dioxolano enantiomericamente puros.
PT2291080E (pt) * 2008-05-14 2015-10-30 Scripps Research Inst Novos modelamodeladores dos recetores da esfingosina fosfato
JP5749162B2 (ja) * 2008-07-10 2015-07-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するスルホン化合物
RU2011103225A (ru) * 2008-08-12 2012-09-20 Астразенека Аб (Se) Новая кристаллическая форма 4-(5-{(1r)-1-[5-(3-хрорфенил)изоксазол-3-ил]этокси}-4-метил-4h-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина
CN102177158A (zh) * 2008-08-12 2011-09-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 4-(5-{(1r)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶的新晶体形式
KR20110063438A (ko) * 2008-09-25 2011-06-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｃｂ2 수용체를 선택적으로 조절하는 설포닐 화합물
WO2010071559A1 (en) * 2008-12-18 2010-06-24 Astrazeneca Ab Processes for the manufacture of 3-{4-methyl-5- [ (ir) -1- (2- (3-methylphenyl) -2h-tetrazol-5-yl) -ethoxy] -4h- [1,2, 4] triazol-3-yl} -pyridine, 4-methyl-3-methylthio-5- (3- pyridyl)-l,2,4-triazole, and (ir) -1- [2- (3-methylphenyl) -2h- tetrazol-5-yl] ethanol
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
WO2010096371A2 (en) 2009-02-18 2010-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds which modulate the cb2 receptor
JP5651681B2 (ja) * 2009-04-03 2015-01-14 大日本住友製薬株式会社 代謝型グルタミン酸受容体５介在障害の治療のための化合物、およびその使用方法
US20100273805A1 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Astrazeneca Ab Sulphide bridged derivatives as modulators of mglur5 733
EP2438052A1 (en) * 2009-06-05 2012-04-11 Oslo University Hospital HF Azole derivatives as wtn pathway inhibitors
US8299103B2 (en) * 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
WO2010147791A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor
JP2013505295A (ja) * 2009-09-22 2013-02-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節する化合物
CN102762100B (zh) * 2009-11-13 2015-07-01 瑞塞普托斯公司 选择性的1-磷酸鞘氨醇受体调节剂及手性合成方法
EP2498611B1 (en) 2009-11-13 2018-01-10 Celgene International II Sàrl Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
BR112012011431A8 (pt) * 2009-11-13 2017-12-26 Receptos Llc Moduladores heterocíclicos seletivos de receptor de esfingosina 1 fosfato
EP2519521B1 (en) * 2009-12-29 2013-11-20 Eli Lilly and Company Tetrahydrotriazolopyridine compounds as selective mglu5 receptor potentiators useful for the treatment of schizophrenia
CN101712641B (zh) * 2009-12-29 2013-05-08 江苏工业学院 一种甲硫基苯甲酸的制备方法
EP2523936A1 (en) 2010-01-15 2012-11-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
AR080055A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de pirazolo-[5,1-b]-oxazol como antagonistas de los receptores de crf -1
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
EP2531490B1 (en) 2010-02-02 2014-10-15 Novartis AG Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
WO2011109324A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US8846936B2 (en) 2010-07-22 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the CB2 receptor
WO2012058128A2 (en) * 2010-10-28 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Caprolactam mglur5 receptor modulators
JP2013544874A (ja) 2010-12-08 2013-12-19 オスロ ユニヴァーシティー ホスピタル エイチエフ Ｗｎｔシグナル伝達経路阻害薬としてのトリアゾール誘導体
DE102010063974B4 (de) * 2010-12-22 2021-10-07 Thomas Rühl Pharmakologische Wirkstoffe und Radiodiagnostika mit 18F-markierter 3-Aryl- oder 3-Heteroaryl-1,2,4-oxadiazoleinheit und Verfahren zu deren Herstellung
CA2830458A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 Novartis Ag Combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activators and mglur5 antagonists for use in dopamine induced dyskinesia in parkinson's disease
US8759380B2 (en) * 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
WO2012158550A2 (en) 2011-05-13 2012-11-22 Receptos, Inc. Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
HUE038169T2 (hu) 2013-09-06 2018-09-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-Oxadiazol származékok mint immunomodulátorok
WO2016139164A1 (en) * 2015-03-05 2016-09-09 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Process for preparing substituted phenylisoxazoline derivatives
MY196130A (en) 2015-03-10 2023-03-16 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-Oxadiazole and Thiadiazole Compounds as Immunomodulators
CA2979161A1 (en) * 2015-03-10 2016-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
PT3730487T (pt) 2016-06-13 2022-07-22 Gilead Sciences Inc Derivados de azetidina como moduladores de fxr (nr1h4)
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
US20180280394A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
BR112020003725A2 (pt) 2017-10-06 2020-11-03 Forma Therapeutics, Inc. inibição da peptidase 30 específica de ubiquitina
CA3078872A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 Aurigene Discovery Technologies Limited Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole
SG11202003625VA (en) 2017-11-03 2020-05-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Dual inhibitors of tim-3 and pd-1 pathways
JP7378395B2 (ja) 2017-11-06 2023-11-13 オーリジーン オンコロジー リミテッド 免疫調節のためのコンジョイントセラピー
CA3086099C (en) * 2017-11-16 2023-05-09 Montdorex Inc. Mono- and di-amidine endo-exonuclease inhibitors and methods for inhibiting endo-exonuclease activity
JP7449242B2 (ja) 2018-05-17 2024-03-13 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的ペプチダーゼ３０（ｕｓｐ３０）阻害剤として有用な縮合二環化合物
SI3860989T1 (sl) 2018-10-05 2023-06-30 Forma Therapeutics, Inc. Kondenzirani pirolini,ki delujejo kot zaviralci ubikvitin-specifične proteaze (usp30)
CA3124702A1 (en) 2019-01-15 2020-07-23 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
CA3129949C (en) 2019-02-19 2024-04-30 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
KR20220016086A (ko) * 2019-05-03 2022-02-08 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크. Kcnt1 억제제 및 사용 방법
WO2021142006A1 (en) * 2020-01-07 2021-07-15 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1
TW202334117A (zh) 2020-08-24 2023-09-01 美商達薩瑪治療公司 Ｓａｒｍ１之抑制劑
WO2022231872A1 (en) * 2021-04-29 2022-11-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Kcnt1 inhibitors and methods of use

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4538833A (en) * 1983-12-08 1985-09-03 P I E International Inc. Publication
US5403138A (en) * 1991-10-09 1995-04-04 Fuji Photo Film Co., Ltd. Booklet album including a double-sided photograph and a method of making the same
US5332265A (en) * 1993-01-22 1994-07-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Advertising assembly
NZ517221A (en) 1999-08-19 2004-01-30 Nps Pharma Inc Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
JP2005516950A (ja) 2001-12-19 2005-06-09 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝型グルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換イミダゾールモジュレータ
WO2004014881A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astra Zeneca Ab '1,2,4'oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
MXPA05001592A (es) 2002-08-09 2005-05-05 Astrazeneca Ab Oxadiazoles como moduladores de receptor-5 de glutamato metabotropico.
CA2495179A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
US7585881B2 (en) * 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
UY29796A1 (es) * 2005-09-29 2007-04-30 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos para el tratamiento de trastornos neurológicos, psiquiátricos o del dolor

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