TWI453014B - 治療或預防疲勞之方法 - Google Patents

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TWI453014B
TWI453014B TW099120382A TW99120382A TWI453014B TW I453014 B TWI453014 B TW I453014B TW 099120382 A TW099120382 A TW 099120382A TW 99120382 A TW99120382 A TW 99120382A TW I453014 B TWI453014 B TW I453014B
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Gary Bream
Stephen E Butts
Susan Marie Melnick
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Sk Biopharmaceuticals Co Ltd
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Description

治療或預防疲勞之方法
本發明係關於一種本發明化合物用於治療及/或預防疲勞(包括與疾病或治療相關之疲勞)之用途。
疲勞係疲倦或缺乏能量，其一般不會因為休息或睡眠而減輕。疲勞係諸多疾病及病症之常見副作用，其包括抑鬱症、癌症、多發性硬化症、帕金森氏症(Parkinson's disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、慢性疲勞症候群、肌纖維痛、慢性疼痛、創傷性腦損傷、艾滋病(AIDS)、及骨關節炎。疲勞亦可能來自投與某些藥物或療法，如化療、放射治療、骨髓移植、及抗抑鬱劑。極少有疲勞之有效療法之報告。
本發明提供一種用於治療或預防疲勞(例如與疾病或治療相關之疲勞)之改良方法。
本發明提供一種治療及/或預防個體之疲勞(例如與疾病及/或治療相關之疲勞)之方法，其包括對有此需要之個體遞送治療或預防有效量之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯，
其中Rx 係選自由以下組成之群之一員：氫、1至8個碳原子之低碳數烷基、選自F、Cl、Br及I之鹵素、含有1至3個碳原子之烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基、及含有1至3個碳原子之硫烷氧基；x係1至3之整數，限制條件為當x係2或3時，R可相同或不同；R1 及R2 可彼此相同或不同且係獨立地選自由以下組成之群：氫、1至8個碳原子之低碳數烷基、芳基、芳烷基、及3至7個碳原子之環烷基；或R1 及R2 可連接形成經選自由以下組成之群之一員取代的5至7-員雜環：氫、烷基、及芳基，其中該環狀化合物可包括1至2個氮原子及0至1個氧原子，其中該等氮原子不直接連接彼此或氧原子。
在本發明之一實施例中，該疲勞係與特定疾病、失調症或病症相關，其包括(但不限於)抑鬱症、癌症、多發性硬化症、帕金森氏症(Parkinson's disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、慢性疲勞症候群、肌纖維痛、慢性疼痛、創傷性腦損傷、艾滋病、及骨關節炎。在另一項實施例中，該疲勞係與用於治療疾病、失調症或病症之特定治療或療法(其包括但不限於：化療、放射治療、骨髓移植、及抗抑鬱藥劑)相關。
在本發明之另一態樣中，該式I化合物係與其他藥劑或療法(例如，用於治療或預防疾病、失調症或病症之藥劑或療法)同時投與。
本發明將更詳細地說明於本文之附圖及以下闡述之說明書中。
本發明可以不同形式體現且不應視為僅限於本文規定之實施例。反之，提供此等實施例使得本發明將係詳盡且完整，且將充分表達給熟習此項技術者本發明之範疇。例如，參考一項實施例說明之特徵可併入其他實施例中，且參考特定實施例說明之特徵可自該實施例中略去。此外，依照本發明，對於熟習此項技術者而言，對本文建議之實施例之大量變化及增加將顯而易見，其並不偏離本發明。
除非另外定義，否則本文使用之所有技術及科學術語具有與一般技藝(本發明所屬技藝)者通常理解相同之定義。在本文之本發明描述中所使用之術語係僅為描述特定實施例之目的，且不希望限制本發明。
本文述及之所有公開案、專利申請案、專利案及其他參考文獻之全文將以引用的方式併入本文中。
定義
本文使用之「一」或「該」可意指一個或多個。例如，「一」個細胞可意指單個細胞或多個細胞。
亦如本文使用之「及/或」係指且包括一或多個與所列項相關之任何及所有可能的組合，及當在替換(「或」)中解釋為缺少組合。
此外，當本文使用之術語「約」係指可測量值(如本發明化合物或藥劑之含量、劑量、時間、溫度、及類似物)時，其意欲包括指定量之±20%、±10%、±5%、±1%、±0.5%、或甚至±0.1%之變化。
本發明組合物之術語「基本上由其組成」(及語法變體)意指該組合物可含有其他組分，只要該其他組分並不顯著改變該組合物。如組合物所用之術語「顯著改變」係指與由所列組分組成之組合物之效果相比，該組合物治療效果增加或減少至少約20%或更多。
本文使用之術語「治療有效量」係指對罹患失調症、疾病或病症之個體具有調節作用(其可係例如有利作用)之本發明組合物之含量，該調節作用包括(如相關技藝所熟知)改善該個體之病症(例如，一或多個症狀)、延緩或減少該病症之發展、及/或改變臨床參數、疾病或病症等。例如，治療有效量可係指改善個體之病症至少5%，例如至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少100%之組合物、化合物或藥劑之含量。
本文使用之術語「預防有效量」係指(如相關技藝所熟知)避免或延遲失調症、疾病或病症(例如，一或多個症狀)之發病，或在發病後降低該失調症、疾病或病症(例如，一或多個症狀)之嚴重度的本發明組合物之含量。例如，預防有效量可係指相對於未投藥，延遲個體病症發病的至少5%，例如至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少100%。
「治療」係指對罹患失調症、疾病或病症(例如，疲勞)之個體具有調節效應(其可係例如有利效應)之任何類型的作用，該調節作用包括(如相關技藝所熟知)改善該個體之病症(例如，一或多個症狀)，延緩或減少該病症之發展，及/或改變臨床參數、疾病或病症等。
「預防」係指避免或延遲失調症、疾病、或病症(例如，疲勞)之發病及/或相對於在缺少本發明方法下將發展的疲勞水準，降低個體之疲勞水準。該預防可係完整的，例如使個體完全沒有疲勞。該預防亦可係部份的，以使個體疲勞的發生率低於彼等在無本發明情況下將發生者。
評估疲勞之方法係相關技藝已知且包括心理測量學量錶，如疲勞嚴重度量錶、HIV-相關的疲勞量錶、情境疲勞量錶、疲勞評估儀器、及慢性疾病治療-疲勞之功能評估。
術語「疲勞」係相關技藝所瞭解，且一般係定義為特徵係通常伴隨有疲倦及厭倦感之減少工作的能力且降低完成效率，及缺乏精神清晰度、聚焦及集中之病症。疲勞可係急性或慢性。疲勞係區別於嗜睡及與嗜睡相關之失調症(如，過度的白天睡眠及嗜眠病)。疲勞亦係區別於由於缺乏充足睡眠而導致的疲倦。
如本文使用之「醫藥上可接受的」意指不係生物上或其他非所需之物質，即該物質可與本發明組合物一起投與給個體，而不會造成實質上有害的生物影響或以有害方式與任何該組合物所含有之其他組分相互作用。該物質將經自然選定以使該活性成份之任何降解最小並使該個體中之有害副作用最小，如熟習此項技術者所熟知(參見，例如，Remington's Pharmaceutical Science；第21版，2005)。用於本發明組合物之示例型醫藥上可接受的載劑包括(但不限於)：無菌無熱原水及無菌無熱原生理鹽水溶液。
如本文使用之「醫藥上可接受的鹽或酯」意指用於本發明之化合物之無毒性鹽或酯，其一般係藉由游離酸與適宜的有機或無機鹼或游離鹼與適宜的有機或無機酸反應製得。此等鹽之實例包括但不限於：醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、穀胺酸鹽、乙醇醯基阿散酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、帕莫酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀、水楊酸鹽、鈉、硬脂酸鹽、鹼式醋酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物、及戊酸鹽。
如本文使用之術語「有此需要之個體」係指目前罹患或可能發展任何以上之症狀或失調症(其包括引起疲勞之任何病症或失調症、或任何其他失調症)之任何個體或病患，其中該個體目前的臨床狀況或預測可自單獨投與一或多種式I化合物或與另一種治療干預(包括但不限於另一種藥物)組合獲益。
如本文使用之術語「與疾病或治療相關之疲勞」及「與疲勞相關的」(及類似術語)係指具有作為其症狀或副作用之一的疲勞之任何疾病、失調症、病症、治療或藥物。
「同時」意指時間上足夠接近，以產生組合的效果(意即，同時可係同一時間，或其可係在短時間內彼此之前或之後發生的兩種或多種事件)。在有些實施例中，「同時」投與兩種或多種化合物意指該兩種化合物係在足夠接近的時間內投與，以使一者之存在改變另一者之生物效應。該兩種化合物可在相同或不同調配物中投與或依序投與。同時投與可藉由在投與前混合該等化合物，或在兩種不同調配物中投與該等化合物來進行，例如，在同一時間點，但在不同的組織位點或使用不同的投與路徑。
術語「烷基」表示含有1至24個碳原子(例如，1至12個碳原子)之直鏈或分支鏈烴鏈。該烷基可含有一或多個雙或三鍵。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、及類似物。
術語「環烷基」係指含有3至24個碳原子(例如，3至12個碳原子)之非芳族環烴基。該環烷基可含有一或多個雙鍵。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。
「經取代之烷基」意指該烷基中之一原子係經(例如)碳、氮、硫、氧、矽、或鹵原子，或者氮、硫、氧、或鹵原子取代之烷基。該術語包括烷基、烯基、炔基及環烷基上之取代基。
可附接至「經取代之烷基」中之該烷基之任何原子的取代基之實例包括環基、雜環基；芳基、雜芳基、胺基、醯胺基、硝基、氰基、疊氮基、羥基、烷氧基、醯氧基、硫烷氧基、醯基硫烷氧基、鹵基、磺酸根、磺醯胺基、酯基、羧酸類、氧(例如，羰基)、及硫(例如，硫羰基)。取代基亦包括賦予該分子改善的水溶性之任何化學官能基(例如，羧酸、羧酸酯、甲醯胺基、嗎啉基、哌嗪基、咪唑基、硫嗎啉基、或四唑基；皆未經取代或經取代)。
術語「烷氧基」表示如上所定義之連接至氧的烷基。
術語「硫烷氧基」表示如上所定義之連接至硫的烷基。
術語「鹵」及「鹵素」係指氟、氯、溴或碘之任何基團。
術語「環」及「環系統」係指包含所述的原子數之環，該等原子係碳，或凡經說明，諸如氮、氧或硫之雜原子。該環本省及其上之任何取代基可在允許形成安定化合物之任何原子處經附接。
術語「芳基」係指芳香族5至8員單環、8至12員雙環、或11至14員三環環系統，其中各環之0、1、2、或3個原子可經取代基取代。芳基之實例包括苯基、萘基及類似物。
術語「雜芳基」係指芳香族5至8員單環、8至12員雙環、或11至14員三環環系統，其如果為單環則包括1至3個雜原子，如果為雙環則包括1至6個雜原子，或如果為三環則包括1至9個雜原子，該等雜原子選自O、N、或S，其中各環之0、1、2、或3個原子可經取代基取代。雜芳基之實例包括吡啶基、呋喃基(furyl)或呋喃基(furanyl)、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基(thiophenyl)或噻吩基(thienyl)、喹啉基、吲哚基、噻唑基、及類似物。
術語「芳烷基」表示係指經如上所定義之芳基取代之如上所定義之烷基。
術語「雜環」係指非芳香族5至8員單環、8至12員雙環、或11至14員三環環系統，其包括如果單環則1至3個雜原子，如果雙環則1至6個雜原子，或如果三環1至9個雜原子，該等雜原子選自O、N、或S，其中各環之0、1、2、或3個原子可經取代基取代。雜環基之實例包括哌啶基、吡咯啶基、二噁烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、及類似物。
適用於芳基、雜芳基、及雜環基之取代基係與適用於烷基之取代基相同。
本發明提供一種用於治療及/或預防個體之疲勞之方法，其包括對有此需要之個體遞送治療及/或預防有效量之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯，
其中Rx 係選自由以下組成之群之一員：氫、1至8個碳原子之低碳數烷基、選自F、Cl、Br及I之鹵素、含有1至3個碳原子之烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基、及含有1至3個碳原子之硫烷氧基；x係1至3之整數、限制條件為當x係2或3時，R可相同或不同；R1 及R2 可彼此相同或不同且係獨立地選自由以下組成之群：氫、1至8個碳原子之低碳數烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、及3至7個碳原子之環烷基；或R1 及R2 可連接形成經選自由以下組成之群之一員取代的5至7-員雜環：氫、烷基、芳基、及雜芳基，其中該環狀化合物可包括1至2個氮原子及0至1個氧原子，其中該等氮原子不直接連接彼此或氧原子。
在一項實施例中，R係氫且x=1。在另一項實施例中，R、R1 、及R2 皆係氫且x=1。在又一項實施例中，該化合物具有如下結構：
該等式I化合物可以對映異構體(例如，R或S對應異構體)形式存在。因此，在一項實施例中，該式I化合物係實質上無其他對映異構體之對映異構體或對映異構體混合物，其中一種該化合物對映異構體為主(對映異構體超量)。在一項實施例中，以一種對映異構體為主至至少約60%之程度，例如，至少約70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、或99%。在一項實施例中，該對映異構體係(R)-(β-胺基-苯丙基)胺基甲酸酯或(O-胺甲醯基-(D)-苯基丙胺醇)或對映異構體混合物，其中以該(R)-(β-胺基-苯丙基)胺基甲酸酯或(O-胺甲醯基-(D)-苯基丙胺醇)對映異構體為主。
單離之對映異構體係一種實質上無對應的對映異構體者。因此，單離之對映異構體係指通過分離技術分離或無對應的對映異構體製備之化合物。如本文使用之術語「實質上無」意指該化合物係由明顯更高比例的對映異構體組成，例如，至少約55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、或99%的一種對映異構體。較佳的對映異構體可藉由熟習此項技術者已知之任何方法(包括高效液相層析法(HPLC)及形成並使對掌性鹽結晶)自外消旋混合物單離得，或對映異構體可藉由本文所述之方法製得。
一種式I化合物包括以下所示之結構的(D)對映異構體，其中Rx =R1 =R2 =氫；在以下所示之結構中，胺基係在紙平面的下方、此化合物如果由結構命名係(R)對映異構體，且因此係(R)-(β-胺基-苯丙基)胺基甲酸酯。此化合物係右旋對映異構體且因此亦可命名為O-胺甲醯基-(D)-苯基丙胺醇。該兩種化學名稱可互換地用於此說明書中。在一項實施例中，該化合物係呈醫藥上可接受的鹽(例如，鹽酸鹽)形式。
在本發明之一態樣中，該疲勞係與失調症、疾病、或病症相關，例如抑鬱症、癌症、多發性硬化症、帕金森氏症(Parkinson's disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、慢性疲勞症候群、肌纖維痛、慢性疼痛、創傷性腦損傷、艾滋病、及骨關節炎。在另一項實施例中，該疲勞係與用於治療及/或預防疾病、失調症、或病症之特定治療或療法(其包括但不限於：化療、放射治療、骨髓移植、及抗抑鬱藥劑)相關。
該等式I化合物可藉由熟習此項技術者已知方法合成。該等式I化合物之鹽及酯可藉由用適宜的礦物或有機酸(HX)於適宜的溶劑中處理該化合物製得，或既有熟習此項技術者熟知之其他方法製得。
以上用於合成式I化合物之反應流程表之詳情及製備特定化合物之代表性實例已描述於美國專利第5,705,640、5,756,817、5,955,499、及6,140,532號，其等全文將以引用的方式併入本文中。
自式I顯而易見，某些本發明化合物具有至少一個且可能多個不對稱碳原子。期望本發明在其範疇內包括立體化學上純異構型之化合物及其消旋體。立體化學上純異構型可藉由應用技術界已知之原理獲得。非對映異構體可藉由物理分離方法(如，分餾結晶及層析技術)分離，且消旋體可藉由用光學上活性酸或鹼使非對映異構鹽選擇性結晶或藉由對掌性層析彼此分離。純立體異構體亦可自適當的立體化學上純的起始物質合成製備，或藉由使用立體選擇性反應製備。
類似地，含有雙鍵的本發明化合物可呈幾何異構體形式存在，其可容易藉由習知步驟分離並回收。此等異構體形式係含於本發明範疇之內。
在製備本發明化合物之任何製程期間，可能有需要或必需保護在任何有關的分子上之敏感性或反應性基團。此可藉由習知的保護基(如彼等描述於Protective Groups in Organic Chemistry,ed. J.F.W. McOmie,Plenum Press,1973；及T.W. Greene & P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons，1999中者)實現。該等保護基可在方便的隨後階段使用相關技藝已知之方法移除。
本發明之其他實施例包括上述化合物或對映異構體或對映異構體混合物中之一者或其醫藥上可接受的鹽或酯於製備用於治療疲勞之藥物之用途。
本發明化合物包括其所有醫藥上可接受的鹽形式。此等鹽之實例包括彼等衍生自醫藥上可接受的無機及有機酸類及鹼類者。適宜的酸鹽之實例包括但不限於：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、巴莫酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、羥基萘酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。其他酸類(如草酸，其本身不係醫藥上可接受)可用於製備用作獲得本發明化合物及其醫藥上可接受的酸加成鹽之中間體的鹽。
衍生自適當鹼類之鹽包括但不限於：鹼金屬(例如，鈉、鉀)、鹼土金屬(例如，鎂及鈣)、銨及N-(烷基)4 + 鹽。
式I化合物包括彼等其中具有任何鹼性含氮基之季胺化者。
此外，本發明化合物包括在活體內轉化為活性化合物之式I化合物之前藥。例如，該化合物可經修飾，以提高細胞滲透性(例如，藉由使極性基團酯化)且隨後藉由細胞酶轉化以產生活性劑。遮蔽帶電荷或反應性基團作為前藥之方法係熟習此項技術者已知(參見，例如，P. Korgsgaard-Larsen及H. Bundgaard，A Textbook of Drug Design and Development,Reading U.K.，Harwood Academic Publishers，1991)。
術語「前藥」係指在活體內例如藉由在血液中水解迅速轉化以產生上式母體化合物之化合物，參見，例如，T. Higuchi及V. Stella,Prodrugs as Novel delivery Systems,A.C.S. Symposium Series之第14卷及於Edward B. Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，兩者將以引用的方式併入本文中。亦可參加美國專利第6,680,299號。示例性前藥包括由個體在活體內代謝至具有如本文所述之化合物之活性的活性藥物之前藥，其中該前藥係醇或羧酸基(如果此基團存在於該化合物中)之酯；胺基或羧酸基(如果此等基團存在於該化合物中)之醯胺；胺基(如果此基團存在於該化合物中)之胺基甲酸酯；醇基(如果此基團存在於該化合物中)之縮醛或縮酮；胺基(如果此基團存在於該化合物中)之N-曼尼希(Mannich)鹼或亞胺；或羰基(如果此基團存在於該化合物中)之席夫(Schiff)鹼、肟、縮醛、烯醇酯、噁唑啶、或噻唑啶，如(例如)美國專利第6,680,324號及美國專利第6,680,322號所述。
本文使用之術語「醫藥上可接受的前藥」(及類似術語)係指彼等在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及/或其他動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏性反應等，與合理的風險/效益比相稱，且可實現其預期用途之本發明化合物之前藥；及本發明化合物之兩性離子形式(在可能之處)。
在一項本發明實施例中，將本發明化合物投與給需要治療及/或預防疲勞之個體。可連續或間歇地投與該化合物。在一項實施例中，將該化合物投與給該個體每天多次，例如，每天2、3、4、或更多次。在一項實施例中，將該化合物投與給該個體不超過每天一次(例如，每2、3、4、5、或6天一次)、不超過每周一次(例如，不超過每兩周、每月、每兩個月、每三個月、每四個月、每五個月、每六個月、或更長一次)。該化合物可在疲勞開始前的1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、12小時、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、或更久投與(例如，在可能引起疲勞之事件之前)。該化合物可在疲勞或可能引起疲勞之事件開始後的1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、12小時、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、或更久投與。在其他實施例中，可藉由任何間斷的投藥方案投與該化合物。該投藥可持續一、二、三、或四周或一、二、或三個月、或更久。視情況，經過停藥後，可在相同或不同時間安排下投與該化合物。停留期根據該化合物在該個體上之藥效學作用，可為一、二、三、或四周、或更長。
可藉由任何適宜途徑將本發明化合物遞送至該個體，例如，經口、直腸、口腔(例如，舌下)、陰道、非經腸(例如，皮下、肌肉內、皮內、靜脈內)、局部(即，無論皮膚及黏膜表面，包括氣道表面)及透皮給藥。以有效治療及/或預防疲勞之劑量將該化合物遞送至該個體。該有效劑量將取決於諸多因素，其包括性別、年齡、體重、及該個體之大體身體狀況、該疲勞之嚴重度、待投與之特定化合物或組合物、治療間隔、任何同時治療之性質、所用載劑、及在熟悉此項技術者之知識及專業內之類似因素。按照適當的，在任何個別情況中之治療有效量可藉由熟習此項技術者參考相關文本及文獻及/或藉由使用常規實驗確定(參見，例如，Remington,The Science and Practice of Pharmacy(第21版，2005))。在一項實施例中，以約0.01 mg/kg/劑至約300 mg/kg/劑，例如，約0.1 mg/kg/劑至約200 mg/kg/劑、約0.5 mg/kg/劑至約100 mg/kg/劑、或約0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、或300 mg/kg/劑之劑量投與該化合物。在某些情況下，該劑量甚至可更低，例如，低至0.005或0.001 mg/m2 或更低。在某些情況下，該劑量甚至可更高，例如，高至500或1000 mg/kg/劑或更高。本發明包括在所列範圍及數量內之所有子範圍。
在一項本發明實施例中，該個體係已發張疲勞者且該化合物係在發展疲勞後投與給該個體。在另一項實施例中，該個體係未發展為疲勞者且將該化合物投與給該個體，以預防疲勞的發生。在一項實施例中，該個體係正經歷可能引起疲勞發展之事件者。可在該事件發生前、與該事件同時、及/或在該事件發生後但是在發展疲勞前將該化合物遞送給該個體。可能引起疲勞發展之事件係眾所周知，且包括(但不限於)：疾病、失調症、或病症(如，抑鬱症、癌症、多發性硬化症、帕金森氏症、阿茲海默氏症、慢性疲勞症候群、肌纖維痛、慢性疼痛、創傷性腦損傷、艾滋病、及骨關節炎)及藥物或療法(如，化療、放射治療、骨髓移植、及抗抑鬱藥劑)。在一項實施例中，該個體具有抑鬱症。在另一項實施例中，該個體沒有抑鬱症。
在本發明之一態樣中，本發明化合物係與其他藥劑或療法同時遞送至個體。該其他藥劑可在與該化合物相同的組合物中或在單獨的化合物中經遞送。該其他藥劑或療法可依與該化合物不同的時間安排或藉由不同的途徑遞送至該個體。該其他藥劑或療法可係提供效益給該個體之任何藥劑或療法，例如，作為治療及/或預防與疲勞相關之疾病、失調症、或病症。其他的療法包括(但不限於)：外科手術、放射治療、及骨髓移植。其他藥劑包括(但不限於)：化療劑、止吐劑、鎮痛劑(例如，類鴉片及/或全身局部麻醉劑)、消炎藥、抗病毒劑、抗抑鬱劑、及免疫抑制劑。
化療劑之實例包括(但不限於)：阿西維辛(acivicin)、阿克拉黴素(aclarubicin)、阿考達唑(acodazole)鹽酸鹽、阿克羅寧(acronine)、阿多來新(adozelesin)、阿地介白素(aldesleukin)、六甲蜜胺(altretamine)、安波毒素(ambomycin)、雙氫胺蒽醌(ametantrone)乙酸鹽、胺魯米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿納托唑(anastrozole)、胺茴黴素(anthramycin)、天冬醯胺酶(asparaginase)、曲林菌素(asperlin)、氮雜胞苷(azacytidine)、氮替派(azetepa)、阿佐黴素(azotomycin)、巴馬司他(batimastat)、苯佐替派(benzodepa)、比卡魯胺(bicalutamide)、比山群(bisantrene)鹽酸鹽、雙萘法德(bisnafide)甲磺酸氫鹽、比折來新(bizelesin)、博來黴素(bleomycin)硫酸鹽、布喹那(brequinar)鈉、溴匹立明(bropirimine)、白消安(busulfan)、卡汀黴素(cactinomycin)、卡魯睪酮(calusterone)、卡醋胺(caracemide)、卡貝替姆(carbetimer)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、卡柔比星(carubicin)鹽酸鹽、卡折來新(carzelesin)、西地芬戈(cedefingol)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、西羅黴素(cirolemycin)、順氯胺鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、克立那托(crisnatol)甲磺酸鹽、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、道諾紅菌素(daunorubicin)鹽酸鹽、丁西他濱(decitabine)、右奧馬鉑(dexormaplatin)、地扎哌寧(dezaguanine)、地扎哌寧甲磺酸鹽、地吖醌(diaziquone)、多西泰索(docetaxel)、阿黴素(doxorubicin)、阿黴素鹽酸鹽、屈洛昔芬(droloxifene)、屈洛昔芬檸檬酸鹽、屈他雄酮(dromostanolone)丙酸鹽、偶氮黴素(duazomycin)、依達曲沙(edatrexate)、依氟鳥胺酸(eflornithine)鹽酸鹽、依沙蘆星(elsamitrucin)、恩洛鉑(enloplatin)、恩普胺酯(enpromate)、依匹哌啶(epipropidine)、表柔比星(epirubicin)鹽酸鹽、厄布洛唑(erbulozole)、伊索比星(esorubicin)鹽酸鹽、雌氮芥(estramustine)、雌氮芥磷酸鈉、依他硝唑(etanidazole)、依託泊苷(etoposide)、依託泊苷磷酸鹽、氯苯乙嘧胺(etoprine)、法掘唑(fadrozole)鹽酸鹽、法扎拉濱(fazarabine)、芬維A胺(fenretinide)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)磷酸鹽、氟脲嘧啶(fluorouracil)、氟環胞苷(flurocitabine)、(fosquidone)、福司曲星(fostriecin)鈉、吉西他濱(gemcitabine)、吉西他濱鹽酸鹽、羥基脲、伊達比星(idarubicin)鹽酸鹽、異環磷醯胺(ifosfarnide)、依莫佛新(ilmofosine)、介白素II(包括重組介白素II或rIL2)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-nl、干擾素α-n3、干擾素β-Ia、干擾素γ-Ib、異丙鉑(iproplatin)、伊立替康(irinotecan)鹽酸鹽、蘭瑞肽(lanreotide)乙酸鹽、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprolide)乙酸鹽、利阿唑(liarozole)鹽酸鹽、洛美曲索(lometrexol)鈉、洛莫司汀(lomustine)、洛索蒽醌(losoxantrone)鹽酸鹽、馬丙考(masoprocol)、美登素(maytansine)、氮芥(mechlorethamine)鹽酸鹽、甲地孕酮(megestrol)乙酸鹽、美侖孕酮(melengestrol)乙酸鹽、美法侖(melphalan)、美諾立爾(menogaril)、巰嘌呤(mercaptopurine)、甲胺蝶呤(methotrexate)、甲胺蝶呤鈉、氯苯胺啶(metoprine)、美妥替哌(meturedepa)、米丁度胺(mitindomide)、米托剋星(mitocarcin)、絲裂紅素(mitocromin)、絲裂吉菌素(mitogillin)、絲裂馬菌素(mitomalcin)、絲裂黴素(mitomycin)、絲裂帕菌素(mitosper)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)鹽酸鹽、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾考達唑(nocodazole)、諾加黴素(nogalamycin)、奧馬鉑(ormaplatin)、亞磺醯吡啶(oxisuran)、紫杉醇(paclitaxel)、天門冬醯胺酶(pegaspargase)、佩裡黴素(peliomycin)、戊氮芥(pentamustine)、培洛黴素(peplomycin)硫酸鹽、過磷醯胺(perfosfamide)、哌血生(pipobroman)、哌泊舒凡(piposulfan)、吡羅蒽醌(piroxantrone)鹽酸鹽、光神黴素(plicamycin)、普洛美坦(plomestane)、普菲爾(porfimer)納、紫菜黴素(porfiromycin)、潑尼氮芥(prednimustine)、甲苄肼(procarbazine)鹽酸鹽、嘌呤黴素(puromycin)、嘌呤黴素鹽酸鹽、吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)、利波腺苷(riboprine)、洛太米特(rogletimide)、沙芬戈(safingol)、沙芬戈鹽酸鹽、司莫司汀(semustine)、雙曲嗪(simtrazene)、斯帕磷酸(sparfosate)鈉、稀疏黴素(sparsomycin)、鍺螺胺(spirogermanium)鹽酸鹽、螺莫司汀(spiromustine)、螺鉑(spiroplatin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲佐菌素(streptozotocin)、磺氯苯脲(sulofenur)、他利黴素(talisomycin)、替可加兰(tecogalan)鈉、替加氟(tegafur)、替洛蒽醌(teloxantrone)鹽酸鹽、替莫泊芬(temoporfin)、替尼泊苷(teniposide)、替羅昔隆(teroxirone)、睾內酯(testolactone)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤、噻替哌(thiotepa)、噻唑呋啉(tiazofurin)、替拉扎明(tirapazamine)、托瑞米芬(toremifene)檸檬酸鹽、曲托龍(trestolone)乙酸鹽、曲西立濱(triciribine)磷酸鹽、三甲曲沙(trimetrexate)、三甲曲沙葡糖醛酸鹽、曲普瑞林(triptorelin)、妥布氯唑(tubulozole)鹽酸鹽、尿嘧啶芥(uracil mustard)、烏瑞替派(uredepa)、伐普肽(vapreotide)、維替泊芬(verteporfin)、長春鹼(vinblastine)硫酸鹽、長春新鹼(vincristine)硫酸鹽、長春地辛(vindesine)、長春地辛硫酸鹽、長春匹定(vinepidine)硫酸鹽、長春甘酯(vinglycinate)硫酸鹽、長春羅辛(vinleurosine)硫酸鹽、長春瑞濱(vinorelbine)酒石酸鹽、長春羅定(vinrosidine)硫酸鹽、長春利定(vinzolidine)硫酸鹽、伏瑞唑(vorozole)、折尼拉汀(zeniplatin)、淨司他汀(zinostatin)、及佐柔比星(zorubicin)鹽酸鹽。
其他化療劑之實例包括(但不限於)：20-epi-1,25二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍(abiraterone)；阿克拉黴素(aclarubicin)；醯基富烯(acylfulvene)；腺環戊醇(adecypenol)；阿多來新(adozelesin)；阿地介白素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺(altretamine)；胺莫司汀(ambamustine)；阿米多斯(amidox)；阿米斯汀(amifostine)；胺基乙醯丙酸；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶(amsacrine)；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心蓮內酯(andrographolide)；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形態發生蛋白質-1；前列腺癌抗雄激素；抗雌激素；抗腫瘤物質；義寡核苷酸；阿非迪黴素(aphidicolin)甘胺酸鹽；細胞凋亡基因調節劑；細胞凋亡調節劑；無嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸脫胺酶；阿素克林(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿曲氮芥(atrimustine)；阿西那他汀(axinastatin)1；阿西那他汀2；阿西那他汀3；阿扎司瓊(azasetron)；阿扎黴素(azatoxin)；重氮酪胺酸(azatyrosine)；巴卡亭(baccatin)III衍生物；巴蘭羅(balanol)；巴馬司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氢卟吩(benzochlorin)；苯甲醯十字孢鹼(benzoylstaurosporine)；β-內醯胺衍生物；β-阿來新(alethine)；β-克來美新(clamycin)B；樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺(bicalutamide)；比山群(bisantrene)；雙精胺氮丙啶(bisaziridinylspermine)；雙萘法德(bisnafide)；巴斯屈汀(bistratene)A；比折來新(bizelesin)；布弗來特(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布多替鈦(budotitane)；丁硫堇(buthionine sulfoximine)；卡泊三醇(calcipotriol)；鈣磷酸蛋白C(calphostin C)；喜樹鹼(camptothecin)衍生物；金絲雀(canarypox)IL-2；卡培他濱(capecitabine)；甲醯胺-胺基-三唑；羧基醯胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨源性抑制劑；卡折來新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗籽豆精胺(castanospermine)；抗菌肽B；西曲瑞利克斯(cetrorelix)；二氫卟酚類(chlorin)；氯喹噁啉(chloroquinoxaline)磺醯胺；西卡前列素(cicaprost)；順式卟啉；克拉屈濱(cladribine)；克羅米芬(clomifene)類似物；克黴唑(clotrimazole)；克利美新(collismycin)A；克利美新B；考布他汀(combretastatin)A4；考布他汀類似物；克納吉寧(conagenin)；卡比西丁(crambescidin)816；克立那托(crisnatol)；念珠藻环肽(cryptophycin)8；念珠藻环肽A衍生物；克來新(curacin)A；環戊蒽醌(cyclopentanthraquinone)；環伯他姆(cycloplatam)；賽匹美新(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉(cytarabineocfosfate)；溶細胞因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；達昔單抗(dacliximab)；地西他濱(decitabine)；脫氫膜海鞘素(dehydrodidemnin)B；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右異環磷醯胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素(didemnin)B；達多克斯(didox)；二乙基去甲精胺；二氫-5-氮雜胞苷；二氫泰克索(dihydrotaxol)、9-二噁黴素(9-dioxamycin)；聯苯螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；多西泰索(docetaxel)；二十二烷醇；多拉司瓊(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；倍癌黴素SA(duocarmycin SA)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地氟新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依氟鳥胺酸(eflornithine)；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星(epirubicin)；愛普列特(epristeride)；雌氮芥(estramustine)類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑(etanidazole)；依託泊苷(etoposide)磷酸鹽；依西美坦(exemestane)；法掘唑(fadrozole)；法扎拉濱(fazarabine)；芬維A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那司提(finasteride)；黃酮吡醇(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；氟洛甾酮(fluasterone)；氟達拉濱(fludarabine)；氟柔紅黴素(fluorodaunorunicin)鹽酸鹽；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；泰克薩菲瑞釓(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑；吉西他濱(gemcitabine)；谷胱甘肽抑制劑；西磺非(hepsulfam)；調蛋白(heregulin)；六亞甲基二乙醯胺(hexamethylene bisacetamide)；金絲桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；去甲氧柔紅黴素(idarubicin)；碘昔芬(idoxifene)；伊決孟酮(idramantone)；依莫氟新(ilmofosine)；依洛馬司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮(imidazoacridone)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激劑肽；類胰島素生長因子-1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素類；介白素類(interleukin)；碘苄胍(iobenguane)；碘阿黴素(iododoxorubicin)；4-甘薯苦醇(4-ipomeanol)；依羅普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；異苯格唑(isobengazole)；異同軟海綿素B(isohomohalicondrin B)；依他司瓊(itasetron)；斯普金里德(jasplakinolide)；卡哈拉里德F(kahalalide F)；片螺素(lamellarin)-N三乙酸鹽；蘭瑞肽(lanreotide)；雷那美新(leinamycin)；來諾拉提(lenograstim)；蘑菇多糖(lentinan)硫酸鹽；來普托他汀(leptolstatin)；來曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白細胞α干擾素；亮丙瑞林(leuprolide)+雌激素(estrogen)+孕酮(progesterone)；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；線性多按類似物；親脂性雙糖肽；親脂性鉑化合物；利索克林醯胺(lissoclinamide)7；洛鉑(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼達明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛唑利濱(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；泰克薩菲瑞鑥(lutetium texaphyrin)；利索茶碱(lysofylline)；裂解肽；美坦辛(maitansine)；馬諾他汀A(mannostatin A)；馬立馬司他(marimastat)；馬丙考(masoprocol)；乳腺絲抑蛋白(maspin)；基質溶素抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾(menogaril)；美巴龍(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；甲硫胺酸酶(methioninase)；胃復安(metoclopramide)；MIF抑制劑；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；不匹配的雙鏈RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；絲裂黴素(mitomycin)類似物；米托萘胺(mitonafide)；米托克新(mitotoxin)成纖維細胞生長因子-皂素；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；單株抗體、人類絨毛膜促性腺激素；單磷醯脂質A+分枝桿菌細胞壁sk；莫哌達醇(mopidamol)；耐多藥物基因抑制劑；基於多腫瘤抑制劑1之療法；芥末抗癌藥；印度洋海綿素B(mycaperoxide B)；分枝桿菌細胞壁萃取物；米利普酮(myriaporone)；正乙醯地那啉(N-acetyldinaline)；經N-取代之苯甲醯胺類；那法瑞林(nafarelin)；納斯替普(nagrestip)；納洛酮(naloxone)+噴他佐辛(pentazocine)；那帕伐(napavin)；萘萜二醇；那托司亭(nartograstim)；萘達鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性內肽酶；尼魯米特(nilutamide)；尼沙米星(nisamycin)；一氧化氮調節劑；氮氧化物抗氧化劑；尼屈林(nitrullyn)；(O6-苄基鳥嘌呤)；奧曲肽(octreotide)；奧奇辛酮(okicenone)；寡核苷酸類(oligonucleotide)；奧那司酮(onapristone)；昂丹司瓊(odansteron)；奧拉辛(oracin)；口服細胞因子誘導物；奧馬鉑(ormaplatin)；奧沙特隆(osaterone)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；奧索美新(oxaunomycin)；紫杉醇(paclitaxel)；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；鈀胺(palauamine)；棕櫚根黴素(palmitoylrhizoxin)；帕米磷酸(pamidronic acid)；人參炔三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；副球菌素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；天門冬醯胺酶(pegaspargase)；培得星(peldesine)；戊聚糖聚硫酸鈉；噴司他丁(pentostatin)；噴曲唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；過磷醯胺(perfosfamide)；紫蘇醇(perillyl alcohol)；苯連氮黴素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制劑；溶血鏈球菌素(picibanil)；毛果(芸香)鹼(pilocarpine)鹽酸鹽；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；帕斯汀(placetin)A；帕斯汀B；纖溶酶原活化因子抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鉑-三胺錯合物；普菲爾(porfimer)納；紫菜黴素(porfiromycin)；強的松(prednisone)；丙基雙吖啶酮(propyl bis-acridone)；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白質A之免疫調節劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑、微藻(microalgal)；蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素類(purpurins)；吡唑并吖啶(pyrazoloacridine)；吡啶氧基化血紅蛋白聚氧乙烯共軛物；Raf拮抗劑；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司瓊(ramosetron)；Ras法尼基蛋白轉移酶抑制劑；Ras抑制劑；Ras-GAP抑制劑；瑞普替汀(retelliptine)去甲基化；依替膦酸錸(Re)186；根黴素(rhizoxin)；核酶(ribozyme)；RII熱替那米特(RII retinamide)；洛太米特(rogletimide)；洛突金(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；羅比金酮(rubiginone)B1；羅保克西(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；圣托濱(saintopin)；SarCNU；(sarcophytol A)；沙莫司亭(sargramostim)；Sdi 1模擬物；司莫司汀(semustine)；衰老源性抑制劑1；意識寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調節劑；單鏈抗原結合蛋白；西索菲蘭(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡納(sodium borocaptate)；苯乙酸鈉；(solverol)；促生長因子結合蛋白；索納明(sonermin)；膦門冬酸(sparfosic acid)；穗黴素(spicamycin D)；螺莫司汀(spiromustine)；脾臟五肽(splenopentin)；海綿抑制素1(spongistatin 1)；角鯊胺(squalamine)；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；斯匹醯胺(stipiamide)；基質溶素抑制劑；蘇氟諾辛(sulfinosine)；強效血管活性腸肽拮抗劑；蘇拉地司他(suradista)；蘇拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；合成葡萄糖胺聚合醣；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬(tamoxifen)甲碘化物；牛碘莫司汀(tauromustine)；他扎羅汀(tazarotene)；替可加兰(tecogalan)鈉；替加氟(tegafur)；碲酸哌喃鎓(tellurapyrylium)；端粒酶抑制劑；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷(teniposide)；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；四唑明(tetrazomine)；唐松草鹼(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素類似物；胸腺法新(thymalfasin)；促胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲狀腺激素；本紫紅素(etiopurpurin)乙酯錫；替拉扎明(tirapazamine)；二氯二茂肽(titanocene bichloride)；托普森汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能幹細胞因子；轉錄抑制劑；維甲酸(tretinoin)；三乙醯尿苷(triacetyluridine)；曲西立濱(triciribine)；曲美沙特(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托普司瓊(tropisetron)；妥羅雄脲(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostins)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；泌尿生殖竇源生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽(vapreotide)；凡瑞林(variolin)B；載劑系統、紅細胞基因療法；維拉雷索(velaresol)；維拉明(veramine)；維丁司(verdins)；維替泊芬(verteporfin)；長春瑞濱(vinorelbine)；維克沙汀(vinxaltine)；維他新(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；扎諾特隆(zanoterone)；折尼拉汀(zeniplatin)；亞苄維C(zilascorb)；及淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)。
止吐劑之實例包括(但不限於)：胃復安(metoclopromide)、嗎丁啉(domperidone)、普魯氯嗪(prochlorperazine)、異丙嗪(promethazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、曲美苄胺(trimethobenzamide)、奧丹司瓊(odansteron)、格拉司瓊(granisetron)、羥嗪、乙醯亮胺酸單乙醇胺(acetylleucine monoethanolamine)、阿利必利(alizapride)、阿扎司瓊(azasetron)、苯喹胺(benzquinamide)、氯醇醋茶鹼(bietanautine)、溴必利(bromopride)、布克利嗪(buclizine)、氯波必利(clebopride)、苯甲嗪(cyclizine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、地芬尼多(diphenidol)、多拉司瓊(dolasetron)、美克洛嗪(meclizine)、美沙拉妥(methallatal)、美托哌丙嗪(metopimazine)、大麻隆(nabilone)、歐西哌地(oxypemdyl)、匹哌馬嗪(pipamazine)、東茛菪鹼(scopolamine)、舒必利(sulpiride)、四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol)、硫乙拉嗪(thiethylperazine)、硫丙拉嗪(thioproperazine)、托烷司瓊(tropisetron)、及其混合物。
鎮痛劑之實例包括但不限於：類鴉片烯丙羅定(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苄嗎啡(benzylmorphine)、苯腈米特(bezitramide)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因(codeine)、二氫脫氧嗎啡(desomorphine)、右旋嗎醯胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、二醋吗啡酮(diamorphone)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、地美沙多(dimenoxadol)、美沙醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、嗎苯丁酸酯(dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、乙庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、依托尼秦芬太尼(etonitazene fentanyl)、海洛因(heroin)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥哌替啶(hydroxypethidine)、異美沙酮(isomethadone)、凱托米酮(ketobemidone)、利富吩(levorphanol)、左芬嗎烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、度冷丁(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、麥托朋(metopon)、嗎啡(morphine)、麥羅啡(myrophine)、鈉布啡(nalbuphine)、罌粟鹼(narceine)、尼克嗎啡(nicomorphine)、去甲左啡諾(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、納洛芬(nalorphine)、去甲嗎啡(normorphine)、諾匹哌酮(norpipanone)、鴉片(opium)、羥考酮(oxycodone)、氧嗎啡酮(oxymorphone)、阿片全鹼(papaveretum)、噴他佐辛(pentazocine)、苯嗎庚酮(phenadoxone)、非諾嗎烷(phenomorphan)、苯唑星(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、去痛定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普羅庚嗪(proheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、異丙哌替啶(properidine)、哌丙吡胺(propiram)、丙氧芬(propoxyphene)、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、及曲馬多(tramadol)。
消炎藥之實例包括但不限於：阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、萘普生(naproxen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟布芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、皮若洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、噁丙嗪(oxaprozin)、丙嗎洛芬(pramoprofen)、莫若洛芬(muroprofen)、三噁洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、胺洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、齊多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、環氯茚酸(clidanac)、歐呯納(oxpinac)、甲滅酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、尼氟滅酸(niflumic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、地氟利沙(diflurisal)、氟苯沙酸(flufenisal)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、及腎上腺皮質類固醇(例如，強的松(prednisone)、甲基強的松龍(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone))。
抗病毒劑之實例包括但不限於：羥基脲、利巴韋林(ribavirin)、IL-2、IL-12、噴他夫西(pentafuside)、1,-D-呋喃核糖基-1,2,4-三唑-3甲醯胺、9-(2-羥基-乙氧基)甲基鳥嘌呤、金剛烷胺(adamantanamine)、5-碘-2'-脫氧尿甙、三氟胸苷、干擾素(interferon)、阿拉伯糖苷腺嘌呤、蛋白酶抑制劑、胸苷激酶抑制劑、糖或糖蛋白合成抑制劑、結構蛋白合成抑制劑、附著及吸附抑制劑、及核苷類似物(如，阿昔洛韋(acyclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)、伐昔洛韋(valacyclovir)、及更昔洛韋(ganciclovir))。
抗抑鬱劑之實例包括但不限於：奈法唑酮(nefazodone)、舍曲林(sertraline)、曲唑酮(trazodone)、去甲替林(nortriptyne)、艾米屈汀(amitriptine)、丙咪嗪(imipramine)、帕羅西汀(paroxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米那普侖(milnacipran)、米氮平(mirtazapine)、米安色林(mianserin)、安非他酮(bupropion)、鋰(lithium)、奈法唑酮(nefazodone)、曲唑酮(trazodone)、維洛沙嗪(viloxazine)、阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、及氟西汀(fluoxetine)。
免疫抑制劑之實例包括但不限於：他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、環孢菌素(cyclosporin)、甲胺喋呤(methotrexate)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、及麥考酚酸酯(mycophenolate)。
本發明發現在研究及獸醫及醫學應用中之用途。適宜的個體一般係哺乳動物個體。本文使用之術語「哺乳動物」包括(但不限於)人類、非人類靈長類動物、牛、绵羊、山羊、猪、马、猫、狗、兔子、齧齒動物(例如，大鼠或小鼠)等。人類個體包括新生儿、婴幼儿、青少年、成年人及老人個體。
在特定實施例中，該個體係具有疲勞及/或預期出現疲勞感之人類個體。在其他實施例中，本發明方法中所用之個體係疲勞的動物模型。
根據已知技術，可在醫藥載劑中將上述之本發明化合物調配用於投藥，參見，例如，Remington,The Science And Practice of Pharmacy(第21版，2005)。在製造根據本發明之醫藥調配物時，該化合物通常係與(尤其係)可接受載劑混合。該載劑從與該調配物中之任何其他成份相容的意義上說必須(理所應當)係可接受的且不得對病患有害。該載劑可係固體或液體、或兩者兼而有之，且可以單位劑量調配物形式(例如，錠劑，其可含有0.01重量%或0.05重量%至95重量%或99重量%之該化合物)與該化合物經調配。本發明調配物中可併入一或多種化合物，其可藉由任何熟知的藥學技術(包括混合該等視情況包括一或多種輔助成份之組分)製備。
本發明調配物包括彼等適於經口、直腸、局部、口腔(例如，舌下)、陰道、非經腸(例如，皮下、肌肉內、皮內、靜脈內)、局部(即，無論皮膚及黏膜表面，包括氣道表面)及透皮投與者，即使任一給定情況下，最適宜的途徑將取決於待治療之病症的性質及嚴重度及正使用之特定活性化合物之性質。
適用於經口投與之調配物可以離散單位形式存在，如膠囊、扁囊劑、口含劑、或錠劑，各含有預先確定量之活性化合物；以粉狀物或顆粒形式；以於水性或非水性媒劑中之溶液或懸浮液形式；或以水包油或油包水乳液形式。可藉由任何適宜的藥學方法製備此等調配物，其包括將該化合物與適宜的載劑(其可含有一或多種如上所述之輔助成份)結合之步驟。一般而言，本發明調配物係藉由均勻且緊密混合該化合物與液體或經細分之固體載劑，或兩者，且隨後(如果需要)使所得混合物成形而製備。例如，錠劑可藉由壓縮或模製含有該化合物、視情況之一或多種輔助成份之粉狀物或顆粒製備。壓縮錠劑可藉由在適宜機器中壓縮呈自由流動形式之視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、及/或表面活性/分散劑混合之化合物(如，粉狀物或顆粒)製備。模製錠劑可藉由在適宜機器中成形經惰性液體黏合劑沾濕之粉狀化合物製得。
適用於經口腔(舌下)投藥之調配物包括口含劑，其包含在芳香基質(通常係蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中之該化合物；及片劑，其包含在惰性基質(如，明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)中之該化合物。
適用於非經腸投藥之本發明調配物包括該化合物之無菌水性及非水性注射溶液，其製劑較佳係與預期接受者之血液等滲。此等製劑可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑及使該調配物與預期接受者之血液等滲之溶質。水性及非水性無菌懸浮液可包括懸浮劑及增稠劑。該等調配物可以單位/劑量形式(例如，於注射器或其他注射裝置中)或多劑量容器(例如，密封的安瓿及小瓶)中存在，且可存於冷凍乾燥(凍乾)的條件下，在使用即刻前僅需要添加無菌液態載劑(例如，鹽水或注射用水)。臨時配製的注射溶液及懸浮液可自先前描述類型之無菌粉狀物、顆粒及錠劑製備。例如，在本發明之一態樣中，有提供一種於密封容器中呈單位劑量形式之包含一或多種化合物之可注射、安定、無菌的組合物。該化合物係以凍乾形式提供，其可經適宜的醫藥上可接受的載劑復水，以形成適於注射至個體之液體組合物。該單位劑型通常包含約1 μg至約10克的該化合物。當該化合物實質上係不溶於水時(例如，當輟合至脂質時)，可大量使用足夠量之醫藥上可接受的乳化劑，以使該化合物在水性載劑中乳化。此適用的乳化劑之一係磷脂醯膽鹼。
適用於直腸投藥之調配物較佳係以單位劑量栓劑形式存在。此等可藉由混合該化合物與一或多種習知的固體載劑(例如，可可黃油)，且隨後使所得混合物成形而製備。
適用於局部施用至皮膚之調配物較佳採取油膏、乳霜、洗液、漿糊、凝膠、噴霧、氣溶膠、或油狀物形式。可使用之載劑包括礦脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇類、透皮促進劑、及其兩或多種之組合。
適用於透皮投藥之調配物可以適於與該接受者之表皮長時間保持密切接觸之離散貼片形式存在。適用於透皮投藥之調配物亦可藉由離子導入法(參見，例如，Pharm. Res. 3:318(1986))遞送，且通常可採取視情況緩衝的該化合物之水溶液形式。適宜的調配物包括檸檬酸鹽或bis/tris緩衝液(pH 6)或乙醇/水且含有0.1至0.2 M的活性成份。
可自本文揭示之化合物製備其他醫藥組合物，如水基乳液。在此實例中，該組合物將含有足夠量之醫藥上可接受的乳化劑以乳化所需量之該化合物。特別適用的乳化劑包括磷脂醯膽鹼及卵磷脂。
除了化合物以外，該醫藥組合物可含有其他添加劑，如pH調節劑。特定言之，適用的pH調節劑包括酸類(如鹽酸)、鹼類或緩衝液(如，乳酸鈉、醋酸鈉、磷酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉、或葡萄糖酸鈉)。此外，該組合物可含有抗菌防腐劑。適用的抗菌防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、及苯甲醇。當將該調配物置於設計為多次劑量使用之小瓶中時，通常使用該抗菌防腐劑。相關技藝所熟知之其他添加劑包括(例如)：防黏劑、消泡劑、抗氧化劑(例如，抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)及生育酚，例如α-生育酚(維生素E))、防腐劑、螯合劑(例如，EDTA)、黏度調節劑、滲透壓調節劑(例如，諸如蔗糖、乳糖、或甘露糖醇之糖)、芳香劑、著色劑、添味劑、遮光劑、懸浮劑、黏合劑、填料、增塑劑、潤滑劑、及其混合物。此等添加劑之含量可容易由熟習此項技術者根據所需之特定性質而確定。
該添加劑亦可包括增稠劑。適宜的增稠劑係彼等相關技藝已知且所用者，其包括(例如)醫藥上可接受的聚合材料及無機增稠劑。用於本發明醫藥組合物之示例性增稠劑包括聚丙烯酸酯及聚丙烯酸酯共聚物樹脂(例如，聚丙烯酸/甲基丙烯酸樹脂)；纖維素及纖維素衍生物，其包括：烷基纖維素(例如，甲基-、乙基-及丙基纖維素)、羥烷基纖維素(例如，羥丙基纖維素)及羥丙基烷基纖維素(如，羥丙基甲基纖維素)、醯化纖維素(例如，纖維素-醋酸酯、纖維素-醋酸鄰苯二甲酸酯、纖維素-醋酸琥珀酸酯及羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)、及其鹽(如，羧甲基纖維素鈉)；聚乙烯吡咯啶酮，其包括(例如)聚-N-乙烯吡咯啶酮及乙烯吡咯啶酮共聚物(如乙烯吡咯啶酮-醋酸乙烯酯共聚物)；聚乙烯樹脂，例如其包括聚醋酸乙烯酯類及醇類，及其他聚合材料，包括胺黃樹膠、阿拉伯樹膠、藻酸鹽(例如，藻酸及其鹽(例如藻酸鈉))；及無機增稠劑，如矽鎂土、膨潤土及矽酸鹽(包括親水性二氧化矽產物，例如烷基化(例如甲基化)矽膠，尤其係膠體二氧化矽產物)。可包含如上所述之此等增稠劑，以(例如)提供持續釋放作用。然而，當預期經口投藥時，一般不需要且一般不太喜歡使用如上所述之增稠劑。另一方面，當預期(例如)局部施用時，則指定使用增稠劑。
本發明更特定言之係描述於以下僅作說明目的之實例中，因為其中的諸多改良及變化對於熟習此項技術者而言將顯而易見。
實例1
在8隻下丘腦分泌素細胞脫落的患發作性睡眠病之小鼠(prepororexin/ataxin-3轉殖基因)及其同窩出生的野生型小鼠中，評估(R)-(β-胺基-苯丙基)胺基甲酸酯(亦稱為R228060，以下稱作測試化合物)在50至150 mg/kg PO之劑量下，對多種睡眠參數之影響，且將該影響與莫達非尼(modafinil)(促進蘇醒之參照化合物)比較。該測試化合物顯示無論在野生型及患發作性睡眠病之小鼠中顯著增加清醒次數，且能使患發作性睡眠病之小鼠恢復正常睡眠模式。
方法
用SleepSign(Kissei Comtech)捕獲多功能記錄儀信號(EEG及EMG)，且睡眠階段係以10秒出現時間利用視覺評分為清醒、非REM睡眠及REM睡眠。評分標準係：清醒的特徵為非同步的低振幅，混合的頻率(>4 Hz)EEG及高EMG活性。間歇性α(8至9 Hz)波(具有高EMG活性)亦可出現。非-REM的特徵為同步、高振幅、低頻率(0.25至4 Hz)，伴隨降低的EMG活性(較之清醒)。REM睡眠中之EEG活性係與清醒時類似，且具有非同步的混合頻率低振幅波。間歇性α(8至9 Hz)波(具有降低的EMG活性)亦可出現。在REM睡眠期間之EEG活性甚至降低更多且在多種情況下，完全不存在。在REM睡眠期間，某些肌肉抽搐在EMG圖中可顯而易見。
將三種藥品劑量之測試化合物(50、100及150 mg/kg PO)加上媒劑在ZT 2(開燈後2小時)或ZT14(關燈後2小時)時經口投與，在藥品投與後的6小時監測對睡眠之影響(在藥品注射後的30小時收集睡眠數據，且可獲得作進一步分析)。莫達非尼之劑量係50及200 mg/kg PO(加上媒劑)，且莫達非尼亦在ZT 2及ZT14時投與。
如果某些小鼠的多功能記錄儀信號並不足以準確評分睡眠階段(尤其係，壞的EMG)，則排除自此等動物之數據，且數據分析包括最少5隻動物(除了在黑暗期間，野生型小鼠中，最高劑量之測試化合物，n=4)且動物數量係示於圖中。
在每隻動物中分析測試化合物及莫達非尼對6小時期間蘇醒、非REM睡眠、REM睡眠之數量(累積的秒數)、每個睡眠階段之次數、及平均蘇醒/睡眠-一次長度(秒)之影響，且在每種基因型中計算各參數之平均值。化合物對蘇醒及睡眠數量之影響係用於評估蘇醒促進效力，及每個睡眠階段之次數及平均蘇醒/睡眠-一次長度係用於評估睡眠斷裂之參數。安非他命(amphetamine)及莫達非尼(目前用於治療與多種病因(嗜睡病、特發性嗜睡症及繼發性EDS)相關之EDS之兩種主要的促進蘇醒之化合物)係已知在正常及EDS病症下會增加蘇醒時間並延長蘇醒一次的長度。
用此等數據分析評估測試化合物在嗜睡病中之促進蘇醒及治療效果，並將該等效果與莫達非尼比較。下丘腦分泌素缺乏與野生型小鼠間之效果比較對於確定該測試化合物之蘇醒促進是否取決於下丘腦分泌素之可利用性，及是否可改變嗜睡病小鼠(由於下丘腦分泌素配體缺乏)中測試化合物之接受機制之敏感度係極為有用。
結果
在休息期間對睡眠之影響 ：觀測到測試化合物在野生型及下丘腦分泌素缺乏之罹患發作性睡眠病小鼠中具有極強力的促進蘇醒效果。該等效果係隨劑量變化，且PO投與50、100、及150 mg/kg測試化合物時，在大多數野生型及發作性睡眠病小鼠中分別誘導至長3、4及5小時連續蘇醒。在此期間，非REM及REM睡眠被完全抑制。投與測試化合物之後，沒有異常的EEG圖案，且由多功能記錄儀評估長時間蘇醒後之睡眠正常。
相反地，莫達非尼之蘇醒促進作用係中等，且200 mg/kg莫達非尼之蘇醒促進效果約相當於50 mg/kg測試化合物。然而，在投與50 mg/kg測試化合物之後，莫達非尼不會強烈減少REM睡眠。此外，測試化合物大幅減少REM睡眠，且此與莫達非尼之作用相反。
在活躍期間對睡眠之影響： 在活躍期藉由投與化合物重複相同的實驗。在活躍期間，患發作性睡眠病之小鼠比野生型小鼠花更多時間睡眠。野生型動物在投與媒劑後，通常保持近三個小時的清醒。類似於在光周期期間觀測到之效應，無論野生及患發作性睡眠病之小鼠，測試化合物均隨劑量變化增加清醒。然而，野生型小鼠中由於基線處之蘇醒數量高，因此在黑暗期促進蘇醒效果較細微，且僅觀測到小幅影響。相比之下，在罹患發作性睡眠病之小鼠中觀測到更顯著的促進蘇醒效果，投與100及150 mg/kg測試化合物後，此等小鼠中之蘇醒數量升至野生型小鼠之水準，其表示此測試化合物使罹患發作性睡眠病之小鼠之睡眠/蘇醒數量恢復正常。類似地，藉由測試化合物減少罹患發作性睡眠病之小鼠之非REM及REM睡眠，且非REM及REM睡眠之數量亦降至野生型小鼠之水準。在此等小鼠中，投與莫達非尼後亦可看到類似但是微弱許多之影響。雖然莫達非尼隨劑量變化增加罹患發作性睡眠病之小鼠之蘇醒，但是高劑量的莫達非尼(200 mg/kg)不會使蘇醒數量達到野生型基線水準。
實例2
在三種小鼠系(包括C57BL/6J、AKR/J及DBA/2J)中研究測試化合物及d-安非他命(d-amphetamine)對警覺狀態之影響。與d-安非他命相比，該測試化合物顯示基因型非依賴性地增加蘇醒及更長久的清醒。
方法
在2段72個連續小時之時間中，記錄至少7隻近交系C57BL/6J、AKR/J、及DBA/2J之成年雄性小鼠。每個時間段之第一個24 h係視為基線，第二天由鹽水注射且下一天由150 mg/kg之該測試化合物(第一個時間段)及5 mg/kg之d-安非他命(第二個時間段)。該兩個時間段間隔7天(洗脫期)且所有注射係依5 ml/kg之體積經腹腔內(IP)並在光初始時(9 am)進行。
結果
d-安非他命對睡眠初始之劑量-回應影響： 每天用1、2、4、5、及8 mg/kg d-安非他命注射C57BL/6J小鼠，並計算睡眠潛伏期(圖1A)。d-安非他命以劑量依賴性方式在1與5 mg/kg之間誘導蘇醒，但是8 mg/kg與5 mg/kg相比，清醒數量無進一步增加。基於此等數據，選擇5 mg/kg之劑量作為比較實驗。圖1B顯示與150 mg/kg之該測試化合物相比，5 mg/kg d-安非他命後之睡眠潛伏期。在150 mg/kg之劑量下，該測試化合物誘導持續長達4.5個小時之清醒，且參考鹽水注射後之睡眠潛伏期，蘇醒時間未顯示基因型效應(圖1B，插入)。但是對比劑量-回應實驗(圖1A)，5 mg/kg d-安非他命無法誘導與150 mg/kg之測試化合物相同的清醒數量。有趣的是，d-安非他命在AK小鼠(長睡眠者)中比在D2小鼠(短睡眠者)中誘導更少的清醒，其表明d-安非他命之基因型-依賴性效應(圖1B，插入)。
對警覺狀態之影響： 在圖2中描繪整個72 h記錄之清醒小時數量。雖然發現幾個在系之間的顯著差異，但是測試化合物(上圖)及d-安非他命(中圖)具有極類似的影響，除了該測試化合物比d-安非他命誘導明顯更長的清醒持續時間(下圖)以外。
實例3
在急性投與該測試化合物後，研究大鼠中之睡眠-蘇醒組織性。30 mg/kg測試化合物之處理在投藥後最初的3至4小時期間大大增加主動清醒，但損失了淺睡眠、深睡眠及REM睡眠之時間。因此，該測試化合物在注射後立即顯示中心活性，如改變大鼠中之睡眠-蘇醒結構(具有經腹腔內投藥後約2小時之效果的功能峰)所表現。
方法
在體重外科手術時為240至260 g之雄性成年Sprague Dawley大鼠(由Harlan(Borchen,Germany)提供)上進行實驗。將動物圈養於全視圖有機玻璃籠(25×33×18 cm)內，其適合置於聲音衰減室中之IVC-支架(個別通風籠)。為識別之目的，給大鼠提供微型晶片並使其在整個研究中維持在受控環境條件下：22±2℃環境溫度、60%之相對濕度、12:12光暗周期(自12:00 hr至00:00 hr開燈；光強度~100 lux)，及標準的實驗室食物餵養且可隨意飲水。
吸入異氟醚麻醉後，將該等大鼠安裝於立體定位儀中。移除頭皮之橢圓形區域，並清除無覆蓋之頭骨之骨膜。將三個小腔鑽進顱骨而不穿進硬腦膜，以接收3個固定的不銹鋼螺釘(直徑1 mm)，用於額葉及頂葉腦電圖(EEG)之多功能記錄儀記錄。將兩個電極立體定向地置於徑向縫合之每一側(AP+2 mm，L-2 mm；及AP-6 mm，L 3 mm，自Bregma)，同時將第三(參考)電極擰在小腦上。門牙條係在耳朵條中心下方5 mm處。為了記錄眼電圖(EOG)及肌電圖(EMG)，將不銹鋼線分別置入框周，並插入頸部肌肉中。將電極(不銹鋼線，7N51465T5TLT，51/46 Teflon Bilaney，Germany)連接至具有安裝到8孔連接器之小電極頭(履帶銷；Dataflex：TRP-1558-0000)之接腳(Future Electronics：0672-2-15-15-30-27-10-0)。最後，將電極用牙科專用黏固粉固定至顱骨。將該等動物個別圈養，並使其恢復至少一周。手術十天後，使該等動物習慣兩周，以記錄在其家籠中之記錄程序。將該等大鼠用電纜在規則間隔處連接至旋轉體，允許自由活動，同時監測EEG、EOG及EMG活性。
僅將符合所需標準之大鼠用於測試，即：動物體重300至700 g，良好的多功能記錄儀信號品質，個體再利用情況下之至少14天的洗脫期，及在兩次連續的測試階段沒有失敗。對於每種化合物而言，在32隻操作動物(其等隨機分為4種處理條件(每種條件n=8))中，進行兩次EEG記錄階段。第一次記錄階段在投與生理鹽水後，始於14:00點並持續16個小時(n=32隻大鼠)。第二次記錄階段在投與生理鹽水及不同劑量之測試化合物(1、3及10 mg/kg)、可卡因(3、10及30 mg/kg i.p.)、或安非他命(3、10、30 mg/kg i.p.)後，進行相同的持續時間。將所有化合物溶於生理鹽水中並依10 ml/kg體重之體積投與。在對照條件中，投與等量體積之生理鹽水。
結果
投與測試化合物產生睡眠-蘇醒狀態分佈中之顯著變化(參見圖3，左圖)。遵循投與最低劑量之測試化合物(3 mg/kg i.p.)，在整個16小時記錄期間觀測到睡眠-蘇醒架構之略微改變。觀測到總淺睡眠增加(+26%，p<0.05)及自淺睡眠及深睡眠之蘇醒驅動增加(分別係+46%、p<0.001；+15%，p<0.05)，其顯示依照此劑量測試化合物之睡眠斷裂狀況(p<0.05)(參見表1)。
數值係8隻大鼠的平均值±s.e.m。*p<0.05：維爾柯克松-曼-惠特尼(Wilcoxon-Mann-Whitney)排序總和分析法指示藥品與媒劑間的統計學差異。
在10 mg/kg i.p.之劑量下，測試化合物改變睡眠蘇醒組織性，且顯著增加淺睡眠之總時間(+24%，p<0.05)並顯著增加自REM睡眠至主動清醒之變化(+16%，p<0.05)(參見表2及3)。在記錄時第一個90分鐘期間，觀測到顯著降低深睡眠時間，以利於增加主動清醒所花費之時間(參見圖3，左圖)(p<0.05)。
數值係8隻大鼠的平均值±s.e.m。*p<0.05：維爾柯克松-曼-惠特尼(Wilcoxon-Mann-Whitney)排序總和分析法指示媒劑-藥品比較之統計學差異。
數值係8隻大鼠的平均值±s.e.m。*p<0.05：維爾柯克松-曼-惠特尼(Wilcoxon-Mann-Whitney)排序總和分析法指示媒劑-藥品比較之統計學差異。
在最高劑量(30 mg/kg i.p.)下，該測試化合物產生明顯的睡眠-蘇醒周期分佈之變化(參見圖3)。變化包括在儀錶讀數之注射後16 h期間內，主動清醒之總時間顯著增加(+19%，p<0.05)，被動清醒(-29%，p<0.05)、淺睡眠(-20%，p<0.05)、及REM睡眠(-25%，p<0.05)之總時間減少(參見表2)。此外，相較於總睡眠時間，測試化合物誘導花在深睡眠中之時間增加且花在REM睡眠中之時間減少(p<0.05)(參見表3)。
在投與該測試化合物後最初的3小時期間，觀測顯著加強主動清醒(p<0.01)。隨之而來，觀測到花在睡眠中之時間大量減少，例如淺睡眠(p<0.01)、深睡眠(p<0.01)及REM睡眠(p<0.01)，接著為反彈效應，尤其係在投與該測試化合物3小時後，深睡眠增加。在光周期記錄期間，後者效應持續約7小時(參見圖1)。應注意，該測試化合物活性幾乎係立即開始，即在投與後約30分鐘內開始。
花在主動清醒中之總時間大量增加及花在被動清醒、淺睡眠及REM睡眠之總時間減少，原因分別係此等睡眠-蘇醒階段之出現數量的增加(+19%，p<0.05)及減少(-30%，p<0.05；-23%，p<0.05；-24%，p<0.01)。然而，此等睡眠蘇醒階段之平均持續時間沒有改變。
如圖所示(參見表3)，該測試化合物在30 mg/kg下，使自淺睡眠及REM睡眠移向清醒變化之數量增加(p<0.05)，且因此表示睡眠斷斷續續之跡象。檢查睡眠潛伏期顯示，在投與測試化合物之後顯著改變(參見表1)。測試化合物在10及30 mg/kg下，使開始REM睡眠之潛伏期顯著延長。
本發明研究顯示，幾乎在經腹膜內注射測試化合物後立即開始產生中樞活性持續至少4個小時，在投與後約2小時達到作用高峰。在3 mg/kg之最低劑量測試下，僅觀測到對睡眠-蘇醒結構之些微影響。在測試之中間劑量(10 mg/kg)下，觀測到睡眠參數改變，且在測試30 mg/kg之更高劑量下，變化更明確。在開始讀數後3個小時內最明顯之睡眠-蘇醒分佈改變之特徵在於：花在主動清醒上之時間大量增加，而花在被動清醒、淺睡眠、深睡眠及REM睡眠之時間減少。有趣的是，測試化合物產生恢復深睡眠之反彈效應，其與花在此階段上之時間顯著增加達到7個小時相關。
在此比較性研究中所觀測到之效應清楚顯示：該測試化合物在30 mg/kg下，在開始投藥時具有類似精神興奮劑之特性，然而後來由深睡眠加強所顯示睡眠傾向增加之結果則表示其對睡眠穩態具有潛在之間接效應。測試化合物在30 mg/kg下之總效應圖形在效應型態、程度及持續時間方面均顯著類似以1 mg/kg之最低測試劑量投與安非他命後所觀測到之圖形。
實例4
本研究之主要目的係測定測試化合物之2種靶劑量(200及400 mg/天)與安慰劑比較，在治療罹患無精神病特徵之中度或重度為主抑鬱症之成人個體6周期間的療效。包括一主動比較物(帕羅西汀(paroxetine))以助於自失敗研究中區分負研究。此外，離職面談意欲收集關於該測試化合物之意想不到的效益之資訊，以完善臨床開發項目。在心情及良好感覺之寬範圍的二級療效變數上，該測試化合物之一或兩種劑量證明統計學上顯著大於安慰劑，其表明該測試化合物之抗抑鬱活性。此外，該測試化合物對身體能量/適合度之比例，減少悲傷或抑鬱及精神能量或動力之正影響。
方法
此係一項在美國(23中心)及加拿大(4中心)進行之無規、雙盲、平行小組、主動及安慰劑對照、多中心的研究。有兩個階段：預處理階段(篩選/洗脫及基線訪問)及6周雙盲處理階段。包括帕羅西汀(陽性對照)，以評估分析靈敏度。洗脫(如果需要)違禁物質後，隨機分配個體(1：1：1：1)，以接受滴定至200 mg/天或400 mg/天之靶劑量的測試化合物、相匹配之安慰劑、或固定劑量(20 mg/天)之帕羅西汀。研究藥物每天給兩次，持續6周。在雙盲階段，每周評估療效及安全性。完成該研究之個體經歷離職面談(「您的健康及良好感覺」)，並完成臨床試驗藥物治療之效益評估(ABCD)問卷(僅美國地區)。
結果
在測試化合物組，失眠係最常見的治療突發性副作用(200 mg：24%；400 mg：35%)，相較於安慰劑組係10%及帕羅西汀組係17%，但是其沒有造成許多中止或大量搶救藥物使用。圖4顯示治療組及周之失眠流行率。第一周期間，測試化合物組、及帕羅西汀組中失眠最普遍。該治療組遇到的失眠持續時間一般類似。
在本研究中，來自美國地區的離職面談及自我評價及雙盲的ABCD問卷對治療效益之結果提供了解釋來自個體之角度的TC-MDD-201結果的文本。該離職面談資料顯示：在所有4個治療組中，最頻繁的積極經歷包括改善心情及良好感覺。此受到來自ABCD問卷之資料支持，其中試驗期間改善最多的健康狀況係「減少悲傷及抑鬱」。一般來說，在接受研究藥物之最初三周內，心情係第一個改善的症狀，且觀察到的改善最多(離職面談資料)。
在該ABCD問卷的51個項目中，4個治療組之間一般有少量差異。彼等顯然者一般在安慰劑與該活性藥物之間最強烈(即，「身體能量/適合度」、「減少悲傷或抑鬱」及「精神能量或動機」)，而非在該活性藥物本身之間。在事後分析中，觀測到測試化合物200 mg、測試化合物400 mg、及帕羅西汀分別在該問卷之14、8、及14項上統計學上顯著優於安慰劑。然而，對於該ABCD問卷上之51個項目中任一項而言，測試化合物400 mg與測試化合物200 mg之間，或帕羅西汀與測試化合物(兩種劑量之組合分數)之間無統計學上顯著差異。
以上係本發明之說明，且不應視作限制其。本發明係由以下請求項及其中所列請求項之等效物定義。本文引用之所有公開案、專利申請案、專利案、專利公開案、及任何其他參考文獻係以全文引用的方式併入本文中，以獲得與其中出現該參考文獻之句子及/或段落有關之教示。
圖1A顯示光初始(9:00 AM)時，在C57BL/6J小鼠中重複IP注射d-安非他命(d-amphetamine)(A)後，睡眠開始。圖1B顯示在3種近交系小鼠(D2=DBA/2J、B6=C57BL/6J、AK=AKR/J，n=7/系)中，單次IP注射150 mg/kg測試化合物(R228060)或5 mg/kgd-安非他命後，睡眠開始。當表現為不同於生理鹽水注射之影響，d-安非他命後之睡眠開始在D2與AK小鼠間不同(asterisk；P<0.05；post-hoc Tukey)(參見插圖)。在未受干擾之基線條件下之睡眠開始(黑色符號)係指示用於比較。誤差條指示±1 SEM；
圖2描繪3種近交系(B6黑色；D2灰色，及AK白色符號)清醒所花時間之平均1 h值。豎線表示±1 SEM；(n=7/基因型)。灰色區域標記為黑暗期。下圖描繪與d-安非他命相比，測試化合物(R228060)之不同影響。在上圖及中圖中之深灰色區域標記基因型之間的差異(1-因素ANOVA；P<0.05)。在下圖中之菱形標記在測試化合物與d-安非他命配對的t-測試之間的顯著差異(P<0.05；與上圖中相同的顏色編碼)；及
圖3顯示在投與後十六個連續小時中，測試化合物(3、10、30 mg/kg i.p.)、可卡因(1、3、10 mg/kg i.p.)、安非他命(1、3、10 mg/kg i.p.)及媒劑(黑色圓圈)對睡眠-蘇醒階段之影響。
圖4顯示以處理組與周表示之失眠流行率。
(無元件符號說明)

Claims (12)

  1. 一種以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、酯、或前藥於製造治療或預防疲勞之藥物之用途，
  2. 如請求項1之用途，其中該式I化合物係實質上不含其他對映異構體之對映異構體或其中以該化合物之一種對映異構體為主之對映異構體混合物。
  3. 如請求項1之用途，其中一種主要對映異構體係占至少約90%。
  4. 如請求項1之用途，其中一種主要對映異構體係占至少約98%。
  5. 如請求項1之用途，其中該化合物係 或其醫藥上可接受的鹽、酯、或前藥。
  6. 如請求項1之用途，其中該疲勞係與疾病、失調症或病症相關。
  7. 如請求項6之用途，其中該疾病、失調症或病症係選自由以下組成之群：抑鬱症、癌症、多發性硬化症、帕金 森氏症(Parkinson's disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、慢性疲勞症候群、肌纖維痛、慢性疼痛、創傷性腦損傷、艾滋病(AIDS)、及骨關節炎。
  8. 如請求項1之用途，其中該疲勞係與治療或藥物療法相關。
  9. 如請求項8之用途，其中該治療或藥物療法係選自由以下組成之群：化療、放射治療、骨髓移植、及抗抑鬱治療。
  10. 如請求項1之用途，其中該化合物係與其他藥劑或療法同時投與。
  11. 如請求項1之用途，其中該化合物係在可引起疲勞之事件之前、與可引起疲勞之事件同時、及/或在疲勞開始後投與。
  12. 如請求項1之用途，其中該化合物之治療或預防有效量係約0.01mg/kg/劑量至約300mg/kg/劑量。
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