ES2675799T3 - Moduladores selectivos del receptor esfingosina 1-fosfato heterocíclica - Google Patents

Moduladores selectivos del receptor esfingosina 1-fosfato heterocíclica Download PDF

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Marcus F. Boehm
Esther Martinborough
Enugurthi Brahmachary
Manisha Moorjani
Junko Tamiya
Liming Huang
Adam Richard Yeager
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Abstract

Un compuesto de Formula (I) o una sal, un tautomero, un estereoisomero o un hidrato o un solvato farmaceuticamente aceptables del mismo:**Fórmula** en la que una linea discontinua significa que puede estar presente un enlace simple o un enlace doble, siempre que haya dos enlaces dobles y tres enlaces simples en el anillo que comprende A1, A2 y A3; A1, A2 y A3, cada uno de ellos, independientemente es C o S o N; siempre que uno de A1, A2 y A3 sea S R1 es**Fórmula** R3 es alquilo C2-4; e Y es -CN, -Cl, I, -O-R3, -COOH, -COOR3 o -CF3; R2 es**Fórmula** X es -NR'R" o -OR"'; R1 es H, alquilo C1-4, n-hidroxialquilo C1-4, -SO2-R3 o -CO-R3; R" es H, -SO2-R5, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 o mas R4, o un resto de anillo opcionalmente sustituido con R6 en el que dicho resto de anillo es piperidinilo, ciclohexilo, morfolinilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, imidazolilo o fenilo R"' es H, alquilo C1-4 o -CO-R3 cada R4 es independientemente H, halo, OH, oxo, >=NH, NH2, -COOH, F, -NHR3, - N(R7R7),-SO2-R3, -SO2- N(R7R7), -N(R3)-SO2-R3, -COOR3, -OCO-R3, -CO-N(R7R7), -N(R3)-COR3, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y un resto de anillo opcionalmente sustituido con R6 en donde dicho resto de anillo es piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, azetidinilo, ciclobutinilo o fenilo; cada R5 es independientemente R4, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 o mas R4; cada R6 es independientemente halo, OH, -NH2, -NHR3, -N(R3R3), -COOH, -COOR3, -NHCO-R3; cada R7 es independientemente alquilo C1-4 o H, o dos R7 tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene 0 o 1 heteroatomos adicionales donde dicho heteroatomo adicional es O o N en donde dicho heterociclo esta opcionalmente sustituido con - OH, -NH2, -N(R3R3), n-hidroxialquilo C1-4, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR3; cada m es independientemente 0, 1, 2 o 3, en el que la estructura de Formula I se selecciona entre el grupo que consiste las formulas de a-i hasta a-x:

Description

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DESCRIPCION
Moduladores selectivos del receptor esfingosina 1-fosfato heterocíclica Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos que son agonistas del receptor esfingosina 1-fosfato subtipo 1, a los métodos para sintetizarlos, y la solicitud desvela métodos para su uso terapéutico y/o profiláctico. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
Antecedentes
El receptor S1P1/EDG1 es un receptor acoplado a la proteína G (GPCR) y es un miembro de la familia del receptor del gen de diferenciación de células endoteliales (EDG). Los ligandos endógenos de los receptores EDG incluyen lisofosfolípidos, tales como esfingosina-1-fosfato (S1P). Análogamente a todos los GPCR, la unión del receptor propaga señales de mensajeros secundarios mediante la activación de las proteínas G (alfa, beta y gamma).
El desarrollo de antagonistas y antagonistas de molécula pequeña S1P1 ha proporcionado información de muchos papeles fisiológicos del sistema de señalización S1P-|/S1P. El agonismo del receptor S1P1 perturba el tráfico de linfocitos, secuestrándolos en los ganglios linfáticos y en otro tejido linfoide secundario. Esto conduce a una linfopenia rápida y reversible, y probablemente se debe a la unión al receptor tanto de las células endoteliales linfáticas como de los propios linfocitos (Rosen et al, Immunol. Rev., 195:160-177, 2003). Una consecuencia clínicamente valiosa del secuestro de linfocitos es su exclusión del alcance de la inflamación y/o reactividad autoinmunitaria en tejidos periféricos.
También se ha notificado que el agonismo de S1P1 estimula la supervivencia de oligodendrocitos precursores (Miron et al, Ann. Neurol., 63:61-71, 2008). Esta actividad, junto con el secuestro de linfocitos sería de utilidad para tratar las dolencias inflamatorias y autoinmunitarias del sistema nervioso central.
El documento WO 2004/058149 A2 describe que los agonistas del receptor S1P-|/Edg1 tienen actividades inmunosupresoras que modulan el tráfico de leucocitos, secuestrando los linfocitos en los tejidos linfoides secundarios, e interferir las interacciones célula:célula necesarias para una respuesta inmunitaria eficaz. Los documentos US 2008/249093 A1 y US 2006/161005 A1 describen compuestos, que son útiles para tratar enfermedades autoinmunitarias relacionadas con el receptor esfingosina1-fosfato.
Sumario de la invención
La presente invención se dirige a compuestos heterocíclicos adaptado para actuar como agonistas del receptor de S1P subtipo 1, S1P1; los métodos de preparación y los métodos de uso, tal como el tratamiento de una dolencia mediada por la activación de S1P1, o cuando la activación de S1P1 está médicamente indicada.
La invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o una sal, tautómero, estereoisómero o hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
imagen1
en el que
una línea discontinua significa que puede estar presente un enlace simple o un enlace doble, siempre que haya dos enlaces dobles y tres enlaces simples en el anillo que comprende A1, A2, y A3;
A1, A2, y A3, cada uno de ellos, independientemente es C o S o N; siempre que uno de A1, A2, y A3 es S;
R1 es
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35
imagen2
Y
R3 es alquilo C2-4: e Y es -CN, -Cl, I, -O-R3, -COOH-COOR3, o -CF3; R2 es
imagen3
imagen4
o
imagen5
imagen6
X es -NR'R" o -OR'";
R' es H, C1.4, alquilo, n-hidroxialquilo C1.4, -SO2-R3, o -CO-R3;
R" es H, -SO2-R5, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 o más R4, o un resto de anillo opcionalmente sustituido con R6 en el que dicho resto de anillo es piperidinilo, ciclohexilo, morfolinilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, o fenilo;
R"' es H, alquilo C1.4, o -CO-R3
cada R4 es independientemente II, halo, OH, oxo, =NH, NH2, -COOH, F, -NHR3, -N(R7R7)-SO2-R3, -SO2-N(R7R7) - N(R3)-SO2-R3, -COOR3, -OCO-R3, -CO-N(R7R7) -N(R3)-COR3, C1.3, alquilo, alcoxi C1.3, y un resto de anillo opcionalmente sustituido con R6 en el que dicho resto de anillo es piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, azetidinilo, ciclobutinilo, o fenilo;
cada R5 es independientemente R4, alquilo C1-4, cicloalquilo, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 o más
R4;
cada R6 es independientemente halo, OH, -NH2, -NHR3, -N(R3R3), -COOH, -COOR3, -NHCO-R3 cada R7 es independientemente alquilo C1.4 o H, o dos R7 tomados junto con el nitrógeno al que están unido forman un anillo heterocíclico de 4, 5, o 6 miembros que contienen 0 o 1 heteroátomo donde dicho heteroátomo adicional es O o N en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con -OH, -NH2. -N(R3R3), n-hidroxialquilo C1-4, - (CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR3;
cada m es independientemente 0, 1, 2 o 3,
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en el que la estructura de Fórmula I se selecciona entre el grupo que consiste las fórmulas de a-i hasta a-x:
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En ciertas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un excipiente adecuado.
En determinadas realizaciones se proporciona un método de uso de un compuesto de la invención que comprende la preparación de un medicamento.
En determinadas combinaciones se proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un segundo medicamento. En varias realizaciones, el segundo medicamento está médicamente indicado para el tratamiento de esclerosis múltiple, rechazo de trasplante, síndrome de dificultad respiratoria aguda o síndrome de dificultad respiratoria del adulto.
En ciertas realizaciones, se proporciona un método de activación o agonismo de un receptor de esfingosina-1-fosfato subtipo 1 que comprende poner en contacto el receptor subtipo 1 con un compuesto de la reivindicación 1. En diversas realizaciones, el compuesto de la reivindicación 1 activa o agoniza el receptor de la esfingosina-1-fosfato subtipo 1 en un mayor grado en que el compuesto activa o agoniza un receptor de la esfingosina-1-fosfato subtipo 3.
En determinadas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de una patología en un paciente en la que la activación o agonismo de un receptor S1P1 está médicamente indicado. En varias realizaciones, la activación o agonismo selectivo de un receptor S1P-I, tal como con respeto a un receptor S1P3, está médicamente indicado. En diversas realizaciones, la patología comprende esclerosis múltiple, rechazo de trasplante, o síndrome de la dificultad respiratoria agua.
En ciertas realizaciones, se proporciona un método para la síntesis quiral de determinados compuestos incluidos los compuestos de la invención. En algunas otras realizaciones, la invención proporciona algunos compuestos intermedios asociados con dichos métodos de síntesis quiral.
Descripción detallada de la invención
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la estructura de Fórmula I o una sal, homólogo, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos que son prácticamente enantioméricamente puros. En algunas de estas realizaciones,, los compuestos son enantioméricamente puros con respecto a un carbono quiral en un resto indanilo o tetrahidronaftalenilo.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos que tienen una CE50 como antagonista del receptor S1P subtipo 1 natural que es al menos diez veces más pequeña que la CE50 de dicho compuesto como agonista de un receptor S1P subtipo 1 mutante que tiene una sola mutación con respecto al receptor S1P subtipo 1 natural de forma que el resto de aminoácido 101° está cambiado de asparagina a alanina.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos que tienen una CE50 como antagonista del receptor S1P subtipo 1 natural que es al menos veinte veces más pequeña que la CE50 de dicho compuesto como agonista
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de un receptor S1P subtipo 1 mutante que tiene una sola mutación con respecto al receptor S1P subtipo 1 natural de forma que el resto de aminoácido 101° está cambiado de asparagina a alanina.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos que tienen un índice terapéutico de al menos 5 según se mide en ratas después de 5 o 14 días de dosificación de las ratas con el compuesto, donde el índice terapéutico se calcula como un cociente entre (i) la dosis más alta de dicho compuesto que consigue un aumento menor o igual al diez por ciento en la relación entre el peso del pulmón y el peso corporal terminal a la finalización de estos 5 o 14 días de dosificación, y (ii) la dosis de dicho compuesto que consigue un 50 % de linfopenia en ratas. En ciertas realizaciones, dicho índice terapéutico es al menos 10 y, en ciertas realizaciones, el índice terapéutico es al menos 20. En ciertas realizaciones, el índice terapéutico de un compuesto es al menos cinco veces mayor que el índice terapéutico del enantiómero de dicho compuesto.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos que tienen un índice terapéutico de al menos 5 según se mide en ratas después de 5 o 14 días de dosificación de las ratas con el compuesto, donde el índice terapéutico se calcula como un cociente entre (i) la dosis más alta de dicho compuesto que consigue un aumento menor o igual al diez por ciento en la relación entre el peso del pulmón y el peso corporal terminal a la finalización de estos 5 o 14 días de dosificación, y (ii) la dosis de dicho compuesto que consigue un 50 % de linfopenia en ratas. En ciertas realizaciones, dicho índice terapéutico es al menos 10 y, en ciertas realizaciones, el índice terapéutico es al menos 20. En ciertas realizaciones, el índice terapéutico de un compuesto es mayor que el índice terapéutico del enantiómero de dicho compuesto. En ciertas realizaciones, el índice terapéutico de un compuesto es al menos el 150 % del índice terapéutico del enantiómero de dicho compuesto.
i)-* ,xv iiVR2
>1 S S o pi o
a-i
a-n
a-m
a-tv
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En ciertas de dichas realizaciones, la invención proporciona compuestos donde R2 es
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En otras realizaciones la invención proporciona compuestos donde R2 es
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En ciertas de dichas realizaciones, el compuesto es prácticamente enantioméricamente puro.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos donde Y es Cl, en otras realizaciones, la invención proporciona compuestos donde Y es CF3 y, en otras realizaciones, la invención proporciona compuestos donde Y es CN. En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos donde Y es I. En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos donde Y es -COOH. En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos donde Y es -COOR3
En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos donde X es -NR'R", en otras realizaciones, la invención proporciona compuestos donde X es -OR'''. En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos donde X es -OR'''. En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos donde X es -OH y en otras realizaciones, la invención proporciona compuestos donde X es -OCO-R3
En otras realizaciones, la invención proporciona compuestos donde R' es H.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos donde R' es -COR3; en otras realizaciones, la invención proporciona compuestos donde R' es SO2-R3 En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos donde R" es H.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos donde R" es -SO2-R5; en otras realizaciones, la invención proporciona compuestos donde R" es alquilo C1-4 donde el alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1
0 más sustituyentes definidos por R4
En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos donde R5 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con
1 o más R4 En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos donde R4 es OH; en otras realizaciones, la invención proporciona compuestos donde R4 es alcoxi C1-4. En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos donde R5 es (CH2)2-OR3 En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos donde Y es CN y X es -NH-SO2-R5 En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos donde R5 es -C2H5-N((R7R7) o - CH2-CO-N(R7R7). En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos donde Y es CN y X es -NH-CO- N(R7R7).
En ciertas realizaciones, X es -NH2 y en ciertas de dichas realizaciones, Y es CN. En ciertas realizaciones, la invención proporciona uno o más de los compuestos 1-227:

Claims (10)

  1. 5
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    1. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal, un tautómero, un estereoisómero o un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:
    imagen1
    en la que
    una línea discontinua significa que puede estar presente un enlace simple o un enlace doble, siempre que haya dos enlaces dobles y tres enlaces simples en el anillo que comprende A1, A2 y A3;
    A1, A2 y A3, cada uno de ellos, independientemente es C o S o N; siempre que uno de A1, A2 y A3 sea S R1 es
    imagen2
    R2 es
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    o
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    X es -NR'R" o -OR"';
    R1 es H, alquilo C1-4, n-hidroxialquilo C1-4, -SO2-R3 o -CO-R3;
    R" es H, -SO2-R5, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 o más R4, o un resto de anillo opcionalmente sustituido con R6 en el que dicho resto de anillo es piperidinilo, ciclohexilo, morfolinilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, imidazolilo o fenilo;
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    R"' es H, alquilo C1-4 o -CO-R2 3
    cada R4 es independientemente H, halo, OH, oxo, =NH, NH2, -COOH, F, -NHR3, - N(R7R7),-SO2-R3, -SO2- N(R7R7), -N(R3)-SO2-R3, -COOR3, -OCO-R3, -CO-N(R7R7), -N(R3)-COR3, alquilo C1.3, alcoxi C1.3 y un resto de anillo opcionalmente sustituido con R6 en donde dicho resto de anillo es piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, azetidinilo, ciclobutinilo o fenilo;
    cada R5 es independientemente R4, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con 1 o más R4;
    cada R6 es independientemente halo, OH, -NH2, -NHR3, -N(R3R3), -COOH, -COOR3, -NHCO-R3; cada R7 es independientemente alquilo C1-4 o H, o dos R7 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene 0 o 1 heteroátomos adicionales donde dicho heteroátomo adicional es O o N en donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con - OH, -NH2, -N(R3R3), n-hidroxialquilo C1.4, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR3;
    cada m es independientemente 0, 1, 2 o 3,
    en el que la estructura de Fórmula I se selecciona entre el grupo que consiste las fórmulas de a-i hasta a-x:
    imagen7
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el compuesto es prácticamente enantioméricamente puro.
  3. 3. El compuesto de las reivindicaciones 1 y 2 en el que X es -NR'R".
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1 en donde el compuesto se selecciona entre los compuestos 1-227:
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    o cualquier sal, tautómero, estereoisómero o hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
  5. 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4.
  6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o la composición de la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento de esclerosis múltiple, rechazo de trasplante, síndrome de la dificultad respiratoria agua, colitis ulcerosa, gripe, enfermedad de Crohn o síndrome de la dificultad respiratoria en adultos.
  7. 7. Un método para la síntesis de un compuesto de acuerdo con la fórmula I de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende un resto indano que tiene un carbono quiral en el anillo de cinco miembros del resto indano donde el compuesto está enantioméricamente enriquecido con respecto al carbono quiral, comprendiendo el método las etapas de
    (i) proporcionar un compuesto que comprende un resto indano donde el carbono del anillo del anillo de cinco miembros del resto indano, donde la sustitución quiral deseada está oxosustituida en dicho átomo de carbono, y en donde un átomo de carbono del anillo fenilo está halosustituido;
    (ii) hacer reaccionar dicho compuesto con un reactivo quiral seleccionado del grupo que consiste en una oxazaborolidina de Corey Bakshita Shibata y una sulfinamida quiral de la forma RS(=O)NH2 donde R se selecciona entre el grupo que consiste en t-butilo, alquilo C2-6 ramificado y cicloalquilo C3-8; y
    (iii) formar el centro quiral en el carbono del resto indano anteriormente unido al grupo oxo bien haciendo reaccionar dicho compuesto con un agente reductor adecuado junto con el reactivo quiral de la etapa (ii) o haciendo reaccionar el resultado de la reacción de dicho compuesto con un agente reductor adecuado.
  8. 8. El método de la reivindicación 7 en el que el compuesto que comprende un resto indano proporcionado en la etapa (i) se pone en contacto con el reactivo quiral para formar en la etapa (iii) las Fórmulas VI-R o Vl-S:
    imagen19
    en las que Z es Cl, Br o I.
  9. 9. El método de la reivindicación 8 en donde el método comprende adicionalmente la etapa de proteger el grupo hidroxi de las Fórmulas VI-R o VI-S mediante tratamiento de las Fórmulas VI-R o VI-S con un agente protector para formar las Fórmulas VIa-R o VIa-S:
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    en las que PG es a grupo protector; y la etapa de hacer reaccionar las Fórmulas VIa-R o VIa-S con ácido borónico o bis(pinacolato)diboro para formar un ácido borónico o un éster de boronato de Fórmulas VIb-R o VIb-S:
    10
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  10. 10. El método de la reivindicación 7 en el que en la etapa (iii) se forma un compuesto de Fórmulas VIII-R o VIII-S:
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