CN106458866B - 氨基羰基氨基甲酸酯化合物 - Google Patents

氨基羰基氨基甲酸酯化合物 Download PDF

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Abstract

本公开内容提供作为多巴胺再摄取抑制剂有效的由式(I)表示的化合物及可药用盐和使用所述化合物的方法。

Description

氨基羰基氨基甲酸酯化合物
技术领域
本公开内容总体上涉及具有抑制活性的化合物，包含所述化合物的药物组合物，使用所述化合物用于治疗疾病的方法和用于制备所述化合物的方法。更具体地，本公开内容涉及可用作多巴胺再摄取抑制剂和/或精神兴奋剂(psycho-stimulant)的氨基羰基氨基甲酸酯化合物和其可药用盐。
背景技术
多巴胺是一元胺神经递质，其在下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能方面和在感官、边缘和运动系统中的信息整合方面起重要作用。多巴胺神经传递的终止的主要机制是通过由Na+/Cl--依赖的质膜转运体(plasma membrane transporter)释放的多巴胺的再摄取(Hoffman等,1998,Front.Neuroendocrinol.19(3):187-231)。取决于周围的离子条件，多巴胺转运体可充当向内指向的多巴胺转运(即“再摄取”)和向外指向的多巴胺转运(即“释放”)两者的介体(mediator)。多巴胺转运体的功能意义是其通过经由再摄取终止多巴胺在突触中的作用来调节多巴胺神经传递(Hitri等,1994,Clin.Pharmacol.17:1-22)。
抑制多巴胺再摄取的结果是突触间隙中多巴胺和3-甲氧基酪胺(3MT)浓度增加，而未改变3,4-二羟基苯基乙酸(DOPAC)和高香草酸(HVA)的浓度。该性能体现在中枢多巴胺能通路机能的增加(通过行为修正，例如刻板性运动的出现对其进行客观评价)、自主活动(locomotor activity)的增加和经历“行为绝望”测试的动物中静止时间的减少。
由于化合物抑制多巴胺再摄取的性质，其可用于各种适用症(indication)，包括多动性障碍，例如注意力缺陷多动障碍(ADHD)。
在许多情况下，这些适用症涉及中枢多巴胺能系统机能不足。因此，多巴胺再摄取抑制可带来对合成/释放的多巴胺的经济使用，这可导致多巴胺能传递的改进。
International Statistical Classification of Diseases and RelatedHealth Problems(ICD-10),2010的第十版在第五章提供了精神和行为障碍的分类，其中ADHD体征分类在“多动性障碍”下。在其中多动性障碍定义为以早发性、在需要认知介入(cognitive involvement)的活动中缺乏持久性和从一个活动移到另一活动而不完成任何一个的趋势，连同紊乱的、难以调节且过度活跃为特征的一组障碍。多动性障碍(F90)包括以下的障碍的子类：
F90.0活动与注意力失调(Disturbance of activity and attention)，
F90.1多动症合并品行障碍(Hyperkinetic conduct disorder)
F90.8其它多动性障碍
F90.9未指明的多动性障碍。
苯乙胺衍生物是一类可用于应对中枢神经系统(CNS)疾病的治疗药物。
例如，美国专利第5,705,640和5,756,817号描述了由下式表示的氨基甲酸酯化合物在治疗CNS障碍方面是有效的。
美国专利第5,077,289号提及了可用于增强胆碱能功能和用作止痛剂的氨基羰基氨基甲酸酯化合物。
发明公开内容
技术问题
本公开内容的目的是提供可用作多巴胺再摄取抑制剂和/或精神兴奋剂的化合物，包含所述化合物的药物组合物，使用所述化合物用于治疗疾病的方法和用于制备所述化合物的方法。
问题解决方案
本公开内容提供由式(I)表示的新型化合物和其可药用盐：
其中：
X独立地为卤素、烷基、烷氧基或硝基；
m是0、1、2、3或4
n是1或2；
R1和R2独立地为H-或烷基；
R3是H-、烷基或芳烷基；和
R4是H-或芳基，
其中R1、R2、R3和R4中至少一个不为H-。
式(I)的化合物可用于抑制多巴胺再摄取。
在一些实施方案中，式(I)的化合物选自式(II)的化合物及其可药用盐：
其中X、m、n、R1、R2和R4如上文定义。
在一些实施方案中，式(I)的化合物选自式(III)的化合物及其可药用盐：
其中X、m、n、R1、R2和R3如上文定义。
在另一实施方案中，提供药物组合物，其包含治疗有效量的本文描述的一种或多种化合物和可药用载体。
在又一实施方案中，提供治疗有此需要的哺乳动物中与多巴胺再摄取相关的疾病的方法，所述方法通过给药治疗有效量的由式(I)、(II)或(III)表示的化合物。在一个实施方案中，与多巴胺再摄取相关的疾病是注意力缺陷多动障碍(ADHD)。
下面的描述本质上仅为示例性的且不意在限制本公开内容、应用或用途。
定义
“烷氧基”是RO-，其中R是烷基。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“烷基”是指直链或支链饱和烃基。在一个实施方案中，烷基具有1至12个碳原子。在一些实施方案中，烷基是C1-C10烷基或C1-C4烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
“芳基”是指单环、双环或三环碳环，其中至少一个环是芳族的。在一个实施方案中，芳基具有6至12个碳原子。在一些实施方案中，芳基是C6-C10芳基。
“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。
“卤素”是指氯(-Cl)、溴(-Br)、氟(-F)或碘(-I)。
“可药用”表示适合用于药物配制剂中，通常认为其对于此类用途而言是安全的，由国家或州政府的监管机构针对此类用途官方批准，或列于美国药典或其他公认药典中用于动物，且更特别是用于人类中。
“可药用载体”是指稀释剂、佐剂、赋形剂或载体，其单独或一起提供载体或媒介物(vehicle)，本公开内容的一种或多种化合物与其一起配制和/或给药，且其中每种成分或载体作为整体是可药用的。
“可药用盐”是指可增强所需药理活性的盐。可药用盐的实例包括用无机或有机酸形成的酸加成盐、金属盐和胺盐。用无机酸形成的酸加成盐的实例包括具有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸的盐。用有机酸形成的酸加成盐的实例，所述有机酸例如为乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟基-苯甲酰基)-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基-双环[2.2.2]辛-2-烯1-甲酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸)(4,4'-methylenebis(3-hydroxy-2-naphthoic)acid)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸以及粘康酸。金属盐的实例包括具有钠、钾、钙、镁、铝、铁和锌离子的盐。胺盐的实例包括具有足够强以与羧酸形成盐的氨和有机含氮碱的盐。
“治疗有效量”是指当给药至对象用于治疗疾病时化合物的量足以达到治疗疾病的目的。“治疗有效量”可根据化合物、疾病及其严重性、待治疗的对象的年龄、体重等而变化。
如适用，本文包括可允许的异构体，例如互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体以及同位素变体。在各种实施方案中，式(I)的化合物是对映异构体。
化合物
本公开内容提供由式(I)表示的化合物及其可药用盐：
其中：
X独立地为卤素、烷基、烷氧基或硝基；
m是0、1、2、3或4；
n是1或2；
R1和R2独立地为H-或烷基；
R3是H-、烷基或芳烷基；和
R4是H-或芳基，
其中R1、R2、R3和R4中至少一个不为H-。
在一个实施方案中，X是卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或硝基；R1和R2独立地为H-或C1-C4烷基；R3是H-、C1-C4烷基或C6-C10芳基-C1-C4烷基；且R4是H-或C6-C10芳基。
X是与式(I)的苯基相连的一个或多个取代基，其中m是X取代基的数量。因此，苯基具有多至4个选自X的取代基。在一个实施方案中，X独立地选自卤素、甲基、叔丁基、乙氧基和硝基。
n表示亚烷基连接体的碳原子的数量；换言之，n＝1和n＝2分别表示–CH2–和–CH2CH2–。
在一个实施方案中，R1和R2独立地为H-、甲基或异丙基。
在一个实施方案中，R3是甲基、乙基或苄基。在一个特定实施方案中，R3是甲基。
在一个实施方案中，R4是H-或苯基。在一个特定实施方案中，R4是H-。
在特定的实施方案中，式(I)的化合物包括但不限于以下化合物。
(氨基羰基)氨基甲酸[2-(异丙基氨基)-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-(二甲基氨基)-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(2-氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(4-叔丁基苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(2-氟苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-(甲基氨基)-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-(二甲基氨基)-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)苄基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)乙基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(2-氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-甲基苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-乙氧基苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-4-苯基丁基]酯；和
(苯胺基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯。
式(I)的化合物包括全部可允许的异构体，例如外消旋体、对映异构体、非对映异构体和同位素变体。在一些实施方案中，式(I)的化合物是立体异构体。在一个特定实施方案中，该立体立构体为基本上对映纯的，例如基本上由化合物的R对映异构体组成。对映异构体化合物的实例包括但不限于以下化合物：
(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-(异丙基氨基)-3-苯基丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-(二甲基氨基)-3-苯基丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(2-氯苯基)丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-(甲基氨基)-3-苯基丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-(二甲基氨基)-3-苯基丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)苄基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)乙基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(2-氯苯基)丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙基]酯；
(2S)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-甲基苯基)丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-乙氧基苯基)丙基]酯；
(2R)(氨基羰基)甲基氨基甲酸[-2-氨基-4-苯基丁基]酯；和
(2R)-(苯胺基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯。
在另一实施方案中，提供式(II)的化合物或其可药用盐：
其中X、m、n、R1、R2和R4如上文定义且R1、R2和R4中至少一个不为H-。
在一个实施方案中，X是卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或硝基；R1和R2独立地为H-或C1-C4烷基；且R4是H-或C6-C10芳基。
在一个实施方案中，X独立地为卤素、甲基、叔丁基、乙氧基或硝基。在一个特定实施方案中，X是氯、氟、甲基、叔丁基、乙氧基或硝基。
在一个实施方案中，R1和R2独立地为H-、甲基或异丙基。在特定实施方案中，R1是甲基且R2是H-；R1是甲基且R2是甲基；或R1是异丙基且R2是H-。
在一个实施方案中，R4是H-或苯基。
式(II)的实例包括但不限于以下化合物：
(氨基羰基)氨基甲酸[2-(异丙基氨基)-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-(二甲基氨基)-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(2-氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(4-叔丁基苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(2-氟苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-(甲基氨基)-3-苯基丙基]酯；和
(苯胺基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯。
式(II)的化合物包括全部可允许的异构体。在一些实施方案中，式(II)的化合物是对映异构体。在一个特定实施方案中，立体异构体是基本上对映纯的，例如基本上由化合物的R对映异构体组成。对映异构体的实例包括但不限于以下化合物：
(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-(异丙基氨基)-3-苯基丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-(二甲基氨基)-3-苯基丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(2-氯苯基)丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-(甲基氨基)-3-苯基丙基]酯；和
(2R)-(苯胺基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯。
在又一实施方案中，提供式(III)的化合物或其可药用盐：
其中X、m、n、R1、R2和R3如上文定义且R1、R2和R3中至少一个不为H-。
在一个实施方案中，X是卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或硝基；R1和R2独立地为H-或C1-C4烷基；且R3是H-、C1-C4烷基或C6-C10芳基-C1-C4烷基。
在一个实施方案中，X独立地为卤素、甲基、叔丁基、乙氧基或硝基。在一个特定实施方案中，X是氯、氟、甲基、叔丁基、乙氧基或硝基。
在一个实施方案中，R1和R2独立地为H-、甲基或异丙基。
在一个实施方案中，R3是H-、C1-C4烷基或C6-C10芳基-C1-C4烷基，特别是甲基、乙基或苄基。在一个特定实施方案中，R3是甲基。
式(III)的实例包括但不限于以下化合物：
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-(二甲基氨基)-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)苄基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)乙基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(2-氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-甲基苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-乙氧基苯基)丙基]酯；和
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-4-苯基丁基]酯。
式(III)的化合物包括全部可允许的异构体。在一些实施方案中，式(III)的化合物是对映异构体。在一个特定实施方案中，立体异构体是基本上对映纯的，例如基本上由化合物的R对映异构体组成。对映异构体的实例包括但不限于以下化合物：
(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-(二甲基氨基)-3-苯基丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)苄基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)乙基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(2-氯苯基)丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙基]酯；
(2S)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-甲基苯基)丙基]酯；
(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-乙氧基苯基)丙基]酯；和
(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-4-苯基丁基]酯。
在又一实施方案中，提供(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯或其可药用盐。在一些实施方案中，该化合物是(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯的对映异构体，例如(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯。
化合物的合成
在一些实施方案中，式(I)的化合物可通过如下所述的方案I或II的合成方法来制备。
应注意的是，最终产物(I)的立体化学仅取决于起始材料(II)的立体化学；具有S-对映异构体的起始材料(II)仅生成具有S-对映异构体的产物(I)，且具有R-对映异构体的起始材料(II)仅生成具有R-对映异构体的产物(I)。
当R3和R4为H-时，所需产物可通过方案I中描述的合成方法来制备：
如方案I中所示，使2-氨基-3-苯基丙-1-醇(II)与氰酸钠和甲磺酸在二氯甲烷中反应以产生(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯(III)。
方案I中描述的反应条件细节如下：对于化合物(II)至化合物(III)的转化，起始材料(II)的浓度为约0.05至0.1摩尔，且氰酸钠为约6当量，和甲磺酸为约7当量。该反应优选在0℃至室温的温度下在二氯甲烷中进行。
在方案I中，HX表示能够与碱性氮原子形成药理上可用的盐的酸。用于由化合物(III)制备化合物(IV)的无水酸的特定实例包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、天冬氨酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基甲磺酸和羟基乙磺酸等。另外的酸可参考“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977；66(1):1-19。该制备在反应介质中进行，所述反应介质的实例可为醚类溶剂，例如THF，醇类溶剂，例如甲醇，酯溶剂，例如乙酸乙酯，以及芳族溶剂，以及其任何组成的混合物。推荐醚类溶剂作为加成溶液(additionsolution)，其包括乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异丁醚。
当R3不为H-且R4是H-时，所需化合物可通过方案II中描述的合成方法来制备：
如方案II中所示，氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯(V)与氰酸钠和甲磺酸在二氯甲烷中反应，以产生(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯(VI)。
方案II中描述的反应条件细节如下。对于化合物(V)至化合物(VI)的转化，起始材料(II)的浓度为约0.05至0.1摩尔，且氰酸钠为约4当量，和甲磺酸为约5当量。该反应优选在0℃至室温的温度下在二氯甲烷中进行。
在方案II中，HX表示能够与碱性氮原子形成药理上可用的盐的酸。
当R3和R4不为H-时，所需化合物可通过方案III中描述的合成方法来制备：
如在方案III中所示，氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯(V)与式R4NCO的异氰酸酯反应以产生(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯(VIII)。
方案III中描述的反应条件细节如下。对于化合物(V)至化合物(VIII)的转化，起始材料(II)的浓度为约0.05至0.1摩尔，且异氰酸酯R4NCO为约6当量，和甲磺酸为约3当量。该反应优选在0℃至室温的温度下在二氯甲烷中进行。
在方案III中，HX表示能够与碱性氮原子形成药理上可用的盐的酸。
药物组合物
在一个实施方案中，提供药物组合物，除了本文描述的一种或多种化合物以外，所述药物组合物还包含可药用载体。在各种实施方案中，所述载体包括稀释剂、佐剂、赋形剂、其它添加剂或添加剂的组合，其单独或一起提供组合物可在其中配制或给药的载体。对于所需的给药途径，所述组合物可采取任何合适的形式。当组合物口服给药时，可使用任何合适的可口服递送的剂型，包括但不限于片剂、胶囊(固体或液体填充)、粉末、颗粒、糖浆及其它液体、酏剂、吸入剂、锭剂、糖锭以及溶液。可注射组合物或iv注射液也以溶液、悬浮液和乳液形式提供。
在特定实施方案中，药物组合物是口服制剂。由于式I化合物被很好地口服吸收，通常不必采取肠胃外给药。对于口服给药而言，化合物优选与可药用载体一起配制。载体与化合物的比率对于制剂的药理作用而言将不是关键的，且该比率可根据配制条件显著变化。在制片(tableting)中，可使各种可食用药物载体或其混合物包含在其中。例如，合适的载体是乳糖、磷酸氢钙和/或玉米淀粉的混合物。可进一步添加其它可药用成分，包括润滑剂，例如硬脂酸镁。
根据本公开内容的药物组合物可含有一种或多种另外的治疗剂，例如以增加效力或降低副作用。在一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种对于治疗ADHD而言有效的活性成分，例如Adderall、Concerta、Dexedrine、Focalin、Metadate、Methylin、Ritalin、Vyvanse、Daytrana和Quillivant。
医疗功用
本公开内容的又一方面是提供抑制或治疗动物中与多巴胺再摄取相关的疾病的方法，所述方法包括向所述动物给药治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物及其盐。与多巴胺再摄取相关的疾病包括例如多动性障碍，如ADHD。在一个实施方案中，抑制或治疗疾病的方法包括向动物给药包含有效量的一种或多种式(I)的化合物和可药用载体的药物组合物。
本公开内容的方法特别适合用于人，但可用于其他动物，特别是哺乳动物。
在ADHD治疗方法中，精神兴奋剂减少过度的肌动活动并增强专注。在精神兴奋剂治疗后ADHD患者的身体活动的减少得到研究支持，所述研究使用主观等级评定法(subjective rating scales)和客观措施(objective measures)，如活动度测量计(actometer)、呼吸测热法(respiration calorimetry)、微波肌动活动检测器(microwavemotor activity detector)。
ADHD的主要治疗是给药兴奋剂药物，且研究已经集中在多巴胺控制上。成像实验已经将主要在尾核壳中的多巴胺转运体确认为哌醋甲酯的作用位点。在ADHD患者中的单光子发射计算机断层成像(SPECT)和正电子发射断层成像(PET)研究也已经证明了基底神经节中降低的代谢活性，所述基底神经节是含有高浓度的多巴胺和多巴胺受体的区域。对ADHD儿童的脑脊液中儿茶酚胺代谢物的评估支持了成像研究，证明了多巴胺代谢物高香草酸和多动程度之间的正相关性。中枢多巴胺能活性对于运动和认知系统两者的机能而言是重要的。
在作为多巴胺再摄取抑制剂的治疗用途中，以0.7至7,000毫克/天的剂量将本公开内容的化合物(单独或与可药用载体组合)给药至患者。对于体重约70kg的普通成人而言，将给药量转换为每千克体重0.01至100毫克的日剂量。然而，所使用的具体剂量可根据患者需要、患者病况严重程度和化合物的活性而变化。对于特定情况，最佳剂量的确定必须临床完成且在本领域技术范围内。
发明有利效果
本公开内容的化合物具有精神兴奋剂功效，其可用于治疗与多巴胺再摄取相关的疾病，例如ADHD。
发明模式
根据以下实施例可获得对本发明的更好理解，阐述所述实施例以举例说明本发明，而非将其解释为限制本发明。
实施例
实施例1：(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯及其盐酸盐
在冰浴中将2-氨基-3-苯基丙-1-醇(1.984mmol)溶解在二氯甲烷中并添加甲磺酸(0.9ml,7当量)和氰酸钠(774mg,6当量)。搅拌得到的反应混合物1天。添加水以终止反应并用1N NaOH溶液将反应混合物中和至pH 7-8。用二氯甲烷萃取有机层3次，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩，以产生油。将其溶解在二氯甲烷中并用HCl在乙醚中的溶液处理该溶液。将得到的沉淀物过滤以产生(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.79(br,1H),8.26(br,3H),7.33(m,5H),7.18(br,2H),4.19(m,1H),3.98(m,1H),3.68(m,1H),2.93(m,2H)。
实施例2:(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例1中给出的程序使用(2R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇作为反应物代替2-氨基-3-苯基丙-1-醇，以产生(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.82(br,1H),8.19(br,3H),7.33(br,5H),7.17(br,2H),4.18(m,1H),3.97(m,1H),3.65(m,1H),2.94(m,2H)。
实施例3:(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-(异丙基氨基)-3-苯基丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例1中给出的程序使用(2R)-2-(异丙基氨基)-3-苯基丙-1-醇作为反应物代替2-氨基-3-苯基丙-1-醇，以产生(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-(异丙基氨基)-3-苯基丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.87(s,1H),9.64(br,1H),9.10(br,1H),7.33(m,5H),7.16(br,2H),4.25(dd,1H),4.04(dd,1H),3.67(br,1H),3.51(br,1H),2.92(dd,1H),2.49(dd,1H),1.25(s,6H)。
实施例4：(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-(二甲基氨基)-3-苯基丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例1中给出的程序使用(2R)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇作为反应物代替2-氨基-3-苯基丙-1-醇，以产生(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-(二甲基氨基)-3-苯基丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ11.29(br,1H),10.05(s,1H),7.34(m,5H),7.23(br,2H),4.33(dd,1H),3.99(dd,1H),3.84(br,1H),3.41(s,6H),2.97(dd,1H),2.94(dd,1H)。
实施例5：(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(2-氯苯基)丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例1中给出的程序使用(2R)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙-1-醇作为反应物代替2-氨基-3-苯基丙-1-醇，以产生(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(2-氯苯基)丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.71(br,1H),8.50(br,3H),7.48(m,2H),7.34(m,2H),7.15(br,2H),4.22(m,1H),4.02(m,1H),3.70(m,1H),3.14(m,2H)。
实施例6：(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例1中给出的程序使用(2R)-2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙-1-醇作为反应物代替2-氨基-3-苯基丙-1-醇，以产生(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.82(br,1H),8.23(br,3H),7.66(s,1H),7.49(m,2H),7.18(br,2H),4.26(m,1H),4.00(m,1H),3.64(m,1H),3.09(m,2H)。
实施例7：(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙基]酯；盐酸盐
遵照实施例1中给出的程序使用(2R)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙-1-醇作为反应物代替2-氨基-3-苯基丙-1-醇，以产生(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.82(br,1H),8.25(br,3H),7.65(s,1H),7.62(d,1H),7.34(d,1H),7.18(br,2H),4.26(m,1H),4.00(m,1H),3.72(m,1H),2.96(m,2H)。
实施例8：(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯及其盐酸盐
在冰浴中将(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯(11.932mmol)溶解在二氯甲烷中并添加甲磺酸(3.1ml，4当量)和氰酸钠(5.39g，3当量)。将得到的反应混合物搅拌1天。添加水以终止反应并用1N NaOH溶液将反应混合物碱化至pH8-9。用二氯甲烷萃取有机层3次，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩，以产生油。将其溶解在二氯甲烷中并用HCl在乙醚中的溶液处理该溶液。将得到的沉淀物过滤以产生(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.55(br,3H),7.84(br,1H),7.32(m,6H),4.30(dd,1H),4.06(dd,1H),3.72(m,1H),3.18(dd,1H),3.14(s,3H),2.90(dd,1H)。
实施例9：(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例8中给出的程序使用氨基甲酸[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基]酯作为反应物代替(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯，以产生(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.78(br,1H),8.41(br,3H),7.38(m,4H),7.16(br,2H),4.23(m,1H),3.99(m,1H),3.62(m,1H),2.96(m,2H)。
实施例10：(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例8中给出的程序使用氨基甲酸[2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基]酯作为反应物代替(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯，以产生(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.82(br,1H),8.20(br,3H),7.37(m,6H),4.26(m,1H),3.96(m,1H),3.70(m,1H),2.95(m,2H)。
实施例11：(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例8中给出的程序使用氨基甲酸[2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙基]酯作为反应物代替(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯，以产生(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.81(br,1H),8.37(br,3H),8.22(d,2H),7.63(d,2H),7.18(br,2H),4.24(m,1H),4.03(m,1H),3.75(m,1H),3.11(m,2H)。
实施例12：(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(4-叔丁基苯基)丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例8中给出的程序使用氨基甲酸[2-氨基-3-(4-叔丁基苯基)丙基]酯作为反应物代替(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯，以产生(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(4-叔丁基苯基)丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.78(br,1H),8.33(br,3H),7.25(m,5H),4.21(m,1H),3.99(m,1H),3.60(m,1H),2.92(m,2H),1.27(s,9H)。
实施例13：(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(2-氟苯基)丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例8中给出的程序使用氨基甲酸[2-氨基-3-(2-氟苯基)丙基]酯作为反应物代替(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯，以产生(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(2-氟苯基)丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.77(br,1H),8.34(br,3H),7.26(m,6H),4.24(dd,1H),4.01(dd,1H),3.65(m,1H),3.00(m,2H)。
实施例14：(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-(甲基氨基)-3-苯基丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例8中给出的程序使用(2R)-氨基甲酸[2-(甲基氨基)-3-苯基丙基]酯作为反应物代替(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯，以产生(2R)-(氨基羰基)氨基甲酸[2-(甲基氨基)-3-苯基丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.88(br,1H),9.32(br,2H),7.29(m,7H),4.32(m,1H),3.96(m,1H),3.66(m,1H),3.20(m,1H),2.91(m,1H),2.65(s,3H)。
实施例15：(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-(二甲基氨基)-3-苯基丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例8中给出的程序使用(2R)-甲基氨基甲酸[2-(二甲基氨基)-3-苯基丙基]酯作为反应物代替(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯，以产生(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-(二甲基氨基)-3-苯基丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ11.20(br,1H),7.82(br,1H),7.34(m,6H),4.24(m,2H),3.92(m,1H),3.09(s,3H),2.92(m,2H),2.87(s,6H)。
实施例16：(2R)-(氨基羰基)苄基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例8中给出的程序使用(2R)-苄基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯作为反应物代替(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯，以产生(2R)-(氨基羰基)苄基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.15(br,3H),7.92(br,1H),7.58(br,1H),7.28(m,8H),6.93(m,2H),5.03(m,2H),4.22(m,1H),3.89(m,1H),3.62(m,1H),2.84(m,1H),2.65(m,1H
实施例17：(2R)-(氨基羰基)乙基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例8中给出的程序使用(2R)-乙基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯作为反应物代替(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯，以产生(2R)-(氨基羰基)乙基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.31(br,3H),7.80(br,1H),7.31(m,6H),4.30(m,1H),4.06(m,1H),3.75(m,3H),3.00(m,2H),1.08(t,3H)。
实施例18：(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(2-氯苯基)丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例8中给出的程序使用(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(2-氯苯基)丙基]酯作为反应物代替(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯，以产生(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(2-氯苯基)丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.54(br,3H),7.80(br,1H),7.40(m,6H),4.20(m,2H),3.78(m,1H),3.16(m,2H),3.12(s,3H)。
实施例19：(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例8中给出的程序使用甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]酯作为反应物代替(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯，以产生(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ7.10(d,2H),6.92(d,2H),6.01(br,2H),4.3(d,2H),3.6(dd,1H),3.16(s,3H),2.77(d,2H),2.0(br,2H)。
实施例20：(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例8中给出的程序使用(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基]酯作为反应物代替(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯，以产生(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ7.10(d,2H),6.92(d,2H),6.01(br,2H),4.3(d,2H),3.6(dd,1H),3.16(s,3H),2.77(d,2H),2.0(br,2H)。
实施例21：(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例8中给出的程序使用(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙基]酯作为反应物代替(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯，以产生(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.52(br,3H),7.82(br,1H),7.64(s,1H),7.48(m,3H),4.26(m,1H),4.16(m,1H),3.76(m,1H),3.18(m,5H)。
实施例22：(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例8中给出的程序使用(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙基]酯作为反应物代替(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯，以产生(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.36(br,3H),7.84(br,1H),7.52(m,4H),4.20(m,2H),3.82(m,1H),3.14(s,3H),3.09(m,2H)。
实施例23：(2S)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例8中给出的程序使用(2S)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯作为反应物代替(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯，以产生(2S)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.55(br,3H),7.84(br,1H),7.32(m,6H),4.30(dd,1H),4.06(dd,1H),3.72(m,1H),3.18(dd,1H),3.14(s,3H),2.90(dd,1H)。
实施例24：(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例8中给出的程序使用甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯作为反应物代替(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯，以产生(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.55(br,3H),7.84(br,1H),7.32(m,6H),4.30(dd,1H),4.06(dd,1H),3.72(m,1H),3.18(dd,1H),3.14(s,3H),2.90(dd,1H)。
实施例25：(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例8中给出的程序使用(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙基]酯作为反应物代替(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯，以产生(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.39(br,3H),8.22(d,2H),7.82(br,1H),7.62(d,2H),7.46(br,1H),4.32(m,1H),4.16(m,1H),3.84(m,1H),3.18(m,2H),3.12(s,3H)。
实施例26：(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-甲基苯基)丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例8中给出的程序使用(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-甲基苯基)丙基]酯作为反应物代替(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯，以产生(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-甲基苯基)丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.34(br,3H),7.82(br,1H),7.42(br,1H),7.16(s,4H),4.26(m,1H),4.05(m,1H),3.65(m,1H),3.13(s,3H),3.04(m,1H),2.82(m,1H),2.28(s,3H)。
实施例27：(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-乙氧基苯基)丙基]酯及其盐酸盐
遵照实施例8中给出的程序使用(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-乙氧基苯基)丙基]酯作为反应物代替(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯，以产生(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-乙氧基苯基)丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.45(br,3H),7.84(br,1H),7.24(br,1H),7.19(d,2H),6.89(d,2H),4.26(m,1H),4.01(m,3H),3.66(m,1H),3.14(s,3H),3.08(m,1H),2.82(m,1H),1.31(t,3H)。
实施例28：(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-4-苯基丁基]酯及其盐酸盐
遵照实施例8中给出的程序使用(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-4-苯基丁基]酯作为反应物代替(2R)-甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯，以产生(2R)-(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-4-苯基丁基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.41(br,3H),7.85(br,1H),7.42(br,1H),7.27(m,5H),4.42(dd,1H),4.24(dd,1H),3.42(m,1H),3.14(s,3H),2.74(t,2H),1.96(m,2H)。
实施例29：(2R)-(苯胺基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯及其盐酸盐
在冰浴中将(2R)-氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯(2.397mmol)溶解在二氯甲烷并添加甲磺酸(0.47ml，3当量)和异氰酸苯酯(1.56ml，6当量)。将得到的反应混合物搅拌1天。添加水以终止反应并用1N NaOH溶液将反应混合物中和至pH 7-8。用二氯甲烷萃取有机层3次，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩，以产生油。将其溶解在二氯甲烷中并用HCl在乙醚中的溶液处理该溶液。将得到的沉淀物过滤以产生(2R)-(苯胺基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ10.29(br,1H),9.79(br,1H),8.46(br,3H),7.34(m,10H),4.32(m,1H),4.05(m,1H),3.70(m,1H),3.04(m,2H)。
实施例30：多巴胺转运体结合测定
通过断头术处死大鼠(SD大鼠,Orient Korea，雄性，200-250g)。立即移除纹状体(striata)并然后在-80℃下储存直至使用。在操作当天，将纹状体解冻并使其悬浮在20体积的含有50mM Tris-HCl和120mM NaCl的缓冲液(pH 7.7)中。然后在17,700rpm下将悬浮液离心20分钟。将颗粒状物(pellet)重新悬浮在20体积的缓冲液中并在17,700rpm下离心20分钟。再一次重复该程序。将获得的颗粒状物重新悬浮在几毫升的缓冲液中并然后均化。受体源的浓度通过Lowry等,1951,J.Biol.Chem.193:265-275来确定。
多巴胺转运体测定实施方案
根据在Madras等,1989,Mol.Pharmacol.36(4):518-524和Javitch等,1984,Mol.Pharmacol.26(1):35-44中描述的方法进行多巴胺再摄取转运体结合测定。受体源为大鼠纹状体膜；放射性配体为GBR12935[prolyene-2,3-3H](DuPont-Nen,Boston,Mass.)(250μCi)，在1.0nM的最终浓度下；对于非特异性结合，使用在10μM下的1-[2-[双(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-[3-苯基丙基]哌嗪二盐酸盐(GBR12909)(Research BiochemicalsInternational,USA)，高亲合力的多巴胺摄取抑制剂；参比化合物是诺米芬新马来酸盐(Research Biochemicals International,USA)。反应在含有120mMNaCl的50mM Tis-HCl(pH 7.7)中在25℃下进行45分钟。然后通过快速真空过滤至玻璃纤维过滤器上来终止反应。测量过滤器中捕获的放射性(radioactivity)并与对照值相比确定测试化合物与多巴胺摄取位点的特异性相互作用。结果示于表1中。
表1
如本文所描述的，观察到本公开内容的化合物具有对多巴胺转运体的结合亲合力。结果表明所述化合物可用于治疗或抑制由异常的多巴胺再摄取导致的疾病。
实施例31：自主活动测试
通过自主活动测试(LMA)来检测精神兴奋剂活性(psychostimulant activity)。LMA是开发用来预测精神兴奋剂效力的行为测试。对于精神兴奋剂而言LMA是有吸引力的测试，这是因为其是敏感和特异性的。在LMA中全部的主要类型的精神兴奋剂，包括哌醋甲酯、安非他明和许多其它精神兴奋剂均增强运动活动(ambulatory activities)。
从Orient Bio Inc.(Gyeonggi-do,Korea)采购十六(16)只小鼠(3周CrjBgi:CD-1(ICR)和8周C57BL/6)。通过区组随机化方法将小鼠分成对照组和药物治疗组(每组八(8)只小鼠)。将各组置于空笼子中并在19-25℃和40-60％的相对湿度以及12hr光/12hr黑暗的光照循环的环境条件下饲养。随意供应食物和水。在一周的适应环境后，进行LMA测试。在开始LMA测试前在LMA室中将小鼠驯化(habituate)超过1小时。在驯化后，通过腹腔内注射将测试化合物(10或30mg/kg)给药至药物治疗组。在腹腔内给药后30分钟时，使用自动化光束(photobeam)，(Columbus Instruments,Ohio,US)测量LMA，并在计算机上进行记录。对于每只小鼠记录经10分钟的总的运动计数(locomoter count)。
计算对照和药物治疗组的统计平均值，并确定与对照的百分比变化。本公开内容的一些化合物与对照的百分比变化(表示为％降低)示于表2中。
表2
如上所述，观察到本公开内容的化合物具有精神兴奋剂功效，其可用于治疗与多巴胺再摄取相关的疾病，例如ADHD。

Claims (29)

1.式(I)的化合物：
或其可药用盐，其中
X独立地为卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或硝基；
m是0、1、2、3或4；
n是1或2；
R1和R2独立地为H-或C1-C12烷基；
R3是H-、C1-C12烷基或C6-C12芳基-C1-C12烷基；和
R4是H-或C6-C12芳基，
其中R1、R2、R3和R4中的至少一个不为H-。
2.根据权利要求1所述的化合物或可药用盐，其中X是卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或硝基；R1和R2独立地为H-或C1-C4烷基；R3是H-、C1-C4烷基或C6-C10芳基-C1-C4烷基；且R4是H-或C6-C10芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物或可药用盐，其选自式(II)的化合物：
其中
X独立地为卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或硝基；
m是0、1、2、3或4；
n是1或2；
R1和R2独立地为H-或C1-C12烷基；和
R4是H-或C6-C12芳基，
其中R1、R2和R4中的至少一个不为H-。
4.根据权利要求3所述的化合物或可药用盐，其中X是H-、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或硝基；R1和R2独立地为H-或C1-C4烷基；且R4是H-或C6-C10芳基。
5.根据权利要求3所述的化合物或可药用盐，其中每个X独立地为卤素、甲基、叔丁基、乙氧基或硝基。
6.根据权利要求3所述的化合物或可药用盐，其中R1和R2独立地为H-、甲基或异丙基。
7.根据权利要求3所述的化合物或可药用盐，其中R4是H-或苯基。
8.根据权利要求3所述的化合物或可药用盐，其中R4是H-。
9.根据权利要求3所述的化合物或可药用盐，其中n是1，且R4是H-。
10.根据权利要求3所述的化合物或可药用盐，其选自：
(氨基羰基)氨基甲酸[2-(异丙基氨基)-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-(二甲基氨基)-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(2-氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(4-叔丁基苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-(2-氟苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[2-(甲基氨基)-3-苯基丙基]酯；和
(苯胺基羰基)氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯。
11.根据权利要求3所述的化合物或可药用盐，其中所述化合物是基本上纯的立体异构体。
12.根据权利要求11所述的化合物或可药用盐，其选自：
(氨基羰基)氨基甲酸[(2R)-2-(异丙基氨基)-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[(2R)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[(2R)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[(2R)-2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[(2R)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)氨基甲酸[(2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙基]酯；和
(苯胺基羰基)氨基甲酸[(2R)-2-氨基-3-苯基丙基]酯。
13.根据权利要求1所述的化合物或可药用盐，其中所述盐是盐酸盐。
14.根据权利要求1所述的化合物或可药用盐，其选自式(III)的化合物：
其中
X独立地为卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或硝基；
m是0、1、2、3或4；
n是1或2；
R1和R2独立地为H-或C1-C12烷基；和
R3是H-、C1-C12烷基或C6-C12芳基-C1-C12烷基，
其中R1、R2和R3中的至少一个不为H-。
15.根据权利要求14所述的化合物或可药用盐，其中X是H-、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或硝基；且R1和R2独立地为H-或C1-C4烷基。
16.根据权利要求14所述的化合物或可药用盐，其中每个X独立地为卤素、甲基、叔丁基、乙氧基或硝基。
17.根据权利要求14所述的化合物或可药用盐，其中R1和R2独立地为H-、甲基或异丙基。
18.根据权利要求14所述的化合物或可药用盐，其中R3是C1-C4烷基或C6-C10芳基-C1-C4烷基。
19.根据权利要求14所述的化合物或可药用盐，其中R3是甲基、乙基或苄基。
20.根据权利要求14所述的化合物或可药用盐，其中n是1且R3是H-。
21.根据权利要求14所述的化合物或可药用盐，其选自：
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-(二甲基氨基)-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)苄基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)乙基氨基甲酸[2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(2-氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-甲基苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-3-(4-乙氧基苯基)丙基]酯；和
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[2-氨基-4-苯基丁基]酯。
22.根据权利要求14所述的化合物或可药用盐，其中所述化合物是基本上纯的立体异构体。
23.根据权利要求22所述的化合物或可药用盐，其选自
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[(2R)-2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[(2R)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)苄基氨基甲酸[(2R)-2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)乙基氨基甲酸[(2R)-2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[(2R)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[(2R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[(2R)-2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[(2R)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[(2R)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[(2R)-2-氨基-3-(4-甲基苯基)丙基]酯；
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[(2R)-2-氨基-3-(4-乙氧基苯基)丙基]酯；和
(氨基羰基)甲基氨基甲酸[(2R)-2-氨基-4-苯基丁基]酯。
24.根据权利要求14所述的化合物或可药用盐，其中所述盐是盐酸盐。
25.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物或可药用盐，和可药用载体。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其为口服制剂。
27.根据权利要求25所述的药物组合物，其还包含对于治疗ADHD有效的活性成分。
28.根据权利要求1所述的化合物或可药用盐在制备用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)的药物中的用途。
29.根据权利要求1所述的化合物或可药用盐在制备用于治疗多动性障碍的药物中的用途。
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