CN101272776B - 氨基甲酸酯在制备治疗物质滥用相关疾病药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种在有需要的患者中预防、治疗或缓解物质滥用相关疾病的方法，该方法包括给予患者有效量的选自式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的形式，其中苯基在X上被1-5个选自氟、氯、溴和碘的卤原子取代；以及R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(且其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。另外，还包括将本发明化合物与一或多种已知治疗物质滥用相关疾病的化合物共同给药的方法。

Description

氨基甲酸酯在制备治疗物质滥用相关疾病药物中的用途
发明领域
本发明涉及预防、治疗或缓解物质滥用相关疾病的方法。更具体的讲，本发明涉及单独或与其它药物联合使用某些卤化的2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯或二氨基甲酸酯化合物预防、治疗或缓解物质滥用相关疾病(包括药物依赖、滥用和物质诱导的疾患)的方法。 
发明背景 
物质滥用相关疾病包括与滥用药物相关的疾病，并且包括应用精神作用物质所致精神障碍(如药物依赖与滥用)和物质诱导的病症(如物质戒断综合征和物质诱发的精神病和心境障碍)。药物依赖是一种认知、行为和生理症状的集合，所述症状是受影响的个体尽管有明显的物质相关问题，仍继续使用该物质的基本特征。 
很多药物可引起依赖性或身体和/或心理癖嗜。阿片类(如海洛英、阿片、吗啡等)、拟交感神经药(如可卡因、苯异丙胺、去氧麻黄碱等)、镇静催眠药(如酒精、苯并二氮杂
Figure 200580051664X_4
类、巴比妥类、吸入剂、苯环利定类等)以及具有阿片和拟交感神经效应组合作用的那些药物(如尼古丁等)被认为是引起依赖性或身体和/或心理癖嗜的药物。 
药物依赖和成瘾特征在于服用该物质的嗜欲或强迫性，且不能限制其摄取。另外，药物依赖与药物耐受性、反复给药后药物作用的丧失以及当药物未被耗尽时停药、出现身体和行为症状有关。如果重复给药导致对各剂量的反应相应增加，即出现致敏作用。耐受性、致敏作用和戒断是证明中枢神经系统中变化的现象，其由引起成瘾性的药物的持续使用引起。这些变化刺激成瘾的个体继续服用所属药物，尽管具有严重的社会、法律、身体和/或专业的后果。 
对多巴胺释放和/或重摄取的直接、间接或跨突触的变化一直与由成瘾行为导致的病症相关，并促进和/或增强药物的使用，例如在“奖赏缺乏综合征(Reward Deficiency Syndrome)”中所述。多巴胺是一种单胺神经递质，其在感觉、边缘和运动系统中的信息前脑整合中发挥生理功能。由于已在具有较少多巴胺受体等位基因的个体中发现多巴胺能功能降低，因此多巴胺受体似乎是一种援助或奖赏基因(rewardgene)。多巴胺受体基因的变体一直与以下症状相关：酒精中毒、肥胖症、病理性赌博、注意缺陷多动性障碍、图雷特氏综合征(Tourettesyndrome)、可卡因依赖性、尼古丁依赖性、多种物质滥用和其它药物依赖性。 
尝试治疗物质依赖的方法包括药物和行为介入法。治疗法包括单独给予药物(如丁氨苯丙酮、纳曲酮、阿坎酸等)或与其它各种阻断多巴胺再吸收或增强多巴胺释放的药物联合给予。还一直任选将药物疗法与行为矫正疗法一起联合治疗成瘾性(参见Hoffman et al.，Front.Neuroendocrinol.，1998，19(3)：187-231；Hitri et al.，Clin.Pharmacol.，1994，17：1-22；Noble，Alcohol Supp.，1994，2：35-43；Blum et al.，Pharmacogenetics，1995，5：121-141；US Pat.5,039,680，US Pat.5,075,341，US Pat.5,232,934，US Pat.5,556,837，US Pat.5,556,838，US Pat.5,574,052，US Pat.5,762,925，US Pat.6,593,367，US Pat.6,109,269，US Pat.6,716,868，US Pat.App.20030144271，PCT App.WO0141763)(均结合到本发明中作为参考)。 
物质滥用是一种物质使用的不适应性模式，已通过与重复使用该物质相关的再发性和明显的有害结果所证明。这些问题至少12个月期间内重复出现。 
物质诱导的疾病指很多种由于所述物质对中枢神经系统的生理作用而引起的暂时性或更为慢性的症状。这些紊乱可在使用所述物质之中或随后不久出现。这些包括急性中毒和戒断以及多种物质-诱发的精神错乱，如妄想症、持续性痴呆、持续性遗忘症、精神病、心境障 碍、焦虑症、性功能障碍和睡眠障碍。 
参见美国精神病学协会(The American Psychiatric Association)，Washington，DC(1994)出版的第四版精神疾病的诊断和统计手册(Diagnostic And Statistical Manual of Mental Disorders)，(DSM-IV)，第175-272页(结合到本发明中作为参考)。 
目前对预防、治疗或缓解由不同类型可滥用药物导致的物质滥用相关疾病的有效药物疗法仍存在需求。尤其是对小分子化合物存在一种需求，所述化合物可容易被合成，其是神经递质途径有效和稳定的调节剂和补充剂，并可用于预防、治疗或缓解物质滥用相关疾病，包括物质使用病症，如物质依赖(药物成瘾)和物质滥用，以及物质诱导的疾病，包括但不限于：急性中毒和戒断症以及物质-诱导的精神错乱，如妄想症、持续性痴呆、持续性遗忘症、精神病、心境障碍、焦虑症、性功能障碍和睡眠障碍。 
Bossinger等已在美国专利3,265,728(结合到本发明中作为参考)中描述了下式的取代的苯基烷基氨基甲酸酯化合物，其可用于治疗中枢神经系统疾病，具有安神、镇静和肌肉松弛作用： 
Figure S200580051664XD00031
其中R1是氨基甲酸酯或者在烷基中包含1-3个碳原子的烷基氨基甲酸酯；R2是氢、羟基、包含1-2个碳原子的烷基或羟基烷基；R3是氢或包含1-2个碳原子的烷基；以及X可以是卤素、甲基、甲氧基、苯基、硝基或氨基。 
Bossinger等已在美国专利3,313,692(结合到本发明中作为参考)中描述通过给予下式化合物，用氨基甲酸酯介导镇静和肌肉松弛的方法： 
Figure S200580051664XD00041
其中W代表含有少于4个碳原子的脂族基团，其中R1代表芳族基团，R2代表氢或包含少于4个碳原子的烷基，X代表氢、羟基、包含少于4个碳原子的烷氧基或烷基或者下式基团： 
Figure S200580051664XD00042
其中B代表一种有机杂环、脲基或肼基胺基团或式-N(R3)2，其中R3 代表氢或包含少于4个碳原子的烷基。 
Choi等已在美国专利6,103,759(结合到本文中作为参考)中描述光学纯形式的取代的苯基烷基氨基甲酸酯化合物，其能有效地用于治疗和预防中枢神经系统紊乱，包括惊厥、癫痫、中风和肌肉痉挛，并可用于治疗中枢神经系统疾病，尤其作为抗惊厥剂、抗癫痫剂、神经保护剂和作用中枢的肌肉松弛剂，尤其是作为下式的卤素取代的2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯和二氨基甲酸酯化合物： 
Figure S200580051664XD00043
其中一种对映体占优势，并且其中苯环在X处被1-5个选自氟、氯、溴或碘的卤原子取代，且R1、R2、R3、R4、R5和R6各自选自氢和被带有选自下列取代基的苯基任选取代的带有1-4个碳原子的直或支链烷基：氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基。描述了纯的对映体形式和对映体混合物，其中在上式代表的各化合物的混合物中，一种对映体占优势；优选一种对映体占约90％或90％以上的优势； 且最优选占约98％或98％以上的优势。 
近来的临床前研究已显示先前未被认可的药理学性质，其提示取代的苯基烷基氨基甲酸酯的一种形式可用于预防、治疗或缓解多种物质相关性疾病。这样的其单氨基甲酸酯和二氨基甲酸酯化合物先前未被描述可用于预防、治疗或缓解物质相关性病症，如药物依赖和多种物质诱导的疾病。 
发明概述 
本发明涉及一种在有需要的患者中预防、治疗或缓解物质滥用相关疾病(包括物质依赖或药物成瘾)的方法，该方法包括给予患者有效量的式(I)或式(II)的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的形式，其中所有变量如本文中定义。 
Figure S200580051664XD00051
式(I)，    或                      式(II) 
本发明还涉及一种使用式(I)或式(II)化合物预防、治疗或缓解物质诱导的疾病或由使用诱发依赖性或成瘾性药物所致病症或疾病的方法。 
本发明的方法包括使用式(I)或式(II)化合物调节与疾病和紊乱及其症状相关的物质依赖或成瘾的作用，或者调节与这些疾病或病症相关的生理事件的作用，即物质滥用相关疾病。 
发明详述 
本发明涉及一种在有需要的患者中预防、治疗或缓解物质滥用相 关疾病的方法，该方法包括给予患者有效量的选自式(I)或式(II)的化合物： 
Figure S200580051664XD00061
式(I)                           式(II) 
或其药学上可接受的形式，其中 
苯基在X处被1-5个选自氟、氯、溴和碘的卤原子取代；以及 
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(且其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。 
本发明还涉及一种在有需要的患者中预防、治疗或缓解物质滥用相关疾病(包括物质依赖或药物成瘾)的方法，该方法包括给予患者有效量的包含药学上可接受的载体和选自式(I)或式(II)化合物的药用组合物。 
本发明还包括在有需要的患者中预防、治疗或缓解物质滥用相关病症或疾病以及由使用成瘾性药物导致的病症的方法，以及调节与疾病或病症及其病症相关的成瘾性影响或者与这些疾病或病症相关的生理事件的影响的方法，该方法包括给予患者有效量的选自式(I)或式(II)的化合物或者给予患者有效量的包含药学上可接受的载体和选自式(I)或式(II)化合物的药用组合物。 
本发明还包括预防、治疗或缓解物质滥用相关疾病(包括药物依赖)的方法，该方法包括联合给予需要此种治疗的患者有效量的组合药物，所述组合药物具有选自式(I)或式(II)的化合物或者包含药学上可接受的载体和选自式(I)或式(II)的化合物的药用组合物以及有效量的一 或多种已知治疗物质滥用相关疾病的化合物。已知治疗物质滥用相关疾病的化合物包括但不限于：纳曲酮、纳洛酮或其它阿片受体拮抗剂、氟西汀或其它SSRI抗抑郁药、促甲状腺素释放激素类似物、文拉法辛或其它SNRI抗抑郁药、MAO抑制剂抗抑郁药、三环抗抑郁药、丁氨苯丙酮、碳酸锂、抗惊厥剂、阿坎酸、戒酒硫(安塔布司)、钙通道阻断剂、5-羟色胺拮抗剂、GABA-改变药、多巴胺能药和N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)谷氨酸受体调节剂等。 
本发明方法还包括在有需要的患者中预防、治疗或缓解物质滥用相关疾病，其包括在同时具有行为矫正的治疗方案中给予有效量的本发明的化合物和药用组合物或其组合药物。 
本发明包括选自式(I)或式(II)的化合物或其药用组合物在制备预防、治疗或缓解物质滥用相关疾病(如药物依赖和滥用)和物质诱导的疾病的药物中的用途。 
本发明方法中使用的选自式(I)的化合物的实例包括式(I)的对映体或其中一种对映体占优势的对映体混合物中的式(I)的对映体。 
本发明方法中使用的选自式(II)的化合物的实例包括式(II)的对映体或其中一种对映体占优势的对映体混合物中的式(II)的对映体。 
对于其中一种对映体占优势的式(I)或式(II)的对映体混合物，所述对映体占大约90％或90％以上的优势。本发明的实例还包括其中所述对映体占大约98％或90％以上优势的对映体混合物。 
式(I)或式(II)的所述化合物的其它实例包括其中X是氯的化合物，其中X取代在式(I)或式(II)的苯环的邻位上，且其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均为氢。 
本发明方法的实例包括选自式(I)或式(II)的对映体或其中一种对映体占优势的对映体混合物的用途，其中X是氯，且其中X在苯环的邻位取代。 
本发明方法还包括选自式(I)或式(II)的对映体或其中一种对映体占优势的对映体混合物的用途，且其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均 为氢。 
对于其中一种选自式(I)或式(II)的对映体占优势的对映体混合物，所述对映体占大约90％或90％以上。本发明范围内的对映体混合物还包括那些其中所述对映体占大约98％或98％以上的混合物。 
本发明涉及一种在有需要的患者中预防、治疗或缓解物质滥用相关疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的选自式(Ia)或式(IIa)的对映体或者选自其中一种对映体占优势的式(Ia)或式(IIa)的对映体混合物： 
Figure S200580051664XD00081
式(Ia)                            式(IIa) 
或其药学上可接受的形式，其中 
苯基在X处被1-5个选自氟、氯、溴和碘的卤原子取代；以及 
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(且其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。 
本发明方法的实例包括选自式(Ia)或式(IIa)的对映体或其中一种对映体占优势的对映体混合物的用途，其中X是氯，且其中X取代在苯环的邻位上。 
本发明方法还包括选自式(Ia)或式(IIa)的对映体或其中一种对映体占优势的对映体混合物的用途，且其中R1、R2、R3、R4、R5和R6 均为氢。 
对于其中一种选自式(Ia)或式(IIa)的对映体占优势的对映体混合物，所述对映体占大约90％或以上的优势。本发明范围内的对映体混合物还包括那些其中所述对映体占大约98％或以上优势的混合物。 
本发明涉及一种在有需要的患者中预防、治疗或缓解物质滥用相关疾病的方法，该方法包括给予患者有效量的选自式(Ib)或式(IIb)的对映体或者选自其中一种对映体占优势的式(Ib)或式(IIb)的对映体混合物： 
Figure S200580051664XD00091
式(Ib)                              式(IIb) 
对于其中一种选自式(Ib)或式(IIb)的对映体占优势的对映体混合物，所述对映体占大约90％或90％以上。本发明范围内的对映体混合物还包括那些其中所述对映体占大约98％或98％以上的混合物。 
本发明涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的形式。当可存在本发明化合物的其它晶体或多晶型时，它们也意欲包括在本发明的范围之内。 
术语“形式”指式(I)或式(II)化合物的各种异构体及其混合物。术语“异构体”指具有相同组成和分子量但差别在于物理和/或化学性质的化合物。这些物质具有相同数量和种类的原子，但结构不同。所述结构差别可以在构成上(几何异构体)或者在旋转偏振光平面的能力上(立体异构体)。术语“立体异构体”指空间原子排列不同的相同构成的异构体。对映体和非对映体是立体异构体，其中一个非对称取代的碳原子作为手性中心起作用。术语“手性”指一种在其镜像中不重叠的分子，即不存在对称轴和平面或中心。 
本领域技术人员清楚本发明化合物作为外消旋体、对映体及其对映体混合物的形式存在。选自式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)或 式(IIb)的氨基甲酸酯对映体在苄基位含有不对称的手性碳，它是与苯环相邻的脂族碳(在结构式中通过星号表示)。 
术语“外消旋体”或“外消旋混合物”指等摩尔量的两种对映体的化合物，其中该化合物无旋光活性。术语“旋光活性”指手性分子或手性分子的非外消旋混合物旋转偏振光平面的程度。 
术语“对映体”指彼此为镜像且并不重叠的一对分子中的一个。术语“非对映体”指不为相关镜像关系的立体异构体。符号“R”和“S”代表围绕手性碳原子的取代基的构象。符号“R*”和“S*”指围绕手性碳原子的取代基的相对构象。 
本文所述的异构体描述符“R”、“S”、“S*”或“R*”用于标明相对于核心分子的原子构型，意欲根据文献中所定义应用(IUPACRecommendations for Fundamental Stereochemistry(Section E)，PureAppl.Chem.，1976，45：13-30)(结合到本发明中作为参考)。 
本发明化合物可根据Bossinger′728(结合到本发明中作为参考)、Bossinger′692(结合到本发明中作为参考)和Choi′759(结合到本发明中作为参考)所述制备。应清楚本领域普通技术人员可选择本发明化合物上的取代基和取代模式，提供化学上稳定的并可通过本领域已知的技术以及本发明所提出的那些方法很容易合成的化合物。 
本发明提供一种在有需要的患者中预防、治疗或缓解药物依赖的方法，该方法包括给予患者有效量的选自式(I)或式(II)的化合物。 
本发明还提供一种式(I)或(II)化合物在预防、治疗或缓解物质诱导的疾病中的使用方法。 
本发明方法包括所述化合物用于调节与疾病或病症及其症状相关的物质依赖的影响或者与这些疾病或病症相关的生理事件的影响的用途。 
本发明方法还包括所述化合物的用途，其中所述化合物是选自式(I)或式(II)的化合物的对映体；或者其中所述化合物是选自式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)或式(IIb)的对映体；或者其中所述化合物是选自其中所述 对映体占优势的对映体混合物中式(I)或式(II)化合物的对映体；或者其中所述化合物是选自其中所述对映体占优势的对映体混合物中式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)或式(IIb)的对映体。 
本发明方法还包括包含药学上可接受的载体和选自式(I)或式(II)化合物的药用组合物的用途，其用于在有需要的患者中预防、治疗或缓解物质滥用相关疾病，包括由使用成瘾性药物导致的疾病或病症，或者用于调节成瘾性相关的疾病或病症及其相关症状的作用或者调节与这些疾病或病症相关的生理事件的作用。 
这些方法包括选自式(I)或式(II)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的患者中预防、治疗或缓解物质滥用相关疾病，包括由使用成瘾性药物导致的疾病或病症，或者用于调节成瘾性相关的疾病或病症及其相关症状的作用或者调节与这些疾病和病症相关的生理事件的作用。 
在当化合物具有足够碱性或酸性以形成稳定的、无毒的酸性或碱性盐时的情况下，给予盐形式的所述化合物是适合的。药学上可接受的盐的实例是有机酸加成盐，其由形成生理上可接受的阴离子的酸形成，如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α- 
磷酸甘油。还可形成适合的无机酸盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。 
药学上可接受的盐可通过使用本领域熟知的标准方法获得，例如通过使足够碱性的化合物(如胺)与适当的酸反应，得到生理学上可接受的阴离子。还可制备羧酸的碱金属盐(例如钠、钾或锂盐)或碱土金属盐(例如钙盐)。 
本发明方法还涉及一种在有需要的患者中预防、治疗或缓解物质滥用相关疾病(包括由使用成瘾性药物导致的药物成瘾疾病或病症)的方法，或者用于调节成瘾性相关的疾病或病症及其相关症状的作用或者调节与这些疾病或病症相关的生理事件的作用的方法，该方法包括 给予患者有效量的式(I)或式(II)化合物、其药用组合物、含有一或多种所述化合物的药用组合物或者含有一或多种所述化合物以及一种安全且有效量的一或多种其它药物的药用组合物。 
术语“物质依赖”也指“药物成瘾”，指对阿片类(如海洛英、阿片、吗啡等)、拟交感神经药(如可卡因、苯异丙胺、去氧麻黄碱等)、镇静催眠药(如酒精、苯并二氮杂
Figure 200580051664X_5
类、巴比妥类、苯环利定类等)、具有组合作用的那些药物(如尼古丁等)及其混合物的身体和/或心理癖嗜。 
词组“物质滥用相关疾病”也称为“由使用成瘾性药物引起的疾病和紊乱”和“与疾病和紊乱及其症状相关的成瘾性”和“与这些疾病和紊乱相关的生理学事件”，指药物戒断症，如酒精戒断症(伴有或不伴有知觉障碍和/或精神错乱)、安非他明戒断症、可卡因戒断症、尼古丁戒断症、阿片戒断症、镇静剂戒断症、安眠药戒断症、抗焦虑剂戒断症(伴有或不伴有知觉障碍和/或精神错乱)、尼古丁戒断症(伴有或不伴有与戒烟有关的紊乱)、以及由于其它物质引起的戒断症状、戒断过程开始时物质诱导的焦虑症；甚至在长期不存在环境触发诱导下的易受嗜瘾性；戒断过程开始时物质诱导的心境障碍；和戒断过程开始时物质诱导的睡眠紊乱以及其它物质诱导的疾病，包括但不限于急性中毒和戒断以及物质-诱导的精神错乱，如妄想症、持续性痴呆、持续性遗忘症、精神病、心境障碍、焦虑症、性功能障碍和睡眠障碍。 
术语“预防、治疗或缓解”指(i)在可能易感染所述疾病或病症和/或其影响但尚未被诊断患有此病的动物中，预防疾病、紊乱或病症；(ii)抑制或阻止所述疾病、紊乱或病症的发展，以及(iii)缓解或引起所述疾病、紊乱或病症的退化。 
涉及物质滥用相关疾病时，术语“预防、治疗或缓解”还指抑制对药物滥用的心理癖嗜或身体耐受，以及缓解或阻止由药物依赖引起的戒断症状。 
术语“给药”指一种用本发明化合物预防、治疗或缓解药物依赖、 预防、治疗或缓解由使用成瘾性药物导致的疾病或病症、或者调节成瘾性相关的疾病和病症及其相关症状的作用或者调节与这些疾病或病症相关的生理事件的作用的方法。这些方法包括在治疗过程中的不同时期或者以组合形式同时，治疗或预防性给予有效量的本发明化合物、组合物或药物。预防性给药在表现特征为药物成瘾的症状之前发生，使得在疾病进程中预防、治疗、缓解或者另外延迟由使用成瘾性药物导致的疾病和病症、或者成瘾性相关的疾病和病症及其相关症状的作用或者与这些疾病和病症相关的生理事件的作用。可将本发明方法进一步理解为囊括本领域技术人员所构思的所有可能的治疗或预防性治疗方案。 
术语“患者”指用为治疗、观察或试验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。 
术语“有效量”指通过研究者、兽医、医生或其它临床医师寻找的、引起组织、系统、动物或人中的生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，其包括治疗性减轻正被治疗或预防的疾病或病症的症状。 
选自式(I)或式(II)化合物或其药用组合物的有效量可以为约0.01μg/Kg/剂量至约300mg/Kg/剂量。有效量还可以是约0.01μg/Kg/剂量至约100mg/Kg/剂量。所设计的有效量可以从约0.05μg/Kg/剂量至约10mg/Kg/剂量。另一有效量包括从约0.1μg/Kg/剂量至约5mg/Kg/剂量。因此，对于具有约70Kg体重的患者来讲，本文所述的每剂量单位(例如片剂、胶囊、散剂、注射剂、栓剂、茶匙剂等)所含的活性成分的有效量的范围可以为约700ng/剂量至约21g/剂量。 
术语“组合物”指含有本发明化合物的产物(如含有特定量的特定组分的产物，以及由特定量的特定组分的这些组合直接或间接形成的任何产物)。 
术语“药物”指在有需要的患者中用于预防、治疗或缓解物质滥用相关疾病(如药物依赖、药物滥用或物质诱导的疾病)的产物。 
术语“药学上可接受的”指具有足够纯度和质量的用于制备本发明的组合物或药物的分子实体和组合物。由于在本发明范围之内同样包括人用(临床和非处方药)和兽用，因此制剂可包括人用或兽用的组合物或药物。 
术语“其药学上可接受的盐”指本发明化合物的酸式或碱式盐，其具有用于形成本发明的组合物或药物制剂的足够的纯度和质量，并具有药物制备所用的耐受性和足够的无毒性。 
可将选自式(I)或式(II)化合物或其药用组合物或其药学上可接受的盐通过任何常规的给药途径给予，包括但不限于口服、肺、腹膜内、静脉、肌内、皮下、经皮、颊、鼻、舌下、眼、直肠和阴道途径。另外，涉及神经系统的给药包括但不限于现有的技术、大脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内或近脊柱传递或者通过带有或不带有泵装置的颅内或脊椎内针刺或导管传递。 
本领域技术人员将很容易了解提供治疗或预防作用的任何剂量或频次的给药都适用于本发明。 
给药方案可根据患者的需要(包括与所治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重和饮食、制剂的规格、疾病症状的进展和给药的方式和时间)和应用的具体的式(I)或式(II)化合物或其药用组合物或其药学上可接受的盐而变化。本领域技术人员可很容易确定所给予的最佳剂量，并按需要调节适当的治疗或预防水平的剂量。可应用每日给予或周期给药的用法。 
优选以口服或非肠道的方式，在有需要的患者中，给予供预防、治疗或缓解物质滥用相关疾病(如药物依赖、药物滥用或物质诱发的病症)的式(I)或式(II)化合物或其药用组合物或其药学上可接受的盐。 
与本发明方法一致的是，可将式(I)或式(II)化合物或此处所述的其药用组合物或其药学上可接受的盐分别给予、治疗过程中的不同时间给予或者以分开的组合形式或以单一的组合形式同时给予。有利地，将选自式(I)或式(II)的化合物或其药用组合物以单次日剂量给予， 或者可将该总的日剂量通过连续传递或者以每日2、3或4次的分剂量给予。因此，可将本发明理解为包括连续、同时或交替治疗的所有此类方法和给药方案，术语“给药”应作如此解释。 
为制备本发明的药用组合物，可首先根据常规的药物混合技术，将作为活性成分的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐与药用载体密切混合，其中载体可根据所要求的给药的制剂形式(如口服或非肠道)采用多种形式。 
适合的药学上可接受的载体为本领域所熟知的。可在美国药学协会和英国药学会出版的药物赋形剂手册(The Handbook ofPharmaceutical Excipients)中发现各种药学上可接受的载体的描述。 
药用组合物的配制方法已在很多种出版物中描述，如药物剂型：片剂.第二版.修订并补充.1-3卷，Lieberman等编辑；药物剂型：胃肠外药物.1-2卷，Avis等编辑；和药物剂型：分散系统.卷1-2，Lieberman等编辑；Marcel Dekker，Inc出版。 
药用组合物优选为通过口服、鼻内、舌下、眼内、经皮、非肠道、直肠、阴道、吸入或吹入途径给药的单位剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂、小胶囊、软胶囊、锭剂、颗粒剂、散剂、无菌注射溶液或混悬液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器装置或栓剂。另外，组合物可以以适合每周一次或每月一次给药的形式呈现，或者组合物可适合提供一种肌内注射的制剂。 
在制备用于口服给药的固体剂型的药用组合物中，如片剂、丸剂、胶囊剂、小胶囊、软胶囊、锭剂、颗粒剂或散剂(各自包括速释、定时释放和缓释制剂)，适合的载体和添加剂包括但不限于稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂等。如果要求，可通过标准技术将片剂包被糖衣、明胶衣、薄膜衣或肠溶衣。 
为制备固体剂型，可将主要的活性成份与药用载体(例如常规的制片成份，如稀释剂、粘合剂、粘性物、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂和助流剂)混合。可将甜味剂和矫味剂加入到咀嚼固体剂型中，以改善 口服剂型的可口性。另外，可向固体剂型中加入或使用着色剂和包衣以减轻药物识别性或达到美观的作用。可将这些载体与活性药物制成剂型，以提供一种具有治疗释放特性的、准确、适合剂量的活性药物。 
在制备供口服、局部和非肠道给药的具有液体剂型的药用组合物中，可使用任何常用的药用介质或赋形剂。因此，对于液体单位剂型，如混悬剂(即胶体、乳剂和分散液)和溶液剂，适合的载体和添加剂包括但不限于药学上可接受的湿润剂、分散剂、絮凝剂、增厚剂、pH控制剂(即缓冲剂)、渗透剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂(即控制微生物生长等)，并且可使用液体介质。各液体剂型并不需要以上所列的所有的成分。其中供口服或注射给药的可结合本发明的新组合物的液体剂型包括但不限于水溶液、适当矫味的糖浆、水性或油性混悬液以及带有食用油(如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油)的矫味的乳剂，以及酏剂和类似的药用介质。 
生物实验实施例
按以下实验实施例评估本发明化合物用于预防、治疗或缓解物质滥用相关疾病，由使用成瘾性药物导致的疾病和病症，或者用于调节成瘾性相关的疾病和病症及其相关症状的作用或者调节与这些疾病和病症相关的生理事件的作用的活性，但所述实施例并不打算以任何方式限制本发明。 
采用一种修改的公开方法，用喜欢酒精的大鼠测试本发明化合物，即一种测定人的急性和慢性药物成瘾的模型(参见，Rezvani，AH等，酒精和酒精中毒(Alcohol&Alcoholism)，Vol.25，No.5，pp.573-575，1990，Rezvani AH等，酒精和酒精中毒(Alcohol and Alcoholism)(Oxford)，2000，35(1)，76-83)。 
材料和方法 
在14日的期间内，对试验和对照处理组的每组10只大鼠口服给予剂量范围为约10-90mg/kg的式(Ib)的对映体。所反映的试验条件以 评估饮酒的模式(例如单独或多重事件)。 
动物： 
使用成熟雄性选择性饲养的喜欢酒精(P)的大鼠。所述选择性饲养的喜欢酒精(P)的大鼠具有特征并广泛用于研究不同化合物对自愿饮酒的影响(Rezvani等，1990，1991，1992a，1992b，1999，2000，2002；2003；Murphy等，1988；Overstreet等，1992，1999；Li和McBride，1995)。 
在22±1℃的恒定室温下，并在12:12光-暗循环(8:00-20:00，暗)下，将大鼠个别饲养于铁丝笼中。给予动物喂食Agway Prolab大鼠/小鼠/仓鼠3000配方食物(formula)和任意量的水。 
方案： 
建立基线酒精摄取量：使用标准双瓶选择方法测定酒精摄取量(如Murphy等，1988；McBride等，1990；Rezvani等，1990，1991，1993，1995，1997，Rezvani和Grady，1994所述)。 
先给动物自由饮用装在有刻度的Richter管中的水1日。第一日后，连续3日仅给予动物10％(v/v)的乙醇溶液。在这期间，动物习惯于从Richter管中饮用，并且习惯于酒精的味觉和药理作用。因此，在至少连续3周和整个研究期间，给予动物自由饮用水和10％乙醇溶液。大鼠自由食用食物。记录治疗后6和24小时时的水和酒精摄取量，然后测定24小时食物摄取量。每日测定动物体重。 
I期.急性给药： 
在建立稳定基线的乙醇、食物和水的摄取量后，采用随机治疗次序，在每日相同时间每日给予大鼠(通过管饲法)媒介物或三种剂量(10、30和90mg/kg)之一的所述化合物。治疗给予之间的间隔至少为3日。记录治疗给予后6和24小时时的酒精和水摄取量，然后纪录24小时食物摄取量。使用每组总计8-10只动物。所有动物均完成急性给药研究阶段。 
II期.慢性给药： 
在每日给予(通过管饲法)一次或者媒介物或者试验化合物的首次 用于试验的大鼠上，测试慢性给予试验化合物对乙醇摄取量和对试验化合物的抗嗜欲性影响的耐受性的作用。根据急性给药研究阶段的结果，选择45mg/Kg的试验化合物剂量作为慢性给药的有效剂量。然后用该最有效的剂量作为慢性给药阶段的剂量，并连续给予14日。记录每次治疗给药后6和24小时时的酒精和水摄取量，然后测定24小时食物摄取量。 
数据的统计分析 
将结果以平均值±SEM(平均值的标准误差)表示。通过将消耗的10％的乙醇体积(ml)乘以0.7893(代表乙醇密度的因子)/体重(kg)，计算乙醇摄取量(g/kg)。按下式计算酒精喜爱率，以百分数表示(消耗的乙醇体积(mL)/总流体摄取量(mL))×100(按Rezvani和Grady，1994；Rezvani等.，1997中所述)。治疗组和对照组之间的统计差异通过使用多重比较的ANOVA和Turkey Student′st检验测定。 
结果 
表1提供各治疗组的数据，表明试验化合物对急性乙醇和水的摄取量的影响。在约45mg/kg及以上的剂量下，试验化合物对乙醇摄取量有明显的影响，而对试验化合物对乙醇摄取量的影响未产生耐受性。 
表1 
     日   酒精摄取量   (g/Kg) 水摄取量 (g/kg) 酒精喜爱率 (％) 总流体摄入量 (mL/Kg)  体重 (g)
   Veh   药物  Veh   药物  Veh   药物  Veh   Drug  Veh  药物
 BL  5.30  5.30  30    30  71    71  97    97  384  384
 1  3.70  1.61  36    62  58    28  82    82  412  418
 2  4.00  1.31  31    60  64    24  82    76  414  415
 3  4.70  1.37  19    60  76    24  78    77  417  413
 4  4.80  1.03  27    68  71    16  88    81  418  415
 5  5.20  1.24  27    68  72    21  94    83  421  419
 6  5.30  1.10  20    61  78    21  87    75  425  421
 7  5.30  1.85  21    48  77    34  89    71  428  424
 8  5.60  2.21  20    52  79    35  91    80  432  426
 9  5.40  2.19  18    40  81    45  86    67  436  429
 10  6.00  3.06  17    44  83    52  93    83  437  431
 11  5.40  2.93  16    30  82    57  88    67  440 435
 12  4.20  2.67  20    27  73    58  73    60  442 436
 13  4.40  2.37  31    48  65    42  87    78  439 431
 14  4.40  2.32  46    54  59    40  102    83  448 437
以上实例的参考文献 
1.Cowen M.S.，Rezvani A.H.，Jarrett B和Lawrence A.J.戒酒后Fawn-Hooded大鼠的酒精消耗量：纳曲酮的作用和u-载荷受体密度的变化(Ethanol consumption by Fawn-Hooded rats following abstinence：Effects of naltrexone and changes in u-upload receptors density)。Alcohol：Clint.Exp.Res.23：1008-1014，1999. 
2.Fare C.K.，Rezvani A.H.，Overstreet D.H和O′Malley S.酒精中毒的组合药物疗法：一种新治疗方法(Combination pharmacotherapy inalcoholism：A hovel treatment approach)。CNS Spectrums 5：70-76，2000. 
3.Johnson B.A.，Ait-daoud N.，Bowden C.L.，DiClemente，Roche J.D.，Lawson K.口服托吡酯对酒精依赖性的治疗：一种随机化的对照试验(Oral topiramate for treatment of alcohol dependence：a randomizedcontrolled trial)。The Lancet 361：1677-1685，2003. 
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9.Overstreet D1H，Keung W.M.，Rezvani A.H.，Massi M.，Lee D.Y.酒精中毒的草药疗法：前景和可能的问题(Herbal remedies foralcoholism：Promises and possible pitfalls)。Alcol.Clin.Exp.Res.27：177-185，2003. 
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11.Rezvani，A.H.，D.H.Overstreet和D.S.Janowsky.酒精偏爱和 Fawn-Hooded大鼠的药物诱导的酒精摄取量的减少(Drug-inducedreductions in ethanol intake in alcohol preferring and Fawn-Hooded rats)。酒精和酒精中毒(Alcohol and Alcoholism)，Suppl.1：433-437，1991. 
12.Rezvani，A.H.，Garbutt，J.C，Shimoda，K.，Garges，P.L.，Janowsky，D.S.，Mason，G.A.新的TRH类似物TA-0910减少偏爱酒精大鼠对酒精偏爱的程度(Attenuation of alcohol preference in alcoholpreferring rats by a novel TRH analogue TA-0910)。Alcoholism Clin ExpRes 16：326-330，1992a. 
13.Rezvani，A.H.，Garges，P.L.，Miller，D和Christopher J.Gordon.MDMA减少两个饮酒大鼠品系的酒精消耗量(Attenuation of alcoholconsumption by MDMA in two strains of alcohol drinking rats)。Pharmacol Biochem Behav 43：103-107，1992b. 
14.Rezvani，A.H.，Grady，D.R和Olgierd Pucilowski.尼莫地平，Ca2+通道拮抗剂，减少偏爱酒精大鼠对酒精偏爱的程度(Nimodipine，aCa2+ channel antagonist，attenuates alcohol preference in alcoholpreferring rats)。Drugs in Development 2：143-151，1993. 
15.Rezvani，A.H和Grady，D.R.芬氟拉明对具有血清素机能障碍的Fawn-Hooded大鼠酒精消耗量的抑制(Suppression of alcoholconsumption by fenfluramine in Fawn-Hooded rats with serotonindysfunction)。Pharmacol Biochem Behav 48：105-110，1994. 
16.Rezvani，A.H.，Peek，A.E.，Grady，D.R和O.Pucilowski.抑制一氧化氮的合成减少两个饮酒大鼠品系的酒精消耗量(Inhibition of nitricoxide(NO)synthesis attenuated alcohol consumption in two strains ofalcohol preferring rats)。Pharmacol Biochem Behav 50：265-270，1995. 
17.Rezvani A.H.，Overstreet D.H.，Ying Y和Clark Jr.E.金丝桃提取物(St.John′s Wort)减少两个饮酒大鼠品系的酒精摄取量(Attenuation of alcoholintake by the extract of hypericum perforatum(St.John′s Wort)in two strains of alcohol preferring rats)。Alcohol&Alcoholism 34：699-705，1999. 
18.Rezvani A.H.Overstreet D.H.，Mason G.A.，Janowsky D.S.，Hamedi M.，Clark Jr和Ying Y.组合药物疗法：小剂量纳曲酮、氟西汀和TRH拟似物的混合物减少三个饮酒大鼠品系的酒精摄取量(Combination pharmacotherapy：A mixture of small doses of naltrexone，fluoxetine，and a TRH analog reduces alcohol intake in three strains ofalcohol preferring rats)。Alcohol&Alcoholism：35：76-83，2000. 
19.Rezvani A.H.，Overstreet D.H.，Perfumi M，Massi M.治疗酒精依赖性的植物衍生物(Plant derivatives in the treatment of alcoholdependency)。Pharmacot.Biochem.Behav.75：593-606，2003. 
引用的文献 
本文引用的所有参考文献均通过引用全文结合到本发明中作为参考，且用于相同范围的所有目的，如同为所有目的将各单独的出版物或专利或专利申请特定或个别地指明通过全文引用结合到本发明中作为参考一样。此处的参考文献的讨论仅意欲包括由其作者做出的主张，且不认为对任何参考文献构成现有技术。申请人保留对所引用的参考文献的准确度和贴切性作出挑战的权力。 
本发明不受限于本申请中所述的各具体的实施方案，所述方案仅作为对本发明的各个方面的单纯示例性说明。在不背离本发明的精神和范围下，可对本发明进行多种修饰和改变，这对于本领域技术人员而言将书显而易见的。除本发明列举的那些方法外，本领域技术人员从上述说明书中将明白本发明范围之内的功能性等价方法。这样的修饰和改变意欲包括在所附权利要求书的范围内。本发明仅受限于所附的权利要求书的术语，以及等价于这些权利要求所要求的全部范围。 

Claims (39)

1.选自式(I)或式(II)的氨基甲酸酯化合物：
Figure FSB00000806784100011
式(I)，或式(II)
或其药学上可接受的盐，其中
苯基在X处被选自氟、氯、溴和碘的1-5个卤原子取代；和，
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代，其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代；
在制备用于在有需要的患者中预防、治疗或缓解酒精戒断症或酒精依赖的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中X是氯。
3.权利要求1的用途，其中X在苯环的邻位取代。
4.权利要求1的用途，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均为氢。
5.权利要求1的用途，其中式(I)化合物选自式(I)的对映体，或其中一种对映体占优势的式(I)对映体的对映体混合物。
6.权利要求5的用途，其中对映体混合物中的所述式(I)对映体占90％或90％以上。
7.权利要求6的用途，其中对映体混合物中的所述式(I)对映体占98％或98％以上。
8.权利要求1的用途，其中式(II)化合物选自式(II)的对映体，或其中一种对映体占优势的式(II)对映体的对映体混合物。
9.权利要求8的用途，其中对映体混合物中的所述式(II)对映体占90％或90％以上。
10.权利要求9的用途，其中对映体混合物中的所述式(II)对映体占98％或98％以上。
11.权利要求1的用途，其中所述酒精戒断症伴有知觉障碍和/或精神错乱。
12.权利要求1的用途，其中所述有效量为0.01μg/Kg/剂-300mg/Kg/剂。
13.选自式(I)或式(II)的对映体或者其中一种对映体占优势的对映体混合物中的式(I)或式(II)的对映体：
Figure FSB00000806784100021
式(I)                        式(II)
或其药学上可接受的盐，其中
苯基在X处被选自氟、氯、溴和碘的1-5个卤原子取代；和，
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代，其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代；
在制备用于在有需要的患者中预防、治疗或缓解酒精戒断症或酒精依赖的药物中的用途。
14.权利要求13的用途，其中X是氯。
15.权利要求13的用途，其中X在苯环的邻位取代。
16.权利要求13的用途，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均为氢。
17.权利要求13的用途，其中对映体混合物中的式(I)对映体占90％或90％以上。
18.权利要求17的用途，其中对映体混合物中的式(I)的对映体占98％或98％以上。
19.权利要求13的用途，其中对映体混合物中的式(II)对映体占90％或90％以上。
20.权利要求19的用途，其中对映体混合物中的式(II)的对映体占98％或98％以上。
21.权利要求13的用途，其中所述酒精戒断症伴有知觉障碍和/或精神错乱。
22.权利要求13的用途，其中所述有效量为0.01μg/Kg/剂-300mg/Kg/剂。
23.权利要求13的用途，其中选自式(I)或式(II)的对映体是选自式(Ia)或式(IIa)的对映体或者选自其中一种对映体占优势的对映体混合物中的式(Ia)或式(IIa)的对映体：
Figure FSB00000806784100031
式(Ia)                            式(IIa)
或其药学上可接受的盐，其中
苯基在X处被选自氟、氯、溴和碘的1-5个卤原子取代；和，
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代，其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。
24.权利要求23的用途，其中X是氯。
25.权利要求23的用途，其中X在苯环的邻位取代。
26.权利要求23的用途，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均为氢。
27.权利要求23的用途，其中对映体混合物中的式(Ia)对映体占90％或90％以上。
28.权利要求27的用途，其中对映体混合物中的式(Ia)的对映体占98％或98％以上。
29.权利要求23的用途，其中对映体混合物中的式(IIa)对映体占90％或90％以上。
30.权利要求29的用途，其中对映体混合物中的式(IIa)的对映体占98％或98％以上。
31.权利要求23的用途，其中所述酒精戒断症伴有知觉障碍和/或精神错乱。
32.权利要求23的用途，其中所述有效量为0.01μg/Kg/剂-300mg/Kg/剂。
33.权利要求13的用途，其中选自式(I)或式(II)的对映体是选自式(Ib)或式(IIb)的对映体或者选自其中一种对映体占优势的对映体混合物中的式(Ib)或式(IIb)的对映体：
Figure FSB00000806784100041
式(Ib)                    式(IIb)
或其药学上可接受的盐。
34.权利要求33的用途，其中对映体混合物中式(Ib)对映体占90％或90％以上。
35.权利要求34的用途，其中对映体混合物中的式(Ib)的对映体占98％或98％以上。
36.权利要求33的用途，其中对映体混合物中式(IIb)对映体占90％或90％以上。
37.权利要求36的用途，其中对映体混合物中的式(IIb)的对映体占98％或98％以上。
38.权利要求33的用途，其中所述酒精戒断症伴有知觉障碍和/或精神错乱。
39.权利要求33的用途，其中所述有效量为0.01μg/Kg/剂-300mg/Kg/剂。
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