KR20170086710A

KR20170086710A - 피로의 치료 또는 예방 방법

Info

Publication number: KR20170086710A
Application number: KR1020177020249A
Authority: KR
Inventors: 모이세 에이. 카이라; 개리 브림; 스테판 이. 버츠; 수잔 마리 멜닉; 던칸 테일러
Original assignee: 에스케이바이오팜 주식회사
Priority date: 2009-06-22
Filing date: 2010-06-21
Publication date: 2017-07-26
Also published as: US10507192B2; US9464041B2; US20180263950A1; TW201105320A; KR20190105675A; JP2015214564A; CA2765463C; TWI453014B; KR102021075B1; US20170000756A1; US20140243406A1; BRPI1015233A2; EP2445490B1; JP2012530779A; KR20120098578A; US20200061017A1; KR102173587B1; WO2011005473A2; MX2012000034A; JP6095366B2

Abstract

본 발명은 질병 또는 치료와 관련된 피로를 포함하는 피로의 치료 및/또는 예방을 위한 발명 화합물의 사용에 관한 것이다.

Description

피로의 치료 또는 예방 방법{METHODS FOR TREATING OR PREVENTING FATIGUE}

본 발명은 질병 또는 치료와 관련된 피로를 포함하는 피로(fatigue)의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.

피로(fatigue)는 일반적으로 휴식 또는 잠에 의해 완화되지 않는 피로함(weariness) 또는 에너지의 결여이다. 피로는 우울증, 암, 다발성 경화증, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 만성 피로 신드롬, 섬유조직염(fibromyalgia), 만성 통증, 외상성 뇌손상, AIDS, 및 골관절염을 포함하는 다양한 질병 및 질환의 일반적인 부작용이다. 피로는 또한 화학요법, 방사선 요법, 골수 이식, 및 항우울 약과 같은 몇몇 약 또는 치료법을 투여한 결과로부터 발생할 수 있다. 피로의 효과적인 치료를 위한 보고는 많지 않다.

본 발명은 예를 들어 질병 또는 치료와 관련된 피로의 치료 또는 예방을 위한 개선된 방법을 제공하기 위한 것이다.

본 발명은 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 투여를 포함하는, 질병 및/또는 치료와 관련된 피로의 치료 또는 예방을 위한 개선된 방법을 제공한다:

상기 식에서, Rx는 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐, 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리프루오로메틸, 및 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 티오알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되며; x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우 R이 동일하거나 다를 수 있는 것을 조건으로 하며; R¹ 및 R₂는 서로 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 및 3 내지 7 탄소 원자의 시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R₁ 및 R₂는 결합하여 수소, 알킬, 및 아릴 기로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 5 내지 7-원자 헤테로고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 고리 화합물은 1 내지 2 질소 원자 및 0 내지 1 산소 원자를 포함할 수 있고, 상기 질소 원자는 서로 직접적으로 연결되거나 또는 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않는다.

본 발명의 다른 견지에 의하면 상기 피로는 우울증, 암, 다발성 경화증, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 만성 피로 신드롬, 섬유조직염(fibromyalgia), 만성 통증, 외상성 뇌손상, AIDS, 및 골관절염을 포함하는 특정한 질병, 장애 또는 질환과 관련되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또 다른 견지에 의하면, 상기 피로는 화학요법, 방사선 요법, 골수 이식, 및 항우울 약을 포함하는 질병(disease), 장애(disorder) 또는 질환(condition)의 치료에 사용되는 특정한 치료 또는 요법과 관련이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 견지로, 화학식 I 화합물은 추가의 다른 제제(agent) 또는 치료, 예를 들면 질병, 장애 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 제제 또는 치료와 동시에 투여된다.

본 발명에 의하면 질병 또는 치료와 관련된 피로를 포함하는 피로(fatigue)의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물을 획득할 수 있다.

도 1a는 빛(light)의 시작(9:00 AM)에서 C57BL/6J 마우스에서의 d-암페타민(A)의 반복된 복강 내 주사(IP injection) 후 수면의 시작을 나타내는 것이다. 도 1b는 세 마리의 근친교배(inbred) 종(strain) 마우스(D2=DBA/2J, B6=C57BL/6J, AK=AKR/J, n=7/종(strain))에서 시험 화합물(R228060)150mg/kg 또는 d-암페타민 5mg/kg 의 단일 복강 내 주사 후 수면의 시작을 나타내는 것이다. 염수 주입의 효과와의 차이로 표현된 바와 같이 d-암페타민 후 수면의 시작은 D2와 AK 마우스 사이에서 차이를 나타내었다(별표; P<0.05; 사후검증(post-hoc Tukey))(삽입 참고). 방해 받지 않은 기준점(baseline) 조건 하의 수면의 시작(검정 심볼)은 비교를 위해 나타내었다. 에러 바(error bar)는 ±1 SEM을 나타낸다.
도 2는 3 마리의 근친교배 종(B6 검정; D2 회색, 및 AK는 백색 심볼)에 대해 깨어있는 상태로 보낸 평균 1h 값(1h values)을 나타낸 것이다. 수직 바는 ±1 SEM; (n=7/유전자형(genotype))을 나타낸다. 회색 영역은 어둠 기간을 나타낸다. 낮은 패널은 d-암페타민 비하여 시험 화합물(R228060) 효과의 격차를 나타낸다. 상부 및 중간 패널의 진한-회색의 정사각형은 유전형간의 차이를 나타낸다(1-way ANOVA; P<0.05). 낮은 패널의 다이아몬드는 실험 화합물과 d-암페타민 페어드 T 테스트(Paired T-Test) 사이의 현저한 차이를 나타낸다; P<0.05; 상부 패널과 동일한 색 배치.
도 3은 투여 후 16 시간의 연속 시간 동안 수면-각성 상태에 대한 시험 화합물(3, 10, 30 mg/kg i.p.), 코카인(1, 3, 10 mg/kg i.p.), 암페타민(1, 3, 10 mg/kg i.p.) 및 비히클(vehicle)(흑색 원)의 효과를 나타낸다.
도 4는 처리 그룹 및 주(week)에 따른 불면증의 우세를 나타낸다.

본 발명을 하기 도면 및 상세한 설명을 참고하여 보다 구체적으로 설명한다.

본 발명은 다른 형태로도 구현될 수 있으며 본 명세서에 기재된 구현에 한정되는 것은 아니다. 오히려, 이러한 구현들은 본 발명의 견지를 당해 기술분야의 숙련자에게 완전히 그리고 충분히 전달되기 위해 제공되는 것이다. 예를 들어, 일 구현에 대하여 기술되는 특징은 다른 구현으로 편입될 수 있고, 특정한 구현에 대하여 기술되는 특징은 그 해당 구현에서 삭제될 수도 있다. 나아가, 본 발명을 벗어나지 않는 본 명세서에 제안된 구현에 대한 다양한 변형 및 추가가 당해 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다.

다르게 정의된 바 없다면, 본 명세서에 사용된 모든 기술적인 그리고 과학적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 숙련자에게 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명의 명세서에 기재된 용어는 특정한 구현을 기술하기 위한 것이고 본 발명을 이에 한정하는 것은 아니다.

본 명세서에 언급된 모든 문헌, 특허출원, 특허 및 다른 참고문헌들은 그 전체로서 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.

정의

본 명세서에 사용된, "a", "an", 또는 "the"는 하나 또는 하나 이상을 의미할 수 있다. 예를 들어, "a cell"은 하나의 세포 또는 복수의 세포들을 의미할 수 있다.

또한, 본 발명에 사용된 "및/또는"은 하나 또는 그 이상과 관련한 모든 가능한 조합을 나타내기 위한 것이며, 택일적("또는")으로 해석되는 경우에는 조합을 생략한다.

나아가, 본 명세서에 사용되는 "약"의 용어가 본 발명의 화합물 또는 제제(agent)의 양과 같이 측정가능한 값인 투여량(dose), 시간, 온도 등과 관련되는 경우, 특정된 양의 ±20%, ±10%, ±5%, ±1%, ±0.5%, 또는 ±0.1%의 변화를 포함하는 것을 의미한다.

"필수적으로 포함"(및 문법 상의 다양성)의 용어는 본 발명의 조성물에 적용되는 경우, 추가의 성분이 조성물을 실질적으로 변경하지 않는 한 상기 조성물이 추가의 성분을 포함할 수 있음을 의미한다. 상기 용어 "실질적으로 변경"이 조성물에 적용되는 경우 이는 인용된 성분을 포함하는 조성물의 치료학적 효과와 비교할 때 조성물의 치료학적 효과가 적어도 약 20% 또는 그 이상의 증가 또는 감소를 나타내는 것이다.

본 명세서에서 사용되는 "치료학적 유효량"의 용어는 조절 효과를 부여할 수 있는 본 발명 조성물의 양을 의미하며, 예를 들어 질병, 장애 또는 질환에 걸린 치료 대상 환자에 대한 환자의 질환의 개선(예를 들어, 하나 또는 그 이상의 징후(symptoms)), 지연 또는 질환의 진행에 있어서의 감소 및/또는 임상의 파라미터, 질병 또는 질환 등의 변화를 포함하는 당업계에 잘 알려져 있는 이로운 효과일 수 있다. 예를 들어, 치료학적 유효량은 환자의 증상을 적어도 5%, 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 100% 개선시키는 조성물, 화합물 또는 제제(agent)의 양을 나타낼 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "예방적 유효량"의 용어는 질병, 장애 또는 질환(예를 들어, 하나 또는 그 이상의 증상)의 시작을 예방하거나 또는 지연하거나, 또는 개시 후 질병, 장애 또는 질환(예를 들어, 하나 또는 그 이상의 증상)의 강도를 감소시킬 수 있는 본 발명 조성물의 양을 의미는 것이며, 이는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어 예방학적 유효량은 환자 증상의 시작이 투여하지 않을 경우와 비교할 때 적어도 5%, 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 100% 지연시키는 조성물, 화합물 또는 제제(agent)의 양을 나타낼 수 있다.

치료("treat", "treating" 또는 "treatment")는 예를 들어, 환자의 질환의 개선(예를 들어 하나 또는 그 이상의 증상), 지연 또는 질환의 진행의 감소, 및/또는 임상의 파라미터, 질병 또는 질환을 포함하는 이로운 효과와 같은 조절 효과를 장애, 질병 또는 질환(예를 들어 피로)에 걸린 환자에게 부여할 수 있는 어떠한 유형의 행위를 나타내며, 이는 당업계에 잘 알려져 있다.

예방("prevent", "preventing" 또는 "prevention")은 장애, 질병 또는 질환(예를 들어, 피로)의 개시를 지연시키고 및/또는 본 발명의 방법이 결여되는 경우 전개될 수 있는 피로의 수준과 관련하여 환자에 있어서 피로의 수준을 감소시키는 것을 의미한다. 상기 예방은 완전할 수 있으며, 예를 들어 환자의 피로가 전체적으로 존재하지 않게 될 수 있다. 상기 예방은 또한 부분적일 수 있으며, 환자에 있어서 본 발명이 없는 경우에 발생할 수 있는 정도에 비해 피로의 발생이 그 미만으로 감소될 수 있다.

피로의 평가 방법은 당업계에 알려져 있고, Fatigue Severity Scale, the HIV-Related Fatigue Scale, the Situational Fatigue Scale, the Fatigue Assessment Instrument 및 the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue와 같은 정신적 스케일을 포함한다.

"피로(fatigue)"의 용어는 당업계에 이해되고 있고, 이는 통상적으로 일하기 위한 능력(capacity)이 감소되고 기량(accomplishment)의 효율 감소에 의해 특징되는 질환으로 정의되고, 일반적으로 정신적 선명함 및 집중의 결여뿐만 아니라 피곤함과 지친 느낌을 동반한다. 피로는 급성 또는 만성일 수 있다. 피로는 졸리움 및 졸리움과 관련된 질병(과다한 주간 졸음증(excessive daytime sleepiness) 및 나르콜렙시)과 구별된다. 피로는 또한 적절한 잠의 결여로 인한 지침과도 구별된다.

본 명세서에 사용되는 "약학적으로 허용되는"은 생물학적으로 또는 다른 방향으로 바람직하지 않지 않은 물질, 즉 실질적으로 해로운 생물학적 효과를 유발하거나 이러한 물질이 포함된 상기 조성물의 다른 성분과 해로운 방식으로 작용하지 않으며, 본 발명의 조성물과 함께 개체에 투여될 수 있는 물질을 의미한다. 상기 물질은 어떠한 활성 성분의 분해를 최소화하고 환자에 있어서 어떠한 부정적인 부작용을 감소시키기 위해 자연스럽게 선택될 수 있으며, 이는 당해 기술분야에 잘 알려져 있다(예를 들어 Remington's Pharmaceutical Science; 21^st ed. 2005 참고). 본 발명의 조성물을 위한 예시적인 약학적으로 허용되는 담체는 멸균 피로겐-프리(free) 물 및 멸균 피로겐-프리 생리 염수 용액 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에 사용된 "약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르"는 본 발명에 사용된 화합물의 비독성 염 또는 에스테르를 의미하며 일반적으로 자유 산을 적절한 유기 혹은 무기 염기와 반응시키거나 또는 자유 염기를 적절한 유기 혹은 무기 산과 반응시켜 제조된다. 이러한 염의 예는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이술페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라블라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실레소르시네이트(hexylresorcinate), 하이드라바민(hydrabamine), 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말러레이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 파모에이트( pamoate), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스파텔디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 소디움, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발러레이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 상기 용어 "치료가 필요한 환자"는 상기 질환 또는 장애를 현재 가지고 있거나 발병할 수 있는 어떠한 피실험자 또는 환자를 나타내는 것이지만 이에 제한되는 것은 아니며, 여기서 질환 또는 장애는 결과적으로 피로를 유발할 수 있는 다른 어떠한 장애 또는 질환 또는 환자의 현재 임상학적 상태 또는 예후가 하나 혹은 그 이상의 화학식 (I) 화합물을 단독으로 투여하거나 혹은 다른 약을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 치료적 개입과 함께 투여함으로써 증상이 좋아지는 것이다.

본 명세서에 사용된 "질병 또는 치료와 관련된 피로" 및 "피로 관련"(및 이와 유사한 용어)은 그 증상 또는 부작용 중 하나가 피로인 질병, 장애, 질환, 치료 또는 의약을 의미한다.

"함께(concurrently)"의 용어는 결합된 효과를 유발하기에 충분히 가까운 시간을 의미한다(즉, 함께는 동시에(simultaneously)일 수 있거나 또는 각각의 전후 기간이 매우 짧은 기간 내인 둘 혹은 그 이상의 사건일 수 있다.). 몇몇 구현으로, 둘 혹은 그 이상의 화합물을 함께 투여하는 것의 의미는 두 화합물이 하나의 존재가 다른 화합물의 생물학적 효과를 변화시킬 수 있는 충분히 밀접한 시간에 투여되는 것을 의미한다. 상기 두 화합물은 동일하거나 상이한 제형으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 함께 투여는 상기 화합물을 투여 전에 혼합하거나 상기 화합물을 두 개의 상이한 제형으로 투여하여 수행될 수 있으며, 상기 화합물을 상이한 제형으로 투여하는 것은 예를 들어 동일한 시점에 그러나 상이한 해부학적 부위에 또는 상이한 투여 루트를 이용하여 수행될 수 있다.

상기 "알킬"이라는 용어는 1-24 탄소 원자, 예를 들어 1-12 탄소 원자를 포함하는 직선 또는 분지의 탄화수소 사슬을 의미하는 것이다. 상기 알킬기는 하나 또는 그 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가질 수 있다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등을 포함한다.

상기 "시클로알킬"이라는 용어는 3-24 탄소 원자, 예를 들어 3-12 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 고리 탄화수소 부(moieties)를 나타낸다. 상기 시클로알킬기는 하나 또는 그 이상의 이중결합을 포함할 수 있다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로헥실을 포함한다.

"치환된 알킬"은 알킬의 원자가 예를 들어 탄소, 질소, 황, 산소, 실리콘, 또는 할로겐 원자로 치환되거나 택일적으로 질소, 황, 산소 또는 할로겐 원자인 알킬을 의미한다. 상기 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬기 상의 치환체를 포함한다.

"치환된 알킬" 내 알킬기의 어떠한 원자에 부착될 수 있는 치환체의 예는 고리기, 헤테로고리기; 아릴기, 헤테로아릴기, 아미노기, 아미도기, 니트로기, 시아노기, 아지드기, 히드록시기, 알콕시기, 아실옥시기, 타오알콕시기, 아실 티오알콕시기, 할로겐기, 설포네이트기, 설폰아미드기, 에스테르기, 카르복실기, 산소(예를 들어 카르보닐기) 및 황(예를 들어 티오카르보닐기)를 포함한다. 치환체는 또한 분자에 대해 향상된 수용성을 부여하는 어떠한 화학적 작용기를 포함한다(예를 들어,카르복실산, 카르복실 에스테르, 카르복사미도, 모르폴리노, 피페라지닐, 이미다졸릴, 티오모르폴리노, 또는 테트라졸릴기; 치환되거나 또는 미치환된 모두를 포함).

상기 용어 "알콕시"는 상기 정의된 알킬이 산소와 결합된 것을 의미한다.

상기 용어 "티오알콕시"는 상기 정의된 알킬이 황과 결합된 것을 의미한다.

상기 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민 또는 이오딘의 어떠한 라디칼을 의미한다.

상기 용어 "고리(ring)" 및 "고리계(ring system)"는 기술된 수의 원자를 포함하는 고리를 의미하며, 상기 원자는 탄소일 수 있거나 또는 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자일 수 있다. 상기 고리 자체뿐만 아니라 그 고리 상의 어떠한 치환체는 안정한 화합물이 형성될 수 있도록 하는 어떠한 원자 상에 부착될 수 있다.

상기 용어 "아릴"은 방향족 5-8 원자 모노시클릭, 8-12 원자 바이시클릭, 또는 11-14 원자의 트리시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 각 고리의 0, 1, 2 또는 3 원자는 치환체로 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸 등을 포함한다.

상기 용어 "헤테로아릴"은 1-3 헤테로 원자를 포함하는 방향족 5-8 원자 모노시클릭, 8-12 원자 바이시클릭, 또는 11-14 원자의 트리시클릭 고리계를 의미하며, 모노시클릭인 경우 1-3 헤테로 원자를 포함하고, 바이시클릭인 경우 1-6 헤테로원자를 포함하며, 트리시클릭인 경우 1-9 헤테로 원자를 포함하며, 상기 헤테로 원자는 O, N 또는 S로부터 선택되고, 여기서 각 고리의 0, 1, 2 또는 3 원자가 치환체로 치환될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 퓨릴 또는 퓨라닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미딜, 티오페닐 또는 티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 티아졸릴 등을 포함한다.

상기 용어 "아릴알킬"은 상기 정의된 알킬이 상기 정의된 아릴과 결합된 것을 의미한다.

상기 용어 "헤테로사이클"은 모노사이클인 경우 1-3 헤테로원자를 포함하며, 바이시클릭인 경우 1-6 헤테로 원자를 포함하고, 트리시클릭인 경우 1-9 헤테로 원자를 포함하는 비방향족 5-8 원자 모노사이클릭, 8-12 원자 바이사이클릭, 또는 11-14 원자 트리사이클릭 고리계를 의미하며, 상기 헤테로 원자는 O, N 또는 S로부터 선택되고, 여기서 각 고리의 0, 1, 2 또는 3 원자는 치환체로 치환될 수 있다. 헤테로시클릭기의 예는 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐 등을 포함한다.

아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클기에 대한 적절한 치환체는 알길키에 대한 치환체와 동일하다.

본 발명은 치료가 필요한 환자에게 치료학적 및/또는 예방학적 유효량의 화학식I 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 투여를 포함하는 피로의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하는 것이다:

상기 식에서, Rx는 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐, 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리프루오로메틸, 및 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 티오알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우 R이 동일하거나 다를 수 있는 것을 조건으로 하며;

R₁ 및 R₂는 서로 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 3 내지 7 탄소 원자의 시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;

또는 R₁ 및 R₂는 결합하여 수소, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 5 내지 7-원자 헤테로고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 고리 화합물은 1 내지 2 질소 원자 및 0 내지 1 산소 원자를 포함할 수 있고, 상기 질소 원자는 서로 직접적으로 연결되거나 또는 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않는다.

일 구현에 의하면, R은 수소이고 x=1이다. 다른 구현에 의하면 R, R₁, 및 R₂가 모두 수소이고 x=1이다. 나아간 구현에 의하면, 본 발명의 화합물은 하기의 구조이다:

상기 화학식 I 화합물은 거울상체(enantiomer)로 존재할 수 있으며, 예를 들어 R 또는 S 거울상체일 수 있다. 따라서, 일 구현으로, 상기 화학식 I 화합물은 다른 거울상체가 실질적으로 프리(free)인 거울상체이거나 또는 하나의 거울상체가 우세한(enantiomeric excess) 거울상체 혼합물일 수 있다. 일 구현으로, 하나의 거울상체는 적어도 약 60%의 양까지 우세하며, 예를 들어, 적어도 약 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%까지 우세할 수 있다. 일 구현으로, 상기 거울상체는 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트 또는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀이거나 또는 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트 또는 (O-카바모일-(D)-페닐알라니놀)이 우세한 거울상체 혼합물일 수 있다.

단리된(isolated) 거울상체는 실질적으로 상응하는 거울상체가 없는 것이다. 따라서, 단리된 거울상체는 분리 기술에 의해 분리되거나 상응하는 거울상체가 없도록 제조된 화합물을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 상기 용어 "실질적으로 프리"는 화합물이 하나의 거울상체의 비율이 현저하게 크도록 만들어진 것을 의미하며, 예를 들어 하나의 거울상체의 적어도 약 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99%이다. 바람직한 거울상체는 라세미체 혼합물로부터 HPLC(high 0performance liquid chromatography) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당해 기술 분야에 알려진 어떠한 방법에 의해 단리될 수 있거나, 또는 거울상체는 본 명세서에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.

(D) 거울상체로 이루어지는 화학식 I의 화합물은 Rx=R₁=R₂=수소인 경우 하기에 나타난 구조이며; 하기에 나타난 구조에서 아민기는 종이의 평면으로부터 아래(down)를 향한다. 이러한 화합물을 구조에 의해 지칭하는 경우 (R) 거울상체이고 따라서 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트이다. 상기 화합물은 우회 거울상체(dextrorotary enantiomer)이고 따라서 또한 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀이라고 지칭될 수 있다. 상기 두 개의 화학적 명칭은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 일 구현으로, 상기 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태이며, 예를 들어 하이드로클로라이드 염이다.

본 발명의 일 견지로, 상기 피로는 장애, 질병 또는 질환과 관련되어 있으며, 예를 들어, 우울증, 암, 다발성 경화증, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 만성 피로 신드롬, 섬유조직염(fibromyalgia), 만성 통증, 외상성 뇌손상, AIDS, 및 골관절염과 관련된다. 다른 구현으로, 상기 피로는 화학요법, 방사선 요법, 골수 이식, 및 항우울 약을 포함하는 질병, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용된 특정한 치료 또는 요법과 관련되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 화학식 I 화합물은 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 방법에 의해 합성될 수 있다. 상기 화학식 I 화합물의 염 및 에스테르는 상기 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산(HX)으로 적절한 용매 하에 처리하여 제조될 수 있거나 또는 당해 기술 분야의 숙련자에게 알려진 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.

화학식 I 화합물의 합성을 위한 상기 반응의 상세한 스킴 및 특정한 화합물의 대표적인 제조예는 미국특허 번호 5,705,640, 5,756,817, 5,955,499, 및 6,140,532에 기술되어 있으며, 이들은 모두 참고 문헌으로 본 명세서에 편입된다.

화학식 I로부터 본 발명의 몇몇 화합물이 적어도 하나 및 그 이상의 비대칭(asymmetric) 탄소를 갖는 것을 알 수 있다. 본 발명은 본 화합물의 입체화학적으로 순수한 이성질체 형뿐만 아니라 이들의 라세미체를 모두 본 발명의 견지로서 포함하는 것을 의도한다. 입체화학적으로 순수한 이성질체형은 당해 기술 분야에 알려진 원리를 적용하여 획득할 수 있다. 부분입체이성질체(diastereoisomer)는 분별결정 및 크로마토그래피 기술과 같은 물리적 분리 방법으로 분리될 수 있고, 거울상체는 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 각각 부분입체이성질체 염의 선택적인 결정화에 의해 분리될 수 있거나 또는 키랄 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 순수 입체이성질체(stereoisomer)는 또한 입체이성질체적으로 순수하고 적절한 개시 물질로부터 합성적으로 제조될 수 있거나 또는 입체선택적인 반응을 이용하여 획득할 수 있다.

유사하게, 이중 결합을 갖는 본 발명의 화합물은 기하학적 이성질체로 존재할 수도 있으며, 이는 통상적인 공정에 의해 분리되고 회수될 수 있다. 이러한 이성질체 형은 본 발명의 견지에 포함된다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 공정 중 관심 있는 분자의 어떠한 위치 상에 민감하거나 반응성인 기를 보호하는 것이 필수적이거나 그리고/또는 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기 수단에 의해 획득될 수 있으며, Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Green & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999 등에 기술되어 있다. 상기 보호기는 당해 기술 분야에 알려진 방법을 사용하여 알맞은 후속 단계에서 제거될 수 있다.

본 발명의 다른 구현은 상술한 화합물 중 하나 또는 거울상체 또는 거울상체 혼합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염 또는 에스테르의 피로 치료를 위한 약의 제조를 위한 용도를 포함한다.

본 발명의 화합물은 이들의 모든 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 예를 약학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래되는 것을 포함한다. 적절한 산 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파레이트, 벤조에이트, 부티레이트, 시트레이트, 퓨마레이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로이오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말리에이트(maleate), 말로네이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 히드록시나프토에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 테오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트이다. 옥살산과 같이 그 스스로는 약학적으로 허용되지 않는 다른 산은 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 부가 염을 획득하기 위한 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.

적절한 염기로부터 유래되는 염은 알칼리 금속(예를 들어 소듐, 포타슘), 알칼라인 토금속(예를 들어 마그네슘 및 칼슘), 암모늄 및 N-(알킬)₄ ⁺ 염을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

화학식 I화합물은 이에 포함된 어떠한 염기성 질소-함유 기의 4차화(quaternization)를 갖는 것을 포함한다.

나아가, 상기 본 발명의 화합물은 인비보(in vivo)에서 활성 화합물로 변환(convert)되는 화학식 I 화합물의 프로드럭(prodrug)을 포함한다. 예를 들어, 상기 화합물은 세포 투과도를 향상시키기 위해(예를 들어 극성 기의 에스테르화) 변경(modify)되고 세포(cellular) 효소에 의해 변환되어 활성 제제(agent)를 제조할 수 있다. 프로-드럭으로서 대전된(charged) 또는 반응성(reactive) 부의 마스킹(masking) 방법은 당해 기술 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다(예를 들어 P. Korgsgaard-Larsen and H. Bundgaard, A Textbook of Drug Design and Development, Reading U.K., Harwood Academic Publishers, 1991 참고).

상기 용어 "프로드럭(psodrug)"은 인비보에서, 예를들어 혈액 내의 가수분해에 의해, 신속하게 변형(transform)되어 상기 식의 모체(parent) 화합물을 생산하는 화합물을 나타내며, 예를 들어 T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987을 참고할 수 있고, 양자는 본 명세서에 참고 문헌으로 편입된다. 또한, 미국 특허 번호 6,680,299를 참고할 수 있다. 예시적인 프로드럭은 환자에 의해 인비보에서 상술한 바와 같은 활성을 갖는 활성 드럭으로 대사(metabolized)되는 프로드럭을 포함하며, 상기 프로드럭은 알콜 또는 카르복실산 기가 화합물 내에 존재하는 경우 이러한 기의 에스테르이며; 아미드기 또는 카르복실산기가 화합물 내에 존재하는 경우 이러한 기의 아미드이며; 아민기가 화합물 내에 존재하는 경우 아민기의 우레탄이며; 알콜기가 화합물 내에 존재하는 경우 이러한 기의 아세탈 또는 케탈이며; 아민기가 화합물 내에 존재하는 경우 이러한 기의 N-만니히(mannich) 염기 또는 이민이며; 또는 카보닐 기가 화합물 내에 존재하는 경우 이러한 기의 시프씨(Schiff's) 염기, 옥심, 아세탈, 에놀 에스테르, 옥사졸리딘, 또는 티아졸리딘이며, 예를 들어 미국 특허 번호 6,680,324 및 6,680,322에 기술되어 있다.

본 명세서에서 사용된 상기 용어 "약학적으로 허용되는 프로드럭"(및 유사한 용어)는 사운드 메디컬 평가(sound medical judgment)의 견지에 속하며, 인간 및/또는 다른 동물의 조직과의 접촉에 의한 사용에 적절하고 지나친 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없고, 합리적인 위험/이득의 비율에 맞으며, 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드럭을 의미하며, 가능한 경우 본 발명의 화합물의 즈비터이온형(zwitterionic form)도 포함한다.

본 발명의 일 구현으로 본 발명의 화합물은 피로의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일 구현으로 상기 화합물은 상기 환자에게 하루에 복수회로 투여되며, 예를 들어 하루에 2, 3, 4 또는 그 이상의 횟수로 투여된다. 일 구현으로, 상기 화합물은 하루에 한번 이하로 투여되며, 예를 들어 2, 3, 4, 5 또는 6일 마다 투여되거나, 일주일에 한번 투여되고, 예를 들어 이주에 한번 이하, 한달에 한번, 두달에 한번, 세 달에 한번, 네달에 한번, 다섯달에 한번, 여섯달에 한번 또는 이보다 긴 기간에 한번 투여될 수 있다. 상기 화합물은 피로의 개시에 앞서 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 12 시간, 1일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일 또는 그 전에 투여될 수 있다(예를 들어 피로를 유발할 가능성이 있는 사건 전에). 상기 화합물은 피로 또는 피로를 유발할 수 있는 사건의 개시 후 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 12 시간, 1일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 다른 구현으로, 상기 화합물은 어떠한 불연속적인 투여 계획에 의해 투여될 수 있다. 상기 투여는 1, 2, 3, 또는 4 주 또는 1, 2, 또는 3달, 또는 그 이상 연속될 수 있다. 임의로, 휴식 기간 후에, 상기 화합물은 동일하거나 상이한 스케줄 하에서 투여될 수 있다. 휴식의 기간은 환자에 대한 상기 화합물의 약력학적 효과에 따라 1, 2, 3, 또는 4주이거나, 또는 그 이상일 수 있다.

본 발명의 화합물은 어떠한 적절한 경로에 의해 환자에게 전달될 수 있으며, 예를 들어 경구(oral), 직장, 구강(buccal)(예를 들어 혀 밑), 질, 비경구(예를 들어 피하, 근육 내, 피내(intradermal), 또는 정맥), 국소(topical)(즉, 기도 표면을 포함하는 피부 및 점막 표면 모두) 및 경피(transdermal) 투여이다. 상기 화합물은 환자에게 피로를 치료 및/또는 예방하기에 효과적인 투여량으로 전달된다. 상기 유효 투여량은 성별, 연령, 체중, 및 환자의 일반적인 신체 조건, 피로의 심각한 정도, 투여된 특정 화합물 또는 조성물, 치료의 기간, 어떠한 병행치료(concurrent treatment)의 특성, 사용된 담체 등 당해 기술 분야의 숙련자의 지식 내에 있는 요소를 포함하는 다양한 요소에 의존한다. 적절한 경우, 어떠한 개별적인 케이스에서의 치료 유효량은 당해 기술 분야의 숙련자에 의해 적절한 문서 및 문헌을 참고하여 결정될 수 있고 및/또는 통상적인 경험칙을 이용하여 결정될 수 있다(예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy(21st ed. 2005)). 일 구현으로, 상기 화합물은 약 0.01 mg/kg/dose 내지 약 300mg/kg/dose의 투여량으로 투여되며, 예를 들어 약 0.1mg/kg/dose 내지 약 200mg/kg/dose, 약 0.5mg/kg/dose 내지 약 100mg/kg/dose, 또는 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275 또는 300 mg/kg/dose의 양으로 투여된다. 몇몇의 경우에, 상기 투여량은 더 낮을 수 있으며, 예를 들어, 0.005 또는 0.001 mg/m² 이하일 수 있다. 몇몇의 경우에, 상기 투여량은 더 높을 수 있으며, 예를 들어, 500 또는 1000 mg/kg/dose 또는 그 이상일 수 있다. 본 발명은 상기 언급된 범위 및 양 내의 모든 하위-범위를 포함한다.

본 발명의 일 구현으로, 상기 환자는 피로가 발생한(developed) 환자이고 상기 화합물은 상기 피로의 발생 후에 환자에게 투여된다. 다른 구현으로, 상기 환자는 피로가 발생하지 않은 환자이고 상기 화합물은 피로의 발생을 예방하기 위해 환자에게 투여된다. 일 구현으로 상기 환자는 피로 발생의 결과를 가져올 수 있는 사건을 겪고 있는 환자이다. 상기 화합물은 상기 사건이 일어나기 전에 전달될 수 있고, 상기 사건과 동시에, 및/또는 상기 사건이 일어난 후 피로의 발생 전에 투여될 수 있다. 피로를 유발할 수 있는 사건은 잘 알려져 있으며, 우울증, 암, 다발성 경화증, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 만성 피로 신드롬, 섬유조직염(fibromyalgia), 만성 통증, 외상성 뇌손상, AIDS, 및 골관절염와 같은 질병, 장애 또는 질환 및 화학요법, 방사선 요법, 골수 이식, 및 항우울 약과 같은 약 또는 치료법을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구현으로, 상기 환자는 우울증 환자이다. 다른 구현으로, 상기 환자는 우울증을 갖지 않는 환자이다.

본 발명의 일 견지로, 상기 본 발명의 화합물은 환자에게 추가의 제제(agent) 또는 치료와 함께 전달된다. 상기 추가의 제제는 상기 화합물과 동일한 조성물 내에 화합물로서 또는 분리된 조성물 내에서 전달될 수 있다. 상기 추가의 제제 또는 치료는 환자에게 상기 화합물과 다른 스케줄 또는 다른 경로로 전달될 수 있다. 상기 추가 제제 또는 치료는 상기 환자에게 유익을 제공하는 어떠한 제제 또는 치료일 수 있으며, 예를 들어 피로와 관련된 질병, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 어떠한 것일 수 있다. 추가의 치료는 수술, 방사선 요법, 및 골수 이식을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 추가의 제제는 화학 치료제(Chemotherapeutic agent), 항구토제(antiemetic agent), 진통제(예를 들어, 오피오이드 및/또는 전신 국부 진통제), 항-염증제, 항바이러스제, 항우울제, 및 면역억제제제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

화학치료제의 예는 에시비신, 아클라루비신, 아코다졸 하이드로클로라이드, 아크로닌, 아도젤레신, 알데스루킨, 알트레타민, 암보마이신, 아메탄트론 아세테이트, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 안트라마이신, 아스파라지나제, 아스펄린, 아자시티딘, 아제테파, 아조토마이신, 바티마스타트, 벤조데파, 비칼루타미드, 비산트렌 하이드로클로라이드, 비스나피데(bisnafide) 디메실레이트, 비젤레신, 블레오마이신 설페이트, 브레퀴나르 소듐, 브로피리민, 부술판, 칵티노마이신, 칼루스테론, 카라세미드(caracemide), 카르베티머, 카르보플라틴, 카르무스틴, 카루비신 하이드로클로라이드, 카르젤레신, 세데핀골, 클로람부실, 시롤레마이신, 시스플라틴, 클라드리빈, 크리스나톨 메실레이트, 시클로포스파미드, 시타라빈, 데카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 데시타빈, 덱소르마플라틴, 데자구아닌, 데자구아닌 메실레이트, 디아지큐온(diaziquone), 독세탁셀, 독소루비신, 독소루비신 하이드로클로라이드, 드롤록시펜, 드롤록시펜 시트레이트, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 두아조마이신, 에다트렉세이트, 에플로르니틴 하이드로클로라이드, 엘사미트루신, 엔로플라틴, 엔프로메이트, 에피프로피딘, 에피루비신 하이드로클로라이드, 에르불로졸, 에소루비신 하이드로클로라이드, 에스트라무스틴, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 에타니다졸, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에토프린, 파드로졸 하이드로클로라이드, 파자라빈, 펜레티니드, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우라실, 플루오로시타빈, 포르퀴돈, 포스트리에신 소듐, 젬시타빈, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 하이드록시우레아, 이다루비신 하이드로클로라이드, 이포스파마이드(ifosfarnide), 일모포신, 인터루킨 II(재조합 인터루킨 II 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia, 인터페론 감마-Ib, 이프로플라틴, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 란레오타이드 아세테이트, 레트로졸, 루프로라이드 아세테이트, 리아로졸 하이드로클로라이드, 로메트렉솔 소듐, 로무스틴, 로속산트론 하이드로클로라이드, 마소프로콜, 마이타신, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 메게스크롤 아세테이트, 멜렌게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메노가릴, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 소듐, 메토프린, 메투레데파(meturedepa), 미틴도마이드, 미토카르신, 미토크로민, 미토길린, 미토말신, 미토마이신, 미토스퍼, 미토탄, 미톡산트론 하이드로 클로라이드, 미코페놀 산, 노코다졸, 노갈라마이신, 오르마플라틴, 옥시수란, 파클리탁셀, 페가스파르가제, 펠리오마이신, 펜타무스틴, 페플로마이신 설페이트, 퍼포스파미드, 피포브로만, 피포술판, 피록산트론 하이드로클로라이드, 플리카마이신, 플로메스탄, 포르피머 소듐, 포르피로마이신, 프레드니무스틴, 프로카르바진 하이드로클로라이드, 퓨로마이신, 퓨로마이신 하이드로클로라이드, 피라조퓨린, 리보프린, 로글레티미드, 사핀골, 사핀골 하이드로클로라이드, 세무스틴, 심트라젠, 스파르포세이트(sparfosate) 소듐, 스파르소마이신, 스피로게르마늄 하이드로클로라이드, 스피로무스틴, 스피로플라틴, 스트렙토니그린, 스트렙토조토신, 술로페누르(sulofenur), 탈리소마이신, 테코갈란 소듐, 테가퓨르, 텔록산트론 하이드로클로라이드, 테모포르핀, 테니포사이드, 테록시론, 테스톨락톤, 티아미프린, 티오구아닌, 티오테파, 티아조퓨린, 티라파자민, 토레미펜 시트레이트, 트레스톨론 아세테이트, 트리시리빈 포스페이트, 트리메트렉세이트, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, 트립토렐린, 투불로졸 하이드로클로라이드, 우라실 머스타드, 우레데파, 바프레오타이드, 베르테포르핀, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신, 빈데신 설페이트, 빈네피딘 설페이트, 빈글리시네이트 설페이트, 빈레우로신(vinleurosine) 설페이트, 빈노렐빈 타르트레이트, 빈로시딘 설페이트, 빈졸리딘 설페이트, 보로졸, 제니플라틴, 진노스타틴, 및 조루비신 하이드로클로라이드를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

다른 화학치료제는 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스루킨; ALL-TK 안타고니스트; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불리닉산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 안나스트로졸; 안드로그라폴리드; 안지오제네시스 인히비터; 안타고니스트 D; 안타고니스트 G; 안타렐릭스; 항(anti)-등쪽화(dorsalizing) 형태형성(morphogenetic) 단백질-1; 전립선 암(carcinoma) 항안드로겐; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 모듈레이터; 아폽토시스 레귤레이터; 아퓨리닉 산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 디아민나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악신나스타틴(axinastatin) 1; 악신나스타틴 2; 악신나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 안타고니스트; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴리닉산; bFGF 인히비터; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피데; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복사미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골(cartilage) 유래 인히비터; 카르젤레신; 카세인 키나제 인히비터(ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트(cicaprost); cis-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 아날로그; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 아날로그; 코나제닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 시클로펜탄트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신(cypemycin); 시타라빈 옥포스페이트; 시톨리틱 인자(factor); 시토스타틴; 다클릭시맵; 데시타빈; 디하이드로디데민 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지퀴논; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아자시티딘; 디하이드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맵; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 아날로그; 에스트로겐 어고니스트; 에스트로겐 안타고니스트; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 핀나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 인히비터; 젬시타빈; 글루타티온 인히비터; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이퍼리신; 이반드로닉산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신;일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면연자극 펩티트; 인슐린-유사(like) 성장 인자-1 수용체 인히비터; 인터페론 어고니스트; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안(iobenguane); 이오도독소루비신; 4-이포미아놀(ipomeanol); 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N; 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제제 인자(factor); 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드(leuprolide)+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 아날로그; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 플래니늄 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해(lytic) 펩티드; 마이탄신(maitansine); 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 인히비터; 기질 금속단백분해효소(matrix metalloprotoinase) 인히비터; 메노가릴; 메바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 인히비터; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 부조화(mismatched) 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 아날로그; 미토나피데; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체; 인간 융모성 고나도트로핀; 모노포스포릴 리피드 A+미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 다약제 내성 유전자 인히비터; 복합 종양(tumor) 억제인자(suppressor) 1-근거 요법; 머스타드(mustard) 항암제; 미카페록시드(mycaperoxide) B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타족신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드로닉산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 모듈레이터; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 오단스테론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제(inducer); 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 아날로그; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드로닉산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 소듐; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 퍼릴릴 알콜; 펜나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 인히비터; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐활성화인자 인히비터; 플래티넘 복합체; 플래티넘 화합물; 플래티넘-트리아민 복합체; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딤 J2; 프로테아좀 인히비터; 단백질 A-계(based) 면역 모듈레이터; 단백질 키나제 C 인히비터; 단백질 키나제 C 인히비터, 미세조류(microalgal); 단백질 티로신 포스파타제 인히비터; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 인히비터; 퍼퓨린(purpurins); 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬게이트; raf 안타고니스트; 랄티트렉스드(raltitrexed); 라모스테론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 인히비터; ras 인히비터; ras-GAP 인히비터; 리텔립틴 디메틸레이티드(demethylated); 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로글레티미드(rogletimide); 로히투킨(rohitukine); 로무르타이드(romurtide); 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀(Saintopin); SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 미메틱; 세무스틴; 세네센스(senescence) 유래 인히비터 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 변환(transduction) 인히비터; 신호 변화 모듈레이터; 단일 사슬 안티젠 결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 소듐 보로캅테이트; 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포식산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 인히비더; 줄기 세포 분할 인히비터; 스티피아미드; 스트로멜리신 인히비터; 술피노신; 수퍼액티브(superactive) 혈관작동성장펩티드(vasoactive intestinal peptide) 안타고니스트; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코스아미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 인히비터; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모사(mimetic); 티말파신; 티모포이에틴 수용체 어고니스트; 티모트린난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오퍼퓨린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전분화(totipotent) 줄기 세포 인자(factor); 번역(translation) 인히비터; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈(triciribine); 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 인히비터; 티르포스틴(tyrphostin); UBC 인히비터; 우베니멕스; 요생식동-유래 성장 억제 인자; 유로키나제 수용체 안타고니스트; 바프레오티드(vapreotide); 바리올린 B; 벡터 시스템; 적혈구 유전자 요법; 벨라레졸; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 빈노렐빈; 빈살틴(vinxaltine); 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코릅; 및 지노스타틴 스티말라머를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

항구토제(antiemetic agent)의 예는 메토클로프로미드(metoclopromide), 돔페리돈, 프로클로르페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트리메토벤즈아미드, 오단스테론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸루신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴(bietanautine), 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시펨딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라하이드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

진통제(analgesic agent)는 오피오이드 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘 및 트라마돌을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

항염증제(anti-inflammatory agent)는 아스피린, 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 펜노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 뮤로프로펜(muroprofen), 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 티아프로페닉산, 플루프로펜, 부클로식산, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙(clidanac), 옥스피낙(oxpinac), 메페나믹산, 메클로페나믹산, 플루페나믹산, 니플루믹산, 톨페나믹산, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 셀레콕십, 로페콕십, 및 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

항바이러스제(antiviral agents)의 예는 히드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타퓨시드(pentafuside) 1,-D-리보퓨라노실-1,2,4-트리아졸-3 카르복사미드, 9-(2-히드록시-에톡시)메틸구아닌, 아다만탄아민, 5-이오도-2'-데옥시우리딘, 트리플루오로티미딘, 인터페론, 아데닌 아라비노시드, 프로테아제 인히비터, 티미딘 키나제 인히비터, 설탕 또는 글리코단백질 합성 인히비터, 구조적 단백질 합성 인히비터, 부착 및 흡착 인히비터, 및 아시클로비르, 펜시클로비르, 발라시클로비르, 및 간시클로비르와 같은 뉴클레오시드 아날로그를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

항우울제(anti-depressant agent)의 예는 네파조돈, 세르트랄린, 트라조돈, 노르트립틴, 아미트립틴, 이미프라민, 파록세틴, 플루복사민, 밀나시프란, 미르타자핀, 미안세린, 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈, 빌록사진, 아미트립틸린, 클로미프라민, 및 플루옥세틴을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

면역억제제의 예는 타크롤리무스, 시롤리무스, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 및 미코페놀레이트를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명은 연구뿐만 아니라 동물용 및 의학적 적용의 용도를 발견하였다. 적절한 환자는 통상적으로 포유류 환자이다. 본 명세서에서 사용되는 상기 용어 "포유류"는 인간, 인간이 아닌 영장류, 소, 양, 염소, 돼지, 말, 고양이, 개, 토끼, 설치류(예를 들어 래트 또는 마우스) 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 인간 환자는 신생아, 유아, 청소년, 성인 및 노인 환자를 포함한다.

특정 구현으로, 상기 환자는 피로를 갖는 및/또는 피로를 겪을 것으로 기대되는 인간이다. 다른 구현으로, 본 발명의 방법에 사용되는 상기 환자는 피로의 동물 모델이다.

상술한 본 발명의 화합물은 투여를 위해 약학적 담체에 당업계에 알려진 기술에 따라 배합될 수 있다. 예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy(21^st ed. 2005)을 참고할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 배합물의 제조에 있어서, 상기 화합물은 전형적으로 특히 허용되는 담체와 혼합된다. 상기 담체는 물론 배합물 내의 어떠한 다른 성분과 양립가능(compatible) 해야하고 환자에게 해롭지 않아야 한다. 상기 담체는 고체 또는 액체일 수 있거나, 또는 양자 모두일 수 있고, 화합물과 함께 단위-투여(unit-dose) 배합물로서 배합될 수 있으며, 예를 들어 중량을 기준으로 0.01% 또는 0.5% 내지 95% 또는 99%의 화합물을 포함할 수 있는 정제로 배합될 수 있다. 하나 혹은 그 이상의 화합물이 본 발명의 배합물에 편입될 수 있으며, 이는 성분을 혼합하는 단계, 임의로 하나 혹은 그 이상의 보조 성분을 함유하는 단계를 포함하는 약학 분야의 잘 알려진 기술에 의햐 제조될 수 있다.

본 발명의 배합물은 경구(oral), 직장, 국소(topical), 구강(buccal)(예를 들어 혀 밑), 질, 비경구(예를 들어 피하, 근육 내, 피내(intradermal), 또는 정맥), 국소(topical)(즉, 기도 표면을 포함하는 피부 및 점막 표면 모두) 및 경피(transdermal) 투여에 적절한 것을 포함하나, 어떠한 주어진 경우에 있어서 가장 적절한 경로는 치료될 증상의 특성 및 중증도 및 사용될 특정한 활성 화합물의 특성에 따른다.

경구 투여에 적절한 배합물은 캡슐, 카시에(cachets), 로젠지, 또는 정제와 같이 각각 미리 결정된 양의 활성 화합물을 포함하는 별개의 단위; 분말 또는 입자; 용액 또는 수성 혹은 비수성액 내의 서스펜션; 또는 오일-내(in)-물 또는 물-내-오일 에멀션의 형태로서 제조될 수 있다. 이러한 배합물은 상기 화합물과 적절한 담체(상술한 바와 같이 하나 혹은 그 이상의 보조 성분을 포함할 수 있음)의 조합을 획득하는 단계를 포함하는 어떠한 적절한 약학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 배합물은 상기 화합물을 액체 혹은 미세하게 분리된 고체 담체, 또는 이들 모두와 균일하게 그리고 직접적으로(intimately) 혼합한 후, 필요한 경우에는 후속적으로 결과 혼합물을 성형하는 단계를 포함하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 상기 화합물을 포함하는 분말 또는 과립을 임의로 하나 혹은 그 이상의 보조 성분과 함께 압착하거나 몰딩하여 제조될 수 있다. 압착 정제는 적절한 장치 내에서 분말 혹은 과립과 같이 프리-플로잉(free-flowing) 형태인 상기 화합물을 임의로 바인더, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 표면 활성/분산제와 혼합하고 압착(compressing)하여 제조할 수 있다. 몰드(molded) 정제는 적절한 장치 내에서 분말화된 상기 화합물을 액체 바인더로 축여서(moisten) 몰딩(molding)에 의해 제조할 수 있다.

구강(buccal)(예를 들어 혀 밑) 투여에 적절한 제형은 일반적으로 자당 및 아카시아 혹은 트라가칸스인 풍미가 가해진 베이스 내에 상기 화합물을 포함하는 로젠지; 및 젤라틴 및 글리세린 혹은 자당 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 내에 상기 화합물을 포함하는 파스틸(pastille)을 포함한다.

비경구 투여에 적절한 본 발명의 제형은 상기 화합물의 멸균 수성 및 비-수성 주사 용액을 포함하며, 이의 제조는 바람직하게는 의도되는 수혜자의 혈액과 등장성인 것이다. 이러한 조제용 물질(preparation)은 항산화제, 완충제, 세균 발육 저지제 및 상기 제형을 의도되는 수혜자의 혈액과 등장성으로 만들어주는 용질을 함유할 수 있다. 수성 및 비-수성 멸균 서스펜션은 서스펜딩제 및 증점제를 포함할 수 있다. 상기 제형은 단위-투여(unit-dose)(예를 들어 실린지 또는 다른 주사 장치 내) 또는 멀티-투여(multi-dose) 용기, 예를 들면 밀봉된 앰플 및 바이알로 존재할 수 있고, 멸균 액체 담체의 추가만을 요구하는 조건인 동결-건조된(lyophilized) 조건에서 저장될 수 있으며, 예를 들어 염수 또는 주사용 물(water-for-injection)을 사용 전에 즉시 가하여 사용할 수 있다. 즉석(extemporaneous) 주사 용액 및 서스펜션은 멸균 분말, 과립 및 상술한 종류의 정제로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일 견지로, 하나 혹은 그 이상의 화합물을 단위 투여 형태로 밀봉된 용기에 포함하는 주사가능한,안정한, 멸균 조성물이 제공된다. 상기 화합물은 약학적으로 하용되는 담체에 의해 환자에게 주사하기에 적절한 액체 조성물로 재구성될 수 있는 동결건조 형태로 제공된다. 상기 단위 투여(unit dosage) 형태는 전형적으로 약 1μg 내지 약 10 그램(g)의 상기 화합물을 포함한다. 상기 화합물이 실질적으로 불용성인 경우에는(예를 들어 지질과 결합됨), 생리학적으로 허용되는 충분한 양의 에멀젼화제가 충분한 양으로 사용되어 상기 화합물을 수성 담체 내에 에멀션화할 수 있다. 이러한 유용한 에멀션화제 중 하나는 포스파티딜콜린이다.

직장 투여에 적절한 제형은 바람직하게는 단위 투여 좌약으로 제조된다. 이들은 상기 화합물을 하나 혹은 그 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들어 코코아 버터와 혼합하고, 그 후 그 결과 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.

피부에 대한 국소(topical) 도포에 적절한 제형은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태를 취한다. 사용될 수 있는 담체는 페트롤륨 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 경피 개선제(transdermal enhancer) 및 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다.

경피(transdermal) 투여에 적절한 제형은 연장된 시간 동안 환자의 피부에 밀접하게 잔류하여 접착하도록 별개의 패치로서 제조될 수 있다. 경피 투여에 적절한 제형은 또한 이온토포레시스(iontophoresis)(예를 들어, Pharm. Res. 3:318(1986) 참고)에 의해 전달될 수 있고 전형적으로 임의로 완충된 상기 화합물의 수용액 형태를 취한다. 적절한 제형은 시트레이트 또는 비스/트리스 완충제(pH 6) 또는 에탄올/물을 포함할 수 있고 0.1 내지 0.2M의 활성 성분을 포함한다.

본 명세서에 개시된 상기 화합물로부터 수계(aqueous base) 에멀션과 같은 다른 약학적 조성물이 제조될 수 있다. 이러한 경우에, 상기 조성물은 충분한 양의 약학적으로 허용되는 에멀션화제를 함유하여 원하는 양의 상기 화합물을 에멀션화할 수 있다. 특히 유용한 에멀션화제는 포스파티딜콜린 및 레시틴을 포함한다.

화합물에 더하여, 상기 약학 조성물은 pH 조절제와 같은 다른 첨가제를 포함할 수 있다. 특히, 유용한 pH 조절제는 하이드로클로릭 산과 같은 산, 소듐 락테이트, 소듐 아세테이트, 소듐 포스페이트, 소듐 시트레이트, 소듐 보레이트, 또는 소듐 글루코네이트와 같은 염기 혹은 완충제를 포함한다. 나아가, 상기 조성물은 항미생물제(microbial preservative)를 포함할 수 있다. 유용한 항미생물제는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 및 벤질 알콜을 포함한다. 상기 항미생물제는 전형적으로 상기 제형이 다회 투여(multidose)를 위해 디자인된 바이알에 배치되는 경우 경우에 사용된다. 당해 기술분야에 잘 알려진 다른 첨가제는 예를 들어 점착 감소제(detackifiers), 소포제(anti-foaming agents), 항산화제(예를 들어 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 히드록시 아니솔(BHA), 부틸 히드록시 톨루엔(BHT) 및 토코페롤, 예를 들어 α-토코페롤(비타민 E)), 보존제, 킬레이팅제(예를 들어 EDTA), 비스코모듈레이터(viscomodulators), 토니시파이어(tonicifiers)(예를 들어 수크로즈, 락토즈 또는 만니톨과 같은 자당), 향료, 안료, 오도란트(odorant), 유백체(opacifier), 서스펜딩제, 바인더, 충전제(filler), 가소제, 윤활제, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이러한 첨가제의 양은 바라는 특정한 특성에 따라 당해 기술분야의 숙련자가 결정할 수 있다.

상기 첨가제는 또한 증점제를 포함할 수 있다. 적절한 증점제는 당해 기술분야에 알려지고 사용되는 것일 수 있으며, 예를 들어 약학적으로 허용되는 고분자 물질 및 무기 증점제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 증점제는 폴리아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 공폴리머 수지, 예를 들어 폴리아크릴산 및 폴리아크릴산/메타크릴산 수지; 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체이며, 하기를 포함한다: 알킬 셀룰로스, 예를 들어 메틸-, 에틸- 및 프로필-셀룰로스; 히드록시알킬-셀룰로스, 예를 들어 히드록시프로필-셀룰로스 및 히드록시프로필-메틸-셀룰로스와 같은 히드록시프로필알킬-셀룰로스; 아실화 셀룰로스, 예를 들어 셀룰로스-아세테이트, 셀룰로스-아세테이트프탈레이트, 셀룰로스-아세테이트숙시네이트 및 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트; 및 소듐-카복시메틸-셀룰로스와 같은 이들의 염; 예를 들어 폴리-N-비닐피롤리돈 및 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공-폴리머와 같은 비닐피롤리돈 공-폴리머를 포함하는 폴리비닐피롤리돈; 예를 들어 폴리비닐아세테이트 및 알콜뿐만 아니라 트라가칸스 검, 아라비쿰 검, 알기네이트, 예를 들어 알긴산, 및 이들의 염, 예를 들어 소듐 알기네이트를 포함하는 다른 고분자 물질을 포함하는 폴리비닐 수지; 및 애탈풀자이트(atapulgite), 벤토나이트 및 친수성 실리콘 디옥사이드 산물, 예를 들어 알킬화(예를 들어 메틸화) 실리카겔, 특히 콜로이달 실리콘 디옥사이드 산물을 포함하는 실리케이트와 같은 무기 증점제를 포함한다. 상술한 바와 같은 이러한 증점제는 예를 들어 지속된(sustained) 방출 효과를 제공하기 위해 포함될 수 있다. 그러나, 경구 투여가 의도되는 경우, 상기 증점제의 사용은 상술한 바와 같이 일반적으로 요구되지 않을 것이고 일반적으로 덜 바람직하다. 증점제의 사용은 한편으로는, 예를 들어 국소 도포가 예견되는 경우에 지시된다.

본 발명은 하기의 실시예에서 보다 상세하게 기술되며, 이들은 설명을 위한 적으로 다양한 변형 및 변경이 가능한 것은 당업자에게 자명한 것이다.

실시예 1

다양한 수면 파라미터에 대한 50-150 mg/kg PO의 투여량(dose)의 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필) 카바메이트 (또한, R228060으로 나타내며, 이후 시험 화합물(test compound)로 언급됨)의 효과가 8 히포크레틴 세포가 제거된 나르콜렙틱 마우스(프리포록세신(prepororexin)/아탁신(ataxin)-3 형질전환) 및 이들의 한 배 새끼(littermate) 야생형 마우스에서 평가되었고, 이러한 효과를 참고(reference) 자각-촉진 화합물인 모다피닐과 비교하였다. 상기 시험 화합물은 야생형 및 나르콜렙틱 마우스 모두에서 현저히 증가된 각성(bouts of wakefulness)을 나타내었고 나르콜립텍 마우스에서 정상 수면을 가능하게 하였다.

방법

폴리그래프 신호(EEG 및 EMG)를 SleepSign(Kissei Comtech)로 포착하고, 각성, 비-REM 수면 및 REM 수면에 대하여 수면 단계를 시각적으로 10초 에폭(epoch)으로 점수를 매겼다. 점수의 기준은 하기와 같다: 각성은 비동기화(desynchronized) 낮은-진폭, 혼합된 주파수(>4 Hz)의 EEG 및 높은 EMG 활성으로 특징된다. 주기적(rhythmic) 알파(8-9Hz) 웨이브(높은 EMG 활성과 함께)가 또한 나타날 수 있다. 비-REM은 동기화(synchronized) 높은-진폭, 낮은-주파수(0.25-4Hz) 및 감소된 EMG 활성(각성과 비교할 때)으로 특징된다. EEG 활성 및 REM 수면은 각성의 경우와 유사하였으며, 비동기화(desynchronized) 혼합된 주파수, 낮은-진폭의 파동을 갖는다. 감소된 EMG 활성을 갖는 주기적(rhythmic) 알파(8-9Hz) 웨이브 또한 나타날 수 있다. REM 수면 동안 EEG 활성은 감소되고 나아간 다양한 경우에서는 완전히 사라졌다. EMG 추적에서 몇몇 근육 연축(twitching)이 REM 수면 동안 나타날 수 있다.

상기 시험 화합물의 세 개의 약 투여량(dose)(50, 100 및 150 mg/kg PO)에 비히클을 더하여 경구로 ZT 2(불을 켠 뒤 2 시간 후) 또는 ZT 14(불을 끈 뒤 2 시간 후)에 투여되었고, 수면에 대한 효과가 약 투여 후 6 시간 동안 모니터되었다(상기 수면 데이터는 약 주입 후 30 시간 동안 수집되었고, 이들은 나아간 분석에 이용할 수 있다 ). 모다피닐의 투여량은 50 및 200mg/kg PO(더하기 비히클)이고, 모다피닐 또한 ZT 2 및 ZT 14에 투여되었다.

몇몇 마우스의 폴리그래프(polygraph) 신호가 정확한 수면 단계를 평가하기에 충분하지 않은 경우에는(예를 들어 좋지않은 EMG), 이러한 동물들의 데이터는 제외하였고, 최소 5 마리(어둠 기간 동안 야생형 마우스에서 시험 화합물의 가장 높은 투여량 제외, n=4)가 데이터 분석을 위해 포함되었고 동물의 수는 도면에 나타내었다.

각성, 비-REM 수면, REM 수면(누적된 초), 6 시간 동안 각 수면 단계의 에피소드(episodes) 수, 및 평균 각성/수면-길이(bout length)(초)의 양에 대한 시험 화합물 및 모다피닐의 효과가 각각의 동물에서 분석되었고 상기 각각의 파라미터의 평균이 각 유전자형에 대해 계산되었다. 각성 및 수면 양에 대한 화합물의 효과는 각성 촉진 잠재력을 평가하는 데 유용하고, 각 수면 단계에 대한 에피소드의 수 및 평균 각성/수면 길이는 수면 분열(fragmentation)을 평가하기 위한 파라미터이다. 암페타민 및 모다피닐은 다양한 원인(나르콜렙시, 특발성 과수면증(idiopathic hypersomnia) 및 이차 EDS)과 관련된 EDS의 치료에 현재 사용되고 있는 주요한 두 개의 각성-촉진 화합물이며, 이들은 각성 시간을 증가시키고 정상 및 EDS 상태에서 각성 길이를 연장시키는 것으로 알려져 있다.

이러한 데이터 분석과 함께, 나르콜렙시에 대한 상기 시험 화합물의 각성-촉진 및 치료학적 효과를 평가하였고, 상기 효과를 모다피닐에 의한 경우와 비교하였다. 히포크레틴(hypocetin) 결핍 및 야생형 마우스 사이에 효과의 비교는 상기 시험 화합물의 각성 촉진이 히포크레틴의 유효성(availability)에 의존하는 경우, 그리고 나르콜렙틱 마우스에서 히포크레틴 리간드 결핍에 의한 시험 화합물의 수용 메커니즘의 민감도에 가능한 변화가 있는 경우에 매우 유용하다.

결과

휴식 기간 동안 수면에 대한 효과: 야생형 및 히포크레틴-결핍 나르콜렙틱 마우스 모두에서 시험 화합물의 매우 강력한 각성-촉진 효과가 관찰되었다. 상기 효과는 투여량-의존적이고, 시험 화합물의 50, 100 및 150mg/kg PO의 투여는 대부분의 야생형 및 나르콜렙틱 마우스에서 각각 3, 4 및 5 시간까지 연속적인 각성을 유발하였다. 이러한 기간 동안, 비-REM 및 REM 수면은 완전히 억제되었다. 시험 화합물 투여 후 비정상적인 EEG 패턴은 존재하지 않았으며, 연장된 각성 후 발생한 수면의 폴리그래픽 평가는 정상이었다.

반대로, 모다피닐의 각성 촉진 효과는 보통이었으며, 모다피닐 200mg/kg의 상기 각성 촉진 효과는 대략 시험 화합물의 50mg/kg에 대응하였다. 그러나, 모다피닐은 시험 화합물 50mg/kg의 투여 후 REM 수면을 강하게 감소시키지 않았다. 나아가, 시험 화합물은 강력하게 REM 수면을 감소시켰고, 이는 모다피닐의 효과와 대조적이다.

활성 기간(active period) 동안 수면에 대한 효과: 활성 기간에서 화합물을 투여하여 동일한 실험을 반복하였다. 활성 기간 동안, 나르콜렙틱 마우스는 야생형 마우스보다 수면에 더 많은 시간을 보냈다. 야생형 동물은 전형적으로 비히클 투여 후 세 시간 동안 대부분 각성 상태를 유지하였다. 밝음(light) 기간 동안 관찰된 효과와 유사하게, 시험 화합물은 야생형 및 나르콜렙틱 마우스 모두에서 투여량-의존적으로 각성을 증가시켰다. 야생형 마우스에서 각성-촉진 효과는 그러나 어둠 기간 동안 기준점의 높은 양의 각성 때문에 미미하였고, 작은 효과만이 관찰되었다. 반대로, 나르콜렙틱 마우스에서 보다 확연한 각성-촉진 효과가 관찰되었고, 이러한 마우스에서 시험 화합물 100 및 150mg/kg 투여 후 각성 양은 야생형의 수준까지 이르렀으며, 이는 이러한 시험 화합물이 나르콜렙틱 마우스의 수면/각성 양을 정상화하는 것을 나타낸다. 유사하게 시험 화합물에 의해 나르콜렙틱 마우스에서 비-REM 및 REM 수면은 감소되었고 비-REM 및 REM 수면의 양 또한 야생형의 수준까지 이르렀다. 이러한 마우스에서 유사하지만 훨씬 약한 효과가 또한 모다피닐 투여 후에 관찰되었다. 나르콜렙틱 마우스에서 모다피닐 투여량-의존적으로 증가된 각성에 불구하고, 높은 양의 모다피닐(200 mg/kg)은 야생형 기준점 수준의 각성 양의 수준까지 각성 양을 가져오지 못했다.

실시예 2

불면(vigilance) 상태에 대한 시험 화합물 및 d-암페타민의 효과를 세 개의 마우스 종(strain), C57BL/6J, AKR/J 및 DBA/2J에서 실험하였다. 상기 시험 화합물은 각성에 있어서 유전자형(genotype)-의존적인 증가를 나타내었고 d-암페타민이 비해 긴 각성을 나타내었다.

방법

적어도 7 마리의 근친교배(inbred) 성숙 수컷 마우스 C57BL/6J, AKR/J 및 DBA/2J를 72시간의 연속 시간의 2 세션(session) 동안 기록하였다. 각 세션에서 처음 24 시간은 기준점으로서 고려되었고, 다음날 염수 주입이 후속되었고, 그 다음날 150mg/kg의 시험 화합물이 제1 세션에서 주입되었고, 5mg/kg d-암페타민이 제2 세션에서 주입되었다. 상기 두 세션을 7일 동안 분리하였고(워시 아웃(wash out) 기간), 모든 주입은 복강내(IP)로 수행하였으며, 밝음 시작(9am)에 5ml/kg의 양(volume)으로 수행하였다.

결과

수면 시작에 대한 d-암페타민의 투여량-반응 효과: C57BL/6J 마우스에 매일 1, 2, 4, 5 및 8 mg/kg d-암페타민을 주입하였고 수면 잠복기(latencies)를 계산하였다(도 1a). D-암페타민은 1 및 5 mg/kg 사이에서 투여량-의존적으로 각성을 유발하였으나 5 mg/kg와 비교할 때 8 mg/kg의 양에서 더 이상의 증가는 없었다. 이러한 데이터에 근거하여 5 mg/kg를 비교예를 위한 양으로서 선택하였다. 도 1b는 상기 시험 화합물의 150mg/kg와 비교할 때 5 mg/kg d-암페타민 후 수면 잠복기(latencies)를 나타낸다. 150mg/kg의 투여량에서 상기 시험 화합물은 4.5 연속 시간까지 각성을 유발하였고 염수 주입 후 수면 잠복기를 참고하여 각성 시간(wake time)은 유전자형 효과를 나타내지 않았다(도 1b, 삽입). 그러나, 상기 투여량-반응 실험(도 1a)과 반대로, 5mg/kg d-암페타민은 상기 시험 화합물의 150 mg/kg와 같은 동일한 양의 각성을 유발하는 데 실패하였다. 흥미롭게도, d-암페타민은 AK 마우스(긴 수면자)에서 D2 마우스(짧은 수면자)보다 각성을 덜 유발하였으며, 이는 d-암페타민의 유전자형-의존 효과를 나타내는 것이다(도 1b, 삽입).

불면(vigilance) 상태에 대한 효과: 72시간 동안 시간 마다의 각성 양을 기록한 결과를 도 2에 나타내었다. 종(strain) 사이에 몇몇 상이한 점이 발견되었으나, 시험 화합물(상부 패널) 및 d-암페타민(중간 패널)은 상기 시험 화합물이 암페타민(하부 패널)보다 현저하게 긴 각성 지속기간을 유발한 것을 제외하고는 매우 유사한 효과를 나타내었다.

실시예 3

상기 시험 화합물의 급성 투여 후 랫트의 상기 수면-각성 조직(organization)을 검사하였다. 30 mg/kgdml 시험 화합물의 처리는 투여 후 3 내지 4 시간 동안 시간이 지나면서 얕은 수면, 깊은 수면 및 REM 수면에서 활성 각성(active wahefulness)을 현저하게 증가시켰다. 따라서, 상기 시험 화합물은 i.p. 투여 후 대략 2시간 동안의 효과에서 작용성 피크(functional peak)를 가지는 랫트의 수면-각성 구성(architecture)의 변화에서 나타나는 바와 같이, 주입 후 즉시 중추 활성을 나타낸다.

방법

Harlan(Borchen, Germany)에 의해 제공된, 수술 당시 240-260g의 성숙 수컷 Sprague Dawley 랫트에 대해 상기 실험을 수행하였다. 동물은 IVC-선반(rack)에 적합하고 케이지가 개별적으로 통풍되는 풀-뷰(full-view) 플렉시글라스 케이지(25 ×33×15 cm)에 보관하였으며, 이를 소리-감소(sound attenuated) 챔버에 배치하였다. 식별을 위한 목적으로 랫트에 마이크로칩을 함께 부착하였고 연구하는 동안 조절된 환경 하에서 유지하였다: 표준 실험용 사료 및 물을 상시 임의로(ad libitum) 제공하며, 22±2℃ 주변 온도, 상대 습도 60%, 12:12 밝음-어둠 사이클(12:00 시부터 00:00 시까지 불을 켬; 빛 강도~100 lux)

이소퓨란 흡입 마취 하에서, 상기 랫트를 뇌정위고정장치에 배치하였다. 두피의 타원 영역을 제거하고, 벗겨진 두개골의 골막을 제거하였다. 폴리그래프(polygraphic) 및 두정부(Parietal) EEG(Electroencephalogram) 기록을 위해 경막(dura)은 구멍나지 않도록 세 개의 작은 구멍을 두개골을 지나 뚫고 3개의 고정 스테인리스 스틸 스크류(직경 1mm)를 수용하였다. 두 개의 전극을 정위적으로(stereotaxically) 시상 봉합의 각 측면 상에 배치하고(Bregma로부터의 AP + 2mm, L-2 mm; 및 AP-6mm, L3mm), 세 번째(기준) 전극을 소뇌 상에 나사로 고정한다. 앞니 바(incisor bar)가 귀 바 중앙의 5mm 아래에 위치하였다. EOG(electrooculogram) 및 EMG(electromyogram)의 기록을 위해, 스테인리스 스틸 와이어를 안와(periorbital)에 배치하고, 목덜미(nuckal) 근육 내로 각각 삽입한다. 전극(스테인리스스틸 와이어, 7N51465T5TLT, 51/46 Teflon Bilaney, Germany)을 핀(Future Electronics: 0672-2-15-15-30-27-10-0)에 소형 삽입체(트랙 핀(track pins): Dataflex: TRP-1558-000)으로 연결하고 8 개의 구멍 커넥터에 맞도록 하였다. 마지막으로, 상기 전극은 치과용 시멘트로 두개골에 고정하였다. 상기 동물을 개별적으로 보관하고 적어도 한 주 동안 회복하도록 두었다. 수술 10일 후, 상기 동물을 2주 동안 그들의 우리에서 기록 과정에 익숙해지도록 하였다. 상기 랫트를 규칙적인 간격으로 케이블로 회전 고리(rotating swivel)에 연결하여 EEG, EOG 및 EMG 활성이 모니터되는 동안 자유롭게 움직이도록 하였다.

요구되는 기준을 만족하는 랫트만을 실험에 사용하였으며, 즉 300-700g의 무게, 좋은 다원기록(polygraphical) 신호 품질, 대상을 재이용하는 경우 적어도 15일의 워시 아웃(wash out) 기간, 및 두 개의 연속적인 시험 세션에서 실패가 없는 것으로 사용하였다. 각각의 화합물에 대하여, 두 개의 EEG 기록 세션이 수술받은 32 마리에서 수행되었으며 이들은 랜덤으로 4 개의 처리 조건에 배정되었다(조건 당 n=8 랫트). 최초 기록 세션은 14:00 시에 시작되었고 염수 투여 후 16 시간 동안 지속되었다(n=32). 두 번째 세션은 염수 및 상이한 투여량의 시험 화합물(1, 3 및 10 mg/kg), 코카인(3, 10 및 30 mg/kg i.p.), 또는 암페타민(3, 10, 30mg/kg i.p.)투여에 후속적으로 동일한 기간 동안 수행되었다. 모든 화합물을 염수에 용해시키고 10ml/kg 체중의 양으로 투여하였다. 동일한 양의 염수가 대조(control) 조건으로서 투여되었다.

결과

시험 화합물의 투여는 수면-각성 상태의 분포에 현저한 변화를 가져왔다(도3, 좌측 패널 참고). 가장 낮은 투여량(3mg/kg i.p.)의 시험 화합물의 투여에 후속적으로 16 시간의 기록 기간을 통해 수면-각성 구조의 약간의 변형이 관찰되었다. 상기 시험 화합물의 이러한 투여량에 따라 총 얕은 수면(+26%, p< 0.05)의 증가 및 깊은 수면뿐만 아니라 얕은 수면에서 각성 상태로의 이동 증가(+46%, p< 0.001; +15%, p< 0.05; 각각)가 관찰되었으며, 이는 수면 분열(fragmentation)의 경향을 나타낸다(p<0.05)(표 1 참고).

표 1

수치는 8마리 랫트의 평균 ± s.e.m. * p<0.05: Wilcoxon-Mann-Whitney 랭크 실험은 약과 비히클 사이의 통계적인 중요성을 나타냄

10mg/kg i.p.의 투여량에서, 시험 화합물은 얕은 수면에서 총 지속기간(+24%, p<0.05)의 현저한 증가 및 REM 수면으로부터 활성 각성으로 이동의 현저한 증가(+16%, p<0.05)와 관련된 수면 각성 조직(organization)에 변화를 가져왔다(표 2 및 3 참고). 상기 기록 기간의 최초 90 분 동안, 활성 각성에 소요되는 시간의 증가를 지지하는, 깊은 수면 지속에서 현저한 감소가 관찰되었다(도 3 참고, 좌측 패널)(p<0.05).

표 2

수치는 8마리 랫트의 평균 ± s.e.m. * p<0.05: Wilcoxon-Mann-Whitney 랭크 실험은 비히클-약 비교의 통계적인 중요성을 나타냄

표 3

가장 높은 투여량(30 mg/kg i.p.)에서 상기 시험 화합물은 수면-각성 사이클의 분배에 확연한 변화를 가져온다(도 3 참고). 상기 변화는 등록(registration)의 주입-후 16 시간 동안의 코스에 걸쳐 활성에 각성 소요된 총 시간(+19%, p<0.05)의 현저한 증가, 수동(passive) 각성(-29%, p<0.05), 얕은 수면(-20%, p<0.05)뿐만 아니라 REM 수면(-25%, p<0.05)에 소요된 총 시간의 감소를 포함한다(표 2). 나아가. 총 수면 시간과 비교하는 경우, 시험 화합물은 깊은 수면에 소요된 시간의 증가를 유발하였고 REM 수면에서의 시간을 감소시켰다(p<0.05)(표 3 참고).

시험 화합물 투여에 후속적으로 최초 3 시간 동안 활성 각성의 현저한 향상이 관찰되었다(p<0.01). 부수적으로, 수면, 즉, 얕은 수면(p<0.01), 깊은 수면(p<0.01) 및 REM 수면(p<0.01)에 소요된 시간의 큰 감소가 관찰되었고, 반등(rebound) 효과가 후속되었고, 특히 시험 화합물 투여에 후속적으로 3 시간 후 깊은 수면의 증가가 관찰되었다. 상기 후반 효과는 밝음 기간 동안 약 7 시간 동안 지속되었다(도 1 참고). 시험 화합물의 활성의 시작은 대부분 즉시, 즉 투여에 후속적으로 대략 초기 30분 주변이었다.

활성 각성에 소요된 총 시간의 큰 증가 및 수동 각성, 얕은 수면 및 REM 수면의 감소는 각각 수면-각성 단계의 에폭(epoch) 수의 증가(+19%, p<0.05), 및 감소(-30%, p<0.05; -23%, p<0.05; -24%, p<0.01) 때문이다. 그러나,이러한 수면 각성 단계 지속의 평균은 변화되지 않았다.

기술된 바와 같이(표 3 참고), 30 mg/kg에서의 상기 시험 화합물은 얕은 수면 및 REM 수면으로부터 각성을 향한 이동(shift)의 수의 증가를 가져왔고(p<0.05) 따라서 이는 수면 분할의 결과를 나타낸다. 수면 잠복기의 조사는 시험 화합물 투여에 후속되는 현저한 변화를 나타냈다(표 1 참고). 10 및 30 mg/kg에서 시험 화합물은 REM 수면 시작의 잠복기(latencies)의 현저한 연장을 가져왔다.

시험 화합물은 복강 내 주사 후 대부분 즉시 적어도 4 시간 동안 중추에서 작용하고, 투여 후 약 2시간 쯤에서 절정 효과(peak)를 가지는 것을 나타낸다. 시험된 가장 낮은 투여량 3mg/kg에서는 수면-각성 구조 상에 약한 효과만이 관찰되었다. 수면 파라미터의 변화가 중간(10mg/kg) 그리고 더욱 상세하세 시험된 가장 높은 투여량 30mg/kg에서 관찰되었다. 대부분 등록된 시간의 최초 3시간 동안 명백한, 수면-각성 분배의 변화는 활성 각성에 소요된 시간의 큰 증가에 의해 특징되며, 한편 수동 각성, 얕은 수면, 깊은 수면 및 REM 수면에 소요된 시간은 감소하였다. 흥미롭게도, 시험 화합물은 이러한 단계에 소요된 시간의 7시간 까지의 현저한 증가와 관련된 회복성 깊은 수면의 반등(rebound) 효과를 가져왔다.

상기 비교 연구에서 관찰된 효과는 상기 30mg/kg의 시험 화합물이 투여의 시작에서 정신자극제(psychostimulant)-유사 특성을 나타내며 결과적으로 깊은 수면 향상에서 나타난 바와 같이 수면 항상성에 잠재적인 간접 효과를 향하는 수면 경향의 후속적인 증가를 나타내는 것을 분명히 제안한다. 30mg/kg에서 전체적인 시험 화합물 효과의 프로파일은 실험된 가장 낮은 양 1mg/kg의 암페타민의 투여에 후속적으로 관찰된 프로파일과 효과 패턴, 크기 및 지속 기간의 측면에서 현저하게 유사하였다.

실시예 4

본 연구의 일차 관찰은 6주의 치료 기간 동안 정신병적 특성이 없는 보통의 혹은 중증의 중대한 우울증이 있는 성인 인간 환자에서 플라시보와 비교하여 시험 화합물의 2 표적 투여량(200 및 400mg/일)의 효과를 결정하는 것이었다. 활성 콤퍼레이터(comparator)(파록세틴)를 포함시켜 부정적(negative) 연구와 실패한 연구를 구별하는 것을 보조하였다. 나아가, 임상 개발 프로그램을 개선하기 위해 시험 화합물의 예측하지 않은 이점에 대한 정보 수집을 위한 출구 인터뷰를 의도하였다. 시험 화합물의 하나 혹은 양자 모두의 투여량은 통계적으로 무드(mood) 및 웰빙의 이차 효과 변수의 넓은 범위에 대하여 플라시보와 비교하여 현저하게 향상된 효과를 실증하였으며, 이는 시험 화합물의 항우울 활성을 나타내는 것이다. 나아가, 육체적 에너지/건강의 평가, 슬픔 또는 우울증의 감소 및 정신적 에너지 또는 자극에 대해 시험 화합물은 긍정적인 효과를 갖는다.

방법

랜덤화, 이중-맹검(double-blind), 병행(parallel) 그룹, 활성, 및 플라시보-조절된 다기관(multicenter) 연구를 미국(23 센터) 및 캐나다(4 센터)에서 수행하였다. 2 상(phase)이 존재하였다: 전처리 상(스크리닝/워시아웃(washout) 및 기준점 체류(baseline visit) 및 6-주, 이중-맹검 처리 상. 분석을 민감하게 평가하기 위해 양성 대조구인 파록세틴을 포함하였다. 금지된 물질의 워시아웃 후(필요한 경우) 표적 투여량 200mg/일 또는 400mg/일로 적정된 시험 화합물, 매칭 플라시보 또는 고정된 투여량(20mg/일)의 파록세틴을 수여하기 위해 환자가 랜덤으로 배정되었다(1:1:1:1). 연구 약은 매일 두 번씩 6주간 주어졌다. 효능 및 안정성을 이중-맹검 상 동안 매주 평가하였다. 상기 연구를 완료한 환자들을 출구 조사하고("Your Health and Well-Being") ABCD(Assessment of Benefits of Clinical-trial Drug-tratment) 질문을 완료하였다(오직 미국 현장).

결과

불면증은 10%의 플라시보 그룹 및 17%의 파록세틴 그룹과 비교할 때 시험 화합물 그룹(200mg: 24%; 400mg: 35%)에서 가장 일반적인 치료-신생(emergent)의 부정적 사건이지만, 많은 중단(discontinuation) 또는 주목할만한 구조(rescue) 약물 사용의 결과를 가져오지는 않았다. 도 4는 처리 그룹과 주(week)에 따른 불면증의 우세를 나타낸다. 시험 화합물 그룹뿐만 아니라 파록세틴 그룹에서의 불면증이 처음 일주일 동안 가장 우세하였다. 불면증의 지속 기간은 일반적으로 처리 그룹 전체에서 유사하였다.

본 연구에서의 치료의 이점에 대한 미국에서의 출구 인터뷰 및 자체-평가(selef-rated) 및 맹검(blinded) ABCD 질문의 결과는 환자의 관점으로부터 TC-MDD-201 결과의 해석을 위한 맥락을 제공하였다. 상기 출구 인터뷰 데이터는 4 처리 그룹 모두에서 긍정적인 경험은 무드(mood) 및 웰빙에서의 개선을 가장 빈번하게 포함하는 것으로 나타났다. 이는 실험 중 건강의 가장 개선된 측면이 "슬픔 및 우울증의 감소"인 ABCD 질문으로부터의 데이터에 의해 뒷받침된다. 무드는 일반적으로 최초 개선되는 증상(symptom)으로 대부분 연구 의약 투여 후 최초 3주 내에 개선이 인식된다(출구 인터뷰 데이터).

일반적으로, ABCD 질문 상 51 아이템 내에서 4 개의 처리 그룹 사이에 약간의 차이가 있었다. 명백한 것은 일반적으로 대부분, 활성 의약 사이 보다는 플라시보와 활성 의약 사이의 강건함(robust)(즉, "육체적 에너지/건강")이었다. 사후 분석에서, 질문의 14, 8, 및 14 아이템 각각에 대해 통계학적으로 시험 화합물 200mg, 시험 화합물 400mg, 및 파록세틴에서 플라시보 보다 현저한 우세가 관찰되었다. 그러나, ABCD 질문 상의 어떠한 51 아이템에 대해서도 시험 화합물 400mg과 시험 화합물 200mg 사이 또는 파록세틴과 시험 화합물 사이(양자의 투여량에 대한 점수를 결합)에 통계학적으로 현저한 차이는 없었다.

이상 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명은 하기의 청구항 및 이에 포함될 수 있는 등가물에 의해서도 정의된다. 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 특허 공개, 및 본 명세서에 언급된 어떠한 참고문헌은 해당 참고 문헌이 존재하는 문장 및/또는 문단에 대한 가르침을 목적으로 그 전체로서 본 명세서에 참고 문헌으로 편입된다.

Claims

치료학적 또는 예방학적 유효량의 하기의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 피로의 치료 또는 예방용 약학 조성물:
제1항에 있어서, 상기 화합물은 다른 거울상체가 실질적으로 프리(free)이거나 또는 상기 화합물의 거울상체가 우세한 거울상체 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제2항이 있어서, 상기 화합물의 거울상체가 적어도 90%까지 우세한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제2항이 있어서, 상기 화합물의 거울상체가 적어도 98%까지 우세한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피로는 질병(disease), 장애(disorder) 또는 질환(condition)과 관련된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제5항에 있어서, 상기 질병(disease), 장애(disorder) 또는 질환(condition)은 우울증, 암, 다발성 경화증, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 만성 피로 신드롬, 섬유조직염(fibromyalgia), 만성 통증, 외상성 뇌손상, AIDS, 및 골관절염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피로는 치료 또는 의약과 관련된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제7항에 있어서, 상기 치료 또는 의약은 화학요법, 방사선 요법, 골수 이식, 및 항우울 약으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피로는 우울증의 증상, 우울증 치료용 의약의 부작용 또는 이들의 조합을 원인으로 하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 피로를 야기할 수 있는 사건 전에, 피로를 야기할 수 있는 사건과 함께, 피로의 개시 후에 또는 이들의 모든 시점에 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 치료학적 또는 예방학적 유효량은 0.01 mg/kg/dose 내지 300 mg/kg/dose인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.