PT1723144E - Compostos heteropolicíclicos adicionais e sua utilização como antagonistas do receptor metabotrópico de glutamato - Google Patents

Compostos heteropolicíclicos adicionais e sua utilização como antagonistas do receptor metabotrópico de glutamato Download PDF

Info

Publication number
PT1723144E
PT1723144E PT05802855T PT05802855T PT1723144E PT 1723144 E PT1723144 E PT 1723144E PT 05802855 T PT05802855 T PT 05802855T PT 05802855 T PT05802855 T PT 05802855T PT 1723144 E PT1723144 E PT 1723144E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
triazol
methyl
phenyl
oxadiazole
oxadiazol
Prior art date
Application number
PT05802855T
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Johansson
David Wensbo
Karin Staaf
Annika Kers
Methvin Isaac
Tomislav Stefanac
Abdelmalik Slassi
Donald Mcleod
Louise Edwards
Johan Malmberg
Alexander Minidis
Thomas Stormann
Tao Xin
Jalaj Arora
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PT1723144E publication Critical patent/PT1723144E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS HETEROPOLICÍCLICOS ADICIONAIS E SUA UTILIZAÇÃO COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR METABOTRÓPICO DE GLUTAMATO"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente descrição refere-se a uma nova classe de compostos, a formulações farmacêuticas contendo os referidos compostos e à utilização dos referidos compostos em terapia. A presente descrição refere-se ainda ao processo de preparação dos referidos compostos e a novos intermediários ai preparados.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O glutamato é o neurotransmissor de excitação principal no sistema nervoso central de mamíferos (SNC). O glutamato produz os seus efeitos nos neurónios centrais ligando-se e activando, desse modo, os receptores da superfície celular. Estes receptores foram divididos em duas classes principais, os receptores ionotrópico e metabotrópico de glutamato, com base nas características estruturais das proteínas do receptor, nos meios pelos quais os receptores transduzem os sinais na célula e perfis farmacológicos.
Os receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) são receptores ligados a proteína G que activam uma variedade de sistemas mensageiros intracelulares secundários, após a ligação de glutamato. A activação de mgluR em neurónios intactos de 1 mamíferos desencadeia uma ou mais das seguintes respostas: activação de fosfolipase C; aumentos na hidrólise de fosfoinositida (PI); libertação de cálcio intracelular; activação de fosfolipase D; activação ou inibição de adenil-ciclase; aumentos ou diminuições na formação de adenosina monofosfato cíclico (camp); activação de guanilil-ciclase; aumentos na formação de guanosina monofosfato cíclico (cGMP); activação de fosfolipase A2; aumentos na libertação de ácido araquidónico; e aumentos ou diminuições na actividade de canais de iões controlados por tensão e ligando. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sei. 14:13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi e Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 A clonagem molecular identificou oito subtipos distintos de mgluR, designados mgluRl a mgluR8. Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al.r Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995). Diversidade adicional do receptor ocorre via expressão de formas de excisão-união alternativas de determinados subtipos de mgluR. Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995).
Os subtipos de receptor metabotrópico de glutamato podem ser subdivididos em três grupos, mgluR de Grupo I, Grupo II e Grupo III, com base na horometria da sequência de aminoácidos, nos sistemas mensageiros secundários utilizados pelos receptores e pelas suas características farmacológicas. O mgluR de Grupo I compreende os mgluRl, mgluR5 e as suas variantes de excisão-união alternativas. A ligação de agonistas a estes receptores resulta na activação de fosfolipase C e na mobilização subsequente de cálcio intracelular. 2
Os documentos W02004/014881 e W02004/014370 divulgam compostos descritos como exibindo actividade nos receptores metabotrópicos de glutamato, especialmente no receptor mgluR5. O documento WO03/053922 divulga compostos de imidazole substituídos com uma unidade heteroarilo, descritos como moduladores de mgluR5. O documento WO01/12627 divulga compostos descritos como sendo activos para o receptor metabotrópico de glutamato.
Distúrbios neurológicos, psiquiátricos e de dor
Tentativas para elucidar os papéis fisiológicos dos mgluR do Grupo I sugerem que a activação destes receptores desencadeia excitação neuronal. Vários estudos demonstraram que os agonistas de mgluR do Grupo I podem produzir excitação ao serem aplicados a neurónios no hipocampo, córtex cerebral, cerebelo e tálamo, bem como a outras regiões do SNC. A evidência indica que esta excitação é devida a activação directa de mgluR pós-sinápticos, mas também foi sugerido que ocorre a activação de mgluR pré-sinápticos, resultando numa maior libertação de neurotransmissor. Baskys, Trends Pharmacol. Sei. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1(1995), Watkins et al., Trends Pharmacol. Sei. 15:33 (1994).
Os receptores metabotrópicos de glutamato foram implicados num número de processos normais do SNC de mamíferos. Foi demonstrado que é necessária a activação de mgluR para a indução de potenciação prolongada do hipocampo e depressão prolongada do cerebelo. Bashir et al., Nature 363:347 (1993), Bortolotto et 3 al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell 79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994). Também foi demonstrado um papel para a activação de mgluR na nocicepção e analgesia, Meller et al., Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi e Ugolini, Brain Res. 871:223 (1999). Além disso, foi sugerido que a activação de mgluR desempenha um papel modulador numa variedade de outros processos normais incluindo transmissão sináptica, desenvolvimento neuronal, morte neuronal apoptótica, plasticidade sináptica, aprendizagem espacial, memória olfactiva, controlo central da actividade cardíaca, vigília, controlo motor e controlo do reflexo vestíbulo-ocular. Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995).
Além disso, foi sugerido que os receptores metabotrópicos de glutamato do Grupo I, e o mgluR5 em particular, desempenham papéis numa variedade de processos patofisiológicos e distúrbios que afectam o SNC. Estes incluem acidente vascular cerebral, traumatismo craniano, lesões anóxicas e isquémicas, hipoglicemia, epilepsia, distúrbios neurodegenerativos, tal como doença de Alzheimer, e dor. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sei. 14:13 (1993), Cunningham et al., Life Sei. 54:135 (1994), Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sei. 22:331 (2001), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002). Pensa-se que muitas das patologias destes estados é devida a excitação excessiva, induzida por glutamato, de neurónios do SNC. Uma vez que os mgluR do Grupo I parecem aumentar a excitação neuronal mediada por glutamato, via mecanismos pós-sinápticos e libertação aumentada de glutamato pré-sináptico, a sua activação contribui provavelmente para a 4 patologia. Por conseguinte, os antagonistas selectivos dos receptores mgluR do Grupo I poderiam ser terapeuticamente benéficos, especificamente como agentes neuroprotectores, analgésicos ou anticonvulsivos.
Avanços recentes na elucidação dos papéis neurofisiológicos dos receptores metabotrópicos de glutamato em geral e do Grupo I em particular, restabeleceu estes receptores como alvos farmacológicos promissores na terapia de distúrbios neurológicos e psiquiátricos agudos e crónicos e distúrbios de dor crónica e aguda. Devido à sua importância fisiológica e patofisiológica, existe uma necessidade para novos agonistas e antagonistas potentes de mgluR que apresentem uma selectividade elevada para os subtipos de mgluR, em particular, para o subtipo de receptor do Grupo I, muito em particular, para o subtipo mgluR5.
Distúrbios gastrointestinais 0 esfincter esofágico inferior (LES) é propenso a relaxar intermitentemente. Como consequência, o liquido do estômago pode passar para o esófago uma vez que a barreira mecânica é temporariamente perdida nessas alturas, um evento daqui em diante referido como "refluxo G.I.". A doença de refluxo gastroesofágico (GERD) é a doença mais predominante do aparelho gastrointestinal superior. A farmacoterapia actual tem como objectivo a redução da secreção de ácido gástrico ou a neutralização do ácido no esófago. 0 mecanismo principal por detrás do refluxo G.I. foi considerado dependente de um esfincter esofágico inferior hipotónico. No entanto, e. g., Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. 5
Amer. 19, p. 517-535, demonstraram que a maioria dos episódios de refluxo ocorre durante relaxamentos transitórios do esfincter esofágico inferior (TLESR), i. e., relaxamentos não desencadeados por deglutições. Também foi demonstrado que a secreção de ácido gástrico é geralmente normal em doentes com GERD.
Assume-se que os novos compostos, de acordo com a presente invenção, são úteis para a inibição de relaxamentos transitórios do esfincter esofágico inferior (TLESR) e, desse modo, para o tratamento do distúrbio de refluxo gastroesofágico (GERD). A expressão "TLESR", relaxamentos transitórios do esfincter esofágico inferior, é aqui definida de acordo com Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, p. 601-610. A expressão "refluxo G.I." é aqui definida como liquido do estômago que é capaz de passar para o esófago, uma vez que a barreira mecânica é, temporariamente, perdida nessas alturas. A expressão "GERD", doença de refluxo gastroesofágico, é aqui definida de acordo com van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Baillière's Clin. Gastroenterol. 14, p. 759-774.
Devido à sua importância fisiológica e patofisiológica, existe uma necessidade para novos agonistas e antagonistas potentes de mgluR que apresentem uma selectividade elevada para subtipos de mgluR, em particular, para o subtipo de receptor do Grupo I. 6 0 objectivo da presente invenção é proporcionar compostos que apresentem uma actividade nos receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR), especialmente no receptor mgluR5.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona a matéria definida nas reivindicações apensas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A seguir estão listadas as definições de vários termos utilizados na descrição e reivindicações, para descrever a presente invenção.
Para evitar dúvidas, entender-se-á que quando nesta descrição um grupo é qualificado por "atrás definido", "definido atrás" ou "definido acima", o referido grupo abrange a definição que surgiu em primeiro lugar e mais ampla, bem como cada e todas as outras definições para esse grupo.
Para evitar dúvidas, entender-se-á que, nesta descrição, "Ci-6" significa um grupo de carbono com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Nesta descrição "C" significa 1 átomo de carbono.
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, o termo "alquilo" inclui grupos alquilo de cadeia linear e ramificada e podem ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 7 n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo ou i-hexilo, t-hexilo. O termo "alquiloCi-3" refere-se a um grupo alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de carbono e pode ser metilo, etilo, n-propilo e i-propilo.
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, o termo "cicloalquilo" refere-se a um sistema de hidrocarboneto cíclico saturado, opcionalmente substituído. 0 termo "cicloalquilo C3_7" pode ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo.
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, o termo "alcenilo" inclui grupos alcenilo de cadeia linear e ramificada. 0 termo "alceniloC2-6" refere-se a um grupo alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono e uma ou duas ligações duplas e pode ser, mas não se limita a vinilo, alilo, propenilo, i-propenilo, butenilo, i-butenilo, crotilo, pentenilo, i-pentenilo e hexenilo.
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, o termo "alcinilo" inclui grupos alcinilo de cadeia linear e ramificada. 0 termo alciniloC2-6 com 2 a 6 átomos de carbono e uma ou duas ligações triplas e pode ser, mas não se limita a etinilo, propargilo, butinilo, i-butinilo, pentinilo, i-pentinilo e hexinilo. 0 termo "arilo" refere-se a um sistema hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído, contendo, pelo menos, um anel aromático insaturado. Exemplos e valores adequados do termo "arilo" são fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, indilo e indenilo. 8
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, o termo "heteroarilo" refere-se a um sistema de anéis monociclico ou biciclico insaturado, aromático opcionalmente substituído, contendo, pelo menos, um heteroátomo independentemente seleccionado de N, 0 ou S. Exemplos de "heteroarilo" podem ser, mas não se limitam a tiofeno, tienilo, piridilo, tiazolilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolonilo, oxazolonilo, tiazolonilo, tetrazolilo e tiadiazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, tetra-hidrotriazolopiridilo, tetra-hidrotriazolopirimidinilo, benzofurilo, indolilo, isoindolilo, piridonilo, piridazinilo, pirimidinilo, imidazopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, piridilo, imidazopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo e purinilo.
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, os termos "alquilarilo", "alquil-heteroarilo rr e "alquilcicloalquilo" referem-se a um substituinte que está liqado via o qrupo alquilo a um qrupo arilo, heteroarilo e cicloalquilo. Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente seleccionados de C, N, O ou S, inclui anéis aromáticos e heteroaromáticos, bem como anéis carbociclicos e heterocíclicos que podem ser saturados ou insaturados. Exemplos de tais anéis podem ser, mas não se limitam a furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, triazolilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, 9 pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetra-hidropiranilo, tiomorfolinilo, fenilo, ciclo-hexilo, ciclopentilo e ciclo-hexenilo.
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, um anel de 3 a 8 membros contendo um ou mais átomos independentemente seleccionados de C, N, 0 ou S, inclui anéis aromáticos e heteroaromáticos, bem como anéis carbociclicos e heterociclicos que podem ser saturados ou insaturados. Exemplos de tais anéis podem ser, mas não se limitam a imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetra-hidropiranilo ou tiomorfolinilo, tetra-hidrotiopiranilo, furilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxazolidinonilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, fenilo, ciclopropilo, aziridinilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, ciclo-heptenilo, ciclooctilo e ciclooctenilo.
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, um anel de 3 a 8 membros contendo um ou mais átomos independentemente seleccionados de C, N, 0 ou S, grupo esse que pode estar opcionalmente fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente seleccionados de C, N, 0 ou S, inclui anéis aromáticos e heteroaromáticos bem como anéis carbociclicos e heterociclicos, os quais podem ser saturados ou insaturados. Exemplos de tais anéis podem ser, mas não se limitam a naftilo, norcarilo, cromilo, isocromilo, indanilo, benzoimidazol ou tetralinilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, 10 indolilo, azaindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo e benzotriazolilo.
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, o termo "=NR5" e "=NOR5" inclui grupos imino e oximo portadores de um substituinte R5 e pode ser, ou fazer parte de, grupos incluindo, mas não se limitando a iminoalquilo, imino-hidroxilo, iminoalcoxilo, amidina, hidroxiamidina e alcoxiamidina.
No caso em que um subscrito é o número inteiro 0 (zero), o grupo ao qual o subscrito se refere, indica que o grupo está ausente, i. e., existe uma ligação directa entre os grupos.
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, o termo "ligação" é uma ligação saturada.
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, o termo "halo" pode ser fluoro, cloro, bromo ou iodo.
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, o termo "alquil-halo" significa um grupo alquilo como definido acima, substituído com um ou mais halo. 0 termo "alquilCi_6-halo" pode incluir, mas não se limita a fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo e bromopropilo. 0 termo "0-alquilCi_6-halo" pode incluir, mas não se limita a fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, fluoroetoxilo e difluoroetoxilo .
As formas de realização especificas da descrição incluem, 11 2- [5-(3-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-lfí-benzoimidazole, 5- (3-Metoxi-f enil) -3- (4-Metil-5-tiof en-2-il-4il- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 3- [5-(l-Metil-5-tiofen-2-il-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil) [1.2.4] oxadiazol-3-il]-benzonitrilo, 3- ( 4-Metil-5-tiof en-2-il-4.fi- [l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-fenil-[1,2,4]oxadiazole, 2- [5-(3-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-lfí-benzoimidazole, 3- ( 4-Metil-5-tiof en-2-il-4íí- [l,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 3- ( 4-Metil-5-tiof en-2-il-4fí- [l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-trifluorometil-fenil)- [1.2.4] oxadiazole, 3- (3-Metoxi-f enil) -5- (4-metil-5-tiof en-2-il-4il- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5- (4-Metil-5-tiof en-2-il-4il- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-fenil-[1,2,4]oxadiazole, 5-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 3 - [3 - (4-Metil-5-tiof en-2-il-4il- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrilo, 3-[4-Metil-5-(2-metil-tiazol-4-il)-AH-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 3 - [5 - (2-Metil-tiazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazole, 3-[5-(2,4-Dimetil-tiazol-5-il)-A-metil-AH-[l,2,4]triazol-3 ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 12 3- [4-Metil-5-(5-nitro-furan-2-il)-AH-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 4- [4-Metil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-AH-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina, 3-[5-(4-terc-Butil-fenil)-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1,2,4]-oxadiazole, 2-Cloro-5-[4-metil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil) — 4fí— [ 1,2, 4] triazol-3-il] -piridina, 2- [5-(3-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] benzooxazole, 3- ( 4-Metil-5-tiof en-2-il-4il- [l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazole, 3- (5-Furan-2-il-4-metil-4.fí- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 5- (3-Fluoro-f enil) -3- (4-me til-5-tiof en-2-il-4.fi- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 2-(5-m-Tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-piridina 2- [5-(3-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] lff-imidazo [ 4,5-b] piridina, 5- (3-Fluoro-5-metil-f enil) -3- ( 4-metil-5-tiof en-2-il-4íf- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 3- Metil-5- [3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4.fi- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina, 3- (4-Metil-5-f enil-4fl-[1,2,4]triazo1-3-ilsulfanilmetil)-5 m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 2-[4-Metil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-AH-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina, 4- Benzil-2-[4-metil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-AH-[1,2, 4]triazol-3-il]-morfolina, 4-[4-Metil-5-(5-tiofen-3-il-[l,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-AH-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina, 13 3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiazol-4-il-[1,2,4]oxadiazole, 3- (4-Metil-5-tiof en-2-il-4íí- [l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-nitrofenil)-[1,2,4]oxadiazole, 2- Metil-4-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina, 3- [4-Metil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina, 3-(4-Metil-5-tiofeno-3-il-4H-[1,2, 4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 3- (4-Metil-5-tiazol-4-il-4íí- [l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 5- (3-Iodo-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4fí- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5- (3-Etil-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4.fi- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 2-[5-(2-Metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-Ιϋ-benzoimidazole, 2- [5-(3-Iodo-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-benzoimidazole, 3- (4-Metil-5-trifluorometil-4.fi-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 2, 6-Dicloro-4-[4-meti1-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil) -4iJ-[l, 2,4] triazol-3-il] -piridina, 3- (4-Metil-5-p-tolil-4ií- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole,
Dimetil-{3- [3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4ií- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenil]-amina, 5- (3-Cloro-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4ií- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 14 3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-trifluorometoxi-fenil)[1,2,4]oxadiazole, 3- (5-Ciclo-hexil-4-metil-4.fi- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 3- (5-terc-Butil-4-metil-4.fí- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 5- (3-Bromo-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4fí- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 2-[5-(3-Bromo-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-Ιϋ-benzoimidazole, 5- (3-Metoximetil-f enil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4fí- [1.2.4] triazol-3-lsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 2-[5-(3-Metoximetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -lfí-benzoimidazole, 4- [5-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piridina, 2 — {1—[5—(3-Metoxi-fenil)-[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-1-metil-lH-imidazo[4,5-b]piridina, 2- [5-(3-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1-metil-lH-imidazo[4, 5-b], 3- [1-Metil-l-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2, 4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 3-[1-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole-3-sulfonilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 3- (4-Metil-5-tiof en-2-il-4íf- [1,2,4] triazole-3-sulfinilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, ou 5- (3-Furan-3-il-f enil )-3-( 4-metil-5-tiofen-2-il-4fl- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 15 ou um seu sal.
Outras formas de realização específicas da descrição incluem, 4-(4-Ciclopropil-5-{l-[5-(2,5-difluoro-fenil)- [1.2.4] oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(5-(1-[5-(3-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4- {4-Metil-5-[1-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 5- (4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-ciclopropil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 2— [3—[5—(2-Fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-tiofen-2-il-[1,2,4]triazol-4-il}-etanol, 4- {4-Etil-5-[5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-pirimidina, 3- (4-Etil-5-furan-3-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2—fluoro-5-metil-fenil)- [1.2.4] oxadiazole, Éster metílico do ácido (3-[5-(2—fluoro-5-metil-fenil)- [1.2.4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-tiofen-2-il- [1.2.4] triazol-4-il}-acético, 5- (2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[5-furan-2-il-4-(2-metoxi-etil)-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4] oxadiazole, 3-(4-Ciclopropil-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2-fluoro-5-metil-fenil)- [1.2.4] oxadiazole, 16 3- (5-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(4-ciclopropilmetil-5-tiofen- 2- il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole, 4- {5—[3—(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-pirimidina, 3- (5-Ciclopentil-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 3-(3-Cloro-fenil)-5-{4-etil-5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil}-[1,2,4]oxadiazole, 5- (3-Cloro-fenil)-3-(4-etil-5-p-toliloximetil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(2-metoxi-etil)-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 3-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(4-etil-5-metoximetil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-etil-5-metoximetil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-etil-5-metoximetil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 3- (3-Cloro-fenil)-5-(4-etil-5-metoximetil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 4- (5-{1-[3-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-5-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 3-(4-Alil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazole, 3-(4-Alil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazole, 5- (4-Alil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-etil-5-(4-metoxi-fenoximetil)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 17 3- (3-Cloro-fenil)-5-[4-etil-5-(4-metoxi-fenoximetil)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, [5-[3-(3-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]- 4- etil-4H-[l,2,4]triazol-3-il}-metanol, 3-(3-Cloro-fenil)-5-[4-etil-5-(2-metoxi-etil) - 4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 3-(3-Cloro-fenil)-5-(4-eti1-5-metilsulfanilmetil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 3-(3-Cloro-fenil)-5-(5-etoximetil-4-etil-4H-[l,2,4]triazol- 3- ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, Éster metilico do ácido 5-[3-(3-cloro-fenil)- [1.2.4] oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H- [1.2.4] triazole-3-carboxilico, 2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(4-etil-5-furan-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazole, 2-(3-Cloro-fenil)-5-(4-ciclopropil-5-furan-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazole, 5- (3-Cloro-fenil)—3—{1—[4-etil-5-(tetra-hidro-furan-2-il)-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-etil}-[l,2,4]oxadiazole, 4- (5-(1-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridazina, 4- (5-(1- [5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilinetil)-piridina, 5- (5-(1-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridin-2-ol, 4- (5-(1- [5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-4-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenol, 5- (3-Cloro-fenil)-3-[5-(4-metoxi-fenoximetil)-4-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-4H-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 18 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-ciclopropil-5-(4-metoxi-fenoximetil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole, 5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-etil-5-furan-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 3-(4-Etil-5-metoximetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 3- [4-Etil-5-(tetra-hidro-furan-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 2- (3-Cloro-fenil)—5 — {1—[4-etil-5-(4-metoxi-fenil)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanil]-etil}-[l,3,4]oxadiazole, 4- {5-[3-(2,5-Difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-pirimidina, 4 — {5 —[5 —(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-pirimidina, 3- (3-Cloro-fenil)-5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5- (3-Metilsulfanil-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 2-[5-(3-Metilsulfanil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-lH-benzoimidazole, 5-(2,5-Dimetil-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Ciclopropil-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 4- {5—[2—(3-Cloro-fenil)-oxazol-4-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-[4-Metil-5-(5-tiofen-2-il-[l,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina, 19 4-{4-Metil-5-[5-(3-metilsulfanil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3 ilmetilsulfanil]-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-piridina, 4-{5-[5-(3-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 2-Metil-4-[3-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina, 1- {3-[3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilinetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenil}-etanona, 4— [5—[5—(2-Fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 2- Metil-4-[4-metil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina, 3- [5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-5 tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazole, 4- {5-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il}-piridina, 3-(4-Butil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazole, 5- (3-Cloro-fenil)-3-[4-(3-metoxi-propil)-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 3-(4-Benzil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazole, 5- (3-Cloro-fenil)-3-(4-furan-2-ilmetil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 3 — [5— [5— (3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 4 — {5 —[5 —(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-2-metil-piridina, 20 5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 4 — {5—[5—(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 3 — [5—[5—(2-Fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 5-(3-Cloro-fenil)-3-(5-tiofen-2-il-4-tiofen-2-ilmetil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 3— {5—[3—(2-Fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4 — [5— [3—(2-Fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4— {5—[5—(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 3 — [5— [5—(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 5— (5-Bromo-2-fluoro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(4-Metil-5-tiofen-3-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-fenil-[1,2,4]oxadiazole, 3- {5-[5-(3-Fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4- {5-[5-(3-Fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 5- (3-Fluoro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 3-[4-Metil-5-(5-tiofen-3-il-[l,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina, 3-(4-Metil-5-tiofen-3-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazole, 21 2-Cloro-4-[3-(4-metil-5-piridin-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina, 2-Cloro-4-[3-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina, 2- Cloro-4-[3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina, 4- [4-Metil-5-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-piridina, 3- (4-Metil-5-tiofen-3-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-fenil-[1,2,4]oxadiazole, 5- (5-Bromo-2-fluoro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 3- [5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazole, 2- Cloro-4-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina, 4- {5-[3-(3-Fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 3- (3-Fluoro-fenil)-5-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 3-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 3- (4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2-fluoro-5-metil-fenil)- [1.2.4] oxadiazole, 4- {5-[5-(3-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-furan-2-ilmetil-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-piridina, 4 — {5 —[5 —(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 3 — [5— [5—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 22 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-etil-5-tiofen-3-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 3-{5-[5-(3-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-furan-2-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il} piridina, 3-(4-Furan-2-ilmetil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 5-(5-Fluoro-2-metil-fenil)-3-(4-furan-2-ilmetil-5-tiofen-2 il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-furan-2-ilmetil-4H-[l,2,4]triazol-3 ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 3-[3-(4-Metil-5-piridin-3-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrilo, 3-[3-(4-Metil-5-piridin-4-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrilo, 3-[3-(4-Metil-5-tiofen-3-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 2- Cloro-4-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina, 3- (4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazole, 3- (4-Etil-5-tiofen-3-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 4- [4-Etil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil) 4H-[l,2,4]triazol-3-il]-piridina, 3-[4-Etil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil) 4H-[l,2,4]triazol-3-il]-piridina, 3-(4-Etil-5-tiofen-3-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2-fluoro-5-metil-fenil)- [1.2.4] oxadiazole, 23 4-{4-Etil-5-[5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3 ilmetilsulfanil]-4H-[l,2,4]triazol-3-il}-piridina, 3-{4-Etil-5-[5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3 ilmetilsulfanil]-4H-[l,2,4]triazol-3-il}-piridina, 3- [5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5 piridin-4-il-[1,2,4]triazol-4-ilamina, 4- [5—[5—(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 5- (4-Metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazole, 3-[3-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrilo, 3- (4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-fenil-[1,2,4]oxadiazole, 4- [3-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-metoxi-piridina, 3- (3-Cloro-fenil)-5-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 4- {5-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil 4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 2-Metil-4-[3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina, 4- [3-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-metil-piridina, 5- (4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazole, 4—[5—[5—(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-[3-(4-Etil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-metil-piridina, 24 3 — {5— [5— (3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-benzonitrilo, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[5-(3-cloro-fenil)-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[5-(4-cloro-fenil)-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 4- {5-[5-(2,5-Dicloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 5- (2,5-Dicloro-fenil)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(2,5-Difluoro-fenil)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 4 -{5-[5-(2,5-Difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 5-(2,5-Dicloro-fenil)-3-(4-etil-5-tiofen-3-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(2,5-Difluoro-fenil)-3-(4-etil-5-tiofen-3-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 4—[5—[5—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-propil-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-piridina, 4—{5—[5—(2-Fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-propil-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-piridina, 3-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazole, 3- (4-Metil-5-tiofen-3-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazole, 4- [4-Metil-5-(3-tiofen-3-il-[l,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina, 5- (4-Metil-5-tiofen-3-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazole, 25 5-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazole, 5-[3-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-tiofeno-3-carbonitrilo, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[5-(2-fluoro-fenil)-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[5-(4-fluoro-fenil)-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 3-(5-Benzo[b]tiofen-2-il-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[5-(3-metoxi-fenil)-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 3-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-5-(2-fluoro-5-metil-fenil) - [1.2.4] oxadiazole, 3-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole, 3-(4-Etil-5-trifluorometil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2-fluoro-5-metil-fenil)- [1.2.4] oxadiazole, 3-[5-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-piridin-4-il-[1,2,4]triazol-4-ilamina, 3-[5-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-tiofen-2-il-[1,2,4]triazol-4-ilamina, 3-Piridin-4-il-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-[1,2,4]triazol-4-ilamina, 26 3-Tiofen-2-il-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-[1,2,4]triazol-4-ilamina, 3-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazol- 3- ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 4- [3-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-metil-piridina, 5- (2,5-Difluoro-fenil)-3-(4-etil-5-furan-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 4-[4-Etil-5-(5-tiofen-3-il-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-4H- [1.2.4] triazol-3-il]-piridina, 4- Etil-3-furan-2-il-5-(5-tiofen-3-il-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[l,2,4]triazole, 5- (3-Cloro-fenil)-3-[5-(3,5-dicloro-fenil)-4-etil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-etil-5-p-tolil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-etil-5-m-tolil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-etil-5-(3-nitro-fenil)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 4- {5-[3-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il}-piridina, 5- (3-Cloro-fenil)-3-[5-(2,5-difluoro-fenil)-4-etil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[5-(3-cloro-fenil)-4-etil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[5-(4-cloro-fenil)-4-etil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 4-{5-[5-(3-Cloro-fenil)-oxazol-2-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-piridina, 27 3-[5-(3-Cloro-fenil)-oxazol-2-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazole, 3- [5-(3-Cloro-fenil)-oxazol-2-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazole, 5-(2-Cloro-5-metil-fenil)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 4- {5-[3-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-piridina, 3-[3-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazole, 3- [3-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazole, 4 — [5— [5—(2-Fluoro-5-metil-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 5- (2,5-Dicloro-tiofen-3-il)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 4 — [5—[5—(2,5-Dicloro-tiofen-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4- {4-Etil-5-[5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-piridina, 4-Etil-3- [5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole, 4- Etil-3- [5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazole, 5- (3-Cloro-fenil)-3-(4-etil-5-trifluorometil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 3-(3-Cloro-fenil)-5-(4-etil-5-trifluorometil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 3-(4-Etil-5-trifluorometil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazole, 5-(4-Etil-5-trifluorometil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazole, 28 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-etil-5-(3-fluoro-fenil)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-etil-5-(4-fluoro-fenil)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 3-(4-Etil-5-trifluorometil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazole, 3-{3-[5-(3-Cloro-tiofen-2-il)-4-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-benzonitrilo, 4 — { 5 —[5 —(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 2- (3-Cloro-fenil)-5-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazol- 3- ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-etil-5-(4-metoxi-fenil)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-4-furan-2-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole, 4- [3-(4-Etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-metil-piridina, 3-(4-Etil-5-trifluorometil-4H-[l,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazole, 5- (4-Etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(4-Etil-5-trifluorometil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazole, 5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-etil-5-trifluorometil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 3-[3-(4-Etil-5-trifluorometil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrilo, 3-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazole, 29 3- [5-(3-Cloro-fenil)-oxazol-2-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazole, 4- Etil-3-(5-tiofen-3-il-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazole, 4 — [3— [5—(3-Fluoro-fenil)-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-2-metil-piridina, 4-{3-[5-(3-Cloro-fenil)-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-2-metil-piridina, 4-{3-[5-(4-Cloro-fenil)-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-2-metil-piridina, 4-{3-[5-(4-Metoxi-fenil)-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-2-metil-piridina, 4-[3-(4-Etil-5-p-tolil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-metil-piridina, 3- (4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-5-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazole, 4- {4-Etil-5-[5-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 5- (3-Cloro-fenil)-3-[5-(3,5-difluoro-fenil)-4-etil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[5-(2,6-difluoro-fenil)-4-etil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 2- [3-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-metil-fenol, 3- {l-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazole, 4- (5-{l-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridina, 3-[5-(4-Butoxi-fenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole, 3-(5-Benzo [1,3]dioxol-5-il-4-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole, 30 3-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2-metil-tiazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazole 3- (4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(4-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazole, 4- Etil-3-{l-[5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-isoxazol-3-il]-eti1sulfanil}-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazole, 4- (4-Etil-5-{1-[5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-isoxazol-3-il]-etilsulfanil}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 5- (3-Cloro-fenil)-3-[4-eti1-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-4H- [1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-eti1-5-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-eti1-5-(l-metil-lH-imidazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 4— [5—[5—(3-Cloro-fenil)-4-metil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina, 3-[5-(3-Cloro-fenil)-4-metil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4 etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazole, 3- (4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazole 5- (3-Cloro-fenil)-3-[4-etil-5-(3-metil-tiofen-2-il)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-etil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 4— {5—[4-Cloro-5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 3-[4-Cloro-5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4 etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazole, 2-Cloro-4-{5-[5-(3-cloro-fenil)-[1, 2, 4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-6-metil-piridina, 31 3-[5-(5-Bromo-furan-2-il)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole, 2-Cloro-4-{5-[5-(3-cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 2-Cloro-4-{5-[5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-6-metoxi-piridina, 2- [3-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-metil-benzonitrilo, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-etil-5-(3-metoxi-tiofen-2-il)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 3- [5-(5-Cloro-tiofen-3-il)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazole, 3- [3-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-5-fluoro-benzonitrilo, 4- Etil-3-(5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazole, 4-Metil-3-(5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-5-tiofen-3-il-4H-[l,2,4]triazole, 4-Etil-3-furan-2-il-5-(5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[l,2,4]triazole, 4-[4-Etil-5-(5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-4H- [1.2.4] triazol-3-il]-piridina, 4-[4-Metil-5-(5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-4H- [1.2.4] triazol-3-il]-piridina; 2-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,3,4]oxadiazole, 4-[4-Metil-5-(5-m-tolil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina, 32 4-[4-Etil-5-(5-m-tolil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil)-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-piridina, 4- {5-[5-(5-Cloro-tiofen-3-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 3-[3-(4-Etil-5-piridin-4-il-4H-[l,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il] -4-fluoro-benzonitrilo, 3-[3-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-fluoro-benzonitrilo, 3-[3-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-fluoro-benzonitrilo, 3-[3-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrilo, 3-[5-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzonitrilo, 3-[3-(4-Metil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrilo, 5- (5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-metil-5-trifluorometil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 2-Cloro-4-[3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina, 2-Cloro-4-[3-(5-furan-2-il-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina, 2-(3-Cloro-fenil)-5-[4-metil-5-(2-metil-tiazol-4-il)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,3,4]oxadiazole, 2-(3-Cloro-fenil)-5-(4-metil-5-tiazol-4-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazole, 2-(3-Cloro-fenil)-5-(5-furan-2-il-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazole, 33 2- (3-Cloro-fenil)-5-(4-etil-5-trifluorometil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazole, 4-{4-Etil-5-[5-(4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 3- (4-Etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazole 3-(3-Cloro-fenil)-5-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol 3- ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 4— {5—[3—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina, 4-{4-Etil-5-[5-(3-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 2- (4-Etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazole, 4- {5-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 3- [5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-(4-metoxifenil)-4H-[1,2,4]triazole, 5- (3-Cloro-fenil)-3-[1-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanil)-etil]-[l,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[1-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanil)-etil]-[1,2,4]oxadiazole, 4- (5-{l-[5-(3-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(5-{l-[5-(3-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 3-[5-(4-Etil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzonitrilo, 3-[5-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzonitrilo, 3-[5-(4-Metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzonitrilo, 34 3- [5-(4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzonitrilo, 4— [5—[5—(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4—[5—[5—(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4—[5—[5—(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina,
2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-[4-etil-5-(4-metoxi-fenil)-4H
[1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,3,4]oxadiazole, 4—[5—[5—(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4— (5—[5—(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina, 2-(3-Cloro-fenil)-5-[4-etil-5-(4-metoxi-fenil)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,3,4]oxadiazole, 2-(3-Cloro-fenil)-5-[l-(4-etil-5-furan-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanil)-etil]-[1,3,4]oxadiazole, 5- (5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-[1-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanil)-etil]-[1,2,4]oxadiazole, 4-(5-{l-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il] etilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4—(5—[1—[5—(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il] etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 2-Cloro-4-[3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina, 4—{5—[5—(2-Fluoro-5-metil-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 35 4—{4—Etil—5—[5—(2-fluoro-5-metil-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-piridina, 4-{4-Ciclopropil-5-[5-(2-fluoro-5-metil-fenil)- [1.3.4] oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 2-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2-fluoro-5-metil-fenil)- [1.3.4] oxadiazole, 2- [4-Etil-5-(4-metoxi-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-(2-fluoro-5-metil-fenil)- [1.3.4] oxadiazole, 4 — [5— [5—(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4—(5—{1— [5—(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4 — [5—[5—(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-(5-(1-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il] -etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4—[5—[5—(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-piridina, 4—(5—(1—[5—(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-etilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridina, 3- [5- (5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]- 4- etil-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazole, 3— [1—[5—(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazole, 4- (5-(1-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 36 4-(5-(1-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4- (5-(1-(5-(3-Cloro-fenil)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H-(l,2,4]triazol-3-il)-piridina, 5- (5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5-furan-2-il-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5-furan-3-il-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 4-Cloro-2-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenol, 2-Cloro-4-[5-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina, 2-Cloro-4-[5-(4-etil-5-piridin-4-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina, 2-Cloro-4-[5-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina, 2-Cloro-4-[5-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina, 2- Cloro-4-{5-[4-etil-5-(4-metoxi-fenil)-4H-[1,2,4]triazol- 3- ilsulfanilmetil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-piridina, 2-(3-Cloro-fenil)-5-(l-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanil]-etil}-[l,3,4]oxadiazole, 4- (5—(1—[5—(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 5- (5-Bromo-2-fluoro-fenil)-3-(4-etil-5-furan-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 2-(3-Cloro-fenil)-5-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,3,4]oxadiazole, 37 4—{5—[3—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-piridina, 4 — {5— [5—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-piridina, 4—(5—{1—[5—(2-Fluoro-5-metil-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il] etilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4—(4—Etil—5—{1—[5—(2-fluoro-5-metil-fenil)- [1.3.4] oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(4-Ciclopropil-5-{1-[5-(2-fluoro-5-metil-fenil)- [1.3.4] oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(4-Ciclopropilmetil-5-{1-[5-(2-fluoro-5-metil-fenil)- [1.3.4] oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridina, 2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)—5—{1—[4-metil-5-(2-metil-tiazol 4-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-etil}- [1.3.4] oxadiazole, 4—(5—[1—[5—(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il] etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4—(5—{1— [5—(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il] etilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridina, 2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-[1-(4-etil-5-furan-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanil)-etil]-[l,3,4]oxadiazole, 2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-{1-[4-metil-5-(2-metil-tiazol 4-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-etil}- [1.3.4] oxadiazole, 38 4-(4-Ciclopropilmetil-5-{1-[5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-isoxazol-3-il]-etilsulfanil}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4—(5—{1— [5—(3-Fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(4-Ciclopropil-5-{1-[5-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol 3- il]-etilsulfanil}-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4— (5—{1—[5—(4-Metoxi-fenil)-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-etil}-[l,3,4]oxadiazol-2-il)-2-metil-piridina, 4—(5—{1—[4—Etil — 5—(4-metoxi-fenil)-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-etil}-[l,3,4]oxadiazol-2-il)-2-metil-piridina, 4-{5-[1-(4-Etil-5-piridin-4-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-[l,3,4]oxadiazol-2-il}-2-metil-piridina, 4-{5-[1-(4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-[l,3,4]oxadiazol-2-il}-2-metil-piridina, 4 — {5—[1—(5-Furan-2-il-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-[l,3,4]oxadiazol-2-il}-2-metil-piridina,
2- (3-Cloro-fenil)—5 — {1—[4-meti1-5-(2-metil-tiazol-4-il) -4H
[1.2.4] triazol-3-ilsulfanil]-etil}-[l,3,4]oxadiazole, 3- (5-(1-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4- (5-(1- [5-(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-2-metil-piridina, 4- (5-(1-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridina, 5- (3-Cloro-fenil)—3 — {1—[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanil]-etil}-[l,2,4]oxadiazole, 4—(5—(1—[5—(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il] etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridina, 39 5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)—3—{1—[5—(4-metoxi-fenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-etil}- [1.2.4] oxadiazole, 4-[5-(4-Etil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-metil-piridina, 4-[5-(4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-metil-piridina, 4—[5—[5—(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-[5-(5-Furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-metil-piridina, 4—(5—[1—[5—(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il] -etilsulfanil}-4-ciclopropilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4—(5—[1—[5—(4-Fluoro-fenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-etil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2-metil-piridina, 4-(5-(1-[5-(3-Fluoro-fenil)-4-metil-4H-[1,2, 4]triazol-3-ilsulfanil]-etil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2-metil-piridina, 3- [3-(4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-fluoro-benzonitrilo, 4- Cloro-2-[3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenol, 4-{4-Ciclopropil-5-[5-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2, 4]triazol-3-il}-piridina, 4-{4-Ciclopropil-5-[5-(2—fluoro-5-metil-fenil) - [1.2.4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-{4-Ciclopropil-5-[5-(3—fluoro-fenil)-[1,2, 4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 40 4- [ 4-Ciclopropil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina, 3- [3-(4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrilo, 4- {4-Ciclopropil-5-[5-(2,5-difluoro-fenil)- [1.2.4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2, 4]triazol-3-il}-piridina, 4-{4-Ciclopropil-5-[1-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-eti1sulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-(4-Ciclopropil-5-{1-[5-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol- 3- il]-etilsulfanil}-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4— {5—[5—(2-Cloro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 2- [3-(4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-metil-fenol, 4- (5 —{1— [5-(2-Cloro-5-metil-fenil)-[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, {3-[3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenil}-metanol, 3- [5-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol, 5- (3-Cloro-fenil)-3-[4-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole, (2-Cloro-fenil)-[5-[5-(3-cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-isobutil-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-metanol, 5-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[5-tiofen-2-il-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole, 41 3-(2,5-Difluoro-fenil)-5-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-Furan-3-il-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 3-(3-Cloro-fenil)-5-(5-furan-2-il-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 3- (3-Cloro-fenil)-5-(5-furan-3-il-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-(5-furan-2-il-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-(5-furan-3-il-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 4— [5—[5—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-pirimidina, 4— {5—[3—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-pirimidina, 3-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 3- (5-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(4-eti1-5-furan-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5- (5-Cloro-tiofen-2-il)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(5-Cloro-tiofen-2-il)-3-(4-etil-5-furan-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(5-Cloro-tiofen-3-il)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 4— {5—[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi}-fenol, 42 4—{5—[5—(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi}-fenol, 3-(2,5-Difluoro-fenil)-5-(4-etil-5-furan-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 3- (2,5-Difluoro-fenil)-5-(5-furan-2-il-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 4- (5-(1-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il] -etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-[5-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-pirimidina, 2—(5—[1—[5—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il] -eti1sulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-5-metoxi-pirimidina, 2—(5—[1—[5—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-4-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-pirimidina, 4— (5—[1— [5—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-4-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-2-metoxi-piridina, 5- (5-{l-[5-(3-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-2-metoxi-piridina, 2- (5-{l-[5-(3-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-5-metoxi-piridina, 3— (5—[1—[5—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-6-metoxi-piridazina, 3-(5-(1-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 43 4— {5—[3—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 5- (3-Cloro-fenil)-3-(5-furan-2-il-4-isobutil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(3-metilsulfanil-propil)-5-tiofen-2 il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-hexil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-ciclopropilmetil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(3-fluoro-benzil)-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(3-metil-benzil)-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(2-metil-butil)-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(3-metil-butil)-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(2-fluoro-benzil)-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-iloximetil)-[1,2,4]oxadiazole, 4 — {5—[5—(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-4-metil-4H-[1,2, 4]triazol-3-il]-piridina, 4-(5-(1-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etoxi}-4 metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4- (5-{l-[3-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-5-il]-etoxi}-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridina, 5- (2-Metoxi-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-Furan-2-il-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 44 Éster metílico do ácido 3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzóico, 5-(2-Fluoro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(2, 5-Difluoro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2, 4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-vinil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Difluorometoxi-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(4-Metoxi-tiofen-3-il)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(2-Cloro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(4-Fluoro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 3-(3-Cloro-fenil)-5-[1-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanil)-etil]-[1,2,4]oxadiazole, —(5—{1—[3—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 3-(3-Cloro-fenil)-5-[2-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-il)-etil]-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-(5-furan-2-il-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 2-(3-Cloro-fenil)-5-[2-(5-furan-2-il-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-il)-etil]-[1,3,4]oxadiazole, 2-(3-Cloro-fenil)-5-[2-(4-etil-5-furan-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-il)-etil]-[1,3,4]oxadiazole, 2-(3-Cloro-fenil)-5-[2-(4-ciclopropil-5-furan-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-il)-etil]-[1,3,4]oxadiazole, 45 4-(5-(2-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(5-(2-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etil}-4-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(5-(2-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(5-(2-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(5-(2-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-metil-propil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(5-(2-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-propil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 8-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridin- 4- Í1-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, 8-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-tiofen- 2- i1-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, 8-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]- 3- piridin-4-il-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3— a]piridina, 5- (5-Bromo-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole, 3- [3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenilamina, 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazole-3-sulfonilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazole-3-sulfinilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 2-Metil-6-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2, 4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina, 4- (5-(1-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2, 4]triazol-3-il)-piridin-2-ol, 46 4—(5—{2 — [5—(3—Cloro—fenil) — [1,2,4]oxadiazol-3-il]-propil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, [5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-amina, 8-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridin-4-i1-5, 6, 7, 8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, 8-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]- 3- piridin-4-il-5,6,7, 8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, 8-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-3-piridin- 4- i1-5, 6, 7, 8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, 8—{1—[5—(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-5,6,7, 8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirimidina, 8-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-furan-2-il-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, 8—{1—[5—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, 3-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(lH-pirrol-3-il)-[1,2,4]oxadiazole, 1-Óxido 4-{5-[5-(3-cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3- ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina, 5- (3-Cloro-fenil)-3-(2-furan-2-il-3-metil-3H-imidazol-4-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-[4-(2-fluoro-etil)-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole, 5-(5-Cloro-tiofen-3-il)-3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole, 47 3-[3-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-hidroxi-benzonitrilo, 3- (3-Cloro-fenil)-5-[2-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-il)-etil]-[1,2,4]oxadiazole, 4— (5—{2— [3—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propil}- [1.3.4] oxadiazol-2-il)-piridina, 4-(5-(2 - [3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1-metil-etil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(5-(2 -[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-ciclopropil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, ou 4-(5-(2-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1,1-dimetil-etil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridina, 3- (5-(1-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etoxi}-4 ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4- (5-(1-[5-(2-Cloro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(5-(1-[5-(2,5-Difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(5-(1-[5-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il] etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2, 4]triazol-3-il)-piridina, 4-(4-Ciclopropil-5-{1-[5-(2-fluoro-5-metil-fenil)- [1.2.4] oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 3-{3-[1-(4-Metil-5-piridin-4-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-benzonitrilo, 3-(3-[1-(4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-benzonitrilo, 3 — {1— [5—(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-5-piridin-4-il-[1,2,4]triazol-4-ilamina, 48 3- (3-Cloro-fenil)-5-[2-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-il)-etil]-[1,2,4]oxadiazole, 4- (5-{2-[3-(3-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-1-metil-etil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, cis —4—(5 — [2 — [3—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-ciclopropil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(5-{2-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1,1-dimetil-etil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridina, 4-(5-{2-[3-(3-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-2-metil-propil}- [ 1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridina, 4-(5-{2-[3-(3-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-1-metil-etil}-[l,3,4]oxadiazol-2-il)-piridina, 4-(5-(2-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-ciclopropil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridina, 4-(5-(2 -[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-ciclopropil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(5-(2 -[5-(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-propil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(5-(2-[3-(3-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-propil}- [1.3.4] oxadiazol-2-il)-piridina, 4-(5-(2-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(5-(2-[3-(3-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-propil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, Éster terc-butilico do ácido (S)- [1-[3-(3-cloro-fenil)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-2-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1.2.4] triazol-3-il)-etil]-carbâmico, (S)-1-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etilamina, 49 (S)-[1-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il] -2-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-dimetil-amina, e os seus sais.
As formas de realização especificas adicionais da descrição incluem: 4—(5—[2—[5—(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propil}-4-ciclopropil-4ií-l, 2, 4-triazol-3-il)piridina, 4-[5-(clorometil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]piridina, 4-(5-(2-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propil}-4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina, 4-(5-(2-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-4-ciclopropil-4tf-l, 2, 4-triazol-3-il)piridina, 4—(5—(2—[5—(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-metiletil}-4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina, 4—(5—(2— [5—(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propil}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina, 4-(5-(2 -[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propil}-4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina, 4-(4-metil-5-{2-[5-(3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina, 4-(4-ciclopropil-5-{1-meti1-2-[5-(3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina, 3-(3-Cloro-fenil)-5-(2-[3-ciclopropil-2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazol-4-il]-etil}-[1,2,4]oxadiazole, 3- (3-Cloro-fenil)—5—(2—[3-ciclopropil-2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-metil-etil}-[1,2,4]oxadiazole, 4- (5-(2-(3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propil}-l-ciclopropil-lH-imidazol-2-il)-piridina, 50 3- (3-Cloro-fenil)—5—{2—[2-(4-metoxi-fenil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1-metil-etil}-[1,2,4]oxadiazole, (S)—4—(5—{2—[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4- (5-((2S)—2 —[5—(3-clorofenil)-1,3, 4-oxadiazol-2- il]propil}-4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina, 4—(5—{(2R)-2-[5-(3-clorofenil)-1,3, 4-oxadiazol-2- il]propil}-4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina, 4- (5-(1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina,
5- (3-clorofenil)-3-((IR)—1—{[4-meti1-5-(trifluorometil)-4H 1.2.4- triazol-3-il]oxijetil)-1,2,4-oxadiazole, 3-(5-(1-(5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etoxi}-4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina, 3- (5-( (li?)—1— [5— (3-clorofenil) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] etoxi} 4- metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina, 5- (3-clorofenil)-3-((IR)—1—{[5-(4-fluorofenil)-4-metil-4H- 1.2.4- triazol-3-il]oxijetil)-1,2,4-oxadiazole, 5- (3-clorofenil) -3- ( (lí?) -1-( (5-(3,5-dif luorofenil) -4-metil 4 ϋ—1,2,4-triazol-3-il]oxijetil)-1,2,4-oxadiazole, (+)-4-(5-(1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propoxi}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina, (-)-4-(5-((IR)—1—[5—(3-clorofenil)-1,2, 4-oxadiazol-3-il] etoxi}-4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il)piridina, (+)-4-(5-((IS)—1—[5—(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-l,2, 4-triazol-3-il)piridina, (-)-4-(5-(1-(3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etoxi}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina, ( + )-4-(5-(1-(3-(3-clorofenil)-1,2, 4-oxadiazol-5-il]etoxi}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina, 4-(5-(1-(5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etoxi}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 51 Ν-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N, 4-dimetil-5-piridin-3-il-4fí-l, 2, 4-triazol-3-amina, 3-Piridin-4-il-8-[1-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-5,6, 7, 8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina N, 4-dimetil-W-{[5-(3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-5-piridin-4-il-4fí-l, 2, 4-triazol-3-amina, W-{[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-N, 4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-l,2,4-triazol-3-amina, N-{[5-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-N-CÍClopropil-4-metil-5-piridin-4-il-4ií-l, 2, 4-triazol-3-amina, (+)-N-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-5-(3, 5-difluorofenil)-N,4-dimetil-4H-l,2,4-triazol-3-amina, (-)-N-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-5-(3,5-difluorofenil)-N,4-dimetil-4H-l,2,4-triazol-3-amina, (+)—8 — {(1S)—1—[5 —(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil} 3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetra-hidro[1,2,4]triazolo[4,3— a]pirimidina, (-)-8-{(lR)-l-[5-(3-clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]etil} 3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetra-hidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, (-)-N-{1-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-l,2,4-triazol-3-amina, (+)-N-{1-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-l,2,4-triazol-3-amina, (-)-N-{(IS)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil} N, 4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-l,2,4-triazol-3-amina, ( + )-N-{(IR)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il] etil} N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-l,2,4-triazol-3-amina, 3 - [5 - (3-Piridin-4-il-6, 7-di-hidro-5i7- [1,2,4] triazolo [4,3 — a]pirimidin-8-ilmetil) [1,3,4]oxadiazol-2-il]benzonitrilo, 52 3—{5— [3— (2-Metoxipiridin-4-il) -6, 7-di-hidro-5i7- [1, 2, 4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-ilmetil] [1,3,4]oxadiazol 2- il[benzonitrilo, 3— (5—{[Metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-amino]-metil}[1,3,4]oxadiazol-2-il)benzonitrilo, 3—{5—[3—(2-Metoxi-piridin-4-il)-6,7-di-hidro-5H- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-8-ilmetil]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-benzonitrilo, 3 — {3 —[(3-piridin-4-il-6,7-di-hidro[1,2,4]triazolo [4,3 — a]pirimidin-8(5H)-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il[benzonitrilo, 3— (3— { [ [5- (2-metoxipiridin-4-il) -4-metil-4if-l, 2, 4-triazol-3-il](metil)amino]metil}-l,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo 3-(3-{[metil(4-metil-5-piridin-4-il-4H-l, 2, 4-triazol-3-il)amino]metil}-l,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo, 3 —(3 —{[3-(2-metoxipiridin-4-il)-6,7-di- hidro [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8(5H)-il]metil}-1,2, 4 oxadiazol-5-il)benzonitrilo, N—{1— [ 5 —(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil[-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-l,2,4-triazol-3-amina, 3 — {5—[(3-piridin-4-il-6,7-di-hidro[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirimidin-8(5H)-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3 il}benzonitrilo, 3 — {5—[3—(2-Hidroxi-piridin-4-il)-6,7-di-hidro-5H- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-8-ilmetil]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-benzonitrilo, N-{[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-l,2,4-triazol-3-amina, N-{[3-(3-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-4-ciclopropil-N-metil-5-piridin-4-il-4H-l, 2,4-triazol-3-amina, 53 [3-(3-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-etil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-amina, [3-(3-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-etil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-amina, N-{[3-(3-Clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-N-isopropil-4-metil-5-piridin-4-il-4H-l,2,4-triazol-3-amina N-{l-[3-(3-Clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-N-ciclopropil-4-metil-5-piridin-4-il-4H-l,2,4-triazol-3-amina, {l-[3-(3-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-etil}-metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-amina, [5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetil]-metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-amina, N-{[5-(3-clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-ciclopropil-i/-metil-5-piridin-4-il-4fí-l, 2, 4-triazol-3-amina, N-{l-[5-(3-clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-1-metiletil} N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-l,2,4-triazol-3-amina, 4- (5-{l-[5-(3-clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-1-metiletoxi}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina, N-{(lS)-l-[5-(3-clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-4-metil-5-piridin-4-il-4H-l,2,4-triazol-3-amina, 5- (3-clorofenil)-N-metil-N-[(4-metil-5-piridin-4-il-4H- 1.2.4- triazol-3-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-amina, 5-(3-clorofenil)-N-etil-N-[(4-metil-5-piridin-4-il-4H- 1.2.4- triazol-3-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-amina, 8-{l-[5-(3-Clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetra-hidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 8-carboxilato de etilo e os seus sais. 54 A presente descrição refere-se à utilização de compostos definidos nas reivindicações, bem como aos seus sais. Os sais para utilização nas formulações farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na produção dos compostos de fórmula I e Ia.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser, mas não se limitam a cloridrato, 4-aminobenzoato, antranilato, 4-aminossalicilato, 4-hidroxibenzoato, 3,4-di-hidroxibenzoato, 3-hidroxi-2-naftoato, nitrato e trifluoroacetato. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis e métodos de preparação destes sais podem ser encontrados, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences (18a Edição, Mack Publishing Co.).
Alguns compostos podem ter centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (isómeros E e Z) e entender-se-á que a invenção abrange todos esses isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos. A invenção refere-se a qualquer e a todas as formas tautoméricas dos compostos.
Formulações farmacêuticas
De acordo com um aspecto da presente invenção, é proporcionada uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizada na prevenção e/ou tratamento de distúrbios mediados pelo receptor de subtipo 5 do receptor metabotrópico de glutamato (mGluR5) como listados abaixo. 55 A composição pode estar numa forma adequada para administração oral, por exemplo, como um comprimido, pilula, xarope, pó, granulado ou cápsula, para injecção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica como uma pomada, adesivo ou creme ou para administração rectal como um supositório.
Em geral, as composições acima podem ser preparadas, de um modo convencional, utilizando um ou mais excipientes convencionais, diluentes farmacêuticos e/ou veículos inertes.
De acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionada uma formulação farmacêutica, compreendendo como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I em associação com um ou mais diluentes, excipientes e/ou veículos inertes, farmaceuticamente aceitáveis.
As doses diárias adequadas dos compostos de fórmula I, no tratamento de um mamífero, incluindo o homem são, aproximadamente, 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal na administração perorai e cerca de 0,001 a 250 mg/kg de massa corporal na administração parentérica. A dose diária típica dos ingredientes activos varia numa gama larga e dependerá de vários factores, tais como a indicação relevante, a via de administração, a idade, peso e género do doente e pode ser determinada por um médico. 56
Utilização médica
Constatou-se que os compostos de acordo com a presente invenção, ou os seus sais, exibem um grau elevado de potência e selectividade para subtipos individuais do receptor metabotrópico de glutamato (mGluR). Em particular, existem compostos de acordo com a presente invenção que são potentes e selectivos para o receptor mgluR do Grupo I e, mais particularmente, para o mgluR5. Em conformidade, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis na prevenção e/ou tratamento de condições associadas à activação de excitação de um receptor mgluR do Grupo I e na inibição da lesão neuronal provocada pela activação de excitação de um receptor mgluR de Grupo I, especificamente quando o receptor mgluR de Grupo I é o mgluR5. Os compostos podem ser utilizados para produzir um efeito inibidor do mgluR de Grupo I, especialmente mgluR5, em mamíferos, incluindo o homem. 0 mgluR5 é extremamente expresso nos sistemas nervosos central e periférico e em outros tecidos. Assim, é esperado que os compostos da invenção sejam adequados para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios mediados pelo receptor mgluR5, tais como distúrbios neurológicos e psiquiátricos agudos e crónicos e distúrbios de dor agudos e crónicos.
Outros distúrbios são a doença de Alzheimer, demência senil, demência induzida por SIDA, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, Coreia de Huntington, enxaqueca, epilepsia, esquizofrenia, depressão, ansiedade, ansiedade aguda, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios oftalmológicos tais como retinopatias, retinopatias diabéticas, glaucoma, distúrbios neuropáticos auditivos, tais como zumbido nos ouvidos, 57 neuropatias induzidas por quimioterapia, nevralgia pós-herpética e nevralgia do trigémeo, tolerância, dependência, distúrbios de adição e apetência, distúrbios do desenvolvimento neuronal incluindo sindrome do X-frágil, autismo, atraso mental, esquizofrenia e Sindrome de Down.
Os compostos também são bem adequados para a prevenção e/ou tratamento de dor relacionada com enxaqueca, dor inflamatória, distúrbios de dor neuropática, tais como neuropatias diabéticas, artrite e doenças reumatóides, dor lombossagrada, dor pós-cirúrgica e dor associada a vários estados incluindo angina de peito, cólica renal ou biliar, menstruação, enxaqueca e gota.
Outros distúrbios são o acidente vascular cerebral, traumatismo craniano, lesões anóxicas e isquémicas, hipoglicemia, doenças cardiovasculares e epilepsia. A dose necessária para o tratamento terapêutico ou preventivo de um distúrbio particular variará necessariamente, dependendo do hospedeiro tratado, da via de administração e da gravidade da doença a ser tratada. A invenção refere-se a compostos, como definidos nas reivindicações, para utilização em terapia. A invenção refere-se a compostos, como definidos nas reivindicações, para utilização na prevenção e/ou tratamento de distúrbios neurológicos. A invenção refere-se a compostos, como definidos nas reivindicações, para utilização na prevenção e/ou tratamento de distúrbios psiquiátricos. 58 A invenção refere-se a compostos, como definidos nas reivindicações, para utilização na prevenção e/ou tratamento de distúrbios de dor crónica e aguda. A invenção refere-se a compostos, como definidos nas reivindicações, para utilização na prevenção e/ou tratamento de distúrbios mediados pelo receptor mgluR5. A invenção refere-se a compostos, como definidos nas reivindicações, para utilização na prevenção e/ou tratamento de doença de Alzheimer, demência senil, demência induzida por SIDA, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, Coreia de Huntington, enxaqueca, epilepsia, esquizofrenia, depressão, ansiedade, ansiedade aguda, distúrbios oftalmológicos, tais como retinopatias, retinopatias diabéticas, glaucoma, distúrbios neuropáticos auditivos, tais como zumbido nos ouvidos, neuropatias induzidas por quimioterapia, nevralgia pós-herpética e nevralgia do trigémeo, tolerância, dependência, sindrome do X-frágil, autismo, atraso mental, esquizofrenia e Sindrome de Down. A invenção refere-se a compostos, como definidos nas reivindicações, para utilização na prevenção e/ou tratamento de dor relacionada com enxaqueca, dor inflamatória, distúrbios de dor neuropática, tais como neuropatias diabéticas, artrite e doenças reumatóides, dor lombossagrada, dor pós-cirúrgica e dor associada a vários estados incluindo angina de peito, cólica renal ou biliar, menstruação, enxaqueca e gota. A invenção refere-se a compostos, como definidos nas reivindicações, para utilização na prevenção e/ou tratamento de acidente vascular cerebral, traumatismo craniano, lesões 59 anóxicas e isquémicas, hipoglicemia, doenças cardiovasculares e epilepsia. A presente invenção refere-se à utilização de um composto das reivindicações no tratamento de distúrbios gastrointestinais.
Outra forma de realização da invenção, refere-se à utilização de um composto das reivindicações, para o fabrico de um medicamento para a inibição de relaxamentos transitórios do esfíncter esofágico inferior, para o tratamento de GERD, para a prevenção de refluxo G.I., para o tratamento de regurgitação, tratamento de asma, tratamento de laringite, tratamento de doença pulmonar e para a gestão da insuficiência de crescimento. A presente invenção também se refere à utilização de um composto como definido nas reivindicações, no fabrico de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios mediados pelo receptor mgluR5 e qualquer distúrbio listado acima.
No contexto da presente descrição, o termo "terapia", inclui o tratamento assim como a prevenção, a menos que existam indicações especificas em contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" deveriam ser interpretados em conformidade.
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, o termo "antagonista" significa um composto que por qualquer meio bloqueie, parcial ou completamente, a via de transdução que conduz à produção de uma resposta pelo ligando. 60 0 termo "distúrbio", a menos que indicado de outro modo, significa qualquer estado e doença associadas à actividade do receptor metabotrópico de glutamato.
Utilização não médica
Além da sua utilização em medicina terapêutica, os compostos ou os seus sais, também são úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de ensaio in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores da actividade relacionada com o mgluR, em animais de laboratório, tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e ratinhos, como parte da pesquisa de novos agentes terapêuticos.
Farmacologia
As propriedades farmacológicas dos compostos da invenção podem ser analisadas utilizando ensaios correntes para a actividade funcional. Exemplos de ensaios do receptor de glutamato são bem conhecidos na técnica como descritos, por exemplo, em Aramori et al., Neuron 8:757 (1992), Tanabe et ai., Neuron 8:169 (1992), Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103
(1995), Balazs, et al., J. Neurochemistry 69:151 (1997). A metodologia descrita nestas publicações é aqui incorporada por referência. Convenientemente, os compostos da invenção podem ser estudados por meio de um ensaio que mede a mobilização de cálcio intracelular, [Ca2+]i em células que expressam mgluR5. A mobilização de cálcio intracelular foi medida detectando alterações na fluorescência de células carregadas com o 61 indicador de fluorescência fluo-3. Os sinais fluorescentes foram medidos utilizando o sistema FLIPR (Molecular Devices). Foi utilizada uma experiência de adição dupla que podia detectar compostos que activam ou antagonizam o receptor.
Para análise por FLIPR, as células que expressam mgluR5d humano foram aplicadas em placas de 96 poços transparentes, revestidos com colagénio com lados pretos e a análise da mobilização do [Ca2+]i foi efectuada 24 horas após aplicação.
As experiências de FLIPR foram efectuadas utilizando uma parametrização de laser de 0,800 W e uma velocidade de obturação da máquina CCD de 0,4 segundos. Cada experiência de FLIPR foi iniciada com 160 pL de tampão presente em cada poço da placa de células. Após cada adição de composto, o sinal de fluorescência foi amostrado 50 vezes em intervalos de 1 segundo, seguido de três amostras em intervalos de 5 segundos. As respostas foram medidas como altura do pico da resposta no período de amostragem.
Foram efectuadas determinações de EC50 e IC50 a partir dos dados obtidos de curvas de resposta à concentração (CRC) de 8 pontos em duplicado. As CRC de agonistas foram produzidas normalizando todas as respostas à resposta máxima observada para a placa. O bloqueio antagonista da prova agonista foi normalizado à resposta média da prova de agonista em 14 poços de controlo na mesma placa. A requerente validou um ensaio funcional secundário para o mgluRõd, com base na recirculação de Fosfato de Inositol (IP3). A acumulação de IP3 é medida como um indice da recirculação de fosfolipase C mediada pelo receptor. As células GHEK que 62 expressam de modo estável os receptores mgluR5d humanos foram incubadas com [3H] mio-inositol, de um dia para o outro, lavadas três vezes em soro fisiológico tamponado com HEPES e pré-incubadas durante 10 minutos com LiCl 10 mM. Os compostos (agonistas) foram adicionados e incubados durante 30 minutos a 37 °c. A actividade antagonista foi determinada por pré-incubação dos compostos de ensaio durante 15 minutos, seguida de incubação na presença de glutamato (80 μΜ) ou DHPG (30 μΜ), durante 30 minutos. As reacções foram terminadas pela adição de ácido perclórico (5%). As amostras foram recolhidas e neutralizadas, e os fosfatos de inositol foram separados utilizando Colunas de Troca Iónica Alimentadas por Gravidade.
Um protocolo detalhado para avaliar os compostos da invenção é proporcionado a seguir nos Exemplos Farmacêuticos.
Abreviaturas FLIPR Leitor de Placas de Imagiologia Fluorimétrica CCD Dispositivo de Ligação de Carga CRC Curva Concentração Resposta GHEK Rim Embrionário Humano que expressa 0 Transportador de Glutamato HEPES Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina- -etanos sulfónico (tampão) IP3 trifosfato de inositol DHPG 3,5-di-hidroxifenilglicina; BSA Albumina de Soro Bovino EDTA Ácido Etileno Diamina Tetracético 63 Métodos de Preparação
Outro aspecto da presente descrição proporciona um processo de preparação de um composto de fórmula I ou um seu sal.
Ao longo da seguinte descrição de tais processos, entende-se que, quando apropriado, serão adicionados e, subsequentemente, removidos, grupos de protecção adequados para os vários reagentes e intermediários de um modo que será prontamente entendido por um especialista na técnica de sintese orgânica. Os processos convencionais para utilizar esses grupos de protecção, bem como os exemplos de grupos de protecção adequados são descritos, por exemplo, em "Protective Groups in
Organic Synthesis" T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1999. Entender-se-á também que a transformação de um grupo ou substituinte noutro grupo ou substituinte por manipulação química pode ser realizada em qualquer intermediário ou produto final na via de síntese em direcção ao produto final, na qual o tipo de transformação possível é restringido apenas pela incompatibilidade inerente de outras funcionalidades suportadas pela molécula nessa etapa às condições ou reagentes empregues na transformação. Tais incompatibilidades inerentes, e vias para as evitar realizando transformações e passos sintéticos apropriados numa ordem adequada, serão prontamente compreendidos por um especialista na técnica de síntese orgânica. Abaixo são dados exemplos de transformações, e entender-se-á que as transformações descritas não se limitam apenas aos grupos ou substituintes genéricos para os quais são exemplificadas. As referências e descrições sobre outras transformações adequadas são dadas em "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989). As referências e descrições de outras reacções adequadas são descritas em livros de texto de química orgânica, por exemplo, "Advanced Organic Chemistry", Março, 4a edição McGraw Hill (1992) ou, "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994) . As técnicas de purificação de intermediários e produtos finais incluem, por exemplo, cromatografia de fase normal ou inversa em coluna ou placa rotativa, recristalização, destilação e extracção líquido-líquido ou sólido-líquido, as quais serão prontamente compreendidas por um especialista na técnica. As definições de substituintes e grupos, são como na fórmula I excepto onde definido de modo diferente. 0 termo "temperatura da sala" e "temperatura ambiente" deveria significar, a menos que indicado de outro modo, uma temperatura entre 16 e 25 °C. A menos que indicado de outro modo, P, Q, X1, X2, X3, X4, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Μ1, M2, m e n, são definidos como na fórmula I.
Todos os materiais de partida encontram-se comercialmente disponíveis ou descritos em literatura anterior.
Os espectros de RMN de XH e 13C foram registados nos espectrómetros Bruker 300, Bruker DPX400 ou Varian +400 a funcionar a 300, 400 e 400 MHz para o RMN de 2H, respectivamente, utilizando o sinal de TMS ou de solvente residual como referência, em clorofórmio deuterado como solvente a menos que indicado de outro modo. Todos os desvios químicos relatados são em ppm na escala delta, e a divisão fina dos sinais como surgem nos registos (s: singuleto, d: dupleto, t: tripleto, q: quarteto, m: multipleto). 65
As separações analíticas de cromatografia líquida em linha, seguidas de detecção por espectrometria de massa, foram registadas num LCMS da Waters consistindo de um Alliance 2795 (LC) e um espectrómetro de massa de quadropolo simples ZQ. 0 espectrómetro de massa estava equipado com uma fonte de iões de electropulverização num modo de iões positivos ou negativos. A tensão da pulverização iónica era de ±3 kV e o espectrómetro de massa foi varrido de m/z 100-700 com um tempo de varrimento de 0. 8 s. À coluna, X-Terra MS, Waters, C8, 2,1 x 50mm, 3,5 pm, foi aplicado um gradiente linear de 5% a 100% de acetonitrilo em acetato de amónio 10 mM (aq.) ou em 0,1% de TFA (aq.). A cromatografia preparativa de fase inversa foi efectuada num HPLC autopreparativo Gilson com um detector de matriz de díodos utilizando uma XTerra MS C8, 19X300 mm, 7 pm como coluna. A cromatografia de fase inversa preparativa desencadeada por MS foi efectuada num sistema de LC-MS de autopurificação da Waters com um detector de matriz de díodos e um detector de massa ZQ utilizando uma XTerra MS C8, 19x100 mm, 5 pm como coluna. A purificação em chromatotron foi realizada em placas de vidro revestidas com sílica gel/gipso (Merck, 60 PF-254 com sulfato de cálcio) rotativas, com uma camada de revestimento de 1, 2 ou 4 mm, utilizando um chromatotron TC Research 7924T. A purificação de produtos também foi efectuada utilizando Colunas de Extracção Chem Elut (Varian, cat N° 1219-8002), Colunas de SPE Mega BE-SI (Bond Elut Sílica) (Varian, 66 cat N° 12256018; 12256026; 12256034), ou por cromatografia flash em colunas de vidro empacotadas com silica. O aquecimento em microondas foi realizado numa cavidade de microondas de modo simples num Sintetizador Smith que produz irradiação continua a 2450 MHz (Personal Chemistry AB, Uppsala, Suécia).
Abreviaturas: atm atmosfera aq. aquosa CDI N,N'-Carbonildiimidazole d dia(s) DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC N,N-Diciclo-hexilcarbodiimida DCM Diclorometano DEA N,N-Diisopropiletilamina DIC N,N'-Diisopropilcarbodiimida DMAP N,N-Dimetil-4-aminopiridina DMF N, N-dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido EA Acetato de etilo ΒΟΡΑ Peróxido de Benzoilo EDC1 cloridrato de N-[3-(dimetila mino)propil]-Ν'-etilcarbodiimida EtOH Etanol Et20 Éter dietilico h hora(s) hep heptano hex hexano (s) 67 Ρ-ΒΕΜΡ 2-terc-Butilimino-2-dietilamino-l, 3- dimetil-per-hidro-1, 3,2- diazafosforina ligada a poliestireno Deoxofluor Trifluoreto de [bis(2-metoxietil)a-mino]enxofre DAST Trifluoreto de (dietilamino)enxofre EDCI cloridrato de 1-(3-dimetila-minopropil)-3-etilcarbodiimida HOBt hidrato de 1-hidroxibenzotriazole THF tetra-hidrofurano TFA ácido trifluoroacético Et etilo Ac acetilo DIBAL hidreto de diisobutilaluminio Μ, N molar e normal MeOH Metanol HBTU Hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-N, N, Ν', 17'-tetrametilurónio Boc terc-butoxicarboniloxilo HMDS hexametildissilazida MS mesilato ou metanossulfonilo min minutos NADPH Nicotinamida-adenina dinucleótido fosfato, reduzido nBuLi 1-butil-litio NBS N-bromossuccinimida Novozyme 435® Nome comercial para Candida Antartica Lipase suportada em polimero o. n. de um dia para o outro prep preparativa t.a. ou ta temperatura ambiente 68 sat. saturado
TEA LDA LHA MCPBA SPE
Reagente de Lawesson TFA Ts
Trietilamina Diisopropilamina de lítio Hidreto de alumínio-lítio ácido meta-cloroperoxibenzóico extracção em fase sólida [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia- 2,4-difosfetano-2,4-dissulfureto Ácido trifluoroacético tosilo ou para-toluenossulfonilo Síntese geral de compostos de fórmula V.
Um composto de fórmula V, em que R7 é independentemente seleccionado de um grupo consistindo de M1-(R2)n-P-(R1)^, M2- (R3) n-X4-Q- (R4)m2 e M2-(R3)n-G, em que G é um grupo de saída ou um grupo, o qual pode ser, subsequentemente, transformado num grupo de saída, pode ser preparado através de ciclização de um composto de fórmula IV preparado a partir de um composto de fórmula III adequadamente activado, em que LG é um grupo de 69 saída, com um composto de fórmula II. 0 composto de fórmula II pode ser preparado a partir de um nitrilo adequado por adição de hidroxilamina num solvente adequado tal como metanol, etanol, água ou a sua mistura, utilizando uma base apropriada tal como hidróxido, carbonato ou acetato. 0 composto de fórmula III pode ser activado como se segue; i) como o cloreto ácido preparado do ácido utilizando um reagente adequado, tais como cloreto de oxalilo ou cloreto de tionilo; ii) como um anidrido ou anidrido misto preparado por tratamento com um reagente, tal como cloroformato de alquilo; iii), utilizando métodos tradicionais para activar ácidos em reacções de condensação de amida, tais como EDCI com HOBt ou sais de urónio como HBTU; iv) como um éster de alquilo quando a hidroxiamidina é desprotonada utilizando uma base forte como terc-butóxido; v) por qualquer outro método adequado de activação para o substrato desejado. A formação do éster pode ser conseguida utilizando um solvente aprótico apropriado, tais como diclorometano, tetra-hidrofurano, N, N-dimetilformamida ou tolueno, opcionalmente com uma base orgânica apropriada, tais como trietilamina, diisopropiletilamina e semelhantes ou uma base inorgânica, tais como bicarbonato de sódio ou carbonato de potássio. A ciclização do éster para formar um oxadiazole pode ser realizada no éster em bruto, com evaporação e substituição do solvente por um solvente de ponto de ebulição mais elevado, tal como DMF ou com extracção aquosa para proporcionar um material semipurifiçado ou com material purificado por métodos cromatográficos correntes. A ciclização pode ser conseguida 70 aquecendo convencionalmente ou por irradiação de microondas (100-180 °C), num solvente adequado, tais como piridina ou N, N-dimetilformamida ou utilizando um método de temperatura mais baixa utilizando reagentes como fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano ou por qualquer outro método adequado, conhecido da literatura.
Nos substratos também podem estar presentes outros grupos funcionais não reactivos, compatíveis, adequadamente protegidos.
Outros exemplos das reacções descritas acima podem ser encontrados em Poulain et al., Tetrahedron Lett., (2001), 42, 1495-98, Ganglott et al., Tetrahedron Lett., (2001), 42, 1441-43, os quais são aqui incluídos como referências.
Síntese de Nitrilos e Ácidos para utilização na formação de compostos de fórmula II e III
Os arilnitrilos são disponibilizados por uma variedade de métodos, incluindo a cianação de um halogeneto ou triflato de arilo sob catálise de paládio ou níquel, utilizando uma fonte de cianeto apropriada, tal como cianeto de zinco num solvente apropriado, tal como N, N-dimetilformamida. O ácido correspondente é disponibilizado a partir de nitrilo por hidrólise em condições ácidas ou básicas, num solvente apropriado, tais como álcoois aquosos. Os ácidos de arilo também são disponibilizados a partir de uma variedade de outras fontes, incluindo troca de iodo- ou bromo-lítio, seguida de captação com CO2 para dar directamente o ácido. 71 0 ácido pode ser convertido na amida primária, utilizando qualquer método compatível para activar o ácido, incluindo via o cloreto ácido ou anidrido misto, seguido de captação com qualquer fonte de amónia, incluindo cloreto de amónio na presença de uma base adequada, hidróxido de amónio, amónia metanólica ou amónia, num solvente aprótico, tal como dioxano. Este intermediário amida pode ser convertido no nitrilo utilizando uma variedade de reagentes de desidratação, tais como cloreto de oxalilo ou cloreto de tionilo. Esta sequência reaccional para converter um ácido num nitrilo também pode ser aplicada a ácidos não aromáticos, incluindo derivados de aminoácido adequadamente protegidos. Um grupo de protecção adequado para uma amina, num aminoácido ou numa posição remota de qualquer outro material de partida ácido pode ser qualquer grupo que remova a basicidade e nucleofilicidade da funcionalidade amina, incluindo um grupo de protecção carbamato, tal como Boc.
Alguns ácidos são mais facilmente preparados tirando partido de análogos comercialmente disponíveis. Por exemplo, o ácido 6-metilpiridina-4-carboxílico é preparado por descloração de ácido 2-cloro-6-metilpiridina-4-carboxílico. Determinados tipos de fluoro-benzonitrilos substituídos e ácidos benzóicos são disponibilizados a partir de bromo-difluorobenzeno via substituição de um grupo fluoro com um nucleófilo adequado, tal como imidazole na presença de uma base, tal como carbonato de potássio num solvente compatível tal como N, N-dimetilformamida a temperaturas elevadas (80-120 °C), durante períodos de tempo prolongados. O grupo bromo pode ser, subsequentemente, transformado no ácido ou nitrilo como acima. 72
Os ácidos benzóicos e benzonitrilos 1,3-dissubstituídos e 1, 3,5-trissubstituídos podem ser preparados tirando partido de derivados de ácido isoftálico substituído prontamente disponíveis. A mono-hidrólise do diéster permite a reacção selectiva do ácido com uma variedade de reagentes, muito tipicamente agentes de activação, tal como cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo ou cloroformato de isobutilo e semelhantes. A partir do ácido activado são disponibilizados um número de produtos. Além da amida primária utilizada para preparar o nitrilo por desidratação como mencionado acima, a redução ao análogo hidroximetilo pode ser realizada no anidrido misto ou cloreto ácido utilizando uma variedade de agentes de redução, tal como boro-hidreto de sódio num solvente compatível, tal como tetra-hidrofurano. 0 derivado de hidroximetilo pode ser ainda reduzido ao análogo de metilo utilizando hidrogenação catalítica com uma fonte apropriada de catalisador, tal como paládio sobre carvão num solvente apropriado, tal como etanol. O grupo hidroximetilo também pode ser utilizado em qualquer reacção adequada para álcoois benzílicos, tais como acilação, alquilação, transformação em halogéneo e semelhantes. Os ácidos halometilbenzóicos deste tipo também podem ser obtidos da bromação do derivado metilo quando não se encontram comercialmente disponíveis. Os éteres obtidos por alquilação dos derivados hidroximetilo também podem ser obtidos dos derivados de halometilarilbenzoato por reacção com o álcool apropriado utilizando uma base apropriada, tais como carbonato de potássio ou hidróxido de sódio num solvente apropriado, tais como tetra-hidrofurano ou o álcool. Quando estão presentes outros substituintes, estes também podem ser utilizados em reacções de transformação correntes. 0 tratamento de uma anilina com ácido e nitrito de sódio pode produzir um sal de diazónio, o qual pode ser transformado num halogeneto, tal como fluoreto utilizando 73 ácido tetrafluorobórico. Os fenóis reagem na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio, com agentes de alquilação para formar éteres aromáticos.
Formação de compostos de fórmula IX
Um composto de fórmula IX, em que R7 é independentemente seleccionado de um grupo consistindo de M1-(R2) n-P-(R1) mi, M2-(R3) n-X4-Q- (R4)m2 e M2- (R3) n-, G em que G é um grupo de saída ou um grupo que pode ser, subsequentemente, transformado num grupo de saída, pode ser preparado por uma cicloadição 1,3-dipolar entre compostos de fórmulas VI e VII em condições básicas utilizando uma base adequada, tais como bicarbonato de sódio ou trietilamina a temperaturas adequadas (0 °C - 100 °C) em solventes, tal como tolueno. A síntese de compostos de tipo VI foi anteriormente descrita na literatura, e. g., Kim, Jae Nyoung; Ryu, Eung K; J. Org. Chem. (1992), 57, 6649-50. A 74 cicloadição 1,3-dipolar com acetilenos de tipo VII também pode ser efectuada utilizando nitrometanos substituídos de tipo VIII via activação com um reagente electrófilo, tal como PhNCO na presença de uma base, tal como trietilamina, a temperaturas elevadas (50-100 °C) . Li, C-S.; Laçasse, E.; Tetrahedron Lett. (2002) 43; 3565 - 3568. Vários compostos de tipo VII encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados por métodos correntes como conhecidos do especialista na técnica.
Alternativamente, os compostos de fórmula X, os quais são disponibilizados por uma condensação de Claisen de uma metilcetona e um éster, utilizando condições básicas utilizando bases, tais como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, podem produzir compostos de fórmula IX via condensação e ciclização subsequente utilizando hidroxilamina, por exemplo, na forma de sal de ácido clorídrico, a temperaturas elevadas (60-120 °C).
Entenda-se que para ambos os métodos, pode ser necessário transformações subsequentes de grupo funcional. No caso de um grupo éster, estas transformações podem incluir, mas não se limitam a qualquer dos seguintes três processos: a) Redução completa utilizando um agente de redução adequado, tal como LAH em solventes, tal como THF. b) Redução parcial utilizando um agente de redução selectivo adequado, tal como DIBAL seguido de alquilação com um halogeneto de alquilo. c) Alquilação utilizando um reagente de alquilmetal, tal como um halogeneto de alquilmagnésio em solventes, tal como tolueno ou THF, seguida de redução com, por exemplo, boro-hidreto de sódio em metanol. 75
Formação de compostos de fórmula XIV
Um composto de fórmula XIV, em que R7 é independentemente seleccionado de um grupo consistindo de M1- (R2) n-P- (R1) mi, M2- (R3) n-X4-Q- (R4)m2 e M2- (R3) n-, G em que G é um grupo de saida ou um grupo, o qual pode ser, subsequentemente, transformado num grupo de saida, pode ser preparado a partir de compostos de tetrazole de tipo XI via acilação utilizando um composto isolável de tipo III, tal como um cloreto ácido ou anidrido, ou um composto de tipo III, em que o LG pode ser preparado in situ, por exemplo, por activação de um ácido utilizando um reagente, tais como DCC ou EDCI, seguida de rearranjo no 1,3,4-oxadiazole. Jursic, B.S.; Zdravkovski, Z.; Synth.Commun.; (1994) 24; 1575-1582. 76
Alternativamente, os compostos de fórmula XIV também podem ser preparados de hidrazida de acilo de tipo XII, via aquecimento, na presença de compostos de fórmula XIII OU III, em que LG é um grupo de saida, tais como cloreto ou alcóxido , a temperaturas elevadas (60-130 °C) em um passo . A reacção de compostos de Fórmula XIII pode ser realizada pura ou utilizando um solvente aprótico adequado, tal como benzeno ou xileno, ou um solvente prótico, tal como etanol ou n-butanol, e pode ser facilitada pela presença de uma base, tal como KOtBu ou um ácido, tais como ácido p-toluenossulfónico ou acético ácido. Ver referências: Saunders, J.; Cassidy, M.; Freedman, S. B.; Harley, E. A.; Iversen, L.L. J.Med.Chem.; (1990) 33; 1128-1138; Peet, N. P.; Sunder, S. J.Heterocycl.Chem.; (1984) 21; 1807-1816. Para os compostos de fórmula III, pode utilizar-se um agente de desidratação, tal como pentóxido de fósforo, para aumentar a ciclização do intermediário reaccional preparado como foi anteriormente descrito, por exemplo, por Kakefuda, Akio; et ai.; Bioorg. Med. Chem. (2002), 10; 1905-1912. 77
Formação de compostos de fórmula XVI 0 R.X. + R8-CN -► /—'N XAr8, r8^0 XVa XVb XVIa χγ*8 0 rs'Alg II _0¾ HO A?. R\ \—N — (X nh2 \8· R8 O XVII R8 XVIII XVIb
Um composto de fórmula XVI, em que R8, como definido acima, é independentemente seleccionado de um grupo consistindo de M1-(R2)n-P-(R1)ml, M2-(R3)n-x4-Q-(R4)m2 e M2-(R3)n-, G em que G é um grupo de salda ou um grupo que pode ser, subsequentemente, transformado num grupo de saída, pode ser preparado pela reacção de compostos de fórmulas XVa e XVb na presença de produzido in situ Tl(0Tf)3 em condições ácidas de acordo com o processo de Lee e Hong; Tetrahedron Lett., (1997), 38, 8959-60.
Alternativamente, os compostos de fórmulas III e XVII são feitos reagir como descrito acima para a fórmula V, para dar um intermediário de fórmula XVIII. Um tal intermediário pode dar o oxazole requerido por ciclodesidratação para produzir a oxazolina seguida de desidrogenação, utilizando BrCCl3 no mesmo recipiente reaccional. Phillips, A.J.; Uto, Y.; Wipf, P.; Reno, M.J. e Williams, D.R., Organic Letters, (2000) 2, 1165-8. 78
Preparação da ligação entre X4 e M2 ou Q e M2 através de substituição nucleófila de um grupo de saída:
Um composto de fórmula XX pode ser utilizado para substituir o grupo de saida LG nos compostos de fórmula XIX (R7 é M1-(R2)n-P-(R1)ml ) . Quando X4 é representado por um heteroátomo, tais como N e S, a reacção é realizada na presença de uma base apropriada, tais como carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, trietilamina ou semelhantes, a qual pode facilitar a reacção por desprotonação do resíduo X4 e prevenir a preparação de qualquer excesso de ácido que seria produzido pela reacção na ausência de uma base. A reacção pode ser conseguida utilizando qualquer solvente apropriado, tais como acetonitrilo ou DMF e pode ser realizada à temperatura ambiente ou a temperatura elevada (35-100°C) para acelerar a reacção.
Estas condições podem ser utilizadas com modificações apropriadas do equipamento utilizado para síntese paralela, utilizando técnicas correntes conhecidas do especialista na técnica.
Analogamente, estas condições reaccionais podem ser realizadas para compostos de fórmula XX quando X4 = ligação e o anel Q é um biciclo fundido contendo um heteroátomo, tal como N como definido acima. No último caso ou no caso descrito acima 79 com X4=N, é preferido, NaH em DMF como descrito em precedências da literatura, por exemplo, Murdoch, Robert; Tully, W. Roger; Westwood, Robert; J.Heterocycl.Chem.; (1986), 23; 833-841.
Para compostos de fórmula XX contendo X4 = C tem de ser utilizada uma base mais forte para se conseguir desprotonação, tais como, por exemplo, LDA, n-butil-litio ou qualquer outra base de alquil-metal em solventes apróticos apropriados, tais como THF, hexano ou tolueno a temperaturas geralmente inferiores à temperatura ambiente, e. g., a -78 °C ou 0 °C.
Um processo alternativo para a síntese do tipo de tiometiloxadiazole descrito acima consiste em preparar um éster acrílico IVa e IVb a partir da combinação de uma hidroxiamidina adequadamente substituída e de um parceiro de condensação ácido activado, também adequadamente, substituído. A substituição do cloreto utilizando o nucleófilo tiol pode ocorrer imediatamente antes da ciclização, utilizando um dos métodos de preparação de oxadiazole descritos acima. A substituição também pode ser realizada nos materiais de partida clorometil-hidroxiamidina ou clorometil-ácido, seguida da esterificação e ciclização em dois passos como acima. As condições descritas podem ser utilizadas 80 com modificações apropriadas do equipamento utilizado para síntese paralela utilizando técnicas correntes conhecidas do especialista na técnica.
Formação de 4-alquil-triazoles tióis/tionas:
XXI XXII s scn-r. r
Fr n H XXIII
XXV
H N-N
XXVI
XXIV
Qualquer agente de acilação adequado, tais como um cloreto ácido ou um ácido activado ou o ácido correspondente em condições de condensação de amida, como mencionado acima, é feito reagir com uma 4-alquil-3-tiossemicarbazida adequada, na presença de uma base, tal como piridina, ou aminas não nucleófilas para formar o composto intermediário acíclico de fórmula XXV, em que R4 é como definido acima. 0 mesmo intermediário também é disponibilizado por reacção de uma acil-hidrazida com um isotiocianato de alquilo. A ciclização para dar um composto de fórmula XXVI é facilmente efectuada por tratamento com uma base inorgânica apropriada, tais como hidróxido ou bicarbonato a temperatura elevada num solvente apropriado, tais como água, água-dioxano, um álcool aquoso ou as suas misturas.
Tais condições podem ser utilizadas com modificações apropriadas do equipamento utilizado, quando se utiliza uma base 81 em fase sólida em vês das mencionadas acima, tal como, por exemplo, P-BEMP, para síntese paralela utilizando técnicas correntes conhecidas do especialista na técnica. 0 composto de fórmula XXV reage através da sua forma tautomérica, nas condições descritas acima, com os compostos de fórmula XIX para produzir os compostos de S-alquilação da fórmula Ia.
As triazole-tionas XXIX e XXXI alquiladas nos outros átomos de azoto do anel (1 e 2) são disponibilizadas através de processos semelhantes. A 2-alquil-triazole-tiona XXVIII pode ser obtida por tratamento de um isotiocianato de aroílo com uma alquil-hidrazina em tolueno a temperaturas elevadas, e. g., 85 °C, seguido de aquecimento com bicarbonato aquoso. 0 mesmo produto também pode ser obtido através de tratamento da 2-alquil-3-tiossemicarbazida análoga com um ácido activado na presença de uma base adequada, tal como piridina ou trietilamina seguido de fecho de anel alcalino de um modo semelhante ao fecho de anel alcalino que produz o produto XXVI acima.
0 R4 I 0 R4 Í^LG XXI ,NH, Η,Ν' γ * XXlIa S ___ , Ã .nh2 r4^n' V 2 s V /R4 X N-N XXXa 0 J] [4/^NCS H η,ν'%4 0 s — ΛΑνη’ ^ XXIX XXIVa XXVII H R4 XXVIII 0 R4 NH2 kscn , 0 4A /NH, A T —* R4 S R\ h N-N r,--4nXs XXX XXXb XXXI 82
As 1-alquil-triazole-tionas XXXI podem ser preparadas por uma reacção de uma N-alquil-N-acil-hidrazida adequada com tiocianato de potássio na presença de um ácido, tais como HC1 ou outro ácido forte compatível, via o intermediário 1-acil-l-alquil-3-tiossemicarbazida, o qual sofre fecho de anel alcalino de um modo semelhante ao fecho de anel alcalino que produz os compostos de fórmula XXVI acima.
Formação de compostos de fórmula XXXIII 1,2 1,2 HN^-NH T S XXXI la
[''''TU., HN^N.S
HN^NH II XXXIIb N- NH, XXXIIc 01 50(1 LG^R4
HN^N^R4 II II N—N
XXXIII ?3 ?4 R8.N^NH sXXXIId
R3 r4 r4conhnh2 R3 R4-► R Ύ Y I I s XXXIIe 1.NH2NH2
N—N
2 9 XXI XXXIIIaLG^R4 (R\
Um composto de fórmula XXXIII pode ser preparado por alquilação de tioureias ciclicas de fórmula XXXIIa, em que n é 83 definido como 0, 1 ou 2, resultando no composto de fórmula XXXIIb, e. g., 2-metiltio-l,4,5,6-tetra-hidropirimidina no caso de n=l. A alquilação com, por exemplo, iodeto de metilo como agente de alquilação pode ser feita em vários solventes (DMF, acetona, CH2C12 etc.), à temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas e dará o produto como o seu sal de iodidrato, como foi anteriormente descrito por Kennedy, Kevin J.; Simandan, Tiberiu L.; Dix, Thomas A.; Synth.Commun.; (1998); 24; 741-746. As tioureias cíclicas são prontamente disponibilizadas através de síntese como conhecido pelo especialista na técnica ou de fontes comerciais. Os compostos de fórmula XXXIIc resultam da hidrazinólise dos compostos de tipo XXXIIb correspondentes. A hidrazinólise é, de um modo preferido, efectuada em EtOH a refluxo com hidrato de hidrazina, como anteriormente descrito por Krezel, Izabella; Pharmazie; (1994); 94, 27-31. Finalmente, os triazoles fundidos de fórmula XXXIII podem ser preparados através de reacção de acilação e condensação térmicas entre compostos de fórmula XXI em que LG é um grupo de saída como, por exemplo, um halogeneto, e compostos de fórmula XXXIIc. Tais reacções podem ser realizadas em piridina ou em EtOH ou tolueno na presença de base. Pode utilizar-se aquecimento normal ou irradiação de microondas. Analogamente, XXXIII pode ser preparado na presença de uma base, tal como metóxido de sódio num solvente adequado, tais como metanol ou etanol a temperaturas elevadas em que XXI também pode ser um éster ou ácido carboxílico.
Também pode ser utilizadas tioureias acíclicas de fórmula XXXIId, em que R8 é definido como no esquema e R3 e R4 são como definidos na Fórmula I, utilizando um método semelhante para obter compostos de fórmula XXXIIIa, em que a introdução da parte 84 de hidrazina pode ser realizada utilizando hidrazina seguida de acilação ou utilizando uma acil-hidrazina pré-preparada.
Formação de compostos de fórmula XXXV
H
R
R- 'p <*>, ,4
Os compostos de fórmula XXXIVb podem ser preparados utilizando métodos semelhantes como acima, e. g., por activação de XXXIVa para dar o cloreto de imidoilo correspondente utilizando cloreto de oxalilo ou pentaclorofosfina, na presença opcional de uma base, tal como trietilamina. 0 intermediário pode ser utilizado in situ ou pode ser isolado antes de captação por um composto de fórmula XXIII, como foi utilizado acima. 0 produto subsequente pode ser ciclizado em condições ácidas ou básicas num solvente adequado, tal como DMF para dar compostos de fórmula XXXV. 0 XXXV pode ser um intermediário utilizado na formação de compostos de Fórmula I ou pode ser o composto bioactivo final de Fórmula I. 85
Um composto de fórmula XXXV, em que R8 é independentemente seleccionado de um grupo como representado acima, também pode ser preparado através da reacção de compostos de fórmula XXXVIa (está representado imidoato de etilo como exemplo) e XXXVIb seguida de ciclização a temperaturas elevadas (40 - 80 °C) na presença de uma amina, em que a amina deveria ter, mas não está limitada, de um modo preferido, a um ponto de ebulição baixo de modo a que possa ser utilizada em excesso e simplificar o processo de processamento. Exemplos de tais aminas podem ser, mas não se limitam a metilamina ou etilamina, as quais podem ser utilizadas como soluções, por exemplo, em metanol, THF ou diclorometano.
Formação de compostos de fórmula XXXVIa e XXXVIb
Um composto de fórmula XXXVIa, em que R é independentemente seleccionado de um grupo como representado acima pode ser 86 preparado através da reacção de um nitrilo de fórmula XXXVIe num álcool, tal como etanol, na presença de um ácido prótico, por exemplo, ácido clorídrico. 0 nitrilo pode ser obtido de um ácido XXXVId como descrito acima. Os compostos de fórmula XXXVId também podem ser utilizados para preparar acil-hidrazidas de fórmula XXXVIb, em que R8 é independentemente seleccionado de um grupo como representado acima. Este tipo de substância XXXVIb também pode ser preparado directamente a partir de um ácido. Podem existir vantagens em fazer reagir um intermediário éster de tipo XXXVIf com hidrazina pura, sal de hidrazina na presença de uma base ou hidrato de hidrazina para facilitar um processamento mais simples. No entanto, a via directa através do ácido, utilizando activação in situ pode ser vantajosa em substratos sensíveis a ataque nucleófilo e também dá o produto numa sequência mais curta de passos.
Formaçao de compostos de fórmula XXXVId e XXXVIf
X1=0 NH2NH r7 X2=X3=N
ro XII
HzNyR7NOH ou o ΗΟΟΟ'~'^0-alquiloX1=X2=N X3*0
XXXVId
H,N LV'o
NOH
Qa.1 quilo
XXXVIf
III X1=X3=N X2=0 0 composto de fórmula XXXVId & XXXVIf, em que R7 é um grupo consistindo de M1- (R2) n-P- (R1) m/· pode ser preparado por qualquer 87 dos métodos não limitativos: a) reacção de compostos de acil-hidrazida de fórmula XII com um anidrido cíclico ou diácido mono-esterifiçado seguida de ciclização do intermediário preparado conduziria a 1,3,4-oxadiazoles de tipo XXXVId e XXXVIf respectivamente (X1=0, X2 e X3=N); b) reacção e ciclização de uma hidroxiamidina de Fórmula II com um anidrido cíclico ou com o diácido mono-esterifiçado pode ser utilizada para proporcionar os análogos de 1,2,4-oxaziazole XXXVId e XXXVIf em que X1 e X2 =N, X3=0; c) reacção de um composto de tipo III com um composto tipo hidroxamidina, à excepção do derivado de succinilo, pode ser utilizada para proporcionar os análogos de 1,2,4-oxaziazole XXXVIf em que X1 e X3 =N, X2=0. Os compostos XXXVId e XXXVIf podem ser interconvertidos independentemente da natureza de X1, x2 ou X3 como descrito acima.
Formação de compostos de fórmula Ib
1. ) Me3OBF4 2. ) XXIII
Um composto de fórmula Ib, em que R7 é seleccionado de um grupo M1- (R2) n-P- (R1)mi, pode ser preparado a partir de compostos de fórmula XXXVII, produzidos de XIV como se descreve abaixo, através de O-alquilação selectiva, utilizando Me3OBF4 ou sulfato de dimetilo (como descrito em precedências da literatura, por exemplo: a) Sheu, Jennline; Smith, Michael B.; Oeschger, Thomas R.; Satchell, Jacqueline; Org. Prep. Proced. Int.; (1992); 24, 88 147 - 158; ou b) Hutchinson, Ian S.; Matlin, Stefen A.; Mete, Antonio, Tetrahedron Lett.; (2001); 42; 1773 - 1776). O grupo metoxilo pode ser, então, substituído por uma acil-hidrazida de tipo XXIII, seguido de uma condensação de fecho de anel para formar o heterociclo triazole. Isto pode ser feito em etanol, tolueno, dmf ou piridina em condições térmicas com aquecimento regular ou irradiação de microondas, como foi anteriormente descrito, por exemplo, por Lawson, Edward C.; Hoekstra, William J.; Addo, Michael F.; Andrade-Gordon, Patrícia; Damiano, Bruce P.; Kauffman, Jack A.; Mitchell, John A.; Maryanoff, Bruce E.; Bioorg. Med. Chem. Lett.; (2001); 11; 2619 - 2622.
Um subconjunto preferido, de compostos de fórmula Ib são aqueles de fórmula g e podem ser preparados de acordo com o esquema seguinte:
LG f
Os compostos de fórmula b podem ser produzidos através de O-alquilação selectiva de uma lactama cíclica a utilizando 89
Me3OBF4 ou sulfato de dimetilo (como descrito em precedências da literatura, por exemplo: a) Sheu, Jennline; Smith, Michael B.; Oeschger, Thomas R.; Satchell, Jacqueline; Org. Prep. Proced. Int.; (1992); 24, 147 - 158; ou b) Hutchinson, Ian S.; Matlin, Stefen A.; Mete, Antonio, Tetrahedron Lett.; (2001); 42; 1773 -1776). O grupo metoxilo grupo pode ser, então, substituído por ou hidrazina para formar o intermediário c, o qual pode ser acilado para proporcionar o intermediário d. Alternativamente, o grupo metoxilo pode ser substituído utilizando uma acil-hidrazida para produzir d directamente. A condensação de fecho de anel para formar o heterociclo triazole e pode ser efectuada em etanol, tolueno, DMF ou piridina em condições térmicas com aquecimento regular ou irradiação de microondas, como foi anteriormente descrito, por exemplo, por Lawson, Edward C.; Hoekstra, William J.; Addo, Michael F.; Andrade-Gordon, Patrícia; Damiano, Bruce P.; Kauffman, Jack A.; Mitchell, John A.; Maryanoff, Bruce E.; Bioorg. Med. Chem. Lett.; (2001); 11; 2619 - 2622.
Um composto de fórmula g, em que R7 é seleccionado de um grupo M1-(R2) n-P- (R1) m4, pode ser preparado a partir de compostos de fórmula e, por desprotonação e reacção com compostos de fórmula f. Embora isto possa ser conseguido utilizando uma base forte devido à estabilização do anel de triazole aromático, a reacção é facilitada quando R é um grupo que proporciona estabilização adicional dos carbaniões resultantes, tais como um éster, nitrilo ou sulfona.
Os compostos de tipo XXXVII podem ser preparados por uma reacção de amidas cíclicas, lactamas, as quais são prontamente alquiladas na posição α em relação ao carbonilo por tratamento sucessivo com 2 equivalentes de uma base forte e. g. n-Buli para 90 produzir o dianião seguida de adição de 1 equivalente de compostos de fórmula XIX, num solvente aprótico, tal como THF, como foi anteriormente descrito, por exemplo, por Grieco, Paul A.; Kaufman, Michael D.; J. Org. Chem.; (1999); 64; 6041 - 6048). Alternativamente, pode ser utilizada uma lactama N-protegida na qual é apenas necessário 1 equivalente de base, e. g., LDA, para produzir o anião para a alquilação como foi anteriormente descrito, por exemplo, por Padwa, Albert; Beall, L. Scott; Heidelbaugh, Todd M.; Liu, Bing; Sheehan, Scott M.; J.Org.Chem.; (2000); 65; 2684 - 2695. Síntese geral de compostos de fórmula Ic
Um composto de fórmula Ic, em que R7 consiste de M1-(R2) n-P- (R1) mi, pode ser preparado através de reacção com ciclização subsequente de compostos de fórmula XXXVIII, com um composto de fórmula XXXIX. O composto de fórmula XXXIX pode ser preparado a partir de uma amida secundária adequada, utilizando cloreto de oxalilo ou pentaclorofosfina, na presença opcional de uma base, tal como trietilamina e utilizado In situ ou como material isolado como descrito acima para XXXIVa.
Os compostos de fórmula XXXVIII, podem ser preparados a partir do álcool correspondente fazendo-o reagir com fosgénio 91 ou, de um modo preferido, um análogo de fosgénio, tal como carbonildiimidazole seguido de ligação a hidrazina.
Outros meios para sintetizar um composto de fórmula Ic ou Id, em que X4 = 0 e em que R7 é M1-(R2) n-P-(R1)^, pode ser por O-alquilação de compostos de tipo XL com compostos de tipo XLI em que o grupo de saída pode consistir de um tosilo, mesilo, halo ou qualquer outro grupo apropriado, numa base adequada, tais como carbonato de césio ou potássio, hidreto de sódio em solventes, tais como, por exemplo, DMF ou DMSO.
Os compostos de tipo XLI podem ser sintetizados como exemplificado com o triazole XXVI por alquilação ou arilação do grupo enxofre utilizando um reagente de alquilação ou arilação apropriado, seguida de oxidação dupla do grupo tio à sulfona correspondente utilizando oxidantes, tais como MCPBA, peróxido de hidrogénio em acético ácido ou permanganato de potássio. Uma tal sequência foi anteriormente descrita, por exemplo, por Ãkerblom et al. J. Med. Chem. 16, 312 (1973). Alternativamente, os halogenetos de triazole podem ser sintetizados como 92 anteriormente descrito na literatura, por exemplo, por Ashton, W.T. et al. J. Med. Chem. 36, 591 (1993).
Os álcoois podem ser preparados directamente após síntese da parte de oxadiazole ou isoxazole, como descrito acima, na síntese geral de compostos de fórmula V. Alternativamente, eles podem ser preparados de uma unidade oxadiazole ou isoxazole com um grupo de saída apropriado, tal como um halogeneto, e. g. cloreto, utilizando uma sequência de três passos como descrita por Palazzo et al. J. Heterocycl. Chem. (1979) 16:1469, seguida de um protocolo de redução corrente do aldeído resultante (ou um seu hidrato) utilizando, por exemplo, boro-hidreto de sódio em metanol.
Ainda outro método pode envolver a reacção de um composto de unidade de estrutura XIV contendo um grupo de saída apropriado, tal como um halogeneto, e. g., cloreto com hidroxibenzotriazole na presença de uma base adequada, tais como carbonato de potássio ou trietilamina num solvente adequado, tal como DMSO, acetonitrilo, acetona, DMF para dar compostos de tipo XLa. Alternativamente, pode ser obtido XLa se estiver presente hidroxibenzotriazole durante a ciclização em oxadiazole, como um co-activador com EDCI ou em consequência de um produto secundário de um reagente de ligação, tal como HBTU como descrito acima, na reacção de compostos de fórmula II - V. 0 XLa pode ser convertido no álcool pela adição de di-iodeto de 93 samário, de um modo preferido, ao longo de um período de tempo prolongado (5-360 minutos) num solvente adequado, tais como tetra-hidrofurano, metanol, água ou as suas misturas, sendo o THF um solvente preferido, a uma temperatura apropriada (-75 °C - +75 °C) . A dissociação da ligação N-0 pode ser alternativamente efectuada utilizando métodos de hidrogenação correntemente utilizados, na presença de um catalisador adequado, tal como níquel de Raney, como conhecido do especialista na técnica. Nos compostos de fórmula XLa, a funcionalidade oxobenzotriazole também pode servir como um grupo de saída. Assim, os compostos XLa podem reagir com compostos XX como descrito acima.
Formação de compostos de tipo Ie
+ XIX
R\ R4 N-/o-a XLIIIa R\ R4-a XLIIIb
Um composto de fórmula Ie, em que R7 é M1- (R2) n-P- (R1)mi, pode ser preparado através de substituição nucleófila de compostos de tipo XLIIIb com compostos de tipo XIX como descrito acima. Os compostos de tipo XLIIIb podem ser preparados por reacção dos seus análogos oxo XLIIIa utilizando P2S10 ou reagente de Lawesson em condições térmicas. A síntese de compostos de tipo XLIIIa foi descrita por Takeuchi, H., Hagiwara, S., Eguchi, S., Tetrahedron (1989); 45; 6375-6386. 94
Introdução de substituição no anel Q:
Se for desejada substituição no anel Q, pode escolher-se um aril- ou heteroaril-tiol apropriadamente substituído para ser utilizado na reacção de substituição. 0 mesmo é válido para outros reagentes nucleófilos diferentes dos aril- ou heteroaril-tióis substituídos ou não substituídos que sirvam para substituir os mesmos nos compostos finais. Se o resíduo de arilo ou heteroarilo tiver uma unidade reactiva adequada, quer introduzida directamente ou em consequência de uma reacção de desprotecção, incluindo mas não se limitando a um sítio NH livre como na anilina, imidazole, benzimidazole, indole e semelhantes, um composto de fórmula If (R7 é M1-(R2)n-P-(R1)^) pode ser substituído com R4 utilizando uma base adequada, tal como um alquil-lítio ou hidreto ou hidróxido de metal alcalino para desprotonar o resíduo NH, seguido da adição de um reagente electrófilo adequado, tal como halogenetos de alquilo, cloretos ácidos ou anidridos, cloroformatos, cloretos de carbamoílo, cloretos de sulfonilo, isocianatos, isotiocianatos e semelhantes para proporcionar o produto substituído de Fórmula Ia.
95
Introdução do(s) substituinte (s) M2 e do (s) substituinte (s) X4:
Quando os protões mais ácidos estão posicionados no átomo adjacente a X4, ou no próprio X4, a substituição pode ser conseguida por desprotonação do composto de Formula Ia com uma base forte, tais como um alquil-litio ou um hidreto de metal-alcalino num solvente aprótico não ácido adequado como THF ou éter dietilico, seguida de captação do anião resultante com um electrófilo adequado, tais como halogenetos de alquilo, cloretos ácidos ou anidridos, cloroformatos, cloretos de carbamoilo, cloretos de sulfonilo, isocianatos, isotiocianatos e semelhantes. Quando são utilizados um excesso de base e electrófilo e a reacção é deixada durante tempo suficiente, podem ser substituídos dois hidrogénios pelo electrófilo como ilustrado a seguir para a introdução de dois substituintes R3 (M2 exemplificado como carbono). Deste modo, também podem ser introduzidos dois ou mais de substituintes iguais ou diferentes por desprotonações e reacções subsequentes com electrófilos apropriados para produzir compostos de Fórmula Ig.
Oxidação do átomo de S na cadeia (quando X4 é S) ou dos átomos de N nos substituintes: 96 A oxidação do átomo de enxofre para dar sulfonas (Y=0) e sulfóxidos (Y= i. e., um par não partilhado) pode ser conseguida por oxidação directa utilizando qualquer agente de oxidação adequado incluindo peroxiácidos, tal como MCPBA. No caso de oxidação com MCPBA é possível obter uma mistura de produtos a partir de uma única reacção e separá-los por cromatografia em coluna corrente ou obter selectivamente o sulfóxido ou sulfona controlando a estequiometria e temperatura da reacção.
R R
R
Se um dos substituintes, e. g., R4 contiver um ou mais átomos de azoto como, por exemplo, uma unidade de piridina ou qualquer outro substituinte como definido acima, então, pode ocorrer oxidação deste azoto na reacção acima de Ia com um oxidante, tal como MCPBA para dar o N-óxido correspondente. 0 especialista na técnica compreenderá que esses produtos podem ser obtidos por separação via cromatografia em coluna corrente ou por qualquer outro protocolo de purificação corrente, mesmo no caso de misturas contendo, por exemplo, Ih e N-óxido. 0 especialista na técnica compreenderá também que a preparação de N-óxidos pode ser reduzida pela escolha de condições reaccionais adequadas, tal como utilizar meios ácidos para proteger a amina básica 97
Outras reacções diversas:
Quando os compostos intermediários contêm uma funcionalidade reactiva adequada, tais como um halogeneto ou triflato de arilo, a funcionalidade pode ser utilizada para elaborar adicionalmente o produto. Por exemplo, quando está presente 3-halo-fenilo em P-fR1)^, pode-se utilizar condições correntes de Suzuki para ligar um ácido aril-borónico para produzir um produto de ligação diarilo. Miyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A., Synth.Commun., (1981),11; 7, 513-520.
Outras funcionalidades, tal como um álcool alifático, podem ser, por exemplo, convertidas num grupo fluoro através da utilização de um agente de fluoração, tal como dast ou outros grupos halogeneto através da utilização, por exemplo, de trifenilfosfina e iodo, N-bromossuccinimida ou N-clorossuccinimida. Estes halogenetos podem servir como grupos de saída para elaboração adicional ou podem permanecer como substituinte nos compostos activos de fórmula Ia.
De um modo semelhante, os álcoois podem ser transformados em grupos de saída, tais como, os exemplos não limitativos, mesilo ou tosilo, utilizando o halogeneto de sulfonilo ou anidrido de sulfonilo apropriado, na presença de uma base não nucleófila, em conjunto, com o álcool para obter o derivado de éster sulfónico.
Outras funcionalidades que podem ser adicionalmente elaboradas são representadas no seguinte exemplo não limitativo (R7 é M1- (R2)n-P- (R^mi ), onde pode ser efectuada halogenação num átomo de carbono de uma unidade oxazole, utilizando um agente de cloração, tal como cloreto de sulfurilo. 98 Ο—Ν
R3
Reacções Adicionais para a Formação de compostos
Intermediários e Finais
Tipos de reacção mais específicos para a formação de compostos de fórmula I e os seus intermediários são dados abaixo, quando aplicável, nos esquemas sintéticos e as suas descrições correspondentes. As definições na fórmula seguinte são como definidas na fórmula, a menos que indicado de outro modo. Outros materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados via métodos descritos na literatura. 99
Compostos Intermediários
Alquilsulfoníl[1,2,4]triazoles
LG
Ry 6 \ XS—ps R\ y« \ / R 1) S-alquilaçà© \ a 2) S-oxidaçáo N““\ N —-*alquilv J. H > z
Esquema 1
Relativamente ao esquema 1, os alquilsulfoníl[1,2,4]triazoles podem ser preparados a partir das [1,2,4]triazoletionas correspondentes por alquilação inicial do átomo de enxofre com halogenetos de alquilo primário, tais como Mel e EtI (alquilo é Me e Et respectivamente) em MeOH, EtOH, THF, acetona ou semelhantes a -30 a 100 °C, seguida de oxidação do átomo de enxofre utilizando por exemplo, KMn04 em misturas de água e ácido acético, ou mCPBA em DCM, a -20 a 120 °C, ou utilizando qualquer outro oxidante adequado. As [1,2,4]triazoletionas são, por exemplo, preparadas por N-acilação de uma tiossemicarbazida, utilizando qualquer agente de acilação adequado, tal como cloretos ácidos (LG é Cl) em, por exemplo, piridina, ou ácidos (LG é OH) que são activados por tratamento com reagentes de activação correntes como descritos abaixo, em DMF, THF, DCM ou semelhantes a -20 a 120 °C, seguida de fecho de anel do intermediário acíclico inicialmente formado espontaneamente nas condições de acilação ou por aquecimento a 50 a 150 °C em piridina ou em solventes aquosos na presença de 100 uma base, tais como NaHC03 ou Na2C03, com ou sem co-solventes, tais como dioxano, THF, MeOH, EtOH ou DMF. Este intermediário acíclico também pode ser formado por tratamento da acil-hidrazida apropriada com um isotiocianato adequado, por exemplo, em 2-propanol, DCM, THF ou semelhantes a -20 a 120 °C.
Amino [1,2,4]triazoles
Esquema 2
Relativamente ao esquema 2, os amino[1,2,4]triazoles são obtidos tratando diamidas carbono-hidrazónicas com um agente de acilação apropriado portador de um grupo de saída LG, num solvente adequado, tais como THF, piridina ou DMF a -20 a 100 °C. A reacção conduz inicialmente a um intermediário aberto que forma espontaneamente um anel de triazole ou que pode ser levado a formar o anel por aquecimento a 50 a 200 °C em, por exemplo, piridina ou DMF. O grupo de saída LG pode ser cloro ou qualquer outro grupo de saída adequado como, por exemplo, produzido por tratamento in situ do ácido correspondente (LG é OH) com reagentes de activação correntes como descrito a seguir. As diamidas carbono-hidrazónicas podem ser produzidas a partir de isotioureias, nas quais a unidade S-alquilo (por exemplo, S-Me ou S-Et) actua como um grupo de saída, após tratamento com 101 hidrazina em solventes, tais como piridina, metanol, etanol, 2-propanol, THF ou semelhantes a -20 a 180 °C. O intermediário aberto também pode ser directamente produzido por tratamento de isotioureias com acil-hidrazinas, nas mesmas condições como descritas para a reacção com hidrazina. As isotioureias são obtidas por S-alquilação das tioureias correspondentes com, por exemplo, Mel ou EtI em acetona, EtOH, THF, DCM ou semelhantes, a -100 a 100 °C.
[1,2, 4]triazoles substituídos no carbono ,6
C!
Esquema 3
Relativamente ao esquema 3, os cloretos imidoilo reagem com acil-hidrazidas em solventes adequados, tais como THF, piridina ou DMF a -20 a 100 °C para formar inicialmente um intermediário aberto que forma espontaneamente um anel de triazole ou que pode ser levado a formar o anel por aquecimento a 50 a 200 °C em, por exemplo, piridina, DMF ou água, com ou sem a presença de uma base, tais como NaHC03 ou Na2C03. Por sua vez, os cloretos de imidoilo podem ser obtidos das amidas correspondentes por métodos correntes, tal como por tratamento com cloreto de oxalilo ou cloreto de tionilo. 102
Imidazole-4-carbaldeidos e [1,2, 4]triazolecarbaldeidos
Esquema 4
Relativamente ao esquema 4, os Imidazole-4-carbaldeídos (X5 é C) são, por exemplo, preparados fazendo reagir amidinas adequadamente substituídas com 2-bromo-3-isopropoxiacrilaldeído em, por exemplo, misturas bem agitadas de um solvente orgânico, tais como clorofórmio, DCM ou tolueno e água na presença de uma base, tal como um carbonato a 10 a 100 °C. O material de partida amidina pode ser preparado utilizando métodos correntes a partir do nitrilo correspondente via o éster imidato (alquilo é por exemplo, Me ou Et), por tratamento com, por exemplo, uma solução de ácido clorídrico no solvente álcool correspondente, seguido de tratamento com uma amina substituída com o grupo R5, ou directamente a partir do nitrilo correspondente fazendo reagir com a mesma amina em conjunto com trimetilalumínio. Os [1,2,4]triazolecarbaldeídos (X5 é N) podem ser preparados oxidando os álcoois primários correspondentes, utilizando, por exemplo, Mn02 ou qualquer outro oxidante corrente para este tipo de transformação. Por sua vez, estes álcoois podem ser preparados por hidroximetilação dos triazoles não substituídos 103 no C correspondentes utilizando, por exemplo, formalina a temperatura elevada. Os triazoles não substituídos no C são, por exemplo, preparados através de dessulfurização corrente de [1,2,4]triazoletionas com Ni de Raney. Ésteres do ácido isoxazole-5-carboxílico
Esquema 5
Relativamente ao esquema 5, os isoxazoles são preparados por reacção e ciclização in-situ de derivados de éster dioxo butírico éster com cloridrato de hidroxilamina em solventes, tais como etanol, 2-propanol ou DMF a temperaturas de 40 a 140 °C. Os ésteres de dioxo butírico são preparados através da reacção de acetofenonas com oxalatos de dialquilo (alquilo é por exemplo, Me ou Et) na presença de uma base forte, tal como hidreto de sódio em solventes, tais como DMF ou tolueno a temperaturas de -20 a 120 °C. 104 [1, 2, 4]Oxadiazoles substituídos no carbono
GL-^N
N-OH NH2
N-0
NH.
G
R G1 =
ou l R' .3
3 OU G' '2
G3 = Cl, Br ou OH
Esquema 6
Relativamente ao esquema 6, os [1,2,4]oxadiazoles com um carbono alfa no heterociclo, em que G1, G2 e G3 são definidos como descrito no esquema 6, são preparados por ciclização de aciloxiimidamidas substituídas com G1 e G2 em solventes, tal como piridina, DMF ou água contendo as suas misturas, a 40 a 140 °C, alternativamente em solventes alcoólicos aquosos na presença de acetato de sódio a temperaturas desde 40 a 140 °C, sendo o
último método preferido, se um dos grupos G1 ou G2 possuir um estereocentro quiral. As aciloxiimidamidas são preparadas por ligação com um agente de acilação apropriado portador de um grupo de saída LG com uma hidroxamidina substituída com G1. O grupo de saída LG pode ser cloro ou qualquer outro grupo de saída adequado como, por exemplo, produzido por tratamento in situ do ácido correspondente (LG é OH) com reagentes de activação correntes como se descreve abaixo. As hidroxamidinas substituídas com G1 são preparadas por reacção do nitrilo correspondente com a base livre de hidroxilamina, ou cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base, tais como trietilamina, piridina ou carbonato de sódio, em solventes, tais como etanol, água ou piridina a temperaturas desde -20 a 120 °C 105
Amino[1,2,4]oxadiazoles
Esquema 7
Relativamente ao esquema 7, os amino[1,2,4]oxadiazoles são obtidos dos bromo[1,2,4]oxadiazoles correspondentes por reacção com um excesso de alquilamina em solventes, tais como metanol ou etanol a temperaturas elevadas. Os bromo[1,2,4]oxadiazoles intermediários são obtidos por reacção de derivados de benzonitrilo com dibrometo hidroxicarbonimidico na presença de uma base, tal como NaHC03, em solventes, tais como tolueno ou DMF, a temperaturas elevadas.
[1, 3, 4]Oxadiazoles substituídos no carbono
Relativamente ao esquema 8, partindo de hidrazidas ácidas, condensando com um derivado de cloreto ácido alifático em THF, 106 DMF, tolueno ou semelhantes, opcionalmente na presença de uma base, tal como trietilamina ou um carbonato, leva à preparação de um derivado de acil-benzo-hidrazida, o qual é ciclizado a temperaturas elevadas na presença de um agente de desidratação, tal como pentóxido de fósforo em solventes, tais como tolueno ou DMF ou as suas misturas para produzir o produto [1, 3, 4]oxadiazole. Alternativamente, os [1,3,4]oxadiazoles podem ser preparados directamente da hidrazida ácida utilizando ortoésteres de trialquilo puros ou em solventes, tais como tolueno ou xilenos, a temperaturas elevadas.
Transformações de grupo funcional
G
alquil
LG redução (R3=H) R1
LG=CI LG=Br LG=OMs ou OTs etc.
Esquema 9
Relativamente ao esquema 9, os álcoois alifáticos podem ser convertidos, por exemplo, por métodos correntes, nos halogenetos correspondentes através da utilização de, por exemplo, trifenilfosfina em associação com iodo, N-bromossuccinimida ou N-clorossuccinimida ou, alternativamente, por tratamento com tribromofosfina ou cloreto de tionilo. De um modo semelhante, os 107 álcoois podem ser transformados noutros grupos de saída, tais como mesilatos ou tosilatos utilizando o halogeneto de sulfonilo ou anidrido de sulfonilo apropriado na presença de uma base não nucleófila em conjunto com o álcool para obter os sulfonatos correspondentes. Os cloretos ou sulfonatos podem ser convertidos nos brometos ou iodetos correspondentes por tratamento com sais de brometo, por exemplo, LiBr ou sais de iodeto. Outros métodos correntes para obter álcoois, incluem a redução de grupos contendo carbonilo correspondentes, tais como ésteres de metilo ou etilo, aldeídos (R3 é H) ou cetonas (R3 não é H), utilizando agentes de redução comuns, tais como boranos, boro-hidreto de lítio, hidreto de alumínio lítio ou hidrogénio na presença de um catalisador de metal de transição, tais como os complexos de, por exemplo, ruténio ou irídio ou, alternativamente, paládio sobre carvão. 108
Preparação estereosselectiva de álcoois secundários quirais
Esquema 10
Produtos enantiomericamente puros ou enriquecidos como representados no esquema 10 (R3 é Me ou Et) são obtidos por resolução cinética de álcoois secundários racémicos ou escalémicos utilizando acetilação catalisada por enzima com, por exemplo, Candida Antarctica Lipase (Novozyme 435®), ou outras esterases, for exemplo Candida rugosa ou Pseudomonas fluorescens, ligada a polímero em solventes orgânicos, tais como tolueno, éter terc-butilico e metilico, terc-butanol ou DCM a temperaturas desde 0 a 90 °C, utilizando reagentes de acetilação, tal como acetato de vinilo, outros acetatos de alquilo substituídos, acetato de pentafluorofenilo ou acetatos de nitro- ou halofenilo que produzem o (R)-acetato enriquecido e o (S)-álcool enriquecido. O (R)-acetato pode ser hidrolisado ao álcool correspondente, e. g., com hidróxido de litio em misturas de THF e água ou por quaisquer outros métodos como se descreve a seguir, para produzir o álcool enantiomericamente enriquecido ou puro, oposto. 109
Esquema 11 alquil
As isotioureias, como representadas no esquema 11, podem ser obtidas por substituição de um grupo de saida LG (LG é por exemplo, Cl, Br ou OMs) por uma amina substituída com R4 em solventes, tal como MeOH ou EtOH, a temperaturas desde 0 a 150 °C. O produto é adicionado a um isocianato substituído com R5 em solventes, tais como clorofórmio, etanol, metanol ou DMF a temperaturas desde -20 a 100 °C, produzindo um intermediário tioureia, o qual pode ser alquilado por um agente de alquilação, tais como iodeto de metilo ou etilo ou qualquer outro halogeneto ou sulfonato de alquilo primário adequado, em solventes, tais como metanol, etanol, acetonitrilo ou acetona, na presença ou ausência de uma base, tais como trietilamina ou carbonato de potássio. 110
Derivados de ácido propiónico
Os derivados de ácido propiónico, tais como os ésteres de alquilo saturado, ácidos carboxilicos livres saturados ou acil-hidrazidas saturadas, podem ser preparados como representado no esquema 12. Os ácidos carboxilicos são obtidos por hidrólise dos ésteres correspondentes, por exemplo, em condições básicas, tais como hidróxido de sódio em metanol ou qualquer outro método conhecido do especialista na técnica. Por sua vez, os ésteres de alquilo saturados correspondentes podem ser obtidos dos ésteres insaturados por redução da ligação dupla carbono-carbono utilizando hidrogénio à pressão atmosférica ou pressões elevadas de até 100 bar na presença de um catalisador de metal, tais como paládio sobre carvão ou qualquer outro agente de redução selectivo adequado para este tipo de compostos como conhecido do especialista na técnica. Durante a hidrogenação supramencionada, quaisquer substituintes halogeneto ligados aos grupos aromáticos R6 serão removidos por hidro-desalogenação. Por sua vez, os ésteres insaturados podem ser obtidos por uma reacção de olefinação, tais como a de tipo de Wittig ou Homer-Wadsworth-Emmons, fazendo reagir um aldeído ou cetona na presença de uma base adequada, tal como n-BuLi ou DBU, 111 apropriadamente, com iletos de fósforo ou fosfonatos, substituídos, tais como 2-fosfonopropionato de trietilo, ou éster etílico do ácido 2-(dietoxi-fosforil)-propiónico em solventes adequados, tal como acetonitrilo ou THF a temperaturas desde -90 a 100 °C. As acil-hidrazidas podem ser obtidas dos ésteres correspondentes por reacção com hidrazina ou dos ácidos carboxílicos livres por activação como se descreve a seguir e ligação com hidrazina.
Formação de compostos finais Vários métodos não limitativos para formação de compostos finais são ilustrados e exemplificados pelos desenhos, nos quais os grupos genéricos ou outros elementos estruturais dos intermediários correspondem aos de fórmula I. Entender-se-á que um intermediário contendo qualquer outro grupo genérico ou elemento estrutural, além dos de fórmula I, pode ser utilizado nas reacções exemplificadas, desde que este grupo ou elemento não impeça a reacção e que possa ser quimicamente convertido no correspondente grupo ou elemento de fórmula I numa etapa posterior que seja conhecida do especialista na técnica. 112
Por ligação ao X4 nucleófilo
(I), X4=N ou C
Esquema 13
Relativamente ao esquema 13, os compostos de fórmula I podem ser preparados por formação de ligação através de substituição nucleófila de um grupo de saída (LG) no qual X4 está a actuar como nucleófilo. X4 pode ser um átomo de carbono ou azoto na sua forma aniónica, produzida por tratamento do átomo neutro protonado correspondente com bases em solventes adequados, tal como LDA ou nBuLi em THF, éter dietílico ou tolueno, ou NaH em por exemplo, dmf, ou K2CO3 ou acetonitrilo ou cetonas, tal como 2-butanona a uma temperatura desde -100 a 150 °C. Quando X4 é carbono, LG é, de um modo preferido, bromo, e quando X4 é azoto os exemplos de grupos de saída LG adequados são cloro, bromo, OM e OT. Quando X4 é N, a reacção também pode ser realizada de um modo estereosselectivo, utilizando materiais de partida enantiomericamente puros ou enriquecidos, nos quais o grupo de saída LG está ligado ao centro estereoquímico. Opcionalmente, podem estar presentes quantidades catalíticas ou estequiométricas de um iodeto de metal alcalino, tal como Lil, na reacção para facilitar a mesma através da substituição In situ do grupo de saída por iodo. 113
Por ligação ao oxigénio nucleófilo
(I), X4=0
Esquema 14
Relativamente ao esquema 14, os compostos de fórmula I podem ser preparados por formação de ligação através de substituição nucleófila de um grupo de saida (LG) no qual um álcool está a actuar como um nucleófilo de 0 em condições básicas para facilitar a reacção. Como base é utilizado, por exemplo, NaH ou Cs2C03, sendo a último preferido, para se obter produtos enantiomericamente puros, a temperaturas desde 0 a 100 °C em solventes polares apróticos, tal como DMF ou acetonitrilo. Exemplos de grupos de saida adequados são os sulfonatos, tal como OM e halogéneos, tal como cloro. 114
Por alquilação alfa em relação ao anel Q
Η h 1)base R* q2 1) base 2) R3-LG l X r4 k 1)base f R
2) R3-LG
Relativamente ao esquema 15, os compostos de fórmula I substituídos sem qualquer grupo R3 podem ser mono- ou dialquilados na posição alfa em relação ao anel Q. A dialquilação pode ser realizada sequencialmente para a introdução de dois grupos R3 iguais ou diferentes. De um modo preferido, são utilizados halogenetos, mesilatos ou tosilatos de alquilo primário como reagentes de alquilação (R3-LG) na reacção com um intermediário carbaniónico nucleófilo produzido por tratamento de compostos de fórmula I, substituídos sem nenhum ou com um grupo R3, com bases fortes, tais como NaH, LDA ou sais de metais alcalinos de HMDS, em solventes, tal como, por exemplo, THF, éter dietílico, hexanos ou tolueno a uma temperatura desde -100 a 50 °C. 115
Por preparação de um anel de trlazole
(I), X5=N Esquema 16
Relativamente ao esquema 16, intermediários portadores de um grupo de saida LG1; tais como SMe ou SEt, podem ser submetidos a reacção com hidrazina em solventes, tais como piridina, metanol, etanol, 2-propanol, THF ou semelhantes a -20 a 180 °C. A acilação subsequente com um agente de acilação portador de um grupo de saida LG2 num solvente adequado, tais como THF, piridina ou DMF a 0 até 100 °C leva a um intermediário aberto que forma um anel de triazole espontaneamente ou que pode ser compelido a fazê-lo por aquecimento a 50 a 200 °C, resultando na preparação de um composto de fórmula I. LG2 pode ser cloro ou qualquer outro grupo de saida adequado como, por exemplo, produzido por tratamento in situ do ácido correspondente (LG2=OH) com reagentes de activação correntes, tais como DCC, Dic, edci ou hbtu, com ou sem a presença de co-reagentes, tal como HOBt ou DMAP em solventes adequados, taisl como DMF, DCM, THF ou acetonitrilo a uma temperatura desde -20 a 100 °C. Alternativamente, acil-hidrazinas podem ser feitas reagir directamente com intermediários portadores de um grupo de saida LG1 nas condições descritas acima, para produzir compostos de fórmula I. 116
Por preparação do anel Q
G=Oalquilo ou outro grupo de saída
(I), X1=N, X2=0, X3=N
(I), X1=0, X2=N, X3=N
Esquema 17
Relativamente ao esquema 17, o anel Q dos compostos de fórmula I pode ser preparado por reacção de ésteres (G é por exemplo, OMe ou OEt) ou derivados de ácido activado, tal como cloretos ácidos (G é Cl) ou, de outro modo, como produzidos por tratamento dos ácidos correspondentes (G é OH) com reagentes de activação correntes, como aqui descrito acima, com N-hidroxiamidinas. Quando são utilizados ésteres, as condições adequadas incluem a utilização dos solventes 1-propanol, 2-propanol, EtOH ou tolueno, em conjunto, com uma quantidade estequiométrica de uma base, tal como terc-butóxido de potássio a 0 a 180 °C. Quando são utilizados derivados de ácido activado, a reacção pode ser realizada, por exemplo, em DMF, DCM, THF, piridina ou semelhantes a -20 a 120 °C. O intermediário acíclico inicialmente formado pode fechar o anel espontaneamente para formar um [1,2,4]oxadiazole ou pode ser aquecido em piridina, DMF, EtOH, MeOH ou as suas misturas aquosas, com ou sem 117 aditivos, tal como acetato de sódio, a 50 a 200 °C. Após reacção de acil-hidrazidas (G é NHNH2) com ésteres de imidato (alquilo é, por exemplo, Me ou Et), ou os sais correspondentes, em MeOH, EtOH, THF, DMF ou semelhantes a 0 a 150 °C, são produzidos os compostos de fórmula I, nos quais o anel Q é [1,3,4]oxadiazole.
Por N-alquilação de aminas heterocíclicas
Esquema 18
Relativamente ao esquema 18, os compostos de fórmula I são preparados por formação de ligação através de substituição nucleófila de um grupo de saida (LG), no qual o átomo de azoto, ao qual o grupo R3 está ligado, está a actuar como nucleófilo. A reacção é facilitada por desprotonação deste átomo de azoto para produzir um nucleófilo mais forte por tratamento com bases em solventes adequados, tais como LDA, sais de metais alcalinos de HMDS ou nBuLi em THF, éter dietilico ou tolueno, ou NaH em, por exemplo, DMF a uma temperatura desde -100 a 150 °C. Os grupos de saida adequados incluem, por exemplo, cloro, bromo, iodo, OM ou OT. Os intermediários úteis portadores de um tal grupo de saida podem ser preparados, por exemplo, por halogenação do composto correspondente no qual LG é hidrogénio. Por exemplo, os 118 alfa-cloro triazoles (LG é Cl e X5 é N) podem ser preparados por tratamento com S02C12 em solventes, tais como DCM e DMF.
Por desalquilação mediada pelo citocromo P450
Os compostos de fórmula I, nos quais X4 é azoto e R4 é alquilo, de um modo preferido, metilo, podem ser convertidos nos compostos correspondentes, nos quais R4 é hidrogénio por incubação com proteína de microssomas de fígado humano ou outras fontes de isoenzimas do citocromo P450, incluindo, de um modo preferido, a isoenzima 3A4, a 35-40 °C em, por exemplo, tampão aquoso de fosfato na presença de NADPH.
Por separação cromatográflca de enantlómeros
Enantiómeros praticamente puros (>95%) de compostos de fórmula I podem ser obtidos por separação cromatográfica das misturas racémicas ou escalémicas correspondentes utilizando, por exemplo, Chiralpak AD® ou Chiracel OJ® como fase estacionária e, por exemplo, 2-propanol ou etanol e misturas de hexanos e etanol, respectivamente, como eluentes.
Exemplos
As formas de realização adequadas da invenção serão agora ilustradas pelos seguintes exemplos não limitativos.
As medições de RMN foram feitas na escala delta (δ). 119
Os compostos preparados de acordo com os Exemplos 1 a 39 e 100 a 328 são intermediários.
Os compostos preparados de acordo com os Exemplos 40 a 99 e 329 a 794 são produtos finais. Todos os exemplos que não estão compreendidos nas reivindicações apensas não fazem parte da invenção e são para ser entendidos como exemplos de referência.
Intermediários
Exemplo 1 Ácido 6-metilpiridina-4-carboxílico
Um balão cheio de hidrogénio foi ligado a um balão contendo ácido 2-cloro-6-metilpiridina-4-carboxílico (2 g, 12,0 mmol), paládio a 10% em peso sobre carvão activado (0,5 g), trietilamina (4,8 mL) e etanol (24 mL) e, em seguida, agitado, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada através de celite, lavada com metanol e concentrada. O resíduo foi triturado com diclorometano e, em seguida, filtrado para proporcionar ácido 6-metilpiridina-4-carboxílico como um sólido branco; 1,05 g (66%). RMN de ΧΗ (MeOD) δ (ppm): 8,62 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 2,55 (s, 3H) . 120
Exemplo 2 l-Ciano-3-etilbenzeno
Foi borbulhado árgon numa solução de l-bromo-3-etilbenzeno (2,5 g, 13,5 mmol) em DMF (37 mL), durante 10 min. e, em seguida, foram adicionados cianeto de zinco (1,75 g, 14,9 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,56 g, 1,35 mmol).
Depois de agitar, a 80 °C, de um dia para o outro, a mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo (35 mL), em seguida, filtrada através de celite para remover o precipitado. O filtrado foi lavado com água (3x), solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. O produto foi purificado por cromatografia em coluna flash, utilizando 2% de acetato de etilo em hexano proporcionando um liquido incolor (1,42 g). GC-MS (M+): 131,18.
Exemplo 3 Ácido 3-etilbenzóico
Foi adicionado hidróxido de sódio 6 M (25 mL), a l-ciano-3-etilbenzeno (1 g, 7,62 mmol) em metanol (25 mL) e, em seguida, aquecido a 100 °C, de um dia para o outro. Depois de concentrar a mistura reaccional, a camada aquosa foi lavada com diclorometano (2X), em seguida, acidificada até pH cerca de 3 com HC1 12 Μ. O precipitado foi extraído com acetato de etilo, em seguida, lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado para proporcionar ácido 3-etilbenzóico como um óleo 121 incolor; 0, 770 g (28% de rendimento nos 2 passos). RMN de (CDC13), δ (ppm) : 7,76 (d, 2H), 7,43 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,19 (t, 3H).
Exemplo 4 Ácido 3-fluoro-5-metil-benzóico
Foi adicionado HC1 concentrado (30 mL), a uma suspensão arrefecida (-5 °C) de 5-amino-isoftalato de dimetilo (20 g, 95,6 mmol) em água (75 mL), seguido da adição em porções de NaN02 (7,5 g, 109 mmol). A mistura reaccional foi, então, agitada durante 15 min., após o que foi adicionado hbf4 (18 mL, 100 mmol, solução aquosa a 48%) . A mistura resultante foi agitada, a 0 °C, durante 30 min. e o precipitado formado foi recolhido por filtração e lavado com metanol frio (60 mL) e éter (60 mL) . O resíduo foi, então, decomposto por aquecimento num banho de óleo (-110 °C) . A mistura arrefecida foi, então, diluída com éter, concentrada sobre sílica gel e purificada por cromatografia flash com 5% de acetato de etilo em hexano como eluente, dando 9,0 g (44%) de produto como um sólido tipo lanugem branco. RMN de :Η (CDC13), δ (ppm): 8,57 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 3,97 (s, 6H).
Uma suspensão de éster dimetílico do ácido 5-fluoro- isoftálico (1,7 g, 8,0 mmol) em metanol (41 mL) foi tratada com hidróxido de sódio 1,0 N (7,2 mL, 7,2 mmol). A reacção foi deixada a agitar, de um dia para 0 outro, à temperatura ambiente. Depois de a solução ter sido concentrada, o resíduo foi dissolvido em água e transferido para uma ampola de decantação. A camada aquosa foi lavada com diclorometano (3 vezes) e, em seguida, acidificada com HC1 1,0 N até pH 2. Foi 122 utilizado acetato de etilo para extrair o precipitado, o qual foi, então, lavado com solução aquosa de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do solvente in vacuo, foi isolado um total de 1,3 g (83%) de éster monometílico do ácido 5-fluoro-isoftálico como um sólido branco. RMN de ΧΗ (DMSO), δ (ppm): 8,31 (t, 1H), 7,96 (m, 2H), 3,91 (s, 3H) .
Foram adicionados trietilamina (2,2 mL, 16,0 mmol) e cloroformato de isobutilo (1,0 mL, 8,0 mmol), a uma solução gelada de éster monometílico do ácido 5-fluoro-isoftálico (1,3 g, 6,7 mmol) em diclorometano (20 mL) e, em seguida, aquecidos até à temperatura ambiente. Depois de agitar durante 2 h, a mistura reaccional foi filtrada e concentrada. O resíduo foi re-dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e, em seguida, foi adicionado boro-hidreto de sódio (1,1 g, 29,02 mmol) em água (3 mL) gota a gota. Após 1 h, a reacção foi desactivada com metanol e, em seguida, diluída com acetato de etilo, lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, utilizando acetato de etilo a 30% em hexanos proporcionou 667 mg (54%) de éster metílico do ácido 3-fluoro-5-hidroximetil-benzóico como um óleo incolor. RMN de 1H (CDCI3), δ (ppm): 7,82 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 4,76 (s, 2H) , 3,93 (s, 3H) .
Foi adicionado etanol (2 mL), a um balão de fundo redondo contendo éster metílico do ácido 3-fluoro-5-hidroximetil-benzóico (667 mg, 3,6 mmol) e paládio (10% em peso sobre carvão activado, 300 mg) sob árgon. O balão foi evacuado, utilizando uma trompa de água e, em seguida, enchido com hidrogénio de um balão. Depois de agitar durante 2 h, o paládio sobre carvão foi removido por filtração através de celite. O filtrado foi, então, 123 concentrado para proporcionar 520 mg (87%) de éster metílico do ácido 3-fluoro-5-metil-benzóico. RMN de XH (CDC13), δ (ppm): 7,65 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,91 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) .
Foi adicionado hidróxido de litio 0,5 N (7,4 mL, 3,7 mmol), a uma solução de éster metilico do ácido 3-fluoro-5-metil-benzóico (520 mg, 3,1 mmol) em tetra-hidrofurano (7,4 mL) . A reacção foi agitada, a 75 °C, durante 2 h e, em seguida, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de água e, em seguida, acidificado (pH cerca de 2) pela adição de HC1 a 10% (aq.). Após extracção da camada aquosa com acetato de etilo, a camada orgânica foi, então, lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para proporcionar 469 mg (98%) de ácido 3-fluoro-5-metil-benzóico como um sólido branco. RMN de 1R (DMSO), d (ppm): 7,62 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 2,38 (s, 3H).
Exemplo 5 Ácido 3-metoximetil-benzóico
Uma mistura de éster metílico do ácido 3-bromometil- benzóico (556 mg, 2,4 mmol) e carbonato de potássio (670 mg, 4,9 mmol) em metanol (10 mL) e tetra-hidrofurano (10 mL) foi aquecida a 55 °C, durante 2 h. Depois de arrefecer, a mistura reaccional foi diluída com água e, em seguida, extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Depois de secar in vacuo, foi isolado éster metílico do ácido 3-metoximetil- 124 benzóico (436 mg, quantitativo) como um sólido branco. RMN de XH (CDC13), δ (ppm): 8,01 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,41 (s, 3H).
Foi adicionado hidróxido de sódio 1 N (3,6 mL, 3,6 mmol) ao éster metilico do ácido 3-metoximetil-benzóico (436 mg, 2,4 mmol) em metanol (5 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL). A reacção foi agitada, a 70 °C, durante 30 min. e, em seguida, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de água e, em seguida, acidificado (pH cerca de 2) pela adição de HC1 1 N (aq.). Após extracção da camada aquosa com acetato de etilo, a camada orgânica foi, então, lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para proporcionar 395 mg (98%) de ácido 3-metoximetil-benzóico como um sólido branco. RMN de 1R (DMSO), δ (ppm): 7,90 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 4,48 (s, 2H) , 3,31 (s, 3H) .
Exemplo 6 N-Hidroxi-3-metoxi-benzamidina
Utilizando o processo geral de Shine et al., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26:125-128, foram adicionados cloridrato de hidroxilamina (22 mL, 5 M, 110 mmol) e hidróxido de sódio (11 mL, 10 M, 110 mmol), a uma solução de 3-metoxibenzonitrilo (11,5 mL. 94 mmol) em etanol (130 mL) . A mistura reaccional foi, então, aquecida a refluxo (80 °C), durante 12 h. Depois da mistura ter sido arrefecida, a maior parte do solvente foi removida in vacuo. O produto em bruto foi partilhado entre acetato de etilo e água, lavado com solução 125 aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido in vacuo. A cromatografia flash sobre sílica gel, utilizando 35-50% de acetato de etilo em hexano produziu o composto em epígrafe (8,05 g, 52%). Os Exemplos 7-9 foram preparados por um método análogo ao processo dado no Exemplo 6 .
Exemplo 7 N-Hidroxi-benzamidina A N-hidroxi-benzamidina (4,83 g, 91%, sólido branco) foi obtida de benzonitrilo (4 g, 38,9 mmol), cloridrato de hidroxilamina (8,89 mL, 44,0 mmol) e hidróxido de sódio (4,49 mL, 45,0 mmol) em etanol (30 mL) . RMN de ΧΗ (CDC13), δ (ppm): 8,81 (pico largo, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 4,91 (s, 2H).
Exemplo 8 N-Hidroxi-3-metil-benzamidina A N-hidroxi-3-metil-benzamidina (3,65 g, 94%, sólido branco) foi obtida de m-tolunitrilo (3 g, 26,0 mmol), cloridrato de hidroxilamina (5,9 mL, 29,6 mmol), e hidróxido de sódio (3,0 mL, 29,9 mmol) em etanol (20 mL) . RMN de XH (CDC13) , δ (ppm): 8,25 (pico largo, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 2,38 (s, 3H). 126
Exemplo 9 3-Ciano-N-hidroxi-benzamidina A 3-ciano-I7-hidroxi-benzamidina (1,32 g, 52%, sólido branco) foi obtida de isoftalonitrilo (2 g, 15,6 mmol), cloridrato de hidroxilamina (3,12 mL, 5 M, 15,6 mmol) e hidróxido de sódio (15,6 mL, 1 M, 15,6 mmol) em etanol (20 mL) . A purificação foi realizada por cromatografia em coluna flash, utilizando 20-50% de acetato de etilo em hexanos. RMN de ΧΗ (DMSO), δ (ppm) : 9,91 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 6,01 (s 1, 2H).
Exemplo 10 5-Clorometil-3-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadlazole
Cloreto de cloroacetilo (0,72 mL, 9,03 mmol) e trietilamina (1,50 mL, 10,23 mmol) foram adicionados a N-hidroxi-3-metoxi-benzamidina (1 g, 6,02 mmol) em diclorometano (12,0 mL), a 0 °C e a mistura resultante foi agitada durante 20 min. Para efectuar a ciclização em oxadiazole, a solução foi concentrada e foi adicionada DMF (20 mL) ao residuo e aquecida a 120 °C, durante 5 h. O produto foi purificado por cromatografia flash, utilizando 10-20% de acetato de etilo em hexano proporcionando 0,90 g (66% de rendimento nos 2 passos) do composto em epígrafe (óleo amarelo). RMN de 1H (CDC13), δ (ppm): 7,68 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,07 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
Os Exemplos 11-14 foram preparados por um método análogo ao processo dado no Exemplo 10. 127
Exemplo 11 5-Clorometil-3-fenil-[1,2,4]oxadiazole 0 5-clorometil-3-fenil-[1,2,4]oxadiazole (1,62 g, 57% de rendimento nos 2 passos, óleo amarelo) foi obtido de cloreto de cloroacetilo (1,76 mL, 22,05 mmol) e trietilamina (3,32 mL, 24, 99 mmol) com Af-hidroxi-benzamidina (2 g, 14,7mmol) em diclorometano (29,3 mL). A purificação foi realizada por cromatografia flash, utilizando acetato de etilo a 10% em hexano. RMN de 1h (CDCI3), δ (ppm) : 8,08 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 4, 76 (s, 2H) .
Exemplo 12 5-Clorometil-3-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole O 5-clorometil-3-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (1,75 g, 62% de rendimento nos 2 passos, óleo amarelo) foi obtido de cloreto de cloroacetilo (1,59 mL, 20,0 mmol) e trietilamina (3,00 mL, 22,7 mmol) com A/-hidroxi-3-metil-benzamidina (2 g, 13,3 mmol) em diclorometano (26,6 mL). A purificação foi realizada por cromatografia flash, utilizando acetato de etilo a 10% em hexano. RMN de (CDC13), δ (ppm): 7,90 (s, 1H) , 7,87 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 2,34 (s, 3H) 128
Exemplo 13 3-(3-Clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzonitrilo 0 3-(3-clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzonitrilo (3,57 g, 43%) foi obtido de 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (4,05 g, 37,4 mmol) e cloreto de 3-cianobenzoílo (6,2 g, 37,4 mmol) em diclorometano (60 mL) com trietilamina (6,5 mL, 46,7 mmol). A purificação foi realizada por cromatografia sobre sílica gel. RMN de XH (CDC13), δ (ppm): 8,47 (s 1, 1H), 8,41 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,72 (t, 1H), 4,70 (s, 2H); GC-MS (M+) : 219.
Exemplo 14 3-(5-Clorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzonitrilo 3-(5-Clorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzonitrilo (1,2 g, 87%, sólido castanho-claro): 3-ciano-N-hidroxi-benzamidina (1,0 g, 6,2 mmol), trietilamina (1,5 mL, 10,6 mmol) e cloreto de cloroacetilo (0,74 mL, 9,3 mmol) em diclorometano (12 mL). A purificação foi realizada por descoloração com sílica gel. RMN de (CDC13), d (ppm): 8,40 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 4,77 (s, 2H).
Exemplo 15 3-Clorometil-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole
Foi adicionado cloreto de 3-metil-benzoílo (0,80 mL, 6,1 mmol), a uma solução de 2-cloro-T7-hidroxi-acetamidina 129 à temperatura (440 mg, 4,1 mmol) em diclorometano (10 mL), ambiente e a mistura resultante foi agitada durante 30 min. Em seguida, foi adicionada trietilamina (0,62 mL, 4,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 30 min. O produto foi partilhado para diclorometano e a camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente e cromatografia flash sobre silica (10 - 20% de acetato de etilo em hexanos), produziu o intermediário éster aciclico (814 mg) . Uma solução deste intermediário em DMF (10 mL) foi aquecida a 135 °C, durante 4 h. O produto foi partilhado para acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente e cromatografia flash sobre silica (5% de acetato de etilo em hexanos) produziu 3-clorometil-5-m-tolil-[1,2, 4]oxadiazole (469 mg, 54% nos 2 passos, sólido branco). RMN de (CDC13), δ (ppm): 7,99 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,43 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 2, 45 (s, 3H) .
Exemplo 16 3-Clorometil-5-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole
Foi adicionada DMF (10 mL), a uma mistura de ácido 3-fluorobenzóico (710 mg, 5,07 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (972 mg, 5.07 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (HOBt) (685 mg, 5.07 mmol) e 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (500 mg, 4,61 mmol), à temperatura ambiente e, em seguida, agitada, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água (3 vezes) e solução aquosa de cloreto de sódio, 130 seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Foi adicionada DMF (14 mL) ao resíduo e a solução resultante foi aquecida a 135 °C, durante 3,5 h, para efectuar a ciclização em oxadiazole. Depois de arrefecer, a mistura reaccional foi lavada com água (3 vezes) e solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Foi obtido 3-clorometil-5-(3—fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (383 mg, 35% de rendimento nos 2 passos, óleo amarelo) por cromatografia flash sobre silica gel, utilizando 5% de acetato de etilo em hexano. RMN de XH (CDC13), δ (ppm) : 7,96 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 4,68 (s, 2H).
Os Exemplos 17-30 foram preparados por um método análogo ao processo dado no Exemplo 16.
Exemplo 17 3-Clorometil-5-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazole O 3-clorometil-5-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazole (197 mg, 20% de rendimento nos 2 passos, sólido branco) foi obtido de ácido 3-tiofenocarboxílico (700 mg, 4,96 mmol), EDCI (950 mg, 4,96 mmol), HOBt (670 mg, 4,96 mmol) e 2-cloro-I7-hidroxi-acetamidina (538 mg, 5,46 mmol) em DMF (10 mL) . O produto acíclico foi purificado por cromatografia em coluna flash eluindo com diclorometano:hexano: acetato de etilo 2:1,2:0,8. O composto em epígrafe foi purificado por cromatografia em coluna flash, utilizando 5% de acetato de etilo em hexano. RMN de :Η (CDCI3), δ (ppm): 8,28 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,48 (m, 1H). 131
Exemplo 18 3-(3-Clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-metil-piridina A 3-(3-clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-metil-piridina (25 mg, 4% de rendimento nos 2 passos) foi obtida de ácido 5-metilnicotinico (472 mg, 3,44 mmol), EDCI (652 mg, 3,44 mmol), HOBt (465 mg, 3,44 mmol) e 2-cloro-I7-hidroxi-acetamidina (340 mg, 3,13 mmol) em DMF (10 mL). O intermediário aciclico foi purificado por cromatografia em coluna flash, utilizando acetato de etilo a 100%; também foi isolado 200 mg (30%) do éster aciclico como produto secundário.
Exemplo 19 3-Clorometil-5-(3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole O 3-clorometil-5-(3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (335 mg, 30% de rendimento nos 2 passos, sólido amarelo) foi obtido de ácido 3-nitrobenzóico (847 mg, 5,07 mmol), EDCI (972 mg, 5,07 mmol), HOBt (685 mg, 5,07 mmol) e 2-cloro-W-hidroxi-acetamidina (500 mg, 4,61 mmol) em DMF (10 mL) . O intermediário aciclico foi purificado por cromatografia em coluna flash, utilizando acetato de etilo a 100%. A purificação foi realizada por cromatografia em coluna flash, utilizando 15% de acetato de etilo em hexano. RMN de XH (CDCI3), δ (ppm) : 9,03 (t, 1H), 8,50 (t, 2H), 7,79 (t, 1H), 4,71 (s, 2H) 132
Exemplo 20 4-(3-Clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2-metil-piridina A 4-(3-clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2-metil-piridina (316 mg, 28% de rendimento nos 2 passos, óleo amarelo) foi obtida de ácido 6-metilpiridina-4-carboxilico (800 mg, 5,8 mmol), EDCI (1,12 g, 5,8 mmol), HOBt (788 mg, 5,8 mmol) e 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (575 mg, 5,3 mmol) em DMF (10 mL) com trietilamina (536 mg, 5,3 mmol). A purificação foi realizada por cromatografia em coluna flash, utilizando acetato de etilo a 30% em hexano. RMN de 1R (CDC13), δ (ppm): 8,75 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 4,70 (s, 2H) , 2,70 (s, 3H)
Exemplo 21 3-Clorometil-5-(3-etil-fenil)-[1,2,4]oxadlazole 0 3-clorometil-5- (3-etil-fenil)-[1, 2,4]oxadiazole (446 mg, 52% de rendimento nos 2 passos, óleo amarelo) foi obtido de ácido 3-etilbenzóico (770 mg, 3, 81 mmol), EDCI (803 mg, 4,19 mmol), HOBt (566 mg, 4,19 mmol) e 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (454 mg, 4,19 mmol) em DMF (10 mL) . A purificação foi realizada por cromatografia em coluna flash, utilizando 5% de acetato de etilo em hexano. RMN de ΧΗ (CDC13), δ (ppm): 7,96 (t, 2H), 7,42 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,28 (m, 3H). 133
Exemplo 22 3-(3-Clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-dimetil-amina A 3-(3-clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-dimetil-amina (40 mg, 4% de rendimento nos 2 passos, sólido amarelo) foi obtida de ácido 3-(dimetilamino)benzóico (656 mg, 3,97 mmol), EDCI (761 mg, 3,97 mmol), HOBt (536 mg, 3,97 mmol) e 2-cloro-N-
hidroxi-acetamidina (500 mg, 3,6 mmol) em DMF (10 mL) . A purificação foi realizada por cromatografia em coluna flash, utilizando 5% de acetato de etilo em hexano. RMN de 1h (CDC13), δ (ppm) : 7,46 (t, 2H), 7,37 (t, 1H), 6,94 (d, 1H) , 4,68 (s, 2H) , 3,04 (s, 6H) .
Exemplo 23 3-Clorometil-5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 3-Clorometil-5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (406 mg, 43% de rendimento nos 2 passos, sólido branco) foi obtido de ácido 3-clorobenzóico (708 mg, 4,52 mmol), EDCI (866 mg, 4,52 mmol), HOBt (611 mg, 4,52 mmol) e 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (446 mg, 4,11 mmol) em DMF (10 mL) . A purificação foi realizada por cromatografia em coluna flash, utilizando 5% de acetato de etilo em hexano. RMN de ΧΗ (CDC13), δ (ppm): 8,17 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,50 (t, 1H) , 4,68 (s, 2H) . 134
Exemplo 24 3-Clorometil-5-(3-tri fluorometoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 0 3-clorometil-5-(3-trifluorometoxi-fenil)- [1,2,4] oxadiazole (707 mg, 55% de rendimento nos 2 passos, óleo amarelo-claro) foi obtido de ácido 3-trifluorometoxibenzóico (1,05 g, 5,07 mmol), EDCI (972 mg, 5,07 mmol), HOBt (685 mg, 5,07 mmol) e 2-cloro-I7-hidroxi-acetamidina (500 mg, 4,61 mmol) em DMF (10 mL). A purificação foi realizada por cromatografia em coluna flash, utilizando 5% de acetato de etilo em hexano. RMN de (CDCI3), δ (ppm): 8,10 (m, 1H) , 8,03 (s, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 4,69 (s, 2H).
Exemplo 25 5-(3-Bromo-fenil)-3-clorometil-[1,2,4]oxadiazole O 5-(3-bromo-fenil)-3-clorometil-[1,2,4]oxadiazole (707 mg, 55% de rendimento nos 2 passos, sólido branco) foi obtido de ácido 3-bromobenzóico (1,05 g, 5,07 mmol), EDCI (972 mg, 5,0 7 mmol), HOBt (685 mg, 5,07 mmol) e 2-cloro-N-hidroxi- acetamidina (500 mg, 4,61 mmol) em DMF (10 mL) . A purificação foi realizada por cromatografia em coluna flash, utilizando 5% de acetato de etilo em hexano. RMN de 1R (CDC13) d (ppm): 8,10 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 4,69 (s, 2H). 135
Exemplo 26 3-Clorometil-5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazole 0 3-clorometil-5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazole (202 mg, 20%, sólido esbranquiçado) foi obtido de ácido tiofeno-2-carboxílico (649 mg, 5,1 mmol), 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (500 mg, 4,6 mmol), EDCI (972 mg, 5,1 mmol) e HOBt (684 mg, 5,1 mmol) em DMF (5 mL). A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando 5% de acetato de etilo em hexanos. RMN de (CDC13), δ (ppm) : 8,00 (s, 1H) , 7,83 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 4,13 (s, 2H) .
Exemplo 27 3-Clorometil-5-(3-fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole O 3-clorometil-5-(3-fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (312 mg, 46%, óleo incolor) foi obtido de ácido 3-fluoro-5-metil-benzóico (469 mg, 3,0 mmol), 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (363 mg, 3,3 mmol), EDCI (641 mg, 3,3 mmol) e HOBt (452 mg, 3,3 mmol) em DMF (5 mL). A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando 5% de acetato de etilo em hexanos. RMN de ΧΗ (CDC13), δ (ppm): 7,79 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,46 (s, 3H). 136
Exemplo 28 3-Clorometil-5-tiazol-4-il-[1,2,4]oxadiazole 0 3-clorometil-5-tiazol-4-il-[1,2,4]oxadiazole (37 mg, 5%, sólido amarelo) foi obtido de ácido tiazole-4-carboxílico (500 mg, 3,9 mmol), 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (462 mg, 4,3 mmol), EDCI (817 mg, 4,3 mmol) e HOBt (575 mg, 4,3 mmol) em DMF (5 mL) . A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando acetato de etilo a 30% em hexanos. RMN de *Η (CDC13), δ (ppm) : 9,02 (d, 1H) , 8,42 (d, 1H), 4,70 (s, 2H).
Exemplo 29 3-Clorometil-5-(3-iodo-fenil)-[1,2,4]oxadiazole O 3-clorometil-5-(3-iodo-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (2,9 g,
44%, sólido branco) foi obtido de ácido 3-iodo-benzóico (5,0 g, 20,2 mmol), 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (2,4 g, 22,2 mmol), EDCI (4,3 g, 22,2 mmol) e HOBt (3,0 g, 22,2 mmol) em DMF (10 mL). O intermediário éster aciclico foi purificado por cromatografia em coluna flash, utilizando 50-80% de acetato de etilo em hexanos. O composto em epígrafe foi purificado por cromatografia SPE (flash), utilizando 5% de acetato de etilo em hexanos. RMN de ΧΗ (CDC13), δ (ppm): 8,52 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 4,68 (s, 2H). 137
Exemplo 30 3-Clorometil-5-(3-metoximetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole O 3-clorometil-5-(3-metoximetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (193 mg, 34%, óleo amarelo-claro) foi obtido de ácido 3-metoximetil-benzóico (395 mg, 2,4 mmol), 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (284 mg, 2,6 mmol), EDCI (501 mg, 2,6 mmol) e HOBt (353 mg, 2,6 mmol) em DMF (5 mL) . A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando 5% de acetato de etilo em hexanos. RMN de 1h (CDCI3), δ (ppm) : 8,14 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,53 (t, 1H) , 4,68 (s, 2H), 4,54 (s, 2H) , 3, 44 (s, 3H) .
Exemplo 31 5-Furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol
Foi adicionado cloreto de 2-furoílo (0,76 mL, 7,66 mmol) de um modo gota a gota a uma solução de 4-metil-3-tiossemicarbazida (732 mg, 6,96 mmol) e piridina (7 mL) e a solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (100 mL), lavada sucessivamente com água (3x100 mL) e solução aquosa de cloreto de sódio (100 mL) . A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi suspenso em bicarbonato de sódio (70 mL, 69,6 mmol, aquoso 1 M) e deixado agitar, a 100 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi arrefecida até 0 °C, em seguida, trazida até pH cerca de 6 utilizando ácido clorídrico (70 mL, 1 N água). O composto em epígrafe (298 mg) foi recolhido por filtração como um sólido 138 branco. RMN de XH (CDC13), δ (ppm): 11,4 (s 1, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H).
Os Exemplos 32-35 foram preparados por um método análogo ao processo dado no Exemplo 31.
Exemplo 32 4-Metil-5-f enil-4Jí- [1,2,4] triazole-3-tiol O 4-metil-5-fenil-4.fi-[1, 2, 4]triazole-3-tiol (478 mg, sólido esbranquiçado) foi obtido de 4-metil-3-tiossemicarbazida (732 mg, 6,96 mmol) e piridina (7 mL) com cloreto de benzoilo (0,89 mL, 7,66 mmol). Em seguida, foi adicionado bicarbonato de sódio (70 mL, 69,6 mmol, aquoso 1 M), a 100 °C, de um dia para o outro e o composto em epigrafe foi recolhido por filtração. RMN de :Η (CDC13), δ (ppm): 12,3 (s 1, 1H) , 7,55 (m, 5H), 3,65 (s, 3H) .
Exemplo 33 4-Metil-5-piridin-2-il-4Jí- [1,2,4] triazole-3-tiol O 4-metil-5-piridin-2-il-4íí-[1, 2, 4] triazole-3-tiol (44 mg, sólido esverdeado) foi obtido de 4-metil-3-tiossemicarbazida (537 mg, 5,11 mmol) e piridina (7 mL) com cloridrato de cloreto de 2-piridinacarbonilo (1,00 g, 5,62 mmol). Em seguida, foi adicionado bicarbonato de sódio (51 mL, aquoso 1 M), a 100 °C, de um dia para o outro e o composto em epigrafe foi recolhido utilizando extracção e evaporação. RMN de 1n (CDC13), δ (ppm): 139 11,1 (s 1, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,02 (d, 1H) , 7,84 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H) .
Exemplo 34 5-(4-Benzil-morfolin-2-il)-4-metil-4H-[1,2,4]triazole-3- tiol (83,3 mg, sólido amarelo sujo) foi obtido de 4-metil-3-tiossemicarbazida (346 mg, 3,29 mmol) e piridina (7 mL) com cloridrato do cloreto de 4-benzil-2-morfolinacarbonilo (1,00 g, 3,62 mmol). Em seguida, foi adicionado bicarbonato de sódio (33 mL, aquoso 1 M), a 100 °C, de um dia para o outro e o composto em epigrafe foi recolhido utilizando extracção e evaporação. RMN de XH (CDC13) , δ (ppm) : 9,48 (s 1, 1H), 7,25 (m, 5H), 4,68 (dd, 1H) , 3,86 (dAb, 1H), 3,68 (tAB, 1H), 3,59-3,64 (m, 5H) , 3,07 (d, 1H), 2,88 (d, 1H), 2,61 (t, 1H), 2,37 (dt, 1H) .
Exemplo 35 5-terc-Butil-4-metil-4Jí- [1,2,4] triazole-3-tiol O 5-terc-butil-4-metil-4ií-[1, 2, 4] triazole-3-tiol (2,21 g, 83%, sólido esbranquiçado) foi obtido de 4-metil-3-tiossemicarbazida (1,80 g, 17,2 mmol) e piridina (20 mL) com cloreto de trimetilacetilo (1,92 mL, 15,6 mmol). Em seguida, foi adicionado hidróxido de sódio (200 mL, 5% água) e deixado agitar, a 60 °C, de um dia para o outro e o composto em epigrafe 140 foi recolhido por extracção e evaporação. RMN de ΧΗ (CDC13), δ (ppm): 11,7 (s 1, 1H), 3,72 (s, 3H) 1,40 (s, 9H).
Exemplo 36 4-Metil-5-piridin-3-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol
Uma solução de 4-metil-3-tiossemicarbazida (902 mg, 8.58 mmol), ácido nicotinico (960 mg, 7,80), EDCI (1,64 g, 8.58 mmol), HOBt (1,16 g, 8,58 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo (100 mL), lavada sucessivamente com ácido clorídrico (50 mL, aquoso a 10%), água (50 mL), carbonato de sódio saturado (50 mL, aquoso), água (50 mL) e solução aquosa de cloreto de sódio (50 mL) . A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi agitado em hidróxido de sódio (53,4 mL,
66,7 mmol, aquoso a 5%), a 60 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, em seguida, trazida cuidadosamente até pH cerca de 6 utilizando ácido clorídrico (aquoso 1 N) . A fase aquosa foi saturada com cloreto de sódio sólido, em seguida, extraída com acetato de etilo (4X50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio (100 mL), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada in vacuo (180 mg, sólido esbranquiçado). RMN de (CDC13), δ (ppm): 11,6 (s 1, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,83 (dd, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H).
Os Exemplos 37-39 foram preparados por um método análogo ao processo dado no Exemplo 36. 141
Exemplo 37 4-Metil-5-tiofeno-3-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 0 4-metil-5-tiofeno-3-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol (693 mg, sólido branco) foi obtido de 4-metil-3-tiossemicarbazida (902 mg, 8,58 mmol), ácido 3-tiofenocarboxilico (1 g, 7,80 mmol), EDCI (1,64 g, 8,58 mmol), HOBt (1,16 g, 8,58 mmol) em DMF (10 mL) . Em seguida, hidróxido de sódio (88 mL, 110 mmol, aquoso a 5%), a 60 °C, de um dia para o outro e o composto em epígrafe foi recolhido por extracção e evaporação. RMN de (CDCI3), δ (ppm) : 11,4 (s 1, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 3, 61 (s, 3H) .
Exemplo 38 4-Metil-5-tiazol-4-il-4Jí-[1,2,4]triazole-3-tiol O 4-metil-5-tiazol-4-il-4H- [1, 2, 4] triazole-3-tiol (71,2 mg, óleo amarelo pegajoso) foi obtido de 4-metil-3-tiossemicarbazida (902 mg, 8,58 mmol), 4-carboxitiazole (1,01 g, 7,80), EDCI (1,64 g, 8,58 mmol), HOBt (1,16 g, 8,58 mmol) em DMF (10 mL). Em seguida, hidróxido de sódio (43 mL, 54 mmol, aquoso a 5%), a 60 °C, de um dia para o outro e o composto em epígrafe foi recolhido por extracção e evaporação. 142
Exemplo 39 5-Ciclo-hexil-4-metil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 0 5-ciclo-hexil-4-metil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol (403 mg, sólido bege) foi obtido de 4-metil-3-tiossemicarbazida (1,80 g, 17,2 mmol), ácido ciclo-hexanocarboxilico (2 g, 15,6 mmol), EDCI (2,99 g, 17,2 mmol) e HOBt (2,10 g, 17,2 mmol) em DMF(20 mL);, em seguida, hidróxido de sódio (195 mL, 244 mmol, aquoso a 5%), a 60 °C, de um dia para o outro.
Exemplo 40 2-[5-(3-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-lH-benzoimidazole
Foi adicionado líí-benzoimidazole-2-tiol (150 mg, 1 mmol), a uma solução de 3-clorometil-5-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (30 mg, 0,13 mmol) e carbonato de potássio (50 mg, 0,36 mmol) em DMF (2 mL), à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo e o produto obtido por cromatografia flash, utilizando 20-100% de acetato de etilo em hexano. RMN de 1h (CDCI3), δ (ppm) : 7,71 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,42 (t, 1M, 7,18 (sobreposição, m, 3H), 4,52 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Os Exemplos 41-92 foram preparados por um método análogo ao processo dado no Exemplo 40. 143
Exemplo 41 5-(3-Metoxi-fenil)-3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 0 composto em epígrafe foi preparado de 3-clorometil-5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazole (50 mg, 0,22 mmol), carbonato de potássio (92,4 mg, 0,67 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazole-3-tiol (52,8 mg, 0,27 mmol) em acetonitrilo (1 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando 30-40% de acetato de etilo em hexanos para proporcionar 76 mg (90%) do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (CDC13), δ (ppm) : 7,68 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,15 (m, 2H) , 4,53 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H). LC-MS (M+l)+ 386,3.
Exemplo 42 3-[5- (l-Metil-5-tiofen-2-il-lJí-imidazol-2-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazol-3-il]-benzonitrilo O 3 - [5 - (l-metil-5-tiof en-2-il-l/í-imdazol-2- ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzonitrilo (39 mg, 47%, sólido branco) foi obtido de 3-clorometil-3-(5-clorometil- [1.2.4] oxadiazol-3-il)-benzonitrilo (50 mg, 0,22 mmol), carbonato de potássio (92,4 mg, 0,67 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol (52,8 mg, 0,27 mmol) em acetonitrilo (1 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando 50-70% de acetato de etilo em hexanos. RMN de (CDC13), δ (ppm): 8,34 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,60 (t, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 144 2H), 3,74 (s, 3H) . LS-MS calc. 380,05, encontrado (s, M+ 7,49 (d, 1H), 7,19 (m, 1H) , 4,70 (ES+varrimento total, C17H12N6OS2) (M+l)+ 381,04.
Exemplo 43 3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4]traiazol-3-ilsulfanilmetil)-5-fenil-[1,2,4]oxadiazole O 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]traiazol-3- ilsulfanilmetil)-5-fenil-[1,2,4]oxadiazole (41,2 mg, 44%, sólido esbranquiçado) foi obtido de 3-clorometil-5-fenil- [1,2,4]oxadiazole (50 mg, 0,26 mmol), carbonato de potássio (106 mg, 0,77 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol (60,8 mg, 0,31 mmol) em acetonitrilo (2 mL), a 60 °C, de um dia para o outro. A purificação foi realizada sobre sílica gel, utilizando acetato de etilo a 50% em hexanos. RMN de 1ti (CDC13), δ (ppm) : 8,09 (m, 2H) , 7,57 (m, 5H), 7,17 (dd, 1H), 4,53 (s, 2H), 3, 72 (s, 3H) .
Exemplo 44 2-[5-(3-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-lH-benzoimidazole O 2-[5-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3- ilmetilsulfanil]-5-metil-lH-benzoimidazole (75,5 mg, 70,5%, espuma branca) foi obtido de 3-clorometil-5-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (82 mg, 0,365 mmol), carbonato de potássio (210 mg, 1,520 mmol), 2-tiol-5-metil-lH-benzoimidazole (50 mg, 145 0,305 mmol) em acetonitrilo (3 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE flash, utilizando acetato de etilo a 50% em hexanos, seguida de trituração com acetato de etilo. RMN de 1R (CDC13), δ (ppm) : 11,95 (s 1, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,21 (dd, 2H), 7,17 (d, 1H), 4,40 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H), 2,50 (S, 3H) .
Exemplo 45 3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole O 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (76 mg, 85%, sólido branco) foi obtido de 3-clorometil-5-m-tolil-[1,2, 4]oxadiazole (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potássio (99,4 mg, 0,72 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol (56,7 mg, 0,27 mmol) em acetonitrilo (1 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando 50-70% de acetato de etilo em hexanos. RMN de ΧΗ (CDC13), δ (ppm): 7,89 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). 146
Exemplo 46 3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 0 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (84 mg, 86%, sólido branco) foi obtido de 3-clorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (60 mg, 0,23 mmol), carbonato de potássio (95 mg, 0,69 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol (54 mg, 0,27 mmol) em acetonitrilo (1 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando 40-60% de acetato de etilo em hexanos. RMN de :Η (CDC13), δ (ppm) : 8,38 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,68 (t, 1H) , 7,50 (t, 2H) , 7,19 (m, 1H) , 4,57 (s, 2H), 3,75 (s, 3H).
Exemplo 47 3-(3-Metoxi-fenil)-5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole O 3-(3-metoxi-fenil)-5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole (74,3 mg, 88%, sólido branco) foi obtido de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazole-3-tiol (53,3 mg, 0,27 mmol), 5-clorometil-3-(3- metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (50 mg, 0,22) mmol) e carbonato de potássio (92,6 mg, 0,67 mmol) em acetonitrilo (1 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando 40-70% de acetato de etilo em hexano. RMN de 1H (CDC13), δ (ppm): 7,62 (d, 1H), 7,52 (d, 147 2Η), 7,48 (d, 1H), 7,37 (t, 1H) , 7,18 (t, 1H) , 7,06 (m, 1H) , 4,64 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,71 (s, 3H). LC-MS (MH+): 386,06.
Exemplo 48 5-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-fenil-[1,2,4]oxadiazole O 5 - ( 4-metil-5-tiof en-2-il-4.fi- [1,2,4] triazol-3- ilsulfanilmetil)-3-fenil-[1,2,4]oxadiazole (79,9 mg, 87%, sólido branco) foi obtido de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol (86,8 mg, 0,44 mmol), 5-clorometil-3-fenil- [1,2,4]oxadiazole (50 mg, 0,26 mmol) e carbonato de potássio (152,0 mg, 1,1 mmol) em acetonitrilo (1 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando 40-70% de acetato de etilo em hexano. RMN de :Η (CDCls), δ (ppm) : 8,02 (d, 2H), 7,47 (m, 5H) , 7,18 (t, 1H) .
Exemplo 49 5-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole O 5 - (4-metil-5-tiof en-2-il-4ií- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (71,8 mg, 91%, sólido branco) foi obtido de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol (78,9 mg, 0,40 mmol), 5-clorometil-3-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (50 mg, 0,24 mmol) e carbonato de potássio (138,2 mg, 1,0 mmol) em acetonitrilo (1 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por 148 cromatografia SPE (flash), utilizando 45-65% de acetato de etilo em hexano. RMN de 1E (CDC13), δ (ppm) : 7,82 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 4,64 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). LC-MS (NM): 370,06.
Exemplo 50 3-[3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrilo O 3 - [3 - ( 4-metil-5-tiof en-2-il-4fí- [1,2,4] triazol-3- ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrilo (130 mg, 75%) foi obtido de 3-(3-clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzonitrilo (100 mg, 0,45 mmol) com K2CO3 ( 189 mg, 1,36 mmol) e 4-metil-5-(2-tienil)1,2,4-triazole-3-tiol (110 mg, 0,54 mmol) em acetonitrilo à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia flash, utilizando acetato de etilo a 50% em diclorometano. RMN de 1H (CDC13), δ (ppm): 8,38 (s 1,1H), 8,32 (d, 1H), 7,88 (d, 1H) , 7,68 (t,lH), 7,51 (dd, 2H), 7,18 (dd, 1H), 4,56 (s,2H), 3,75 (s,3H); LC-MS (M+H)+: 381.
Exemplo 51 3-[4-Metil-5-(2-metil-tiazol-4-il)-AH-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole O 3-[4-metil-5-(2-metil-tiazol-4-il)-AH-[1, 2, 4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (82,8 mg, 90%, sólido branco) foi obtido de 3-clorometil-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potássio 149 (99 mg, 0,72 mmol), 4-met±l-5-(2-metil-tiazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol (61 mg, 0,29 mmol) em acetonitrilo (2 mL), a 60 °C, de um dia para o outro. A purificação foi realizada sobre sílica gel, utilizando acetato de etilo a 80% em hexanos. RMN de XH (EDC13), δ (ppm) : 7,96 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) .
Exemplo 52 3-[5-(2-Metil-tiazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1,2,4]oxadlazole O 3-[5-(2-metil-tluazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (89 mg, 99%, sólido esbranquiçado) foi obtido de 3-clorometil-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potássio (99 mg, 0,72 mmol), 5-(2-metil-tiazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazole-2-tiol (57,3 mg, 0,29 mmol) em acetonitrilo (2 mL), a 60 °C, de um dia para o outro. A purificação foi realizada sobre sílica gel, utilizando acetato de etilo a 80% em hexanos. RMN de H1 (CDC13), δ (ppm): 7,97 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) . 150
Exemplo 53 3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazole 0 3 - (4-metil-5-tiofen-2-il-4.fí- [1,2,4] triazol-3- ilsulfanilinatil)-5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazole (80 mg, 88%, sólido branco) foi obtido de 3-clorometil-5-tiofen-2-il- [1,2,4]oxadiazole (50 mg, 0,25 mmol), carbonato de potássio (103 mg, 0,75 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol (59 mg, 0,30 mmol) em acetonitrilo (1 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando 50-70% de acetato de etilo em hexanos. RMN de :Η (CDC13), δ (ppm): 7,89 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 4,50 (t, 2H), 3,74 (s, 3H).
Exemplo 54 3-[5-(2,4-Dimetil-tiazol-5-il)-4-metil-4ií- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole O 3- [5- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -4-metil-4.fi- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (54,2 mg, 57%, sólido esbranquiçado) foi obtido de 3-clorometil-5-m-tolil- [1.2.4] oxadiazole (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potássio (99 mg, 0,72 mmol), 5-(2, 4-dimetil-tiazol-5-il)-4-metil-4H- [1.2.4] triazole-3-tiol (65,1 mg, 0,29 mmol) em acetonitrilo (2 mL), a 60 °C, de um dia para o outro. A purificação foi realizada sobre sílica gel, utilizando acetato de etilo a 80% em hexanos. RMN de ΧΗ (CDC13), δ (ppm): 7,88 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,43 (d, 6H). 151
Exemplo 55 3-[4-Metil-5-(5-nitro-furan-2-il)-4H- [1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole 0 3- [4-metil-5- (5-nitro-furan-2-il) — 4fí— [1, 2, 4] triazol-3- ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (77,9 mg, 81%, sólido amarelo) foi obtido de 3-clorometil-5-m-tolil- [1.2.4] oxadiazole (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potássio (99 mg, 0,72 mmol), 4-metil-5-(5-nitro-furan-2-il)-4H- [1.2.4] triazole-3-tiol (65,1 mg, 0,29 mmol) em acetonitrilo (2 mL), a 60 °C, de um dia para 0 outro. A purificação foi realizada sobre silica gel, utilizando acetato de etilo a 80% em. RMN de :H (CDCI3), δ (ppm) : 7,90 (m, 2H), 7, 46 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,33 (d, 1H) , 4,59 (s, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) .
Exemplo 56 4-[4-Metil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina A 4-[4-metil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3- ilmetilsulfanil)-4iJ-[l,2,4]triazol-3-il]-piridina (66 mg, 75%, sólido branco) foi obtida de 3-clorometil-5-m-tolil- [1,2,4]oxadiazole (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potássio (99 mg, 0,72 mmol), 4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol (55,3 mg, 0,29 mmol) em acetonitrilo (2 mL), a 60 °C, de um dia para o outro. A purificação foi realizada sobre sílica gel, utilizando acetato de etilo a 80% em hexanos. RMN de (CDCI3), δ (ppm) : 8,79 (dd, 2H), 7,89 (m, 2H), 7,63 (dd, 2H), 7,40 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,69 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) . 152
Exemplo 57 3-[5-(4-terc-Butil-fenil)-4-metil-4ií- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1,2,4]-oxadiazole 0 3 - [5-(4-terc-butil-fenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1,2,4]-oxadiazole (100 mg, 99%, sólido ceroso branco) foi obtido de 3-clorometil-5-m-tolil- [1.2.4] oxadiazole (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potássio (99 mg, 0,72 mmol), 5-(4-terc-butil-f enil)-4-metil-4.fi- [1.2.4] triazole-3-tiol (71,1 mg, 0,29 mmol) em acetonitrilo (2 mL), a 60 °C, de um dia para o outro. A purificação foi realizada sobre sílica gel, utilizando acetato de etilo a 80 % em hexanos. RMN de XH (CDC13), δ (ppm): 7,89 (m, 2H), 7,57 (m, 4H), 7,39 (d, 2H), 4, 55 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,35 (s, 9H) .
Exemplo 58 2-Cloro-5-[4-metil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina 2-Cloro-5-[4-metil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2, 4]triazol-3-il]-piridina (53,8 mg, 56%, sólido branco) foi obtida de 3-clorometil-5-m-tolil- [1.2.4] oxadiazole (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potássio (99 mg, 0,72 mmol), 5-(6-cloro-piridin-3-il)-4-metil-4H- [1.2.4] triazole-3-tiol (65,2 mg, 0,29 mmol) em acetonitrilo (2 mL), a 60 °C, de um dia para o outro. A purificação foi realizada sobre sílica gel, utilizando acetato de etilo a 80% em hexanos. RMN de ^ (CDC13), δ (ppm): 8,67 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 153 7,88 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Exemplo 59 2-[5- (3-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-benzooxazole O 2-[5-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3- ilmetilsulfanil]-benzooxazole (138 mg, 62%) foi obtido de 3-clorometil-5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazole (225,9 mg, 1,11 mmol), benzooxazole-2-tiol (167 mg, 1,00 mmol), carbonato de potássio (180 mg, 1,3 mmol) em DMF (4,5 mL), à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A purificação foi realizada sobre silica gel, utilizando 10-20% de acetato de etilo em hexanos. RMN de 1R (CDC13), δ (ppm): : 7,67 (d, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,43 (t, 1H), 7, 21 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,86 (s, 3H) .
Exemplo 60 3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazole O 3 - (4-metil-5-tiof en-2-il-4.fi- [1,2,4] triazol-3- ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazole (73,6 mg, 73%, sólido branco) foi obtido de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4]triazole-3-tiol (61 mg, 0,31 mmol), 3-clorometil-5-tiofen-3-il-[1,2, 4]oxadiazole (50 mg, 0,28 mmol) e carbonato de potássio (115 mg, 0,83 mmol) em acetonitrilo (1 mL), à 154 temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando 50-70% de acetato de etilo em hexano. RMN de (CDC13), δ (ppm) : 8,20 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,72 (s, 3H)
Exemplo 61 3-(5-Furan-2-il-4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole O 3-(5-furan-2-il-4-metil-4tf-[1, 2, 4] triazol-3- ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (51,0 mg, 76%, sólido branco) foi obtido de 3-clorometil-5-m-tolil- [1,2,4]oxadiazole (40,0 mg, 0,19 mmol), carbonato de potássio (79 mg, 0,58 mmol), 5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol (41,7 mg, 0,23 mmol) em acetonitrilo (2 mL), a 60 °C, de um dia para o outro. A purificação foi realizada sobre sílica gel, utilizando acetato de etilo a 80% em hexanos. RMN de 1ti (CDC13), δ (ppm): 7,88 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,77 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) .
Exemplo 62 5-(3-Fluoro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4.fi- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole O 5-(3-fluoro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole (75,4 mg, 83%, sólido branco) foi obtido de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazole-3-tiol (51 mg, 0,26 mmol), 3-clorometil-5-(3- 155 fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (50 mg, 0,24 mmol) e carbonato de potássio (98 mg, 0,71 mmol) em acetonitrilo (1 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando 55-60% de acetato de etilo em hexano. RMN de XH (CDC13) , δ (ppm): 7,89 (d, 1H), 7,78 (m 1H), 7,51 (m, 3H), 7,32 (m, 1H) , 7,18 (m, 1H), 4,55 (S, 2H) 3,74 (s, 3H).
Exemplo 63 2-(5-m-Tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-piridina A 2-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-piridina (27,3 mg, 96,5%) foi obtida de 3-clorometil-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (20,8 mg, 0,1 mmol) com piridina-2-tiol (12,2 mg, 0,11 mmol) e carbonato de potássio em DMF (0,8 mL), à temperatura ambiente, durante 15 h. A purificação foi realizada por cromatografia flash sobre sílica gel, utilizando acetato de etilo a 20% em hexano. RMN de 1R (CDC13), δ (ppm): 8,47 (dd, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90 (t, 1H) , 7,51 (dt, 1H) , 7,38 (d, 2H) , 7,26 (dd, 1H), 7,02 (dd, 1H), 4,61 (s, 2H), 2,42 (s, 3H) .
Exemplo 64 2-[5-(3-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-lfí-imidazo [4,5-b] piridina A 2-[5-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3- ilmetilsulfanil]-líí-imidazo [4,5-b]piridina (74,5 mg, 96%) foi obtida de 3-clorometil-5-(3-metoxi-fenil)-[1, 2, 4]oxadiazole (51,2 mg, 0,25 mmol), li7-imidazo [4, 5-b] piridina-2-tiol (37,5 mg, 156 0,23 mmol) e carbonato de potássio (80 mg, 0,58 mmol) em DMF (1,5 mL), à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A purificação foi realizada sobre sílica gel, utilizando 25-50% de acetato de etilo em diclorometano. RMN de (DMSO-d6), δ (ppm): 8,24 (s 1, 1H), 7,88 (s 1, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,55 (m, 3H) , 7,29 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,85 (s, 3H).
Exemplo 65 5-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole O 5-(3-fluoro-5-metil-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4.fi-[1, 2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole (58 mg, 68%, sólido branco) foi obtido de 3-clorometil-5-(3-fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (50 mg, 0,22 mmol), carbonato de potássio (91,5 mg, 0,66 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4.fi- [1.2.4] triazole-3-tiol (52,2 mg, 0,26 mmol) em acetonitrilo (1 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando 40-100% de acetato de etilo em hexanos. RMN de 1H (CDCI3) , δ (ppm): 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,73 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) . 157
Exemplo 66 3-Metil-5-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4.fi-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina A 3-metil-5- [3 - (4-metil-5-tiof en-2-il-4.fi- [1,2,4] triazol-3- ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina (19,0 mg, 43%, sólido amarelo-claro) foi obtida de 4-metil-5-tiof en-2-il-4fí- [1.2.4] triazole-3-tiol (26 mg, 0,13 mmol), 3-(3-clorometil- [1.2.4] oxadiazol-5-il)-5-metil-piridina (25 mg, 0,12 mmol) e carbonato de potássio (50 mg, 0,36 mmol) em acetonitrilo (1 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando acetato de etilo a 100%. RMN de *Η (CDC13), δ (ppm) : 9,13 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,19 (t, 1H) 4,57 (s, 2H) , 3,74 (s, 3H), 2,43 (s, 3H)
Exemplo 67 3-(4-Metil-5-fenil-4.fi-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole O 3- (4-metil-5-fenil-4tf- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - 5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (55,8 mg, 67%, sólido branco) foi obtido de 3-clorometil-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (48,4 mg, 0,23 mmol), carbonato de potássio (96 mg, 0,70 mmol), 4-metil-5-fenil-4tf-[1,2,4]triazole-3-tiol (44,4 mg, 0,23 mmol) em acetonitrilo (2 mL), a 60 °C, de um dia para o outro. A purificação foi realizada sobre silica gel, utilizando acetato de etilo a 50% em hexanos. RMN de 1H (CDC13), δ (ppm): 7,89 (m, 158 2Η), 7,64 (m, 2H) , 7,50 (m, 3H), 7,39 (m, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 3,61 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Exemplo 68 2-[4-Metil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)—4H—[1,2,4]triazol-3-il]-piridina A 2-[4-metil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3- ilmetilsulfanil)-4ϋ-[1,2, 4]triazol-3-il]-piridina (42,8 mg, 51%, sólido esbranquiçado) foi obtida de 3-clorometil-5-m-tolil- [1,2,4]oxadiazole (48,4 mg, 0,23 mmol), carbonato de potássio (96 mg, 0,70 mmol), 4-metil-5-piridin-2-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol (44,6 mg, 0,23 mmol) em acetonitrilo (2 mL), a 60 °C, de um dia para o outro. A purificação foi realizada sobre sílica gel, utilizando acetato de etilo a 50% em hexanos. RMN de 1H (CDC13), δ (ppm): 8,62 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Exemplo 69 4-Benzil-2-[4-metil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-morfolina A 4-benzil-2-[4-metil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3- ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-morfolina (95,8 mg, 83%, óleo transparente) foi obtida de 3-clorometil-5-m-tolil- [1.2.4] oxadiazole (59,9 mg, 0,29 mmol), carbonato de potássio (119 mg, 0,86 mmol), 5-(4-benzil-morfolin-2-il)-4-metil-4.fi- [1.2.4] triazole-3-tiol (83,3 mg, 0,29 mmol) em acetonitrilo 159 (2 mL), a 60 °C, de um dia para o outro. A purificação foi realizada sobre silica gel, utilizando 10% metanol in acetato de etilo. RMN de (CDC13), δ (ppm) : 7,88 (m, 2H), 7,31 (m, 7H), 4,75 (dd, 1H), 4,47 (dd, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,59 (s 1, 5H), 3,20 (d, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,30 (dt, 1H).
Exemplo 70 4-[4-Metil-5-(5-tiofen-3-il-[l,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil) — 4iJ— [ 1,2, 4] triazol-3-il] -piridina A 4-[4-metil-5-(5-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3- ilmetilsulfanil) — 4fí— [ 1,2, 4] triazol-3-il] -piridina (24 mg, 34%, sólido branco) foi obtida de 3-clorometil-5-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazole (40 mg, 0,20 mmol), carbonato de potássio (82,5 mg, 0,60 mmol), 4-metil-5-piridin-4-il-4.fi-[1,2,4] triazole-3-tiol (38,3 mg, 0,20 mmol) em acetonitrilo (2 mL), a 60 °C, de um dia para o outro. A purificação foi realizada sobre silica gel, utilizando 10% metanol em acetato de etilo. RMN de (CDC13), δ (ppm): 8,80 (s 1, 2H), 8,20 (dd, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,70 (s, 3H).
Exemplo 71 3- (4-Metil-5-tiofen-2-il-4.fi- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiazol-4-il-[1,2,4]oxadiazole O 3 - (4-metil-5-tiofen-2-il-4.fi- [1,2,4] triazol-3- ilsulfanilmetil)-5-tiazol-4-il-[1,2,4]oxadiazole (44 mg, 67%, sólido branco) foi obtido de 3-clorometil-5-tiofen-2-il- 160 [1,2,4]oxadiazole (37 mg, 0,18 mmol), carbonato de potássio (75,3 mg, 0,54 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4.fi- [1,2,4] triazole-3-tiol (43 mg, 0,22 mmol) em acetonitrilo (1 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando 50-100% de acetato de etilo em hexanos. RMN de (DMSO), δ (ppm): 9,37 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 4,54 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) .
Exemplo 72 3- ( 4-Metil-5-tiof en-2-il-4.fi- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole O 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4.fi-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-5-(3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (21,1 mg, 13%, sólido branco) foi obtido de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol (91 mg, 0,46 mmol), 3-clorometil-5-(3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (100 mg, 0,42 mmol) e carbonato de potássio (173 mg, 1,25 mmol) em acetonitrilo (2 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando acetato de etilo a 60% em hexano. RMN de 1R (CDCI3), δ (ppm): 8,96 (s, 1H), 8,44 (t, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,19 (t, 1H) , 4,59 (s, 2H), 3,76 (s, 3H) 161
Exemplo 73 2-Metil-4-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4.fi-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina A 2-metil-4- [3 - (4-metil-5-tiof en-2-il-4.fi- [1,2,4] triazol-3- ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina (59,2 mg, 66%, sólido branco) foi obtida de 4-metil-5-tiofen-2-il-4.fi- [1,2,4]triazole-3-tiol (51 mg, 0,26 mmol), 4-(3-clorometil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il)-2-metil-piridina (50 mg, 0,24 mmol) e carbonato de potássio (100 mg, 0,72 mmol) em acetonitrilo (1 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando acetato de etilo a 100%. RMN de XH (CDC13), δ (ppm) : 8,71 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,65 (s, 3H)
Exemplo 74 3-[4-Metil-5-(5-m-tolil-[1,2, 4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina A 3-[4-metil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3- ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina (30 mg, sólido esbranquiçado) foi obtida de 3-clorometil-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potássio (100 mg, 0,72 mmol), 4-metil-5-piridin-3-il-4H-[1,2,4]triazole- 3-tiol (46,1 mg, 0,24 mmol) em acetonitrilo (2 mL), CD O 0 0 to um dia para 0 outro. A purificação foi realizada sobre silica gel, utilizando 5% metanol em acetato de etilo. RMN de XH (CDCI3) , δ (ppm): OO to O (s 1, 1H), 8,76 (s 1, 1H), 8 ,03 (m, 1H), 162 7,88 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H) , 7,40 (m, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 3,66 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Exemplo 75 3- ( 4-Metil-5-tiof eno-3-il-4H- [l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole O 3-(4-metil-5-tiofeno-3-il-4.fi-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (60 mg, sólido branco) foi obtido de 3-clorometil-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potássio (100 mg, 0,72 mmol), 4-metil-5-tiofeno-3-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol (47,3 mg, 0,24 mmol) em acetonitrilo (2 mL), a 60 °C, de um dia para o outro. A purificação foi realizada sobre sílica gel, utilizando acetato de etilo a 40% em diclorometano. RMN de ^ (CDC13), δ (ppm) : 7,87 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Exemplo 76 3-(4-Metil-5-tiazol-4-il-4ii- [1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole O 3 - (4-metil-5-tiazol-4-il-4.fí- [1,2,4] triazol-3- ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (30 mg, sólido esbranquiçado) foi obtido de 3-clorometil-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potássio (100 mg, 0,72 mmol), 4-metil-5-tiazol-4-il-4.fi- [1,2, 4] triazole-3-tiol (47,5 mg, 0,24 mmol) em acetonitrilo (2 mL), a 60 °C, de um 163 dia para o outro. A purificação foi realizada sobre sílica gel, utilizando acetato de etilo a 60% em diclorometano. RMN de XH (CDC13), δ (ppm): 8,89 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Exemplo 77 5-(3-Iodo-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2, 4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole O 5-(3-iodo-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4.fi- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole (725 mg, 97%, sólido branco) foi obtido de 3-clorometil-5-(3-iodo-fenil)- [1.2.4] oxadiazole (500 mg, 1,56 mmol), carbonato de potássio (647 mg, 4,68 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4tf-[1,2, 4]triazole-3-tiol (369 mg, 1,87 mmol) em acetonitrilo (10 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, utilizando acetato de etilo a 40% em hexanos. RMN de 1R (CDC13), δ (ppm): 8,44 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,51 (m, 2H) , 7,26 (t, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 4,54 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
Exemplo 78 5-(3-Etil-fenil)-3 - (4-metil-5-tiof en-2-il-4ff- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole O 5-(3-etil-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanyhnetil)-[1,2,4]oxadiazole (28,1 mg, 27%, sólido branco) foi obtido de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- 164 [1,2,4]triazole-3-tiol (59 mg, 0,30 mmol), 3-clorometil-5-(3-etil-fenil)- [1,2,4]oxadiazole (60 mg, 0,27 mmol) e carbonato de potássio (111 mg, 0,80 mmol) em acetonitrilo (1 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando acetato de etilo a 50% em hexano. RMN de :Η (CDCI3), δ (ppm) : 7,90 (t, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,18 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 1,26 (t, 3H)
Exemplo 79 2-[5-(2-Metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -lfí-benzoimidazole O 2-[5-(2-Metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-lfí-benzoimidazole (46,0 mg, 59%, sólido branco) foi obtido de 2-mercaptobenzimidazole (41 mg, 0,27 mmol), 4-(3-clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2-metil-piridina (50 mg, 0,24 mmol) e carbonato de potássio (100 mg, 0,72 mmol) em DMF (1 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando acetato de etilo 100% e triturado com éter. RMN de (DMSO-dg), δ (ppm): 8,72 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 4,81 (s, 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, 1H) , 7,47 (t, 2H) 2H), 2,59 (s, 3H) 165
Exemplo 80 2-[5-(3-lodo-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]—li?— benzoimidazole O 2-[5-(3-iodo-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-lff-benzoimidazole (36 mg, 51%, sólido branco) foi obtido de 3-clorometil-5-(3-iodo-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (50 mg, 0,16 mmol), carbonato de potássio (65 mg, 0,47 mmol), li?— benzoimidazole-2-tiol (23 mg, 0,16 mmol) em DMF (1 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando acetato de etilo a 50-100% em hexanos, seguida de trituração com acetato de etilo. RMN de (DMSO), δ (ppm) : 12,73 (s 1, 1H) , 8,30 (s, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 4,78 (s, 2H).
Exemplo 81 3- ( 4-Metil-5-trif luorometil-4i7- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole
0 3- (4-metil-5-trif luorometil-4i7- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (54,3 mg, 80%, óleo transparente) foi obtido de 3-clorometil-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (40 mg, 0,19 mmol), carbonato de potássio (79 mg, 0,58 mmol), 4-metil-5-triflurometil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol (35,1 mg, 0,19 mmol) em acetonitrilo (2 mL), a 60 °C, de um dia para o outro. A purificação foi realizada sobre silica gel, utilizando acetato de etilo a 50% em hexanos. RMN de 1R 166 (CDCls), δ (ppm) : 7,87 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,69 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) .
Exemplo 82 2, 6-Dicloro-4-[4-metil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina A 2, 6-dicloro-4-[4-metil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2, 4]triazol-3-il]-piridina (51,4 mg, 62%, sólido esbranquiçado) foi obtido de 3-clorometil-5-m-tolil- [1.2.4] oxadiazole (40 mg, 0,19 mmol), carbonato de potássio (79 mg, 0,58 mmol), 5-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-4-metil-4H- [1.2.4] triazole-3-tiol (50,1 mg, 0,19 mmol) em acetonitrilo (2 mL), a 60 °C, de um dia para o outro. A purificação foi realizada sobre silica gel, utilizando acetato de etilo a 80% em hexanos. RMN de XH (CDC13), δ (ppm): 7,87 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,40 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,71 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H).
Exemplo 83 3-(4-Metil-5-p-tolil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole O 3-(4-metil-5-p-tolil-4tf-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (57,8 mg, 81%, sólido esbranquiçado) foi obtido de 3-clorometil-5-m-tolil- [1,2,4]oxadiazole (40 mg, 0,19 mmol), carbonato de potássio (79 mg, 0,58 mmol), 4-metil-5-p-tolil-4.fi- [ 1,2, 4 ] triazole-3-tiol (39,4 mg, 0,19 mmol) em acetonitrilo (2 mL), a 60 °C, de um dia 167 para o outro. A purificação foi realizada sobre silica gel, utilizando acetato de etilo a 80% em hexanos. RMN de 1H (CDC13), δ (ppm): 7,88 (m, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,42 (d, 6H).
Exemplo 84
Dimetil-{3 - [3 - (4-metil-5-tiof en-2-il-4il- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenil}-amina A dimetil-{3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4.fi-[1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenil}-amina (28,0 mg, 85%, sólido branco) foi obtida de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazole-3-tiol (18 mg, 0,093 mmol), 3-(3-clorometil- [1.2.4] oxadiazol-5-il)-fenil]-dimetil-amina (20 mg, 0,084 mmol), e carbonato de potássio (35 mg, 0,25 mmol) em acetonitrilo (1 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando acetato de etilo a 70% em hexano. RMN de XH (CDC13), δ (ppm): 7,49 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,17 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,72 (s, 3H) , 3,00 (s, 6H)
Exemplo 85 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole O 5- (3-cloro-f enil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4i7- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole (76,8 mg, 90%, sólido branco) foi obtido de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- 168 [1,2,4]triazole-3-tiol (47 mg, 0,24 mmol), 3-clorometil-5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (50 mg, 0,22 mmol) e carbonato de potássio (91 mg, 0,66 mmol) em acetonitrilo (1 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando acetato de etilo a 70% em hexano. RMN de 1H (CDCI3), δ (ppm) : 8,09 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,18 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,73 (s, 3H)
Exemplo 86 3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4.fi-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-trifluorometoxi-fenil)[1,2,4]oxadiazole O 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4.fi-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-5-(3-trifluorometoxi-fenil)[1,2,4]oxadiazole (144,0 mg, 91%, sólido branco) foi obtido de 4-metil-5-tiofen-2-il-4A- [1,2,4] triazole-3-tiol (78 mg, 0,39 mmol), 3-clorometil-5-(3-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (100 mg, 0,36 mmol) e carbonato de potássio (149 mg, 1,08 mmol) em acetonitrilo (2 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando 55% de acetato de etilo em hexano. RMN de 1h (CDC13), δ (ppm): 8,04 (d, 1H) , 7,95 (s, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,18 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,74 (s, 3H) 169
Exemplo 87 3- (5-Ciclo-hexil-4-metil-4i7- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole 0 3-(5-ciclo-hexil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (10,5 mg, óleo transparente) foi obtido de 3-clorometil-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potássio (165 mg, 1,20 mmol), 5-ciclo-hexil-4-metil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol (94,6 mg, 0,48 mmol) em acetonitrilo (3 mL), a 60 °C, de um dia para o outro. A purificação foi realizada sobre sílica gel, utilizando amoníaco a 2% (2 N metanol) em diclorometano. RMN de XH (CDC13), δ (ppm) : 7,88 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,42 (d, 3H), 1,74 (m, 7H), 1,34 (m, 3H) .
Exemplo 88 3- (5-terc-Butil-4-metil-4.fi- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole O 3-(5-terc-butil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (56,8 mg, sólido branco) foi obtido de 3-clorometil-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potássio (100 mg, 0,72 mmol), 5-terc-butil-4-metil-4i7- [1,2, 4] triazole-3-tiol (41 mg, 0,24 mmol) em acetonitrilo (2 mL), a 60 °C, de um dia para 0 outro. A purificação foi realizada sobre sílica gel, utilizando acetato de etilo a 80% em hexanos. RMN de 1H (CDC13), δ (ppm): 170 7,89 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,43 (m, 3H) , 1,45 (s, 9H) .
Exemplo 89 5-(3-Bromo-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4.fi- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole O 5-(3-bromo-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole (83,4 mg, 86%, sólido branco) foi obtido de 4-metil-5-tiofen-2-il-4.fi- [1.2.4] triazole-3-tiol (47 mg, 0,24 mmol), 5-(3-bromofenil)-3-clorometil-[1,2,4]oxadiazole (60 mg, 0,22 mmol) e carbonato de potássio (91 mg, 0,66 mmol) em acetonitrilo (2 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando acetato de etilo a 60% em hexano. RMN de :Η (CDC13), δ (ppm) : 8,25 (t, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,73 (s, 3H)
Exemplo 90 2-[5-(3-Bromo-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-lH-benzoimidazole O 2-[5-(3-bromo-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-lfí-benzoimidazole (71,1 mg, 84%, sólido branco) foi obtido de 2-mercaptobenzimidazole (35 mg, 0,23 mmol), 5-(3-Bromo-fenil)-3-clorometil-[1,2,4]oxadiazole (60 mg, 0,22 mmol) e carbonato de potássio (91 mg, 0,66 mmol) em DMF (2 mL), à temperatura 171 ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando acetato de etilo a 35% em hexano e triturado com éter. RMN de ΧΗ (DMSO-d6), δ (ppm): 12,78 (s largo, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,14 (m, 2H), 4,77 (s, 2H)
Exemplo 91 5-(3-Metoximetil-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-lsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole O 5-(3-metoximetil-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4]triazol-3-lsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole (76 mg, 90%, sólido branco) foi obtido de 3-clorometil-5-(3-metoximetil-fenil) -[1,2,4]oxadiazole (50 mg, 0,21 mmol), carbonato de potássio (87 mg, 0,63 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4A- [1.2.4] triazole-3-tiol (50 mg, 0,25 mmol) em acetonitrilo (2 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando acetato de etilo a 40-70% em hexanos. RMN de ΧΗ (CDC13), δ (ppm): 8,06 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,18 (t, 1H) , 4,54 (s, 2H) , 4,50 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,43 (s, 3H).
Exemplo 92 2-[5-(3-Metoximetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-lH-benzoimidazole O 2-[5-(3-metoximetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3- ilmetilsulfanil]-lií-benzoimidazole (62 mg, 84%, sólido branco) 172 foi obtido de 3-clorometil-5-(3-metoximetil-fenil)- [1,2,4]oxadiazole (50 mg, 0,21 mmol), carbonato de potássio (87 mg, 0,63 mmol), líí-benzoimidazole-2-tiol (32 mg, 0,21 mmol) em DMF (2 mL), à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia SPE (flash), utilizando acetato de etilo a 40-100% em hexanos. RMN de :Η (DMSO), δ (ppm): 8,09 (d, 2H), 7,59 (m, 2H) , 7,46 (s 1, 2H) , 7,14 (m, 2H) , 4,77 (s, 2H) , 4,51 (s, 2H), 3,35 (s, 3H).
Exemplo 93 4 - [3 - (4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina
Uma solução de cloreto de isonicotinoilo (2,0 g, 11,2 mmol) em diclorometano foi tratada com 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (1,58 g, 14,6 mmol), seguida de adição de trietilamina (4,67 mL, 33,6 mmol) de um modo gota a gota. Depois de agitar, à temperatura ambiente 1 h, a extracção com acetato de etilo utilizando lavagens de água e solução aquosa de cloreto de sódio proporcionou o intermediário oxi-acilo (utilizado sem mais purificação, 150 mg, 0,7 mmol). Uma solução do produto em bruto em acetonitrilo (2 mL) e DMSO (2 mL) com K2C03 (292 mg, 2,1 mmol) e 4-metil-5-tiofen-2-il-4.fi-[1,2, 4] triazole-3-tiol (140 mg, 0,7 mmol) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 24 h seguida de 1,5 h a 120 °C (tubo selado). O processamento aquoso padrão com acetato de etilo utilizando lavagens de água e solução aquosa de cloreto de sódio seguida de cromatografia sobre sílica gel proporcionou o composto em epígrafe (110 mg, 44%). RMN de XH (CDC13), δ (ppm): 8,41 dd,2H), 7,92 dd,2H), 7,50 173 dd,lH), 7,47 dd,1H), 7,18 dd,1H), 4,58 (s,2H), 3,74 (s,3H); LC-MS (M+H)+: 357. 0 Exemplo 94 foi preparado por um método análogo ao processo dado no Exemplo 93.
Exemplo 94 4-[5-(4-Meti 1-5-tiofen-2-il-4.fi-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piridina A 4-[5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4íf-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piridina (12 mg, 5%) foi obtida de N-hidroxi-isonicotinamidina (200 mg, 1,4 mmol) com cloreto de cloroacetilo (0,11 mL, 1,4 mmol) e trietilamina (0,5 mL, 3,5 mmol); o processamento aquoso deu o intermediário (150 mg, 0,7 mmol); tratado com K2C03 (292 mg, 2,1 mmol) e 4-metil-5-tiofen-2-il-4.íí- [1,2,4] triazole-3-tiol (140 mg, 0,7 mmol). A purificação foi realizada por cromatografia sobre silica gel e recristalização. RMN de :Η (CDC13), δ (ppm) : 8,76 (dd,2H), 7,89 (dd,2H), 7,53 (dd,lH), 7,48 (dd,1H), 7,18 (dd,lH), 4,71 (s,2H), 3,73 (s,3H); LC-MS (M+H)+: 357.
Exemplo 95 2—{1—[5—(3-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-l-metil-lH-imidazo[4, 5-b]piridina e 2-[5-(3-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1-metil-lií-imidazo [4,5-b] piridina 174
Foi adicionado THF (3 mL), a uma mistura de hidreto de sódio (60%, 8 mg, 0,2 mmol) e 2-[5-(3-metoxi-fenil)- [1.2.4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-ltf-imidazo[4,5—to]piridina (24,6 mg, 0,072 mmol) e a mistura resultante foi agitada, a 0 °C, durante cerca de 15 min. Foi adicionado iodeto de metilo (20 pL, 0,32 mmol), a mistura resultante foi agitada, a 0 °C, durante 2 h. A reacção foi desactivada pela adição de diclorometano (10 mL) e água (2 mL) . Após agitação vigorosa, os extractos orgânicos (10 mL, mais 3X5 mL) foram eluidos através de uma coluna de extracção Chem Elut (Varian, N° de cat. 1219-8002) . A purificação utilizando cromatografia SPE (5 g silica), utilizando acetato de etilo/diclorometano/hexano 25/25/50 a 50/25/25 produziu dois produtos. O primeiro produto a eluir foi 2-{1-[5-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-1-metil-lfí-imidazo [4, 5-b]piridina (6 mg, 23%). RMN de ΧΗ (CDC13), δ (ppm): 8,46 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,55 (d, 1H) , 7,42 (t,lH), 7,14 (m, 2H), 5,67 (q, 1H) , 3,88 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,01 (d, 3H). O segundo produto a eluir foi 2-[5-(3-metoxi-fenil)- [1.2.4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1-metil-lH-imidazo[4,5- b]piridina (12 mg, 47%). RMN de (CDC13), δ (ppm): 8,44 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,41 (t, 1H) , 7,13 (m, 1H), 4,90 (s, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H). O Exemplo 96-97 foi preparado por um método análogo ao processo dado no Exemplo 95. 175
Exemplo 96 3-[1-Metil-l-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole 0 3- [1-metil-l- ( 4-metil-5-tiof en-2-il-4.fi- [1,2,4] triazol-3- ilsulfanil)-etil]-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (13 mg, 47%) foi obtido de 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2, 4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole ( 25, 5 mg, 0,069 mmol) com hidreto de sódio a 60% i [37 mg, 0,92 mmol) e iodeto de metilo (0,10 mL, 1,6 mmol) em THF (3 mL) , à temperatura ambiente, durante 2 h. 0 produto foi extraído com acetato de etilo e purificado por SPE 20-40% de acetato de etilo em diclorometano:hexano 1:1. RMN de :Η (CDC13), δ (ppm): 7,83 (s 1, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,13 (m, 1H) , 3,50 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) , 1,95 (s, 6H) .
Exemplo 97 3 - [1- (4-Metil-5-tiofen-2-il-4.fí- [l,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole 0 3-[1-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanil)-etil]-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (6,1 mg, 17%) foi obtido de 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4íí-[1,2, 4] triazol-3- ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (33,8 mg, 0,091 mmol) com hidreto de sódio a 60% (17 mg, 0,42 mmol) e iodeto de metilo (20 pL, 0,32 mmol) em THF (2,5 mL), à temperatura ambiente, durante lh. O produto foi extraído com diclorometano e purificado por SPE 25-40% de acetato de etilo em clorofórmio:hexano 1:1. RMN de ΧΗ (CDC13), δ (ppm): 7,89 (s 1, 176 2Η), 7,50 (d, 1H), 7,46 (d, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,16 (m, 1H) , 4,89 (q, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,90 (d, 3H).
Exemplo 98 3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazole-3-sulfonilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole e 3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole-3-sulfinilmetil)-5-m-tolil- [1.2.4] oxadiazole
Foi adicionado diclorometano (2,5 mL), a uma mistura de ácido 3-cloro-benzenocarboperoxóico (57-85%, 49,5 mg, 0,16-0,25 mmol) e 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2, 4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (45 mg, 0,12 mmol) e a mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A reacção foi desactivada pela adição de diclorometano (10 mL) e hidróxido de sódio 1 M (3 mL) . Após agitação vigorosa, os extractos orgânicos (10 mL, mais 3X5 mL) foram eluidos através de uma coluna de extracção Chem Elut (Varian, N° de cat. 1219-8002). A purificação foi realizada por cromatografia SPE (5 g sílica), utilizando 10-30% de acetato de etilo em diclorometano:hexano 1:1 produziu dois produtos. O primeiro produto a eluir foi 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazole-3-sulfonilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (12,3 mg, 25%). RMN de XH (CDC13) , δ (ppm) : 7,83 (s 1, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,36 (d, 3H). O segundo produto a eluir foi 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazole-3-sulfinilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (33,2 mg, 71%). RMN de ΧΗ (CDC13) , δ (ppm): 7,87 (s 1, 2H), 7,59 177 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,22 (m, 1H) , 5,05 (dAB 1H), 4,90 (d,®, 1H), 4,03 (s, 3H) , 2,39 (d, 3H) .
Exemplo 99 5- (3-Furan-3-il-f enil )-3-( 4-metil-5-tiof en-2-il-4.fi- [1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole A 5- (3-iodo-f enil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4fí- [1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole (50 mg, 0,10 mmol) num frasco foi adicionado ácido 3-furanoborónico (17 mg, 0,16 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (6 mg, 0,0052 mmol), éter dimetilico de etileno glicol (1 mL) e carbonato de sódio 2 Μ (1 mL) . O frasco foi, então, selado e aquecido a 90 °C, durante 1 h sob agitação vigorosa. A reacção foi arrefecida, diluida com acetato de etilo, lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, filtrada e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna flash, utilizando acetato de etilo a 70% em hexanos. A purificação adicional por trituração com uma mistura de éter dietílico e hexanos e depois filtração proporcionou o composto em epígrafe como um sólido bege 25 mg (57%). RMN de (CDC13), δ (ppm): 8,18 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,17 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,73 (s, 3H) . 178
Intermediários
Exemplo 100 Ácido pirimidina-4-carboxilico. 3-Metil-pirimidina (9,41 g, 100 mmol), permanganato de potássio (26,9 g) e carbonato de sódio (10,6 g) foi mantido a refluxo em água (100 mL), durante 72 h, seguido de filtração através de celite. O filtrado foi lavado com várias porções de DCM e AcOEt antes de acidificar com HC1 conc. O precipitado formado foi recolhido e lavado com água para produzir 1,37 g do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de 1H (DMSO-d6) d (ppm) : 13,94 (s 1, 1H), 9,37 (d, 1H), 9,07 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H) .
Exemplo 101 Ácido 5-cloro-tiofeno-3-carboxílico. Ácido tiofeno-3-carboxílico (17,51 g, 136,6 mmol) e l-cloropirrolidina-2,5-diona (23,7 g) foram mantidos a refluxo em ácido acético (200 mL), durante 4 h, sob árgon, antes de verter para água (700 mL) . A extracção foi repetida com várias porções pequenas de DCM, seguidas de retro-extracção dos orgânicos combinados com várias porções pequenas de hidróxido de sódio aquoso 2 M, deu uma solução aquosa alcalina combinada que foi lavada com DCM antes de acidificar com HC1 conc., para precipitar o material em bruto. Este precipitado foi recristalizado de água para produzir 14,98 g do composto em epígrafe como um sólido cinzento contaminado com, 179 aproximadamente, 20% molar de um produto secundário diclorado como avaliado por MS e RMN de 1H. RMN de *Η (DMSO-d6) d (ppm) : 8,15 (d, 1H), 7,37 (d, 1H).
Exemplo 102 Ácido 3-metilsulfanil-benzóico
Foi adicionado iodeto de metilo (0,972 mL), a uma mistura de ácido 3-mercapto-benzóico (601 mg, 3,9 mmol) e carbonato de potássio (2,7 g, 19,5 mmol) em DMF (8 mL) num banho de gelo. Depois da reacção ter sido aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora, a mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água (3X), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para proporcionar o éster metilico do ácido 3-metilsulfanil-benzóico (684 mg, 96%, óleo amarelo). RMN de (CDC13), δ (ppm): 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 3,92 (s, 3H) , 2,53 (s, 3H) . O éster metilico do ácido 3-metilsulfanil-benzóico (684 mg, 3,8 mmol) e NaOH 1 N (5,6 mL, 5,6 mmol) em metanol (8 mL) e THF (8 mL) foram aquecidos a 70 °C, durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada e, em seguida, o resíduo foi diluído com água. Após acidificação com HC1 1 N até pH -2, a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo e, em seguida, lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para proporcionar ácido 3-metilsulfanil-benzóico (616 mg, 97%, sólido branco). RMN de ^ (DMSO), δ (ppm): 13,1 (s 1, 1H) , 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 2,52 (s, 3H). 180
Exemplo 103 Ácido 3-ciclopropil-benzóico
Foi adicionado dietil-zinco 1,0 M em hexanos (27,3 mL, 27.3 mmol), a uma solução de 2,4,β-triclorofenol (5,4 g, 27.3 mmol) em diclorometano (100 mL), a -40 °C. Depois de agitar durante 15 minutos, foi adicionado diiodo-metano (2,2 mL, 27.3 mmol), a —40 °C e agitado durante mais 15 minutos. Foi, então, adicionado l-bromo-3-vinil-benzeno (2,5 g, 13,7 mmol) à mistura reaccional, deixada aquecer até à temperatura ambiente e deixada a agitar, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano, lavada com HC1 1 N (2x), bicarbonato de sódio saturado (2x), sulfito de sódio saturado, hidróxido de sódio 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O GC-MS revelou que a mistura reaccional continha l-Bromo-3-ciclopropil-benzeno e l-bromo-3-vinil-benzeno.
Para remover o bromo-3-vinil-benzeno, a mistura em bruto foi feita reagir com permanganato de potássio. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de permanganato de potássio/água (1,5 g/20 mL), a uma solução da mistura em bruto (~3,5 g) em THF (40 mL), a 0 °C e, em seguida, deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após 1 hora, a reacção foi diluída com éter dietílico, lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna flash eluída com 100 hexanos proporcionou l-bromo-3-ciclopropil-benzeno (2,20 g, 81%) . 181
Foi adicionado, gota a gota, n-butil-lítio 1,6 M em hexanos (3,2 mL, 5,1 mmol), a uma solução de l-bromo-3-ciclopropil-benzeno a -78 °C e agitada durante 1 hora. Esta mistura reaccional foi, então, transferida via cânula para um balão de fundo redondo de 250 mL, munido com uma barra de agitação, aproximadamente, V4 cheio com dióxido de carbono sólido e agitada durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada e, em seguida, o resíduo foi diluído com água. A camada aquosa foi lavada com diclorometano (3x), acidificada com HC1 1 N até pH ~2 e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para proporcionar 3-ciclopropil-benzóico (356 mg, 43%, sólido branco). RMN de ΧΗ (DMSO), δ (ppm) : 12,90 (S 1, 1H) , 7,71 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 0,99 (m, 2H), 0,70 (m, 2H) .
Exemplo 104 Ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-benzóico A um balão contendo 3-aminobenzoato de etilo (1 g, 6.05 mmol) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (3,16 g, 14.5 mmol), trietilamina (500 mg, 4,94 mmol) e THF (10 mL) e deixado agitar, a 60 °C, durante duas horas e, em seguida, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. O THF foi removido in vacuo, e o éster em bruto foi partilhado entre acetato de etilo e água, lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido in vacuo. O produto foi, então, purificado por cromatografia em coluna flash, utilizando 15% de acetato de etilo em hexano 182 proporcionando 2 g de éster etílico do ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-benzóico (pasta branca).
Ao éster etílico do ácido 3-terc-butoxicarbonilamino- benzóico em bruto (~2,0 g, 0,00754 mmol) foi adicionado THF (15 mL) e 0,5M LiOH (15 mL). A mistura foi aquecida durante duas horas, a 75 °C e o THF foi removido in vacuo depois de arrefecer. O precipitado foi filtrado da mistura remanescente e o filtrado foi transferido para uma ampola de decantação. A camada aquosa foi lavada com diclorometano (3x) e foi acidificada até pH ~5 utilizando HC1 1 Μ. O produto foi, então, extraído com acetato de etilo, lavado com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. Foi isolado 730 mg de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-benzóico (sólido branco). RMN de ΧΗ (DMSO-de) δ (ppm) : 9,58 (s, 1H), 8,16 (s, 1H) , 7,63 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 1,49 (s, 9H)
Exemplo 105 Ácido 3-zcetil-benzóico
Foi adicionado hidróxido de sódio 6M (25 mL), a 3-acetilbenzonitrilo (850 mg, 5,82 mmol) em metanol (25 mL) e, em seguida, aquecido a 90 °C, de um dia para o outro. Depois de concentrar a mistura reaccional, a camada aquosa foi lavada com diclorometano (2x), em seguida, acidificada até pH ~3 com HC1 12 Μ. O precipitado foi extraído com acetato de etilo, em seguida, lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e 183 concentrado para proporcionar ácido 3-etilbenzóico como um óleo incolor; 0,800 g (92%). RMN de *Η (CDC13) δ (ppm): 8,70 (s, 2H), 8,33 (d, 2H), 8,24 (d, 2H), 7,64 (t, 1H) , 2,70 (S, 3H) .
Exemplo 106
Hidrazida do ácido 2-metil-isonicotínico
Foi adicionado diclorometano (10 mL), a sal de cloridrato do ácido 2-metil-nicotínico (l,lg, 6,34 mmol) e foi adicionado lentamente cloreto de oxalilo (6,95 mL, 13,9 mmol) sob árgon, enquanto o balão era arrefecido em gelo. Foi adicionada dimetilformamida (2 gotas) e a reacção foi deixada a agitar, de um dia para o outro no decurso do que aqueceu até à temperatura ambiente. A reacção foi concentrada e foi adicionado THF (lOmL) ao balão e foi colocado num banho de gelo. Foi adicionado metanol (5mL) e a reacção foi deixada a agitar durante uma hora. A reacção foi concentrada e o residuo foi partilhado entre NaHC03 (sat) e AcOEt. O produto foi extraído três vezes com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. A purificação foi realizada por tubo de extracção em fase sólida (20% AcOEt/hexanos), para dar o composto em epígrafe como um óleo transparente. RMN de CDC13 D(ppm): 8,51 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). O éster metílico do ácido 2-metil-isonicotínico (316,5 mg, 2,093 mmol) foi dissolvido em MeOH (7 mL) sob árgon e foi adicionado mono-hidrato de hidrazina a 98% (1 mL, 20,93 mmol). A reacção foi deixada a agitar, sob árgon, à temperatura ambiente, durante dezoito horas. A reacção foi concentrada para dar o 184 composto em epígrafe (271,9 mg, 86%) como um sólido branco. RMN de XH CDC13 □ (ppm) : 8,59 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 3,09 (s 1, 3H), 2,60 (s, 3H).
Exemplo 107
Hidrazida do ácido 5-cloro-2-fluoro-benzóico.
Passo 1: Éster metílico do ácido 5-cloro-2-fluoro-benzóico: Foi adicionado metanol (20 mL), a uma solução de cloreto de 5-cloro-2-fluoro-benzoílo (1,2 g, 6,2 mmol) em diclorometano (10 mL) num banho de gelo. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 3 h e, em seguida, concentrada para proporcionar éster metílico do ácido 5-cloro-2-fluoro-benzóico (1,17 g, 100%). RMN de 1E (CDC13), δ (ppm): 7,93 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 3,96 (s, 3H) . Passo 2: Hidrazida do ácido 5-cloro-2-fluoro-benzóico: Uma mistura de éster metílico do ácido 5-cloro-2-fluoro-benzóico (1,17 g, 6,2 mmol) e mono-hidrato de hidrazina (0,451 mL, 9,3 mmol) em etanol (20 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para 0 outro. A mistura reaccional foi concentrada e, em seguida, o resíduo foi triturado com éter dietílico, para proporcionar hidrazida do ácido 5-cloro-2-fluoro-benzóico (497 mg, 42%, sólido branco). RMN de XH (DMSO), δ (ppm): 9,66 (s 1, 1H), 7,58 (m, 2H) , 7,36 (m, 1H), 4,58 (s 1, 2H). O Exemplo 108 foi preparado analogamente ao exemplo 107. 185
Exemplo 108
Hidrazida do ácido 3-ciano-benzóico
Cloreto de 3-ciano-benzoílo (3 g, 18,12 mmol) em diclorometano (5 mL) e metanol (20 mL) foi agitado à temperatura ambiente e, de um dia para o outro. O solvente foi removido utilizando um evaporador rotativo para proporcionar um sólido branco (3,76 g). RMN de 1H (DMSO) □ (ppm): 8,33 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 3,89 (d, 3H).
Uma mistura de éster metilico do ácido 3-ciano-benzóico (2 g, 12 mmol) e mono-hidrato de hidrazina (0,60 mL, 12 mmol) em etanol (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada e, em seguida, o resíduo foi triturado com éter dietílico para proporcionar hidrazida do ácido 3-ciano-benzóico (1,02 g, 51%, sólido cor-de-rosa). RMN de (DMSO) D(ppm): 10,31 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 4,50 (s, 1H).
Exemplo 109
Hidrazida do ácido 2-cloro-isonicotínico HOBt (823 mg, 6,09 mmol) e EDCI (1,2 g, 6,09 mmol) foram adicionados a uma suspensão de ácido 2-cloro-isonicotínico (800 mg, 5,08 mmol) em acetonitrilo (10,3 mL), à temperatura ambiente. Após duas h foi adicionada, gota a gota, a 0 °C, uma solução de mono-hidrato de hidrazina (0,493 mL, 10,2 mmol) em acetonitrilo (5,0 mL). Após 30 min, o solvente foi removido utilizando um evaporador rotativo e o resíduo foi diluído com 186 acetato de etilo, desactivado com água, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado para proporcionar hidrazida do ácido 2-cloro-isonicotínico (493 mg, 57%, sólido amarelo). RMN de 1E (DMSO) d (ppm) : 10,21 (s 1, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 4,69 (s 1, 2H).
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao exemplo 109:
Exemplo Na 1) Nome 110 Hidrazida do ácido 2-fluoro-5-metil-benzóico 111 Hidrazida do ácido pirimidina-4-carboxílico
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 6:
Exemplo Ns Nome 112 3-Fluoro-N-hidroxi-benzamidina 113 N-Hidroxi-tiofeno-3-carboxamidina 114 2-Cloro-N-hidroxi-propionamidina 115 3,N-Di-hidroxi-benzamidina 116 N-Hidroxi-2-metil-benzamidina 117 N-Hidroxi-2-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-acetamidina 118 3-Cloro-N-hidroxi-benzamidina 119 N-Hidroxi-2-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-acetamidina 120 2,5-Difluoro-N-hidroxi-benzamidina 187
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao
Exemplo 31:
Exemplo Ns Nome 121 4-Metil-5-piridin-3-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 122 4-Butil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 123 4-(3-Metoxi-propil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 124 4-Benzil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazole-3-tiol 125 4-Furan-2-ilmetil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 126 5-Tiofen-2-il-4-tiofen-2-ilmetil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 127 4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazole-3-tiol 128 4-Furan-2-ilmetil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 129 4-Etil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 130 4-Etil-5-piridin-3-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 131 4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazole-3-tiol 132 4-Furan-2-ilmetil-5-piridin-3-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 133 4-Etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 134 4-Etil-5-(3-fluoro-fenil)-4H-[l,2,4]triazole-3-tiol 135 4-Eti1-5-(4-fluoro-fenil)-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 136 5-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-4-furan-2-ilmetil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 137 4-Eti1-5-(3-metil-tiofen-2-il)-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 138 4-Etil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 139 5-(2-Cloro-6-metil-piridin-4-il)-4-etil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 140 5-(5-Bromo-furan-2-il)-4-etil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 188 (continuação)
Exemplo N2 Nome 141 4-Etil-5-(3-metoxi-tiofen-2-il)-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 142 4-Etil-5-(tetra-hidro-furan-2-il)-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 143 Éster metilico do ácido 4-etil-5-tioxo-4,5-di-hidro-1H-[1,2,4]triazole-3-carboxilico
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 36:
Exemplo N2 Nome 144 5-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-etil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 145 5-(2-Cloro-6-metoxi-piridin-4-il)-4-etil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 146 4-Etil-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 147 4-Propil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 148 4-Etil-5-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 149 4-Etil-5-(l-metil-lH-imidazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 150 3-(5-Mercapto-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzonitrilo 151 5-(3-Cloro-fenil)-4-metil-4H-[l,2,4]triazole-3-tiol 152 5-(4-Cloro-fenil)-4-metil-4H-[l,2,4]triazole-3-tiol 153 5-(2—fluoro-fenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 154 5-(3-fluoro-fenil)-4-metil-4H-[l,2,4]triazole-3-tiol 155 5-(4-fluoro-fenil)-4-metil-4H-[l,2,4]triazole-3-tiol 156 5-Benzo[b]tiofen-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 157 5-(3-metoxi-fenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 158 5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 189
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 36:
Exemplo Ns Nome 159 4-Etil-5-(4-metoxi-fenil)-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 160 5-(3,5-Difluoro-fenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 161 5-(2,6-Difluoro-fenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 162 5-(4-Butoxi-fenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 163 5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-4-etil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 164 4-Etil-5-pirimidin-5-il-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 165 4-Etil-5-furan-3-il-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 166 4-(Tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-5-tiofeno-2-il-2, 4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 167 5-Ciclopentil-4-etil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 168 4-Etil-5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona
Exemplo 169 5-(3,5-Dicloro-fenil)-4-etil-4H-[l,2,4]triazole-3-tiol Ácido 3,5-dicloro-benzóico (382 mg, 2 mmol) foi misturado com trietilamina (606 mg, 3 mmol) em THF (6 mL), a 10 °C. Em seguida, foi adicionado, gota a gota, cloroformato de isobutilo (300 mg, 2,2 mmol) e agitado durante 45 min. À mistura reaccional, foi adicionada 4-metil-3-tiossemicarbazida (238,4 mg, 2 mmol). Depois de ter sido agitada, à temperatura 190 ambiente, durante 10 min, a mistura reaccional foi aquecida até 70 °C, de um dia para o outro. Processamento corrente. O produto foi purificado por cromatografia em coluna com 25-30% de acetato de etilo em hexanos para dar 46,4 mg (8,5%) de 5-(3,5-dicloro-fenil)-4-etil-4H-[l,2,4]triazole-3-tiol.
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 169:
Exemplo N2 Nome 170 5-(3-Metilfenil)-4-etil-4H-[l,2,4]triazole-3-tiol 171 5- (4-Metilfenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 172 4-Etil-5-(3-nitrofenil)-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 173 5 - (2,5-Difluorofenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 174 5- (3-Clorofenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol 175 5- (4-Clorofenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol
Exemplo 176 4-Etil-5-metoximetil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona
Passo 1: N-Etil-2-(metoxiacetil)hidrazinacarbotioamida: Ácido metoxiacético (360 mg, 3,99 mmol), 4-etil-3-tiossemicarbazida (581 mg, 4,87 mmol), diisopropilcarbodiimida (615 mg, 4,87 mmol) e hidroxibenzotriazole (69,6 mg, 0,51 mmol) foram misturados em dimetilformamida (10 mL) e agitados, sob árgon à temperatura ambiente, durante 19 h. Após evaporação até à secura o produto em bruto, foi utilizado directamente no passo seguinte. MS (ESI) m/z 192 (M+l). Passo 2: 4-Etil-5-metoximetil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona: N-Etil-2-(metoxiace til) hidrazinacarbotioamida (760 mg crude, 4 mmol) e bicarbonato 191 de sódio (560 mg, 6,6 mmol) foram suspensos em água (15 mL) e aquecidos a refluxo, durante 5 h. Após arrefecimento e filtração, o filtrado foi acidificado com ácido clorídrico concentrado, seguido de extracção com acetato de etilo. Após evaporação até à secura o produto em bruto foi recristalizado em acetato de etilo/heptano. A filtração e recristalização das águas-mães deu um rendimento combinado de 325 mg (47%) do composto em epigrafe. RMN de 1H (CDCI3), δ (ppm): 4,47 (s, 2H), 4,13 (q, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,38 (t, 3H).
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 176:
Exemplo N2 Nome 177 4-Metil-5-piridin-4-il-2,4-di-hidro-[1,2, 4]triazole-3-tiona 178 4-Alil-5-furan-2-il-2, 4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 179 4-Etil-5-(4-metoxi-fenoximetil)-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 180 4-Etil-5-fenoximetil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3- tiona 181 4-Etil-5-hidroximetil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 182 4-Etil-5-(2-metoxi-etil)-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 183 4-Etil-5-metilsulfanilmetil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 184 5-Etoximetil-4-etil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 185 5-Furan-3-il-4-metil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 186 4-Metil-5-pirimidin-4-il-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 192 (continuação)
Exemplo N2 Nome 187 4-Etil-5-piridazin-4-il-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 188 4-Etil-5-piridin-4-ilmetil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 189 4-Etil-5-(6-hidroxi-piridin-3-il)-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 190 4-Etil-5-(4-hidroxi-fenil)-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 191 4-Etil-5-p-toliloximetil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 192 4-Etil-5-(6-metoxi-piridin-3-il)-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 193 4-Etil-5-(2-metoxi-piridin-4-il)-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 194 4-Etil-5-pirimidin-2-il-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 195 4-Etil-5-(5-metoxi-pirimidin-2-il)-2, 4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona
Exemplo 196 4-Furan-2-ilmetil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol
Uma solução de hidrazida de ácido fórmico (439 mg, 7, 809 mmol) em piridina (20 mL) foi adicionada a uma solução de 2-isotiocianatometil-furano (1 g, 7,185 mmol) em piridina (20 mL) . A reacção ocorreu à temperatura ambiente, de um dia para o outro e foi adicionado etanol (20 mL) directamente à reacção e colocada num banho a 80 °C, de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o composto em epígrafe (1,09 g, 83%) foi obtido de purificação por cromatografia SPE sobre sílica gel com 500 mL a 20%, 250 mL a 25%, 250 mL a 30%, 250 mL a 35%, 193 250 mL a 40% e 250 mL a 50% de acetato de etilo em hexanos. RMN de XH (CD30D), δ (ppm) : 14,0 (s 1, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,52 (q, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,42 (m, 1H) , 4,90 (s, 2H) .
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 196:
Exemplo N2 Nome 197 4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2, 4]triazole-3-tiol 198 4-Ciclopropilmetil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol
Exemplo 199 4-Ciclopropil-5-tiofen-2-il-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona A uma pasta de hidrazida do ácido tiofeno-2-carboxílico (866 mg, 6,09 mmol) em iPrOH (25 mL) foi adicionado isotiocianato-ciclopropano (602 mg, 6,08 mmol). A mistura foi agitada, a 70 °C, durante 72 h e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. O precipitado branco foi filtrado e suspenso em Me0H:H20 (9:1, 40 mL), em conjunto, com NaOH aq. (2%, 5 mL). A mistura reaccional foi agitada, a 70 °C, de um dia para o outro e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. O pH foi ajustado até cerca de 4 com HC1 aq. (1 N) . O precipitado branco formado foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo (829 mg, 61%). RMN de (CD30D), δ (ppm): 7,67 (dd, 1H) , 7,63 194 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,14 (m, 2H) , 0,86 (m 2H) .
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 199:
Exemplo Ns Nome 200 5-Furan-2-il-4-(2-metoxi-etil)-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 201 4-Ciclopropil-5-furan-2-il-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 202 Éster metilico do ácido (3-tiofen-2-il-5-tioxo-l,5-di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il)-acético 203 4-Ciclopropilmetil-5-tiofeno-2-il-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 204 4-(2-Metoxi-etil)-5-tiofen-2-il-2, 4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 205 Tiofen-2-il-4-(2,2,2-trifluoroetil)-2, 4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 206 4-Ciclopropil-5-pirimidin-4-il-2, 4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona 207 4-Ciclopropil-5-piridin-3-il-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona
Exemplo 208 4-Etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol A uma solução de 4-etil-3-tiossemicarbazida (2,38 g, 20 mmol) e trietilamina (6,06 g, 60 mmol) em THF (30 mL), foi adicionado anidrido trifluoroacético (5,04 g, 24 mmol). A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante uma h e aquecida a 60 °C, de um dia para o outro. Processamento 195 corrente, o produto foi triturado com hexanos para dar 564 g de 4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol como um sólido castanho pálido. RMN de 1R (CDC13) d(ppm) : 12,64 (w, 1H), 4,22 (q, 2H) e 1,44 (t, 3H).
Exemplo 209 4-Etil-3-metanossulfonil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole O composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o método descrito em Ãkerblom et al. J. Med. Chem. 16, 312 (1973). 4-Etil-3-metilsulfanil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole (1,14 g, 5,06 mmol), foi dissolvido em ácido acético glacial (20 mL) seguido da adição de peróxido de hidrogénio a 30% (5 mL). Depois de agitar, à temperatura ambiente, durante 16 h foi adicionado mais peróxido de hidrogénio a 30% (5 mL) . A mistura foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente, em seguida, aquecida até 100 °C, durante 2,5 h. Depois de arrefecer num banho de gelo/água a reacção foi neutralizada com hidróxido de sódio e extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, evaporadas até à secura e secas in vacuo produzindo o composto em epígrafe (0,78 g, 60%). RMN de ΧΗ (CDC13), δ (ppm): 7,60 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,51 (q, 2H), 3,58 (s, 3H), 1,55 (t, 3H). 196 209: 0 composto seguinte foi preparado analogamente ao Exemplo
Exemplo N& Nome 210 4-(5-Metanossulfonil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina
Exemplo 211 4-(2-Hidroxi-etil)-5-tiofen-2-il-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona A uma pasta de LAH (38,1 mg, 1,00 mmol) em THF anidro (8 mL) foi adicionado, gota a gota, ácido (3-tiofen-2-il-5-tioxo-1,5-di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il)-acético (101 mg, 0,42 mmol) em THF anidro (4 mL) . A mistura foi feita reagir durante 2 h e, em seguida, desactivada com Na2S04 aq. saturado (10 mL). O THF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi tornado ácido com HC1 aq. (3 N) e partilhado entre AcOEt e água. A camada aquosa foi extraída com AcOEt (3 X 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de cloreto de sódio (15 mL), secas (MgSCL) e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi utilizado sem purificação no passo seguinte, RMN de XH (DMSO-d6), δ (ppm): 13,94 (s, 1H), 7,86 (d, 1H); 7,81 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 5,09 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,76 (q ap., 2H). 197
Exemplo 212 4-(4,5-Dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 860 pL (10 mmol) de cloreto de oxalilo foram adicionados lentamente a uma solução de 731 mg (10 mmol) de N-metil- acetamida e 2,33 mL (20 mmol) de 2,6-lutidina em 20 mL de CH2CI2 a 0 °C. Após 15 min 1,37 g (10 mmol) foi adicionado hidrazida do ácido isonicotinico numa porção. A mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante lhe neutralizada com NaHC03(sat). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2C12. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em 20 mL de ácido acético e aquecido a 120 °C, durante 2 h. Depois de arrefecer, o solvente foi removido. A cromatografia flash (CH2C12/MeOH 10:1) proporcionou 765 mg (44%) de um sólido cinzento/branco. RMN de ΧΗ (CDC13), d (ppm): 2,52 (s, 3 H) 3,66 (s, 3 H) 7,58 (d, 2 H) 8,76 (d, 2 H) .
Exemplo 213
Metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-amina
Uma mistura de 1000 mg (4,35 mmol) de iodidrato de N-amino-N',N"-dimetil-guanidina (Henry; Smith; J. Amer. Chem. Soc.; 73; 1951; 1858) e 774 mg (4,35 mmol) de cloridrato de cloreto de isonicotinoílo em 3 mL de piridina foi aquecida com microondas durante 5 min a 160 °C. Foi adicionado K2CO3 (sat) e a mistura foi extraída 4 vezes com CHC13. A fase orgânica foi seca e concentrada. A recristalização de etanol, água e AcOEt deu 216 mg (26%) de um sólido branco amarelado. RMN de ^ (DMSO), d 198 (ppm) : 2,85 (d, 3 H) 3,45 (s, 3 H) 6,25 (d, 1 H) 7,65 (m, 2 H) 8,67 (m, 2 H).
Exemplo 214 3-Piridin-4-il-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3— a]pirimidina
Uma solução de 750 mg (3,1 mmol) de iodidrato de (1,4,5,6-tetra-hidro-pirimidin-2-il)-hidrazina (ref. Krezel, Izabella; Pharmazie; EN; 49; 1; 1994; 27-31) e 552 mg (3,1 mmol) de cloridrato de cloreto de isonicotinoílo em 3 mL de piridina foi aquecida a 120 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi arrefecida e diluida com K2CC>3(sat) e extraída com 3x10 mL de clorofórmio. Os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados. A cromatograf ia flash (CH2Cl2/MeOH 10:1) proporcionou 83 mg (18%) de um sólido branco. RMN de 1H (CDCI3), d (ppm): 1,91 (m, 2 H) 3,24 (m, 2 H) 4,13 (m, 2 H) 7,67 (m, 2 H) 8,65 (m, 2 H) . O composto seguinte foi preparado analogamente ao Exemplo 214:
Exemplo N2 Nome 215 3-Furan-2-il-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina 199
Exemplo 216 4-Etil-5-(6-metoxi-piridazin-3-il)-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona
Passo 1: Ácido 6-cloro-piridazina-3-carboxílico: Foi adicionado dicromato de potássio (3,3 g, 11,2 mmol) em porções a uma solução de 3-Cloro-6-metil-piridazina (1,2 g, 9,3 mmol) em H2SO4 (10 mL) . Depois da adição, a mistura é agitada, a 50 °C, o.n. A reacção foi vertida para gelo e a mistura foi extraída três vezes com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas para dar o composto em epígrafe (840 mg, 57%). LC-MS (M++1) : 159 e 161 (3:1). Passo 2: Éster metílico do ácido 6-cloro-piridazina-3-carboxílico: Uma solução de ácido 6-cloro-piridazina-3-carboxílico (700 mg, 4,53 mmol) em cloreto de tionilo (15 mL) foi mantida a refluxo, durante 3 h. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada até à secura. Foi adicionado metóxido de sódio (244 mg, 4,53 mmol) em MeOH (20 mL) ao resíduo e a solução foi agitada, à temperatura ambiente (t.a.). Foi adicionada H20 e a mistura foi extraída três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas. A cromatografia flash (Si02, Heptano/AcOEt 1:1) proporcionou 560 mg (72%) do composto em epígrafe, RMN de (CDCls), δ (ppm) : 4,09 (s, 3 H), 7,69 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H) . LC-MS (M++1) : 173 e 175 (3:1). Passo 3: Éster metílico do ácido 6-metoxi-piridazina-3-carboxílico: Uma solução de éster metílico do ácido 6-cloro-piridazina-3-carboxílico em NaOMe em MeOH (1 M, 10 mL) foi mantida a refluxo o.n. Foi adicionada H20 e a mistura foi extraída três vezes com DCM para dar a fase orgânica I. As fases orgânicas combinadas I foram secas e concentradas para dar o composto em epígrafe (40 mg, 10%) . A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e extraída três 200 vezes com DCM para dar a fase orgânica II. As fases orgânicas combinadas II foram secas e concentradas para dar ácido 6-metoxi-piridazina-3-carboxílico (LC-MS (M++1): 155) (230 mg, 65%) . Uma solução de ácido 6-metoxi-piridazina-3-carboxílico em cloreto de tionilo (6 mL) foi mantida a refluxo, durante 3 h. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada até à secura. Foi adicionado MeOH (10 mL) ao resíduo e a solução foi agitada à t.a. Foi adicionado NaHC03 saturado (aq) e a mistura foi extraída três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas para dar o composto em epígrafe (253 mg, 100%). LC-MS (M++1): 169. Passo 4: 4-Etil-5-(6-metoxi-piridazin-3-il)-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona: Foi adicionado NaOMe (86 mg, 1,6 mmol), a uma solução de éster metílico do ácido 6-metoxi-piridazina-3-carboxílico (210 mg, 1,25 mmol) e 4-etil-3-tiossemicarbazida (190 mg, 1,6 mmol) em MeOH (6 mL) e a mistura foi aquecida a 70 °C, durante 72 h. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada até à secura. Foi adicionada H20 (10 mL) ao resíduo e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e o composto em epígrafe 35 mg (12%) foi recolhido por filtração. LC-MS (M++1): 238.
Exemplo 217 4-Etil-5-(5-metoxi-piridin-2-il)-2, 4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona
Passo 1: Éster metílico do ácido 5-metoxi-piridina-2-carboxílico: 5-Metoxi-2-metil-piridina (700 mg, 5,69 mmol) foi dissolvida em H20 (20 mL) e aquecida até 80 °C. Foi adicionado KMn04 (4 g, 25,3 mmol), em porções, à solução, ao longo de 1 h. 201
Depois de agitar, a 80 °C, durante 5 h, a mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado com H20 (60 °C) . A fase aquosa combinada foi concentrada. Foram adicionados DMF (20 mL), K2CO3 (785 mg, 5,7 mmol) seguidos de Mel (540 mL, 8,6 mmol) ao resíduo remanescente e a mistura foi aquecida até 80 °C, o.n. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada H20 e a mistura foi extraída três vezes com tolueno. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas. A cromatografia flash (Si02, Heptano/AcOEt 1:1) proporcionou 210 mg (22%) do composto em epígrafe, RMN de 1R (CDC13) :d ppm 3,93 (s, 3 H) 4,00 (s, 3 H) 7,23 (m, 1 H) 8,13 (d, 1 H) 8,40 (d, 1 H) . Passo 2: 4-Etil-5-(5-metoxi-piridin-2-il)-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona: Foi adicionado NaOMe (4 mL, 4,0 mmol, 1 M), a uma solução de éster metílico do ácido 5-metoxi-piridina-2-carboxílico (200 mg, 1,2 mmol), 4-etil-3-tiossemicarbazida (145 mg, 1,2 mmol) em MeOH (10 mL) e a mistura foi aquecida até 70 °C, o.n. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada até à secura. Foi adicionada H20 (10 mL) ao resíduo e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e o composto em epígrafe 50 mg (18%) foi recolhido por filtração. LC-MS (M++1): 237.
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao exemplo 10:
Exemplo Ns Nome 218 5-Clorometil-3-fenil-[1,2,4]oxadiazole 219 5-Clorometil-3-(3—fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 220 5-Clorometil-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 221 5-Clorometil-3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazole 222 5-Clorometil-3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazole 202 (continuação)
Exemplo N2 Nome 223 3-(5-Clorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenol 224 5-Clorometil-3-o-tolil-[1,2,4]oxadiazole 225 5-Clorometil-3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 226 5-Clorometil-3-(2,5-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao exemplo 16:
Exemplo N2 Nome 227 3-(3-Clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzonitrilo 228 2-Cloro-4-(3-clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridina 229 3-Clorometil-5-(2,5-dimetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 230 3-Clorometil-5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 231 3-Clorometil-5-(2,5-dicloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 232 3-Clorometil-5-(2-fluoro-5-bromo-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 233 3-Clorometil-5-(3-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 234 3-Clorometil-5-(2,5-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 235 3-Clorometil-5-(3-metilsulfanil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 236 3-Clorometil-5-(3-ciclopropil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 237 Éster terc-butilico do ácido 3-(3-clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-carbâmico 238 1-[3-(3-Clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-etanona 239 5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-clorometil-[1,2,4]oxadiazole 240 2-(3-Clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-metil-fenol 203
Exemplo 241 3-Clorometil-5-(2-cloro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole Ácido 2-cloro-5-metil-benzóico (lg, 5,8 mmol) foi tratado com 5 mL de cloreto de tionilo, a refluxo, durante duas h. 0 cloreto de tionilo em excesso foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi adicionado a uma suspensão de 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (638 mg, 5,8 mmol) em diclorometano (10 mL), à temperatura ambiente. Depois de agitar durante 30 min, foi adicionada trietilamina (2,04 mL, 14,6 mmol) e agitada durante mais uma h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em coluna flash, utilizando 10 - 20% de acetato de etilo em hexano proporcionou 460 mg do intermediário éster acíclico. Foi adicionada DMF a este intermediário e, em seguida, aquecido a 135 °C, durante 4 h para efectuar a ciclização em oxadiazole. Depois de arrefecer, a mistura reaccional foi lavada com água (3 vezes) e solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna flash sobre silica gel, utilizando 5% de acetato de etilo em hexanos proporcionou o composto em epígrafe 160 mg (12% nos 2 passos) como um sólido branco, m/z 244 (GCMS). 204
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao
Exemplo 241:
Exemplo N& Nome 242 3-Clorometil-5-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-[1,2,4]oxadiazole 243 3-(3-Clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzonitrilo 244 3-Clorometil-5-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 245 3-Clorometil-5-(2-metil-tiazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazole 246 3-Clorometil-5-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 247 5-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-3-clorometil-[1,2,4]oxadiazole 248 3-Clorometil-5-(4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazole 249 5-(3-clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-tiofeno-3-carbonitrilo 250 2-(3-Clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-metil-benzonitrilo 251 3-(3-Clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-fluoro-benzonitrilo 252 3-(3-Clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fluoro-benzonitrilo 253 4-Cloro-2-(3-clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenol 254 3-(1-Cloro-etil)-5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 255 3- (1-Cloro-etil)-5-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 256 3-(1-Cloro-etil)-5-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 205
Exemplo 257 [3-(3-Clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanol 0 ácido 3-hidroximetilbenzóico, descrito em Reed, G. A.; Dimmel, D.R.; Malcolm, E. W. J. Org. Chem. 1993, 58 (23), 6372-6376, (175 mg, 1,15 mmol), 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (125 mg, 1,15 mmol) e HBTU foram dissolvidos em DMF anidra (4 mL). Foi adicionada trietilamina (0,48 mL, 3,5 mmol) e a reacção foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. O produto em bruto foi partilhado entre diclorometano e NaHC03 (aq), a fase orgânica foi seca (MgS04) e o diclorometano foi removido in vacuo. A solução de DMF resultante foi aquecida a 120 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o composto em epigrafe (64 mg, 25%) foi isolado por cromatografia flash, utilizando 25-50% de acetato de etilo em heptano. RMN de ^ (CDC13), δ (ppm): 8,15 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,53 (t, 1H); 4,80 (d, 2H), 4,66 (S, 1H); 1,99 (t 1, 1H).
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 257:
Exemplo N2 Nome 258 3-Clorometil-5-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-[1,2,4]oxadiazole 259 3-Clorometil-5-furan-3-il-[1,2,4]oxadiazole 260 3-Clorometil-5-(5-cloro-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazole 206
Exemplo 261 l-[5-(3-Cloro-fenil)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-etanol
Passo 1: l-{ 1-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- etoxi}-lH-benzotriazole: 2-(l-cioro-etil)-5-(3-cloro-fenil)- [1,3,4]oxadiazole (109 mg, 0,45 mmol), hidroxibenzotriazole (76,4 mg, 0,56 mmol) e iodeto de potássio (23,0 mg, 0,14 mmol) foram dissolvidos em DMF (2,5 mL), seguido da adição de carbonato de potássio (74,0 mg, 0,53 mmol). Depois de agitar, sob árgon à temperatura ambiente, durante 24 h, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e lavada com solução de cloreto de amónio 2N. Após reextracção da camada aquosa com acetato de etilo, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de cloreto de sódio e evaporadas até à secura. A cromatografia em coluna sobre 12 g de sílica, utilizando heptano/acetato de etilo = 4/1 deu, depois de secar in vacuo, o composto em epígrafe (129 mg, 84%) . RMN de 1ti (CDC13), δ (ppm) : 7,94 (d, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,76 (m, 1 H) , 7,46 (m, 1 H), 7,39-7,27 (m, 4 H), 5,98 (q, 1 H), 2,04 (d, 3 H). Passo 2: 1-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etanol: 1—{1—[5—(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etoxi}-1H-benzotriazole (58,4 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido sob árgon em THF seco (3 mL) . A esta mistura foi lentamente adicionada ao longo de 20 min uma solução 0,1 molar de di-iodeto de samário em THF (5 mL, 0,5 mmol). Depois de agitar durante 80 min foi adicionado mais solução de di-iodeto de samário (4 mL, 0,4 mmol), durante 5 min. A mistura reaccional foi desactivada após mais 15 min de agitação com Na2S2C>3 aquoso, diluída com éter dietílico e lavada com ácido clorídrico aquoso 1 molar, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura. Depois de secar in vacuo foi obtido o composto em epígrafe em bruto (36,0 mg, 207 92%) o qual foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. RMN de ΧΗ (CDC13), δ (ppm) : 7, 98-7, 75 (m, 2 H), 7, 50-7, 38 (m, 2 H) , 5,25 (q, 1 H), 1,74 (d, 3 H) .
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 261:
Exemplo Na Nome 262 [5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-metanol
Exemplo 263 1-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etanol A uma solução de 3,19 g (30,6 mmol) de 2,N-di-hidroxi-propionamidina em 25 mL de piridina foram adicionados 4,3 mL (33,7 mmol) de cloreto de 3-cloro-benzoílo a 0 °C. Foi retirado o arrefecimento e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 25 min e a refluxo, durante 25 min. Depois de arrefecer a mistura foi vertida para água e extraída duas vezes com CH2C12. A fase orgânica foi seca e concentrada. A recristalização de heptano/AcOEt proporcionou 4,12 g (60%) de um sólido branco. RMN de XH (CDC13), d (ppm): 1,68 (d, 3 H) 2,67 (m, 1 H) 5,09 (m, 1 H) 7,46 (t, 1 H) 7,56 (d, 1 H) 8,01 (d, 1 H) 8,13 (s, 1 H). 208
Exemplo 264 [5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-metanol
Passo 1: N-{4-[(Z)-{[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]metileno} (oxido)amino]fenil}-N,N-dimetilamina: 0 composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o método descrito em Palazzo et al. J. Heterocycl. Chem. (1979) 16:1469. Cloreto de 1- [5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-piridínio (1,81 g, 5,87 mmol) foi dissolvido em água (20 mL) . A esta solução, foi adicionada 4-nitroso-N,N-dimetilanilina (0,88 g, 5,86 mmol) dissolvida em etanol (50 mL), seguida da adição lenta de hidróxido de sódio aq. 1 molar (5,9 mL, 5,9 mmol) ao longo de um período de 3 min. Após 1 h, o precipitado formado foi filtrado, lavado com água e seco ao ar para dar o composto em epígrafe (2,08 g, húmido), o qual foi utilizado imediatamente no passo seguinte MS (ESI) m/z 344 (M+l). Passo 2: [5-(3-Cloro- fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-metanodiol: N—[4—[(Z)—{[5—(3—
Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metileno}(oxido)amino]fenil}-N,N-dimetilamina (2,08 g húmida) foi suspensa em éter dietílico (30 mL), seguida da adição de ácido clorídrico aquoso 1 molar. A mistura foi agitada vigorosamente durante 20 min, transferida para uma ampola de decantação e diluída com éter dietílico e ácido clorídrico aquoso 1 molar. Após extracção, a camada aquosa foi extraída mais duas vezes com éter dietílico. A combinação das camadas orgânicas, secagem sobre sulfato de magnésio, seguida de evaporação até à secura e secagem in vacuo deu o composto em epígrafe como um produto em bruto (0,56 g, 42% de cloreto de 1-[5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-piridínio). MS (ESI) m/z 227 (M+l). Passo 3: [ 5-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-metanol: Passo 3: [5-(3-Cloro-fenil)- [1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-metanol: Cloreto de 1-[5-(3-cloro-fenil)- 209 [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-piridínio (99,3 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL) seguido da adição de boro-hidreto de sódio (32 mg, 0,84 mmol). Após 2 h foi adicionado mais boro-hidreto de sódio e a reacção foi deixada correr, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano e cloreto de amónio aquoso e agitada vigorosamente. Após separação das camadas e lavagem da camada orgânica com solução aquosa de cloreto de sódio, seguida de evaporação até à secura, foi obtido o produto em bruto. Este foi purificado por cromatografia flash, utilizando heptano/acetato de etilo que deu 0 composto em epígrafe (32,0 mg, 32%) . RMN de (CDC13), δ (ppm): 8,11 (s, 1H), 8,00 (d aparente, 1H), 7,56 (d aparente , 1H), 7,46 (t aparente, 1H), 4,87 (d, 2H), 2,91 (t, 1H) .
Exemplo 265 2-Clorometil-5-(2—fluoro-5-metil-fenil)-[1,3,4]oxadiazole
Hidrazida do ácido 2-fluoro-5-metil-benzóico (320 mg, 1,9 mmol) e 2-cloro-l,1,1-trietoxi-etano (1,9 mL) foram aquecidos num frasco selado a 120 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi colocada directamente numa coluna flash (sílica gel) e purificada utilizando 0 - 5% de acetato de etilo em hexanos para proporcionar 2-clorometil-5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,3,4]oxadiazole (284,5 mg, 66%). RMN de (CDC13) d (ppm): 7,89 (q, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 4,81 (s, 2H), 2, 43 (s, 3H) .
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 265: 210
Exemplo N2 Nome 266 2-Clorometil-5-(3-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazole 267 4-(5-Clorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2-metil-piridina 268 2-Clorometil-5-m-tolil-[1,3,4]oxadiazole 269 3-(5-Clorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-benzonitrilo 270 2-Cloro-4-(5-clorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridina 271 2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-clorometil-[1,3,4]oxadiazole
Exemplo 272 2-(1-Bromo-etil)-5-(3-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazole
Hidrazida do ácido 3-cloro-benzóico (170 mg, 1 mmol) e 2-bromo-l,1,1-trietoxipropano (1 mL) foram aquecidos num frasco selado a 120 °C, durante 10 min. A mistura reaccional foi colocada directamente numa coluna flash (silica gel) e purificada utilizando 0 - 50% de diclorometano em hexanos. O produto foi re-purifiçado por cromatografia em coluna flash, utilizando uma mistura de acetato de etilo:hexanos:diclorometano (1:19:20) para proporcionar 2-(1-bromo-etil)-5-(3-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazole (93 mg, 32%, óleo incolor). RMN de 1E (CDC13) d (ppm) : 8,09 (t, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,55 (m, 3H) , 5,30 (m, 1H), 2,21 (q, 3H). 211
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 272:
Exemplo N£ Nome 273 2-(1-Bromo-etil)-5-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazole 274 4-[5-(1-Bromo-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-metil-piridina 275 2-(1-Bromo-etil)-5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-[1,3,4]oxadiazole 276 2-(1-Bromo-etil)-5-(3-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazole
Exemplo 277 3-(1-Bromo-etil)-5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole
Uma solução de 396 mg (2,22 mmol) de N-bromossuccinimida em 2 mL de THF foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 583 mg (2,22 mmol) de trifenilfosfina em 2 mL de THF a 0 °C. Depois de agitar durante 20 min, foi adicionado 416 mg (1,85 mmol) de 1-[5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etanol em 2 mL de THF. A agitação continuou, de um dia para o outro, à temperatura ambiente antes do solvente ser removido sob pressão reduzida. A cromatografia flash (heptano/AcOEt 6:1) proporcionou 168 mg (32%). RMN de XH (CDC13), d (ppm) : 2,12 (d, 3 H) 5,21 (q, 1 H) 7,47 (t, 1 H) 7,57 (m, 1 H) 8,03 (d, 1 H) 8,15 (s, 1 H) . 212
Exemplo 278 1-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etanol
Passo 1: Éster etílico do ácido 4-(3-cloro-fenil)-2,4-dioxo-butírico: Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 1,24 g, 31,1 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 3-cloroacetofenona (4,0 g, 25,9 mmol) e oxalato de dietilo (4,54 g, 31,1 mmol) em DMF (32 mL), a 0 °C. A mistura agitada, à temperatura ambiente, durante lhe foi, então, aquecida a 80 °C, durante meia h. Depois de arrefecer, a mistura foi tratada com HC1 3N e, em seguida, diluída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água (3x) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi, então, purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica, utilizando 0 - 10% de acetato de etilo em hexanos para proporcionar o éster etílico do ácido 4-(3-cloro-fenil)-2,4- dioxo-butírico (4,43 g, 67%, sólido amarelo). RMN de (CDC13) d (ppm): 15,12 ( :s 1, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,39 (m, 2H), 1, 41 (m, 3H) .
Passo 2: Éster etílico do ácido 5-(3-cloro-fenil)-isoxazole-3-carboxílico: Uma solução de éster etílico do ácido 4-(3-cloro-fenil) -2, 4-dioxo-butírico (3,0 g, 11,8 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (2,46 g, 35,4 mmol) em metanol (60 mL) foi aquecida a 80 °C, durante 4 h. Depois de arrefecer, a mistura foi filtrada e lavada com metanol frio para proporcionar éster etílico do ácido 5-(3-cloro-fenil)-isoxazole-3-carboxílico (2,0 g, 71%, sólido branco). RMN de ΧΗ (CDC13) d (ppm): 7,82 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 4,03 (s, 3H). Mistura de ambos os ésteres metílico e etílico (principalmente metílico). Passo 3: 1-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etanona: Num frasco com 213 tampa de rosca munido com barra de agitação foi adicionado iodeto de metil-magnésio (3M em éter dietilico) (0,79 mL, 2,38 mmol), tolueno (1 mL), tetra-hidrofurano (0,39 mL, 4,77 mmol) e trietilamina (1 mL, 7,15 mmol). A solução foi arrefecida até 0 °C e foi adicionada solução de éster etílico do ácido 5-(3-clorofenil)-isoxazole-3-carboxílico (300 mg, 1,19 mmol) em tolueno (5 mL). A mistura resultante foi deixada a agitar, a 0 °C, durante 5 h. A mistura reaccional foi desactivada com ácido clorídrico 1 N (aquoso, 6,5 mL, 6,5 mmol), diluída com tolueno (35 mL), lavada sequencialmente com água (50 mL), bicarbonato de sódio saturado (aquoso, 30 mL), água (50 mL) e solução aquosa de cloreto de sódio (30 mL) . A fase orgânica foi concentrada, in vacuo. O resíduo isolado foi dissolvido em metanol (8 mL) e hidróxido de potássio a 20% (aquoso, 1 mL) . A mistura foi agitada, a 45 °C, durante 30 min. Nesta altura, a mistura foi concentrada, in vacuo. O resíduo isolado foi dissolvido em tolueno (60 mL), lavado sequencialmente com água (50 mL), bicarbonato de sódio saturado (aquoso, 50 mL) e água (50 mL) . A fase orgânica foi concentrada, in vacuo. O resíduo em bruto foi purificado sobre sílica gel, utilizando 2% de acetato de etilo em hexanos para isolar o composto desejado como um sólido branco (156 mg, 60%) . RMN de ΧΗ (CDCI3), d (ppm): 7,77 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 2,69 (s, 3H) . Passo 4: 1-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etanol: Num frasco com tampa de rosca munido com barra de agitação foi adicionada 1-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etanona (100 mg, 0,45 mmol), boro-hidreto de sódio (34 mg, 0,90 mmol) e metanol (3 mL) . A mistura resultante foi deixada a agitar, à temperatura ambiente, durante 3 h. A reacção foi desactivada com água (30 mL) e solução aquosa de cloreto de sódio (30 mL), extraída com diclorometano (3X30 mL). A fase orgânica combinada foi seca (sulfato de sódio), filtrada e 214 concentrada, in vacuo para isolar 1-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etanol como um sólido branco (110 mg). RMN de :Η (CDC13), d (ppm) : 7,69 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,07 (q, 1H), 3,45 (s 1, 1H), 1,58 (d, 3H). O composto seguinte foi preparado analogamente ao Exemplo 278 :
Exemplo N2 Nome 279 1-[5-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-isoxazol-3-il]-etanol
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao éster etílico do ácido 5-(3-clorofenil)-isoxazole-3-carboxílico (passo 2 na síntese do Exemplo 279):
Exemplo N2 Nome 280 Éster metílico do ácido 5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico 281 Éster metílico do ácido 5-tiofen-3-il-isoxazole-3-carboxílico 282 Éster metílico do ácido 5-fenil-isoxazole-3-carboxílico 283 Éster etílico do ácido 5-(3-cloro-fenil)-4-metil-isoxazole-3-carboxílico 284 Éster metílico do ácido 5-(5-cloro-tiofen-3-il)-isoxazole-3-carboxílico 215
Exemplo 285 [5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-metanol
Hidreto de alumínio-lítio (320 mg, 8,4 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de éster etílico do ácido 5-(3-cloro- fenil)-isoxazole-3-carboxílico (2,0 g, 8,4) em THF (100 mL) , à temperatura ambiente. Após 1 h, a mistura reaccional foi desactivada com água e, em seguida, extraída com acetato de
etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi, então, purificado por cromatografia em coluna flash, utilizando 15-40% de acetato de etilo em hexano para proporcionar [5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-metanol (l,32g, 75%, sólido amarelo). RMN de (CDC13) d (ppm) : 7,78 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 4,84 (d, 2H), 2,23 (t, 1H).
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 285:
Exemplo Ns Nome 286 [2-(3-Cloro-fenil)-oxazol-4-il]-metanol 287 [3-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol 288 5-(Tiofen-3-il-isoxazol-3-il)metanol 289 [5-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-isoxazol-3-il]-metanol 290 (5-Fenil-isoxazol-3-il)-metanol 291 [5-(3-Cloro-fenil)-4-metil-isoxazol-3-il]-metanol 292 [5-(5-Cloro-tiofen-3-il)-isoxazol-3-il)]-metanol 216
Exemplo 293 Éster 1-[5-(3-Cloro-fenil)—isoxazol—3—il]-etílico do ácido metanossulfónico
Num frasco com tampa de rosca munido com barra de agitação foi adicionado 1-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etanol (110 mg, 0,49 mmol), diclorometano (3 mL) e trietilamina (0,34 mL, 2,46 mmol). A mistura foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,08 mL, 0,98 mmol). A mistura reaccional foi deixada a agitar, à temperatura ambiente, durante 30 min. A reacção foi desactivada com bicarbonato de sódio saturado (aquoso, 40 mL) e extraído com diclorometano (3x30 mL) . A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio (40 mL), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada, in vacuo para isolar o composto desejado como óleo castanho.
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 293:
Exemplo N2 Nome 294 Éster 2-(3-cloro-fenil)-oxazol-4-ilmetílico do ácido metanossulfónico 295 Éster 3-(3-cloro-fenil)-isoazol-5-ilmetilico do ácido metanossulfónico 296 Éster 5-(2 —fluoro-5-metil-fenil)-isoxazol-3-ilmetilo do ácido metanossulfónico 297 Éster -fenil)-isoxazol-5-il]-etílico do ácido metanossulfónico 298 Éster 5-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-ilmetílico do ácido metanossulfónico 217 (continuação)
Exemplo N2 Nome 299 Éster 5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetílico do ácido metanossulfónico 300 Éster 5-tiofen-3-il-isoxazol-3-ilmetílico do ácido metanossulfónico 301 Éster 5-(2—fluoro-5-metil-fenil)-isoxazol-3-ilmetílico do ácido metanossulfónico 302 Éster 5-fenil-isoxazol-3-ilmetílico do ácido metanossulfónico 303 Éster 5-(3-cloro-fenil)-4-metil-isoxazol-3-ilmetílico do ácido metanossulfónico 304 Éster 5-(5-cloro-tiofen-3-il)-isoxazol-3-ilmetílico do ácido metanossulfónico 305 Éster 1-[5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-isoxazol-3-il]-etílico do ácido metanossulfónico 306 Éster 1-[5-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-etílico do ácido metanossulfónico
Exemplo 307 Éster 4-cloro-5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetílico do ácido metanossulfónico
Foi adicionado cloreto de sulfurilo (1 mL), a éster 5-(3-clorofenil)-isoxazol-3-ilmetílico do ácido metanossulfónico (200 mg, 0,70 mmol) e, em seguida, agitado, a 60 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano, lavada bicarbonato de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para proporcionar Éster 4-cloro-5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3- ilmetílico do ácido metanossulfónico (219 mg, 97%, sólido 218 castanho-claro). RMN de 1R (CDC13) d (ppm) : 8,07 (m, 1H), 7,92 (m, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 5,38 (s, 2H) , 3,16 (s, 3H) .
Exemplo 308 Éster metílico do ácido 3-(3-cloro-fenil)-isoxazole-5-carboxílico
Passo 1: 3-Cloro-N-hidroxi-benzamidina: Uma solução de 3-clorobenzaldeído (3,35 mL, 0,030 mmol) em etanol (40 mL) foi adicionada a uma solução de cloridrato de hidroxilamina (2,47 g, 0,036 mmol) e hidróxido de sódio (1,42 g, 0,036) em água (20 mL), à temperatura ambiente e, em seguida, aquecida a 90 °C, durante 24 h. Depois de arrefecer, a mistura reaccional foi concentrada, o residuo diluído com água e, em seguida, o precipitado foi filtrado e seco para proporcionar 3-cloro-N-hidroxi-benzamidina (1,13 g, 93%). RMN de (CDC13) d (ppm): 8,11 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,36 (m, 1H) . Passo 2: Cloreto de 3-cloro-N-hidroxi-benzimidoílo: Foi adicionado N-clorossuccinimida (858 mg, 6,4 mmol), a uma solução de 3-cloro-N-hidroxi-benzamidina (1 g, 6,4 mmol), à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com éter dietílico e, em seguida, lavada com água (3x), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para proporcionar o composto em epígrafe (1,13 g, 93%). RMN de (CDC13) d (ppm): 8,03 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,43 (m,1H).: Passo 3: Éster metílico do ácido 3-(3-cloro-fenil)-isoxazole-5-carboxílico: Foi adicionada, gota a gota, trietilamina (0,73 mL, 5,3 mmol), a uma solução de cloreto de 3-cloro-N-hidroxi-benzimidoílo (1,0 g, 5,3 mmol) e propiolato de metilo (2,2 mL, 25,3 mmol) num banho de gelo. A mistura 219 reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e deixada a agitar, de um dia para o outro. Depois de diluir a reacção com diclorometano, a camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna flash eluida com 50% hexanos em acetato de etilo e, em seguida, recristalização com metanol proporcionou éster metilico do ácido 3-(3-cloro-fenil)-isoxazole-5-carboxílico (635 mg, 51%, sólido branco). RMN de 1R (CDC13) d (ppm): 7,86 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,46 (2 H), 7,2 (s, 1H), 4,05 (s, 3H) .
Exemplo 309 2-Bromometil-5-(3-cloro-fenil)-oxazole
Passo 1: 5-(3-Cloro-fenil)-2-metil-oxazole: A uma solução de Tl(OAc)3 (4,2 g, 11,1 mmol) em acetonitrilo (80 mL), foi adicionado ácido trifluorometanossulfúrico (5 g, 33,3 mmol), gota a gota, à temperatura ambiente e agitado durante 15 min. A mistura reaccional foi, então, aquecida até 80 °C e foi adicionada 1-(3-cloro-fenil)-etanona (1,14 g, 7,4 mmol) em acetonitrilo (40 mL) . Após uma h, a reacção foi desactivada com diclorometano e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca, purificada por cromatografia em coluna com 5~19% de acetato de etilo em hexanos para dar 1,2 (83,9%) g de 5-(3-cloro-fenil)-2-metil-oxazole como um óleo amarelo. RMN de *Η (CDCls) d (ppm) : 7,60 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,23 (s, 1H) e 2,34 (s, 3H) . Passo 2: 2-Bromometil-5-(3-cloro-fenil)-oxazole: 5-(3-cloro-fenil)-2-metil-oxazole (580 mg, 3 mmol) foi misturado com NBS (531 mg, 3 mmol) e BPOA (36,3 mg, 0,15 mmol) em CCI4 à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi aquecida 220 a 75 °C, durante 2 h e, em seguida, desactivada com água e diclorometano. A camada orgânica foi seca, concentrada, purificada por cromatografia em coluna com 2~5% de acetato de etilo em hexanos para dar 562 mg (68,3%) de 2-bromometil-5-(3-cloro-fenil)-oxazole como um óleo amarelo. RMN de (CDCla) d(ppm): 7,67 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,35 (m, 3H) e 4,56 (s, 2H) .
Exemplo 310 Éster metilico do ácido 2-(3-cloro-fenil)-oxazole-4-carboxílico A uma mistura de ácido 3-clorobenzóico (5,0 g, 31,9 mmol), cloridrato do éster metilico de serina (6,1 g, 31,9 mmol) e HOBt (4,31 g, 31,9 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionada N-metilmorfolina (NMM) (7,0 mL, 63,8 mmol) e EDCI (4,97 g, 31,9 mmol), a 0 °C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 18 h. A mistura foi diluída com acetato de etilo (300 mL) e, em seguida, lavada com água (3 x 250 mL) seguida de solução aquosa de cloreto de sódio. O extracto orgânico foi seco sobre Na2S04 (anidro) e, em seguida, concentrado in vacuo dando o éster metilico do ácido 2-(3-cloro-benzoilamino)-3-hidroxi-propiónico (7,2 g, 93%) como um sólido amarelo pálido. RMN de XH (CDCI3) d (ppm): 7, 78 (s, 1 H) (d, 1 H) , 7,45, (dd, 1 H), 7,34 ( t, 1 H), 7,25 d, d, 1H) (m, 1 H) , 4,08 (m, 2 H), 3,79 (S, 3 H), 3,19 (1, t, 1H). A uma solução de éster metilico do ácido 2-(3-cloro-benzoilamino)-3-hidroxi-propiónico (7,2 g, 29,6 mmol) em CH2C12 a -20 °C foi adicionado, gota a gota, De-oxofluor (7,2 g, 221 32,6 mmol). Depois de agitar, a esta temperatura durante 30 min, foi adicionado, gota a gota, BrCCl3 (3,6 g, 18,1 mmol) seguido de DBU (2,79g, 18,1 mmol). A mistura foi, então, agitada, a 2-3 °C, durante 8 h e, em seguida, desactivada com NaHC03 saturado, seguido de extracção com acetato de etilo. O extracto orgânico foi, então, lavada com solução aquosa de cloreto de sódio e seco sobre Na2S04 (anidro). A purificação foi realizada por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, utilizando acetato de etilo em hexanos como eluente para proporcionar éster metílico do ácido 2-(3-cloro-fenil)-oxazole-4-carboxílico (4,1 g, 59%) como um sólido amarelo. RMN de (CDCI3) d (ppm) : 8,30 (s, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 7,98 (dd, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 3,96 (s, 3 H) .
Exemplo 311 Éster metílico do ácido 2-(3-cloro-fenil)-oxazole-4- carboxílico A uma mistura de ácido 3-clorobenzóico (5,0 g, 31,9 mmol), cloridrato do éster metílico de serina (6,1 g, 31,9 mmol) e HOBt (4,31 g, 31,9 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionada N-metilmorfolina (NMM) (7,0 mL, 63,8 mmol) e EDCI (4,97 g, 31,9 mmol), a 0 °C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 18 h. A mistura foi diluída com acetato de etilo (300 mL) e, em seguida, lavada com água (3 x 250 mL), seguida de solução aquosa de cloreto de sódio. O extracto orgânico foi seco sobre Na2S04 (anidro) e, em seguida, concentrado in vacuo dando éster metílico do ácido 2-(3-cloro-benzoilamino)-3-hidroxi-propiónico (7,2 g, 93%) de um sólido amarelo pálido. RMN de ΧΗ (CDC13) d (ppm): 7,78 (s, 1 H), 7,66 222 (d, 1 Η), 7,45, (dd, 1 Η), 7,34 (t, 1 Η), 7,25 (1, d, 1H) , 4,82 (m, 1 H), 4,08 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,19 (1, t, 1H) . A uma solução de éster metílico do ácido 2-(3-cloro-benzoilamino)-3-hidroxi-propiónico (7,2 g, 29,6 mmol) em CH2C12 a -20 °C foi adicionado, gota a gota, De-oxofluor (7,2 g, 32,6 mmol). Depois de agitar, a esta temperatura durante 30 min, foi adicionado, gota a gota, BrCCl3 (3,6 g, 18,1 mmol) seguido de DBU (2,79g, 18,1 mmol). A mistura foi, então, agitada, a 2-3 °C, durante 8 h e, em seguida, desactivada com NaHC03 saturado, seguido de extracção com acetato de etilo. O extracto orgânico foi, então, lavado com solução aquosa de cloreto de sódio e seco sobre Na2S04 (anidro). A purificação foi realizada por cromatografia em coluna flash sobre silica gel, utilizando acetato de etilo em hexanos como eluente para proporcionar éster metilico do ácido 2-(3-cloro-fenil)-oxazole-4-carboxílico (4,1 g, 59%) como um sólido amarelo. RMN de 1H (CDCI3) d (ppm): 8,30 (s, 1 H), 8,12 (d, 1 H) , 7,98 (dd, 1 H) , 7,45 (m, 2 H) , 3,96 (s, 3 H) .
Exemplo 312 1-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-etanol
Passo 1: 5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazole-3- carbaldeido: Num balão de fundo redondo de 50 mL munido com uma barra de agitação e tubo de secagem foi adicionado éster etilico do ácido 5-(5-cloro-2-fluorofenil)-isoxazole-3-carboxílico (0,78 g, 2,89 mmol) e diclorometano (10 mL). A solução foi arrefecida até -78 °C e a esta solução agitada foi adicionado hidreto de diisobutilaluminio (1 M em hexanos, 5,3 mL, 223 5,3 mmol). A mistura resultante foi deixada a agitar, a -78 °C, durante 3 h. A reacção foi desactivada utilizando sulfato de sódio deca-hidrato. A mistura resultante foi agitada, a 63 °C, durante 15 min, após o que foi filtrada através de uma almofada de celite. 0 filtrado foi concentrado in vacuo para isolar um sólido esbranquiçado, que foi triturado com hexanos para isolar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,55g, 84%). RMN de XH (CDCls), d (ppm): 10,2 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,10 (d, 1H) . Passo 2: 1-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-etanol: Num balão de fundo redondo de 50 mL munido com barra de agitação foi adicionado 5-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazole-3-carbaldeído (0,55 g, 2,42 mmol) e tetra-hidrofurano (6 mL) . A mistura foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado iodeto de metil-magnésio (3 M em éter dietílico, 3,23 mL, 9,67 mmol). A mistura resultante foi deixada a agitar, a 0 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi desactivada com ácido clorídrico (1 N, aquosa, 10 mL), extraída com éter dietílico (3x50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (50 mL), solução aquosa de cloreto de sódio (50 mL), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo em bruto foi purificado sobre sílica gel, utilizando acetato de etilo a 10% em hexanos para isolar o composto desejado como um óleo transparente (179 mg, 31%).
Exemplo 313 1-[3- (3-Cloro-fenil)-isoxazol-5-il]-etanol
Cloreto de 3-cloro-benzo-hidroximoílo (e. g. Kim, Jae Nyoung; Ryu, Eung K; J. Org. Chem. (1992), 57(24), 6649-50) (2,84 g, 14,8 mmol) foi suspenso em benzeno (50 mL) e arrefecido 224 até 0 °C. Foram adicionados 3-butin-2-ol (2,10 g, 29,9 mmol) e trietilamina (1,89 mL, 26,7 mmol). A mistura foi aquecida até 60 °C, durante 1,5 horas, arrefecida e diluída com benzeno e ácido clorídrico aquoso 1 N. Depois de agitar, a camada de benzeno separada foi evaporada até à secura e o produto em bruto purificado via cromatografia flash sobre sílica, utilizando heptano/acetato de etilo = 5/1 dando, depois de secar in vácuo, o composto em epígrafe (0,49 g, 15%). RMN de 1E (CDC13), δ (ppm) : 1,64 (d, 3 H), 5,07 (dq, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 7,40 (m, 2 H) , 7,68 (m, 1 H), 7, 79 (m, 1 H)
Exemplo 314 [5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-metanol
Passo 1: (5-Cloro-2-fluoro-feniletinil)-trimetil-silano:
Num balão de fundo redondo de 250 mL munido com uma barra de agitação e condensador de refluxo foi adicionado 4-cloro-2-bromo-l-fluoro-benzeno (5 g, 23,9 mmol), trifenilfosfina (250 mg, 0,10 mmol), (trimetilsilil)acetileno (5,2 mL, 36,5 mmol) e trietilamina (60 mL). A mistura reaccional foi purgada com árgon, seguida de adição de acetato de paládio (II) (108 mg, 0,05 mmol). A mistura resultante foi deixada a agitar, a refluxo sob árgon, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi filtrada através de uma almofada de celite utilizando acetato de etilo e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo isolado foi absorvido sobre sílica gel e filtrado utilizando hexanos. O filtrado foi concentrado in vacuo para isolar o composto em epígrafe como óleo castanho (5,42 g) . Passo 2: 4-Cloro-2-etinil-l-fluorobenzeno: Num balão de fundo redondo de 250 mL munido com barra de agitação foi adicionado 225 (5-cloro-2-fluoro-feniletinil)-trimetil-silano (5,42 g, 23,9 mmol), carbonato de potássio (16,5 g, 120 mmol) e metanol (60 mL). A mistura reaccional foi deixada a agitar, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com hexanos (200 mL) e lavada com água (250 mL) . A fase aquosa foi extraída com hexanos (2x100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio (200 mL), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada in vácuo para isolar o composto desejado como óleo castanho (3,56 g) . RMN de ΧΗ (CDC13), d (ppm) : 7,47 (dd, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 3,36 (s, 1H). Passo 3: Éster etílico do ácido cloro-hidroxiimino-acético: Num balão de fundo redondo de 1 L munido com barra de agitação foi adicionado cloridrato do éster etílico do ácido amino-acético (20 g, 143 mmol) e água (30 mL) . A solução foi arrefecida até 0 °C, seguida de adição sequencial de ácido clorídrico concentrado (11,8 mL, 143 mmol) e adição gota a gota de solução de nitrito de sódio (9,89 g, 143 mmol) em água (15 mL) . Após 10 min foi adicionado outro equivalente de cada um de ácido clorídrico concentrado e solução de nitrito de sódio em água. A mistura reaccional foi deixada a agitar, a 0 °C, durante 1 h. A mistura reaccional foi extraída com éter (4x100 mL). A fase orgânica combinada foi seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada in vacuo para isolar um sólido amarelo limão. O sólido foi recristalizado de hexanos para isolar um sólido branco (11 g, 51%). RMN de 1E (CDC13), d (ppm): 9,98 (s 1, 1H), 4,40 (q, 2H), 1,38 (t, 3H) . Passo 4: Éster etílico do ácido 5-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazole-3-carboxílico: Num balão de fundo redondo de 250 mL munido com barra de agitação foi adicionado 4-cloro-2-etinil-l-fluoro-benzeno (2 g, 12,9 mmol), éster etílico do ácido cloro-hidroxiimino-acético (3,92 g, 25,9 mmol), bicarbonato de sódio 226 (7,07 g, 84,1 mmol) e tolueno (50 mL). A mistura reaccional foi deixada a agitar, à temperatura ambiente, durante 48 h, após o que foi concentrada in vacuo. O resíduo foi refeito em acetato de etilo (200 mL), lavado sequencialmente com água (150 mL), solução aquosa de cloreto de sódio (150 mL), seco (sulfato de sódio), filtrado e concentrado in vacuo. 0 resíduo em bruto foi purificado sobre sílica gel, utilizando 3% de acetona em hexanos para isolar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (1,56 g) . RMN de 1R (CDC13), d (ppm) : 8,00 (dd, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 4,51 (q, 2H), 1,47 (t, 3H). Passo 5: [5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-metanol: Num balão de fundo redondo de 50 mL munido com barra de agitação e tubo de secagem foi adicionado éster etílico do ácido 5-(5-cloro-2- fluoro-fenil)-isoxazole-3-carboxílico (0,78 g, 2,89 mmol) e tetra-hidrofurano (10 mL) . A esta solução agitada foi adicionada solução de hidreto de alumínio-lítio (0,12 g, 2,89 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL). A mistura resultante foi deixada a agitar, à temperatura ambiente, durante 1 h. A reacção foi desactivada utilizando sulfato de sódio deca-hidrato. A mistura resultante foi agitada, a 63 °C, durante 15 min após o que foi filtrada através de uma almofada de celite. 0 filtrado foi concentrado in vacuo para isolar o composto em epígrafe como sólido amarelo (0, 65 g, 99%) . RMN de XH (CDC13), d (ppm): 7, 73 (dd, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,45 (s 1, 1H) . 227
Exemplo 315
Hidrazida do ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-[1,3, 4]oxadiazol-2-il]-propiónico
Passo 1: Ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-propiónico: Hidrazida do ácido 3-cloro-benzóico (3,4 g, 20 mmol) e anidrido succinico (2. g, 20 mmol) foram misturados em acetato de etilo (50 mL), à temperatura ambiente, durante 15 min. A mistura reaccional foi diluída com éter e o precipitado foi filtrado para dar 5,1 g de ácido 4-[Ν'-(3-cloro-benzoil)-hidrazino]-4-oxo-butírico. RMN de 1E (CDC13 + DMSO-d6) d(ppm): 10.01 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 7,68 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,21 (d, 1H), 7,12 (t, 1H) e 2,35 (m, 4H). Este sólido foi misturado com H2S04 cone. e agitado à temperatura ambiente, durante 45 min e a mistura reaccional foi cuidadosamente adicionada a gelo picado (4 0 0 g). O precipitado foi filtrado para dar 4,07 g (80,6%) de ácido 3-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-propiónico como um sólido branco. RMN de 1H(DMSO-d6) d(ppm): 12,4 (w, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (t, 1H) , 3,15 (t, 2H) e 2,82 (t, 2H). Passo 2: Hidrazida do ácido 3—[5— (3-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-propiónico: Ácido 3—[5— (3-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-propiónico (2,52 g, 10 mmol) foi misturado com iodometano (5,68 g, 40 mmol) e K2CO3 (5,52 g, 40 mmol) em DMF (25 mL), à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e lavada 3 vezes com água, seca com MgS04 e concentrada para dar 2,57 g de éster metílico do ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-propiónico. O éster metílico (2,54 g, 9,52 mmol) foi misturado com hidrato de hidrazina a 98% (4,76 g, 95.2 mmol) em metanol (10 mL), durante uma h. A mistura reaccional foi concentrada, diluída com água, filtrada para dar 228 2,17 g (81,4%) de hidrazida do ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-propiónico como um sólido branco. RMN de XH (CDC13 + DMS0-d6) d(ppm): 8,75 (w, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 3,45 (w, 2H), 3,19 (t, 2H) e 2,68 (t, 2H).
Exemplo 316
Hidrazida do ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-butirico
Passo 1: Éster dimetilico do ácido 2-{1-[5-(3-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etil}-malónico: 2-(1-Cloro-etil)-5-(3- cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazole (331 mg, 1,36 mmol) foi misturado com malonato de dimetilo (360 mg, 2/76 mmol) e DBU (207 mg, 1,36 mmol) em acetonitrilo (3 mL), a 70 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi seca e concentrada. O residuo foi purificado com 5-20% de acetato de etilo em hexanos para dar 357 mg (74,3%) de éster dimetilico do ácido 2—{1—[5—(3— cloro-fenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-etil}-malónico como um sólido branco. RMN de :Η (CDC13) d(ppm): 8,03 (s, 1H), 7,95 (d, \—1 7,53 (d, 1H), 7,47 (t, 1H) , 4, 06 (d, 1H), 3,95 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H) e 1, 51 (d, 3H) . Passo 2: Éster metilico do ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-butirico: Éster dimetilico do ácido 2-{1-[5-(3-cloro-fenil)-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-etil}-malónico (352,8 mg, 1,0 mmol) foi misturado com cloreto de sódio (76,3 mg, 1,3 mmol) e uma gota de água em DMSO (1,5 mL), a 175 °C, durante uma h. A mistura reaccional foi diluída com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com 10~20% de acetato de 229 etilo em hexanos para dar 215 mg (76,8%) de éster metílico do ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-butírico como um óleo transparente. RMN de ΧΗ (CDC13) d(ppm) : 8,03 (s, 1H), 7, 94 (d, 1H), 7, 53 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,73 (dd, 1H) e 1,50 (d, 3H) . Passo 3:
Hidrazida do ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-butírico: A hidrazida do ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-[1, 3,4]oxadiazol-2-il]-butírico (146 mg,%) foi obtida de éster metílico do ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-butírico (215 mg, 0,766 mmol) que foi feito reagir com hidrato de hidrazina (0,74 mL) em metanol (3 mL), à temperatura ambiente, durante 2,5 h. RMN de 1ti (CDC13) d(ppm) : 8,03 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,23 (w, 1H), 3,93 (w, 2H), 3,71 (m, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H) e 1,50 (d, 3H) .
Exemplo 317
Cloridrato do éster etílico do ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propionimídico
Passo 1: 3-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- propionamida: Ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propiónico (1,6 g, 6,33 mmol) foi feito reagir com S0C12 (10 mL), à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi misturado com THF (20 mL) e desactivado com NH3.H20 a 28% (5 mL), a 0 °C.
Depois de ter sido agitada durante 2 h, a mistura reaccional foi diluída com diclorometano e lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca, concentrada e triturada com hexanos para dar 1,21 g (76%) de 3-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propionamida. RMN de 1H (CDC13) 230 d(ppm): 8,07 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 5,60 (dw, 2H), 3,32 (t, 2H) e 2,87 (t, 2H) . Passo 2: 3-[3-(3-Cloro-fenil)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-propionitrilo: 3-[3-(3-Clorofenil)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-propionamida (1,2 g, 4,77 mmol) foi misturada com piridina (0,829 g, 10,5 mmol) e anidrido trifluoroacético (1,2 g, 5,72 mmol) em diclorometano (25 mL), à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano e lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca para dar 1,1 g (98%) de 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- propionitrilo como óleo castanho pálido. RMN de ΧΗ (CDCI3) d(ppm): 8,09 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 5,60 (dw, 2H), 3,35 (t, 2H) e 3,01 (t, 2H) . Passo 3: Cloridrato do éster etílico do ácido 3-[3-(3-clorofenil)-[1,2, 4]oxadiazol-5-il] -propionimídico: 3-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- propionitrilo (1,1 g, 4,71 mmol) foi misturado com HC1 a 24% em etanol (8 mL), de um dia para o outro. O precipitado foi filtrado e lavado com éter para dar 0,99 g (66%) de cloridrato do éster etílico do ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propionimídico como um sólido branco. RMN de (DMSO-d6) d(ppm): 11,70 (w, 2H) , 7,78 (m, 2H) , 7,64 (m, 2H), 4,41 (q, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,22 (t, 2H) e 1,28 (t, 3H) .
Exemplo 318
Hidrazida do ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propiónico
Passo 1: Ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propiónico: 3-Cloro-N-hidroxi-benzamidina 4,52 g, 26,5 mmol) foi aquecida com anidrido succínico (2,65 mg, 26,5 mmol) em DMF 231 (5 mL), a 150 °C, durante uma h. A mistura reaccional foi arrefecida e diluída com acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio, concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com 20% de acetato de etilo em hexanos para dar 4,0 g (60%) de ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propiónico como um sólido branco. ). RMN de XH (CDC13) d(ppm): 8,08 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 3,28 (t, 2H) e 3,04 (t, 2H) . Passo 2: Hidrazida do ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propiónico: Este ácido foi feito reagir com iodoetano (1,6 g, 10,5 mmol) e K2C03 (1, 46 10,5 mmol) em DMF (5 mL), durante 5 min para formar éster etílico do ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propiónico. O éster etílico foi, então, tratado com hidrazina a 37% (2 mL) em etanol (5 mL), a 80 °C, durante 2 h para dar 595 mg (65% em 3 passos) de hidrazida do ácido 3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propiónico como sólido esbranquiçado. RMN de ^ (CDC13) d(ppm): 8,07 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,00 (w, 1H), 3,95 (w, 2H), 3,34 (t, 2H) e 2,79 (t, 2H).
Exemplo 319
Hidrazida do ácido [5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-acético
Passo 1: Éster etílico do ácido (N-hidroxicarbamimidoil)-acético: A uma solução (40 mL) de éster etílico do ácido ciano-acético (9,9 g, 0,1 mol) em etanol, foi adicionada a solução mista de hidróxido de sódio (4 g, 0,1 mol) em água (40 mL) e cloridrato de hidroxilamina 5 M (20 mL) e a mistura reaccional foi agitada, a 50 °C, de um dia para o outro. Depois de ter sido 232 concentrada, a mistura reaccional foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca, novamente concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com 30-70% de acetato de etilo em hexanos para dar 3,32 g (22,7%) de éster etílico do ácido (N-hidroxicarbamimidoil)-acético como um sólido branco. RMN de *Η (CDC13) d(ppm): 5,04 (ws, 2H) , 4,20 (q, 2H), 3,19 (s, 2H) e 1,30 (t, 3H) . Passo 2: Éster etílico do ácido [5-(3-cloro-fenil)- [1,2,4] oxadiazol-3-il]-acético: A uma solução de éster etílico do ácido (N-hidroxicarbamimidoil)-acético (1,46 g, 10 mmol) em diclorometano (10 mL) e trietilamina foi adicionado lentamente cloreto de 3-clorobenzoílo (1,75 g, 10 mmol), a 5 °C e a mistura reaccional foi agitada durante 10 min. Foi adicionada DMF (8 mL) à mistura reaccional foi aquecida a 135 °C, durante 2 h. Processamento corrente, o produto foi feito passar através de uma coluna com diclorometano para dar 1,2 g (45%) de éster etílico do ácido [5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-acético como um óleo amarelo pálido. RMN de ΧΗ (CDCI3) d(ppm) : 8,168 (s, 1H), 8,04 (d, 1H) , 7,59 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 4,26 (q, 2H), 3,91 (s, 2H) e 1,31 (t, 3H) . Passo 3: Hidrazida do ácido [5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-acético: Éster etílico do ácido 5-(3-cloro-fenil)-[1,2, 4]oxadiazol-3-il]-acético (0,64 g, 2,4 mmol) foi misturado com hidrazina a 37% (1,6 mL) em etanol (10 mL), a 80 °C, durante 4 h. A mistura reaccional foi concentrada e diluída com água. O precipitado foi filtrado, lavado com água para dar 0,51 g (83,3%) de hidrazida do ácido [5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-acético. 233
Exemplo 320
Hidrazida do ácido (R)-3-[3-(3-cloro-fenil)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-butírico
Passo 1: Éster metílico do ácido (R)-3-[3-(3-cloro-fenil)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-butírico: A uma solução de éster 4-metílico do ácido (R)-2-metilsuccínico (2,2 g, 15 mmol) e trietilamina (4,54 g, 45 mmol) em THF (30 mL), foi adicionado cloroformato de isobutilo (2,16 g, 15,8 mmol), gota a gota, a 0 °C. Depois de ter sido agitada durante 30 min, foi adicionada a 3-cloro-N-hidroxi-benzamidina (2,56 g, 15 mmol). A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante mais 30 min e, em seguida, aquecida até 135 °C com DMF durante 45 min. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca e concentrada para dar 4,0 g (95%) de éster metílico do ácido (R)-3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-butírico como um óleo amarelo pálido. Passo 2: Hidrazida do ácido (R)-3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-butírico: Hidrazida do ácido (R)-3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-butírico (430 mg, 77%) foi obtida de éster metílico do ácido (R)-3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-butírico (461,4 mg, 2,0 mmol) que foi feito reagir com hidrato de hidrazina (2 mL) em metanol (2 mL), a 65 °C, durante 1 h. RMN de XH (CDC13) d (ppm) : 8,07 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 6,98 (w, 1H), 3,93 (w, 2H), 3,78 (m, 1H), 2,86 (dd, 1H), 2,55 (dd, 1H) e 1,59 (d, 3H) .
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 320: 234
Exemplo N2 Nome 321 Hidrazida do ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-metil-butírico
Exemplo 322 3-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2, 4]oxadiazol-3-ilmetil]-piperidin- 2-ona
Foram adicionados, gota a gota, 1,33 mL (3,32 mmol) de n-BuLi (2,5 M em hexanos), a uma solução de 157 mg (1,58 mmol) de d-valerolactona em 5,3 mL de THF, a 0 °C. Depois de agitar durante 2 h a 0 °C, foi adicionado 400 mg (1,58 mmol) de 3-clorometil-5-[3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole numa porção e a agitação continuou durante 3 h. Foi adicionado NH4Cl(sat) para desactivar a reacção e a mistura foi extraída duas vezes com CH2C12. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas. A cromatografia flash (Si02, Heptano/AcOEt 1:8) proporcionou 113 mg (25%) de um sólido amarelo-branco. RMN de :Η (CDC13) :d ppm 1,80 (m, 1 H) 1,89 (m, 1 H) 2,00 (m, 1 H) 2,91 (m, 1 H) 2,98 (m, 1 H) 3,35 (m, 1 H) 3,52 (m, 1 H) 5,83 (s, 1 H) 7,46 (t, 1 H) 7,55 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 8,00 (d, 1 H) 8,11 (s, 1 H).
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 322:
Exemplo Ns Nome 323 3-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-piperidin-2-ona 235
Exemplo 324 3- Clorometil-5-(5-cloro-tiofen-3-il)-[1,2,4]oxadiazole e 1-[5-(5-Cloro-tiofen-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-1H-benzotriazole
Uma solução de 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (781 mg, 7,2 mmol), ácido 5-cloro-tiofeno-3-carboxílico (1,4 g), HBTU (3,55 g) e DIPEA (1,3 g) em DMF (20 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h antes de ser aquecida a 120 °C, durante 4 h sob árgon. A remoção do solvente in vacuo seguida de cromatografia sobre silica gel do resíduo obtido utilizando 0-20% AcOEt em n-heptano produziu 38,5 mg do 3-clorometil-5-(5-cloro-tiofen-3-il)-[1,2,4]oxadiazole que elui mais rapidamente como um xarope, seguido de 65 mg do 1- [5-(5-cloro-tiofen-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-1H-benzotriazole que elui mais lentamente como um sólido branco. 3-Clorometil-5-(5-cloro-tiofen-3-il)-[1,2,4]oxadiazole: RMN de 1H (CDCls) d (ppm): 8,01 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,63 (s, 2H). 1-[5-(5-Cloro-tiofen-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-1H-benzotriazole: RMN de (CDC13) d (ppm): 7,97 (m, 2H), 7,52 (dt, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,34 (m, 1H) , 5,70 (s, 2H) .
Exemplo 325 (4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-acetonitrilo 4- Metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol (197 mg, 1,0 mmol), cloroacetonitrilo (95 mL, 1,5 mmol), carbonato de sódio (424 mg, 4 mmol) e iodeto de potássio (332 mg, 2,0 mmol) 236 foram agitados, em conjunto, a 100 °C, durante 3 h, com uma adição suplementar de cloroacetonitrilo (60 mL, 0,5 mmol) após 2 h. A reacção foi arrefecida, diluida com acetato de etilo e lavada com água. A solução orgânica foi seca, filtrada e evaporada. A cromatografia sobre sílica gel (diclorometanormetanol 19:1) produziu 150 mg do composto desejado.
Exemplo 326 Ácido 2- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanil)-propiónico Ácido (R)-2-cloro-propiónico (500 mg, 4,6 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol (1,09 g, 5,58 mmol) e carbonato de potássio (1,94 g, 14,03 mmol) foram dissolvidos em acetonitrilo (15 mL), à temperatura ambiente. A reacção continuou durante 2,5 h e foi particionada 3 vezes entre acetato de etilo (350 mL) e água, lavada com HC1 1 M, uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. A reacção não estava concluída nesta fase e o produto em bruto foi agitado em DMF (10 mL), de um dia para o outro. A extracção foi repetida e foi efectuada purificação por cromatografia SPE (extracção em fase sólida) sobre sílica gel, utilizando 300 mL de acetato de etilo, 100 mL a 1%, e 100 mL a 3% de ácido fórmico em acetato de etilo, produzindo o composto em epígrafe (150,7 mg, 12%) RMN de :Η (CDC13), d (ppm) : 7,52 (dd, 2H), 7,19 (m, 1H) , 4,21 (q, 1H) , 3, 78 (s, 3H), 1,64 (d, 3H) . 237
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 326:
Exemplo N& Nome 327 Ácido 2-(4-metil-5-pirdin-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-propiónico
Exemplo 328 3-(3-Cloro-fenil)-5-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 0 composto em epígrafe (2,08 g, 81,5%) foi obtido de 5-clorometil-3-(3-cloro-fenil)-[1,2, 4]oxadiazole (1,9 g, 8,29 mmol) que foi feito reagir com 4-metil-4H-[1,2,4] triazole-3-tiol (1,0 g, 8,71 mmol) e K2CO3 (4,58 g, 33,2 mmol) em DMF (19 mL), à temperatura ambiente, de um dia para o outro. RMN de ''H (CDC13) d (ppm) : 8,21 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,49(d, 1H), 7,43 (t, 1H), 4,69 (S, 2H) e 3,64(s, 3H) .
Exemplo 329 Éster terc-butilico do ácido [3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1, 2,4]oxadiazol-5-il-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol (53 mg, 0,27 mmol), éster terc-butilico do ácido 3-(3-clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-carbâmico (75 mg, 0,24 mmol) e carbonato de potássio 238 (101 mg, 0,73 mmol) em acetonitrilo (2,5 mL) . O produto foi purificado por cromatografia SPE (flash), utilizando 65% de acetato de etilo em hexano (88,0 mg, 79%, sólido branco). RMN de 1R (CDC13) d (ppm) : 8,06 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,68 (s, 1H) , 4,51 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H), 1,53 (s, 9H) .
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 41:
Exemplo Ns Nome RMN de XH MS 330 4-(4-Ciclopropil-5-{l-[5-(2,5-difluoro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,88 (d, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 5,42 (q, 1H) , 3,22 (m, 1H), 1,98 (d, 3H), 1,17 (m, 2H), 0,79 (m, 2H) 331 4—(5—{1—[5—(3-Metoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,69 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,35 (t, 1H), 7,04 (m, 1H), 4,93 (q, 1H), 3,78 (t, 3H), 3,55 (s, 3H), 1,86 (d, 3H) 332 4-{4-Metil-5-[1-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ml}-piridina 8,71 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 4,94 (q, 1H) , 3,54 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,87 (d, 3H) 333 5-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-[1,2,4]oxadiazole 2,58 (s, 3 H) 3,70 (s, 3 H) 4,65 (S, 2 H) 7,17 (s, 1 H) 7,29 (s, 2 H) 7,36 (S, 1 H) 7,46 (S, 1 H) 7,51 (s, 1H) 7,90 (s, 1 H) 370, 0 239 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 334 5- (3-Cloro-fenil)-3-(4-ciclopropil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 0,87(m, 2 H) 1,18 (m, 2 H) 3,47 (ddd, J=6,95, 3,41, 3,28 Hz, 1 H) 4,70 (s, 2 H) 7,23 (m, 1 H) 7, 67 (m, 2 H) 7,77 (m, 2 H) 8,04 (d, 2 H) 415, 9 335 2-{3-[5-(2-Fluor0-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-tiofen-2-il-[l,2,4]triazol-4-il}-etanol 2,36 (s, 3 H) 4,03 (t, 2 H) 4,30 (t, 2 H) 4,57 (s, 2 H) 7,11 (m, 2 H) 7,35 (S, 1 H) 7,47 (d, 1 H) 7, 64 (d, 1 H) 7,81 (d, 1 H) 417, 9 336 4 — {4—Etil—5—[5—(2 — fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-pirimidina 1,38 (t, 3 H) 2,34 (s, 3 H) 4,66 (m, 4 H) 7,19 (m, 1 H) 7,47 (m, 1 H) 7,83 (d, 1 H) 8,23 (d, 1 H) 8,94 (d, 1 H) 9,28 (s, 1 H) 398, 0 337 3-(4-Etil-5-furan-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 1,34 (t, 3 H) 2,37 (s, 3 H) 4,06 (q, 2 H) 4,61 (s, 2 H) 6,82 (s, 1 H) 7,12 (m, 1 H) 7,36 (ddd, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,85 (d, 2 H) . 386,0 338 Éster metilico do ácido {3 - [ 5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-tiofen-2-il-[1,2,4]triazol-4-il}-acético 2,36 (s, 3 H) 3,70 (s, 3 H) 4,46 (s, 2 H) 5,10 (s, 2 H) 7,21 (m, 2 H) 7,47 (m, 2 H) 7,73 (d, 1 H) 7,86 (m, 1 H) 445, 9 339 5-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[5-furan-2-il-4-(2-metoxi-etil)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 2,26 (s, 3 H) 3,16 (s, 3 H) 3,57 (t, 2 H) 4,42 (t, 2 H) 4,44 (s, 2 H) 6,60 (s, 1 H) 7,10 (m, 2 H) 7,37 (m, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,73 (d, 1 H) 416,0 240 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 340 3-(4-Ciclopropil-5-furan-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2-fluoro-5-metil-fenil)- [1.2.4] oxadiazole 0, 87 (m, 2 H) 1,14 (m, 2 H) 2,35 (s, 3 H) 3,39 (dt, 1 H) 4,71 (s, 2 H) 6, 72 (s, 1 H) 7,09 (d, 1 H) 7,39 (m, 1 H) 7,56 (m, 1 H) 7,87 (d, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 398, 0 341 3-(5-Cloro-2-fluoro-fenil) -5- (4-ciclopropilmetil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 0,32 (m, 2 H) 0,56 (m, 2 H) 1,14 (d, 1 H) 4,00 (d, 2 H) 4,76 (S, 2 H) 7,16 (ddd, 2 H) 7,43 (m, 1 H) 7,50 (t, 2 H) 7,99 (dd, 1 H) 448,1 342 4-{5-[3-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H- [1,2,4]triazol-3—i1}-pirimidina 1, 40 (t, 3 H) 4,63 (q, 2 H) 4,72 (s, 2 H) 7,20 (m, 1 H) 7,53 (m, 1 H) 8,06 (dd, 1 H) 8,29 (d, 1 H) 8,86 (d, 1 H) 9,26 (s, 1 H) . 417, 8 343 3-(5-Ciclopentil-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole 1,29 (t, 3 H) 1,66 (m, 3 H) 1,87 (m, 2 H) 2,02 (m, 3 H) 2,42 (s, 3 H) 3,01 (s, 2 H) 3,90 (d, 2 H) 4,52 (s, 2 H) 7,39 (d, 2 H) 7,90 (d, 2 H) 370,2 344 3-(3-Cloro-fenil)-5-{4-etil-5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil}- [1.2.4] oxadiazole 1,18 (t, 3 H) 2,95 (t, 2 H) 3,09 (t, 2 H) 3,72 (q, 2 H) 3,76 (s, 3 H) 4,66 (s, 2 H) 6,81 (d, 2 H) 7,09 (d, 2 H) 7,40 (t, 1 H) 7,47 (m, 1 H) 7,92 (d, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 456,1 345 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-etil-5-p-toliloximetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 1,23 (t, 3 H) 2,22 (s, 3 H) 4,02 (d, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 5,22 (s, 2 H) 6,92 (d, 2 H) 7,09 (d, 2 H) 7, 65 (t, 1 H) 7, 79 (d, 1 H) 8,04 (m, 2 H) 442,1 241 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 346 5- (3-Cloro-fenil)—3 —[4 — (2-metoxi-etil)-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 3,14(s,3H)3,57(t,2 H) 4,30 (t, 2 H) 4,58 (s, 2 H) 7,23 (m, 1 H) 7,64 (m, 2 H) 7,78 (m, 2 H) 8,03 (d, 2 H) 433, 9 347 3-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(4-etil-5-metoximetil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 7,98 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,16 (t aparente, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,62 (S, 2H), 4,01 (q, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,34 (t, 3H) . 384, 9 348 5- (5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-etil-5-metoximetil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 8,05 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,21 (t aparente, 1H); 4,62 (s, 2H), 4,61 (S, 2H), 4,02 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,32 (t, 3H) . 384, 9 349 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-etil-5-metoximetil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 8,07 (s aparente, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (t aparente, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,01 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,32 (t, 3H) . 366,9 350 3- (3-Cloro-fenil)-5-(4-etil-5-metoximetil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 8,02 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,39 (t aparente, 1H), 4,71 (S, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,01 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,34 (t, 3H). 366,9 351 4-(5-{l-[3-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-5-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 1,82 (d, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 4,93 (q, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 7,23-7,31 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,49 (m, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 8,63 (d, 2 H). 399,1 242 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 352 3-(4-Alil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 4,6 (s, 2 H), 4,8 (d, 2 H), 5,0 (d, 1H), 5,2 (d, 1 H), 5,9 (m, 1 H), 6,5 (m, 1 H), 7,1 (d, 1 H), 7,4 (t, 1 H), 7,5 (m, 2 H), 8,0 (d, 1 H), 8,1 (s, 1 H) 399,95 353 3-(4-Alil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazole 4.5 (S, 2 H) 4,8 (d, 2 H) 5.0 (d, 1 H) 5,2 (d, 1 H) 5,9 (m, 1 H) 6,5 (m, 1 H) 7.0 (d, 1 H) 7,4 (m, 1 H) 7.5 (S, 1 H) 7,6 (d, 1 H) 8,2 (m, 1 H) 371,98 354 5-(4-Alil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazole 4,7 (s, 2 H) 4,8 (m, 2 H) 5,0 (d, 1 H) 5,2 (d, 1 H) 5,9 (m, 1 H) 6,5 (dt, 2 H) 7,1 (dd, 2 H) 7,6 (dd, 2 H) 356,01 355 5-(3-Cloro-phpnil)-3-[4-etil-5-(4-metoxi-fenoximetil)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 1, 4 (t, 3 H) 3,7 (s, 3 H) 4.1 (q, 2 H) 4,6 (s, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6,8 (d, 2 H) 6,9 (d, 2 H) 7,4 (t, 1 H) 7,6 (d, 1 H) 8,0 (d, 1 H) 8,1 (s, 1 H) 457,91 356 3-(3-Cloro-fenil)—5—[4— etil-5-(4-metoxi-fenoximetil)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 1, 4 (t, 3 H) 3,7 (s, 3 H) 4.1 (q, 2 H) 4,8 (s, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6,8 (d, 2 H) 6,9 (d, 2 H) 7,4 (t, 1 H) 7,5 (m, 1 H) 7,9 (d, 1 H) 8,0 (s, 1 H) 457, 97 357 [5 - [3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H- [1,2,4]triazol-3-il}-metanol 1.4 (t, 3 H) 4,2 (d, 2 H) 4, 7 (s, 2 H) 4,9 (s, 2 H) 7.4 (t, 1 H) 7,5 (m, 1 H) 7,9 (d, 1 H) 8,0 (s, 1 H) 352,09 243 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 358 3- (3-Cloro-fenil)—5 —[4 — etil-5-(2-metoxi-etil)-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole 1.3 (t, 3 H) 3,0 (t, 2 H) 3.3 (s, 3 H) 3,8 (t, 2 H) 3,9 (q, 2H) 4,7 (s, 2H) 7, 4 (t, 1 H) 7,5 (ddd, 1 H) 7,9 (dt, 1 H) 8,0 (t, 1 H) 380,12 359 3- (3-Cloro-fenil)-5-(4-etil-5- metilsulfanilmetil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 1, 4 (t, 3 H) 2,1 (s, 3 H) 3,8 (s, 2 H) 4,0 (q, 2 H) 4,7 (s, 2 H) 7,4 (t, 1 H) 7,5 (ddd, 1 H) 7,9 (dt, 1 H) 8,0 (t, 1 H) 382,07 360 3-(3-Cloro-fenil)-5-(5- etoximetil-4-etil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole ,2 (t, 3 H) 1,3 (t, 3 H) 3,5 (q, 2 H) 4,0 (q, 2 H) 4, 7 (s, 2 H) 4,7 (s, 2 H) 7, 4 (t, 1 H) 7,5 (ddd, 1 H) 7,9 (dt, 1 H) 8,0 (t, 1 H) 379,13 361 Éster metilico do ácido 5-[3-(3-cloro-fenil) - [1.2.4] oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4- etil-4H- [1.2.4] triazole-3-carboxílico 362 2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(4-etil-5-furan-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.3.4] oxadiazole 1,4 (t 3 H) 4,2 (q, 2 H) 4,7 (s, 2 H) 6,6 (dd, 1 H) 7,1 (d, 1 H) 7,2 (m, 1 H) 7,5 (ddd, 1 H) 7,6 (d, 1 H) 8,0 (dd, 1 H) 406,07 363 2- (3-Cloro-fenil)-5-(4-ciclopropil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazole 0,9 (m, 2 H) 1,2 (m, 2 H) 3,2 (m, 1 H) 4,8 (s, 2 H) 6.6 (m, 1 H) 7,0 (d, 1 H) 7,4 (t, 1 H) 7,5 (m, 1 H) 7.6 (m, 1 H) 7,9 (m, 1 H) 8,0 (m, 1 H) 399,86 244 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 364 1, 3 (t, 3 H) 1,9 (d, 3 H) 5- (3-Cloro-fenil)—3 — {1 — 2, 0 (m, 1 H) 2,1 (m, 1 H) [4-etil-5-(tetra-hidro- 2, 3 (m, 1 H) 2,8 (m, 1 H) furan-2-il)-4H- 3, 8 (m, 2 H) 4,0 (m, 1 H) /i η £ n /i [1,2,4]triazol-3- 4, 1 (m, 1 H) 5, 0 (m, 1 H) ilsulfanil]-etil}- 5, 1 (m, 1 H) 7,4 (t, 1 H) [1,2,4]oxadiazole v, 6 (m, 1 H) 8,0 (m, 1 H) 8 ,1 (s 1 H) 365 4-(5-{l-[5-(3-Cloro- 1, 4 (t, 3 H) 1,9 (d, 3 H) fenil)- 4, 1 (m, 2 H) 5,2 (q, 1 H) [1,2,4]oxadiazol-3-il]- 7, 4 (t, 1 H) 7,5 (m, 1 H) Λ 1 Λ ΙΟ etilsulfanil}-4-etil- 7, 8 (m, 1 H) 8, 0 (m, 1 H) 4 14^ _L L·, 4H-[1,2,4]triazol-3- 8, 1 (m, 1 H) 9, 4 (m, 1 H) il)-piridazina 9 ,5 (s 1 H) 366 4-(5-{l-[5-(3-Cloro- 1, 0 (t, 3 H) 1,9 (d, 3 H) fenil)- 3, 7 (m, 2 H) 4,2 (m, 2 H) [1,2,4]oxadiazol-3-il ] - 5, 0 (q, 1 H) 7,1 (m, 2 H) 42 7 Dfi etilsulfanil}-4-etil- 7, 4 (t, 1 H) 7,5 (m, 1 H) T: 1 f \J \J 4H-[1,2,4]triazol-3- 7, 9 (d, 1 H) 8,1 (s, 1 H) ilmetil)-piridina 8 ,5 (m 2 H) 367 1, 3 (t, 3 H) 1, 9 (d, 3 H) 5-(5-{l-[5-(3-Cloro- fenil)- 3, 9 (m, 2 H) 5,1 (q, 1 H) 6 f 7 (d, 1 H) 7, 5 (t, 1 H) [1,2,4]oxadiazol-3-il]- 7, 6 (m, 1 H) 7, 7 (m, 1 H) 429,1 etilsulfanil}-4-etil- 7, 7 (s, 1 H) 8, 0 (d, 1 H) 4Η-[1,2,4]triazol-3- 8 , 1 (s, 1 H) 13 1 (s 1 il)-piridin-2-ol H) , 368 4-(5-{l-[5-(3-Cloro- 1, 2 (t, 3 H) 1,9 (d, 3 H) fenil)- 3, 9 (q, 2 H) 5,1 (q, 1 H) [1,2,4]oxadiazol-3-il]- 6, 9 (d, 2 H) 7,3 (d, 2 H) 49R Dft etilsulfanil}-4-etil- 7, 4 (t, 1 H) 7,5 (m, 1 H) 4 é-i u f Uu 4H-[1,2,4]triazol-3- 7, 9 (m, 1 H) 8,1 (m, 1 H) il)-fenol 1C (s , 1 H) 245 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 369 1,54 (m, 1 H) 1,86 (m, 2 5- (3-Cloro-fenil)-3-[5- H) 2,02 (m, 1 H) 3,71 (m, (4-metoxi-fenoximetil)- 4 H) 3,79 (m, 1 H) 4,13 4-(tetra-hidro-furan-2- ilmetil)-4H- (m, 3 H) 4,60 (m, 2 H) 5,30 (s, 2 H) 6,82 (m, 2 [1,2,4]triazol-3- H) 6,92 (m, 2 H) 7,44 (t, ilsulfanilmetil]- 1 H) 7,55 (d, 1 H) 7,95 [1,2,4]oxadiazole (d, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 370 1,14 (m, 4 H) 3,10 (s, 1 5- (3-Cloro-fenil)-3-[4- H) 3,75 (S, 3 H) 4,70 (s, ciclopropil-5-(4- 2 H) 5,21 (s, 2 H) 6,82 metoxi-fenoximetil)-4H- (d, 2 H) 6,95 (d, 2 H) [1,2,4]triazol-3- 7, 45 (t, 1 H) 7,56 (m, 1 ilsulfanilmetil]- H) 7,99 (d, 1 H) 8,10 (s, [1,2,4]oxadiazole 1 H) 371 5-(5-Cloro-2-fluoro- 1,38 (t, 3 H) 4,27 (q, 2 fenil)-3-(4-etil-5- H) 4,64 (s, 2 H) 6,58 (m, furan-2-il-4H- 1 H) 7,21 (m, 2 H) 7,53 [1,2,4]triazol-3- (m, 1 H) 7,59 (m, 1 H) ilsulfanilmetil)- 8,06 (m, 1 H) [1,2,4]oxadiazole 372 3- (4-Etil-5- 1,29 (t, 3 H) 2,40 (s, 3 metoximetil-4H- H) 3,31 (s, 3 H) 3,99 (m, [1,2,4]triazol-3- 2 H) 4,56 (s, 2 H) 4,60 346 ilsulfanilmetil)-5-m- (s, 2 H) 7,37 (m, 2 H) tolil-[1,2,4]oxadiazole 7,87 (m, 2 H) 373 1,30 (t, 3 H) 1,97 (m, 1 H) 2,10 (m, 1 H) 2,24 (m, 3- [4-Etil-5-(tetra- 1 H) 2,39 (s, 3 H) 2,80 hidro-furan-2-il)-4H- (m, 1 H) 3,79 (m, 1 H) [1,2,4]triazol-3- 3, 86 (m, 1 H) 3,99 (m, 1 372 ilsulfanilmetil]-5-m- H) 4,08 (m, 1 H) 4,54 (m, tolil-[1,2,4]oxadiazole 2 H) 4,98 (m, 1 H) 7,36 (m, 2 H) 7,86 (m, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 246 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 374 2-(3-Cloro-fenil)-5-{l-[4-etil-5-(4-metoxi-fenil)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanil]-etil}- [1.3.4] oxadiazole 1, 18 (m, 3 H) 1,95 (d, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,90 (q, 2 H) 5,15 (q, 1 H) 6,94 (m, 2 H) 7,35 (m, 1 H) 7, 45 (m, 3 H) 7,81 (m, 1 H) 7,92 (m, 1 H) 375 4-[5 - [3-(2,5-Difluoro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3—11}-pirimidina 1,43 (t, 3 H), 4,64 (q, 2 H), 4,87 (s, 2 H), 7,18 (m, 2 H), 7,72 (m, 1 H), 8,29 (dd, 1 H), 8,89 (d, 1 H) , 9,30 (d, 1 H) 402,1 376 4-{5-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-il}-pirimidina 4,12 (s, 3 H), 4,64 (s, 2 H), 7,21 (t, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 8,06 (dd, 1 H), 8,28 (dd, 1 H), 8,92 (d, 1 H) , 9,30 (d, 1 H) 404,1 377 3-(3-Cloro-fenil)-5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,40 (t, 1H) , 7,18 (t, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,72 (s, 3H). 390,96 378 5-(3-Metilsulfanil-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 7,92 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). 379 2-[5-(3-Metilsulfanil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-benzoimidazole 380 5-(2,5-Dimetil-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-Í1-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 7,87 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 4,56 (d, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,37 (s, 3H) . 247 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 381 5-(2-Fluoro-5-metil- 7,83 (dd, 1H), 7,49 (m, fenil)-3-(4-metil-5- 2H), 7,35 (m, 1H), 7,16 tiofen-2-il-4H- (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 788 1 D [1,2,4]triazol-3- 3,73 (s, 3H), 2,35 (s, J U U ^ -LU ilsulfanilmetil)- 3H) . [1,2,4]oxadiazole 382 7,87 (d, 1H), 7,79 (s, 5-(3-Ciclopropil- 1H), 7,51 (m, 2H), 7,40 fenil)-3-(4-metil-5- tiofen-2-il-4H- (t, 1H), 7,30 (m, 1H), [1,2,4]triazol-3- 7,20 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,96 ilsulfanilmetil)- (m, 1H), 1,04 (m, 2H), [1,2,4]oxadiazole 0,77 (m, 2H) . 383 4-{5-[2-(3-Cloro- 8,80 (d, 2H), 8,02 (dd, fenil)-oxazol-4- 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,80 ilmetilsulfanil]-4- (s, 1H), 7,60 (d, 2H), metil-4H- 7,42 (m, 2H), 4,51 (s, [1,2,4]triazol-3-il}- 2H), 3,64 (s, 3H). piridina 384 4-[4-Metil-5-(5-tiofen- 8,82 (s 1, 2H), 7,90 (m, 2—11—[1,2,4]oxadiazol- 1H), 7,66 (m, 3H), 7,22 3-ilmetilsulfanil)-4H- (m, 1H), 4,58 (s, 2H) , [l,2,4]triazol-3-il]- 3,73 (s, 3H) . piridina 385 4-{4-Meti1-5-[5-(3- 8,81 (m, 2H), 7,95 (s, metilsulfanil-fenil)- 1H), 7,86 (m, 1H), 7,64 [1,2,4]oxadiazol-3- (m, 2H), 7,45 (m, 2H) , ilmetilsulfanil]-4H- 4,63 (s, 2H), 3,72 (s, [1,2,4]triazol-3-il}- 3H), 2,55 (3H) . piridina 386 4- {5-[5-(3-Cloro- 8,83 (d, 2H), 8,11 (s, fenil)- 1H), 8,00 (d, 1H), 7,64 ( [1,2,4]oxadiazol-3- m, 2H), 7,60 (m, 1H), ilmetilsulfanil]-4- 7,49 (t, 1H), 4,64 (s, metil-4H- 2H), 3,73 (s, 3H). [l,2,4]triazol-3-il}- piridina 248 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 387 2-Meti1-4-[3-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina 8,82 (d, 2H), 8,74 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). 388 1-{3 - [3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il ] -fenil}-etanona 8,67 (s, 1H), 8,29 (d, 1H) 8,20 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,52 (m, 2H) , 7,20 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). 389 4-[5 - [5-(2-Fluor0-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,81 (dd, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,14 (dd, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). 383,09 390 2-Metil-4-[4-metil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina 8,68 (dd, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,52 (s 1, 1H), 7,4 (m, 3H), 4,61 (s, 2H) , 3,7 (s, 3H) , 2,67 (s, 3H), 2,44 (s, 3913H). 391 3-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole 7,76 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,70 (s, 3H). 392 4-{5-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H- [l,2,4]triazol-3-il]- piridina 8,82 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 6,77 (s, 1H) , 4,61 (s, 2H), 3,69 (s, 3H) . 249 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 393 3-(4-Butil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 8,07 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,17 (dd, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,05 (t, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,88 (t, 3H). 394 5- (3-Cloro-fenil)—3 —[4 — (3-metoxi-propil)-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 8,01 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,12 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,90 (m, 2H). 395 3- (4-Benzil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 8,09 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,24 (m, 4H), 7,06 (m, 3H), 5,37 (s, 2H), 4,57 (s, 2H). 396 5- (3-Cloro-fenil)-3-(4-furan-2-ilmetil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 8,10 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,32 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,60 (s, 2H). 457, 02 397 3-{5 -[5-(3-Cloro-fenil) - [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,93 (m, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,03 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,51 (m, 2H) , 4,63 (s, 2H), 3,69 (s, 3H) . 398 5- (3-Cloro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 8,11 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 4,57 (s, 2H), 3,71 (s, 3H) . 250 (continuação)
Exemplo Nome RMN de ^ MS Ns 399 4-{5-[5-(3-Cloro- 8,69 (d, 1H), 8,10 (s, fenil)- 1H), 8,00 (m, 1H), 7,49 [1,2,4]oxadiazol-3- (m, 4H), 4,63 (s, 2H), ilmetilsulfanil]-4- 3,71 (s, 3H), 2,67 (s, metil-4H- 3H) . [l,2,4]triazol-3-il}-2- metil-piridina 400 5-(5-Cloro-2-fluoro- 8,08 (m, 1H), 7,51 (m, fenil)-3-(4-metil-5- 1H) 7,21 (m, 1H), 4,59 tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole (S, 2H), 3,77 (s, 3H) . 409,00 401 4-{5-[5-(5-Cloro-2- 8,82 (d, 2H), 8,08 (m, fluoro-fenil)- 1H) 8,29 (d, 1H), 7,64 [1,2,4]oxadiazol-3- (d, 2H), 7,56 (m, 1H), ilmetilsulfanil]-4- 7,24 (t, 1H), 4,66 (s, 404,07 metil-4H- 2H), 3,75 (s, 3H). [1,2,4]triazol-3-il}- piridina 402 3-[5-[5-(2-Fluor0-5- 8,92 (s, 1H), 8,76 (d, metil-fenil)- 1H), 8,07 (d, 1H), 7,87 [1,2,4]oxadiazol-3- (d, 1H), 7,36 (m, 3H) , ilmetilsulfanil]-4- 4,59 (s, 2H), 3,69 (s, metil-4H- 3H), 2,39 (s, 3H). [1,2,4]triazol-3-il}- piridina 403 5-(3-Cloro-fenil)-3-(5- (CD30D como solvente): 8,05 (m, 1H), 8,00 (dd, tiofen-2-il-4-tiofen-2- 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,58 ilmetil-4H- (m, 1H), 7,54 (m, 1H), [1,2,4]triazol-3- 7,53 (m, 1H), 7,26 (m, ilsulfanilmetil)- 1H), 7,22 (m, 1H), 6,86 [1,2,4]oxadiazole (m, 2H), 5,63 (s, 2H) , 4,51 (s, 2H). 251 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 404 5- (3-Cloro-fenil)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole (CD30D como solvente):8,08 (m, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,28 (dd, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 1,29 (m, 3H). 405,10 405 3-{5-[3-(2-Fluor0-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,90 (m, 1H), 8,77 (dd, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). 406 4-[5-[3-(2-Fluor0-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,81 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,11 (dd, 1H), 4,75 (s, 2H) , 3,72 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). 407 4-[5-[5-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H- [l,2,4]triazol-3-il}- piridina 8,82 (m, 2H), 8,23 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,75 (s, 3H) . 448,02 408 3-{5-[5-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,92 (m, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,17 (dd, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,70 (s, 3H). 252 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 409 5-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 8,23 (dd, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,77 (s, 3H) . 452,90 410 5-(4-Metil-5-tiofen-3-Í1-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-fenil-[1,2,4]oxadiazole 8,06 (d, 2H) 7,34 (d, 1H), 7,51 (m, 5H), 4,68 (s, 2H), 3,68 (s, 3H). 411 3-[5-[5-(3-Fluoro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,92 (s, 1H), 8,78 (d, 1H) 8,05 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,70 (s, 3H). 412 4-[5-[5-(3-Fluoro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H- [l,2,4]triazol-3-il}- piridina 8,82 (d, 2H), 7,93 (d, 1H) 7,90 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,73 (s, 3H). 413 5-(3-Fluoro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 7,90 (d, 1H) 7,82 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 4,58 (s, 2H), 3,71 (s, 3H) . 414 3-[4-Metil-5-(5-tiofen-3 — il—[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina 8,91 (s, 1H), 8,78 (d, 1H) 8,23 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,69 (s, 3H). 415 3-(4-Metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazole 8,22 (d, 1H) 7,74 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,49 (m, 3H), 4,54 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H) . 253 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 416 2-Cloro-4-[3-(4-metil-5-piridin-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4]oxadiazol-5-il ] -piridina 8,92 (s, 1H), 8,78 (d, 1H) 8,65 (d, 1H), 8,04 (t, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,71 (s, 3H). 417 2-Cloro-4-[3-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina 8,82 (d, 2H), 8,65 (d, 1H) 8,02 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 4,70 (S, 2H), 3,74 (s, 3H) . 418 2-Cloro-4-[3-(4-meti1-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina 8,64 (d, 1H) 8,01 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,52 (m, 2H) , 4,62 (s, 2H), 3,72 (s, 3H) . 419 4-[4-Metil-5-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina 8,82 (d, 2H), 8,12 (d, 2H) 7,63 (m, 3H) , 7,55 (m, 2H), 4,63 (s, 2H) , 3,72 (s, 3H) . 420 3-(4-Metil-5-tiofen-3-Í1-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-fenil-[1,2,4]oxadiazole 8,11 (d, 2H) 7,74 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,52 (m, 4H), 4,56 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H) . 421 5-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole (CD30D como solvente):8,21 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,33 (t, 1H) , 4,50 (s, 2H), 3,82 (s, 3H) . 254 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 422 3-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole (CD30D como solvente): 7,84 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,60 (m, 1H) 7,50 (m, 2H), 7,27 (m, 1H) , 6,92 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 1,33 (t, 3H). 404,05 423 2-Cloro-4-[3-(4-meti1-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina 8,64 (d, 1H), 8,01 (s, 1H) 7,98 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,76 (s, 3H). 392,00 424 4-[5-[3-(3-Fluoro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,83 (d, 2H), 7,85 (d, 1H) 7,78 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,72 (s, 3H). 425 3-(3-Fluoro-fenil)-5-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 7,84 (d, 1H) 7,74 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,70 (s, 3H) . 426 3-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (CD30D como solvente):7,89 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 4,55 (s, 2H) , 4,25 (q, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,32 (s, 3H) 384,13 427 3-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (CD30D como solvente):7,85 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,22 (m, 1H) , 4,57 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). 402,09 255 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 428 4-{5-[5-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-furan-2-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina (CD30D como solvente):8,75 (m, 2H), 8,04 (m, 2H) , 7,78 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,30 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,56 (s, 2H). 452,10 429 4-{5-[5-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3 — i1}-piridina 8,80 (m, 2H), 8,09 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 1,36 (m, 3H). 430 3-{5-[5-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3 — i1}-piridina (CD30D como solvente):8,87 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,07 (m, 3H), 7,67 (m, 2H), 7,61 (dd, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 1,26 (m, 3H) . 400,12 431 5- (3-Cloro-fenil)-3-(4- etil-5-tiofen-3-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole (CD30D como solvente):7,79 (m, 3H), 7,67 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 1,30 (t, 3H) . 405,07 432 3-{5-[5-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-furan-2-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina (CD30D como solvente):8,86 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,36 (s, 1H) , 6,29 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,55 (s, 2H). 452,12 433 3-(4-Furan-2-ilmetil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole (CD30D como solvente):7,87 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 6,31 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,40 (s, 3H) . 436,16 256 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 434 5-(5-Fluoro-2-metil-fenil)-3-(4-furan-2-ilmetil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole (CD30D como solvente):7,75 (dd, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,32 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,36 (s, 3H). 454,12 435 5- (3-Cloro-fenil)-3-(4-furan-2-ilmetil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 8,23 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,45 (m, 1H) , 7,37 (s, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,34 (m, 1H), 5,12 (S, 2H), 4,55 (S, 2H). 375,09 436 3-[3-(4-Meti1-5-piridin-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrilo 8,92 (s, 1H), 8,78 (d, 1H) 8,43 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,52 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,71 (s, 3H). 376,20 437 3-[3-(4-Metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrilo 8,82 (d, 2H), 8,43 (s, 1H) 8,35 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,64 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,74 (s, 3H) . 376,10 438 3 - [3-(4-Metil-5-tiofen-3-Í1-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrilo 8,42 (s, 1H), 8,35 (d, 1H) 7,89 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,73 (s, 3H) . 439 5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 8,08 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,69 (s, 2H) , 4,18 (m, 2H), 1,39 (t, 3H) . 423,12 257 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 440 2-Cloro-4-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina 8,64 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 1,40 (t, 3H). 406,00 441 3-(4-Etil-5-tiofen-2-Í1-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazole 8,23 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,19 (t, 1H) , 4,63 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 1,40 (t, 3H). 376,10 442 3-(4-Etil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole 7,93 (m, 2H) , 7,71 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,36 (t, 3H). 384,10 443 4-[4-Etil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina 8,80 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 4,68 (s, 2H) , 4,09 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,29 (s, 3H). 379,20 444 3-[4-Etil-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-piridina (CD30D como solvente):8,87 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,35 (t, 3H). 379,20 445 3-(4-Etil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 7,88 (dd, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,14 (dd, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,11 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,34 (t, 3H). 258 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 446 4 — {4—Etil—5—[5—(2 — fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,80 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,14 (dd, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,11 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,36 (t, 3H). 398,20 447 3—{4—Etil—5—[5—(2— fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,87 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,14 (dd, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,07 (q, 2H), 2,39 (q, 2H) , 1,35 (t, 3H). 448 3-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-piridin-4-il-[1,2,4]triazol-4-ilamina (DMSO-D6 como solvente): 8,75 (dd, 2H), 8,05 (m, 4H), 7,79 (m, 1H), 7,66 (dd, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,65 (s, 2H). 387,05 449 4-[5-[5-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H- [1,2,4]triazol-3 — i1}-piridina 8,81 (dd, 2H), 8,24 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 1,29 (m, 3H). 464,02 450 5-(4-Metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazole 7,75 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,70 (s, 3H). 451 3 - [3-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrilo 8,42 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 1,40 (t, 3H) . 395,10 452 3-(4-Etil-5-tiofen-2-Í1-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilinatil)-5-fenil-[1,2,4]oxadiazole 8, 13 (d, 2H), 7,49 (m 1, 5H), 7,20 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,16 (m, 2H) , 1,40 (t, 3H). 370,09 259 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 453 4-[3-(4-Etil-5-tiofen-2-Í1-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-metoxi-piridina 8,36 (d, 1H), 7,51 (m 1, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 1,42 (t, 3H) . 454 3-(3-Cloro-fenil)-5-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 8,06 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 1,41 (t, 3H). 455 4-{5-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H- [1,2,4]triazol-3 — i1}-piridina 8,82 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,41 (m, 2H) , 6,78 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,07 (q, 2H), 1,40 (t, 3H). 399,10 456 2-Meti1-4-[3-(4-meti1-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina 8,73 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,51 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 3, 71 (s, 3H) 2,68 (s, 3H) . 457 4-[3-(4-Etil-5-tiofen-2-Í1-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-metil-piridina 8,73 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,41 (t, 3H). 458 5-(4-Etil-5-tiofen-2- il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazole 7,78 (d, 1H), 7,53 (t, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 4,74 (s, 2H) , 4,17 (m, 2H), 1,41 (t, 3H) . 376,00 459 4-{5-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,82 (d, 2H), 8,09 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 4,73 (s, 2H) , 4,13 (m, 2H), 1,41 (t, 3H) . 418,10 260 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 460 4 - [3-(4-Etil-5-piridin-4-Í1-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-metil-piridina 8,82 (d, 2H), 8,75 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 1,41 (t, 3H). 461 3- {5-[5-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-il}-benzonitrilo 8,11 (s, 1H), 7,97 (m, 3H), 7,83 (d, 1H), 7,63(m, 3H), 7,50 (t, 1H), 4,63 (s, 2H) e 3,68 (s, 3H) 462 5- (3-Cloro-fenil)—3—[5 — (3-cloro-fenil)-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,6 7(m, 1H), 7,50 (m, 5H), 4,61 (s, 2H) e 3,66 (s, 3H). 463 5- (3-Cloro-fenil)—3— [5 — (4-cloro-fenil)-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 8,11 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,55 (m, 6H), 4,61 (s, 2H) e 3,64 (s, 3H). 464 4-[5-[5-(2,5-Dicloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-il-piridina 8,80 (dd, 2H), 8,05 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,47 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 1,32 (m, 3H) . 465 5-(2,5-Dicloro-fenil)-3- (4-etil-5-tluofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 8,06 (dd, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,19 (dd, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,17 (q, 2H) , 1,39 (t, 3H). 466 5-(2,5-Difluoro-fenil)-3-(4-etil-5-tiofen-2-Í1-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 8,80 (dd, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,11 (q, 2H), 1,39 (t, 3H) . 406,10 261 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 467 4-{5-[5-(2,5-Difluoro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3 — i1}-piridina 7,80 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 4,68 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 1,40 (t, 3H) . 468 5-(2,5-Dicloro-fenil)-3-(4-etil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 8,07 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,49 (m, 4H), 4,69 (s, 2H), 4,12 (m, 2H) , 1,38 (t, 3H). 469 5-(2,5-Difluoro-fenil)-3-(4-etil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 7,80 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 1,37 (t, 3H) . 406,10 470 4-{5-[5-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-propil-4H- [1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,80 (dd, 2H), 8,11 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,48 (t, 1H) , 4,70 (s, 2H), 3,99 (q, 2H), 1,72 (m, 2H), 0,91 (t, 3H). 471 4-[5-[5-(2-Fluor0-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-propil-4H- [ 1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,80 (dd, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (q, 1H) , 4,70 (s, 2H) , 4,01 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 0,87 (t, 3H) . 472 3-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazole 7,91 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 1,38 (t, 3H). 376,10 473 3-(4-Metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazole 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,71 (s, 3H) 2,68 (s, 3H) . 262 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 474 4- [4-Metil-5-(3-tiofen-3-il-[l,2,4]oxadiazol- 5- ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]- piridina 8,82 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,44 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,70 (s, 3H) . 475 5-(4-Metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazole 8,05 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,44 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,68 (s, 3H) . 476 5-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazole 8,05 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,44 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 1,40 (t, 3H). 376,10 477 5 - [3-(4-Etil-5-tiofen-2-Í1-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-tiofeno-3-carbonitrilo 8,18 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,18 (m, 1H) , 4,63 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 1,40 (t, 3H). 401,00 478 5- (3-Cloro-fenil)—3 — [ 5 — (2-fluoro-fenil)-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 8,13 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,52(m, 4H) , 7,34 (t, 1H), 7,27 (m, 1H) , 4,63 (s, 2H) e 3,54 (s, 3H) . 479 5- (3-Cloro-fenil)—3—[5 — (3-fluoro-fenil)-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,52(m, 5H), 7,27 (m, 1H), 4,62 (s, 2H) e 3,66 (s, 3H). 403,00 480 5- (3-Cloro-fenil)—3— [5 — (4-fluoro-fenil)-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,59(m, 4H), 7,49 (t, 1H), 7,22 (m, H), 4,61 (s, 2H) e 3,64 (s, 3H) . 403,10 263 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 481 3-(5-Benzo[b]tiofen-2- il-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3- cloro-fenil)- [1.2.4] oxadiazole 8,11 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7, 87 (m, 2H) , 7,72 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 4,60 (s, 2H) e 3,85 (s, 3H). 482 5- (3-Cloro-fenil)—3 —[5 — (3-metoxi-fenil)-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,59(dd, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,88 (s, 3H) e 3,65 (s, 3H). 483 5- (3-Cloro-fenil)—3—[5 — (4-metoxi-fenil)-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,59(m, 3H), 7,49 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,89 (s, 3H) e 3,63 (s, 3H). 415,00 484 3- (4-Etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 7,86 (dd, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,58 (q, 1H) , 4,63 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,37 (t, 3H). 386,10 485 3-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole 7,91 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,10 (q, 1H), 6,58 (q, 1H) , 4,61 (s, 2H), 4,24 (q, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,36 (t, 3H). 368,20 486 3-(4-Etil-5-trifluorometil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2-fluoro-5-metil-fenil)- [1.2.4] oxadiazole 7,97 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 4,72 (d, 2H), 4,16 (m, 2H), 2,41 (d, 3H), 1,37 (m,3H). 264 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 487 3-[5-(2-Fluoro-5-metil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-piridin-4-il-[1,2,4]triazol-4-ilamina (CD30D como solvente):8,72 (m, 2H), 8,17 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,23 (dd, 1H), 4,59 (s, 2H), 2,35 (s, 3H). 488 3-[5-(2-Fluoro-5-metil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-tiofen-2-il-[1,2,4]triazol-4-ilamina (CD30D como solvente):8,05 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). 489 3-Piridin-4-il-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-[1,2,4]triazol-4-ilamina (CD30D como solvente):8,73 (dd, 2H), 8,17 (dd, 2H), 7,89 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,389 (s, 3H). 490 3-Tiofen-2-il-5-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-[1,2,4]triazol-4-ilamina (CD30D como solvente):8,05 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,23 (q, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). 491 3- (4-Etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazole 8,23 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,11 (m, 1H) , 6,60 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). 360,10 492 5- (3-Cloro-fenil)-3-(4-etil-5-furan-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 8,11 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). 389,00 265 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 493 4-[3-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-metil-piridina 8,73 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,39 (t, 3H). 494 5-(2,5-Difluoro-fenil)-3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 7,80 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), 1,39 (t, 3H). 390,09 495 4-[4-Etil-5-(5-tiofen-3-il-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina 8,81 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,06 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). 371,00 496 4-Etil-3-furan-2-il-5-(5-tiofen-3-il-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazole 7,77 (m, 1H), 7,60 (m, 1H) 7,40 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,60 (m, 1H) , 6,55 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,21 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). 359,10 497 5-(3-Cloro-fenil)—3—[5— (3,5-dicloro-fenil)-4-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,60(d, 1H), 7,54 (S, 3H), 7,47 (t, 1H), 4,69 (s, 2H),4,06 (q, 2H) e 1,36 (t, 3H). 498 5- (3-Cloro-fenil)-3-(4-etil-5-p-tolil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 8,13 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,53(m, 4H), 7,20 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,03 (q, 3H), 2,45 (s, 1H) e 1,32 (t, 3H). 499 5- (3-Cloro-fenil)-3-(4-etil-5-m-tolil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,58(d, 1H), 7,29-7,50(m, 5H), 4,66 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 2,45 (s, 1H) e 1,32 (t, 3H). 266 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 500 5- (3-Cloro-fenil)—3—[4 — etil-5-(3-nitro-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole 8,52 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05 (dd, 2H), 7, 76 (t, 1H),7,60 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,10 (q, 2H) e 1,41 (t, 3H) . 501 4-{5-[3-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H- [l,2,4]triazol-3-il}- piridina 7,80 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,64 (s, 3H). 502 5-(3-Cloro-fenil)—3 —[5 — (2,5-difluoro-fenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole 8,14 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,60(d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,96 (q, 2H) e 1,27 (t, 3H). 503 5- (3-Cloro-fenil)—3 —[5 — (3-cloro-fenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole 8,11 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,63(s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,49 (m, 4H) , 7,23 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,04 (q, 2H) e 1,34 (t, 3H). 504 5- (3-Cloro-fenil)—3 —[5 — (4-cloro-fenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole 8,13 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,3(m, 6H), 4,68 (s, 2H), 4,03 (q, 2H) e 1,34 (t, 3H). 505 4-{5 -[5-(3-Cloro-fenil) -oxazol-2-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3 — i1}-piridina 8,78 (d, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,44(m, 1H), 7,29 (m, 3H), 4,69 (s, 2H), 4,04 (q, 2H) e 1,34 (t, 3H) . 506 3 - [5-(3-Cloro-fenil)-oxazol-2- ilmetilsulfanil] -4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole 7,55 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,44(m, 2H) , 7,28 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,10 (q, 2H) e 1,35 (t, 3H). 404,00 267 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 507 3-[5-(3-Cloro-fenil)-oxazol-2- ilmetilsulfanil]-4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazole 7,58 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,19 (q, 2H) e 1,33 (t, 3H). 388,00 508 5-(2-Cloro-5-metil-fenil)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 7,83 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,18 (t, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,38 (t, 3H). 509 4-{5-[3-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3 — i1}-piridina 8,80 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,41 (m, 2H) , 6,67 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,03 (q, 2H), 1,36 (t, 3H). 510 3 - [3-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole 7,78 (s, 1H), 7,64 (m, 1H) 7,52 (m, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,18 (m, 1H) , 6,65 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,08 (q, 2H), 1,36 (t, 3H). 404,00 511 3-[3-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazole 7,77 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,59 (m, 1H), 4,65 (S, 2H), 4,17 (q, 2H), 1,35 (t, 3H) . 388,10 512 4-[5-[5-(2-Fluor0-5-metil-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-il}-piridina 268 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 513 5- (2,5-Dicloro-tiofen-S-ilJ-S-H-etil-S-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole (DMSO-D6 como solvente): 7,82(dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,58 (m,lH), 7,25 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 1,24 (t, 3H) . 514 4—[5—[5—(2,5-Dicloro-tiof en-3-il ) -[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3—11}-piridina 8,78(d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,68 (m,lH), 4,67 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 1,21 (t, 3H). 515 4 — {4—Etil—5—[5—(2 — fluoro-5-metil-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,81 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,07 (m, 1H) , 6,76 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,38 (t, 3H). 516 4-Etil-3-[5-(2 — fluoro-5-metil-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole 7,71 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,39 (t, 3H). 517 4-Etil-3-[5-(2—fluoro-5-metil-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazole 7,72 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,21 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,38 (t, 3H) . 518 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 8.11 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 4, 72 (s, 2H), 4.12 (q, 2H) e 1,42 (t, 3H) . 391,00 519 3- (3-Cloro-fenil)-5-(4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,13 (q, 2H) e 1,44 (t, 3H) . 269 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 520 3-(4-Etil-5-trifluorometil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-5- tiofen-3-il- [1.2.4] oxadiazole 8,23 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 4,69 (S, 2H), 4,12 (q, 2H) e 1,41 (t, 3H). 521 5-(4-Etil-5-trifluorometil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -3- tiofen-3-il- [1.2.4] oxadiazole 8,05 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,12 (q, 2H) e 1,43 (t, 3H). 522 5- (3-Cloro-fenil)—3—[4 — etil-5-(3-fluoro-fenil)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 8,12 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 4,67 (s, 2H) , 4,06 (q, 2H), 1,31 (t, 3H) . 523 5- (3-Cloro-fenil)—3— [ 4 — etil-5-(4-fluoro-fenil)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 8,10 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,59 (m, 4H), 7,48 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,01 (q, 2H), 1,30 (t, 3H). 524 3-(4-Etil-5-trifluorometil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-5- tiofen-2-il- [1.2.4] oxadiazole 7,91 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 4,67 (S, 2H), 4,13 (q, 2H) e 1,41 (t, 3H). 525 3-{3-[5-(3-Cloro-tiopheo-2-il)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-benzonitrilo 8,35(m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,58 (d,1H), 7,09 (d,1H), 4,70 (s, 2H), 4,00 (q, 2H), 1,27 (t, 3H). 270 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 526 4-{5-[5-(3-Cloro-fenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3 — i1}-piridina 8,82 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 9,93 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,11 (q, 2H), 1,40 (t, 3H). 400,10 527 2-(3-Cloro-fenil)-5-(4- etil-5-furan-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.3.4] oxadiazole 8,00 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,38 (t, 3H) . 389,00 528 5-(3-Cloro-fenil)—3—[4— etil-5-(4-metoxi-fenil)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,51 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,31 (t, 3H). 529 5- (3-Cloro-fenil)—3—[5 — (2-fluoro-5-metil-fenil)-4-furan-2-ilmetil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 8,12 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 2,37 (s, 3H) . 530 4-[3-(4-Etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-metil-piridina 8,74 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 4,74 (S, 2H), 4,12 (q, 2H) 2,69 (s,1H) e 1,42 (t, 3H) . 531 3-(4-Etil-5-trifluorometil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3- metoxi-fenil)- [1.2.4] oxadiazole 7,70 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,90 (s, 3H) e 1,41 (t, 3H). 271 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 532 5-(4-Etil-5-trifluorometil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-(3- metoxi-fenil)- [1.2.4] oxadiazole 7,63 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,12 (q, 2H) e 1,42 (t, 3H) . 533 5-(4-Etil-5-trifluorometil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-3- tiofen-2-il- [1.2.4] oxadiazole 7,77 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,13 (q, 2H) e 1,42 (t, 3H). 534 5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-etil-5-trifluorometil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 8,07 (dd, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,24 (dd, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,13 (q, 2H) e 1,42 (t, 3H). 535 3-[3-(4-Etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4]oxadiazol-5-il ] -benzonitrilo 8,40 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,12 (q, 2H) e 1,42 (t, 3H) . 381,10 536 3 - [5-(3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazole 7,75 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,07 (q, 2H) e 1,40 (t, 3H) . 537 3-[5-(3-Cloro-fenil)- oxazol-2- ilmetilsulfanil]-4-etil-5-trifluorometil-4H-[l,2,4]triazole 7,58 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,32 (d, 3H), 4,74 (s, 2H), 4,09 (q, 2H) e 1,39 (t, 3H). 538 4-Etil-3-(5-tiofen-3-il-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazole 7,78 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,07 (q, 2H) e 1,39 (t, 3H). 272 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 539 4-{3-[5-(3-Fluoro-fenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-2-metil-piridina 8,73 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,69 (s, 3H). 540 4- {3- [5-(3-Cloro-fenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-2-metil-piridina 8,74 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,69 (s, 3H). 541 4- {3- [5-(4-Cloro-fenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4]oxadiazol-5-il}-2-metil-piridina 8,73 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H). 542 4-[3-[5-(4-Metoxi-fenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-2-metil-piridina 8,73 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,69 (s, 3H). 543 4-[3-(4-Etil-5-p-tolil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il ] -2-metil-piridina 8,74 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,03 (q, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,31 (t, 3H). 544 3-(4-Etil-5-tiofen-2-Í1-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (DMSO-D6 como solvente): 7,93(m, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,80 (m,lH), 7,67 (m, 2H), 7,25 (m,lH), 4,61 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 1,24 (t, 3H). 388,10 273 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 545 4—{4—Etil—5—[5—(3— fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,78 (s 1, 2H), 7,92 (m, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,68 (m,lH), 7,27 (m,1H), 4,70 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 1,39 (t, 3H). 383,10 546 5-(3-Cloro-fenil)—3 —[5 — (3,5-difluoro-fenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole 8,11 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,07 (q, 2H), 1,35 (t, 3H). 547 5-(3-Cloro-fenil)-3-[5-(2,6-difluoro-fenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole 8,12 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,73 (S, 2H), 4,21 (q, 2H), 1,42 (t, 3H). 548 2-[3-(4-Etil-5-tiofen-2-Í1-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-metil-fenol 9,89 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 2,34 (s, 3H) , 1,37 (t, 3H). 399,90 549 3-{l-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazole 7, 73 (s 1, 1H) , 7,59 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H), 6,59 (m, 2H), 5,05 (q, 1H), 4,13 (q, 2H), 1,91 (d, 3H), 1,27 (t, 3H). 401,10 550 4-(5-{l-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,8 (dd, 2H), 7,74 (s 1, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,57 (dd, 2H), 7,40 (m, 2H), 6,62 (s, 2H), 5,15 (q, 1H), 4,05 (q, 2H), 1,95 (d, 3H), 1,34 (t, 3H). 274 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 551 3 - [5-(4-Butoxi-fenil)-4-etil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-(3- cloro-fenil)- [1.2.4] oxadiazole 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,02 (q, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,51 (q, 2H) , 1,32 (t, 3H), 1,01 (t, 3H) . 552 3- (5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-4-etil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3- cloro-fenil) - [1.2.4] oxadiazole 8,12 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 1,31 (t, 3H). 553 3-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2-metil-tiazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazole 8,11 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,13 (q, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,37 (t, 3H) . 391,90 554 3-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (DMSO-D6 como solvente): 8,21(m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,21 (m,3H), 4,63 (s, 2H), 4,16 (q, 2H) , 1,38 (t, 3H). 555 4—Etil—3—{1—[5—(2— fluoro-5-metil-fenil)-isoxazol-3-il]-etilsulfanil}-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazole 7,71 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 5,06 (q, 1H), 4,13 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,91 (d, 3H), 1,28 (t, 3H). 556 4 —(4—Etil—5 — {1—[5—(2 — fluoro-5-metil-fenil)-isoxazol-3-il] -etilsulfanil}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,79 (dd, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,59 (dd, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,06 (m, 1H) , 6,64 (d, 1H), 5,15 (q, 1H), 4,01 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,94 (d, 3H), 1,30 (t, 3H). 410,10 275 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 557 5-(3-Cloro-fenil)—3 —[4 — etil-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,37 (t, 3H) . 558 5- (3-Cloro-fenil)—3 —[4 — etil-5-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,56 (q, 2H), 4,12 (S, 3H), 1,40 (t, 3H). 559 5-(3-Cloro-fenil)—3—[4— etil-5-(1-metil-lH-imidazol-4-il)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,65 (S, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,50 (q, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,36 (t, 3H). 560 4-{5-[5-(3-Cloro-fenil) -4-metil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3 — i1}-piridina 8, 81 (s 1, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,40 (t, 3H). 561 3 - [5-(3-Cloro-fenil)-4-metil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazole 7,70 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,38 (t, 3H). 562 3-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazole 7,61(d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,22 (m,2H), 4,59 (s, 2H), 4,16 (q, 2H),2,32 (s,3H), 1,38 (t, 3H) . 276 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 563 5- (3-Cloro-fenil)—3 —[4 — etil-5-(3-metil-tiofen-2-il)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 8,13 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,97 (q, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (t, 3H). 564 5- (3-Cloro-fenil)—3 — [ 4 — etil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 8,11 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,14 (q, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,39 (t, 3H). 565 4-{5-[4-Clor0-5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,81 (d, 2H), 7,99 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 1,39 (t, 3H). 566 3- [4-Cloro-5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazole 7,99 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,12 (m, 1H) , 6,60 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). 567 2-Cloro-4-{5-[5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-6-metil-piridina 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,40 (t, 3H). 568 3 - [5-(5-Bromo-furan-2-il)-4-etil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-(3- cloro-fenil)- [1.2.4] oxadiazole 8,11 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 1,40 (t, 3H). 277 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 569 2-Cloro-4-{5-[5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3 — i1}-piridina 8,59 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,11 (q, 2H), 1,42 (t, 3H). 570 2-Cloro-4-{5-[5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3—i1}-6-metoxi-piridina 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,08 (q, 2H), 4,02 (s, 3H), 1,39 (t, 3H). 464,10 571 2-[3-(4-Etil-5-tiofen-2-Í1-4H-[1,2,4]triazol- 3- ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- 4- metil-benzonitrilo 8,02 (s, 1H), 7,76 (d, 2H) , 7,47 (m,3H), 7,17 (t, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,39 (t, 3H). 572 5-(3-Cloro-fenil)—3 —[4 — etil-5-(3-metoxi-tiofen-2-il)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.2.4] oxadiazole 8,14 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,94 (1H), 4,67 (s, 2H) , 4,03 (q, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,29 (t, 3H). 573 3- [5- (5-Cloro-tiofen-3-il)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazole 7,61 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,21 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). 393,10 574 3-[3-(4-Etil-5-furan-2- il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-5-fluoro-benzonitrilo 8,21 (m, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,10 (dd,1H), 6,59 (dd,1H), 4,64 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). 575 4-Etil-3-(5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole 7,77 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,19 (dd, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,12 (q, 2H) e 1,39 (t, 3H). 278 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 576 4-Metil-3-(5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazole 7,77 (m, 3H), 7,50 (m, 5H), 6,69 (s, 1H), 4,56 (s, 2H) e 3,67 (s, 3H) 577 4-Etil-3-furan-2-il-5-(5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazole 7,77 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,14 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,22 (q, 2H) e 1,38 (t, 3H). 578 4 - [4-Etil-5-(5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina 8,82 (w, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,45 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,06 (q, 2H) e 1,39 (t, 3H). 579 4-[4-Metil-5-(5-fenil- isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina 8,81 (w, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,46 (m, 3H), 6,70 (s, 1H) , 4,60 (s, 2H) e 3,68 (s, 3H) . 580 2- (4-Etil-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1,3,4]oxadiazole 7,80 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,35(m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,60 (m, 1H) , 4,74 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,36 (t, 3H). 368,10 581 4-[4-Metil-5-(5-m-tolil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina 8,81 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,39 (m, 2H), 4,74 (s, 2H) , 3,71 (s, 3H), 2,4 (s, 3H) . 365,10 582 4-[4-Etil-5-(5-m-tolil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina 8,81 (d, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 4,81 (s, 2H) , 4,41 (q, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,33 (t, 3H). 379,10 279 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 583 4-{5-[5-(5-Cloro-tiofen-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3 — i1}-piridina 8,80 (d, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,46 (d,1H), 4,66 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 1,38 (t,3H). 405,90 584 3 - [3-(4-Etil-5-piridin-4-Í1-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-fluoro-benzonitrilo 8, 79 (s 1, 2H) , 8,46 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,59 (d,2H), 7,43 (t, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 1,41 (t,3H). 585 3-[3-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-fluoro-benzonitrilo 8,45(dd, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,10 (d,1H), 6,58 (dd,1H), 4,65 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 1,39 (t, 3H). 397,10 586 3 - [3-(4-Etil-5-tiofen-2-Í1-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-fluoro-benzonitrilo 8,45 (dd, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,47 (m,3H), 7,18 (t, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 1,41 (t, 3H) . 587 3-[3-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrilo 8,41 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 1,40 (t, 3H). 379,10 588 3-[5-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzonitrilo 8,36 (m, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,78 (s, 2H) , 4,2 (q, 2H), 1,40 (t, 3H). 379,10 589 3-[3-(4-Metil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrilo 8,41 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,72 (t, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,73 (s, 3H) . 280 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 590 5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-metil-5-trifluorometil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1.2.4] oxadiazole 8,08 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,74 (s, 3H). 394,90 591 2-Cloro-4-[3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina 8,63 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,14 (m, 1H) , 6,61 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 1,40 (t, 3H). 390,00 592 2-Cloro-4-[3-(5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4]oxadiazol-5-il ] -piridina 8,63 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). 593 2-(3-Cloro-fenil)-5-[4-metil-5-(2-metil-tiazol-4-il)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1.3.4] oxadiazole 7,98 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 4,69 (s, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 2,77 (s, 3H) . 594 2- (3-Cloro-fenil)-5-(4-metil-5-tiazol-4-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.3.4] oxadiazole 8,91 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,96 (s, 3H). 595 2- (3-Cloro-fenil)-5-(5-furan-2-il-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.3.4] oxadiazole 8,00 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,60 (d of d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). 596 2-(3-Cloro-fenil)-5-(4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazole 8,00 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,13 (q, 2H) , 1,42 (t, 3H). 281 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 597 4 — {4—Etil—5—[5—(4 — metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,79 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,23 (m,lH), 4,63 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 2,32 (d,3H), 1,37 (t,3H). 598 3-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazole 7,67 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,58 (dd,1H), 4,56 (s, 2H), 4,24 (q, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,36 (t, 3H). 374,00 599 3- (3-Cloro-fenil)-5-(4-etil-5-furan-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 8,02 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,08 (d, 1H) , 6,56 (dd,1H), 4,72 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,36 (t, 3H). 600 4-{5-[3-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3 — i1}-piridina 8,79 (dd, 2H), 8,02 (m,lH), 7,92 (m, 1H), 7,57 (dd, 2H), 7,42 (m,2H), 4,80 (s, 2H), 4,08 (q, 2H), 1,38 (t,3H). 601 4 — {4—Etil—5—[5—(3 — nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,87 (m, 3H), 8,42 (m, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,66 (d, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 1,45 (t, 3H) . 602 2-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazole 8,87 (t, 1H), 8,39 (m, 2H), 7,73 (t, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,15 (m, 1H) , 6,61 (m, 1H), 4,28 (q, 2H), 1,78 (s, 2H), 1,41 (t, 3H). 282 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 603 4-{5-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,79 (d, 2H), 7,78 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,27 (m, 1H), 1,20 (q, 2H), 0,83 (m, 2H). 411,00 604 3-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-(4-metoxi-fenil)-4H-[1,2,4]triazole 7,77 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,04 (m, 2H) , 6,79 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,97 (q, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,32 (t, 3H). 428,20 605 5- (3-Cloro-fenil)—3— [ 1 — (4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-[1,2,4]oxadiazole 8,08 (m, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,17 (m, 1H), 4,93 (q, 1H) , 3,67 (s, 3H), 1,91 (d,3H). 404,92 606 5- (3-Cloro-fenil)—3 —[1 — (4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-[1,2,4]oxadiazole 8,1(d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,51 (m,4H), 7,17 (t, 1H), 5,11 (q, 1H), 4,11 (q, 2H), 1,93 (d,3H), 1,34 (t, 3H). 418,90 607 4-(5-{l-[5-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il] -etilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,79 (dd, 2H), 8,08 (m,lH), 7,98 (dd, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,46 (t, 1H), 5,05 (q, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,94 (d, 3H). 400,07 608 4-(5-{l-[5-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,79 (dd, 2H), 8,10 (m,lH), 7,99 (dd, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,47 (t, 1H), 5,20 (q, 1H), 4,06 (q, 2H), 1,96 (d, 3H), 1,33 (t,3H). 414,05 609 3 - [5-(4-Etil-5-piridin-4-Í1-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzonitrilo 8,84 (s, 2H), 8,30 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,66 (m, 3H), 4,84 (s, 2H) , 4,14 (q, 2H), 1,43 (t, 3H) . 283 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 610 3-[5-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzonitrilo 8,27 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 1,40 (t, 3H). 611 3-[5-(4-Metil-5- piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzonitrilo 8,83 (d, 2H), 8,31 (m, 2H), 7,84 (m, 4H), 4,81 (S, 2H), 3,77 (s, 3H). 612 3 - [5-(4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4]oxadiazol-2-il ] -benzonitrilo 8,82 (s, 2H), 8,33 (m, 2H), 7,86 (t, 3H), 7,67 (t, 1H), 4,91 (d, 2H), 1,24 (m, 3H), 0,88 (m, 2H) . 402,20 613 4-{5-[5-(3-Cloro-fenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H- [l,2,4]triazol-3-il}- piridina (CD30D como solvente): 8,80 (s (1), 2H), 7,96 (m, 2H), 7,81 (d,2H), 7,61 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). 614 4-{5-[5-(3-Cloro-fenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina (CD30D como solvente): 8,75 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,60 (m, 2H) , 4,89 (s, 2H), 3,59 (m, 1H), 1,21 (m, 2H), 0,84 (m, 2H). 412,16 615 4-{5-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina 7,80 (m, 2H), 8,04 (m, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,32 (m, 1H), 1,21 (m, 2H), 0,85 (m, 2H). 430,11 284 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 616 2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-[4-etil-5-(4-metoxi-fenil)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.3.4] oxadiazole 8.02 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,20 (t, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 4.03 (q, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,33 (t, 3H). 617 4-{5-[5-(5-Cloro-2-fuoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H- [l,2,4]triazol-3-il}- piridina 8,83 (d, 2H), 8,03 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,20 (t, 1H), 4,78 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) . 618 4-{5-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,82 (s 1, 2H), 8,02 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,20 (t, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,13 (q, 2H), 1,41 (t, 3H). 619 2-(3-Cloro-fenil)-5-[4-etil-5-(4-metoxi-fenil)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.3.4] oxadiazole 8,01 (d de d colapsado, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,51(m, 4H), 7,00(d, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,00 (q, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,30 (t, 3H). 620 2-(3-Cloro-fenil)-5-[l-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-[1,3,4]oxadiazole 7,97 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,59 (d of d, 1H), 5,16 (q, 1H), 4,17 (q, 2H), 2,02 (d, 3H), 1,28 (t, 3H). 621 5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-[l-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanil)-etil]- [1.2.4] oxadiazole 8,06 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 4,93 (q, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,91 (d,3H). 285 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 622 4-(5-{l-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,79 (dd, 2H), 8,07 (dd,lH), 7,62 (dd, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 5,07 (q, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,95 (d, 3H). 418,10 623 4-(5-{l-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,79 (dd, 2H), 8,08 (m,1H), 7,57 (m, 3H), 7,22 (t, 1H), 5,21 (q, 1H), 4,08 (q, 2H), 1,97 (d, 3H), 1,35 (t,3H). 624 2-Cloro-4-[3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-H-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina 8,83 (m, 2H), 8,65 (m, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,76 (t, 2H), 4,82 (2H) , 3,31 (m, 1H) , 1,23 (m, 2H), 0,86 (m, 2H) . 625 4-[5-[5-(2-Fluor0-5-metil-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,83 (t, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,10 (m, 1H) , 4,75 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,61 (d, 1H) . 626 4 — {4—Etil—5—[5—(2 — fluoro-5-metil-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4H-[ 1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8.82 (d, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,59 (t, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,38 (t, 3H). 397,08 627 4-{4-Ciclopropil-5-[5-(2-fluoro-5-metil-fenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,80 (s, 2H), 7,84 (m, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,12 (q, 1H) , 4,91 (s, 2H), 3,31 (m, 1H), 2,39 (d, 3H),1,21 (m, 2H), 0,84 (m, 2H). 409,15 286 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 628 2-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-[1,3,4]oxadiazole 7,77 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,61 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 2,37 (d, 3H), 1,23 (t, 3H). 629 2-[4-Etil-5-(4-metoxi-fenil)-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-(2-fluoro-5-metil-fenil)- [1.3.4] oxadiazole 7,81 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,37 (d, 3H), 1,31 (t, 3H) . 426,15 630 4-{5-[5-(5-Cloro-2- fluoro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3 — i1}-piridina 8,82 (dd, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,15 (m, 1H) , 6,86 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 1,37 (t, 3H). 417,02 631 4-(5-{l-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,81 (dd, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,59 (dd, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,15 (m, 1H) , 6,74 (d, 1H), 5,20 (q, 1H), 4,05 (q, 2H), 1,95 (d, 3H), 1,34 (t, 3H). 431,10 632 4-{5-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,82 (dd, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,63 (dd, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (m, 1H) , 6,85 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,69 (s, 3H). 403,10 633 4-(5-{l-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,81 (dd, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,15 (m, 1H) , 6,72 (d, 1H), 5,06 (q, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,93 (d, 3H). 417,10 287 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 634 4-{5-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,80 (dd, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,76 (dd, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,15 (m, 1H) , 6,95 (d, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,27 (m, 1H), 1,18 (m, 2H), 0,82 (m, 2H). 429,10 635 4-(5-{l-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3 — i1]-etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,78 (dd, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,76 (dd, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,40 (q, 1H), 3,24 (m, 1H),1,98 (d, 3H), 1,88 (m, 2H), 0,80 (m, 2H). 443,20 636 3-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazole 7,90 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,20 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). 637 3-{l-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazole 7,88 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,74 (d, 1H) , 6,58 (dd, 1H), 5,08 (q, 1H), 4,20 (q, 2H), 1,92 (d, 3H), 1,34 (t, 3H). 638 4-(5-{l-[5-(3-Cloro-fenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 1,96 (d, 3 H) 3,61 (s, 3 H) 5,10 (q, 1 H) 7,38 (t, 1 H) 7,47 (m, 1 H) 7,54 (m, 2 H) 7,84 (m, 1 H) 7, 93 (m, 1 H) 8,74 (d, 2 H) 639 4-(5-{l-[5-(3-Cloro-fenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8, 80 (s 1, 2H) , 7,99 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,51 (m, 1H) , 7,46 (t, 1H), 5,31 (q, 1H), 4,06 (q, 2H), 2,04 (d, 3H), 1,31 (t, 3H). 414,10 288 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 640 4-(5-{l-[5-(3-Cloro-fenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,79 (s 1, 2H), 8,03 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,54 (q, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,06 (d, 3H), 1,19 (m, 2H), 0,81 (m, 2H). 426,07 641 5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5-furan-2-il-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 8,06 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,58 (m,1H), 4,55 (s, 2H), 3,81 (s, 3H). 642 5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5-furan-3-il-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 8,06 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 6,88 (dd,1H), 4,55 (s, 2H), 3,67 (s, 3H) . 643 4-Cloro-2-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-f enol 10,08(s,1H), 7,88(d, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,17 (t,1H), 7,06 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,14 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). 644 2-Cloro-4-[5-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4]oxadiazol-2-il ] -piridina 8,83 (d, 2H), 8,60 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,62 (m, 2H) , 4,82 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) . 645 2-Cloro-4-[5-(4-etil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina 8,82 (d, 2H), 8,60 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,59 (m, 2H) , 4,87 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 1,43 (t, 3H). 289 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 646 2-Cloro-4-[5-(4-ciclopropil-5-piridin-4-Í1-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina 8,81 (d, 2H), 8,60 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,75 (m, 2H) , 4,92 (s, 2H), 3,32 (m, 1H), 1,21 (m, 2H), 0,87 (q, 2H). 647 2-Cloro-4-[5-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina 8,57 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,61 (m, IR), 7,12 (m, 1H) , 6,61 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 1,40 (t, 3H). 648 2-Cloro-4-{5-[4-etil-5-(4-metoxi-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-piridina 8,59 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,05 (m, 2H) , 4,83 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 1,34 (t, 3H). 649 2-(3-Cloro-fenil)-5-{l-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanil]-etil}- [1.3.4] oxadiazole 8,00 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,01 (m, 2H), 5,07 (q, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,00 (d, 3H). 650 4-(5- [l-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,81 (s 1, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 5,17 (q, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,02 (d, 3H). 651 5-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-3-(4-etil-5-furan-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1.2.4] oxadiazole 8,20 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,56 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). 290 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 652 2- (3-Cloro-fenil)—5 —[5 — (4-metoxi-fenil)-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1.3.4] oxadiazole 8,02 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,03 (d, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,61 (s, 3H) . 653 4-{5-[3-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[l,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,79 (d, 2H), 8,09 (t, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,45 (m, 2H) , 4,89 (s, 2H), 3,30 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 0,86 (m, 2H). 412,07 654 4-{5-[5-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8.78 (s, 2H) , 8,14 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,77 (t, 2H), 7,54 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3,29 (m, 1H), 1,21 (m, 2H), 0,85 (d, 2H). 655 4—(5—{1—[5—(2-Fluoro-5-metil-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,79 (s, 2H), 7,79 (t, 1H), 7,61 (t, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,08 (m, 1H) , 5,09 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,02 (d, 3H). 656 4-(4-Etil-5- {1— [5—(2 — fluoro-5-metil-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,81 (m, 2H), 8,23 (m, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,04 (d, 3H), 1,24 (m, 3H). 657 4-(4-Ciclopropil-5-{l-[5-(2-fluoro-5-metil-fenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,78 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 5,51 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,06 (d, 3H), 1,16 (m, 2H), 0,78 (m, 2H). 291 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 658 4- (4-Ciclopropilmetil-5—{1—[5—(2-fluoro-5-metil-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,83 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,03 (d, 3H), 0,92 (m, 1H) , 0,48 (m, 2H), 0,21 (m, 2H) . 659 2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-5-{l-[4-metil-5-(2-metil-tiazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-etil}-[1,3,4]oxadiazole 7,98 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 5,03 (q, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 2,75 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,98 (d, 3H). 660 4-(5-{l-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,80 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,19 (m, 1H) , 5,32 (q, 1H), 4,08 (q, 2H), 2,04 (d, 3H), 1,35 (t, 3H). 661 4-(5-{l-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,79 (d, 2H), 8,03 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,20 (m, 1H) , 5,55 (q, 1H), 3,26 (s, 1H), 2,06 (d, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,81 (m, 2H). 662 2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-[1-(4-etil-5-furan-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanil)-etil]- [1.3.4] oxadiazole 8,97 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 5,18 (q, 1H), 4,21 (q, 2H), 2,00 (d, 3H), 1,33 (t, 3H) . 663 2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-{l-[4-metil-5-(2-metil-tiazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-etil}-[1,3,4]oxadiazole 7,99 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,06 (q, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,98 (d, 3H). 292 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 664 4- (4-Ciclopropilmetil-5—{1—[5—(2-fluoro-5-metil-fenil)-isoxazol-3 — i1]-etilsulfanil}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,78 (dd, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,58 (dd, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,12 (q, 1H), 3,87 (dd, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,94 (d, 3H), 0,90 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,19 (m, 2H). 665 4—(5—{1—[5—(3-Fluoro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8, 78 (s 1, 2H) , 7,92 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (m,lH), 7,25 (m, 1H), 5,05 (q, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,94 (d, 3H). 666 4-(4-Ciclopropil-5-{l-[5-(3—fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,76 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,50 (m,lH), 7,25 (m, 1H), 5,45 (q, 2H), 3,20 (m, 1H), 1,98 (d, 3H) 1,22 (m, 2H), 0,88 (m, 2H). 667 4—(5—{1—[5—(4-Metoxi-fenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-etil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2-metil-piridina 8,65 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 5,10 (q, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,00 (d, 3H). 668 4 — (5 — {1—[4—Etil—5—(4 — metoxi-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-etil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2-metil-piridina 8,65 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 5,26 (q, 1H), 3,96 (q, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,02 (d, 3H), 1,24 (t, 3H). 669 4—{5—[1—(4—Etil—5— piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-2-metil-piridina 8,79 (d, 2H), 8,67 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 5,33 (q, 1H), 4,08 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,03 (d, 3H), 1,30 (t, 3H). 293 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 670 4-{5 - [ 1-(4-Ciclopropil- 8,77 (d, 2H), 8,68 (d, 5-piridin-4-il-4H- 1H), 7,72 (m, 4H), 5,55 [1,2,4]triazol-3- (q, 1H), 3,24 (m, 1H), ilsulfanil)-etil]- 2,64 (s, 3H), 2,04 (d, [1,3,4]oxadiazol-2-il}- 3H), 1,16 (m, 2H), 0,81 2-metil-piridina (m, 2H). 671 4-{5 - [ 1-(5-Furan-2-il- 8,61 (d, 1H), 7,57 (m, 4-metil-4H- 3H), 7,08 (d, 1H), 6,57 [1,2,4]triazol-3- (d, 1H), 5,02 (q, 1H), ilsulfanil)-etil]- 3,70 (s, 3H), 1,96 (d, [1,3,4]oxadiazol-2-il}- 3H) . 2-metil-piridina 672 2-(3-Cloro-fenil)-5-{l- 7,99 (s, 1H), 7,94 [4-metil-5-(2-metil- (m,lH), 7,86 (m, 1H), tiazol-4-il)-4H- 7,48 (m, 1H), 7,39 (m, [1,2,4]triazol-3- 1H), 5,03 (q, 1H), 3,82 ilsulfanil]-etil}- (t, 3H), 2,73 (d, 3H), [1,3,4]oxadiazole 1,98 (d, 3H). 673 3-(5-{l-[5-(3-Cloro- 8,88 (s, 1H), 8,76 (d, fenil)- 1H), 8,00 (m, 2H), 7,90 [1,3,4]oxadiazol-2-il]- (d, 1H), 7,48 (m, 3H) , etilsulfanil} -4-metil- 5,14 (q, 1H), 3,60 (s, 4H-[1,2,4]triazol-3- 3H), 2,02 (d, 3H). il)-piridina 674 4-(5-{l-[5-(3-Cloro- 8,66 (d, 1H), 7,99 (m, fenil)- 1H), 7,88 (m, 1H), 7,51 [1,3,4]oxadiazol-2-il]- (m, 1H), 7,43 (m, 2H) , etilsulfanil]-4-metil- 7,34 (d, 1H), 5,13 (q, 4Η-[1,2,4]triazol-3- 1H), 3,61 (s, 3H), 2,63 il)-2-metil-piridina (s, 3H), 2,00 (d, 3H). 675 4-(5-{l-[5-(3-Cloro- 8,68 (dd, 2H), 8,05 (d, fenil)- 1H), 7,92 (d, 1H), 7,67 [1,2,4]oxadiazol-3-il]- (dd, 2H), 7,51 (d, 1H), etilsulfanil} -4- 7,37 (t, 1H) 5,37 (q, ciclopropil-4H- 1H), 3,18 (m, 1H), 1,90 [l,2,4]triazol-3-il)- (d, 3H), 1,08 (m, 2H), piridina 0,74 (m, 2H) . 294 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 676 5- (3-Cloro-fenil)-3-{1- [5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanil]-etil}- [1.2.4] oxadiazole 8,01 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,38 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,88 (q, 1H) 3,78 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 1,83 (d, 3H). 677 4-(5-{l-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil} -4-ciclopropil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,70 (dd, 2H), 8,05 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 5,41 (q, 1H), 3,18 (m, 1H), 1,90 (d, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,74 (m, 2H) . 678 5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-{l-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-etil}-[1,2,4]oxadiazole 8,05 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,21 (t, 1H), 7,00 (m, 3H), 5,01 (q, 1H) , 3,85 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 1,90 (d, 3H). 679 4 - [5-(4-Etil-5-piridin-4-Í1-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-metil-piridina 8,79 (d, 2H), 8,67 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,39 (t, 3H). 680 4 - [5-(4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-metil-piridina 8,78 (d, 3H), 8,68 (d, 1H), 7,74 (m, 4H), 4,90 (s, 2H), 3,30 (m, 1 H), 2,65 (s, 3H), 1,21 (m, 2H), 0,84 (m, 2H). 681 4- {5-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,79 (d, 2H), 8,12 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,25 (m, 1H) , 4,81 (s, 2H), 3,31 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 0,85 (m, 2H). 295 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 682 4-[5-(5-Furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-metil-piridina 8,66 (d, 1H), 7,72(s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,60(d of d, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,64 (s, 3H). 683 4-(5-{l-[5-(3-Cloro-fenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4-ciclopropilmetil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridina 8, 79 (s 1, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,51 (m, 4H), 5,30 (q, 1H), 3,90 (m, 2H), 2,05 (t, 3H), 0,94 (ms, 1H), 0,50 (m, 2H), 0,19 (m, 2H). 684 4—(5—{1—[5—(4-Fluoro-fenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-etil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2-metil-piridina 8,66 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,17 (m, 3H), 5,13 (q, 1H) , 3,57 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,00 (d, 3H). 685 4—(5—{1—[5—(3-Fluoro-fenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-etil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2-metil-piridina 8,65 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,48-7,20 (m, 4H), 5,15 (q, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,01 (d, 3H). 686 3 - [3-(4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il ] -4-fluoro-benzonitrilo 8,77 (dd, 2H), 8,49 (dd,lH), 7,90 (m, 1H), 7,74 (dd, 2H), 7,43 (t, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,31 (m, 1H), 1,21 (m, 2H) , 0,83 (m, 2H). 687 4-Cloro-2-[3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-Í1-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-f enol 10,15 (s 1, 1H), 8,77 (dd, 2H), 7,89 (d,1H), 7,75 (dd, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,29 (m, 1H) , 1,21 (m, 2H), 0,83 (m, 2H) . 296 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 688 4-{4-Ciclopropil-5-[5-(3-metoxi-fenil) -[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8.77 (dd, 2H), 7,72 (m, 3H), 7,62 (dd, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,14 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 1,17 (m, 2H), 0,84 (m, 2H). 689 4-{4-Ciclopropil-5-[5-(2-fluoro-5-metil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[l,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,7 (q, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,7 (q, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,1 (t, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,11 (m, 2H), 0,76 (m, 2H) 690 4-{4-Ciclopropil-5-[5-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina 8,67 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,42 (m, 1H) , 7,21 (m, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,23 (m, IR), 1,11 (m, 2H), 0,75 (m, 2H) 691 4-[4-Ciclopropil-5-(5- m-tolil- [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridina 8,69 (q, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,67 (q, 2H), 7,32 (m, 2H), 4,69 (s, 2H) , 3,2 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,11 (m, 2H), 0,76 (m, 2H) 692 3 - [3-(4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrilo 8,71 (b s, 2H), 8,36 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,83 (d d, 1H), 7,67 (m, 3H), 4,72 (s, 2H), 3,23 (m, 1H), 1,14 (m, 2H), 0,77 (m, 2H) 693 4-{4-Ciclopropil-5-[5-(2,5-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-piridina 8,75 (t, 2H) , 7,79 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,28 (m, 1H) , 1,14 (m, 2H), 0,82 (m, 2H) 297 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 694 4-{4-Ciclopropil-5-[l- 8, 67 (d d, 2H), 7,87 (m, (5-m-tolil- 2H), 7,67 (d d, 2H), 7,33 [1,2,4]oxadiazol-3-il)- (m, 2H), 5,36 (q, 1H) , etilsulfanil]-4H- 3,15 (m, 1H), 2,36 (s, [1,2,4]triazol-3-il}- 3H), 1,92 (d, 3H), 1,07 piridina (m, 2H), 0,72 (m, 2H) 695 8,69 (m, 2H), 7,6 (m, 4-(4-Ciclopropil-5- {1- 3H), 7,52 (m, 1H), 7,35 [5-(3-metoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]- (t, 1H), 7,04 (d d, 1H), 5,35 (q, 1H), 3,81 (s, etilsulfanil}-4H- 3H), 3,15 (m, 1H), 1,91 [1,2,4]triazol-3-il)- (d, 3H), 1,11 (m, 2H), piridina 0,7 (m, 2H) 696 4-{5-[5-(2-Cloro-5- 8,69 (d, 2H), 7,78 (m, metil-fenil)- 1H), 7,67 (m, 2H), 7,35 [1,2,4]oxadiazol-3- (d, 1H), 7,24 (m, 1H), ilmetilsulfanil]-4- 4,72 (s, 2H), 3,22 (m, ciclopropil-4H- 1H), 2,31 (s, 3H), 1 (m, [1,2,4]triazol-3-il}- 2H), 0,76 (m, 2H) piridina 697 2 - [3-(4-Ciclopropil-5- 9,89 (s, 1H), 8,7 (m, piridin-4-il-4H- 2H), 7,68 (m, 3H) , 7,2 [1,2,4]triazol-3- (m, 1H), 6,92 (d, 1H) , ilsulfanilmetil)- 4,72 (s, 2H), 3,22 (m, [1,2,4]oxadiazol-5-il]- 1H), 2,26 (s, 3H), 1,01 4-metil-fenol (m, 2H) , 0,74 (m, 2H) 698 4-(5-{l-[5-(2-Cloro-5- 8,69 (d d, 2H), 7,8 (q, metil-fenil)- 1H), 7,67 (m, 2H), 7,35 [1,2,4]oxadiazol-3-il]- (d, 1H), 7,22 (m, 1H), etilsulfanil}-4- 5,4 (q, 1H), 3,16 (m, ciclopropil-4H- 1H), 2,32 (s, 3H), 1,93 [1,2,4]triazol-3-il)- (d, 3H), 1,09 (m, 2H), piridina 0,73 (m, 2H) 298
Exemplo 699 {3-[3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenil}-metanol [3-(3-Clorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanol (32 mg, 0,14 mmol), 4-metil-5-tiofeno-3-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol (41 mg, 0,21 mmol) e carbonato de potássio (29 mg, 0,21 mmol) foram dissolvidos em acetonitrilo anidro e aquecidos a refluxo sob atmosfera de azoto durante 1 h. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi dissolvido em NaHC03 (aq) e extraído com diclorometano ('3). A fase orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada. O composto em epígrafe foi isolado como um óleo incolor (43 mg, 80%) por cromatografia flash, utilizando 3% metanol em diclorometano. RMN de (CDC13), δ (ppm): 8,07 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,16 (dd, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,75 (s, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 3, 71 (s, 1H) .
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 699:
Exemplo Ne Nome RMN de XH MS 700 3- [5-(4-Metil-5-tiofen-2-Í1-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-f enol 299 (continuação)
Exemplo ns Nome RMN de ^ MS 701 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole 1.5 (m, 1 H) 1,8 (m, 2 H) 2,0 (m, 1 H) 3,7 (m, 1 H) 3,8 (m, 1H) 4,1 (s,m, 3 H) 4.5 (dd, 2 H) 7,1 (dd, 1 H) 7,4 (t, 2 H) 7,5 (m, 2 H) 7,9 (dd, 1 H) 8,0 (m, 1 H 460 702 (2-Cloro-fenil)—{5—[5— (3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-isobutil-4H-[1,2,4]triazol-3-il} -metanol 0,8 (2 d, 6 H) 2,0 (m, 1 H) 3,5 (dd, 1 H) 3,6 (dd, 1 H) 4,5 (s, 2 H) 6,3 (d, 1 H) 7,3 (m, 3 H) 7,5 (t tripleto aparente, 1 H) 7,6 (m, 2 H) 8,0 (d aparente, 1 H) 8,1 (m, 1H) 490 703 5-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[5-tiofen-2-il-4-(2,2,2-trifluoro-etil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole 2,4 (s, 3 H) 4,6 (s, 2 H) 4,8 (q, J=7, 7 Hz, 2 H) 7,1 (m, 1 H) 7,2 (m, 1 H) 7,4 (m, 1 H) 7,5 (m, 1 H) 7,6 (m, 1 H) 7,8 (m, 1H) 455,9
Exemplo 704 3-(2,5-Difluoro-fenil)-5-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 5-Clorometil-3-(2,5-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (23 mg, 0,10 mmol) e 4-etil-5-tiofen-2-il-2,4-di-hidro- [1.2.4] triazole-3-tiona (23 mg, 0,11 mmol) foram dissolvidos em DMF anidra (1 mL) e foi adicionado carbonato de potássio (21 mg, 0,15 mmol). Depois de agitar durante 22 h foi adicionado acetato de etilo, a mistura resultante foi lavada duas vezes com água e uma vez com solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e evaporada. A cromatografia flash, utilizando heptano:etilo 300 acetato 1:1, produziu o composto em epígrafe (20 mg, 50%). RMN de 1H (CDC13) d (ppm): 7,64 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 4,70 (s, 2H), 4,08 (q, 2H), 1,32 (t, 3H).
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplos 704:
Exemplo Ne Nome RMN de ^ MS 705 5-Furan-3-il-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 3,71 (s, 3 H) 4,51 (s, 2 H) 6,88 (dd, 1 H) 7,17 (dd, 1 H) 7,48 (dd, 1 H) 7,51 (dd, 1H) 7,54 (t, 1 H) 8,18 (m, 1 H) 345,92 706 3-(3-Cloro-fenil)-5-(5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 3,78 (s, 3 H) 4,64 (s, 2 H) 6,57 (dd, 1 H) 7,09 (d, 1 H) 7,38 (t, 1 H) 7,46 (m, 1 H) 7,58 (d, 1 H) 7,91 (d, 1 H) 8,01 (m, 1 H) 373,96 707 3-(3-Cloro-fenil)-5-(5-furan-3-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 3,63 (s, 3 H) 4,64 (s, 2 H) 6,85 (d, 1 H) 7,39 (t, 1 H) 7,47 (dt, 1 H) 7,56 (t, 1 H) 7,87 (s 1, 1 H) 7,91 (dt, 1 H) 8,01 (t, 1 H) 373,96 708 5-(3-Cloro-fenil)-3-(5—furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 3,77 (s, 3 H) 4,50 (s, 2 H) 6,55 (dd, 1 H) 7,07 (d, 1 H) 7,43 (t, 1 H) 7,55 (m, 2 H) 7,95 (dt, 1 H) 8,05 (t, 1 H) 373,96 709 5-(3-Cloro-fenil)-3-(5-furan-3-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 3,63 (s, 3 H) 4,49 (s, 2 H) 6,84 (s 1, 1 H) 7,43 (t, 1 H) 7,54 (m, 2 H) 7,87 (s, 1 H) 7,94 (d, 1 H) 8,04 (m, 1 H) 373,97 301 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de XH MS 710 4-{5-[5-(3-Cloro-f enil) - [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-il}-pirimidina 4,06 (s, 3 H) 4,63 (s, 2 H) 7,43 (t, 1 H) 7,53 (m, 1 H) 7,95 (d, 1 H) 8,05 (t, 1 H) 8,27 (dd, 1 H) 8,85 (d, 1 H) 9,25 (d, 1 H) 385,97 711 4-{5-[3-(3-Cloro-f enil) - [1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-il}-pirimidina 4,06 (s, 3 H) 4,75 (s, 2 H) 7,35 (t, 1 H) 7,42 (ddd, 1 H) 7,88 (dt, 1 H) 7,97 (t, 1 H) 8,24 (dd, 1 H) 8,84 (d, 1 H) 9,23 (d, 1H) 385,97 712 3-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 1,29(t,3H)4,07(q,2 H) 4,68 (s, 2 H) 7,08 (m, 2 H) 7,35 (m, 2 H) 7,44 (dd, 1 H) 7,87 (dd, 1 H) 421,99 713 3-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(4-etil-5-furan-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 1,32 (t, 3 H) 4,18 (q, 2 H) 4,71 (s, 2 H) 6,51 (dd, 1 H) 7,02 (dd, 1 H) 7,10 (dd, 1 H) 7,37 (ddd, 1 H) 7,53 (dd, 1 H) 7,91 (dd, 1 H) 406,02 714 5-(5-Cloro-tiofen-2-il)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 1,30(t,3H)4,09(q,2 H) 4,47 (s, 2 H) 6,96 (d, 1 H) 7,11 (dd, 1 H) 7,40 (dd, 1 H) 7,47 (dd, 1 H) 7,60 (d, 1 H) 409,92 715 5-(5-Cloro-tiofen-2-il)-3-(4-etil-5-furan-2-Í1-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 1,33 (t, 3 H) 4,21 (q, 2 H) 4,52 (s, 2 H) 6,54 (dd, 1 H) 6,98 (d, 1 H) 7,05 (dd, 1 H) 7,55 (dd, 1 H) 7,62 (d, 1 H) 393,96 302 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de XH MS 716 5-(5-Cloro-tiofen-3-il)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 1,36 (t, 3 H) 4,12 (q, 2 H) 4,58 (s, 2 H) 7,15 (dd, 1 H) 7,43 (m, 2 H) 7,48 (dd, 1 H) 7,94 (d, 1 H) 409,92 717 4-{5-[5-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H- [1,2,4]triazol-3-ilmetoxi}-fenol 1,30(t,3H)4,02(q,2 H) 4,51 (s, 2 H) 5,07 (s, 2 H) 6,72 (m, 4 H) 7,39 (t, 1 H) 7,49 (m, 1 H) 7,89 (m, 1 H) 7,99 (t, 1 H) 443, 9 718 4-{5-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1,2,4]triazol-3-ilmetoxi}-fenol 1,33(t, 3H)4,05(q,2 H) 4, 70 ( s, 2H) 5, 11 (s, 2H) 6, 74 (m, 4H) 7,13 (t, 1 H) 7,44 (m, 1 H) 7,93 (dd, 1 H) 461, 9 719 3-(2,5-Difluoro-fenil)-5-(4-etil-5-furan-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 7,75 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H) , 4,80 (s, 2H), 4,29 (q, 2H), 1,43 (t, 3H) 389,9 720 3-(2,5-Difluoro-fenil)-5-(5-furan-2-il-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 8,17 (dd, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,33 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,96 (s, 3H) 375, 8 721 4-(5-{l-[3-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-il) -piridina 8,74 (d, 2 H), 7,97 (s, 1 H), 7,87 (m, 1H), 7,56 (d, 2 H), 7,44 (m, 1 H), 7,36 (t aparente, 1 H), 5,06 (q, 1H), 3,58 (s, 3 Η), 1, 96 (d, 3 H) . 400 303 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de XH MS 722 4-{5-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il} -pirimidina 0,90 (m, 2 H), 1,22 (m, 2 H) , 3, 49 (m, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 7,26 (t, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 8,11 (m, 2 H), 8,88 (d, 1 H) 9,33 (s, 1 H) 430,1 723 2-(5-{l-[5-(3-Cloro-f enil) - [1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H- [1,2,4]triazol-3-il)-5-metoxi-pirimidina 1,32 (t, 3 H), 1,94 (d, 3 H), 4,00 (s, 3H), 4,50 (m, 2 H), 5,20 (q, 1 H), 7,46 (t, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 8,10 (t, 1 H) , 8,56 (d, 2 H) . 444,1 724 2-(5-{l-[5-(3-Cloro-f enil) - [1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H- [1,2,4]triazol-3-il)-pirimidina 1,34 (t, 3 H), 1,94 (d, 3 H), 4,50 (m, 2 H), 5,26 (q, 1 H), 7,36 (t, 1 H), 7,46 (t, 1 H), 7,57 (d, 1 H) , 7, 99 (m, 1 H), 8,10 (m, 1 H), 8,92 (d, 2 H) . 414 725 4-(5-{l-[5-(3-Cloro-f enil) - [1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H- [l,2,4]triazol-3-il)- 2-metoxi-piridina 1,32 (t, 3 H), 1,97 (d, 3 H), 3,99 (s, 3H), 4,06 (m, 2 H) , 5,19 (q, 1 H) , 6,98 (s 1, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,47 (t, 1 H), 7,58 (m, 1 H) , 7, 98 (dt, 1 H) , 8, 10 (m, 1 H) 8,31 (d, 1 H). 443,1 726 5-(5-{l-[5-(3-Cloro-f enil) - [1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H- [1,2,4]triazol-3-il)-2-metoxi-piridina 1,30 (t, 3 H), 1,96 (d, 3 H), 3,99(m, 2H), 4,00 (s, 3 H), 5,16 (q, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 7,47 (t, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,86 (dd, 1 H) , 8, 00 (d, 1 H), 8,11 (t, 1 H) 8,40 (d, 1 H) . 443 304 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de XH MS 727 2-(5-{l-[5-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H- [l,2,4]triazol-3-il)- 5-metoxi-piridina 1,30 (t, 3 H), 1,93 (d, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,52 (m, 2 H), 5,13 (q, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,46 (t, 1 H) , 7,56 (m, 1 H) , 7,99 (dt, 1 H) , 8,10 (t, 1 H) , 8,25 (d, 1 H) 8,30 (d, 1 H) . 443,1 728 3-(5-{l-[5-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H- [l,2,4]triazol-3-il)- 6-metoxi-piridazina 1,38 (t, 3 H), 1,96 (d, 3 H), 4,20 (s, 3 H), 4,61 (m, 2 H), 5,20 (q, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,46 (t, 1 H) , 7,56 (t, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,40 (d, 1 H) 444 729 3-(5-{l-[5-(3-Cloro-f enil) - [1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 0,77 (m, 2 H), 1,14 (m, 2 H), 1,99 (d, 3 H), 3,22 (m, 1 H), 5,44 (q, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,58 (d, 1 H) , 8,02 (d, 1 H) , 8,15 (m, 2 H) , 8, 72 (d, 1 H) 9,05 (s, 1 H) . 730 4-{5-[3-(3-Cloro-f enil) - [1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-il}-piridina 3,69 (s, 3 H) 4,73 (s, 2 H) 7,39 (t, 1 H) 7,47 (m, 1 H) 7,60 (m, 2 H) 7,92 (m, 1 H) 8,02 (t, 1 H) 8,79 (m, 2 H) 384,91 305
Exemplo 731 5-(3-Cloro-fenil)-3-(5-furan-2-il-4-isobutil-4H-(1,2,4)triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 0 composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o método descrito por Graybill et al. Tetrahedron lett. 2002 43, 5305-5309 de hidrazida do ácido furan-2-carboxílico (55,2 mg, 0,44 mmol), l-isotiocianato-2-metil-propano (47ml, 0,38 mmol) e 3-clorometil-5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (45,0 mg, 0,20 mmol) com P-BEMP (136 mg, 0,30 mmol) como base. A purificação por cromatografia flash (33-66% de AcOEt em heptano) deu o produto como um óleo (12,7 mg, 15,6%). RMN de ΧΗ (CDC13) d (ppm) : 8,08 (s, 1 H), 7,97 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,01 (d, 2H), 2,03 (m, 1H), 0, 86 (d, 6H) .
Geral: Tiofeno-2-carbo-hidrazida (1,5 equiv) e um isotiocianato (1,3 equiv) foram dissolvidos em DMF (1 mL) . Foi adicionado 2-terc-Butilimino-2-dietilamino-l,3-dimetil-per-hidro-1,3,2-diazafosforina (1 equiv) em polistireno e as reacções foram agitadas num minibloco Bohdan à temperatura ambiente, durante lhe, em seguida, durante mais uma h a 45 °C. A resina foi lavada várias vezes com dioxanorágua 1:1. O fecho de anel foi realizado a 85 °C, durante 48 h em dioxano:água 1:1 no minibloco. A resina foi lavada com acetonitrilo (2'2mL). O 3-(clorometil)-5-(3-clorofenil)-1,2, 4-oxadiazole foi adicionado à reacção e agitado em acetonitrilo a 50 °C, durante 2 h. O produto foi filtrado e purificado sobre hplc prep. Orientado por MS, gradiente 0-100% acetonitrilo ao longo de 15 min. 306
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao
Exemplo 731:
Exemplo N2 Nome RMN de XH MS 732 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(3-metilsulfanil-propil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole 464,0 733 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-hexil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 460,0 734 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-ciclopropilmetil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 430,0 735 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(3-fluoro-benzil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole 484,0 736 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(3-metil-benzil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole 480,0 737 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(2-metil-butil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole 446,0 738 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(3-metil-butil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole 446,0 739 5-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(2-fluoro-benzil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole 484,0 307
Exemplo 740 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-iloximetil)-[1,2,4]oxadiazole [5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-metanol (28,0 mg, 0,13 mmol), 4-etil-3-metanossulfonil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazole (35,2 mg, 0,13 mmol) e carbonato de césio (130 mg) foram dissolvidos em dimetilformamida e agitados sob árgon à temperatura ambiente, durante 46 h. Após evaporação até à secura o produto em bruto foi cromatografado sobre 12 g de silica, heptano/acetato de etilo 4/1 a 2/1. A recolha das fracções apropriadas deu após evaporação até à secura e secagem in vacuo o composto em epígrafe (17,0 mg, 33%). RMN de :Η (CDC13), δ (ppm): 8,13 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,04 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). 308
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao
Exemplo 740:
Exemplo Ne Nome RMN de 1H MS 741 4—{5—[5—(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-4-metil-4H-[1,2, 4]triazol-3-il}-piridina 8,92 (s largo, 2 H), 8,12 (d aparente, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,56 (s largo, 2 H), 7,25 (t aparente, 1 H), 5,79 (s, 2 H), 3,66 (s, 3 H) . 388 742 4-(5-{l-[5-(3-Cloro-fenil)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-etoxi}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,82 (s largo, 2 H), 8,07-7,94 (m, 2 H), 7,69 (s largo, 2 H), 7,47 (m, 2 H) , 6,47 (q, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 2,02 (d, 3 H) . 384,1 743 4-(5-{l-[3-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-5-il]-etoxi}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 1,92 (d, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 6,36 (q, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 7,39 (m, 2 H), 7,60 (m, 2 H), 7,66 (m, 1 H) , 7,78 (m, 1 H), 8,75 (m, 2 H) 383,1 744 3-(5-{l-[5-(3-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-etoxi}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 309
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 740, com a excepção de que foi utilizado hidreto de sódio como base e a reacção foi aquecida a 80 °C: 745 4 — {5— [5— (3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3—i1}-piridina 8,77 (d, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,52 (t, 1H), 5,79 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 1,14 (d, 2H), 0,89 (m, 2H) 746 4 — {5— [5—(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetoxi]-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3—i1}-piridina 8,77 (d, 2H), 7,79 (m, 3H) , 7,7 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,21 (m, 1H), 1,13 (d, 2H), 0,82 (m, 2H)
Exemplo 747 5-(2-Metoxi-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole
Foram adicionados HBTU (171 mg, 0,45 mmol) e HOBT (8 mg, 0,06 mmol) a uma solução de ácido 2-metoxibenzóico (68 mg, 0,45 mmol) e DIPEA (192 mL, 1,11 mmol) em DMF (3 mL). Após 10 min, foi adicionado N-hidroxi-2-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-
[1.2.4] triazol-3-ilsulfanil)-acetamidina (100 mg, 0,37 mmol). A mistura reaccional foi agitado à ta durante 7 h e, em seguida, a 110 °C, de um dia para o outro. Depois de arrefecer, a mistura reaccional foi diluída com água e extraído com CH2C12. A fase orgânica foi seca e concentrada. A cromatografia flash (heptano/AcOEt 1:2) proporcionou 1,9 mg (11%) do produto desejado. 310 RMN de 1H (CDC13), d (ppm): 7,99 (m, 1H) , 7,53 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,71 (s, 3H) .
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 747:
Exemplo N2 Nome RMN de XH MS 748 5-Furan-2-il-3-(4-meti1-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 3,72 (s, 3 H) 4,52 (s, 2 H) 6,61 (dd, 1 H) 7,16 (dd, 1 H) 7,30 (dd, 1 H) 7,47 (dd, 1 H) 7,50 (dd, 1 H) 7,67 (dd, 1 H) 345,92 749 Éster metílico do ácido 3 —[3 — (4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzóico 414, 0 750 5-(2-Fluoro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 374, 0 751 5-(2,5-Difluoro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 392, 0 752 3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-vinil-fenil)-[l,2,4]oxadiazole 382,1 311 (continuação)
Exemplo N2 Nome RMN de ^ MS 753 5-(3-Difluorometoxi-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 422, 0 754 5-(4-Metoxi-tiofen-3-il)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 392,0 755 5- (2-Cloro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 390,0 756 5-(4-Fluoro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 374,0
Exemplo 757 3-(3-Cloro-fenil)-5-[1-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-[1,2, 4]oxadiazole
Foi adicionada DMF a uma mistura de ácido 2-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-propiónico (50 mg, 0,186 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI) (35,7 mg, 0,186 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (HOBT) (28,5 mg, 0,186 mmol) e 3-cloro-N- hidroxi-benzamidina (29,3 mg, 0,172 mmol), à temperatura ambiente e agitada, de um dia para o outro. A mistura reaccional 312 foi diluída com acetato de etilo (75 mL), lavada 3 vezes com água, uma vez com HC1 1,0 M (30 mL), NaHC03 saturado (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. Foi adicionada DMF (1 mL) ao resíduo e a solução resultante foi aquecida a 135 °C, durante 3 h para efectuar a ciclização em oxadiazole. Depois de arrefecer, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (75 mL), lavada com água 3 vezes, uma vez com HC1 1,0 M (30 mL), NaHC03 saturado (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O composto em epígrafe (46,5 mg, 66,9%) foi purificado por cromatografia SPE sobre sílica gel, utilizando 50 mL a 40%, 150 mL a 50% de acetato de etilo em hexanos. RMN de *Η (CDC13), δ (ppm): 8,03 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,47 (m, 4H) , 7,18 (dd, 1H) , 4,99 (q, 1H) , 3,64 (s, 3H), 1,97 (d, 3H).
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 757:
Exemplo Ne Nome RMN de MS 758 3—(5—{1—[3—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,88 (d, 1H), 8,76 (dd, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,74 (m, 3H), 5,09 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,00 (d, 3H) 313
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao
Exemplo 10:
Exemplo N& Nome 759 5-(l-Cloro-etil)-3-(3-cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazole 3-(1-Cloro-etil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole 761 3-(l-Cloro-etil)-5-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 762 3-(1-Cloro-etil)-5-(2-cloro-S-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 763 3-(1-Cloro-etil)-5-(2,5-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 764 3-(l-Cloro-etil)-5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazole 765 3 - [3-(1-Cloro-etil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrilo
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 40:
Exemplo N- Nome RMN de XH MS 766 4—(5—[1—[5—(2-Cloro-5-metil-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2, 4]triazol-3-il)-piridina 8,74 (d, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 5 (q, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,92 (d, 3H) 767 4—(5—[1—[5—(2,5-Difluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2, 4]triazol-3-il)-piridina 8,67 (d, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,57 (d d, 2H), 7,2 (m, 2H), 5 (q, 1H), 3,61 (s, 3H), 1,87 (d, 3H) 314 (continuação)
Exemplo Nome RMN de ^ MS Ns 768 8,77 (d, 2H), 7,85 (m, 4— (5—{1—[5—(2-Fluoro-5-metil- 1H), 7,61 (m, 2H), fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]- 7,38 (m, 1H), 7,06 (t, etilsulfanil}-4-metil-4H- 1H), 5,02 (q, 1H), [1,2,4]triazol-3-il)-piridina 3,66 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,94 (d, 3H) 769 8,75 (d, 2H), 7,9 (m, 4-(4-Ciclopropil-5-{1-[5-(2- 1H), 7,74 (m, 2H), fluoro-5-metil-fenil)- 7,38 (m, 1H), 7,13 (m, [1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1H), 5,45 (q, 1H), etilsulfanil}-4H- 3,24 (m, 1H), 2,39 (s, [1,2,4]triazol-3-il)-piridina 3H), 2 (d, 3H), 1,15 (m, 2H), 0,79 (m, 2H) 770 3-{3-[1-(4-Metil-5-piridin-4- 8, 76 (d d, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), il-4H-[l,2,4]triazol-3- 7,87 (d, 1H), 7,65 (t, ilsulfanil)-etil]- 1H), 7,59 (m, 2H), [1,2,4]oxadiazol-5-il}- 5,07 (q, 1H), 3,67 (s, benzonitrilo 3H), 2,59 (s, 2H), 1,91 (d, 3H) 771 3 — {3 —[1—(4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-[l,2,4]oxadiazol-5-il}- 8,77 (m, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,38 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,71 (m, 3H), 5,49 (q, 1H), 3,25 (m, 1H), 2 (d, 3H), 1,17 benzonitrilo (m, 2H), 0,81 (m, 2H) 772 3-{1-[5-(3-Cloro-fenil)- 8,77 (s 1, 2H), 8,18 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), [1,3,4]oxadiazol-2-il]- 7,87 (d, 1H), 7,52 (d, etilsulfanil]-5-piridin-4-il- 1H), 7,44 (t, 1H), [1,2,4]triazol-4-ilamina 5,66 (s, 2H), 4,88 (q, 1H), 1,98 (d, 3H) 315
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao
Exemplo 316:
Exemplo N2 Nome 773 Hidrazida do ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-metil-propiónico 774 Hidrazida do ácido Rac-3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-butirico
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 318:
Exemplo N2 Nome 775 Hidrazida do ácido 2-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico
Exemplo 776
Hidrazida do ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2,2-dimetil-propiónico 3,3-Dimetil-di-hidro-furan-2,5-diona (6,4 g) foi aquecida a 50 °C em etanol (150 mL), de um dia para o outro. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo triturado com hexano para produzir Éster 4-etílico do ácido 2,2-dimetil-succínico (4,66 g) o qual foi utilizado sem mais purificação. Foi adicionado t-butanol (7,5 mL), a uma mistura de éster 4-etílico do ácido 2,2-dimetil-succínico (2,74 g, 15,7mmol) em diclorometano (62 mL) contendo sulfato de magnésio (7,5 g) e ácido sulfúrico conc. (0,85 mL) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionada solução saturada de bicarbonato de sódio e o produto foi extraído para diclorometano, lavado com solução 316 aquosa de cloreto de sódio, seco e concentrado para produzir o diéster como um óleo incolor (1,89 g) . 0 éster etílico foi hidrolisado tratando a amostra em bruto com hidróxido de potássio (2,75 g) numa mistura de etanol (50 mL) e água (25 mL), à temperatura ambiente, durante 2 h. A reacção foi acidificada utilizando HC1 1 N (aq) e extraída para éter, seca e concentrada para produzir éster terc-butílico do ácido 2,2-dimetil-succínico (1,4 g) . Este ácido foi tratado nas condições do Exemplo 320 (passo 1) para produzir éster terc-butílico do ácido 3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2,2-dimetil-propiónico (1,9 g) . Este éster de t-Bu foi desprotegido utilizando ácido fórmico (19 mL), a 50 °C, durante 20 min. O produto em bruto foi concentrado e triturado com uma mistura de éter e hexano para produzir ácido 3-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2,2-dimetil-propiónico (1,12 g) . A uma solução de ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- 2,2-dimetil-propiónico (561 mg, 2 mmol) e trietilamina (1,1 mL, 8 mmol) em THF (9 mL), foi adicionado cloroformato de isobutilo (0,31 mL, 2,4 mmol), gota a gota, a -78 °C. Depois de ter sido agitada durante 1 h, foi adicionado hidrato de hidrazina (1 mL, 11 mmol). A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante lhe concentrada. Foi adicionada uma pequena quantidade de gelo para desactivar qualquer reagente em excesso e precipitar o produto, o qual foi recolhido por filtração para dar 482 mg do composto em epígrafe. 317
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao
Exemplo 320:
Exemplo N& Nome 777 Éster terc-butílico do ácido (S)-{1-[3-(3-cloro-fenil) -[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-hydrazinocarbonil-etil}-carbâmico
Exemplo 778 3-(3-Cloro-fenil)-5-[2-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-il)-etil]-[1,2,4]oxadiazole
Passo 1: (Etoxi-tiofen-2-il-metileno)-hidrazida do ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[l,2, 4]oxadiazol-5-il]-propiónico:
Hidrazida do ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propiónico (266,69 mg, 1 mmol) foi misturada com éster etílico do ácido tiofeno-2-carboximídico (191,6 mg, 1 mmol) em etanol (6 mL) e agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A reacção foi desactivada com água, extraída com acetato de etilo, seca e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi triturado com hexano para produzir (etoxi-tiofen-2-il-metileno)-hidrazida do ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propiónico como um sólido branco (305 mg, 75%). RMN de ΧΗ (CDC13) d(ppm): 8,99 (ws, 1H) , 8,09 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,41(m, 4H), 7,08 (dd, 1H), 4,27 (q, 2H), 3,34 (m, 4H) e 1,41 (t, 3H). Passo 2: 3-(3-Clorofenil)-5-[2-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1.2.4] triazol-3-il)-etil]-[l,2,4]oxadiazole: (Etoxi-tiofen-2- il-metileno)-hidrazida do ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-propiónico (81 mg, 0,2 mmol) foi misturada com metilamina 2M (0,3 mL em THF) em etanol (2 mL), a 318 70-80 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada com silica gel e purificada por cromatografia em coluna com 0,5-2,0% de metanol em acetato de etilo para dar 54 mg (72,5%) de 3-(3-cloro-fenil)-S-[2-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-[1,2,4]oxadiazole. RMN de ^ (CDC13) d (ppm) : 8,08 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,20 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (dd, 2H), 3,38 (dd, 2H).
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 778:
Exemplo N2 Nome RMN de ^ MS 779 3- (3-Cloro-fenil)—5—[2 — (4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-[l,2,4]oxadiazole 8,08 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,47(m, 4H) , 7,20 (dd, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,72 (dd, 2H), 3,38 (dd, 2H) e 1,47 (t, 3H) 780 5-(3-Cloro-fenil)-3-(5-furan-2-il-4-metil-4H- [1.2.4] triazol-3-ilmetil)- [1.2.4] oxadiazole 8.11 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 6,59 (m, 1H), 4,48 (s, 2H) e 3,92 (s, 3H) 781 2-(3-Cloro-fenil)-5-[2-(5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-[l,3,4]oxadiazole 8,04 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,59 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (t, 2H) e 3,38 (t, 2H) 782 2-(3-Cloro-fenil)-5-[2-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-[l,3,4]oxadiazole 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,59 (m, 1H), 4,30 (q, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,39 (t, 2H) e 1,43 (t, 3H) 319 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de *Η MS 783 2-(3-Cloro-fenil)-5-[2-(4-ciclopropil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-[1,3,4]oxadiazole 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,58 (m, 1H), 3,67 (dd, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,33 (m, 1H) 1,25 (m, 2H) e 0,93 (m, 2H) 383,12
Exemplo 784 4-(5-{2-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina
Passo 1: {4-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1- etoxi-butilideno}-hidrazida do ácido isonicotinico ácido: cloridrato do éster etílico do ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propionimídico (473,3, 1,5 mmol) foi misturado com hidrazida do ácido isonicotinico (205,7 mg, 1,5 mmol) em etanol (8 mL), a 60 °C, durante uma h e, em seguida, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi seca, concentrada com vácuo e o resíduo foi triturado com éter, para dar 490 mg (78,9%) de {4-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1-etoxi-butilideno}-hidrazida do ácido isonicotinico como um sólido branco.
Passo 2: 4-(5-{2-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina (47,1 mg, 82%) como sólido branco foi obtida de {4-[3-(3-cloro-fenil)- 320 [1,2,4]oxadiazol-5-il]-l-etoxi-butilideno}-hidrazida do ácido isonicotínico (60 mg, 0,15 mmol) que foi feita reagir com metilamina 2 M (0,45 mL, 0,9 mmol) em etanol (1 mL), a 60 °C, de um dia para o outro. RMN de (CDC13) d (ppm) : 8,77 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,58(d, 2H), 7,42 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (t, 2h) e 3,38 (t, 2H).
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 784:
Exemplo N2 Nome RMN de 1H MS 785 4—(5—{2—[3—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,79 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,58(d, 2H), 7,43 (m, 2H), 4,16 (q, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,40 (t, 2H) e 1,44 (t, 3H) 786 4—(5—{2—[3—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,77 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,73(d, 2H), 7,44 (m, 2H), 3,72 (t, 3H), 3,51 (t, 2H), 3,38 (m, 1H), 1,23 (m, 2H) e 0,79 (m, 2H)
Exemplo 787 4-(5-{2-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina
Passo 1: N-Ciclopropil-isonicotinamida: Éster etilico do ácido isonicotínico (3,0 g, 20 mmol) foi misturado com ciclopropilamina (2 mL), a 120 °C num frasco selado, durante 40 h. A mistura reaccional foi triturada com éter para dar 1,62 321 g (50%) de N-ciclopropil-isonicotinamida como um sólido esbranquiçado. RMN de XH (CDC13) d (ppm): 8,73 (d, 2H), 7,60 (d, 2H) e 6,55 (w, 1H), 2,92 (m, 1H), 0,90 (m, 2H) e 0,66 (m, 2H) .
Passo 2: Cloridrato de cloreto de N-ciclopropil- isonicotinimidoílo: N-Ciclopropil-isonicotinamida (1,62 g, 10 mmol) foi feita reagir com SOC12 (12 g, 100 mol), a 80 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada e triturada com diclorometano para dar 1,3 g (64%) de cloridrato de cloreto de N-ciclopropil-isonicotinimidoilo como um sólido amarelo. Passo 3: 4-(5—{2—[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina: Hidrazida do ácido (R)-3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-butirico (56 mg, 0,2 mmol) foi misturado com cloridrato de cloreto de N-ciclopropil-isonicotinimidoílo (40,6 mg, 0,2 mmol) e K2CO3 (60 mg, 0,43 mmol) em DMF (1 mL), a 100 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano e, em seguida, lavada com água. A camada orgânica foi concentrada e purificada com 5~6% de metanol em acetato de etilo para dar 32 mg (39%) do composto em epígrafe. RMN de ΧΗ (CDC13) d (ppm): 8,78 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7, 73 (d, 2H) , 7,45(m, 2H) , 4,15 (q, 1H), 3,64 (dd, 1H) , 3,31 (m, 2H), 1,68 (d, 3H), 1,25 (m, 2H) e 0,79 (m, 2H) .
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 787: Assinale-se que algumas reacções proporcionaram produtos de ciclização de 1,3,4-oxadiazole com perda do grupo metilamino ou ciclcopropilamino em vez do produto triazole ou bem como 0 produto de triazole. 322
Exemplo Nf. Nome RMN de ^ MS 788 8,74 (d, 2H), 8,04 (s, 4-(5-{2-[3-(3-Cloro-fenil)- 1H), 7,94 (d, 1H), 7,67 [1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-metil-propil}-4-ciclopropil- (d, 2H), 7,43 (m, 2H), 3,48 ( s, 2H), 3,09 (m, 4H-[l,2,4]triazol-3-il)- 1H), 1,75 (s, 6H), 1,16 piridina (m, 2H) e 0,68 (m, 2H) 789 8,76 (w, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 4-(5-{2-[5-(3-Cloro-fenil)- 7,72(d, 2H), 7,44 (m, [1,3,4]oxadiazol-2-il]- 2H), 4,13(m, 1H), 3,72 propil}-4-ciclopropil-4H- (dd, 1H), 3,43 (m, 1H), [l,2,4]triazol-3-il)-piridina 3,27 (dd, 1H), 1,66 (d, 3H), 1,25 (m, 2H) e 0,79 (m, 2H) 790 8,78 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,73 4- (5-[2-[3-(3-Cloro-fenil)- (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 3,99 (m, [1,2,4]oxadiazol-5-il] -1- 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,48 metil-etil}-4-ciclopropil-4H- (m 1H) 3 39 (m 1H) [l,2,4]triazol-3-il)-piridina 1,61 (d, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,98 (m, 1H) , 0,74 (m, 1H) 791 8,73 (d, 2H), 7,88 (s, cis—4—(5—{2—[3—(3-Cloro- 1H), 7,78 (d, 1H), 7,65 /H Ou\ 7/11 ( r\ 1 U\ fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5- (CJ./· ^A±) f / r ‘-i ± (G/· -Lll)/ 7,34 (t, 1H), 3,20 (m, il]-ciclopropil}-4-ciclopropil-4H- 1H), 2,89 (m, 2H), 2,54 (dd, 1H), 2,00 (td, 1H), [l,2,4]triazol-3-il)-piridina 1,20 (m, 2H), 0,83 (m, 2H) 792 4- (5-[2-[3-(3-Cloro-fenil)- 8,82 (m, 2H), 7,98 (s, [1,2,4]oxadiazol-5-il ] -1,1- 1H), 7,90 (m, 3H), 7,47 dimetil-etil} - (d, 1H), 7,39 (t, 1H), [1,3,4]oxadiazol-2-il) - 3,51 (s, 2H), 1,70 (s, piridina 6H) 323 (continuação)
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 793 4-(5-{2-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-metil-propil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridina 8,76 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,43 (t, 1H), 3,53 (s, 2H), 1,69 (s, 6H) 794 4-(5-{2-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1-metil-etil}-[l,3,4]oxadiazol-2-il)-piridina 8,82 (d, 2H), 8,05 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,42 (t, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,41 (dd, 1H), 1,66 (d, 3H) 795 4-(5-{2-[3-(3-Cloro-fenil)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-ciclopropil}- [1.3.4] oxadiazol-2-il) -piridina 8,77 (d, 2H), 7,81 (m, 4H), 7,42 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 3,07 (q, 1H), 2,99 (q, 1H), 2,41 (q, 1H), 2,08 (td, 1H) 796 4-(5-{2-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il] -ciclopropil}-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,76 (d, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,44 (dd, 1H) , 7,34 (t, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,89 (m, 1H) , 2,72 (m, 1H), 2,51 (q, 1H) , 2,02 (dt, 1H) 797 4-(5-{2-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-propil}-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridina 8,79 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,23 (dd, 1H), 1,66 (d, 3H) 798 4-(5-[2-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propil}-[l,3,4]oxadiazol-2-il)-piridina 8,81 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 3,91 (q, 1H), 3,66 (dd, 1H), 3,44 (dd, 1H), 1,65 (d, 3H) 324 (continuação)
Exemplo N2 799 800 801
Nome 4-(5-{2-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina 4-(5-(2-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina
Ester terc-butilico do ácido (S)-[1-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-carbâmico RMN de ΧΗ
MS 8,80 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 4,07 (q, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,48 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 1,68 (d, 3H) 8,78 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7, 74 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H) , 7,46 (t, 1H), 4,15 (q/ 1H), 3,64 (dd, 1H), 3,31 (m, 2H), 1,67 (d, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,81 (m, 2H)
Exemplo 802 (S)-l-[3-(3-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-2-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etilamina Éster terc-butilico do ácido (S)-[1-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1, 2, 4]triazol-3-il)-etil]-carbâmico (135 mg) foi misturado com ácido fórmico a 96% (1,3 mL) e aquecido a 50 °C, durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo. O resíduo foi desactivado com bicarbonato de sódio saturado e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca com sulfato de 325 sódio e concentrada. A purificação foi realizada por cromatografia em coluna flash sobre silica gel com 2-3% (amónia 2 M em metanol) em diclorometano para dar 106 mg do composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado. RMN de (CDC13) : d ppm 8,73 (d, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 5,02 (dd, 1H) , 3,61 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,47 (s 1, 2H), 1,20 (m, 2H), 0,75 (m, 2H)
Exemplo 803 (S)- [1- [3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil] -dimetil-amina
Foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (0,1 mL, 1 M em THF), a uma solução de (S)-1-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1, 2, 4]triazol-3-il)-etilamina (30 mg) em metanol (0,8 mL) contendo ácido fórmico a 96% (0,1 mL) e solução de formalina a 37% (0,1 mL) . O resíduo foi desactivado com água e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. A purificação foi realizada por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel com 3% (amónia 2 M em metanol) em diclorometano para dar 22 mg do composto em epígrafe. RMN de ΧΗ (CDC13):dppm 8,76 (d, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,45 (t, 1H) , 5,00 (dd, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,45 (s 1, 6H), 1,26 (m, 2H), 0,88 (m, 1H), 0,79 (m, 1H) 326
Exemplo 804 8-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridin-4-H-5, 6,7, 8-tetra-hidro- [1,2, 4] triazolo [4,3-a]piridina
Foi adicionado 37 mg (0,25 mmol) de Me30BF4 a uma solução de 60 mg (0,21 mmol) de 3-[5-(3-cloro -fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-piperidin-2-ona em 2 mL de CH2C12. A mistura foi
agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com CH2C12, lavada com NaHC03 (sat), seca e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 3 mL de EtOH e foi adicionado 22 mg (0,16 mmol) de hidrazida de isonicotínico. A solução foi aquecida com microondas a 120 °C, durante 10 min. A mistura reaccional foi arrefecida e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 17 mg (20%) do produto desejado. RMN de 1H (CDCI3) :d ppm 1,75 (m, 1 H) 1, 99 (m, 1 H) 2, 21 (m, 2 H) 3,16 (dd, 1 H) 3,73 (m, 1 H) 3, 85 (dd, 1 H) 4,07 ( m, 1 H) 4,19 (m, 1 H) 7,47 (t, 1 H) 7, 56 (m, 1 H) 7,67 ( m, 2 H) 8, 01 (m, 1 H ) 8,11 m, 1 H) 8,76 (d, 2 H) . 327
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 804:
Exemplo Ns Nome RMN de ^ MS 805 1,69 (m, 1 H) 1,99 (m, 1 H) 2,18 (m, 2 H) 3,11 8-[5-(3-Cloro-fenil)- (m, 1 H) 3,67 (m, 1 H) [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]- 3,87 (m, 1 H) 4,02 (m, 3-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra- 1 H) 4,24 (m, 1 H) 7,15 hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- (m, 1 H) 7,47 (m, 3 H) a]piridina 7,56 (m, 1 H) 8,01 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=l,77 Hz, 1 H) 806 1,76 (m, 1 H) 2,00 (m, 8- [5-(5-Cloro-2-fluoro- 1 H) 2,21 (m, 2 H) 3,22 fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3- (dd, 1 H) 3,74 (m, 1 H) ilmetil]-3-piridin-4-il- 3,87 (dd, 1 H) 4,09 (m, 5,6,7,8-tetra-hidro- 1 H) 4,19 (m, 1 H) 7,23 [1,2,4]triazolo[4,3- (m, 1 H) 7,53 (m, 1 H) a]piridina 7,68 (m, 2 H) 8,10 (dd, 1 H) 8,77 (m, 2 H)
Exemplo 807 5-(5-Bromo-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazole 3-(3-Cloro-fenil)-5-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole foi misturado com 30 mL de clorofórmio/piridina(25/1), à temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionado bromo em clorofórmio (0,5 mL), gota a gota, e a mistura reaccional foi aquecida a 70 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com clorofórmio e lavada duas vezes com NH4C1 saturado e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, concentrada, o resíduo foi triturado com éter 328 dietílico para dar o composto em epígrafe (1,5 g, 57,5%, sólido amarelo). RMN de :Η (CDC13) d(ppm): 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 4,66 (s, 2H) e 3,59 (S, 3H).
Exemplo 808 3-[3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenilamina A éster terc-butílico do ácido [3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazole-5-il-fenilj-carbâmico (88,0 mg, 0,19 mmol) em diclorometano (3 mL), a 0 °C, foi adicionado TFA (1,5 mL) e deixado agitar durante 1 h. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob vácuo. Foi adicionado diclorometano ao resíduo resultante e a mistura foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado bicarbonato de sódio saturado à solução sob agitação até ficar básica (pH ~ 8). A mistura foi, então, transferida para uma ampola de decantação e o produto foi extraído com diclorometano, seco utilizando sulfato de sódio anidro e concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi triturado com éter e foi isolado 61,1 mg (87%) de 3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenilamina (sólido amarelo-claro). RMN de 1H (DMSO-d6) d (ppm): 7,81 (d, 1H), 7,64 (d, 1H) , 7,23 (m, 4H), 6,84 (d, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,50 (S, 2H), 3,72 (s, 3H) .
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 98: 329
Exemplo N2 Nome RMN de *Η MS 809 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole-3-sulfonilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 423,01 810 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazole-3-sulfinilmetil)-[1,2,4]oxadiazole
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao
Exemplo 93:
Exemplo N2 Nome RMN de ^ MS 811 2-Metil-6-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina
Exemplo 812 4-(5-{1-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-2-ol
Foram adicionados HBr (1 mL) e AcOH (1 mL), a 4— (5 — {1— [5— (3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil]-4-etil-4H-[1, 2, 4]triazol-3-il)-2-metoxi-piridina (9 mg, 0,02 mmol) e a reacção foi agitada, a 80 °C, o.n. Foi adicionado NaHC03 (aq) saturado à reacção e a mistura foi extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas para dar o composto em epígrafe (8,5 mg, 99%). RMN de *Η (CDC13), δ (ppm) : 1,37 (t, 3 H), 1,96 (d, 3 H), 4,10 (q, 2 H), 5,23 (q, 1 H), 6,80 (m, 2 H) , 7,49 (t, 2 H), 7,59 (m, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 8,11 (s, 1 H). 330
Exemplo 813 4-(5-(2-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-propil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina
Foram adicionados, gota a gota, 84 microlitros (0,21 mmol, 2,5 M) de n-BuLi a uma solução de 37 mg (0,21 mmol) de 4-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina em 2,1 mL de THF a 0 °C. Após 20 min, foi adicionado, gota a gota, uma solução de 60 mg (0,21 mmol) de 3-(1-bromo-etil)-5-(3-clorofenil)- [1.2.4] oxadiazole. A mistura reaccional foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada, de um dia para o outro. Foi adicionado NH4Cl(sat) e a mistura foi extraída duas vezes com AcOEt. A fase orgânica foi seca e concentrada. A cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH 20:1) proporcionou 7,7 mg (10%) do produto desejado. RMN de XH (CDC13), d (ppm): 1,57 (d, 3 H) 3,16 (m, 1 H) 3,38 (m, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 3,84 (d, 1 H) 7,46 (t, 1 H) 7,55 (m, 1 H) 7,58 (m, 2 H) 7,98 (m, 1 H) 8,10 (t, 1 H) 8,77 (d, 2 H)
Exemplo 814 [5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-amina
Foi adicionado 10 mg (0,4 mmol) de NaH a uma solução de 38 mg (0,2 mmol) de metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H- [1.2.4] triazol-3-il)-amina em 3 mL de DMF, sob uma atmosfera de azoto. Após 10 min foi adicionada uma solução de 50 mg (0,22 mmol) de 3-clorometil-5-(3-cloro-fenil)-[1, 2, 4]oxadiazole em 2 mL de DMF. Depois de agitar durante 45 min foi adicionado NH4Cl(sat) e a mistura foi extraída duas vezes com CHC13. A fase 331 orgânica foi seca e concentrada. A cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH 20:1) proporcionou 41 mg (54%) do produto desejado. RMN de (CDCla), d (ppm) : 3,07 (s, 3 H) 3,71 (s, 3 H) 4,56 (s, 2 H) 7,45 (m, 1 H) 7,55 (m, 1 H) 7,62 (d, 2 H) 7,98 (d, 1 H) 8,09 (m, 1 H) 8,73 (d, 2 H) .
Exemplo 815 8-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridin- 4- i1-5, 6, 7, 8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina
Foi adicionado 32 mg (1,31 mmol) de NaH a uma solução de 193 mg (0,96 mmol) de 3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetra-hidro-[1, 2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina em 10 mL de DMF à temperatura ambiente. Após 10 min foi adicionado 200 mg (0,87mmol) de 5- (3-cloro-fenil)-3-clorometil-[1,2,4]oxadiazole à mistura reaccional. A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com NH4Cl(sat) e extraída duas vezes com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas e concentradas. A cromatograf ia flash (CH2Cl2/MeOH 20:1) proporcionou 111 mg (32%) de um sólido branco. RMN de (CDCI3), d (ppm): 2,24 (m, 2 H) 3,57 (m, 2 H) 4,15 (m, 2 H) 5,01 (s, 2 H) 7,46 (t, 1 H) 7,56 (d, 1 H) 7,62 (d, 2 H) 7,99 (d, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8, 70 (d, 2 H) .
Os compostos seguintes foram preparados analogamente ao Exemplo 815: 332 816Exemplo
Ns 817 818 819 820
Nome RMN de
MS 8-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo [4,3 — a]pirimidina 8 - [5-(3-Cloro-fenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3— a]pirimidina 8—[1—[5—(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etil}-3 piridin-4-il-5,6, 7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3— a]pirimidina 8-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-furan-2-il-5,6,7,8-tetra-hidro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina 8—{1—[5—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etil}-3 piridin-4-il-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3— a]pirimidina 1,81 (d, 3 H) 2,19 (m, 2 H) 3,47 (m, 2 H) 4,12 (m, 2 H) 6,07 (q, 1 H) 7,42 (m, 1 H) 7,49 (m, 1 H) 7,61 (m, 2 H) 7,91 (m, 1 H) 8,00 (m, 1 H) 8,70 (m, 2 H) 2,23 (m, 2 H) 3,50 (m, 2 H) 4,20 (m, 2 H) 4,97 (s, 2 H) 6,49 (m, 1 H) 6,89 (d, 1 H) 7,19 (t, 1 H) 7,48 (m, 1 H) 7,51 /m, 1 H) 8,06 (m, 1 H) 1,74 (d, 3 H) 2,17 (m, 2 H) 3,45 (m, 2 H) 4,10 (m, 2 H) 5,96 (m, 1 H) 7,44 (t, 1 H) 7,53 (m, 1 H) 7,59 (m, 2 H) 7,97 (m, 1 H) 8,08 (m, 1 H) 8,67 (d, 2 H) 333
Exemplo 821 3-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(lH-pirrol-3-il)-[1,2,4]oxadiazole 3-Clorometil-5-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-[1,2,4] oxadiazole (50 mg) e hidróxido de potássio (50 mg) foram aquecidos durante duas h em metanol (5 mL). A mistura foi diluída com acetato de etilo (10 mL), lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. 0 composto em epígrafe foi isolado com 57% de rendimento por cromatografia flash sobre sílica gel, utilizando acetato de etilo a 40% em heptano. RMN de ΧΗ (CDC13) d (ppm): 9,8 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 4,5 (s, 2H), 4,1 (q, 2H), 1,4 (t, 3H).
Exemplo 822 1-Óxido de 4-{5-[5-(3-cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina 4 — {5—[5—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridina e MCPBA húmido a 57%-86% (52,4 mg, 0,20-0,30 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (4 mL) e agitados durante 16 h. A mistura reaccional foi purificada via LC preparativa de fase inversa para dar o composto em epígrafe (7,5 mg, 8%). RMN de XH (CDC13), δ (ppm): 8,33 (d, 2 H), 8,06 (m, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 7,67 (d, 2 H), 7,57 (m, 1 H), 7,46 (t aparente, 1 H), 4,60 (s, 2 H) , 3,71 (s, 3 H) . 334
Exemplo 823 5-(3-Cloro-fenil)-3-(2-furan-2-il-3-metil-3H-imidazol-4-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole 2-Furan-2-il-3-metil-3,5-di-hidro-imidazol-4-ona (descrita em Takeuchi, H., Hagiwara, S., Eguchi, S., Tetrahedron (1989) 6375-6386) (50 mg, 0,30 mmol) foi dissolvida em dioxano (3 mL) e foi adicionado reagente de Lawesson (136 mg, 0, 34 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a refluxo, de um dia para 0 outro e, em seguida, deixada arrefecer até à temperatura ambiente, altura em que foi adicionada DIPEA (212 mL, 1,22 mmol) e 3-clorometil-5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole (140 mg, 0,61 mmol). A mistura resultante foi aquecida a refluxo, durante 5 h e, em seguida, mantida à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionado acetato de etilo e a mistura reaccional foi lavada com água seguida de solução aquosa de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e evaporada. O composto em epígrafe (13 mg, 11%) foi obtido por cromatografia flash, utilizando 1% de metanol em clorofórmio. RMN de ΧΗ (CD3OD) d (ppm) : 7,96 (m, 1 H), 7,90 (m, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,57 (ddd, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H) , 6,52 (dd, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,74 (s, 3H).
Exemplo 824 5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-[4-(2-fluoro-etil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazole [0802] A uma solução arrefecida (-15 °C) de 2—{3—[5—(5— cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-yhnetilsulfanil] -5- 335 tiofen-2-il-[1,2, 4]triazol-4-il}-etanol (46 mg, 0,11 mmol) em THF anidro (15 mL) foi adicionado gota a gota DAST (32 mL, 0,24 mmol). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1,5 h e foi, então, desactivada com MeOH (1 mL) . O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre solução aquosa de cloreto de sódio e AcOEt. A camada aquosa foi extraída com AcOEt (2 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de cloreto de sódio (10 mL), seca (MgS04) e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash (AcOEtrheptano 2:1) e HPLC preparativa proporcionou o composto em epígrafe como um sólido branco (11 mg, 22%). RMN de ΧΗ (CDC13) d (ppm) : 8,05 (dd, 1H), 7,52 (m, 3H) , 7,20 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 4,75 (t, 1H), 4,63 (m, 3H), 4,45 (m, 2H).
Exemplo 825 5-(5-Cloro-tiofen-3-il)-3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazole O composto em epígrafe foi preparado segundo o método do 2-[5-(3-Metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-benzoimidazole, à excepção de se ter utilizado equivalente molar de carbonato de césio em vez de carbonato de potássio como base, a partir de 1-[5-(5-cloro-tiofen-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-lH-benzotriazole (32,3 mg, 0,097 mmol) e 4-etil-5-furan-2-il-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazole-3-tiona (23 mg), utilizando 50% AcOEt em n-heptano como eluente cromatográfico para produzir 21 mg. RMN de 1R (CDC13) d (ppm): 7,95 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H) , 7,07 (dd, 1H), 6,56 (dd, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 1,35 (t, 3H). 336
Exemplo 826 3-[3-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-hidroxi-benzonitrilo 0 composto em epígrafe foi preparado utilizando o processo geral de Rogers et al., Tetrahedron Letters (2002) 43: 3585-3587. A uma solução, mantida sob agitação, de 3-[3-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-fluoro-benzonitrilo (20mg, 0,050 mmol), 2-(metilsulfonil-etanol) (9,38 mg, 0, 075 mmol) e DMF (0,05 M), a 0 °C foi adicionado NaH (5,8 mg, 0,150 mmol). Agitada durante 20 min e retirada do banho de gelo. Agitada mais 20 min enquanto aquecia até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi desactivada com solução de HC1 1 N e partilhada entre acetato de etilo e solução aquosa de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada até à secura. Os orgânicos em bruto foram purificados por cromatografia em coluna flash, utilizando acetato de etilo, seguida de 5% metanol em acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (8,1 mg, 41%, sólido branco). RMN de :Η (CDC13), δ (ppm) : 8,25 (m, lH), 7,75 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). 337
Exemplo 827 3-[4-metil-5-(metilsulfonil)-4A-l,2,4-triazol-3-il]piridina
Foi adicionado KMn04 (5g, 32 mmol), a uma solução de 3-[4-metil-5-(metiltio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina (6,0 g, 29 mmol) em H20 (40 mL) e ácido acético (100 mL) . Depois de agitar 1 h à ta a reacção foi basificada com NaOH (4 M) aq. Foi adicionado CHC13 e a mistura foi filtrada através de celite. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi lavada com CHCI3. A fase orgânica combinada foi seca e concentrada para dar 3,67 g (53%) do composto em epígrafe. RMN de 3,59 (s, 3H) 3,99 (s, 3H) 7,52 (m, 1H) 8,02 (dt, 1H) 8,83 (dd, 1H) 8,91 (m, 1H)
Estrutura Nome RMN de Exemplo Ns <{ O \ L >1 0 -TV 0 3-[4-ciclopropil-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina 0,98 (m, 2H) 1,26 (m, 2H) 3,61 (s, 3H) 3,68 (m, 1H) 828 338 (continuação)
Estrutura Nome RMN de XH Exemplo N2 j vij °~?~ζ \\ ^ 1 VN 4-[4-metil-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina (DMS0-D6): 3,6 (S, 3 H) 3,9 (s, 3 H) 7.8 (s, 2 H) 8.8 (s, 2 H) 829 AÃo· u N—N 4-(4-Ciclopropil-5-metanossulfonil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-piridina 8,86 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,01 (m, 2H). 830
Exemplo 831 4-metil-3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-4H-1,2, 4-triazole
A 4-metil-3-(metiltio)-5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazole (4,15 g, 21. 0 mmol) in D CM (150 mL), a 0 °C foi adicionado mCPBA (57-86%, 15,1 g, 52,6 mmol) em porções. Depois de agitar, à t.a., foi adicionado o.n. DCM (150 mL) . A mistura resultante foi lavada com NaHC03 aq. sat., Na2S203 aq. sat. e solução aquosa 339 de cloreto de sódio, seca e evaporada para proporcionar 4,4 g (91%) do composto em epígrafe. MS (M+-l) = 228.
Os exemplos seguintes foram sintetizados de um modo análogo ao 4-metil-3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-41/-1,2,4-triazole.
Estrutura Nome Dados analíticos Exemplo Ns F 0 o | r\ lid-H N—N * 3-(3,5- difluorofenil)-4-metil-5- (metilsulf onil) -4/í-1,2,4-triazole RMN de ΧΗ (DMSO-D6): 3,60 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 7,56 (s, 3 H) MS (M+l) 242 832 ΫλΙΥ N—N 3-(4-fluorofenil)-4-metil-5- (metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazole MS (M++l) 256 833 340
Formação de compostos Intermediários
Exemplo 834 3-[4-metil-5-(metiltio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina
Foi adicionado Mel (2 mL, 32 mmol) em EtOH (10 mL), a uma mistura de 4-metil-5-piridin-3-il-2,4-di-hidro-3H-l,2,4- triazole-3-tiona em NaOH 1 M (70 mL, 70 mmol) . Depois de agitar 1 h à ta, foi adicionado D CM e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi lavada com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas para dar 6,5 g (98%) do composto em epigrafe. RMN de ΧΗ: 2,76 (s, 3H) 3,59 (s, 3H) 7,43 (m, 1H) 7,99 (m, 1H) 8,71 (m, 1H) 8,86 (m, 1H)
Os exemplos seguintes foram sintetizados de um modo análogo à 3-[4-metil-5-(metiltio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina
Estrutura Nome Dados analíticos Exemplo N2 ^ O \ L .N 3- [4- ciclopropil-5-(metiltio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina LC-MS (M++l): 233 835 341 (continuação)
Estrutura Nome Dados analíticos Exemplo Ne Y f\ /Yyv N—N 4- (4- Ciclopropil-5-metilsulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-piridina RMN de ΧΗ: 8,77 (d, 2H), 7,75 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,17 (m, 2H), 0,80 (m, 2H). 836 \S> 4- [ 4-metil-5-(metiltio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina RMN de XH (DMSO-D6) : 2,7 (s, 3 H) 3,6 (s, 3 H) 7,7 (m, 2 H) 8,8 (d, 2 H) 837 vÀ-O'' N—N 3- (4- fluorofenil)-4-metil-5-(metiltio)-4H-1,2,4-triazole Utilizado directamente no passo seguinte para o 3-(4- fluorofenil)-4-metil-5- (metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazole. 838
Exemplo 839 4-metil-3-(metiltio)-5-(trifluorometil)-4H-1,2, 4-triazole
4-Metiltiossemicarbazida (10,0 g, (46,7 mL) foi aquecida a refluxo o.n. removido via evaporação. O residuo foi
95,09 mmol) em O excesso de TFA dissolvido em NaOH TFA foi aq. 342 1 Μ (100 mL), seguido de adição gota a gota de CH3I (4,47 mL, 71,17 mmol) em EtOH (22 mL) . A mistura resultante foi agitada o.n. A evaporação parcial do solvente induziu cristalização. Após diluição com H20, o sólido foi recolhido via filtração e deu depois de secar o composto em epigrafe (5,2 g, 28%). MS (M++l) 198
Exemplo 840 3-(3,5-difluorofenil)-4-metil-5-(metiltio)-4H-1,2,4- triazole
F
O composto em epigrafe foi obtido como um produto secundário na sintese de 5-(3, 5-difluorofenil)-N,4-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-amina. RMN de (DMSO-D6) : 2,66 (s, 3 H) 3,60 (s, 3 H) 7,43 - 7,52 (m, 3 H). MS (M++l) 242. 343
Exemplo 841 4-metil-5-piridin-3-il-2,4-di-hidro-3H-l,2, 4-triazole-3-tiona
Nicotino-hidrazida (10 g, 73 mmol) e isotiocianato de metilo (5,6 g, 76 mmol) foram misturados em 2-propanol (150 mL) e aquecidos a 70 °C, o.n. A reacção foi arrefecida até à t.a. e evaporada até à secura. Foram adicionados H20 (180 mL) e NaHCCg (12,8 g, 152 mmol) ao residuo e a mistura foi mantida a refluxo o.n. A mistura reaccional foi arrefecida até ta, acidificada com ácido clorídrico concentrado e o composto em epígrafe, 13,1 g (93%), foi recolhido por filtração. LC-MS (M++l): 193
Os exemplos seguintes foram sintetizados de um modo análogo ao da 4-metil-5-piridin-3-il-2,4-di-hidro-3H-l, 2,4-triazole-3-tiona
Estrutura Nome Dados analíticos Exemplo Ns Y r. HVv HN—N 4-ciclopropil-5-piridin-4-il-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazole-3-tiona RMN de 0,63 (m, 2 H) 1,00 (m, 2 H) 3,25 (m, 1 H) 7,75 (d, 2 H) 8,74 (m, 2 H) 842 344 (continuação)
Estrutura Nome Dados analíticos Exemplo N2 H 4-ciclopropil-5-piridin-3-il-2,4-di-hidro-3H-l, 2, 4-triazole-3-tiona LC-MS (M++l): 219 843
Exemplo 844 5-(4-fluorofenil)-4-metil-2,4-di-hidro-3H-l, 2, 4-triazole-3- tiona
A 4-metiltiossemicarbazida (4,24g, 40,30 mmol) em piridina (50 mL) foi adicionado, gota a gota, cloreto de 4-fluorobenzoílo (4,9 mL, 40. 00 mmol) e a mistura resultante foi agitada, à t.a., o.n. A piridina foi removida por evaporação e o resíduo foi aquecido em NaHC03 aq. sat. a refluxo o.n. Depois de arrefecer até à t.a., o produto foi recolhido por filtração, lavado com água e seco sob vácuo para dar 3,22 g (38%) que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. RMN de ΧΗ: 3,9 (m, 3 H) 6,98 (t, 2 H) 7,92 (m, 2 H). 345
Exemplo 845 Ν' -[(3-clorobenzoil)oxi]-2-hidroxipropanimidamida
6,45 g de N',2-di-hidroxipropanimidamida em bruto foi arrefecida num banho de gelo com 23,5 mL de DEA em THF (200 mL). A esta pasta, foi adicionado 21,94 g de cloreto 3-clorobenzoilo. A mistura foi aquecida até à t.a. e agitada durante 2 h. A adição de Et2<0 (200 mL), lavagem com NH4CI aq. sat. e re-extracção da camada aquosa deu, após combinação e concentração das camadas orgânicas seguida de secagem in vacuo 27,24 g do composto em epigrafe em bruto, o qual foi utilizado directamente no passo seguinte para 1-[5-(3-clorofenil)-[1, 2, 4] oxadiazol-3-il]etanol. LC-MS (M++l): 243 346
Exemplo 846 3-cloro-N'-{[(2R)-2-hidroxipropanoil]oxi}benzenocar-boximidamida
CH
O 3,82 g (22,4 mmol) de 3-cloro-N'- hidroxibenzenocarboximidamida e 2,00 g (22,2 mmol) de ácido (R)-láctico foram dissolvidos, sob Ar, a 0 °C, em DCM (50 mL) e DMF (15 mL) . Após 5 min, foram adicionados 3,4 mL (33,2 mmol) de DIC e 3,50 g (25,9 mmol) de HOBt. Após 15 min, a mistura foi aquecida até à t.a. e agitada durante mais 3 h, seguida de filtração e lavagem com DCM. O filtrado foi evaporado in vacuo até quase à secura, refeito em EA e lavado com NaHC03 aq., seguida de água e finalmente ácido cítrico aq. 2 Μ. A camada de EA foi filtrada sobre uma mistura de Na2S04 e sílica. A cromatografia flash (Hep/EA=4/1 a 2/1 a 1/2) deu um óleo o qual foi triturado com Et30 para produzir depois de secar 4 g (75%) do composto em epígrafe. RMN de 1H: 7,69 (t, 1 H), 7,55 - 7,59 (m, 1 H), 7, 44 - 7, 49 (m, 1 H), 7,36 (t, 1 H), 5,10 (s, 2 H) , 4,50 (q, 1 H), 1,54 (d, 3 H) 347
Exemplo 847 Ν',2-di-hidroxipropanimidamida
44,2 g (0,64 mol) de cloridrato de hidroxilamina e 25,5 g (0,64 mol) de hidróxido de sódio foram dissolvidos em etanol (500 mL) à t.a. e agitados durante 3 h. Após filtração, foram adicionados 8,11 g (0,11 mol) de 2-hidroxipropanonitrilo ao filtrado, seguido de agitação durante 4 h. Após concentração até à secura foi obtido o composto em epígrafe, o qual foi utilizado directamente no passo seguinte. RMN de (DMSO-D6): 8,88 (s, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 4,00 (q, 1 H) , 1,19 (d, 3 H).
Exemplo 848 1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metilmetanamina
Foi adicionada MeNH2 em EtOH (6 mL, 8 M, 48 mmol), a 3-(clorometil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazole (1,5 g, 6,5 mmol) em EtOH (20 mL). Após 20 h, o solvente foi evaporado e 348 o resíduo foi seco em vácuo para dar 1,47 g (100%) do composto em epígrafe. LC-MS (M++l): 224
Os exemplos seguintes foram sintetizados de um modo análogo ao da 1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3il]-N- metilmetanamina.
349
350
Exemplo 856 N-{ [5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]metil}-N'-ciclopropil-N-metiltioureia
Foi adicionado isotiocianato de ciclopropilo (650 mg, 6,6 mmol), a 1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metilmetanamina (1,47 g, 6,5 mmol) em EtOH (20 mL). Após 3 h, o precipitado formado foi filtrado e lavado com EtOH frio para dar 1,63 g (78%) do composto em epigrafe. LC-MS (M++l): 323.
Os exemplos seguintes foram sintetizados de um modo análogo ao da N-{[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]metil}-N'-ciclopropil-N-metiltioureia. 351
Estrutura
Nome RMN de αη
Exemplo Ns
1- [3-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-l-etil-3-metil-tioureia 1- [3-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-1-ciclopropil-3-metil-tioureia 8.07 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 6,82 (1, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,25 (d, 3H), 2,91 d, 1H), 1,05 (1, 4H) . 8.08 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 6, d, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,73 (q, 2H), 3,21 (d, 3H), 1,33 (t, 3H). 857 1 858 352
Estrutura
(continuação) Nome RMN de XH
Exemplo N2
1- [3-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-1-isopropil-3-metil-tioureia
Cl
1- [5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetil]-1,3-dimetil-tioureia 8,05 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 6,45 (1, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,96 (m, 1H), 3,21 (d, 3H), 1,26 (m, 4H) . RMN de ΧΗ (DMSO-d6): 7,98 (m, 1H), 7,84 (m,1H), 7,72 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,94 (s, 3H) . 859 860 353
Estrutura (continuação) Nome
RMN de XH
Exemplo N2
8, 00 (s 1H), 7, (d, 1H) 7, 47 (d 1H), 7, l-{l-[3-(3-Cloro- (t, 1H) fenil)-fenil)- 7, 25 (m [1,2,4]oxadiazol-5- 1H), 6, il]-etil}-1- d, 1H) ciclopropil-3-metil- 3, 26 (d tioureia 3H), 2,. d, 1H) (d, 3H) 0, 91 d 2H), o, d, 2H) 861
l-{l-[3-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5 il]-etil}-1,3-dimetil-tioureia 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 5,99 d, 1H), 3,21 (d, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,72 (d, 3H), 1,4 (q, 1H) . 8,09 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 5,91(w, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,32 (s, 3H) e 3,23 (d, 3H) . 862
H
1- [3-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5 ilmetil]-1,3-dimetil-tioureia 354 863
Exemplo 864 l-[3-(3-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-3-ciclopropil-l-metil-tioureia
3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-metil-amina (415 mg, 1,85 mmol) foi misturada com isotiocianato de ciclopropilo (220 mg, 2,22 mmol) em clorofórmio (5 mL), à t.a., durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi triturado com Et20 para produzir o composto em epígrafe (406 mg, 67,9%). RMN de 1ti: 8,09 (s, 1H) , 7,98 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 6,00 (w, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,11 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 0,94 (m, 2H) e 0,69 (m, 2H) . 355
Exemplo 865 N-{[5-(3-Clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]metil}-N'-ciclopropil-N-metilimidotiocarbamato de metilo
Mel (320 pL, 5,1 mmol) e N-{ [5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]metil]-Ν'-ciclopropil-N-metiltioureia (1,59 g, 4,9 mmol) foram misturados em EtOH (20 mL) e aquecidos até 70 °C, durante 2 h. A reacção foi arrefecida até à t.a. e foi adicionado NaOH (1 M) até pH = 10. Foi adicionado EA e a mistura foi agitada durante 5 min. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraído com EA. A fase orgânica foi seca e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (Hep-EA 1:1) para proporcionar 960 mg (59%) do composto em epígrafe. LC-MS (M++l): 337
Os exemplos seguintes foram sintetizados de um modo análogo ao N-{[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]metil}-N'- ciclopropil-N-metilimidotiocarbamato de metilo. 356
357 (continuação)
Exemplo 872 l-{l-[3-(3-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-etil}-1-ciclopropil-2-etil-3-metil-isotioureia r
l-{l-[3-(3-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-etil} -1-ciclopropil-3-metil-tioureia (287 mg, 0,85 mmol) foi misturada com iodoetano (484 mg, 3,4 mmol) em MeOH (5 mL), a 60 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada e 358 basificada com carbonato de sódio saturado, em seguida, extraída com DCM. A camada orgânica foi seca, concentrada para dar o composto em epígrafe (298 mg, 96%) . RMN de ΧΗ: 8,11 (S, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,51 (d, 1H) , v, 46 i (t, 1H) , 5,51 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), O O co 1 LO OD Csj (m, 2H), 2 , 60 (m, 1H), 1,79 (d, 3H), 1,30 (t, 3H), 0,83 (m)
Exemplo 873 1-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-2-etil-l-isopropil-3-metil-isotioureia
O composto em epígrafe foi sintetizado de modo análogo à 1—{1—[3—(3-Clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etil}-l-ciclopropil-2-etil-3-metil-isotioureia. RMN de 1H: 8,09 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,15 (S, 3H), 2,88 (q, 2H), 1,35 (t, 3H) e 1,23 (s, 6H) 359
Exemplo 874
Iodidrato de N-ciclopropil-N'-metilimidotiocarbamato de metilo
S
Foi adicionado Mel (265 mL, 4,2 mmol), a N-ciclopropil-N'-metiltioureia (500 mg 3,8 mmol) em acetona (10 mL) e a mistura foi aquecida até refluxo. Depois de agitar durante 20 min, o aquecimento foi parado e o solvente foi removido sob pressão reduzida dando o composto em epígrafe em bruto em 960 mg de rendimento que foi utilizado directamente no passo seguinte.
Exemplo 875
Iodidrato N-ciclopropil-N'-metilcarbonohidrazónico diamida
V / v
Iodidrato de N-ciclopropil-N'-metilimidotiocarbamato de metilo em bruto (960 mg, 3,5 mmol) foi misturado com hidrato de hidrazina (240 mL, 3,9 mmol) em etanol e aquecida a refluxo, 360 durante 3 h. A mistura foi mantida a 7 °C, durante 12 h, produzindo o composto em epígrafe em bruto (0,9 g) o qual foi utilizado directamente no passo seguinte.
Exemplo 876 5- (3,5-difluorofenil) -N, 4-dimetil-4ff-l, 2, 4-triazol-3-amina
F
A uma solução de iodidrato de N,N'-dimetilimidotiocarbamato de metilo (5,0 g, 20,3 mmol) em piridina (30 mL) foi adicionada 3,5-difluorobenzo-hidrazida (3,5 g, 20,3 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo, durante 24 h. Depois de arrefecer até à t.a. a mistura reaccional foi vertida para gelo/H20, o precipitado formado foi removido via filtração. O filtrado foi extraído com CHC13, a fase orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi lavado com Et20 e, em seguida, purificado por cromatografia em coluna utilizando CHCl3:MeOH = 99:1 a 10:1. Foi obtido o composto em epígrafe (0,83 g, 18%) em conjunto com 3-(3,5-difluorofenil)-4-metil-5-(metiltio)-4H-1, 2, 4-triazole (0,44 g, 9%) como um produto secundário. RMN de (DMSO-D6): 2,83 (d, 3 H) 3,41 (s, 3 H) 6,20 (d, 1 H) 7,35 (m, 3 H), MS (M++l) 225. 361
Exemplo 877
Metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-amina
Uma mistura de 1000 mg (4,35 mmol) de iodidrato de N-amino-N',N"-dimetil-guanidina (Henry; Smith; J.Amer.Chem.Soc.; 73; 1951; 1858) e 774 mg (4,35 mmol) de cloridrato de cloreto de isonicotinoílo em piridina (3 mL), foi aquecida, sob irradiação de microondas, durante 5 min, a 160 °C. Foi adicionado K2C03 aq. sat. e a mistura foi extraído com CHC13. A fase orgânica foi seca e concentrada. A recristalização de EtOH, água e EA deu 216 mg (26%) do composto em epígrafe. RMN de (DMSO-d6): 2,85 (d, 3 H) 3,45 (s, 3 H) 6,25 (d, 1 H) 7,65 (m, 2 H) 8,67 (m, 2 H). 362
Exemplo 878 3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetra-hidro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina
Uma solução de 750 mg (3,1 mmol) de (1,4,5,6-tetra-hidro-pirimidin-2-il)-hidrazina iodidrato (Krezel, Izabella; Pharmazie; 1994; p. 27-31) e 552 mg (3,1 mmol) de cloridrato de cloreto de isonicotinoílo em 3 mL de piridina foi aquecida a 120 °C, o.n. A mistura reaccional foi arrefecida e diluída com K2C03 aq. sat. e extraída com clorofórmio. Os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados. A cromatografia flash (DCM/MeOH 10:1) proporcionou 83 mg (18% ) do composto em epígrafe. RMN de ΧΗ: 1,91 (m, 2 H) 3,24 (m, 2 H) 4,13 (m, 2 H) 7,67 (m, 2 H) 8,65 (m, 2 H) 363
Exemplo 879 N, 4-dimetil-5-piridin-3-il-4ií-l, 2, 4-triazol-3-amina
Uma mistura de N-amino-N',N"-dimetil-guanidina (500 mg, 2,17 mmol) [J. Amer. Chem. Soc.; 1951; p. 1858] e cloridrato de cloreto de nicotinoílo (385 mg, 2,17 mmol) em piridina (10 mL) foi mantido a refluxo o.n. Foi adicionado K2CO3 aq. sat. e a mistura extraída com CHCI3. A fase orgânica foi seca e concentrada. 0 produto em bruto 240 mg (61%) foi utilizado no passo seguinte sem mais purificações. LC-MS (M++l): 190
Exemplo 880 N-ciclopropil-4-metil-5-piridin-4-il-4íí-l, 2, 4-triazol-3- amina
Foi adicionado (630 mg, 3,5 mmol) cloridrato de cloreto a iodidrato de de isonicotinoílo N-ciclopropil-N'- 364 metilcarbonohidrazónico diamida (900 mg 3,5 mmol) em piridina (10 mL) e a mistura foi agitada, à t.a., durante 2 h. A mistura foi aquecida até 160 °C sob irradiação de microondas durante 10 min. Foi adicionado água (50 mL) e a mistura foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas e o produto desejado foi obtido por HPLC prep. lcms (M++l) 216
Exemplo 881 5- (2-metoxipiridin-4-il) -N, 4-dimetil-4i!-l, 2, 4-triazol-3- amina
Ácido 2-cloroisonicotínico (2,2 g, 13,8 mmol) foi mantido a refluxo em cloreto de tionilo (50 mL), durante 5 h. O solvente foi evaporado (coevaporação com tolueno) e o resíduo foi
dissolvido em piridina (25 mL) e adicionado em porções a iodidrato de N, Ν'-dimetilcarbonohidrazónico diamida (3,0 g, 13,0 mmol) dissolvido em piridina (25 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 120 °C, de um dia para o outro e o solvente foi evaporado, seguido da adição de água (10 mL) e filtração. A solução aq. remanescente foi purificada por HPLC prep para dar 0,54 g (19%) do intermediário 5-(2-cloropiridin-4-il)-N, 4-dimetil-4H-l,2,4-triazol-3-amina. RMN de 1H (DMSO-d6): 8,51 (dd, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,71 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H) , 3,49 (s, 3H) , 2,86 (d, 3 H). Este intermediário (0,52g, 2,3 mmol) foi 365 dissolvido em MeOH (35 mL) e foi adicionado metóxido de sódio (4,4 mL de uma solução a 30% em MeOH, 23,3 mmol) . A mistura foi mantida a refluxo o.n., adicionada a solução aquosa de cloreto de sódio e extraída com CHCI3. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e concentradas para dar o composto em epígrafe (0,28 g, 55%). RMN de XH (DMSO-d6): 8,26 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,05 (m, 1H) , 6,26 (q, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,85 (d, 3H).
Exemplo 882 4-(4-ciclopropil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina
Cloreto de oxalilo (860 mL, 10 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de N-ciclopropilacetamida (1 g, 10 mmol) [Bouzoubaa, Mohamed, J. Med. Chem.; 28; 7; 1985; 896-900]. e 2,6-lutidina (2,33 mL, 20 mmol) em DCM (30 mL) à t.a. Depois de agitar durante 30 min foi adicionada hidrazida do ácido isonicotínico (1,37 g, 10 mmol). A mistura foi agitada à t.a., durante 3 horas. 0 solvente foi, então, removido sob pressão reduzida. Foi adicionado carbonato de sódio aq. sat. (15 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo, durante 2 h, em seguida, extraída com EA . As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas. O sólido resultante foi recristalizado de EA dando o composto em epígrafe com 1,1 g de rendimento. RMN de 366 1Η: 0,7 (m, 2 Η) 1,2 (m, 2 Η) 2,6 (s, 3 Η) 3,3 (ddd, 1 Η) 7,7 (m, 2 Η) 8,7 (d, 2 Η)
Os exemplos seguintes foram sintetizados de um modo análogo ao da 4-(4-ciclopropil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina.
Estrutura Nome RMN de XH Exemplo N2 Y f\ N—N 4- (4-ciclopropil- 5- etil-4fí-l, 2, 4-triazol-3- il)piridina 0,69 (m, 2 H) 1,15 (d, 2 H) 1,48 (t,3H), 1,66 (s,2H), 2,95 (q,2 H), 3,28 (s, 1 H) 7, 71 (d, 2 H) 8, 75 (d, 2 H) 883 1 N—N 4 - (4,5-dimetil-4fí l,2,4-triazol-3-il)piridina 8,76 (dd, 2 H), 7, 52 - 7, 63 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 2,52 (s, 3 H) 884 367
Exemplo 885 Éster etílico do ácido 3-[3-ciclopropil-2-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-2-metilacrílico
3-ciclopropil-2-(2, 6-dicloro-piridin-4-il)-3H-imidazole-4-carbaldeído (1,48 g, 5,25 mmol), 2-fosfonopropionato de trietilo (1,46 mL, 6,83 mmol) e DBU (1,02 mL, 6,83 mmol) foram dissolvidos em acetonitrilo (20 mL) . Depois de agitar, a 78 °C, o.n. a mistura reaccional foi arrefecida até à t.a., diluída com água e extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado sobre sílica gel, utilizando 6% EA em DCM, e o resíduo isolado foi triturado com hex. para isolar o composto em epígrafe (1,66 g, 86%). RMN de XH: 7,86 (m, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 4,34 (q, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,39 (t, 3H), 1,29 (m, 2H), 0,78 (m, 2H). 368
Exemplo 886 Éster etílico do ácido 3-[3-ciclopropil-2-(4-metoxi-fenil) -3H-imidazol-4-il]-acrílico
3-ciclopropil-2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazole-4-carbaldeído (500 mg, 2,06 mmol), fosfonoacetato de trietilo (0,53 mL, 2,68 mmol) e DBU (0,40 mL, 2,68 mmol) foram dissolvidos em acetonitrilo (5 mL) . Depois de agitar, a 78 °C, o.n. a mistura reaccional foi arrefecida até à t.a., diluída com água (50 mL), extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada in vacuo. A purificação do produto em bruto sobre sílica gel, utilizando 50% EA em hex. deu o composto em epígrafe (471 mg, 73%) . RMN de 7, 85 (d, 1H) , 7, 79 (d 7,49 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,36 (d, 1H), 4,31 (q, 2H), 3, 3h), 3,39 (m, 1H), 1,36 (t, 3H) , 1,14 (m, 2H) , 0, 69 (m, 2H) 369
Exemplo 887 Éster etílico do ácido 3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-2-metil-acrílico
(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-metanol (6,8 g, 31,4 mmol) foi misturado com Mn02 (40 g, 0,46 mol) em acetonitrilo, à t.a., durante 2 horas e, em seguida, aquecido a 80 °C, durante mais 30 min. A mistura reaccional foi filtrada através de celite. O filtrado foi misturado com éster etílico do ácido 2-(dietoxi-fosforil)-propiónico (12,35 g, 51,8 mmol) e DBU (7,17 g, 47 mmol), a 80 a 90 °C, durante 4 h. A mistura reaccional foi concentrada, dissolvida em EA e lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca, concentrada e triturada com hex. para dar o composto em epígrafe em 5,76 g (61%) de rendimento. RMN de ΧΗ: 8,78(d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 4,32 (q, 2H), 3,43 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,24 (m, 2H) e 0, 73 (m, 2H). 370
Exemplo 888 Éster etílico do ácido 3-[3-ciclopropil-2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazol-4-il]-2-metil-propiónico
3-ciclopropil-2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazole-4-carbaldeído (475 mg, 1,96 mmol), 2-fosfonopropionato de trietilo (0,63 mL, 2,94 mmol) e DBU (0,44 mL, 2,94 mmol) foram dissolvidos em acetonitrilo (5 mL) . Depois de agitar, a 78 °C, o.n. a mistura reaccional foi arrefecida até à t.a., diluída com água (50 mL) e extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada, para produzir éster etílico do ácido 3-[3-ciclopropil-2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazol-4-il]-2-metil-acrílico, o qual foi dissolvido em etanol e hidrogenado à pressão atmosférica sobre Pd a 10%/C (0,5 g), durante 24 h. A mistura reaccional foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada. Após purificação sobre sílica gel (EA/DCM=1/1) o produto isolado foi dissolvido em Et20 (10 mL) e tratado com HC1 (1 N in Et20, 4 mL) . A mistura resultante foi concentrada e o resíduo isolado foi triturado com Et20 para isolar o composto em epígrafe sólido (466 mg). RMN de 1H: 7,90 (d, 2H), 7,10 (m, 3H), 4,16 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 1,37 (d, 3H), 1,27 (m, 5H), 0,75 (m, 2H) . 371
Exemplo 889 Éster etílico do ácido 3-[2-(4-metoxi-fenil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-2-metil-propiónico
0 composto em epígrafe foi sintetizado de modo análogo ao éster etílico do ácido 3-[3-ciclopropil-2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazol-4-il]-2-metil-propiónico. RMN de 1H: 7,52 (dd, 2H), 6,99 (dd, 2H), 6,88 (s, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,59 (s, 3H) 3,00 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,67 (m, 1H) , 1,27 (m, 6H) .
Exemplo 890
Ester etílico do ácido 3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-2-metil-propiónico
Ester etílico do ácido 3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-2-metil-acrílico (5,76 g, 19,3 mmol) foi hidrogenado com Pd a 10%/C (3,0 g) em EtOH (100 mL) o.n. A 372 mistura reaccional foi filtrada e concentrada. 0 resíduo foi triturado com hex. para dar o composto em epigrafe em 3,1 g (53%) de rendimento. RMN de ΧΗ: 8,76 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,35 (m, 3H), 2,88 (q, 1H), 1,39 (d, 3H), 1,25 (t, 3H) , 1,18 (m, 2H) e 0,73 (m, 2H).
Os exemplos seguintes foram sintetizados de modo análogo ao éster etilico do ácido 3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-2-metil-propiónico
373
Exemplo 893 3-(3-Ciclopropil-2-piridin-4-il-3H-imidazol-4-il)-2-metil-propiónico ácido
Ester etílico do ácido 3-(3-ciclopropil-2-piridin-4-il-3H-imidazol-4-il)-2-metil-propiónico (1,02 g, 3,40 mmol) foi misturado com MeOH (8 mL) e hidróxido de sódio (1 N em água, 5,1 mL, 5,10 mmol). Esta mistura foi deixada a agitar, à t.a., durante 5 h, seguida de concentração in vacuo. O resíduo isolado foi tratado com HC1 aq . (2 N, 6 mL) para isolar o composto em epígrafe (702 mg, 76%) . RMN de (DMSO-d6): 8,63 (dd, 2H), 7,74 (dd, 2H), 6,82 ( is, 1H) , 3,55 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 1,19 (d, 3H) , 1,08 (m, 2H) , o ,56 (m, 2H) . 374
Exemplo 894 Ácido 3-[2-(4-metoxi-fenil)-3-metil-3H-midazol-4-il]-2- metil-propiónico
0 composto em epígrafe foi sintetizado de modo análogo ao ácido 3-(3-ciclopropil-2-piridin-4-il-3H-imidazol-4-il)-2-metil-propiónico. RMN de ΧΗ (DMS0-d6): 7,52 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,71 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,55 (s, 3H) 2,89 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 1,15 (d, 3H) .
Exemplo 895 3-Ciclopropil-2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazole-4-carbaldeído
N-ciclopropil-4-metoxi-benzamidina (0,90 g, 4,75 mmol), 2-bromo-3-isopropoxi-propenal (1,37 g, 7,12 mmol) e K2C03 (0,98 g, 7,12 mmol) foram misturados com clorofórmio (10 mL) e água (1,2 mL), seguido de agitação, à t.a., durante 24 h. Após secagem da mistura reaccional (Na2S04), filtração e concentração 375 do filtrado in vacuo, o resíduo em bruto foi purificado via cromatografia flash (40% EA em hex.) para isolar o composto em epígrafe (973 mg, 85%). RMN de ΧΗ: 9,83 (s, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,02 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 1,13 (m, 2H), 0,64 (m, 2H) .
Os exemplos seguintes foram sintetizados de um modo análogo ao 3-Ciclopropil-2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazole-4-carbaldeído.
Estrutura Nome RMN de Exemplo NS O o 3-Ciclopropil-2-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3H- imidazole-4- carbaldeído 9,92 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 3,65 (m, 1H), 1,33 (m, 2H), 0, 72 (m, 2H). 896 rtfH 2- (4-metoxi-fenil)- 3- metil-3H-imidazole-4-carbaldeído 9,77 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,63 (dd, 2H), 7,04 (dd, 2H), 4,02 (s, 3H), 3, 89 (s, 3H). 897 376
Exemplo 898 (4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-metanol
4-(4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina (6,85 g, 36,8 mmol) foi misturada com formaldeído a 37% (30 mL) num frasco selado e aquecida a 135 °C, o.n. A mistura reaccional foi concentrada com sílica gel e, em seguida, misturada com MeOH. A mistura foi filtrada e lavada com MeOH. O filtrado foi novamente concentrado com sílica gel e transferido para uma coluna flash e eluido com 10% MeOH (NH3 2 M) em DCM para dar o composto em epígrafe (6,8 g, 85%). RMN de ^(DMSO-de): 8, 75 (d, 2H) , 7,84 (d, 2H), 5,63 (t, 1H), 4,72 (d, 2H) , 3,66 (m, 1H) , 1,04 (m, 2H) , 0,73 (m, 2H) . 377
Exemplo 899 3-cloro-N'-hidroxibenzenocarboximidamida
Uma solução de 3,35 mL (30,0 mmol) de 3-clorobenzonitrilo em etanol (40 mL) foi adicionada a uma solução de 2,47 g (35,5 mmol) de cloridrato de hidroxilamina e 1,42 g (35,5 mmol) de NaOH em água (20 mL) à t.a. e, em seguida, aquecida a 90 °C, durante 24 h. Depois de arrefecer, a mistura reaccional foi concentrada, o residuo diluído com água, seguido de filtração e secagem para proporcionar 1,13 g (93%) do composto em epígrafe. RMN de ΧΗ: 8,11 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,61 (m, 1H) , 7,46 (m, 1H), 7,36 (m, 1H).
Exemplo 900 N-Ciclopropil-4-metoxi-benzamidina
NH
Foram misturados cloridrato do éster etílico do ácido 4-metoxi-benzimídico (1,25 g, 5,8 mmol), DCM (5 mL) e 378 ciclopropilamina (0,92 mL, 13,3 mmol). Depois de agitar, à t.a., durante 3 h, a mistura reaccional foi concentrada in vacuo. O resíduo foi tratado com hidróxido de sódio aq. frio (1M) e extraído com EA. A fase orgânica combinada foi lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio, seca (Na2S04), filtrada e concentrada in vacuo, para isolar o composto em epígrafe (0,90 g, 82%). RMN de ΧΗ: 7,64 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 5,3 (s 1, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 0,84 (m, 2H), 0,62 (m, 2H).
Exemplo 901 4-Metoxi-N-metil-benzamidina
Cloridrato de metilamina (2,28 g, 33,8 mmol) foi suspenso em tolueno (16 mL) . Depois de arrefecer a mistura resultante a 0 °C, foi adicionado trimetilalumínio (2 M em tolueno), gota a gota, sob Ar, seguido de aquecimento da mistura até à t.a. e agitação durante 2 h. A esta mistura foi, então, adicionada uma solução de 4-metoxibenzonitrilo em tolueno (16 mL), seguida de agitação a 80 °C, durante 24 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à t.a. e lentamente vertida para uma pasta de sílica gel (10 g) em CHC13 (75 mL) . A pasta foi agitada à t.a., durante 15 minutos e filtrada utilizando MeOH. O filtrado foi concentrado. O resíduo isolado foi dissolvido em água (50 mL) e extraído com CHC13. A fase orgânica combinada foi lavada com 379 solução aquosa de cloreto de sódio, seca (Na2S04) filtrada e concentrada in vacuo, para isolar o composto em epigrafe (1,25 g). RMN de XH (DMS0-d6): 7,68 (d, 2H), 6,91 (dd, 2H), 6,33 (s 1, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,77 (s, 3H)
Exemplo 902 2,6-Dicloro-N-ciclopropil-isonicotinamidina
2,6-dicloropiridina-4-carbonitrilo (5 g, 28,9 mmol), metanol (50 mL) e metóxido de sódio (0,66 mL, 2,89 mmol) foram misturados e agitado à t.a., durante 3 h. HC1 em EtOH (24% p/p, 10 mL) e ciclopropilamina (3 mL, 43,4 mmol) foram adicionados a 0 °C, seguidos de agitação à t.a. o.n. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo. O resíduo isolado foi tratado com NaOH aq. frio (1 N, 75 mL) e extraído com EA. A fase orgânica combinada foi lavada sequencialmente com NaOH aq. e solução aquosa de cloreto de sódio, seca (Na2S04), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo isolado foi triturado com Et20 para isolar o composto em epígrafe (3,82 g). RMN de ΧΗ: 7,59 (s 1, 2H), 4,96 (s 1, 2H), 2,60 (m, 1H), 0,90 (m, 2H), 0,69 (m, 2H). 380
Exemplo 903
Cloridrato do éster etílico do ácido 4-metoxi-benzimídico
NH.HCI
4-Metoxibenzonitrilo e ácido clorídrico a 24% em EtOH foram misturados a 0 °C. Esta mistura foi deixada a agitar, à t.a., o.n., seguida de concentração in vacuo. O resíduo isolado foi triturado com Et20 para isolar o composto em epígrafe (1,25 g) . RMN de XH: 12,3 (s 1, 1H), 11,6 (s 1, 1H), 8,43 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 4,91 (t, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,61 (t, 3H).
Exemplo 904 2-Bromo-3-isopropoxi-propenal
Br
O
Uma mistura de 2-bromomalonaldeído, mono-hidrato do ácido para-toluenossulfónico, 2-propanol e ciclo-hexano foram agitados a 86 °C num balão com uma armadilha de Dean-Stark sob condições azeotrópicas. A destilação posterior removeu mais 40% do volume 381 original de solvente. A mistura foi arrefecida até 0 °C, em seguida, concentrada in vacuo, para isolar o composto em epígrafe (13,2 g) . RMN de 1h: 9,16 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 1,47 (d, 6H).
Exemplo 905 Éster etílico do ácido 5-(3-cloro-fenil)-isoxazole-3-carboxílico ci
Uma solução de éster etílico do ácido 4-(3-cloro-fenil)-2,4-dioxo-butirico (3,0 g, 11,8 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (2,46 g, 35,4 mmol) em MeOH (60 mL) foi aquecida a 80 °C, durante 4 h. Depois de arrefecer, a mistura foi filtrada e lavada com MeOH frio para proporcionar o composto em epígrafe (2,0 g, 71%). RMN de ΧΗ: 7,82 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 4,03 (s, 3H). 382
Exemplo 906 4-(4-Ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina
4-ciclopropil-5-piridin-4-il-2,4-di-hidro-3H-l, 2, 4-triazole-3-tiona (11,11 g, 51 mmol) foi lentamente adicionada a níquel de Raney húmido (90 g) em EtOH (200 mL) em porções. A mistura reaccional foi aquecida a 60 °C, durante 3,5 h e, em seguida, filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado para dar o composto em epígrafe (6,85 g, 72,3%). RMN de 1H: 8,76 (d, 2H), 8,71 (s, 1H), 7,95 (d, 2H) , 3,75 (m, 1H) , 1,08 (m, 2H) e 0,94 (m, 2H).
Exemplo 907 N-ciclopropilpropanamida
H
Uma solução de anidrido propiónico (6,41 mL, 50,0 mmol) e ciclopropilamina (3,48 mL, 50,0 mmol) em benzeno (50 mL) foi aquecida a refluxo, durante 6 h e, em seguida, o solvente foi 383 evaporado. A recristalização de EA/hex. proporcionou o composto em epígrafe (1,45 g, 26%). RMN de 1H: 0,48 (m, 2 H) 0,76 (m, 2 H) 1,13 (t, 3 H) 2,14 (q, 2 H) 2,69 (m, 1 H)
Exemplo 908 Éster etílico do ácido 4-(3-cloro-fenil)-2,4-dioxo-butírico
Foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 1,24 g, 31,1 mmol) em porções a uma solução de 3-cloroacetofenona (4,0 g, 25,9 mmol) e oxalato de dietilo (4,54 g, 31,1 mmol) em DMF (32 mL), a 0 °C. A mistura foi agitada à t.a., durante lhe foi, então, aquecida a 80 °C, durante 0,5 h. Depois de arrefecer, a mistura foi tratada com HC1 3 N e, em seguida, diluída com EA. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (Na2S04) filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi, então, purificado por cromatografia em coluna utilizando 0-10% EA em hex para proporcionar o composto em epígrafe (4,43 g, 67%). RMN de ΧΗ: 15,12 (s 1, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,39 (m, 2H), 1,41 (m, 3H) . 384
Exemplo 909 1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etanol
α 27,2 g de Ν' -[(3-clorobenzoil)oxi]-2-hidroxipropanimidamida em bruto foi dissolvida em etanol (250 mL) e aquecida a refluxo, durante 1 h, seguida de adição de 14,0 g (170 mmol) de acetato de sódio em água (40 mL) . Depois de aquecer a refluxo, o.n., arrefecer até à t.a. e adicionar água (250 mL), a mistura foi concentrada in vacuo até cerca de Vs do seu volume, resultando num precipitado que foi filtrado e recristalizado de EA/Hep para produzir 6,45 g (25%) do composto em epígrafe . RMN de ΧΗ: 8,14 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,47 (t, 1 H), 5,04 - 5,14 (m, 1 H), 2,51 (d, 1 H) , 1, 67 (d, 3 H)
Exemplo 910 1-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etanol
O composto em epígrafe foi sintetizado de modo análogo ao 1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etanol. RMN de 8,12 385 (dd, 1 Η), 7, 49 - 7, 58 (m, 1 Η), 7,18 - 7,27 (m, 1 Η), 5,12 (q, 1 Η), 1,68 (d, 3 Η)
Exemplo 911 1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]propan-l-ol
Propionaldeído cianidrina (9,62 g, 113 mmol) foi adicionada lentamente a hidroxilamina (100 mL, 1,27 M em EtOH), a 0 °C. A agitação continuou à t.a., durante 3 h e, em seguida, a mistura reaccional foi concentrada até à secura sob pressão reduzida para dar (E/Z)-N',2-di-hidroxibutanimidamida em bruto (9,1 g, 68%). A (E/Z)-N',2-di-hidroxibutanimidamida em bruto (8,0 g, 67,7 mmol) foi dissolvida em piridina (350 mL) e foi adicionado lentamente cloreto de 3-clorobenzoilo (8,72 mL, 67,7 mmol), a 0 °C. Depois de agitar, à t.a., durante 1 h, a mistura foi aquecida a refluxo, o.n. Depois de arrefecer até à t.a. foi adicionado NaHC03 aq. sat. e a mistura foi extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio, seca e concentrada. Cromatografia em coluna (hep/EA 4:1) deu 7,15 g (44%) do composto em epígrafe. RMN de ΧΗ: 1,04 (t, 3 H) 2,00 (m, 2 H) 2,35 (m, 1 H) 4,87 (m, 1 H) 7,47 (t, 1 H) 7,57 (m, 1 H) 8,02 (m, 1 H) 8,14 (m, 1 H) 386
Exemplo 912 ( + ) -(IR)-1-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etanol
α
Uma solução de 1,53 g (18,6 mmol) de acetato de sódio em água (12 mL) foi adicionada a 3,88 g (16,0 mmol) de 3-cloro-N'-{[(2R)-2-hidroxipropanoil]oxi}benzenocarboximidamida dissolvida em etanol (50 mL) . A mistura foi aquecida até 90 °C, durante 5,5 h e, em seguida, evaporada até à secura e purificada via cromatograf ia flash (Hep/EA = 9/1) para dar depois de secar 2,3 g (65%) do composto em epígrafe. RMN de 1H: 8,09 (t, 1 H), 7,97 (td, 1 H), 7,45 - 7,51 (m, 1 H), 7,42 (t, 1 H), 5,15 (qd, 1 H), 2,57 (d, 1 Η), 1,72 (d, 3 H)
Exemplo 913 3-[3-(hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]benzonitrilo
N
Hidroxilamina (50% aq., 5,7 g, 172 mmol) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de hidroxiacetonitrilo (55% aq., 387 8.9 g, 156 mmol) em água (100 mL) e agitada, à ta, durante 4 h. A água foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em EtOH e seco (Na2S04) . Foi adicionado cloreto de 3-cianobenzoílo (9,5 g, 57,1 mmol) em THF (10 mL), gota a gota, a uma pasta da (ΙΕ)-Ν',2-di-hidroxietanimidamida em bruto obtida (4,7 g,
51.9 mmol) e DEA (8,0 g, 62,3 mmol) em THF (10 mL), a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada, a 0 °C, durante 2 h, diluída com Et20 (100 mL) e lavada (NH4C1 aq.)· A fase aquosa foi extraída com Et20 e as camadas orgânicas foram secas (Na2S04) . A (ΙΕ)-Ν'-[(3-cyauobenzoil)oxi]-2-hidroxietanimidamida em bruto obtida (5,0 g, 22,8 mmol) foi dissolvida em EtOH (50 mL) . Foi adicionado NaOAc (2,8 g, 34,2 mmol) e a mistura foi mantida a refluxo o.n. A mistura reaccional foi concentrada e o precipitado recristalizado de EtOH (10 mL) para dar o composto em epígrafe (1,4 g). RMN de XH (DMSO-d6): 8,51 (m, 1 H), 8,39 (m, 1 H), 8,16 (m, 1 H), 7,84 (t, 1 H), 5,78 (t, 1 H), 4,63 (t, 2 H) .
Exemplo 914 (+)-(IR)-1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etanol
7,13 g (26,7 mmol) de acetato de (+)-(IR)-1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilo e 2,33 g (56,7 mmol) de 388 mono-hidrato hidróxido de litio foram misturados com THF/Água 1:1 (100 mL) e agitados durante 18 h. Redução do volume da mistura in vacuo até cerca de V2, seguida de diluição com solução aquosa de cloreto de sódio e extracção com acetato de etilo. Foi obtido 5,8 g (97%) do composto em epígrafe após evaporação e secagem, rmn de 8,14 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,47 (t, 1 H), 5,04 - 5,14 (m, 1 H), 2,42 (s 1, 1 H), 1,67 (d, 3 H)
Exemplo 915 ( + ) -1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]propan-l-ol
Cl
O composto em epígrafe foi sintetizado de modo análogo ao (+)-(IR)-1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etanol e foi utilizado directamente no passo seguinte para a (+)—4—(5—{1—[5— (3-clorofenil)-1, 2, 4-oxadiazol-3-il]propoxi}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina. 389
Exemplo 916 ( —) — (IS)—1—[5—(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etanol
0 composto em epígrafe foi isolado da reacção como descrito para a síntese de acetato de (+)-(IR)-1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]etilo. 0 isolamento ocorreu durante a eluição com DCM da cromatografia em coluna, produzindo 5 g (50%) do composto em epígrafe. RMN de ΧΗ: 8,14 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,47 (t, 1 H), 5,04 - 5,14 (m, 1 H) , 2,51 (d, 1 H) , 1,67 (d, 3 H) .
Exemplo 917 [5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-metanol
Hidreto de alumínio-lítio (320 mg, 8,4 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de éster etílico do ácido 5-(3-cloro- 390 fenil) -isoxazole-3-carboxílico (2,0 g, 8,4) em THF (100 mL) à t.a. Após 1 h, a mistura reaccional foi desactivada com água e, em seguida, extraída com EA. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio, seca (Na2S04), filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi, então, purificado por cromatografia em coluna utilizando 15-40% EA em hex. para proporcionar o composto em epígrafe (l,32g, 75%,). RMN de ΧΗ: 7,78 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 4,84 (d, 2H), 2,23 (t, 1H).
Exemplo 918 1-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etanol
Cl
Passo 1: Ester metílico do ácido 5-(3-cloro-fenil)-isoxazole-3-carboxílico: Uma solução de éster etílico do ácido 4-(3-cloro-fenil)-2,4-dioxo-butírico (3,0 g, 11,8 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (2,46 g, 35,4 mmol) em MeOH (60 mL) foi aquecida a 80 °C, durante 4 h. Depois de arrefecer, a mistura foi filtrada e lavada com metanol frio para proporcionar éster metílico do ácido 5-(3-cloro-fenil)-isoxazole-3-carboxílico (2,0 g, 71%). RMN de XH: 7,82 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 4,03 (s, 3H). Passo 2: 1-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etanona: Num frasco com tampa de rosca, munido 391 com barra de agitação, foi misturado iodeto de metil-magnésio (3 M em Et20) (0, 79 mL, 2,38 mmol), tolueno (1 mL) , tetra- hidrofurano (0,39 mL, 4,77 mmol) e TEA (1 mL, 7,15 mmol). Depois de arrefecer a 0 °C foi adicionada uma solução de éster metilico do ácido 5-(3-cloro-fenil)-isoxazole-3-carboxilico (300 mg, 1,19 mmol) em tolueno (5 mL), seguida de agitação a 0 °C, durante 5 h. A mistura foi, então, desactivada com HC1 aq 1 N (6,5 mL, 6,5 mmol), diluida com tolueno (35 mL), lavada sequencialmente com água, bicarbonato de sódio aq. sat., água e solução aquosa de cloreto de sódio. A fase orgânica foi concentrada in vacuo. O residuo isolado foi dissolvido em MeOH (8 mL) e foi adicionado KOH aq. a 20% (1 mL), seguido de agitação a 45 °C, durante 30 min e, em seguida, concentrado in vacuo. O residuo foi dissolvido em tolueno (60 mL), lavado sequencialmente com água, bicarbonato de sódio aq. sat. e água. A fase orgânica foi concentrada in vacuo. O residuo em bruto foi purificado sobre silica gel, utilizando 2% EA em hex. para isolar o composto desejado (156 mg, 60%). RMN de ΧΗ: 7,77 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 2,69 (s, 3H) .
Passo 3: 1-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etanol: Num frasco com tampa de rosca munido com barra de agitação foi misturado 1-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etanona (100 mg, 0,45 mmol), boro-hidreto de sódio (34 mg, 0,90 mmol) e MeOH (3 mL), seguido de agitação à t.a., durante 3 h e desactivação com água e solução aquosa de cloreto de sódio, extracção com DCM. A fase orgânica combinada foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada in vacuo para isolar o composto em epígrafe, RMN de 1H: 7,69 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,37 (m, 2H) , 6,59 (s, 1H), 5,07 (q, 1H) , 3,45 (S 1, 1H), 1,58 (d, 3H). 392
Exemplo 919
Acetato de ( + )-(IR)-1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilo
12,1 g (53,9 mmol) de 1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etanol e 1,60 g de Novozyme 435® são tomados sob Ar em tolueno (750 mL) . Após adição de 5,0 mL (54,2 mmol) de acetato de vinilo a reacção foi realizada à t.a. o.n., seguida de filtração sobre celite e lavagem com DCM. O filtrado foi purificado sobre sílica, utilizando DCM puro, seguido de EA/Hep = 1/1, produzindo 7,1 g (49%) do composto em epígrafe. RMN de 8,13 (t, 1 H), 8,01 (d, 1 H) , 7,55 (d, 1 H), 7,47 (t, 1 H), 6,07 (q, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 1,69 (d, 3 H) 393
Exemplo 920
Acetato de (+)-1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]propilo
O composto em epígrafe foi preparado de modo análogo ao acetato de (+)-(IR)-1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilo com agitação, a 70 °C, durante 6 h. RMN de ΧΗ: 1,00 (t, 3 H) 2,07 (m, 2 H) 2,16 (s, 3 H) 5,90 (t, 1 H) 7,46 (t, 1 H) 7,52 - 7,59 (m, 1 H) 7,98 - 8,06 (m, 1 H) 8,13 (t, 1 H)
Exemplo 921 3-(1-cloroetil)-5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazole
O—N
Foram adicionadas 5 gotas de DMF a 1-[5-(3-clorofenil)-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]etanol (12,3 g, 54,9 mmol) em S0C12 (150 mL) e a reacção foi aquecida a 70 °C, durante 5 h. O 394 excesso de S0C12 foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Hep 100% até Hep/EA=5/1) para dar 12,4 g (93%) do composto em epígrafe. RMN de 1H: 1,96 (d, 3H) 5,20 (q, 1H) 7,46 (t, 1H) 7,59 (m, 1H) 8,04 (m, 1H) 8,17 (t, 1H)
Os exemplos seguintes foram sintetizados de um modo análogo ao 3-(l-cloroetil)-5-(3-clorofenil)-[l,2,4]oxadiazole.
Exemplo 924 5-(1-cloroetil)-3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazole
1,80 g de 3-cloro-N'-hidroxibenzenocarboximidamida e 3,7 mL de DEA foram dissolvidas sob Ar em DCM (100 mL) e arrefecidas 395 num banho de gelo/água, seguido de adição de cloreto de 2-cloropropanoilo. Após 1 h à t.a., a mistura foi concentrada e o produto em bruto refeito em DMF (120 mL), seguido de aquecimento a 120 °C, durante 2 h. A mistura foi concentrada sobre celite e purificada via cromatografia em coluna (hep 100% até hep/EA = 7/3) produzindo o composto em epígrafe (1,72 g, 67%). RMN de ΧΗ: 8,09 (t, 1 H), 7, 93 - 8,02 (m, 1 H), 7,38 - 7,54 (m, 2 H), 5,22 (q, 1 H), 2,02 (d, 3 H)
Exemplo 925 5-Clorometil-3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole
O composto em epígrafe foi preparado de modo análogo ao 5-(1-cloroetil)-3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazole. RMN de 1H: 8,07 (t, 1 H), 7, 93 - 7, 98 (m, 1 H), 7, 46 - 7,52 (m, 1 H), 7,42 (t, 1 H), 4,74 (s, 2 H) 396
Exemplo 926 3-[5-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzonitrilo
N
II 0 composto em epígrafe foi preparado de modo análogo ao 5-(1-cloroetil)-3-(3-clorofenil)-[1,2, 4]oxadiazole. RMN de 1H: 8,40 (s, 1H), 8,32 (d, 1H) , 7,82 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 4,77 (s, 2H) .
Exemplo 927 3-(1-cloro-etil)-5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazole
2-Cloro-N-hidroxi-propionamidina (218 mg, 1,78 mmol) e trietilamina (0,677 mL, 4,86 mmol) foram adicionadas a cloreto de 3-metil-benzoílo (250 mg, 1,62 mmol) em DCM (10,0 mL), a 0 °C e a mistura resultante foi agitada durante 20 min. A solução foi concentrada e foi adicionada DMF (20 mL) ao resíduo e aquecida a 397 120 °C, durante 20 min. O produto foi purificado por cromatografia flash, utilizando 10-20% EA em hex. proporcionando 0,250 g (59% de rendimento nos 2 passos) do composto em epigrafe. GCMS (M/Z)=222.
Exemplo 928 3-Clorometil-5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazole
Passo A. O intermediário aciclico foi obtido de ácido 3-clorobenzóico (2,82 g, 18 mmol), EDC1 (3,46 g, 18 mmol), HOBt (2,76 g, 18 mmol) e 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (1,75 g, 16,2 mmol) [Chem. Ber. 1907, 40, 1639] em DMF (40 mL) . Passo B: O composto cíclico foi obtido por aquecimento em DMF (40 mL) e purificado por cromatografia SPE sobre sílica gel, utilizando 2% acetona em hex. produzindo o composto em epígrafe (1,46 g, 39% de rendimento nos 2 passos). RMN de 8,17 (m, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,55 (t, 1H) , 4,69 (s, 2H) . 398
Exemplo 929 3-[5-(clorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]benzonitrilo
Ν'-(cloroacetil)-3-cianobenzo-hidrazida (795 mg, 3,34 mmol) e P2O5 (4,7 g, 33,4 mmol) foram adicionados a DMF (6 mL) e tolueno (4 mL). A mistura reaccional foi mantida a refluxo, durante 2 h. Foi adicionado K2C03 (aq., sat.) até o pH ser básico e a mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) e purificadas por cromatografia flash, utilizando 0 a 100% EA em hep. para dar o composto em epígrafe (209 mg, 29%),RMN de 1H: 8,29 (m, 2 H), 7,82 (m, 1 H), 7, 66 (t, 1 H) , 4, 78 (S, 2 H) .
Exemplo 930 3-cianobenzohidrazida
N
Cloreto de 3-cianobenzoílo (4,8 g, 29, 0 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e foi adicionado MeOH (40 mL) em 399 porções a 0 °C. A mistura foi agitada, a 0 °C, durante 1 h e à t.a., durante 2 h. Os solventes foram evaporados e o éster metilico em bruto foi dissolvido em EtOH (50 mL) e foi adicionada hidrazina (aq. a 24%, 9 mL, 45 mmol). A mistura reaccional foi mantida a refluxo, durante 48 h e os solventes foram evaporados (coevaporação com água). O resíduo foi purificado por HPLC prep. para dar o composto em epígrafe (1, 8 g, 39%) . RMN de XH (DMSO-d6): 9,98 (s 1, 1 H), 8,21 (m, 1 H), 8,13 (m, 1 H), 7,99 (m, 1 H), 7,69 (t, 1 H), 4,61 (s 1, 2 H) .
Exemplo 931 Ν' -(cloroacetil)-3-cianobenzohidrazida
3-cianobenzo-hidrazida (1,6 g, 10,0 mmol) foi adicionada a THF (40 mL) e DMF (10 mL) . Foi adicionada TEA (1,4 mL, 10,0 mmol), a 0 °C, seguida de cloreto de cloroacetilo (1,0 mL, 12,6 mmol) e a mistura reaccional foi agitada, a 0 °C, durante 1 h e à t.a., durante 2 h. O THF foi evaporado, foi adicionada água à mistura remanescente, seguida de filtração sobre celite e purificação por HPLC prep. para dar o composto em epígrafe (1,6 g, 69%). RMN de XH (DMSO-d6) : 10,62 (s 1, 2 H), 8,28 (m, 1 H), 8,18 (m, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 7,75 (t, 1 H), 4,22 (s, 2 H). 400
Exemplo 932 3-(bromometil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazole
3-(clorometil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazole (1,38 g, 6,0 mmol) e LiBr ( 0,90 g, 10,3 mmol) em THF (50 mL) foram aquecidos a refluxo sob uma atm. de azoto, o.n. Depois de arrefecer até à t. a. , foi adicionado EA e a fase orgânica foi lavada com H20 e solução aquosa de cloreto de sódio, seca e evaporada para dar o composto em epígrafe (1,40 g, 85%). MS (M++l) 275.
Exemplo 933 3-(bromometil)-5-(3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazole
O composto em epígrafe foi preparado de modo análogo ao 3-(bromometil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazole MS (M++l) 253. 401
Exemplo 934 3-(1-Bromo-etil)-5-(3-cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazole
Uma solução de NBS (396 mg, 2,22 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de trifenilfosfina (583 mg, 2,22 mmol) em THF (2 mL), a 0 °C. Depois de agitar durante 20 min foi adicionado 1-[5-(3-cloro-fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-etanol (416 mg, 1,85 mmol) em THF (2 mL). A agitação continuou, o.n., à t.a., antes do solvente ser removido sob pressão reduzida. A cromatografia flash (hep/EA 6:1) proporcionou 168 mg (32%) do composto em epígrafe. RMN de ΧΗ: 2,12 (d, 3 H) 5,21 (q, 1 H) 7,47 (t, 1 H) 7,57 (m, 1 H) 8,03 (d, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 402
Exemplo 936 3-(1-bromoetil)-5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole
1,6 g de 1-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-iljetanol foi dissolvido em benzeno (30 mL), seguido de adição de 0,6 mL tribrometo de fósforo. Depois de aquecer a refluxo, durante 90 min, foi adicionada água (15 mL). Foi adicionado NaHC03 sólido, seguido de extracção com CHC13. Depois de secar sobre Na2S04 e remoção do solvente, foi efectuada purificação numa placa chromatotron de 2 mm (hep 100% até hep/EA = 99/1) para produzir 0,60 g (32%) do composto em epígrafe. RMN de ΧΗ: 8,15 (dd, 1 H), 7, 49 - 7, 59 (m, 1 H), 7,19 - 7,26 (m, 1 H) , 5,23 (q, 1 H) , 2, 13 (d, 3 H) 403
Exemplo 937
Metanossulfonato de 1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilo
Foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (40 mL, 0,49 mmol), a uma mistura de TEA (95 mL, 0,67 mmol) e 1-[5-(3-Cloro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-etanol (100 mg, 0,45 mmol) em DCM (5 mL) . Depois de agitar durante 15 min a mistura foi lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio, seca e concentrada para produzir o composto em epígrafe (135 mg). RMN de ΧΗ: 1,9 (d, 3 H) 3,1 (s, 3 H) 5,9 (q, 1 H) 7,5 (t, 1 H) 7,6 (m, 1 H) 8,0 (m, 1 H) 8,1 (t, 1 H)
Os exemplos seguintes foram sintetizados de um modo análogo ao metanossulfonato de 1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilo.
404 (continuação)
Exemplo 940 5-(3-clorofenil)-N-metil-1,2,4-oxadiazol-3-amina ci
N
NH /
Foi adicionado dibrometo hidroxicarbonimidico (2,21 g, 10,89 mmol) em porções ao longo de 1 h 20 min a uma mistura de 3-clorobenzonitrilo (3,00 g, 21,29 mmol) e NaHC03 (2,9 g, 34, 87 mmol) em tolueno (3 mL), a 90 °C. A agitação continuou durante 3 h e, em seguida, a mistura reaccional foi arrefecida até à t.a., diluida com EA e lavada com água. A fase orgânica foi seca e concentrada. Foi obtida uma mistura de 3-clorobenzonitrilo e 3-bromo-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazole após cromatografia flash (hex/EA 10:1). 1,0 g da mistura foi dissolvida em MeNH2 (4 mL, 8,5 M em EtOH) e aquecida num reactor de microondas, durante 30 min, a 60 °C. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 405 água e extraído com CHC13. A fase orgânica foi seca e concentrada. A recristali epígrafe. RMN de ΧΗ: 3,00 7,50 - 7,55 (m, 1 H) 7,92 zação de EA deu 13 7 mg do composto em (d, 3 H) 4,35 (S 1, 1 H) 7,43 (t, 1 H) (d, 1 H) 8,03 (s, 1 H)
Exemplo 941 5-(3-clorofenil)-N-etil-1,2,4-oxadiazol-3-amina
O composto em epígrafe foi preparado de modo análogo à 5-(3-clorofenil)-N-metil-1,2,4-oxadiazol-3-amina. RMN de 1H: 1,28 (t, 3 H) 3,36 (q, 2 H) 7,43 (t, 1 H) 7, 49 - 7, 55 (m, 1 H) 7,92 (m, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 406
Exemplo 942 4-[5-(clorometil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]piridina
Foi lentamente adicionado dicloreto de sulfurilo (0,58 mL, 8,34 mmol) em DCM (8 mL), a uma solução arrefecida (-10 °C) de 4-(4,5-dimetil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina (454 mg, 2.61 mmol) em DCM (25 mL) e DMF (8 mL) e, em seguida, a solução foi agitada durante 2 h. Foi adicionado NaHC03 (sat.) e a mistura foi extraída com EA. A fase orgânica foi seca e concentrada. A recristalização de EA proporcionou 124 mg (23%) do composto em epígrafe. RMN de ^Ή: 3,83 (s, 3 H) 4,84 (s, 2 H) 7.62 (d, 2 H) 8,82 (d, 2 H). 407
Preparação dos compostos finais
Exemplo 943 4—(5—{2— [ S—(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propil}-4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina
Foi adicionado n-BuLi (210 mL, 2,5 M em hex., 0,52 mmol), gota a gota, a uma solução de 4-(4-ciclopropil-5-metil-4H-l, 2,4-triazol-3-il)piridina (80 mg, 0,4 mmol) em THF (10 mL), a -78 °C, sob uma atm. de azoto. Depois de agitar durante 15 min foi adicionado 3-(1-bromo-etil)-5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4] oxadiazole (115 mg, 0,4 mmol) em THF (2 mL) . A mistura foi agitada durante 2 h a -78 °C e, em seguida, à t.a., durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto desejado foi obtido por HPLC prep. em 20 mg de rendimento. RMN de ΧΗ: 0,7 (m, 2 H) 1,2 (ddd, 2 H) 1,6 (d, 3 H) 3,2 (dd, 1 H) 3,3 (ddd, 1 H) 3,6 (dd, 1 H) 3,9 (m, 1 H) 7,5 (t, 1 H) 7,6 (m, 1 H) 7,7 (m, 2 H) 8,0 (m, 1 H) 8,1 (t, 1 H) 8,7 (m, 2 H)
Os exemplos seguintes foram sintetizados de um modo análogo à 4— (5 — {2—[5—(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propil}-4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina. 408
409 (continuação)
410
Exemplo 950 3-(3-Cloro-fenil)—5—{2—[3-ciclopropil-2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazol-4-il]-etil}-[1,2,4]oxadiazole
3-cloro-N'-hidroxibenzenocarboximidamida (54,3 mg, 0,32 mmol), éster etílico do ácido 3-[3-ciclopropil-2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazol-4-il]-propiónico (100 mg, 0,32 mmol) e terc-butóxido de sódio (30,6 mg, 0,32 mmol) foram misturados com EtOH (1 mL) e tolueno (1 mL), seguido de agitação a 100 °C, durante 24 h. A mistura foi, então, concentrada, in vacuo, e o resíduo foi purificado via cromatografia em coluna utilizando 50% EA em hex. e, em seguida, triturado com Et20 para isolar o composto em epigrafe (27 mg). RMN de 1R: 8,1 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,47 (m, 2H) , 6,96 (d, 2H) , 6,88 (s, 1H) , 3,87 (s, 3H), 3,37 (m, 4H), 3,24 (m, 1H), 1,06 (m, 2H), 0,68 (m, 2H) . 411
Exemplo 951 3-(3-Cloro-fenil)-5-{2-[3-ciclopropil-2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-metil-etil}-[1,2,4] oxadiazole
0 composto em epígrafe foi sintetizado de modo análogo ao 3-(3-Cloro-fenil)—5 — {2 —[3-ciclopropil-2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazol-4-il]-etil)-[1,2,4]oxadiazole. RMN de ΧΗ: 8,1 (m, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,46 (m, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,85 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 1,58 (d, 3H), 1,06 (m, 2H), 0,67 (m, 2H).
Exemplo 952 4—(5—{2—[3—(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propil)-l-ciclopropil-lH-imidazol-2-il)-piridina
3-cloro-N-hidroxi-benzamidina (486 mg, 2,85 mmol), ácido 3-(3-ciclopropil-2-piridin-4-il-3H-imidazol-4-il)-2-metil-propiónico (702 mg, 2,59 mmol), EDC1 (546 mg, 2,85 mmol) e hidrato de HOBt (385 mg, 2,85 mmol) foram misturados com DMF 412 (20 mL) e agitados o.n., à t.a. A reacção foi diluída com água e extraído com EA. A fase orgânica combinada foi lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aq. sat., solução aquosa de cloreto de sódio, seca (Na2S04), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi aquecido em DMF (10 mL), a 120 °C, durante 2 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à t.a., diluída com EA (50 mL) , lavada sucessivamente com água e solução aquosa de cloreto de sódio, seca (Na2S04), filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado via cromatografia em coluna utilizando 2% MeOH em DCM para isolar o composto em epígrafe (404 mg). RMN de 1h: 8,69 (dd, 2H), co o B 1H), 7,96 (d, 1H), 7,67 (dd, 2H) , 7,46 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 3,66 (m, 1H), 3, 48 (m, 1H), 3,31 (m, 1H) , 3,16 (m , 1H), 1,59 (d, 3H), 1,19 (m, 2H), 0, 72 (m, 2H) .
Exemplo 953 3-(3-Cloro-fenil)—5—{2 —[2-(4-metoxi-fenil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1-metil-etil}-[1,2, 4]oxadiazole
O composto em epígrafe foi sintetizado de modo análogo à 4-(5-{2-[3-(3-Clorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-propil}-l-ciclopropil-lH-imidazol-2-il)-piridina. RMN de 8,1 (m, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,50 (m, 4H) , 6,97 (d, 2H) , 6,92 (s, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 3,62 (s, 3H) 3,54 (m, 1H) , 3,30 (m, 1H) , 3,00 (m, 1H) , 1,57 (d, 3H). 413
Exemplo 954 (S)-4-(5-(2-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina
QUIRAL
Depois de 3-cloro-N-hidroxi-benzamidina (0,7 g, 4,1 mmol) ter sido misturada com terc-butóxido de potássio (0,373 g, 3,33 mmol) em n-propanol a 80 °C, durante 10 min, foi adicionado éster etilico do ácido 3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-2-metil-propiónico (1,0 g, 3,33 mmol) à mistura reaccional e aquecida a 100 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi concentrada, desactivada com cloreto de amónio sat. e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgS04, purificada por cromatografia em coluna e triturada com Et20 para dar 4-(5 — {2 —[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propil}-4- ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina racémica (0,8 g, 59%) . O produto em epígrafe (lOmg) foi obtido por separação sobre Chiracel OJ com EtOHrhex. (1:4). RMN de ΧΗ: 8,78 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,74 (d, 2H) , 7,50 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,64 (dd, 1H), 3,31 (m, 2H) , 1,67 (d, 3H) , 1,25 (m, 2H) e 0,78 (m, 2H). 414
Exemplo 955 4-(5-((2S)—2—[5—(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]propil}-4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina
QUIRAL
Éster etílico do ácido 3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1, 2,4]triazol-3-il)-2-metil-propiónico (2,14 g, 7,1 mmol) foi misturado com mono-hidrato de hidrazina em etanol a 120 °C num balão selado durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada e triturada com éter para dar hidrazida do ácido 3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-2-metil-propiónico. Este composto foi misturado com cloridrato do éster etílico do ácido 3-cloro-benzimídico (0,722 g, 7,8 mmol) em etanol a 130 °C, o.n. A mistura reaccional foi concentrada, desactivada com carbonato de sódio saturado, extraída com DCM. A camada orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna com 5% de metanol (2 M NH3) em DCM para dar 4-(5-(2-(3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propil}-4-ciclopropil-4H[1,2,4] triazol-3-il)-piridina racémica 1,19 g (41,1%). Este material (70 mg) foi separado sobre Chiralpak AD, utilizando etanol como eluente para dar o composto em epígrafe. RMN de 1H: 8,77 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,72 (d, 2H) , 7,51 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 4,12 (m, 1H) , 3,69 (dd, 1H) , 3,44 (m, 1H) , 3,26 (dd, 1H), 1,66 (d, 3H), 1,24 (m, 2H) e 0,79 (m, 2H). 415
Exemplo 956 4-(5-{(2R)-2-[S-(3-clorofenil)-l,3, 4-oxadiazol-2-il]propil}-4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina
0 composto em epígrafe foi obtido de separação quiral por LC no exemplo 4-(5 — {(2 S)-2-[S-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]propil}-4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-i1)piridina.
Exemplo 957 4-(5-{l-[5-(3-clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina
1,45 g (6,08 mmol) de 4-[4-Metil-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina, 1,73 g (7,70 mmol) 1-[5-(3-clorofenil)-1, 2,4-oxadiazol-3-il]etanol e 4,03 g (12,3 mmol) de carbonato de césio foram dissolvidos sob atmosfera de Ar em DMF (25 mL) e agitados, a 30 °C, durante 3 d. Após filtração e evaporação até à secura o produto em bruto foi 416 purificado numa placa de silica chromatotron de 4 mm (DCM/MeOH = 100/0 a 90/10). A purificação adicional sobre placa de silica chromatotron de 2 mm (Hep/EA/MeOH = 15/15/1) deu 0,36 g (15%) do composto em epígrafe. RMN de ΧΗ: 8,75 (s 1, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H) , 7,64 (d, 2 H), 7,56 (d, 1 H), 7,46 (t, 1 H), 6,39 (q, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 1,94 (d, 3 H).
Os exemplos seguintes foram sintetizados de modo análogo à 4-(5-{l-[5-(3-clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina.
417
418
419 (-)-4-(5—{1—[3—(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etoxi}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina
0,57 g (2,54 mmol) de (+)-(IR)-1-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etanol, 0,64 g (2,68 mmol) de 4-[4-metil-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina e 0,90 g (2,76 mmol) de carbonato de césio foram agitados a 65 °C, durante 6 h, seguido de diluição com água. A extracção com EA, lavagem com ácido cítrico aq., secagem sobre Na2S04, seguida de purificação via chromatotron 2 mm (Hep/EA/MeOH=10/10/l) deu 0,81 g (83%) de 4-(5 — {1-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etoxi}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina racémica. A separação quiral prep. sobre Chiralpak AD utilizando 2-propanol a 100%, produziu 0,25 g do composto em epígrafe como o segundo enantiómero a eluir. RMN de ΧΗ: 8, 76 (d, 2 H), 8,07 (t, 1 H 7,92 - 7, 99 (m, 1 H), 7,60 - 7, 68 (m, 2 H) , 7, 45 - 7,51 (m, H), 7,41 (t, 1 H), 6,45 (q, 1 H), 3, r 66 (s, 3 H), 1,99 (d, 3 H) 420
Exemplo 967 (+)-4-(5-(l-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etoxi)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina
QUIRAL
0,2 g do composto em epígrafe foi isolado como o enantiómero que elui em primeiro lugar durante a separação por HPLC quiral preparativo no exemplo de (—)—4—(5—{1—[3—(3— clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etoxi}-4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il)piridina. RMN de ΧΗ: 8,77 (d, 2 H), 8,07 (t, 1 H), 7, 93 - 8, 00 (m, 1 H), 7,68 (dd, 2 H), 7, 45 - 7,52 (m, 1 H) , 7,41 (t, 1 H), 6,45 (q, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 1,99 (d, 3 H)
Exemplo 968 4-(5—{1—[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etoxi}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina
1-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etanol (63,4 mg, 0,28 mmol), DMF e hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 421 15,1 mg, 0,38 mmol) foram misturados sob atm. inerte e agitados à t.a., durante 1 h, seguido da adição de 4-[4-metil-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina (45 mg, 0. 19 mmol). Depois de agitar, a 80 °C, durante 24h, a mistura foi arrefecida até à t.a., diluída com EA, lavada sequencialmente com água e solução aquosa de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada, in vacuo. O resíduo em bruto foi purificado via cromatografia em coluna, utilizando 5% MeOH em EA para isolar o composto em epígrafe (11,7 mg), rmn de ΧΗ: 8,81 (s 1, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,36 (q, 1H), 3,62 (s, 3H), 1, 94 (d, 3H) .
Exemplo 969 N-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-3-il-4Jí-l, 2,4-triazol-3-amina
Foi adicionado NaH (14 mg, 0,35 mmol), a N, 4-dimetil-5-piridin-3-il-4H-l,2,4-triazol-3-amina (33 mg, 0,18 mmol) em DMF (3 mL) . Após 30 min, foi adicionado 3-(1-cloroetil) -5-(3-clorofenil) -1,2,4-oxadiazole (80 mg, 0,18 mmol) em DMF (1 mL) à mistura e a reacção foi agitada, a 60 °C, o.n. Foi adicionada solução aquosa de cloreto de sódio e a mistura foi extraída com EA. A fase orgânica foi seca e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM até DCMrMeOH 30:1) 422 para dar 31 mg (43%) do composto em epígrafe. RMN de 1H: 1,71 (d, 3H) 2,97 (s, 3H) 3,67 (s, 3H) 4,88 (q, 1H) 7,46 (m, 2H) 7,56 (d, 1H) 8,00 (d, 1H) 8,10 (d, 2H) 8,71 (s 1, 1H) 8,92 (s 1, 1H)
Os exemplos seguintes foram preparados de um modo análogo à N-{l-[5-(3-clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N, 4-dimetil-5-piridin-3-il-4i7-l, 2, 4-triazol-3-amina.
423
Estrutura
Exemplo N2
(continuação)Nome RMN de 1
H N-{[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil} -N, 4-dimetil-5-piridin-4-il-4fí-l, 2,4-triazol-3-amina 3,04 (s, 3H) 3,66 (s, 3H) 4,56 (s, 2H) 7,19 (m, 1H) 7,49 (m, 1H) 7,64 (s 1, 2H) 8,03 (m, 1H) 8,72 (s 1, 2H) N-{[5-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-N-ciclopropil-4-metil-5-piridin-4-il-4A-1,2,4-triazol-3-amina RMN de 'h : o, 6 (s, 2 H) o, 8 (d, 2 H) 3, 1 (s, 1 H) 3, 7 (s, 3 H) 4, 7 (s, 2 H) 7, 4 (t, 1 H) 7, 5 (d, 1 H) 7, 6 (d, 2 H) 7, 9 (d, 1 H) 8, 1 (s, 1 H) 8, 7 (s, 2 H)
Exemplo 974 (+)-N-{l-[5-(3-clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-5-(3, 5-dif luorof enil) -N, 4-dimetil-4i7-l, 2, 4-triazol-3-amina
A uma solução de 5-(3, 5-difluorofenil)-N,4-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,47 g, 2,10 mmol) em DMF (10 mL), à t.a., sob azoto, foi adicionado NaH (77 mg, 3,20 mmol). Depois 424 de agitar durante 15 min., foi adicionada uma solução de metanossulfonato de 1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]etilo (0,70 g, 2,30 mmol) em DMF 10 mL. Após 3 h a mistura foi diluída com solução sat. de NH4C1 e, em seguida, extraída com EA. A fase orgânica foi lavada com H20 e solução aquosa de cloreto de sódio, seca e evaporada. A purificação por cromatografia sobre sílica gel, utilizando hex.:EA=l:l proporcionou 400 mg da N-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il] etil}-5-(3,5-difluorofenil)-N,4-dimetil-4H-l,2,4-triazol-3-amina racémica, a qual foi separada utilizando HPLC prep. quiral numa coluna Chiralpak AD (hex./2-propanol 80/20 a 2-propanol a 100%) para dar 183 mg (21%) do composto em epígrafe, o qual eluiu em último lugar. RMN de 1H: 1,68 (d, 3 H) 2,89 (s, 3 H) 3,62 (s, 3 H) 4,79 (q, 1 H) 6,80 - 6,90 (m, 1 H) 7,19 (d, 2 H) 7,40 (t, 1 H) 7,49 (d, 1 H) 7,94 (d, 1 H) 8,04 (s, 1 H)
Exemplo 975 (-)-N-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-5-(3, 5-dif luorof enil) -N, 4-dimetil-4fí-l, 2,4-triazol-3-amina
186 mg do composto em epígrafe foi isolado como o enantiómero que elui em primeiro lugar durante a separação por HPLC quiral preparativo no exemplo de (+)—N—{1—[5—(3— clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-5-(3,5-difluorofenil)-N,4-dimetil-4H-l,2,4-triazol-3-amina. RMN de ΧΗ: 1,68 (d, 3 H) 425 2,89 (s, 3 Η) 3,62 (s, 3 Η) 4,79 (q, 1 Η) 6,80 - 6, 90 (m, 1 Η) 7,19 (d, 2 Η) 7,40 (t, 1 Η) 7,49 (d, 1 Η) 7,94 (d, 1 Η) 8,04 (s, 1 Η) .
Exemplo 976 ( + )-8-{ (IS)—1—[5—(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetra-hidro[1,2,4]triazolo[4,3— a]pirimidina
QUIRAL
Foi adicionado lentamente NaH (716 mg, 29,8 mmol), a uma solução de 3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetra- hidro [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pirimidina (5,0 g, 24,8 mmol) em DMF (250 mL) sob azoto. Após 10 min foi adicionada uma solução de 3-(1-cloroetil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazole (6,0 g, 24,8 mmol) em dmf (200 mL), seguida de agitação o.n. à t.a. Foi adicionada uma solução sat de NH4C1 seguida de água. A mistura foi extraida com EA e DCM. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e solução aquosa de cloreto de sódio, secos e concentrados. A recristalização de EA deu 2,24 g (22%) do produto 8-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetra-hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina racémica. A separação numa coluna Chiralpak AD (2-propanol a 100%) deu o composto em epígrafe que eluiu como um segundo 426 enantiómero. RMN de ΧΗ: 1,74 (d, 3 H) 2,17 (m, 2 H) 3,45 (m, 2 H) 4,10 (m, 2 H) 5,96 (m, 1 H) 7,44 (t, 1 H) 7,53 (m, 1 H) 7,59 (m, 2 H) 7,97 (m, 1 H) 8,08 (m, 1 H) 8,67 (d, 2 H)
Exemplo 977 (-)-8-{(lR)-l-[5-(3-clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il] etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetra-hidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina
QUIRAL
O composto em epígrafe foi isolado como o enantiómero que elui em primeiro lugar durante a separação por HPLC quiral preparativa no exemplo de (+)-8-{(IS)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetra-hidro [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina. RMN de 1H: 1,74 (d, 3 H) 2,17 (m, 2 H) 3,45 (m, 2 H) 4,10 (m, 2 H) 5,96 (m, 1 H) 7,44 (t, 1 H) 7,53 (m, 1 H) 7,59 (m, 2 H) 7,97 (m, 1 H) 8,08 (m, 1 H) 8,67 (d, 2 H) 427
Exemplo 978 (-)-N—{1-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-l,2, 4-triazol-3-amina
A separação por HPLC quiral prep., sobre Chiralpak AD (2-propanol a 100%) produziu o composto em epígrafe como o isómero que elui em último lugar. RMN de ΧΗ: 8,74 (s, 2 H), 8,05 (t, 1 H), 7, 87 - 8,00 (m, 1 H), 7,56 - 7, 69 (m, 2 H) , 7,32 -7,53 (m, 2 H), 5,03 (q, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 H), 1,81 (d, 3 H)
Exemplo 979 (+)-N-{1-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-l,2, 4-triazol-3-amina
A separação por HPLC quiral prep. sobre Chiralpak AD (2-propanol a 100%) produziu o composto em epígrafe como o isómero que elui em primeiro lugar. RMN de ΧΗ: 8,74 (s, 2 H), 8,05 (t, 1 H), 7,87 - 8,00 (m, 1 H), 7,56 - 7,69 (m, 2 H), 7,32 428 7,53 (m, 2 Η), 5,03 (q, 1 Η), 3,68 (s, 3 Η), 2,98 (s, 3 Η) 1,81 (d, 3 Η)
Exemplo 980 (-)-N-{(IS)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-l,2,4-triazol-3-amina
QUIRAL Q
A separação por HPLC quiral prep. sobre Chiralpak ad (2-propanol a 100%) de N-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-l,2,4-triazol-3-amina racémica produziu o composto em epígrafe, o qual eluiu em último lugar.
Exemplo 981 (+)-N-{(IR)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-l,2,4-triazol-3-amina
QUIRAL
O composto em epígrafe foi isolado como o enantiómero que elui em primeiro lugar durante separação por HPLC quiral prep. 429 no exemplo de (-) -N-{ (IS)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-l,2,4-triazol-3-amina.
Exemplo 982 3-[5-(3-Piridin-4-il-6,7-di-hidro-5H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-ilmetil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]benzonitrilo
3-piridin-4-il-5,6,7, 8-tetra-hidro[1,2,4]triazolo[4,3 — a]pirimidina (172 mg, 0,85 mmol) e 3-[5-(clorometil)-1,3, 4-oxadiazol-2-il]benzonitrilo (94 mg, 0,43 mmol) foram dissolvidos em butanona (5 mL) e foram adicionados K2CO3 (118 mg, 0,85 mmol) e Kl (35 mg, 0,21 mmol). A mistura reaccional foi mantida a refluxo, durante 1 h e o solvente foi evaporado. O residuo foi dissolvido em K2C03 (aq., 1M, 25 mL) e foi extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e purificadas por HPLC prep. para dar o composto em epígrafe (27 mg, 16%). RMN de 8,75 (d, 2H), 8,30 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,53 (dd, 2H), 5,57 (d, 2H) , 4,06 (t, 2H) , 3,58 (t, 2H) , 1,99 (m, 2H).
Os compostos seguintes foram preparados de modo análogo ao 3-[5-(3-Piridin-4-il-6,7-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3— a]pirimidin-8-ilmetil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]benzonitrilo 430
Estrutura Exemplo Ns Nome RMN de ^ <yCC 983 3—{5—[3—(2-Metoxipiridin-4- il) -6, 7-di-hidro-5.fí- [1,2,4]triazolo[4,3— a]pirimidin-8- ilmetil][1,3,4]oxadiazol-2- iljbenzonitrilo 8,31 (s, 1H), 8,26 (t, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,48 (d, 2H), 4,01 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 1.96 (s, 2H) . 984 3 — (5 — {[Metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4if-[l,2,4]triazol-3-il)-amino] -metil} [1,3,4]oxadiazol-2-il)benzonitrilo 8,77 (s, 2H), 8,30 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 4,79 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,11 (s, 3H) . L ^. 1 985 3—[5—[3—(2-Metoxi-piridin-4-il)-6,7-di-hidro-5H- [1.2.4] triazolo[4,3— a]pirimidin-8-ilmetil] - [1.2.4] oxadiazol-3-il}-benzonitrilo 8.29 (m, 3 H), 7,77 (d, 1 H), 7,59 (t, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 4,17 (m, 2 H) , 3,97 (s, 3 H), 3,63 (m, 2 H), 2.29 (m, 2 H) . 431
Exemplo 986 3-{3-[(3-piridin-4-il-6,7-di-hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimin-8(5H)-il)metil]-1,2, 4-oxadiazol-5-il}benzonitrilo
Metanossulfonato de [5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metilo (0,278 g; 0,99 mmol) e 3-piridin-4-il-5,6,7, 8-tetra-hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina (0,220 g; 1,09 mmol) foram dissolvidos em butanona (20 mL) e foi adicionado carbonato de potássio (0,275 g; 1,99 mmol) em porções. A mistura foi aquecida a refluxo, durante 18 h antes de se arrefecer até à t.a. Esta mistura foi concentrada in vacuo e foi adicionado DCM (20 mL). A mistura foi lavada com água, seca (Na2S04), evaporada e purificada utilizando cromatografia por HPLC prep. para dar o composto em epígrafe (5,4 mg). RMN de 1H: 8,77 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,56 (m, 2H) 5,51 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 2,19 (m, 2H). 432
Exemplo 987 3-(3-([[5-(2-metoxipiridin-4-il)-4-metil-4H-l, 2,4-triazol-3-il](metil)amino]metil}-l,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo
Foi adicionado hidreto de sódio (0,013 g, 0,53 mmol) em porções a uma solução, mantida sob agitação, de 5-(2-metoxipiridin-4-il)-N,4-dimetil-4H-l,2,4-triazol-3-amina (0, 086 g; 0,39 mmol) em DMF (10 mL), a 0 °C. A mistura foi agitada durante 30 minutos antes de ter sido adicionado, gota a gota, metanossulfonato de [5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metilo (0,1 g; 0,36 mmol) em DMF (1 mL). A mistura foi agitada à t.a., durante 3 h, antes de ter sido desactivada com água (30 mL) . A mistura resultante foi extraída com EA (3 x 40 mL). Os orgânicos foram combinados, secos (Na2S04) e evaporados para dar um material em bruto, o qual foi purificado por HPLC prep. para dar o composto em epígrafe (0,061 g; 42,3%). RMN de ΧΗ: 8,49 (s, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,60 (s, 2H) , 3,97 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,08 (s, 3H).
Os exemplos seguintes foram preparados de um modo análogo ao 3-(3-{[[5-(2-metoxipiridin-4-il)-4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il](metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo 433
Estrutura
Exemplo N2
N
988
N
989 990
Nome RMN de XH 8,41(s, 1H), 3—(3—{[metil(4-metil- 8, 33 (d, 2H) , 5-piridin-4-il-4i3- co co (d, 2H) , 1, 2,4-triazol-3- 7, 71 - 7, 65 il)amino]metil}- (m, 3H) , 4,61 1, 2, 4-oxadiazol-5- (s, 2H) , 3, 73 il)benzonitrilo (s, 3H) , 3, 09 (Sr 3H) . CO O (s, 1H), 8, 32 (d, 1H) , 3-(3-{ [3-(2- 8, 24 (d, 1H), metoxipiridin-4-il)- CO σ^ (d, 1H) , 6,7-di- co (t, 1H), hidro[l,2,4]triazolo[ 7, 24 (d, 1H), 4,3-a]pirimidin- 6,97 (s, 1H), 8(5H)-il]metil}- 5, 05 (s, 2H) , í, 2, 4-oxadiazol-5- 4, 13 (t, 2H) , il)benzonitrilo 3, 96 (s, 3H) , 3, 57 (t, 2H) , 2, 23 (m, 2H) . 8, 72 (d, 2 H) CO o (s, 1 H) N—{1—[5—(3— to co (d, 1 H) clorofenil)-l,2,4- 7, 62 (d, 2 H) oxadiazol-3-il]etil}- 7, 54 (d, 1 H) N,4-dimetil-5- 7, 44 (t, 1 H) piridin-4-il-4H- 4, 85 (d, 1 H) 1, 2, 4-triazol-3-amina 3, 70 (s, 3 H) 2, 95 (s, 3 H) 1, 73 (d, 3 H) 434
Exemplo 991 3 — { 5—[(3-piridin-4-il-6,7-di-hidro[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirimidin-8(5H)-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzonitrilo
3-[5-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzonitrilo (98,2 mg, 0,447 mmol), e 3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetra-hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina (62,2 mg, 0,309 mmol) foram suspensos em acetonitrilo (2 mL) e isopropanol (2,4 mL) . Depois de agitar durante 45 min., foi adicionado carbonato de potássio (88,1 mg, 0,637 mmole). A mistura foi aquecida numa estufa de microondas (130 °C), durante 30 min. O produto foi filtrado e, em seguida, purificado por HPLC prep. para dar 29 mg do composto em epígrafe. RMN de XH (DMSO-d6): 8,72 (dd, 2H), 8,36 (t 1, 1H), 8,30 (dt, 1H), 8,08 (dt, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,68 (dd, 2H), 5,49 (s, 2H), 4,02( t, 2H), 3,3 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,71 (t, 2H). 435
Exemplo 992 3 — {5— [3—(2-Hidroxi-piridin-4-il)-6, 7-di-hidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-ilmetil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzonitrilo
0 composto em epígrafe foi sintetizado de modo análogo ao 3-{5-[(3-piridin-4-il-6,7-di-hidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8(5H)-il)metil]-l,2,4-oxadiazol-3il}benzonitrilo. RMN de ΧΗ: 8,34 (s, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,67 (t, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 4,22 (m, 2 H), 3,64 (m, 2 H), 2,27 (m, 2 H).
Exemplo 993 N-{ [3-(3-clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-N, 4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-l,2,4-triazol-3-amina
l-[3-(3-cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-1,2,3-trimetil-isotioureia (55 mg, 0,177 mmol) foi misturada com hidrazida isonicotínica (29,1 mg, 0,212 mmol) em etanol (1 mL), 436 a 85 °C, o.n. A mistura reaccional foi diluída com DCM e lavada com água. O produto foi purificado por cromatografia em coluna com 5~7% de MeOH em EA e triturado com Et20 para dar o composto em epígrafe (22,5 mg, 40%). RMN de ΧΗ: 8,80 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,47 (t, 1H) , 4,80 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,15 (s, 3H).
Os exemplos seguintes foram sintetizados de um modo análogo à N-{[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-l,2,4-triazol-3-amina
Estrutura
Exemplo N2
Nome RMN de ΧΗ 8, 75 ( :d, 2H), 8, 09 (S, 1H), 7, 98 (d, 1H), 7, 77 (d, 2H), 7, 52 (d, 1H), 7, 46 (t, 1H), 4, 95 (s, 2H), 3, 34 (m, 1H), 3, 32 (s, 3H) 1, 12 (m, 2H) e o, 95 (m, 2H) . 8, 74 (d, 2H), 8, 01 (s, 1H), 7, 92 (d, 1H), 7, 62 (d, 2H), 7, 42 (d, 1H), 7, 38 (t, 1H), 4, 78 (d, 2H), 3, 74 (d, 3H), 3, 41 (q. 2H), 1, 24 (t, 3H) . N-{[3-(3-
Clorofenil)-1,2,4-
994
995 oxadiazol-5- il]metil}-4- ciclopropil-N-metil- 5-piridin-4-il-4H- l,2,4-triazol-3- amina [3-(3-Cloro-fenil)- [1.2.4] oxadiazol-5-ilmetil]-etil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H- [1.2.4] triazol-3-il)-amina 437 (continuação)
Estrutura
Exemplo N2
996
Nome RMN de XH 8, 74 (d, 2H), 8 (s, 1H), [3 - (3-Cloro-fenil)- 7, 89 (d, 1H), [1,2,4]oxadiazol-5- 7, 62 (d, 2H) , ilmetil]-etil-(4- 7, 44 (d, 1H), metil-S-piridin-4- 7, 41 (t, 1H), il-4H- 4, 87 (s, 2H), [1,2,4]triazol-3- 3, 76 (s, 3H), il)-amina 3,12 (m, 1H), 0, 82 d, 2H), 0,7 (1, 2H) . 8, 79 (d, 2H), N-{[3-(3- 8, 01 (s, 1H), Clorofenil)-1,2,4- 8, 91 (d, 1H), oxadiazol-5- 7, 68 (d, 2H), il]metil}-N- 7, 49 (d, 1H), isopropil-4-metil-5- 7, 44 (t, 1H), piridin-4-il-4H- 4, 82 (s, 2H), l,2,4-triazol-3- 3, 76 (s, 3H), amina 3, 60 (m, 1H) e 1,35 (d, 6H) . 8,80(d, 2H) , 8, 09 (s, 1H), 7, 99 (d, 1H), N-{1-[3-(3- 7, 68 (d, 2H), Clorofenil)-1,2,4- 7,52 (d, 1H), oxadiazol-5- 7, 47 (t, 1H), il]etil}-N- 4, 92 (q, 1H), ciclopropi1-4-metil- 3, 71 (S, 3H), 5-piridin-4-il-4H- 3, 07 (m, l,2,4-triazol-3- 1H) , 1 ,87 (d, amina 3H), 0,73 (m, 2H), 0,55 (m, 1H) e 1H) . o, 42 (m, 438
Estrutura (continuação)
Exemplo N2
Nome
{1- [3-(3-Cloro-fenil)- [1.2.4] oxadiazol-5 il]-etil}-metil-(4 metil-5-piridin-4-il-4H- [1.2.4] triazol-3-il)-amina [5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetil] metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H- [1,2,4]triazol-3-il)-amina N-{[5- (3- clorofenil)-1,2,4- oxadiazol-3- il]metil}-4- ciclopropil-17-metil 5-piridin-4-il-4i7- l,2,4-triazol-3- amina RMN de XH 8, 79 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 8, 02 (d, 1H), 7,67 (d, 2H) , 7,5 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 5, 06 (q, 1H), 3, 73 (S, 3H), 3, 04 (s, 3H), 1, 87 (d, 3H) . RMN de H (CDCls) < d (ppm): 8 ,79 (d, 2H), 7, 79 (m, 1H), 7, 66 (m, 3H), 7, 42 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,59 (s,2H), 3,69 (s, 3H), 3, 00 (s, 3H) . 0, 90 (m, 2H) 1,11 (m, 2H) 3,22 (s, 3H) 3,34 (m, 1H) 4, 79 (s, 1H) 7, 45 (t, 1H) 7,56 (d, 1H) 7, 76 (d, 2H) 7, 96 (d, 1H) co o co (s, 1H) co CTt co (s 1, 2H) 439
Exemplo 1002 N—{1—[5—(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-metiletil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-l,2,4-triazol-3-amina
Foi adicionado n-BuLi (132 mL 2,5 M in hex., 0,33 mmol), a diisopropilamina (55 mL, 0,39 mmol). Depois de agitar durante 20 minutos a 0 °C, a mistura foi arrefecida até -78 °C e foi adicionada N-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}- N, 4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-l,2,4-triazol-3-amina (110 mg, O, 28 mmol). Após 15 min., foi adicionado iodeto de metilo (20 pL, 0,33 mmol) e a temperatura foi aumentada até à t.a. Depois de agitar durante 2 h, foram adicionadas cinco gotas de água. Após remoção do solvente in vacuo, o produto em bruto foi refeito em DCM, lavado com água e solução aquosa de cloreto de sódio, seco e concentrado. O produto desejado foi obtido por HPLC prep. em 20 mg de rendimento. RMN de 1,7 (S, 6 H) 2, 8 (s, 3 H) 3,8 ( is, 3 H) 7,5 (t, 1 H) 7,6 (d, 1 H) 7,7 (s, 2 H) 8,0 (d, 1 H) 8,1 ( s, 1 H) 8,8 (s, 2 H) 440
Exemplo 1003 4-(5-(1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-metiletoxi}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina
A uma solução de diisopropilamina (55,0 mL, 0,39 mmol) em THF (3 mL), a 0 °C foi lentamente adicionado nBuLi (2,5 M, hex., 135 mL) . Após 20 minutos, a mistura foi arrefecida até -78 °C e foi adicionada (-)-4-(5-{(IR)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina (107 mg, 0,28 mmol) em THF (2 mL) . A mistura resultante foi agitada durante 45 minutos antes de ter sido adicionado CH3I (22 mL, 0,34 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante 1 h à t.a. Foi adicionada solução sat. de NH4C1 e a mistura foi extraida com EA. A fase orgânica foi lavada com H20 e solução aquosa de cloreto de sódio, seca e evaporada. A purificação do resíduo por cromatografia sobre sílica gel, utilizando CHCl3:MeOH 50:1 seguida de HPLC prep. deu o composto em epígrafe (22 mg, 20%). RMN de XH: 2,11 (s, 6 H) 3,63 (s, 3 H) 7,45 (d, 1 H) 7,52 -7,57 (m, 1 H) 7,59 (d, 2 H) 7,98 (d, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,72 (d, 2 H) 441
Exemplo 1004 N-{(lS)-l-[5-(3-clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-4-metil-5-piridin-4-il-4H-l,2,4-triazol-3-amina
QUIRAL
Cl N-{(lS)-l-[5-(3-clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-l,2, 4-triazol-3-amina (3,1 mg, 7,8 mmol) foi incubada com proteína de microssomas humanos (de indivíduo com 70% de 3A4) em acetonitrilo a 50% tamponado com fosfato a pH 7,4 durante 3 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi extraida com CHCI3. O extracto orgânico foi seco e concentrado. A purificação por HPLC prep. proporcionou 0,5 mg (16%) do composto em epígrafe. RMN de ^: 1,77 - 1,83 (d, 3 H) 3,60 (s, 3 H) 5,38 - 5,48 (m, 1 H) 7, 48 (m, 1 H) 7,54 - 7, 62 (m, 2 H) 8, 01 (m, 1 H) 8,12 (m, 1 H) 8, 74 (s, 2 H) . 442
Exemplo 1005 5-(3-clorofenil)-N-metil-N-[(4-metil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-amina
Foi adicionado NaH (7,0 mg, 0,35 mmol), a uma solução de 5-(3-clorofenil)-N-metil-1,2,4-oxadiazol-3-amina (60 mg, 0,29 mmol) em DMF (3 mL) à t.a. Após 5 min foi adicionada 4-[5-(clorometil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]piridina (60 mg, 0,29 mmol) dissolvida em DMF (3 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 4 h à t.a. Foi adicionado NH4C1 aq. sat. e a mistura foi extraída com EA. A fase orgânica foi lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio, seca e concentrada. A cromatografia flash (DCM/MeOH 20:1) proporcionou 60 mg (54%) do composto em epígrafe. RMN de ΧΗ: 3,12 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) (s, 2 H) 7,46 (t, 1 H) 7,56 (m, 1 H) 7,58 - 7,63 (m, 2 H) (m, 1 H) 8,06 (t, 1 H) 8,79 (m, 2 H) . 443
Exemplo 1006 5-(3-clorofenil)-N-etil-N-[(4-metil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-amina α
O composto em epígrafe foi preparado de modo análogo à 5-(3-clorofenil)-N-metil-N-[(4-metil-5-piridin-4-il-4H-l, 2,4-triazol-3-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-amina. RMN de 1H: 1,21 (t, 3 H) 3,53 (q, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 4,95 (s, 2 H) 7,46 (d, 1 H) 7,53 (d, 1 H) 7,59 (m, 2 H) 7,95 (m, 1 H) 8,05 (m, 1 H) 8,77 (d, 2 H) .
Exemplo 1007 3-Piridin-4-il-5,6,7,8-tetra-hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-8-carboxilato de etilo
O composto em epígrafe foi preparado de modo análogo ao 3-piridin-4-il-6, 7-di-hidro-5i7-pirrolo [2,1-c] [1,2,4] triazole de 444 2-oxopiperidine-3-carboxilato de etilo (2,57 g, 15 mmol), Me3OBF4 (2,66 g, 18 mmol) e hidrazida isonicotínica (2,06 g, 15 mmol) em DCM (150 mL) e EtOH (16 mL) . A recristalização de EA proporcionou 1,67 g (41%). RMN de 1H: 1,29 (t, 3 H), 2,03 (m, 1 H), 2,14 - 2,25 (m, 2 H), 2,32 (m, 1 H), 4,01 - 4,12 (m, 1 H) , 4,16 - 4,27 (m, 4 H), 7,64 (d, 2 H) , 8,74 (d, 2 H)
Exemplo 1008 3-(1-cloroetil)-5-(3-clorofenil)-1,2, 4-oxadiazole
Foram adicionadas 5 gotas de DMF a 1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etanol (12,3 g, 54,9 mmol) em S0C12 (150 mL) e a reacção foi aquecida a 70 °C, durante 5 h. O excesso de S0C12 foi evaporado e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna (Hep até Hep-EA 5:1) para dar 12,4 g (93%) do composto em epígrafe. RMN de 1H: 1,96 (d, 3H) 5,20 (q, 1H) 7,46 (t, 1H) 7,59 (m, 1H) 8,04 (m, 1H) 8,17 (t, 1H) 445
Exemplo 1009 8—{1—[5—(3-cClorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetra-hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-8-carboxilato de etilo
Uma solução de 3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetra- hidro [1, 2, 4] triazolo[4,3-a]piridina-8-carboxilato de etilo (182 mg, 0,67 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada a uma mistura, mantida sob agitação, de NaH (20 mg, 0,81 mmol) em DMF (2 mL) . Após 45 min foi adicionada uma solução de 3-(1-cloroetil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazole (180 mg, 0,74 mmol) em DMF (1 mL) e a solução resultante foi agitada, a 65 °C, durante 3 h e, em seguida, arrefecida até à t.a. Foi adicionada solução aq. sat. de NH4CI e a mistura foi extraída com EA. A fase orgânica foi lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio, seca e concentrada. A cromatografia em coluna (DCM/MeOH 20:1) deu 207 mg (65%) do composto em epígrafe como uma mistura diastereomérica . RMN de 1 H: 1, . 27 ( t, 3 H), 1 ,34 (t, . 3 H), 1, 48 (d, 3 H), 1,55 (d, 3 H), 2,15 (m, 2 H) , 2, 18 (m, 4 H), 2,61 (m, 2 H), 4,00 (m, 2 H), 4,18 - 4, 29 (1 m, 4 H), 4, 30 - 4, 40 (m, 2 H), 4,55 (q, 1 H), 4,65 (q, 1 H), 7,37 (t, 1 H) 1 7, 44 (t , 1 H), 7, 50 (m, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,63 (d, 2 H) , 7, 69 (d, 2 H), 7,83 (m, 446 1 Η), 7,92 (m, 1 Η), 7,95 (m, 1 Η), 8,05 (m, 1 Η), 8,75 (d, 2Η), 8,76 (d, 2 Η)
Exemplos Farmacêuticos
Ensaio FLIPR de actividade antagonista do receptor do Grupo I
Para análise por flipr, as células foram aplicadas em placas de 96 poços de fundo transparente revestidas com colagénio com lados pretos e a análise de mobilização de [Ca2+]i foi realizada 24 horas após aplicação. As culturas de células em placas de 96 poços foram carregadas com uma solução 4 μΜ da forma de éster de acetoximetilo do indicador fluorescente de cálcio fluor-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregon) em 0,01% de ácido plurónico. Todos os ensaios foram realizados num tampão contendo 127 mM de NaCl, 5 mM de KC1, 2 mM de MgCl2, 0,7 mM de NaH2P04, 2 mM de CaCl2, 0, 422 mg/mL de NaHCCh, 2,4 mg/mL de HEPES, 1,8 mg/mL de glucose e 1 mg/mL de Fracção IV de BSA (pH 7,4).
As experiências de FLIPR foram efectuadas utilizando um ajuste de laser de 0, 800 W e uma velocidade de obturação de máquina CCD de 0,4 segundos com comprimentos de onda de excitação e emissão de 488 nm e 562 nm, respectivamente. Cada experiência FLIPR foi iniciada com 160 pL de tampão presente em cada poço da placa de células. Uma adição de 40 pL da placa de antagonista foi seguida de uma adição de 50 pL da placa de agonista. Após cada adição o sinal de fluorescência foi amostrado 50 vezes em intervalos e 1 segundo seguido de 3 amostras em intervalos de 5 segundos. As respostas foram 447 medidas como a altura do pico da resposta no período de amostragem.
As determinações de EC50/IC50 foram efectuadas a partir dos dados obtidos de curvas de resposta-concentração (CRC) de 8 pontos efectuadas em duplicado. As CRC agonistas foram produzidas normalizando todas as respostas à resposta máxima observada para a placa. 0 bloqueio antagonista da prova agonista foi normalizado à resposta média da prova de agonista em 14 poços de controlo na mesma placa.
Medição da Recirculação de Fosfato de Inositol (IP3) em Células Completas Intactas
Os GHEK que expressam estavelmente o receptor mgluR5d humano foram aplicadas em placas de 24 poços revestidos com poli-L-lisina a 40 x 104 células /poço em meio contendo 1 pCi/poço de [3H] mio-inositol. As células foram incubadas, de um dia para o outro (16 h), em seguida, lavadas três vezes e incubadas durante 1 hora a 37 °C em soro fisiológico tamponado com HEPES (146 mM de NaCl, 4,2 mM de KC1, 0,5 mM de MgCl2, glucose a 0,1%, 20 mM de HEPES, pH 7,4) suplementado com 1 unidade/mL de glutamato-piruvato transaminase e piruvato 2 mM. As células foram lavadas uma vez em soro fisiológico tamponado com HEPES e pré-incubadas antes 10 minutos em soro fisiológico tamponado com HEPES contendo 10 mM de LiCl. Foram adicionados compostos (agonistas) e incubados a 37 °C, durante 30 minutos. A actividade antagonista foi determinada pré-incubando os compostos de ensaio durante 15 minutos, incubando, em seguida, na presença de glutamato (80 μΜ) ou DHPG (30 μΜ), durante 30 minutos. A reacção foi terminada pela adição de 0,5 mL de 448 ácido perclórico (5%) sobre gelo, com incubação a 4 °C, durante, pelo menos, 30 minutos. As amostras foram recolhidas em tubos Falcon de 15 mL e os fosfatos de inositol foram separados utilizando colunas Dowex, como se descreve a seguir.
Ensaio para Fosfatos de Inositol Utilizando Colunas de Troca Iónica Alimentadas por Gravidade
Preparação de Colunas de Troca iónica A resina de troca iónica (Dowex AG1-X8 na forma de formato, malha 200-400, BIORAD) foi lavada três vezes com água destilada e conservada a 4 °C. Foram adicionados 1,6 mL de resina a cada coluna e lavados com 3 mL de HEPES 2,5 mM, EDTA 0,5 mM, pH 7,4.
Tratamento da Amostra
As amostras foram colhidas em tubos Falcon de 15 mL e neutralizadas com HEPES 0,375 Μ, KOH 0,75 M. Foram adicionados 4 mL de HEPES/EDTA (2,5/0,5 mM, pH 7,4), para precipitar o perclorato de potássio. O sobrenadante foi adicionado às colunas Dowex preparadas. 449
Reparação de Fosfato de Inositol
Eluir os glicerofosfatidilinositóis com 8 mL de formato de amónio 30 mM.
Eluir os fosfatos de inositol totais com 8 mL de formato de amónio 700 mM/ácido fórmico 100 mM e recolher o eluato em frascos de cintilação. Fazer a contagem do eluato misturado com 8 mL de cintilante.
Selecção de compostos activos contra tlesr São utilizados retreviers Labrador Adultos de ambos os sexos, treinados para se manter numa linga de Pavlov. São efectuadas esofagostomias da mucosa para a pele e os cães são deixados recuperar completamente antes de serem efectuadas quaisquer experiências.
Medição da mobilidade
Resumidamente, após um jejum de aproximadamente 17 h com acesso livre a água, é introduzida um dispositivo de manga/cavidade lateral multilúmen (Dentsleeve, Adelaide, South Australia) através da isofagostomia para medir as pressões gástrica, do esfincter esofágico inferior (LES) e esofágica. O dispositivo é perfundido com água, utilizando uma bomba de perfusão manométrica de baixa adesão (Dentsleeve, Adelaide, South Australia) . É feito passar um tubo impregnado de ar na direcção oral para medir as deglutições, e um eléctrodo de 450 antimónio seguiu o pH, 3 cm acima do LES. Todos os sinais são amplificados e adquiridos num computador pessoal a 10 Hz.
Uma vez obtida uma medição de base uma livre de actividade motora gástrica em jejum/LES de fase III, é administrado placebo (NaCl a 0,9%) ou composto de ensaio por via intravenosa (i.v., 0,5 mL/kg) numa veia da pata anterior. Dez min após administração i.v., é introduzida no estômago uma refeição nutriente (peptonal0%, D-glucose5%, Intralípido5%, pH 3,0) através do lúmen central do dispositivo a 100 mL/min até um volume final de 30 mL/kg. A infusão da refeição nutriente é seguida de infusão de ar a uma velocidade de 500 mL/min até ser obtida uma pressão gástrica de 10+1 mmHg. A pressão é, então, mantida a este nível ao longo da experiência utilizando a bomba de infusão para mais infusão de ar ou para eliminar o ar do estômago. 0 tempo da experiência desde o início da infusão de nutriente até ao final da insuflação de ar é de 45 min. O processo foi validado como um meio fiável para desencadear TLESRs. O TLESR é definido como uma diminuição na pressão do esfíncter esofágico inferior (relativamente à pressão intragástrica), a uma taxa >1 mmHg/s. A relaxação não deveria ser precedida de um sinal faríngeo ^2 s antes do seu aparecimento em cujo caso a relaxação é classificada como induzida por deglutição. A diferença de pressão entre o LES e o estômago deveria ser inferior a 2 mmHg e a duração da relaxação completa não superior ais. 451
Abreviaturas BSA Albumina de Soro Bovino CCD Dispositivo de Ligação de Carga CRC Curva Concentração Resposta DHPG 3,5-di-hidroxifenilglicina; EDTA Ácido Etileno Diamina Tetracético FLIPR Leitor de Placas de Imagiologia Fluorimétrica GHEK Rim embrionário humano contendo GLAST GLAST transportador de glutamato/aspartato HEPES Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina-etanossulfónico (tampão) IP3 trifosfato de inositol
Resultados
Os valores de IC50 típicos como medidos nos ensaios descritos acima são de 10 μΜ ou menos. Num aspecto da invenção, a IC50 é inferior a 2 μΜ. Noutro aspecto da invenção, a IC50 é inferior a 0,2 μΜ. Num outro aspecto da invenção, a IC50 é inferior a 0,05 μΜ.
Lisboa, 26 de Novembro de 2010 452

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, seleccionado do grupo consistindo dos compostos apresentados no quadro seguinte:
    1
    2
    3
    4
  2. 2. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é:
  3. 3. Formulação farmacêutica compreendendo, como um ingrediente activo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, em associação com um ou mais diluentes, excipientes e/ou veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis.
  4. 4. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, para utilização na prevenção e/ou tratamento de um distúrbio mediado pelo receptor mgluR5, em que o distúrbio é seleccionado do grupo consistindo de distúrbios neurológicos, distúrbios psiquiátricos, distúrbios de dor crónica, distúrbios de dor aguda, distúrbios gastrointestinais, doença de Alzheimer, demência senil, demência induzida por SIDA, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, Coreia de Huntington, enxaqueca, epilepsia, esquizofrenia, depressão, ansiedade, ansiedade aguda, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios oftalmológicos, retinopatias diabéticas, glaucoma, distúrbios neuropáticos auditivos, neuropatias induzidas por quimioterapia, nevralgia pós-herpética e nevralgia do trigémeo, tolerância, dependência, distúrbios de adição e apetência, distúrbios do desenvolvimento neuronal, autismo, 5 atraso mental, esquizofrenia, Síndrome de Down, dor relacionada com enxaqueca, dor inflamatória, distúrbios de dor neuropática, artrite e doenças reumatóides, dor lombossagrada, dor pós-cirúrgica; dor associada a angina de peito, cólica renal e biliar, menstruação, enxaqueca, gota; acidente vascular cerebral, traumatismo craniano, lesões anóxicas e isquémicas, hipoglicemia, doenças cardiovasculares, GERD e epilepsia.
  5. 5. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para utilização em terapia.
  6. 6. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para utilização na prevenção e/ou tratamento de um distúrbio mediado pelo receptor mgluR5, em que o distúrbio é seleccionado do grupo consistindo de distúrbios neurológicos, distúrbios psiquiátricos, distúrbios de dor crónica, distúrbios de dor aguda, distúrbios gastrointestinais, doença de Alzheimer, demência senil, demência induzida por SIDA, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, Coreia de Huntington, enxaqueca, epilepsia, esquizofrenia, depressão, ansiedade, ansiedade aguda, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios oftalmológicos, retinopatias diabéticas, glaucoma, distúrbios neuropáticos auditivos, neuropatias induzidas por quimioterapia, nevralgia pós-herpética e nevralgia do trigémeo, tolerância, dependência, distúrbios de adição e apetência, distúrbios do desenvolvimento neuronal, autismo, atraso mental, esquizofrenia, Sindrome de Down, dor relacionada com enxaqueca, dor inflamatória, distúrbios de dor neuropática, artrite e doenças 6 reumatóides, dor lombossagrada, dor pós-cirúrgica; dor associada a angina de peito, cólica renal e biliar, menstruação, enxaqueca, gota; acidente vascular cerebral, traumatismo craniano, lesões anóxicas e isquémicas, hipoglicemia, doenças cardiovasculares, GERD e epilepsia.
  7. 7. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 6, em que o distúrbio é um distúrbio neurológico.
  8. 8. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 6, em que o distúrbio é um distúrbio psiquiátrico.
  9. 9. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 6, em que o distúrbio é seleccionado de distúrbios de dor crónica e aguda.
  10. 10. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 6, em que o distúrbio é um distúrbio gastrointestinal.
  11. 11. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 6, em que o distúrbio é seleccionado do grupo consistindo de doença de Alzheimer, demência senil, demência induzida por SIDA, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, Coreia de Huntington, enxaqueca, epilepsia, esquizofrenia, depressão, ansiedade, ansiedade aguda, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios oftalmológicos, retinopatias diabéticas, glaucoma, distúrbios neuropáticos auditivos, neuropatias induzidas por quimioterapia, nevralgia pós-herpética e 7 nevralgia do trigémeo, tolerância, dependência, distúrbios de adição e apetência, distúrbios do desenvolvimento neuronal, autismo, atraso mental, esquizofrenia, Sindrome de Down, dor relacionada com enxaqueca, dor inflamatória, distúrbios de dor neuropática, artrite e doenças reumatóides, dor lombossagrada, dor pós-cirúrgica; dor associada a angina de peito, cólica renal e biliar, menstruação, enxaqueca, gota; acidente vascular cerebral, traumatismo craniano, lesões anóxicas e isquémicas, hipoglicemia, doenças cardiovasculares, GERD e epilepsia.
  12. 12. Utilização de um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 no fabrico de um medicamento para ser utilizado na prevenção e/ou tratamento de um distúrbio mediado pelo receptor mgluR55, em que o distúrbio é seleccionado do grupo consistindo de distúrbios neurológicos, distúrbios psiquiátricos, distúrbios de dor crónica, distúrbios de dor aguda, distúrbios gastrointestinais, doença de Alzheimer, demência senil, demência induzida por SIDA, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, Coreia de Huntington, enxaqueca, epilepsia, esquizofrenia, depressão, ansiedade, ansiedade aguda, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios oftalmológicos, retinopatias diabéticas, glaucoma, distúrbios neuropáticos auditivos, neuropatias induzidas por quimioterapia, nevralgia pós-herpética e nevralgia do trigémeo, tolerância, dependência, distúrbios de adição e apetência, distúrbios do desenvolvimento neuronal, autismo, atraso mental, esquizofrenia, Sindrome de Down, dor relacionada com enxaqueca, dor inflamatória, distúrbios de dor neuropática, artrite e doenças reumatóides, dor lombossagrada, dor pós-cirúrgica; dor associada a angina de 8 peito, cólica renal e biliar, menstruação, enxaqueca, gota; acidente vascular cerebral, traumatismo craniano, lesões anóxicas e isquémicas, hipoglicemia, doenças cardiovasculares, GERD e epilepsia.
  13. 13. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que 0 distúrbio é um distúrbio neurológico.
  14. 14. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que 0 distúrbio é um distúrbio psiquiátrico.
  15. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que 0 distúrbio é seleccionado de distúrbios de dor crónica e aguda.
  16. 16. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que 0 distúrbio é um distúrbio gastrointestinal.
  17. 17. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que 0 distúrbio é seleccionado do grupo consistindo de doença de Alzheimer, demência senil, demência induzida por SIDA, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, Coreia de Huntington, enxaqueca, epilepsia, esquizofrenia, depressão, ansiedade, ansiedade aguda, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios oftalmológicos, retinopatias diabéticas, glaucoma, distúrbios neuropáticos auditivos, neuropatias induzidas por quimioterapia, nevralgia pós-herpética e nevralgia do trigémeo, tolerância, dependência, distúrbios de adição e apetência, distúrbios do desenvolvimento neuronal, autismo, atraso mental, esquizofrenia, Sindrome de Down, dor relacionada com enxaqueca, dor inflamatória, distúrbios de dor neuropática, 9 artrite e doenças reumatóides, dor lombossagrada, dor pós-cirúrgica; dor associada a angina de peito, cólica renal e biliar, menstruação, enxaqueca, gota; acidente vascular cerebral, traumatismo craniano, lesões anóxicas e isquémicas, hipoglicemia, doenças cardiovasculares e epilepsia. Lisboa, 26 de Novembro de 2010 10
PT05802855T 2004-02-18 2005-02-15 Compostos heteropolicíclicos adicionais e sua utilização como antagonistas do receptor metabotrópico de glutamato PT1723144E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60896004P 2004-02-18 2004-02-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1723144E true PT1723144E (pt) 2010-12-07

Family

ID=35447957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT05802855T PT1723144E (pt) 2004-02-18 2005-02-15 Compostos heteropolicíclicos adicionais e sua utilização como antagonistas do receptor metabotrópico de glutamato

Country Status (27)

Country Link
US (6) US7585881B2 (pt)
EP (2) EP1723144B1 (pt)
JP (1) JP4912157B2 (pt)
CN (2) CN101096368A (pt)
AT (1) ATE483706T1 (pt)
AU (1) AU2005270208A1 (pt)
BR (1) BRPI0507497A (pt)
CA (1) CA2555566A1 (pt)
CY (1) CY1110965T1 (pt)
DE (1) DE602005023963D1 (pt)
DK (1) DK1723144T3 (pt)
ES (1) ES2352110T3 (pt)
HK (1) HK1099285A1 (pt)
HR (1) HRP20100654T1 (pt)
IL (1) IL177394A0 (pt)
NO (1) NO20063599L (pt)
NZ (1) NZ548954A (pt)
PL (1) PL1723144T3 (pt)
PT (1) PT1723144E (pt)
RS (1) RS51516B (pt)
RU (1) RU2370495C2 (pt)
SG (1) SG146657A1 (pt)
SI (1) SI1723144T1 (pt)
UA (1) UA84318C2 (pt)
UY (1) UY28766A1 (pt)
WO (1) WO2006014185A1 (pt)
ZA (1) ZA200606551B (pt)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050033070A (ko) * 2002-08-09 2005-04-08 아스트라제네카 에이비이 메타보트로픽 글루타메이트 수용체-5의 조절제로서[1,2,4]옥사디아졸
US7585881B2 (en) * 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
AU2005236020A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Merck & Co., Inc. 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2006080533A1 (ja) * 2005-01-31 2006-08-03 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. ３－アミノ－１,２,４－トリアゾール誘導体
AR058807A1 (es) * 2005-09-29 2008-02-27 Astrazeneca Ab 5-(fenilisoxazoletoxi)-triazol-3-il piridinas sustituidas, para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mglur5
TW200811157A (en) 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators I
TW200808800A (en) * 2006-05-05 2008-02-16 Astrazeneca Ab MGluR5 modulators V
TW200811179A (en) * 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators VI
WO2008014199A2 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
TW200821305A (en) * 2006-10-05 2008-05-16 Astrazeneca Ab MGluR5 modulators
EP2167464B1 (en) 2007-05-25 2014-12-03 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor)
EA201070143A1 (ru) 2007-07-13 2010-08-30 Аддекс Фарма С.А. Новые гетероароматические производные и их использование в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
KR20100090777A (ko) * 2007-10-19 2010-08-17 아스트라제네카 아베 대사성 글루타메이트 수용체 (ｍｇｌｕｒ)의 조절제로서의 테트라졸 유도체
WO2009054785A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab 1,2,4-triazole ether derivatives as modulators of mglur5
WO2009054786A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab 1,2,4-triazole aryl n-oxides derivatives as modulators of mglur5
CA2704684A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
AU2009223833A1 (en) * 2008-03-03 2009-09-17 Stiefel Laboratories, Inc. Processes for preparing enantiomerically pure diol and dioxolane compounds
EP2291080B1 (en) 2008-05-14 2015-08-19 The Scripps Research Institute Novel modulators of sphingosine phosphate receptors
JP5749162B2 (ja) * 2008-07-10 2015-07-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するスルホン化合物
CA2733920A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Astrazeneca Ab A new crystalline form of 4-(5-{(1r)-1-[5-(3-chlorophenyl)isoxazol-3-yl]ethoxy}-4-methyl-4h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
AR073268A1 (es) * 2008-08-12 2010-10-28 Astrazeneca Ab Forma cristalina de 4-(5-[(1r)-1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il] etoxi]-4-metil-4h-1,2,4-triazol-3-il)piridina.
CN102164917A (zh) * 2008-09-25 2011-08-24 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 选择性调节cb2受体的磺酰基化合物
JP2012512868A (ja) * 2008-12-18 2012-06-07 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ３−｛４−メチル−５−［（１ｒ）−１−（２−（３−メチルフェニル−２ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、４−メチル−３−メチルチオ−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール、および（１ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノールの製造方法
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
EP2398771B1 (en) 2009-02-18 2015-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Heterocyclic compounds which modulate the cb2 receptor
WO2010114971A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-07 Sepracor Inc. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
US20100273805A1 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Astrazeneca Ab Sulphide bridged derivatives as modulators of mglur5 733
AU2010255552A1 (en) * 2009-06-05 2012-01-12 Oslo University Hospital Hf Azole derivatives as Wtn pathway inhibitors
US8299103B2 (en) * 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
US8383615B2 (en) 2009-06-16 2013-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine 2-carboxamide derivatives which modulate the CB2 receptor
WO2011037795A1 (en) * 2009-09-22 2011-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
MY160907A (en) 2009-11-13 2017-03-31 Receptos Inc Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
ES2675799T3 (es) * 2009-11-13 2018-07-12 Celgene International Ii Sàrl Moduladores selectivos del receptor esfingosina 1-fosfato heterocíclica
EA035768B1 (ru) 2009-11-13 2020-08-07 Селджин Интернэшнел Ii Сарл Способ получения соединения, содержащего индановую группу с хиральным атомом углерода в пятичленном кольце индановой группы
WO2011082010A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Eli Lilly And Company Tetrahydrotriazolopyridine compounds as selective mglu5 receptor potentiators useful for the treatment of schizophrenia
CN101712641B (zh) * 2009-12-29 2013-05-08 江苏工业学院 一种甲硫基苯甲酸的制备方法
EP2523936A1 (en) 2010-01-15 2012-11-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
JP2013518085A (ja) 2010-02-01 2013-05-20 ノバルティス アーゲー ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ［５，１ｂ］オキサゾール誘導体
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
ES2527849T3 (es) 2010-02-02 2015-01-30 Novartis Ag Derivados de ciclohexilamida como antagonistas del receptor de CRF
WO2011109324A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
JP5746764B2 (ja) 2010-07-22 2015-07-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
EP2632900A2 (en) * 2010-10-28 2013-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Caprolactam mglur5 receptor modulators
RU2013128448A (ru) 2010-12-08 2015-01-20 Осло Юниверсити Хоспитал Хф Производные триазола в качестве ингибиторов сигнального пути wnt
DE102010063974B4 (de) * 2010-12-22 2021-10-07 Thomas Rühl Pharmakologische Wirkstoffe und Radiodiagnostika mit 18F-markierter 3-Aryl- oder 3-Heteroaryl-1,2,4-oxadiazoleinheit und Verfahren zu deren Herstellung
MX2013010698A (es) 2011-03-18 2014-02-17 Novartis Ag Combinaciones de activadores del receptor de acetil-colina nicotinico alfa-7 y antagonistas del receptor de glutamato metabotropico 5 (mglur5) para usarse en la discinesia inducida por dopamina en la enfermedad de parkinson.
US8759380B2 (en) * 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
ES2758841T3 (es) 2011-05-13 2020-05-06 Celgene Int Ii Sarl Moduladores heterocíclicos selectivos del receptor de la esfingosina-1-fosfato
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
CA2922607C (en) 2013-09-06 2022-08-30 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
MX2017011388A (es) * 2015-03-05 2018-03-16 Bayer Cropscience Ag Proceso para la preparacion de derivados de fenilisoxazolina sustituida.
BR112017019304A2 (pt) * 2015-03-10 2018-05-08 Aurigene Discovery Technologies Limited compostos de 1,2,4-oxadiazol 3-substituído e tiadiazol como imunomoduladores
CN107427477B (zh) 2015-03-10 2021-11-26 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的1,2,4-噁二唑和噻二唑化合物
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
SI3730487T1 (sl) 2016-06-13 2022-08-31 Gilead Sciences, Inc. Azetidinski derivati kot modulatorji FXR (NR1H4)
CA3055581C (en) 2017-03-28 2023-03-14 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
CN111148743B (zh) 2017-10-06 2023-12-15 福马治疗有限公司 抑制泛素特异性肽酶30
KR20200068659A (ko) 2017-10-11 2020-06-15 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 3-치환된 1,2,4-옥사다이아졸의 결정질 형태
AU2018360386B2 (en) 2017-11-03 2023-11-09 Aurigene Oncology Limited Dual inhibitors of TIM-3 and PD-1 pathways
EP3706798A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Aurigene Discovery Technologies Limited Conjoint therapies for immunomodulation
AU2018367939B2 (en) * 2017-11-16 2023-07-13 Montdorex Inc. Mono- and di-amidine endo-exonuclease inhibitors and methods for inhibiting endo-exonuclease activity
EP4218934A1 (en) 2018-10-05 2023-08-02 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting ubiquitin-specific protease 30 (usp30)
HRP20240265T1 (hr) 2019-01-15 2024-05-10 Gilead Sciences, Inc. Spoj izoksazola kao fxr agonist i farmaceutski pripravci koji ga sadrže
US11524005B2 (en) 2019-02-19 2022-12-13 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of FXR agonists
JP2022531388A (ja) * 2019-05-03 2022-07-06 プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド Ｋｃｎｔ１阻害剤および使用する方法
PE20230165A1 (es) * 2020-01-07 2023-02-01 Disarm Therapeutics Inc Inhibidores de sarm1
WO2022231872A1 (en) * 2021-04-29 2022-11-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Kcnt1 inhibitors and methods of use

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4538833A (en) * 1983-12-08 1985-09-03 P I E International Inc. Publication
US5403138A (en) * 1991-10-09 1995-04-04 Fuji Photo Film Co., Ltd. Booklet album including a double-sided photograph and a method of making the same
US5332265A (en) * 1993-01-22 1994-07-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Advertising assembly
CA2381975A1 (en) 1999-08-19 2001-02-22 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
AU2002360621B2 (en) 2001-12-19 2007-01-25 Merck & Co., Inc. heteroaryl substituted imidazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2004014370A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
KR20050033070A (ko) 2002-08-09 2005-04-08 아스트라제네카 에이비이 메타보트로픽 글루타메이트 수용체-5의 조절제로서[1,2,4]옥사디아졸
US7074809B2 (en) * 2002-08-09 2006-07-11 Astrazeneca Ab Compounds
US7585881B2 (en) * 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
AR058807A1 (es) * 2005-09-29 2008-02-27 Astrazeneca Ab 5-(fenilisoxazoletoxi)-triazol-3-il piridinas sustituidas, para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mglur5

Also Published As

Publication number Publication date
PL1723144T3 (pl) 2011-02-28
ATE483706T1 (de) 2010-10-15
EP1723144B1 (en) 2010-10-06
JP2007523168A (ja) 2007-08-16
RU2370495C2 (ru) 2009-10-20
DE602005023963D1 (de) 2010-11-18
IL177394A0 (en) 2006-12-10
US20080015234A1 (en) 2008-01-17
NZ548954A (en) 2009-07-31
US20050272779A1 (en) 2005-12-08
UA84318C2 (ru) 2008-10-10
CA2555566A1 (en) 2006-02-09
UY28766A1 (es) 2005-08-31
EP1723144A1 (en) 2006-11-22
CY1110965T1 (el) 2015-06-11
RU2006128446A (ru) 2008-03-27
RS51516B (en) 2011-06-30
CN1984907A (zh) 2007-06-20
HRP20100654T1 (hr) 2011-01-31
US7585881B2 (en) 2009-09-08
EP2311830A1 (en) 2011-04-20
SI1723144T1 (sl) 2011-01-31
US20070179188A1 (en) 2007-08-02
WO2006014185A1 (en) 2006-02-09
DK1723144T3 (da) 2011-01-03
US20080045571A1 (en) 2008-02-21
US20070293545A1 (en) 2007-12-20
HK1099285A1 (en) 2007-08-10
ES2352110T3 (es) 2011-02-15
AU2005270208A1 (en) 2006-02-09
BRPI0507497A (pt) 2007-07-10
NO20063599L (no) 2006-10-27
JP4912157B2 (ja) 2012-04-11
ZA200606551B (en) 2007-11-28
SG146657A1 (en) 2008-10-30
CN101096368A (zh) 2008-01-02
US20080015204A1 (en) 2008-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1723144E (pt) Compostos heteropolicíclicos adicionais e sua utilização como antagonistas do receptor metabotrópico de glutamato
US7456200B2 (en) Compounds
AU2007303889B2 (en) mGluR5 modulators
US20060019997A1 (en) Triazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
PL212090B1 (pl) Pochodna triazolu
MXPA06009019A (es) Compuestos de tetrazol y su uso como antagonistas del receptor de glutamato metabotropico.
KR20090018935A (ko) 융합된 헤테로시클릭 화합물 및 ｍｇｌｕｒ５ 조절제로서 그의 용도
KR20070018006A (ko) 헤테로폴리시클릭 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 이들의 용도
MXPA06009020A (en) Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
MXPA06009021A (en) Triazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists