CN106727486A - 治疗或预防疲劳的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及本发明的化合物在治疗和/或预防疲劳，包括疲劳或医治相关疾病中的应用。

Description

治疗或预防疲劳的方法

发明领域

本发明涉及本发明的化合物在治疗和/或预防疲劳，包括疲劳或医治相关疾病中的应用。

发明背景

疲劳是指通常不能通过休息或睡眠缓解的疲倦或精力不足。疲劳是包括抑郁、癌症、多发性硬化症、帕金森病、阿耳茨海默病、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、慢性疼痛、创伤性脑损伤、艾滋病和骨关节炎在内许多疾病和病症的常见副作用。一些药物或疗法如化疗、放疗、骨髓移植和抗抑郁药物的施用也导致疲劳。鲜见有效治疗疲劳的报道。

本发明提供治疗或预防疲劳如疾病或医治相关疲劳的改进方法。

发明概述

本发明提供治疗和/或预防对象的疲劳，如疾病和/或医治相关的疲劳的方法，该方法包括给需要的对象给予治疗或预防有效量的式I化合物：

或其药学上可接受的盐或酯；式中：

R_x选自氢，1-8个碳原子的低级烷基，选自F、Cl、Br和I的卤素，含1-3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基和含1-3个碳原子的硫代烷氧基；

x是1-3的整数，前提是x是2或3时R可以相同或不同；

R₁和R₂可以彼此相同或不同，并独立地选自氢、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、芳基烷基和3-7个碳原子的环烷基；

或R₁和R₂可一同形成被选自氢、烷基和芳基的基团取代的5-7元杂环，其中所述环状化合物可包含1-2个氮原子和0-1个氧原子，其中所述氮原子彼此间或与所述氧原子间不直接相连。

本发明的一种实施方式中，所述疲劳与特定疾病、失调或病症，包括但不限于抑郁、癌症、多发性硬化症、帕金森病、阿耳茨海默病、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、慢性疼痛、创伤性脑损伤、艾滋病和骨关节炎相关。在另一实施方式中，所述疲劳与用来治疗疾病、失调或病症的特定医治或治疗，包括但不限于化疗、放疗、骨髓移植和抗抑郁药物相关。

在本发明的另一方面，式I所述化合物与其他药剂或治疗，例如治疗或预防疾病、失调或病症的药剂或治疗同时施用。

通过本文的附图和以下说明书更详细地解释本发明。

附图简要说明

图1A显示C57BL/6J在光照(9:00AM)下重复IP注射d-安非他明后的入睡时间。图1B显示三种纯系小鼠(D2＝DBA/2J,B6＝C57BL/6J,AK＝AKR/J,n＝7/系)中单次IP注射150mg/kg测试化合物(R228060)或5mg/kg d-安非他明后的入睡时间。表达为与盐水注射效果的差异时，D2和AK小鼠在d-安非他明后的入睡时间不同(星标；P<0.05；事后图基(Tukey)检验)(见内图)。标明无干扰基线条件(黑色点)下的入睡时间用于比较。误差线表示±1SEM。

图2显示3种纯系(B6黑色；D2灰色和AK白色标志)1小时的平均清醒时间。竖线代表±1SEM；(n＝7/基因型)。灰色区域表示暗时。下方图显示测试化合物(R228060)的效果与d-安非他明不同。上方和中部图中深灰方形标明基因型间的差异(单向ANOVA，P<0.05)。下方图中菱形标明测试化合物与d-安非他明的显著差异(成对t检验；P<0.05；颜色编码同上方图)。

图3显示测试化合物(3,10,30mg/kg i.p.)、可卡因(1,3,10mg/kg i.p.)、安非他明(1,3,10mg/kg i.p.)和载剂(黑色圆点)对给药后连续16小时内的睡-醒状态的效果。

图4按治疗组和星期显示失眠患病率。

发明详述

本发明可以不同方式实施，不应解读成仅限于本文提出的实施方式。相反，这些实施方式使得说明透彻而完整，能够向本领域技术人员完全地展示本发明的范围。例如，就一种实施方式所示特征可纳入其他实施方式，而就特定实施方式所示特征可从该实施方式中去除。此外，在本文公开的教导下，本文所提实施方式的大量变化和补充对本领域技术人员显而易见，这些变化和补充不偏离本发明。

除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。本方面的说明书所用术语仅仅用来描述具体的实施方式，而不是用于限制本发明。

本文中述及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用全文纳入本文。

定义

文中所用的术语“一个”、“某个”和“所述”可表示一个或多个。例如，"一个"细胞可表示单个细胞或多个细胞。

亦如本文所用，"和/或"指向并涵盖一种或多种相关罗列项目的任何及所有可能的组合，以及在解读为可选("或")时的没有组合。

此外，指代可测数值如本发明化合物或试剂的含量、剂量、时间、温度等时，本文所用术语"约"指涵盖特定量±20％、±10％、±5％、±1％、±0.5％、或甚至±0.1％的变化。

术语"基本由……组成"(及其语法变体)用于本发明的组合物时，指所述组合物可含有其他组分，只要所述其他组分不显著改变所述组合物。用于组合物时，术语"被显著改变"指所述组合物的治疗效力比由所述组分组成的组合物提高或降低至少约20％或更多。

本文所用术语"治疗有效量"指本发明的组合物对患有失调、疾病或病症对象赋予调节效应的用量，例如，所述调节效应可以是有益效应，包括改善对象的症状(例如，一种或多种综合征中)、延缓或减慢病症的发展、和/或改变临床参数、疾病或症状等。例如，治疗有效量可以指组合物、化合物或试剂使对象的症状改善至少5％，例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。

如本领域熟知的，本文所用术语"预防有效量"指预防或延缓失调、疾病或症状(例如，在一种或多种综合征中)发生或在发生后减轻所述失调、疾病或症状(例如，在一种或多种综合征中)的严重度的本发明组合物的用量。例如，预防有效量可以指组合物、化合物或试剂使对象的症状发生比不施用延迟至少5％，例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。

如本领域熟知，"治疗"或"医治"或"处理"指对患有失调、疾病或病症的对象赋予调节效应如可以是有益效应的任何类型的动作，所述效应包括改善对象的症状(例如，一种或多种综合征中)、延缓或减慢病症的发展、和/或改变临床参数、疾病或症状等。

"预防"或"防止"指预防或延迟失调、疾病或病症(例如，疲劳)的发生和/或对象的疲劳程度相较不用本发明所述方法时将发生的疲劳程度降低。可以是完全预防，例如对象完全没有疲劳。也可以部分预防，使对象中疲劳的发生率低于不采用本发明时的发生率。

本领域已知评估疲劳的方法，包括心理测量等级如疲劳严重程度等级(FatigueSeverity Scale)、艾滋病相关疲劳等级(HIV-Related Fatigue Scale)、情境疲劳等级(Situational Fatigue Scale)、疲劳评定量表(Fatigue Assessment Instrument)和慢性疾病治疗-疲劳的功能评估(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue)。

本领域理解术语"疲劳"，该术语通常定义为以工作能力减少和技能效率降低为特征的症状，常伴有疲倦与劳累感以及缺乏精神敏锐度和集中力。疲劳可以是急性或慢性的。疲劳与嗜睡及嗜睡相关疾病(如日间睡眠过量和频睡病)不同。疲劳也与缺乏充足睡眠导致的劳累不同。

本文所用"药学上可接受"指生物学或其它方面没有不良影响的材料，即可将所述材料与本发明的复合物一起给予个体，而不会引起任何不良的生物学作用或与其所在药物组合物中的任何其它成分发生有害的相互作用。如本领域技术人员熟知，可自然地选择所述材料以使活性成分的降解最低，并使对象内的不良副作用最低(参见如Remington'sPharmaceutical Science(《雷明顿药物科学》)；第21版，2005)。本发明组合物的药学上可接受载体的示例包括但不限于无菌无热原水和无菌无热原生理盐水。

本文所用术语"药学上可接受的盐或酯"指本发明所用化合物的无毒盐或酯，其通常通过游离酸与适当的有机或无机碱反应或游离碱与适当的有机或无机酸反应制备。此类盐的示例包括但不限于，乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘苯砷盐、己基间苯二酚盐、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸双磷酸盐(phosphateldiphosphate)、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘盐和戊酸盐。

本文所用术语"需要的对象"指当前患有或可能发生包括导致疲劳的任何病症或失调在内任何上述综合征或失调的对象或患者，或对象的现有临床症状或预后可得益于式I所示的一种或多种化合物单独或与另一治疗干预联合给予的任何其他疾病，所述另一治疗干预包括但不限于另一药物。

本文所用术语"疲劳相关疾病或治疗"和"与疲劳相关"(和类似术语)指其症状或副作用之一是疲劳的任何疾病、失调、病症、治疗或药物。

"同时"指时间充分接近以产生组合效应(即，同时可以是同时发生，或可以是在短时间内彼此前后发生的两个或多个事件)。在一些实施方式中，两种或多种化合物的"同时"给予指所述两种化合物给予的时间充分接近使其一的存在改变另一的生物效应。可在同一制剂或不同制剂中或依序给予所述两种化合物。同时给予可通过在给予前混合所述化合物来进行，或通过在两种不同制剂中给予所述化合物来进行，例如，在同一时间点但在不同解剖学位点或采用不同给药途径。

术语"烷基"表示含1-24个碳原子如1-12个碳原子的直链或支链烃链。烷基可含有一个或多个双键或三键。烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。

术语"环烷基"指含3-24个碳原子如3-12个碳原子的非芳族环状烃基团。环烷基可含有一个或多个双键。示例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。

"取代的烷基"指烷基的原子被取代，例如被碳、氮、硫、氧、或卤素原子或者被氮、硫、氧或卤素原子取代的烷基。该术语涵盖烷基、烯基、炔基和环烷基上的取代基。

在"取代的烷基"中可连接烷基任何原子的取代基的示例包括环基、杂环基、芳基、杂芳基、氨基、酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、羟基、烷氧基、酰氧基、硫代烷氧基、酰基硫代烷氧基、卤素基团、磺酸基、磺酰胺基、酯基、羧酸、氧(如羰基)和硫(如硫代羰基)。取代基还包括改善所述分子水溶性的任何化学官能团(如，羧酸、羧酸酯、羰酰胺、吗啉代、哌嗪基、咪唑基、硫代吗啉代或四唑基，无取代或取代的均可)。

术语"烷氧基"指与氧连接的如上定义烷基。

术语"硫代烷氧基"指与硫连接的如上定义烷基。

术语"卤代"或"卤素"指氟、氯、溴或碘的任何基团。

术语"环"和"环系统"指包含所述数量原子的环，所述原子为碳，或在标明时为杂原子如氮、氧或硫。所述环自身以及其上的任何取代基可在任何原子上连接以形成稳定化合物。

术语"芳基"指芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环的环系统，其中各环的0、1、2或3个原子可被取代基取代。芳基的示例包括苯基、萘基等。

术语"杂芳基"指芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环的环系统，若单环则含1-3个杂原子，若双环则含1-6个杂原子，或者若三环则含1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中各环的0、1、2或3个原子可被取代基取代。杂芳基的示例包括吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、苯硫基或噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基等。

术语"芳烷基"指被如上定义的芳基取代的如上定义的烷基。

术语"杂环"指非芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环的环系统，若单环则含1-3个杂原子，若双环则含1-6个杂原子，或者若三环则含1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中各环的0、1、2或3个原子可被取代基取代。杂环基的例子包括哌嗪基、吡咯烷基、二烷基、吗啉基、四氢呋喃基等。

芳基、杂芳基和杂环基的合适取代基与烷基的取代基相同。

本发明提供治疗和/或预防对象的疲劳的方法，该方法包括向需要的对象递送治疗和/或预防有效量的式I化合物：

或其药学上可接受的盐或酯；式中：

R_x选自氢，1-8个碳原子的低级烷基，选自F、Cl、Br和I的卤素，含1-3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基和含1-3个碳原子的硫代烷氧基；

x是1-3的整数，前提是x是2或3时R可以相同或不同；

R₁和R₂可以彼此相同或不同，并独立地选自氢、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和3-7个碳原子的环烷基；

或R₁和R₂可一同形成被选自氢、烷基、芳基和杂芳基的基团取代的5-7元杂环，其中所述环状化合物可包含1-2个氮原子和0-1个氧原子，其中所述氮原子彼此间或与所述氧原子不直接相连。

在一种实施方式中，R是氢且x＝1。在另一实施方式中，R、R₁和R₂都是氢且x＝1。在进一步实施方式中，该化合物具有以下结构：

式I的化合物可作为对映体如R或S对映体存在。因此，在一种实施方式中，式I的化合物是基本不含其它对映体的某对映体，或者是对映体混合物，其中以所述化合物的一种对映体为主(对映体过量)。在一种实施方式中，一种对映体为主的程度为至少约60％，例如至少约70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％。在一种实施方式中，所述对映体是(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯或(O-氨甲酰基-(D)-苯基氨基丙醇)，或是以(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯或(O-氨甲酰基-(D)-苯基氨基丙醇)为主的对映体混合物。

分离的对映体基本无相应对映体。因此，分离的对映体指经分离技术分离或制备所得无相应对映体的化合物。本文所用术语"基本无"指所述化合物的组成中一种对映体的比例显著更大，例如至少约55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98或99％为一种对映体。优选的对映体可从外消旋化合物经本领域技术人员已知的任何方法分离得到，所述方法包括高效液相色谱(HPLC)和手性盐的形成与结晶，或者对映体可由本文所述方法制得。

一种式I化合物由下图所示结构的(D)对映体组成，其中R_x＝R₁＝R₂＝氢，下图所示结构中的胺基从纸面指向下方。若按结构命名，该化合物为(R)异构体，因此是(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯。该化合物是右旋对映体，因此也可命名为O-氨甲酰基-(D)-苯基氨基丙醇。本说明书中这两种化学命名可互换使用。在一种实施方式中，所述化合物为药学上可接受盐的形式，如盐酸盐。

本发明的一方面，所述疲劳与疾病、失调或病症，例如抑郁、癌症、多发性硬化症、帕金森病、阿耳茨海默病、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、慢性疼痛、创伤性脑损伤、艾滋病或骨关节炎相关。在另一实施方式中，所述疲劳与用来治疗和/或预防疾病、失调或病症的特定医治或治疗，包括但不限于化疗、放疗、骨髓移植或抗抑郁药物相关。

式I所示化合物可用本领域技术人员已知的方法合成。式I所示化合物的盐和酯可通过用合适的矿物或有机酸(HX)在合适溶剂中处理该化合物或通过本领域技术人员熟知的其他方法制得。

美国专利号5,705,640、5,756,817、5,955,499和6,140,532详述了上述反应方案合成式I所示化合物以及制备特定化合物的代表性示例，这些专利的全文通过引用纳入本文。

由式I显见本发明的一些化合物具有至少一个并可能有多个不对称碳原子。本发明的意图为将所述化合物的立体化学纯异构体形式以及它们的消旋体包括在发明范围内。立体化学纯的异构体形式可以采用本领域已知原理获得。可通过物理分离方法如分步结晶和层析技术分离非对映异构体，而对映体可通过非对映异构体盐与光学活性酸或碱的选择性结晶或通过手性色谱分离。纯立体异构体也可从合适的立体化学纯起始材料合成或通过使用立体选择性反应制得。

类似地，本发明的含双键化合物可以几何异构体形式存在，其可通过常规过程容易地分离并回收。这些异构体形式包括在本发明的范围内。

在制备本发明化合物的任何过程中，保护任何所涉及分子上的敏感或反应性基团可能是必需和/或有利的。这可通过常规保护基团的手段实现，例如Protective Groups inOrganic Chemistry(《有机化学中的保护基团》)，J.F.W.McOmie编，普莱努出版社(PlenumPress)，1973；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护基团》)，第3版，约翰韦利父子公司(John Wiley&Sons)，1999中所述。所述保护基团可在后续步骤中方便地用本领域已知方法去除。

本发明的其他实施方式包括上述化合物或对映体或对映体混合物中的一种或其药学上可接受的盐或酯用于制备治疗疲劳药物的用途。

本发明所述化合物包括其所有药学上可接受的盐。这些盐的示例包括从药学上可接受的无机或有机酸和碱衍生的那些盐。合适酸盐的示例包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、羟基萘酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸和十一烷酸盐。其他酸如草酸，尽管其本身不是药学上可接受的，但可用于制备用作获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐。

衍生自合适碱的盐包括但不限于碱金属(例如，钠、钾)、碱土金属(例如，镁和钙)、氨和N-(烷基)₄ ⁺盐。

式I的化合物包括其中任何碱性含氮基团被季铵化的化合物。

此外，本发明所述化合物包括在体内被转化成活性化合物的式I所示化合物的前药。例如，所述化合物可修饰以提高细胞渗透性(例如，通过极性基团的酯化)且此后被细胞酶转化以产生活性试剂。本领域技术人员熟知掩蔽带电或反应性部分作为前药的方法(参见例如Korgsgaard-Larsen和H.Bundgaard，A Textbook of Drug Design andDevelopment(《药物设计与开发课本》)，英国阅读，Harwood学术出版公司，1991)。

术语"前药"指在体内快速转化如通过血液中的水解得到上述化学式所述母体化合物的化合物，参见例如T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel delivery Systems(前药作为新型递送系统)，A.C.S.研讨会丛书(Symposium Series)第14卷，和EdwardB.Roche编，Bioreversible Carriers in Drug Design(《药物设计中的生物可逆载体》)，美国医药协会(American Pharmaceutical Association)与珀格蒙出版社(PergamonPress)，1987，两者都通过引用纳入本文。还参见美国专利6,680,299。示范性前药包括被对象在体内代谢成活性药物的前药，该活性药物具有本文所述化合物的活性，其中若所述化合物中存在醇或羧酸基团时所述前药是该基团的酯；若所述化合物中存在胺基或羧酸基时所述前药是该基团的酰胺；若所述化合物中存在胺基时所述前药是胺基的氨基甲酸酯；若所述化合物中存在醇基时所述前药是醇基的缩醛或缩酮；若所述化合物中存在胺基时所述前药是胺基的N-曼尼希碱或亚胺；或者若所述化合物中存在羰基时羧酸前药是羰基的席夫碱、肟、缩醛、烯醇酯、唑烷或噻唑烷，例如美国专利6,680,324和美国专利6,680,322中所述。

本文所用术语"药学上可接受的前药"(和类似术语)指本发明所述化合物的前药以及可能情况下本发明所述化合物的两性离子形式，其在合理的医学判断范围内适合与人体和/或其他动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏性反应等，与合理的效益/风险比相适应，并对预定用途有效。

在本发明一种实施方式中，需要时将本发明所述化合物给予对象以治疗和/或预防疲劳。所述化合物可连续或间断给予。在一种实施方式中，所述化合物一天多次给予对象，例如一天2、3、4或更多次。在一种实施方式中，所述化合物给予对象不超过一天一次，例如每2、3、4、5、或6天一次，每周一次，例如不超过每两周一次、每月一次、每2月一次、每3月一次、每4月一次、每5月一次、每6月一次或更久一次。所述化合物可在疲劳发生前(例如，在可能引起疲劳的事件之前)1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周或更早前给予。所述化合物可在疲劳发生或可能引起疲劳的事件后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周或更久后给予。在其它实施方式中，所述化合物可由任何不连续给药方案给予。所述给予可持续1、2、3或4周或1、2、或3月或更久。可选地，休息一段时间后，可通过相同或不同的方案给予所述化合物。根据所述化合物对对象的药效学效果，休息时间可以是1、2、3或4周或更久。

本发明所述化合物可经任何适当途径给予对象，例如口服、经直肠、粘膜(例如舌下)、阴道、胃肠外(例如，皮下、肌肉内、皮内或静脉内)、局部(即，皮肤和粘膜表面，包括气道表面)和透皮给予。所述化合物以治疗和/或预防疲劳的有效剂量递送给对象。有效剂量将取决于很多因素，包括对象的性别、年龄、体重和总体身体状况，疲劳的严重度，所给予的具体化合物或复合物，治疗的持续时间，任何并行治疗的特性，所用载体和本领域技术人员知识和技能范围内的类似因素。适当时，任何个案的治疗有效量可由本领域技术人员参考相关情况与文献和/或利用常规实验确定(参见例如Remington,The Science andPractice of Pharmacy(《雷明登药物科学与实践》)(第21版，2005)。在一种实施方式中，所述化合物以约0.01毫克/千克/剂到300毫克/千克/剂的剂量给予，例如，约0.1毫克/千克/剂到约200毫克/千克/剂，约0.5毫克/千克/剂到约100毫克/千克/剂，或0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275或300毫克/千克/剂。在一些情况下，所述剂量可更低，例如低至0.005或0.001mg/m²或更低。在一些情况下，所述剂量可更高，例如高至500或1,000毫克/千克/剂或更高。本发明涵盖所述范围和含量内的每一子范围。

本发明的一种实施方式中，对象已经发生疲劳，所述化合物在疲劳发生后给予对象。在另一种实施方式中，对象尚未发生疲劳，所述化合物给予对象以避免疲劳发生。在一种实施方式中，所述对象正经历可能导致发生疲劳的事件。所述化合物可在所述事件发生前、与所述事件同时、和/或在所述事件发生后但在疲劳发生前给予对象。本领域熟知可能导致发生疲劳的事件，包括但不限于疾病、失调或病症如抑郁、癌症、多发性硬化症、帕金森病、阿耳茨海默病、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、慢性疼痛、创伤性脑损伤、艾滋病和骨关节炎，以及药物或治疗如化疗、放疗、骨髓移植和抗抑郁药物。在一种实施方式中，所述对象有抑郁症。在另一种实施方式中，所述对象没有抑郁症。

本发明的一方面中，本发明所述化合物与其他药剂或治疗同时递送给对象。所述其他药剂可与所述化合物在同一组合物或在单独的组合物中递送。与所述化合物相比，所述其他药剂或治疗可以不同的方案或由不同途径递送给对象。所述其他药剂或治疗可以是提供益处给患者的任何药剂或治疗，例如作为疲劳相关疾病、失调、或症状的治疗和/或预防。其他治疗包括但不限于手术、放疗和骨髓移植。其他药剂包括但不限于化疗剂、止吐剂、止痛剂(例如，阿片类和/或全身局部麻醉剂)、消炎剂、抗病毒剂、抗抑郁剂、和免疫抑制剂。

化疗剂的示例包括但不限于，异唑醋酸、阿柔比星、盐酸阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、乙酸阿美蒽醌、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、门冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴马司他、苯佐替派、比卡鲁胺、盐酸比生群、二甲磺酸双奈法德、比折来新、硫酸博来霉素、布喹那钠、溴匹立明、白消安、放线菌素C、卡普睾酮、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、卡莫司汀、盐酸卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西罗霉素、顺铂、克拉屈滨、甲磺酸克立那托、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、盐酸柔红霉素、氨烯咪胺、地西他滨、右奥马铂、地扎胍宁、甲磺酸地扎胍宁、地吖醌、多西他赛、多柔比星、盐酸多柔比星、屈洛昔芬、柠檬酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、达佐霉素、依达曲沙、盐酸依氟鸟氨酸、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌啶、盐酸表柔比星、厄布洛唑、盐酸依索比星、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氯苯乙嘧胺、盐酸法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、氮尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟西他滨、磷喹酮、福司曲星钠、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新、白介素2(包括重组白介素2或rIL2)，干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia、干扰素γ-Ib、异丙铂、盐酸伊立替康、乙酸兰瑞肽、来曲唑、乙酸亮丙瑞林、盐酸利阿唑、洛美曲索钠、洛莫司汀、盐酸洛索蒽醌、马索罗酚、美登素、盐酸氮芥、乙酸基孕甾酮、乙酸美仑孕酮、苯丙氨酸氮芥、美诺立尔、巯嘌呤、氨甲喋呤、氨甲喋呤钠、氯苯氨啶、美妥替哌、米丁度胺、米托卡星、丝裂红素、米托洁林、丝裂马菌素、丝裂霉素、米托司培、米托坦、盐酸米托蒽醌、霉酚酸、亚硝基脲、诺考达唑、诺拉霉素、奥马铂、奥昔舒仑、紫杉醇、培门冬酶、培利霉素、奈莫司汀、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、盐酸吡罗蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟菲尔钠、泊非霉素、泼尼莫司汀、盐酸丙卡巴肼、嘌罗霉素、盐酸嘌罗霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、罗谷亚胺、沙芬戈、盐酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、磷乙酰天冬氨酸钠、司帕霉素、盐酸锗螺胺、螺莫司汀、螺铂、链黑霉素、链佐星、磺氯苯脲、他利霉素、替可加兰钠、替加氟、盐酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替罗昔隆、睾内酪、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、塞替派、噻唑呋林、替拉扎明、柠檬酸托瑞米芬、乙酸曲托龙、磷酸曲西立滨、三甲曲沙、葡糖醛酸三甲曲沙、曲普瑞林、盐酸妥布氯唑、乌拉莫司汀、乌瑞替派、伐普肽、维替泊芬、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、长春地辛、硫酸长春地辛、硫酸长春匹定、硫酸长春甘酯、硫酸长春罗新、酒石酸长春瑞滨、硫酸长春罗定、硫酸长春利定、伏氯唑、折尼铂、净司他丁和盐酸佐柔比星。

其他化疗剂的示例包括但不限于，20-表-1,25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；阿米多克斯(amidox)；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管新生抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗-背侧化形成蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；阿苏拉科林(asulacrine)；阿他美坦；阿莫司汀；阿西他汀(axinastatin)1；阿西他汀2；阿西他汀3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；巴拉醇(balanol)；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚(benzochlorin)；苯甲酰星孢素；β内酰胺衍生物；β-阿里辛(β-alethine)；β克拉霉素(betaclamycin)B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶精胺；双奈法德；比特迪尼(bistratene)A；比折来新；贝伏特(breflate)；溴匹立明；布度钛；丁基硫堇亚胺；卡泊三醇；卡弗他丁(calphostin)C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；羧酰胺-氨基-三唑；羧基酰胺三唑；CaRest M3；CARN700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；澳粟精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；双氢叶吩(chlorlns)；氯代喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺-卟啉；克拉屈滨；恩氯米芬类似物；克霉唑；克利霉素(collismycin)A；克利霉素B；考布他汀A4；考布他汀类似物；克纳宁(conagenin)；科莱贝司丁(crambescidin)816；克立那托；自念珠藻环肽(cryptophycin)8；自念珠藻环肽A衍生物；麻疯树毒蛋白(curacin)A；环戊蒽醌(cyclopentanthraquinone)；环普拉坦(cycloplatam)；塞培霉素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠；细胞裂解因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；达昔单抗；地西他滨；脱氢代代宁B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；二羟基苯并氧肟酸(didox)；二乙基正精胺；二氢-5-氮杂胞苷；二氢紫杉醇，9-；二氧霉素(dioxamycin)；二苯基螺莫斯汀；多西他赛；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡霉素SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊甙；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；黄皮酮(flavopiridol)；氟卓斯汀；夫卢丝龙(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸氟代柔红霉素(fluorodaunorunicin)；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；德卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；赫舒反(hepsulfam)；调蛋白；环己基双乙酰胺；金丝桃蒽酮；伊班膦酸；黄胆素；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；4-甘薯苦醇；伊罗普拉；伊索拉定；异本格唑(isobengazole)；异高软海绵素(isohomohalicondrin)B；伊他司琼；结丝立得(jasplakinolide)；卡哈拉得(kahalalide)F；片螺素(lamellarin)-N三乙酸；兰瑞肽；雷纳霉素(leinamycin)；来格司亭；硫酸蘑菇多糖；莱托斯汀(leptolstatin)；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；直链多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；利索纳得(lissoclinamide)7；洛铂；胍乙基磷酸丝氨酸；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；德卟啉镥(lutetium texaphyrin)；莱索菲林(lysofylline)；细胞裂解肽；美坦新；慢诺他汀(mannostatin)A；马立马司他；马索罗酚；马斯平(maspin)；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；硫巴妥苯胺；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；米托毒素(mitotoxin)成纤维细胞生长因子-皂草毒蛋白；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰基脂质A+分支杆菌细胞壁骨架；莫哌达醇；多药耐药基因抑制剂；基于多肿瘤抑制物1的治疗；芥类抗癌剂；印度洋海绵(mycaperoxide)B；分枝杆菌细胞壁提取物；米亚普龙(myriaporone)；N-乙酰基地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；那瑞替喷(nagrestip)；纳洛酮+镇痛新；纳帕英(napavin)；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；尼萨霉素(nisamycin)；氮氧化物调节剂；硝基氧抗氧化剂；尼多林(nitrullyn)；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；奥可斯酮(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；奥莱辛(oracin)；口服细胞因子诱导物；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；氧杂奥诺霉素(oxaunomycin)；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；帕劳胺(palauamine)；棕榈酰根霉素；帕米磷酸；人参炔三醇；帕诺米芬；副菌铁素(parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚硫钠；喷司他丁；喷托唑(pentrozole)；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；苯那霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯(phenylacetate)；磷酸酶抑制剂；皮西巴尼(picibanil)；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；胎盘素(placetin)A；胎盘素B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟菲尔钠；泊非霉素；氯泼尼松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻(microalgal)；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡哆醛化的血红蛋白聚氧乙烯偶联物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化的瑞替普汀；依替膦酸铼Re186；根霉素；核酶；RII维甲酰胺(retinamide)；罗谷亚胺；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽；罗喹美克；卢比格酮(rubiginone)B1；卢伯西(ruboxyl)；沙芬戈；伞托平(saintopin)；SarCNU；萨可菲醇(sarcophytol)A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；索尔醇(solverol)；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；斯卡霉素(spicamycin)D；螺莫司汀；脾脏五肽(splenopentin)；海绵他汀(spongistatin)1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯提酰胺(stipiamide)；基质分解素抑制剂；斯菲诺辛(sulfinosine)；强效血管活性肠肽拮抗剂；素拉迪塔(suradista)；苏拉明；苦马豆碱；合成粘多糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；碲吡喃洋(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；十氧化四氯(tetrachlorodecaoxide)；四佐胺(tetrazomine)；泰立拉汀(thaliblastine)；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；本紫红素乙酯锡；替拉扎明；二氯环戊二烯钛；拓扑森汀(topsentin)；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦衍生的生长抑制因子；脲激酶受体拮抗剂；伐普肽；瓦立奥林(variolin)B；载体系统，红细胞基因治疗；维拉雷琐；藜芦明；瓦尔丁(verdins)；维替泊芬；长春瑞滨；威科萨汀(vinxaltine)；维他辛(Vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；和净司他丁斯酯。

止吐剂的示例包括但不限于：甲氧氯普胺、吗丁啉、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹酰胺、氨醇醋茶碱、溴必利、安基敏、氯波必利、赛克利嗪、晕海宁、芬尼、多拉司琼、氯苯甲嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼，及其混合物。

镇痛剂的示例包括但不限于，阿片类烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄基吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地素吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、乙氧硝唑芬太尼、海洛英、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、酮基杜冷丁、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、镇痛新、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、苄基磺胺、三甲利定、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定和曲马多。

消炎剂的示例包括但不限于，阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、丙嗪、普拉洛芬、牟罗洛芬(muroprofen)、曲奥洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬、氨布洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、叠氮吲酸、阿西美辛、芬噻唑酸、环氯茚酸、奥匹酸(oxpinac)、甲芬那酸、甲氯灭酸、氟灭酸、尼氟酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、塞来考昔、罗非考昔和皮质类固醇(例如氯泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松)。

抗病毒剂的示例包括但不限于羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、潘它夫西地(pentafuside)、1,-D-呋喃核苷-1,2,4-三唑-3羧酰胺、9-(2-羟基-乙氧基)甲基鸟嘌呤、金刚烷胺、5-碘代-2'-脱氧尿苷、三氟胸苷、干扰素、阿糖腺苷、蛋白酶抑制剂、胸苷激酶抑制剂、糖或糖蛋白合成抑制剂、结构蛋白合成抑制剂、结合与吸附抑制剂、和核苷类似物如阿昔洛韦、喷昔洛韦、伐昔洛韦和更昔洛韦。

抗抑郁剂的示例包括但不限于、舍曲林、去甲替林、阿米替林、丙咪嗪、氟苯哌苯醚、氟戊肟胺、米那普仑、米氮平、米赛林、丁氨苯丙酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮、苯甲吗啉、阿米替林、氯丙咪嗪和氟西汀。

免疫抑制剂的示例包括但不限于：他克莫司、西罗莫司、环孢菌素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯基嘌呤和霉酚酸酯。

本发明在研究与兽医和医学应用中都有用处。合适的对象通常是哺乳动物对象。本文所用术语“哺乳动物”包括但不限于人、非人灵长类、牛、绵羊、山羊、猪、马、猫、狗、兔、啮齿类(如大鼠或小鼠)等。人对象包括新生儿、婴儿、少儿、成人和老年对象。

在具体实施方式中，所述对象是患有疲劳和/或预期将经历疲劳的人对象。在其它实施方式中，本发明所述方法中所用对象是疲劳的动物模型。

上述本发明的化合物可按已知技术配制用于在药学载体中给予。参见"TheScience and Practice of Pharmacy(《雷明登药物科学与实践》)"(第21版，2005)。本发明所述药物制剂的制备中，所述化合物通常与可接受的载体等混合。当然，所述载体必须是可接受的，这意味着它与该制剂的任何其它成分相容，且必须对患者无害。所述载体可以是固体或液体，或兼有，并可与所述化合物配制成单位剂量制剂，例如片剂，其可含有从0.01％或0.5％到95％或99％重量的所述化合物。本发明的制剂中可包括一种或多种化合物，可用任何熟知的药学技术制备，包括混合所述混合物，可选包括一种或多种辅助成份。

本发明所述制剂包括适于口服、经直肠、外用、粘膜(如舌下)、阴道、胃肠外(如皮下、肌肉内、皮内、或静脉内)、外用(即，皮肤和粘膜表面，包括气道表面)和透皮给予的制剂，但任意给定情况中的最适途径将取决于待治疗症状的特性和严重程度并取决于所用的具体活性化合物的特性。

适于口服给药的制剂可以离散单元的形式存在，例如在各种含有预定量活性化合物的胶囊、扁胶囊、锭剂、或片剂中以粉末或颗粒形式；在水性或非水性液体中以溶液或悬液形式；或以水包油乳液剂或油包水乳液剂形式存在。这类制剂可通过任何适当的药学方法制备，其包括将所述化合物与合适载体结合(载体可含有上述的一种或多种辅助成分)。本发明所述制剂的制备通常通过使所述化合物与液体载体，或精细磨碎的固体载体或二者均匀且紧密地结合，然后，需要时使所得混合物成形。例如，可通过压缩或模塑含所述化合物的粉末或颗粒制备片剂，可选与一种或多种辅助成分一起压缩或模塑。压缩片剂可通过在合适的机器中将任选与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、和/或表面活性剂/分散剂混合的处于自由流动形式如粉末或颗粒的活性成份进行压缩来制得。模塑片剂可通过在合适机器中模塑用惰性液态粘结剂湿润的粉末状化合物来制得。

适于粘膜(舌下)给予的制剂包括含有活性成分和调味基料，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶的锭剂；和含有活性成分和惰性基料如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的软锭剂。

适于胃肠外给予的本发明制剂包含所述化合物的无菌水性与非水性注射溶液，其制备优选与预期接受者的血液等渗。这些制剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，它们使该组合物与预期接受者的血液等渗。水性或非水性无菌悬剂可含有助悬剂和增稠剂。所述制剂可装在单位/剂量(例如，在注射器或其他注射装置中)或多剂量容器中，例如密封的安瓿和药瓶，也可在冷冻-干燥(冻干)条件下保存，临用前只需要加入无菌液体载体如盐水或注射用水即可使用。临用的注射溶液和混悬液可以由前述无菌粉末、颗粒和片剂进行制备。例如，本发明的一个方面提供在密封容器内以单位剂量形式包含一种或多种化合物的可注射、稳定、无菌组合物。所述化合物以冻干物形式提供，该冻干物能用适当的药学上可接受载体复溶以形成适于注射入对象的液体组合物。所述单位剂量形式通常包含约1μg到约10g所述化合物。所述化合物基本不溶于水时(例如，偶联于脂质时)，可用足量生理上可接受的乳化剂将所述化合物乳化于水性载体中。此类有用的乳化剂之一为磷脂酰胆碱。

适于经直肠给予的制剂优选为单位剂量栓剂。这些栓剂可通过混合所述化合物与一种或多种常规固相载体如可可脂，然后使所得混合物成形制得。

适于皮肤外用的制剂优选为油膏剂、乳膏剂、乳液、糊剂、凝胶、喷剂、气雾剂或油剂。可用载体包括石油膏、羊毛脂、聚乙二醇、醇类、透皮增强剂，及其两种或多种的组合。

适于透皮给予的制剂可以是适配成与接受者的外皮保持长时间紧密接触的离散贴剂形式。适于透皮给予的制剂也可通过离子透入法递送(参见如Pharm.Res.3:318(1986))，并通常采用所述化合物的任选缓冲水性溶液形式。合适的制剂包含柠檬酸或bis\tris缓冲剂(pH 6)或乙醇/水并含有0.1-0.2M活性成分。

可由本文所述化合物制备其他药物组合物如水基乳液。在这种情况下，所述组合物将含有足量药学上可接受的乳化剂以乳化所需量的化合物。特别有用的乳化剂包括磷脂酰胆碱和卵磷脂。

除化合物外，药物组合物还可含有其他添加剂如pH-调节添加剂。具体地，有用的pH-调节剂包括酸如盐酸，碱或缓冲剂如乳酸钠、乙酸钠、磷酸钠或葡萄糖酸钠。此外，所述组合物可含有微生物防腐剂。有用的微生物防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲醇。通常在所述制剂装入设计用于多剂量使用的小瓶中时使用所述微生物防腐剂。本领域熟知的其他添加剂包括如防粘剂、消泡剂、抗氧化剂(例如抗坏血酸棕榈酸盐、丁羟茴香醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)和生育酚如α-生育酚(维生素E))、防腐剂、螯合剂(如EDTA)、粘度调节剂、张度剂(例如，糖如蔗糖、乳糖或甘露醇)、调味剂、着色剂、除臭剂、遮光剂、助悬剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂、及其混合物。这些添加剂的量可由本领域技术人员按所需的具体特性容易地确定。

所述添加剂也可包含增稠剂。合适的增稠剂可以是本领域已知并采用的那些，包括如药学上可接受的聚合材料和无机增稠剂。用于本发明药物组合物的示范性增稠剂包括聚丙烯酸酯和聚丙烯酸共聚树脂如聚丙烯酸/甲基丙烯酸树脂、纤维素和纤维素衍生物包括：烷基纤维素如甲基-、乙基-和丙基-纤维素；羟烷基-纤维素如羟丙基-纤维素和和羟丙烷基-纤维素如羟丙基-甲基-纤维素；酰基化纤维素如醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基-纤维素；及其盐如羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮，包括例如聚-N-乙烯基吡咯烷酮和乙烯基吡咯烷酮共聚物如乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯共聚物；聚乙烯树脂，例如包括聚乙酸乙烯酯和醇，以及其他聚合材料包括黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸，例如海藻酸及其盐如海藻酸钠；和无机增稠剂如凹凸棒石、膨润土和硅酸盐包括亲水性二氧化硅产品如烷基化(例如甲基化)硅胶，特别是胶态二氧化硅产品。可包括上述的这些增稠剂，例如，以提供持续释放效果。但是，当旨在口服给予时，前述增稠剂的使用通常不必要，且通常不优选。在其他方面，如预见外用施用时，指出增稠剂使用。

在以下实施例中对本发明进行更详细地描述，这些实施例只是说明性的，因为许多修改和变化对本领域技术人员来说是显而易见的。

实施例1

评估8只消除下丘泌素细胞的发作性睡眠病小鼠(前食欲肽原(prepororexin)/共济失调3型蛋白(Ataxin-3)转基因)及其同窝野生型小鼠中(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯(也称为R228060，本文称作测试混合物)在50-150mg/kg PO剂量下对不同睡眠参数的影响，比较所述影响与参比促清醒混合物莫达非尼的影响。所述测试混合物显示野生型和发作性睡眠病小鼠中的清醒次数均显著增加，并能使发作性睡眠病小鼠的睡眠模式正常化。

方法

用SleepSign(KS公司(Kissei Comtech))获取多道生理仪信号(EEG和EMG)，睡眠阶段用观察评分为10秒期的清醒、非REM睡眠和REM睡眠。评分标准是：清醒以失同步的低幅混合频率(>4Hz)EEG和高EMG活性为特征。也可出现节律性α波(8-9Hz)(具有高EMG活性)。非REM以EMG活性降低(相较清醒)的同步高幅低频(0.25-4Hz)为特征。REM睡眠中的EEG活性与清醒时相似，具有失同步的混合频率低幅波。也可出现具有降低EMG活性的节律性α波(8-9Hz)。REM睡眠期间的EEG活性降至更低，且在很多情况中完全没有。在REM睡眠中的EMG跟踪中可能显见一些肌肉颤搐。

在ZT 2(开启光照后2小时)或ZT 14(关闭光照后2小时)口服给予3种药物剂量的测试混合物(50,100和150mg/kg PO)和载剂，监控药物给予后6小时对睡眠的影响(采集注射药物后30小时的睡眠数据，并供后续分析)。莫达非尼的剂量为50和200mg/kg PO(和载剂)，且莫达非尼也在ZT 2和ZT14时给予。

若一些小鼠的多道生理仪信号不足以对睡眠阶段作精确评分(尤其是EMG较差)，则排除这些动物的数据，数据分析中最少包括5只动物(野生型小鼠中暗期最高剂量测试化合物为例外，n＝4)，图中标出动物数量。

分析测试化合物和莫达非尼在各动物中对清醒、非REM睡眠、REM睡眠量(累积秒数)，6小时内各睡眠阶段的次数和平均清醒/睡眠时长(秒)的影响，计算各基因型中各参数的平均。化合物对清醒和睡眠量的影响有助于评估促清醒能力，而各睡眠阶段的次数和平均清醒/睡眠时长为评估睡眠分段的参数。安非他明和莫达非尼是目前用于治疗各种病因相关EDS的两种主要促清醒化合物，已知它们在正常和EDS情况下提高清醒时间并延长清醒时长。

通过这些数据分析，评估了测试化合物在嗜眠发作中的促清醒与治疗效果，并将所述效果与莫达非尼的效果进行比较。下丘泌素缺陷型和野生型小鼠间效果的比较非常有助于确定测试化合物的促清醒是否取决于下丘泌素的供应，以及在发作性睡眠病小鼠中是否由于下丘泌素配体缺陷而对测试化合物接受机制的灵敏度可能有变化。

结果

休息期间对睡眠的影响：在野生型和下丘泌素缺陷型小鼠中均观察到测试化合物非常有效的促清醒效果。该效果为剂量依赖性，给予50、100和150mg/kg PO的测试化合物在大多数野生型和发作性睡眠病小鼠中引起持续清醒最长分别达3、4和5小时。在此期间，非REM和REM睡眠被完全抑制。给予测试化合物后未见异常EEG模式，延长清醒后发生的睡眠由多道生理仪评估为正常。

相比之下，莫达非尼的促清醒效果中等，且200mg/kg莫达非尼的促清醒效果与50mg/kg测试化合物大致相当。但是，在给予50mg/kg测试化合物后，莫达非尼不强烈减少REM睡眠。此外，测试化合物有效减少REM睡眠，这与莫达非尼的效果形成对比。

活跃期间对睡眠的影响：通过在活跃期给予化合物重复同一实验。在活跃期，发作性睡眠病小鼠的睡眠时间比野生型小鼠长。野生型动物通常在给予载剂后几乎3小时内保持清醒。与光照期间观察到的效果类似，测试化合物在野生型和发作性睡眠病小鼠中都剂量依赖性提高清醒。但是在暗期，野生型小鼠中的促清醒效果较细微，因为基线水平的清醒量较高且仅观察到较小的效果。对比之下，在发作性睡眠病小鼠中观察到更显著的促清醒效果，给予100和150mg/kg测试化合物后这些小鼠的清醒量提高到野生型小鼠的水平，表明测试化合物使发作性睡眠病小鼠的睡眠/清醒量正常化。类似地，发作性睡眠病小鼠中非REM与REM睡眠被测试化合物降低，且非REM与REM睡眠的量也降低至野生型小鼠的水平。在这些小鼠中给予莫达非尼后，也观察到相似效果，但要微弱得多。尽管莫达非尼剂量依赖性提高发作性睡眠病小鼠的清醒，高剂量莫达非尼(200mg/kg)未使清醒量提高到野生型的基线水平。

实施例2

在包括C57BL/6J、AKR/J和DBA/2J的3种小鼠系中检测测试化合物和d-安非他明对警醒状态的影响。测试化合物显示基因型依赖性提高清醒，且清醒时间比d-安非他明长。

方法

在2期持续72小时的时段中记录至少7只纯系C57BL/6J、AKR/J和DBA/2J的成年雄性小鼠。每期的最初24小时视为的基线，然后次日注射盐水，第一期的下一天注射150mg/kg测试化合物，第二期的下一天则注射5mg/kg d-安非他明。两期之间相隔7天(清除期)，所有注射均为腹膜内(IP)并在光照开始(9am)时以5ml/kg的体积进行。

结果

d-安非他明对入睡的剂量反应效应：C57BL/6J小鼠每日注射1、2、4、5和8mg/kg d-安非他明并计算睡眠潜伏期(图1A)。D-安非他明在1-5mg/kg之间以剂量依赖性方式引起清醒，但8mg/kg相较5mg/kg没有进一步提高清醒量。基于这些数据，选择5mg/kg的剂量用于比较实验。图1B显示5mg/kg d-安非他明后与150mg/kg测试化合物后的睡眠潜伏期比较。测试化合物在150mg/kg剂量引起长达持续4.5小时的清醒，且以注射盐水后的清醒潜伏期为参比的清醒时间未显示基因型效应(图1B，内图)。但是，与剂量反应实验相比(图1A)，5mg/kgd-安非他明未引起与150mg/kg测试化合物所引起的相同清醒量。有意思的是，d-安非他明在AK小鼠(长睡者)引起的清醒比在D2小鼠(短睡者)中短，表明d-安非他明有基因型依赖性效果(图1B，内图)。

对警醒状态的影响：整个72小时内的清醒小时数见图2。尽管注意到小鼠系间一些显著差异，测试化合物(上图)和d-安非他明(中图)具有非常相似的效果，区别在于测试化合物引起的清醒时间显著长于安非他明(下图)。

实施例3

检测急性给予测试化合物后大鼠的睡眠-清醒构成。用30mg/kg测试化合物处理显著提高活跃清醒，影响到给药后最初3-4小时内的轻度睡眠、深度睡眠和REM睡眠的时间。因此，测试化合物在注射后立即显示中枢活性，表现为大鼠中睡眠-清醒结构的改变，其效应的功能性峰值在i.p.给予后2小时左右。

方法

在Harlan公司(德国博尔兴)提供的雄性成年SD大鼠中进行实验，手术时体重为240-260g。动物饲养于消音室中设置在IVC架上的全景Plexiglas笼(25x 33x 18cm)中(独立通风笼)。大鼠提供有用于身份识别的微芯片，并在研究过程中保持在受控环境条件下：22±2℃室温，相对湿度60％，12:12亮-暗循环(从12:00时至00:00时光照打开，光强度～100勒克斯)，提供标准实验室食料，自来水随意可得。

在异氟烷吸入麻醉下，将大鼠放在立体定位装置中。除去头皮的卵形区，露出的头骨无骨膜。头盖骨内钻入3个小孔而不穿透硬脑膜以装接3个固定的不锈钢螺丝(直径1mm)用于前叶和顶叶脑电图(EEG)的多道生理记录。在矢状缝两侧立体定位放置2个电极(离前囱AP+2mm、L-2mm；和AP–6mm,L 3mm，而第3个(参比)电极拧在小脑处。切牙棒(incisor bar)位于耳棒中心下–5mm。为3记录眼电图(EOG)肌动电流图(EMG)，将不锈钢导线分别置于眼眶周围和插入颈肌(nuckal muscle)。电极(不锈钢导线，7N51465T5TLT，51/46TeflonBilaney，德国)与栓(未来电气公司(Future Electronics)：0672-2-15-15-30-27-10-0)，小的内插物(履带销(track pin)；Dataflex：TRP-1558-0000)装入8孔接头。最后，用牙科粘固剂将电极固定于头盖骨。动物单独饲养并使其恢复至少1周。术后10天，动物在其笼舍中于记录程序栖息2周。用导线将大鼠定期与转轴连接，转轴使其在监控EEG、EOG和EMG活动时可自由活动。

测试时仅使用符合所需标准的大鼠，即动物体重为300-700g，多道生理信号质量良好，若重复利用对象则清除期至少14天，且2次连续测试期中无故障。对各化合物，在32只手术动物中进行2次EEG记录，这些动物随机分为4个处理情况(每个情况n＝8只大鼠)。首次记录期开始于14:00时并在给予盐水后持续16小时(n＝32只大鼠)。第二记录期在给予盐水和不同剂量测试化合物(1、3和10mg/kg)、可卡因(3、10与30mg/kg i.p.)或安非他明(3、10、30mg/kg i.p.)后进行相同时间。所有化合物溶解于盐水并以10ml/kg体重的体积给予。对照情况中给予等体积盐水。

结果

给予测试化合物使睡眠-清醒状态的分布发生显著变化(见图3，左图)。给予最低剂量测试化合物(3mg/kg i.p.)后的16小时记录期中观察到睡眠-清醒结构的轻微改变。观察到轻度睡眠总量提高(+26％，p<0.05)且从轻度睡眠以及深度睡眠向清醒的趋向提高(分别为+46％，p<0.001；+15％，p<0.05)，表明该剂量测试化合物后睡眠分段的情况(p<0.05)(见表1)。

表1

数值表示8只大鼠的均值±s.e.m。*p<0.05：威尔科克森秩和检验(Wilcoxon-Mann-Whitney rank sum test)表明药物与载剂间的统计学显著性。

在10mg/kg i.p.剂量下，测试化合物引起的睡眠-清醒构成改变与轻度睡眠总时长的显著提高(+24％，p<0.05)和从REM睡眠向活跃清醒转变的显著提高(+16％，p<0.05)相关(见表2和3)。在记录期的最初90分钟内，观察到有利于提高活跃清醒时间的深度睡眠时长显著降低(见图3，左图)(p<0.05)。

表2

数值表示8只大鼠的均值±s.e.m。*p<0.05：威尔科克森秩和检验表明药物-载剂比较的统计学显著性。

表3

数值表示8只大鼠的均值±s.e.m。*p<0.05：威尔科克森秩和检验表明药物-载剂比较的统计学显著性。

在最高剂量(30mg/kg i.p.)下，测试化合物使睡眠-清醒周期分布发生显著变化(见图3)。变化包括在所记录的16小时注射后时间段中活跃清醒总时间的显著提高(+19％，p<0.05)，被动清醒(-29％，p<0.05)、轻度睡眠(-20％，p<0.05)以及REM睡眠(–25％，p<0.05)总时间的降低(见表2)。此外，与总睡眠时间相比，测试化合物引起深度睡眠时间提高和REM睡眠时间减少(p<0.05)(见表3)。

在给予测试化合物后的最初3小时观察到活跃清醒的显著增强(p<0.01)。同时，观察到睡眠时间大量减少，例如轻度睡眠(p<0.01)、深度睡眠(p<0.01)和REM睡眠(p<0.01)，然后有反弹效应，特别是给予所述测试化合物后3小时的深度睡眠增加。后一效应在记录中的光照期持续约7小时(见图1)。应注意到测试化合物活性的发生几乎是即时的，即在给药后最初30分钟左右。

活跃清醒总时间的大量提高和被动清醒、轻度睡眠和REM睡眠的减少分别是由于这些睡眠-清醒阶段期间出现次数的提高(+19％，p<0.05)和减少(-30％，p<0.05；-23％，p<0.05；-24％，p<0.01)。但是，这些睡眠清醒状态的平均时长没有改变。

如表所示(见表3)，测试化合物在30mg/kg下导致从轻度睡眠和REM睡眠向清醒转变数量的提高(p<0.05)，因此表明睡眠分段的指示。对睡眠潜伏期的检测发现给予测试化合物后有显著变化(见表1)。测试化合物在10和30mg/kg下导致发生REM睡眠的潜伏期显著延长。

本发明的发现表明在腹膜内注射后测试化合物几乎立即显示中枢活性，持续至少4小时其效应峰出现在给予后约2小时。在所测最低记录3mg/kg下，仅观察到对睡眠-清醒构成的轻微效应。在中等(10mg/kg)特别是最高测试剂量30mg/kg下观察到睡眠参数的变化。睡眠-清醒分布的改变在记录期的最初3小时最显著，其特征为活跃清醒时间大幅提高，而被动清醒、轻度睡眠、深度睡眠和REM睡眠的时间缩短。有意思的是，测试化合物产生深度睡眠时间得到恢复的反弹效应，该状态的时间显著提高直至7小时。

该比较研究所观察到的效果清楚表明所述测试化合物在30mg/kg下在给药开始时具有精神刺激剂样的性质，随后是显示为深度睡眠增强的睡眠倾向提高，指向对睡眠内稳态的潜在间接效应。总体来说，测试化合物在30mg/kg下的效应情况和在最低剂量1mg/kg下给予安非他明所观察到的情况在效应模式、程度和持续时间方面都非常相似。

实施例4

本研究的主要目标是确定测试化合物的2个目标剂量(200和400毫克/天)与安慰剂相比在6周内治疗患有中度或重度严重抑郁症而无精神病特征的成人对象的功效。使用活性比较剂(氟苯哌苯醚)以辅助区分阴性研究与失败的研究。此外，退出审查旨在收集测试化合物预期外的益处以改进临床开发项目。测试化合物的一种或两种剂量对情绪和安宁的多种二级功效变量显示显著强于安慰剂的功效，表明测试化合物的抗抑郁活性。此外，测试化合物还对身体活力/健康评级、减弱悲伤或抑郁，和精神活力与动力有积极效果。

方法

本项随机、双盲、平行分组、活性与安慰剂对照的多中心研究在美国(23个中心)和加拿大(4个中心)进行。有两个阶段：治疗前阶段(筛选/清除与基线考察)和6周的双盲治疗阶段。包括阳性对照氟苯哌苯醚以评估试验灵敏度。清除禁忌物质后(若需要)，对象随机指定(1:1:1:1)以接受定标至目标剂量200毫克/日或400毫克/日的测试化合物、匹配安慰剂、和固定剂量(20毫克/日)的氟苯哌苯醚。研究药物每日给予两次，持续6周。在双盲阶段每周评估功效与安全性。完成研究的对象进行退出审查("您的健康与安宁")并完成评估临床试验药物治疗益处(ABCD)的问卷(仅在美国)。

结果

失眠是测试化合物组最常见的治疗所引起的不良事件(200mg：24％；400mg：35％)，相比之下安慰剂组有10％、氟苯哌苯醚组有17％的失眠，但失眠未引起很多中断或显著的救助药物应用。图4按治疗组和星期显示失眠普遍性。测试化合物组以及氟苯哌苯醚组的失眠在第一周最常见。各治疗组的失眠持续时间通常相似。

美国测试点的退出审查和自评以及对研究中治疗益处的盲试ABCD问卷的结果为从对象的角度解读TC-MDD-201的结果提供了背景。退出审查的数据表明最常见的积极经历包括所有4组中情绪和安宁的改善。这一结论得到ABCD问卷数据的支持，问卷数据中试验期间改善最多的健康方面是“悲伤和抑郁的减轻”。通常来说，情绪是最先改善的症状，其改善在接受研究药物最初三周内最显著(退出审查数据)。

通常，4个治疗组之间在ABCD问卷的51个项目上少有区别。那些显著区别通常在安慰剂和活性药物之间最强烈(即“身体活力/健康”、“悲伤或抑郁的减轻”和“精神活力或动力”)，而在活性药物组之间则不然。在事后分析中，观察到测试化合物200mg、测试化合物400mg和氟苯哌苯醚分别在问卷的14、8和14个项目上统计学显著性优于安慰剂。但是，在测试化合物400mg与测试化合物200mg之间，或氟苯哌苯醚与测试化合物之间(两个剂量组合评分)，ABCD问卷的所有51个项目均未见统计学显著性差异。

上述为本发明的说明，不构成对本发明的限制。本发明由下列权利要求限定，其中包括这些权利要求的等价形式。本文引用的所有出版物、专利申请、专利、专利公开和任何其他参考文献的均通过引用全文纳入用于在参考文献所在语句和/或段落中提供教导。

Claims (15)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯或其前药在制备通过提高身体活力和精神活力来治疗或预防对象疲劳所用药物中的用途：

所述药物被给予有需要的对象以递送所述治疗或预防有效量的所述化合物、盐、酯或前药；式中：

R_x选自氢，1-8个碳原子的低级烷基，选自F、Cl、Br和I的卤素，含1-3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基和含1-3个碳原子的硫代烷氧基；

x是1-3的整数，前提是x是2或3时R可以相同或不同；

R₁和R₂可以彼此相同或不同，并独立地选自氢、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和3-7个碳原子的环烷基；

或R₁和R₂可一同形成被选自氢、烷基、芳基和杂芳基的基团取代的5-7元杂环，其中所述环状化合物可包含1-2个氮原子和0-1个氧原子，其中所述氮原子彼此间或与所述氧原子不直接相连。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R是氢且x＝1。

3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，其中R、R₁和R₂都是氢且x＝1。

4.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其特征在于，所述式I化合物是：

或其药学上可接受的盐、酯或前药。

5.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述式I化合物是基本不含其它对映体的对映体，或者是对映体混合物，其中以所述化合物的一种对映体为主。

6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，其中一种对映体为主达至少90％的程度。

7.如权利要求5所述的用途，其特征在于，其中一种对映体为主达至少98％的程度。

8.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述化合物是

或其药学上可接受的盐、酯或前药。

9.如权利要求1-8中任一项所述的用途，其特征在于，所述疲劳与疾病、失调或病症相关。

10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述疾病、失调或病症选自抑郁、癌症、多发性硬化症、帕金森病、阿耳茨海默病、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、慢性疼痛、创伤性脑损伤、艾滋病和骨关节炎。

11.如权利要求1-8中任一项所述的用途，其特征在于，所述疲劳与治疗或药物相关。

12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述治疗或药物选自化疗、放疗、骨髓移植和抗抑郁治疗。

13.如权利要求1-12中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物与其他药剂或治疗同时给予。

14.如权利要求1-12中任一项所述的用途，其特征在于，在可能导致疲劳的事件之前、与可能导致疲劳的事件同时、和/或在疲劳开始后给予所述化合物。

15.如权利要求1-14中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物的治疗或预防有效量从0.01毫克/千克/剂到300毫克/千克/剂。