MX2012005257A - El uso de un compuesto de carbamoilo para el tratamiento del sindrome de fibromialgia. - Google Patents

Abstract

La invención está dirigida a un método de tratamiento del síndrome de fibromialgia en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de carbamoílo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

EL USO DE UN COMPUESTO DE CARBAMOÍLO PARA EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE FIBROMIALGIA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un método de tratamiento del síndrome de fibromialgia. Más específicamente, la presente invención está dirigida a un método de uso de un compuesto de carbamato, solo o en combinación con otros medicamentos, para el tratamiento del síndrome de fibromialgia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El síndrome de fibromialgia es una enfermedad crónica que implica dolor difuso, rigidez y sensibilidad anormal en los tejidos relacionados con el músculo esquelético que incluyen músculos, tendones y ligamentos (Bennett, 2009). Los pacientes con fibromialgia muestran perturbaciones del sueño, fatiga, ansiedad y/o niebla cerebral. La niebla cerebral abarca la incapacidad para concentrarse, pérdida de la memoria y depresión. La fibromialgia ocurre en aproximadamente 2% de la población general de los Estados Unidos, con una incidencia mayor en las mujeres (3.4%) en comparación con los hombres (0.5%) (Mease, 2005; Arnold er a/., 2006).

El síntoma central de la fibromialgia es el dolor difuso; se describe que surge del músculo y las articulaciones (Bennet, 2009). Muchos pacientes con fibromialgia tienen la piel sensible. La intensidad del dolor normalmente aumenta y disminuye, con brotes que acompañan al ejercicio inusual, inactividad prolongada, lesiones del tejido blando, cirugía, sueño deficiente, exposición al frío, viajes largos en coche y estrés. La localización del dolor es predominantemente axial pero también puede ocurrir en las manos y pies.

La fatiga es un síntoma común de los pacientes de fibromialgia. Aunque el término fatiga se usa intercambiablemente con somnolencia, se ha descrito como un abatimiento de la mente y el cuerpo que deteriora la productividad y el goce de la vida (Bennett, 2009). El tratamiento con antidepresivos resulta solo en un modesto mejoramiento de la fatiga, sugiriendo que existe más un síntoma de fatiga que de depresión. El solo aumento del sueño restaurador no es suficiente para reducir la fatiga.

Los patrones de sueño comúnmente están perturbados en los pacientes con fibromialgia (Bennett, 2009). Existen problemas con el inicio del sueño y el mantenimiento del sueño, pero los pacientes se sienten cansados cuando están despiertos; de esta manera la somnolencia diurna excesiva resulta en mayor incompatibilidad con el funcionamiento diario que el inicio y mantenimiento del sueño.

Los pacientes con fibromialgia normalmente reportan sensibilidad en la piel, en donde existe sensibilidad al tacto y experimentan dolor incluso después de un contacto menor (Bennett, 2009). La duración del dolor difuso debe ser de por lo menos tres meses y la sensibilidad debe ocurrir en 1 1 o más de 18 puntos específicos de sensibilidad, para ser clasificado como mialgia (Mease, 2005; Arnold et al., 2006). Además, los pacientes de fibromialgia reportan problemas de dificultad con la memoria, concentración y realización de tareas dobles.

Se ha mostrado que la fibromialgia es comórbida con el trastorno bipolar, trastorno depresivo mayor, cualquier trastorno de ansiedad, cualquier trastorno de la alimentación y cualquier trastorno de abuso de sustancias (Arnold et al., 2006). Estas enfermedades pueden compartir vínculos patofisiológicos subyacentes y el tratamiento se debe elegir tomando en cuenta las características que presentan comorbilidad.

Aunque la etiología de la fibromialgia es desconocida, existe evidencia para sugerir algunas anormalidades de la neurotransmisión monoaminérgica central que incluyen los sistemas de serotonina y norepinefrina (Verdu et al., 2008). Los antidepresivos tricíclicos (TCAs) y los SNRIs se han explorado como tratamientos para la fibromialgia. Los TCAs, incluso amitriptilina y ciclobezaprina, mostraron eficacia modesta con mejoramientos en las autocalificaciones de dolor, rigidez, fatiga, sueño y sensibilidad. Se obtuvieron resultados limitados e inconsistentes con SRIs que incluyeron fluoxetina y citalopram. Se obtuvieron resultados positivos con SNRIs que incluyeron duloxetina y milnacipran, con más mejoramiento en la sensibilidad en comparación con los TCAs, y estos compuestos fueron aprobados específicamente para el tratamiento de la fibromialgia por la FDA en 2007 y 2009, respectivamente.

Los antidepresivos usados para tratar la fibromialgia muestran reacciones adversas en un porcentaje significativo de pacientes (Verdu et al., 2008). Se ha mostrado que la introducción progresiva de los antidepresivos aumenta la tolerancia. Los TCAs provocaron sequedad de la boca, constipación y dificultad de vaciamiento urinario e intestinal; efectos asociados con propiedades anticolinérgicas. También son comunes sedación, somnolencia e hipotensión ortostática. Los efectos secundarios comunes de los SRI están asociados con las acciones de la serotonina e incluyen náusea, molestia gástrica, vómito, anorexia, diarrea e hiperhidrosis de la piel. Además, existe el riesgo de dependencia física y abstinencia con la cesación abrupta del tratamiento con antidepresivos. Además, los antidepresivos normalmente alteran la función y el deseo sexual. La tolerancia a la duloxetina se evaluó en cinco pruebas clínicas de más de 6 meses de duración y los efectos secundarios más comunes incluyeron náusea, cefalea, sequedad de la boca, insomnio, fatiga, constipación, diarrea y mareo (Choy et al., 2009), y aproximadamente 20% de los pacientes descontinuaron el tratamiento debido a los efectos adversos. Aunque el milnacipran generalmente fue bien tolerado, aproximadamente el doble de los pacientes de los grupos tratados se retiró del estudio debido a efectos adversos que incluyeron náusea, constipación, palpitaciones y sofocos, en comparación con el grupo tratado con placebo (Harris y Clauw, 2008).

Los fármacos antiepilépticos que incluyen gabapentina y pregabalina se han prescrito para los pacientes con subtipos de dolor neuropático y fibromialgia (Mease, 2005). La pregabalina fue el primer fármaco aprobado por la FDA para la fibromialgia en 2007. La pregabalina ha mostrado ser eficaz en varias pruebas recientes de fibromialgia con mejores calificaciones de dolor, calidad de sueño y fatiga (Kim et al., 2009). Los efectos secundarios comunes de la pregabalina incluyen mareo, somnolencia y ganancia de peso. Efectos secundarios menos comunes son la dificultad para concentrarse y poner atención, sequedad de la boca y visión borrosa. La pregabalina también es un compuesto clasificado en la Lista V, sugiriendo cierto potencial de abuso y síntomas de abstinencia. De esta manera, aunque la pregabalina ha mostrado reducir el dolor en algunos pacientes, todavía existe un espacio para mejorar tanto la eficacia como los perfiles de los efectos secundarios.

Otros compuestos que pueden ser útiles en el tratamiento de la fibromialgia incluyen los inhibidores de la monoamino oxidasa (es decir, pirlindol), antagonistas de 5-HT3 (es decir, tropisetron), opioides, tramadol, relajantes musculares, antagonistas del receptor NMDA y agonistas de dopamina (es decir, pramipexol) (Mease, 2005). Muchos de estos compuestos muestran una eficacia débil, una eficacia de espectro menos amplio para los síntomas, o perfiles de efectos secundarios intolerables, incluso la dependencia farmacológica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problema técnico Por consiguiente, en el tratamiento del síndrome de fibromialgia existe la necesidad de mejorar la eficacia del tratamiento del dolor, sueño, fatiga, y otras morbilidades asociadas incluso la depresión, que reduzca los perfiles de efectos secundarios.

Solución del problema La presente invención está dirigida a un método de tratamiento del síndrome de fibromialgia, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula estructural (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero en necesidad del tratamiento: en donde: R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br y I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo nitro, hidroxi, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; x es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3; Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; Ri y R2 pueden estar unidos para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros, sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y grupos arilo, en donde el compuesto heterocíclico comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno y 0 o 1 átomo de oxigeno, y los átomos de nitrógeno no están unidos directamente uno con otro o con el átomo de oxígeno.

En otra modalidad, la presente invención provee un método para mejorar los síntomas asociados con el síndrome de fibromialgia en un sujeto, que comprende el paso de administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad adicional, la presente invención provee un método para aliviar o eliminar los efectos del síndrome de fibromialgia en un sujeto, que comprende el paso de administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad adicional, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica para el tratamiento del síndrome de fibromialgia, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra modalidad, la presente invención provee una composición farmacéutica para aliviar los síntomas asociados con el síndrome de fibromialgia en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad adicional, la presente invención provee una composición farmacéutica para aliviar o eliminar los síntomas del síndrome de fibromialgia en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El compuesto que tiene la fórmula estructural (1) es un enantiómero sustancialmente libre de otros enantiómeros, o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero del compuesto que tiene la fórmula estructural (1). Un enantiómero predomina en una medida de aproximadamente 90% o mayor, de preferencia aproximadamente 98% o mayor.

El enantiómero es el enantiómero (S) o (L) representado por la fórmula estructural (1a), o el enantiómero (R) o (D) representado por la fórmula estructural (1b): Preferiblemente Rx, Ri y R2 se seleccionan de hidrógeno y x es 1 , lo que se muestra en la siguiente fórmula: Las modalidades de la invención incluyen un método para usar el enantiómero de fórmula 1 sustancialmente libre de otros enantiómeros, esto es, el enantiómero de fórmula 1b o una mezcla enantiomérica en donde predomina el enantiómero de fórmula 1b (nota: en la fórmula estructural 1b de abajo, el grupo amino unido al carbono beta se proyecta hacia el plano del papel. Este es el enantiómero dextrorrotatorio (D) que es de la configuración absoluta (R)).

Efectos ventajosos de la invención La presente invención se basa en parte en el descubrimiento de que los fenilalquilamino carbamatos de fórmula 1 expuestos arriba tienen propiedades farmacológicas novedosas y únicas. Se ha mostrado en varios modelos de animal que estos compuestos tienen la capacidad para tratar el síndrome de fibromialgia y modificar los síntomas asociados con el síndrome de fibromialgia.

Aunque no está completamente entendido el mecanismo de acción preciso, se sabe que estos compuestos no funcionan mediante los mismos mecanismos que la mayoría de los otros tratamientos conocidos para el síndrome de fibromialgia. Por estas razones, los compuestos de fórmula 1 son especialmente adecuados para usarse como tratamiento único o adyuvante para el síndrome de fibromialgia, y para modificación de los síntomas asociados con el síndrome de fibromialgia.

MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN Estos y otros objetos de la invención se entenderán más completamente de la siguiente descripción de la invención y las reivindicaciones anexas.

La presente invención está dirigida un método de tratamiento del síndrome de fibromialgia, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula estructural (1), o enantiómeros, diasterómeros, racematos, o mezclas de los mismos, o hidratos, solvatos y sales y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos, a un mamífero en necesidad del tratamiento: en donde: R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br y I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo nitro, hidroxi, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; x es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3; Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R1 y R2 pueden estar unidos para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros, sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y grupos arilo, en donde el compuesto heterocíclico comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno y 0 o 1 átomo de oxígeno, y los átomos de nitrógeno no están unidos directamente uno con otro o con el átomo de oxígeno.

El presente método también incluye el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los de fórmula 1a o 1 b, o enantiómeros, diasterómeros, racematos o mezclas de los mismos, o hidratos, solvatos y sales y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde Rx, Ri y R2 son los mismos definidos anteriormente. El presente método también incluye preferiblemente el uso del enantiómero D (o dextrorrotatorio) (de configuración absoluta R) seleccionado del grupo que consiste en los de fórmula 1 , o una mezcla enantiomérica de los mismos. En la fórmula estructural 1 b, el grupo amino unido al carbono beta se proyecta hacia el plano del papel. Este es el enantiómero dextrorrotatorio (D) que es de la configuración absoluta (R).

Preferiblemente, en la fórmula estructural 1 , Rx, R-\ y R2 son hidrógeno, y x es 1 , como se representa con las siguientes fórmulas estructurales: El 0-carbamoil-(D)-fen¡lalaninol también se denomina ácido (R)- (beta-amino-bencenopropil)carbamato monoclorhídrico. Para mezclas enantioméricas, en donde predomina el 0-carbamoil-(D)-fenilalaninol, preferiblemente en una medida de aproximadamente 90% o más, de preferencia aproximadamente 98% o más.

Los compuestos de fórmula 1 se pueden sintetizar mediante los métodos conocidos para el experto en la materia. Se han descrito y publicado algunos esquemas de reacción para sintetizar los compuestos de fórmula (1): patente de EE. UU. No. 5705640, patente de EE. UU. No. 5756817, patente de EE. UU. No. 5955499, y patente de EE. UU. No. 6140532. Se han descrito y publicado detalles de los esquemas de reacción anteriores y también ejemplos representativos de la preparación de compuestos específicos: patente de EE. UU. No. 5705640, patente de EE. UU. No. 5756817, patente de EE. UU. No. 5955499, y patente de EE. UU. No. 6140532; todas las cuales se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

Las sales de los compuestos de fórmula (1) se pueden producir tratando el compuesto con un ácido (HX) en un disolvente adecuado, o por medios muy conocidos para los expertos en la materia.

A partir de la fórmula estructural 1 , es evidente que algunos de los compuestos de la invención tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico, posiblemente más. Se considera que la presente invención incluye dentro de su alcance las formas isoméricas estereoquímicamente puras de los compuestos y también sus racematos. Las formas isoméricas estereoquímicamente puras se pueden obtener aplicando los principios conocidos. Los diasteroisómeros se pueden separar mediante métodos de separación física tales como cristalización fraccionada y técnicas cromatográficas, y los enantiómeros se pueden separar unos de otros mediante la cristalización selectiva de las sales diasteroméricas con ácidos o bases ópticamente activos, o por medio de cromatografía quiral. También se pueden preparar sintéticamente estereoisómeros puros a partir de materias primas estereoquímicamente puras apropiadas, o usando reacciones estereoselectivas.

Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas de interés. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, como los que se describen en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden remover en una etapa subsiguiente usando conveniente los métodos conocidos.

La presente invención se basa en parte en el descubrimiento de que los fenilalquilamino carbamatos de la fórmula 1 expuesta anteriormente tienen propiedades farmacológicas novedosas y únicas. Se ha mostrado en varios modelos de animal que estos compuestos tienen la capacidad de tratar el síndrome de fibromialgia y modificar los síntomas asociados con el síndrome de fibromialgia.

Aunque el mecanismo de acción preciso no se entiende completamente, se sabe que estos compuestos no funcionan mediante los mismos mecanismos que la mayoría de los otros tratamientos conocidos para el síndrome de fibromialgia. Por estas razones, los compuestos de fórmula 1 son especialmente adecuados para usarse como un tratamiento único o auxiliar para la fibromialgia y para modificar los síntomas asociados con el síndrome de fibromialgia.

De esta manera, estos compuestos se pueden usar con seguridad, solos o en combinación con otros medicamentos útiles, para mejorar la eficacia y reducir los efectos secundarios porque se pueden usar dosis más bajas de cada fármaco.

En un aspecto, esta invención se refiere a métodos de tratamiento de sujetos que padecen el síndrome de fibromialgia; el método comprendiendo suministrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de carbamato de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, esta invención también provee un método para disminuir, inhibir o eliminar los síntomas del síndrome de fibromialgia, que incluyen depresión, perturbaciones del sueño y fatiga, en un sujeto que padece el síndrome de fibromialgia, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de los compuestos de carbamato de la invención para disminuir, inhibir o eliminar dichos síntomas.

Definiciones Por conveniencia se recogen aquí algunos términos usados en la especificación, ejemplos y reivindicaciones anexas.

Se entiende que esta invención no se limita a la metodología particular, protocolos, especies o géneros de animales y reactivos descritos, y por lo tanto pueden variar. También se entiende que la terminología usada en la presente únicamente tiene la finalidad de describir modalidades particulares, y se considera que no limita el alcance de la presente invención, que será limitado solamente por las reivindicaciones anexas.

Como se usa aquí, el término "sujeto" se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, y muy preferiblemente un humano tanto masculino como femenino que es el objeto de tratamiento, observación o experimentación.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa aquí, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un sistema de tejido, animal o humano, que es buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico, que incluye el alivio de uno o más de los signos o síntomas de la enfermedad o trastorno tratado.

El término "cantidad profilácticamente eficaz" significa aquella cantidad de un fármaco que previene o reduce el riesgo de ocurrencia del evento biológico o médico que un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico busca prevenir en un tejido, sistema, animal o humano.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa las sales inocuas de los compuestos utilizados en esta invención, que se preparan generalmente haciendo reaccionar el ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada. Los ejemplos de dichas sales incluyen, sin limitación, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, valerato.

Por lo tanto, el término "un paciente en necesidad de tratamiento", como se usa aquí, se refiere a cualquier sujeto o paciente que actualmente tiene, o que puede desarrollar, alguno de los síndromes o trastornos anteriormente mencionados, que incluyen cualquier trastorno de la conducta que puede ser tratado con medicamentos antidepresivos, o cualquier otro trastorno en el que la condición clínica presente en el paciente o el pronóstico se puedan beneficiar de la administración de uno o más compuestos de fórmula (1), solos o en combinación con otra intervención terapéutica que incluye, sin limitación, otro medicamento.

El término "tratar" o "tratamiento", como se usa aquí, se refiere a cualquier indicio de éxito en la prevención o alivio de una lesión, patología o afección de síndrome de fibromialgia, y modificación de los síntomas del síndrome de fibromialgia, que incluyen cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal como abatimiento; remisión; disminución de los síntomas, o hacer que la lesión, patología o afección sea más tolerable para el paciente; reducir la velocidad de degeneración o declinación o empeoramiento de la enfermedad; hacer el punto final de empeoramiento menos debilitante; o mejorar el bienestar físico o mental del sujeto. El tratamiento o alivio de los síntomas se puede basar en parámetros objetivos o subjetivos; incluso los resultados de un examen físico, examen neurológico y/o evaluación psiquiátrica. Por consiguiente, el término "tratar" o "tratamiento" incluye la administración de los compuestos o agentes de la presente invención para el tratamiento de cualquier forma del síndrome de fibromialgia, tanto en hombres como en mujeres. En algunos casos, el tratamiento con el compuesto de la presente invención se hará en combinación con otros compuestos para prevenir, inhibir o detener el avance del síndrome de fibromialgia.

El término "efecto terapéutico", como se usa aquí, se refiere al mejoramiento eficaz o reducción de los síntomas del síndrome de fibromialgia. El término "una cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa aquí, significa una cantidad suficiente de uno o más de los compuestos de la invención para producir un efecto terapéutico, como se define arriba, en un sujeto o paciente en necesidad de dicho tratamiento de fibromialgia.

Los términos "sujeto" o "paciente" se usan aquí intercambiablemente, y como se usan aquí significan cualquier mamífero que incluye, sin limitación, seres humanos, incluso un paciente o sujeto humano al que se le pueden administrar las composición de la invención. El término mamíferos incluye paciente humanos, tanto hombres como mujeres, y primates no humanos, así como también animales experimentales como conejos, ratas y ratones, y otros animales.

Los métodos para determinar las dosis terapéutica y profilácticamente eficaces para la presente composición farmacéutica son conocidos. Por ejemplo, el compuesto se puede utilizar en una dosis diaria en la escala de aproximadamente 0.1 mg a 400 mg, usualmente en un régimen de 1 a 2 veces al día para un humano adulto promedio. Sin embargo, la cantidad eficaz puede variar dependiendo del compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de administración y el avance de la afección. Además, será necesario ajustar las dosis por los factores asociados con el paciente particular tratado, que incluyen la edad, peso y dieta del paciente y el tiempo de administración.

El compuesto se puede administrar a un sujeto por cualquier vía de administración convencional que incluye, sin limitación, intravenosa; oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral. Dependiendo de la vía de administración, los compuestos de fórmula (1) se pueden constituir en cualquier forma farmacéutica. Por ejemplo, las formas adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas como pildoras, gelcaps, tabletas, capletas, cápsulas (incluyendo, cada una, formulaciones de liberación inmediata, de liberación controlada y de liberación sostenida), gránulos y polvos. Las formas adecuadas para administración oral también incluyen formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones. Además, las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de fórmula (1), o una sal del mismo, como el ingrediente activo, se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de composición farmacéutica. Los vehículos son necesarios y los excipientes farmacéuticos inertes, que incluyen sin limitación aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservadores, colorantes y recubrimientos. Para preparar las composiciones en forma farmacéutica oral, se puede utilizar cualquiera de los vehículos farmacéuticos usuales. Por ejemplo, para preparados orales líquidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes, etc.; para preparados orales sólidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores, etc. Para uso parenteral usualmente el vehículo comprenderá agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para fines tales como ayudar a la solubilidad o la conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se utilizan vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión, etc.

Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se usan vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas se pueden recubrir con azúcar o se les puede dar un recubrimiento entérico mediante las técnicas estándares. Se pueden preparar supositorios, en cuyo caso se puede usar como vehículo manteca de cacao. Las tabletas o pildoras se pueden recubrir o componer de otra manera para proveer una forma farmacéutica que produce la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, las tabletas o pildoras pueden comprender un componente de dosis interna y uno de dosis externa, esta última estando en forma de una envoltura sobre la primera. Los dos componentes se pueden separar por medio de una capa entérica, que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos; estos materiales incluyen varios ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

El fármaco también se puede administrar en forma de sistemas de suministro de liposoma, tales como vesículas pequeñas unilaminares, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar de una variedad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los fármacos también se pueden suministrar usando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los fármacos también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos farmacéuticos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pírano, polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol, polihidroxi-etil-aspartamida-fenol, u óxido de polietileno-polilisina sustituido con residuos de palmitoilo. Además, el fármaco se puede acoplar con una clase de polímeros biodegradables, útiles para obtener la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico, y poliglicólico, poli-épsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque entrelazados o antipáticos de hidrogeles.

Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosis unitarias, tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol dosificado o preparaciones líquidas para atomizar, gotas, ampolletas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración por vía oral, parenteral, intranasal, sublingual, o rectal, o para administración por inhalación o insuflación.

Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para su administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, para proveer una preparación de depósito para inyección intramuscular.

Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán, por dosis unitaria, por ejemplo por tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharadita, supositorio, etcétera, una cantidad del ingrediente activo necesaria para suministrar una dosis eficaz como se describe arriba. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la presente pueden contener, por dosis unitaria, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 400 mg del ingrediente activo. Preferiblemente, la escala es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo.

En algunas modalidades de la presente invención, los compuestos de carbamato adecuados para usarse en la práctica de esta invención se administrarán individualmente o concomitantemente con al menos uno o más de otros compuestos o agentes terapéuticos. En estas modalidades, la presente invención provee métodos para tratar el síndrome de fibromialgia y modificar los síntomas asociados con el síndrome de fibromialgia en un paciente. El método incluye el paso de: administrar a un paciente en necesidad del tratamiento una cantidad eficaz de uno de los compuestos de carbamato descritos en la presente, en combinación con una cantidad eficaz de uno o más de otros compuestos o agentes terapéuticos.

Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden ser seleccionados por el experto en la materia para proveer compuestos que sean químicamente estables y que puedan ser sintetizados fácilmente mediante las técnicas conocidas, así como también mediante los métodos que se exponen en la presente.

La presente invención incluye el uso de enantiómeros aislados de fórmula 1. En una modalidad preferida se usa una composición farmacéutica que comprende el enantiómero S aislado de fórmula 1 para el tratamiento del síndrome de fibromialgia en un sujeto. En otra modalidad preferida se usa una composición farmacéutica que comprende el enantiómero R aislado de fórmula 1 para el tratamiento del síndrome de fibromialgia en un sujeto.

La presente invención también incluye el uso de mezclas de enantiómeros de fórmula 1. En un aspecto de la presente invención predominará un enantiómero. Un enantiómero que predomina en la mezcla es el que está presente en la mezcla en una cantidad mayor que cualquiera de los otros enantiómeros presentes en la mezcla, por ejemplo en una cantidad mayor de 50%. En un aspecto, un enantiómero predominará en una medida de 90%, o en una medida de 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% o 98% o más. En una modalidad preferida, el enantiómero que predomina en una composición que comprende un compuesto de fórmula 1 es el enantiómero S de fórmula 1.

La presente invención provee métodos de uso de enantiomeros y mezclas enantioméricas de los compuestos representados por la fórmula 1. Un enantiómero de carbamato de fórmula 1 contiene un centro quiral en el segundo carbono alifático adyacente al anillo de fenilo. Un enantiómero que se aisla es uno que está sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. De esta manera, un enantiómero aislado se refiere a un compuesto que se separa mediante técnicas de separación, o que se prepara de forma libre del enantiómero correspondiente. El término "sustancialmente libre", como se usa en la presente, significa que el compuesto está hecho de una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En modalidades preferidas, el compuesto incluye por lo menos aproximadamente 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras modalidades de la invención, el compuesto incluye por lo menos aproximadamente 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiomeros preferidos se pueden aislar de las mezclas racémicas mediante cualquier método conocido para los expertos en la materia, que incluyen cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y formación y cristalización de sales quirales, o los enantiomeros preferidos se pueden preparar mediante los métodos descritos en la presente.

Compuestos de carbamato como fármacos La presente invención provee mezclas racémicas, mezclas enantioméricas y enantiómeros aislados de fórmula 1 como fármacos. Los compuestos de carbamato se formulan como composiciones farmacéuticas para proveer una acción de anti-fibromialgia en un sujeto En general, los compuestos de carbamato de la presente invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por medio de cualquier método conocido para administrar fármacos, que incluyen administración oral, bucal, tópica, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal, o mediante supositorio), o parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa). La administración de los compuestos directamente al sistema nervioso puede incluir, por ejemplo, administración por vía intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal o peri-espinal, por medio de suministro con agujas o catéteres intracraneales o intravertebrales, con o sin dispositivos de bomba.

Las composiciones pueden tener la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires, aerosoles, o cualquier otra composición apropiada; y comprenden por lo menos un compuesto de esta invención en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes adecuados son muy conocidos para los expertos en la materia y, junto con los métodos de formulación de las composiciones, se pueden encontrar en referencias estándares tales como Alfonso AR: "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17a edición, Mack Publishing Company, Easton PA, 1985, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia en su totalidad y para todo propósito. Los vehículos líquidos adecuados, especialmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina acuosa, solución acuosa de dextrosa, y glicoles.

Los compuestos de carbamato se pueden proveer como suspensiones acuosas. Las suspensiones acuosas de la invención pueden contener un compuesto de carbamato en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes pueden incluir, por ejemplo, un agente de suspensión como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia, y agentes de dispersión o mojado, tales como un fosfátido natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetileno oxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitol), o un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán).

La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes como sacarosa, aspartame o sacarina. La osmolaridad de las formulaciones se puede ajustar.

Las suspensiones de aceite para usarse en los presentes métodos se pueden formular suspendiendo un compuesto de carbamato en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, o aceite de coco, o en un aceite mineral como parafina líquida; o una mezcla de estos. Las suspensiones de aceite pueden contener un agente espesante como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes para proveer un preparado oral palatable, tal como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones se pueden preservar agregando un antioxidante como ácido ascórbico. Como un ejemplo de un vehículo oleoso inyectable véase Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther., 281 :93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, que se describen arriba, o una mezcla de éstos.

Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas naturales como goma acacia y goma de tragacanto, fosfátidos naturales como lecitina de soya, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, como monooleato de sorbitán, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilensorbitán. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y agentes saborizantes, como en la formulación de jarabes y elíxires. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador o un agente colorante.

El compuesto de elección, solo o en combinación con otros componentes adecuados, se puede presentar en formulaciones de aerosol (es decir, se puede "nebulizar") para ser administrado mediante inhalación. Las formulaciones de aerosol se pueden poner en propulsores presurizados aceptables, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno, etcétera.

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración parenteral, tal como por ejemplo vía intraarticular (en las articulaciones), intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, y subcutánea, pueden incluir soluciones inyectables isotónicas estériles, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizadores y conservadores. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden usar están el agua y solución de Ringer, solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se pueden usar convenientemente aceites fijos estériles como disolventes o medios de suspensión. Para este fin se puede usar cualquier aceite fijo suave que incluye mono- o diglicéridos. Además, en la preparación de inyectables se pueden usar similarmente ácidos grasos tales como el ácido oleico. Estas soluciones son estériles y generalmente libres de materia indeseable.

Cuando los compuestos son suficientemente solubles se pueden disolver directamente en solución salina normal con o sin el uso de disolventes orgánicos adecuados, tales como propilenglicol o polietilenglicol. Se pueden hacer dispersiones de los compuestos finamente divididos en solución acuosa de almidón o carboximetilcelulosa de sodio, o en un aceite adecuado, tal como aceite de cacahuate. Estas formulaciones se pueden esterilizar por medio de técnicas de esterilización convencionales muy conocidas. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se requiera para aproximarse a las condiciones fisiológicas, tales como agentes ajustadores y amortiguadores de pH, agentes ajustadores de toxicidad, por ejemplo acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio, etcétera.

La concentración de un compuesto de carbamato en estas formulaciones puede variar ampliamente, y se seleccionará principalmente basándose en los volúmenes de fluido, viscosidades, peso corporal, etcétera, de acuerdo con el modo de administración particular seleccionado y las necesidades del paciente. Para administración i.v., la formulación puede ser un preparado inyectable estéril, tal como una suspensión inyectable estéril acuosa u oleosa. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión o mojado y agentes de suspensión adecuados. El preparado inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluente o disolvente inocuo aceptable para uso parenteral, tal como una solución de 1 ,3-butanodiol. Las formulaciones relevantes se pueden presentar en recipientes sellados de dosis unitarias o multidosis, tales como ampolletas y frascos. Las soluciones y suspensiones inyectables se pueden preparar de polvos, granulos y tabletas estériles del tipo anteriormente descrito.

Un compuesto de carbamato adecuado para la práctica de esta invención, de preferencia, se administra por vía oral. La cantidad de compuesto de la presente invención en la composición puede variar ampliamente dependiendo del tipo de composición, el tamaño de una dosis unitaria, el tipo de excipientes y otros factores muy conocidos para los expertos en la materia. En general, la composición final puede comprender, por ejemplo, de 0.000001 por ciento en peso (% en peso) a 50% en peso del compuesto de carbamato, preferiblemente de 0.00001% en peso a 25% en peso, siendo el resto de excipiente.

Las formulaciones farmacéuticas para administración oral se pueden formular usando vehículos farmacéuticamente aceptables muy conocidos, en dosis adecuadas para administración oral. Tales vehículos permiten que las composiciones farmacéuticas sean formuladas como formas de dosis unitarias como tabletas, pildoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas, geles, jarabes, suspensiones, etcétera, para ingestión por el paciente.

Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden consistir en: (a) una solución liquida, tal como por ejemplo una cantidad eficaz de la composición farmacéutica suspendida en diluentes como agua, solución salina o polietilenglicol (PEG) 400; (b) cápsulas, bolsitas o tabletas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como líquidos, sólidos, gránulos o gelatina; (c) suspensiones en un líquido apropiado; y (d) emulsiones adecuadas.

Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando los compuestos de la presente invención con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos después de agregar compuestos adicionales adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes sólidos adecuados son rellenos de carbohidrato o proteína e incluyen, sin limitación, azúcares que incluyen lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, u otras plantas; celulosa como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetílcelulosa de sodio; y gomas que incluyen goma arábiga y de tragacanto; así como también proteínas como gelatina y colágeno.

Si se desea, se pueden añadir agentes desintegradores o solubilizantes tales como la polivinilpirrolidona entrelazada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Las formas de tableta pueden incluir uno o más de lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, fosfatos de calcio, almidón de maíz, almidón de papa, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, rellenos, aglutinantes, diluentes, agentes amortiguadores, agentes humectantes, conservadores, agentes saborizantes, colorantes, agentes desintegradores y vehículos farmacéuticamente aceptables. Las formas de pastilla pueden comprender el ingrediente activo en un saborizante, por ejemplo, sacarosa, y también pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa, y emulsiones de acacia, geles, etcétera, que contienen, además del ingrediente activo, los vehículos conocidos.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía intranasal, infraocular, intravaginal e intrarrectal que incluyen supositorios, insuflación, polvos y formulaciones de aerosol (para ejemplos de esteroides inhalables véase Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1 187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111 , 1995).

Los compuestos de la presente invención se pueden suministrar por vía transdérmica, por vía tópica, formulados como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos y aerosoles.

También se pueden usar materiales encapsulantes con los compuestos de la presente invención, y el término "composición" puede incluir el ingrediente activo en combinación con un material encapsulante como una formulación, con o sin vehículos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar como microesferas para su liberación lenta en el cuerpo. En una modalidad, las microesferas se pueden administrar mediante la inyección ¡ntradérmica de microesferas que contienen el fármaco (por ejemplo, mifepristona), que se libera lentamente vía subcutánea (véase Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995); como formulaciones de gel biodegradables e inyectables (véase, por ejemplo, Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995); o como microesferas para administración oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Las vías transdérmica e ¡ntradérmica producen una liberación constante durante semanas o meses. También se pueden usar obleas para suministrar los compuestos de la presente invención.

En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden suministrar usando liposomas que se fusionan con la membrana celular o son objeto de endocitosis, es decir, utilizando ligandos unidos al liposoma que se unen a receptores de proteína de la superficie de membrana de la célula dando como resultado endocitosis. Usando liposomas, particularmente cuando la superficie del liposoma lleva ligandos específicos para células objetivo, o son dirigidos preferentemente de alguna otra manera a un órgano específico, se puede enfocar el suministro del compuesto de carbamato a las células objetivo in vivo (véase, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989).

Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden proveer como una sal y se pueden formar con muchos ácidos que incluyen, sin limitación, ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros disolventes protonados que son las formas de base libre correspondientes. En otros casos el preparado preferido puede ser un polvo liofílizado que puede contener, por ejemplo, alguno de: histidina 1 mM - 50 mM, sacarosa 0.1 % - 2%, manitol 2% - 7%, o todos ellos, a una escala de pH de 4.5 a 5.5, que se combina con un amortiguador antes de usarse.

Las sales farmacéuticamente aceptables se refieren a las sales que son farmacéuticamente aceptables y tienen las propiedades farmacológicas deseadas. Estas sales incluyen las que se pueden formar cuando los protones ácidos presentes en los compuestos son capaces de reaccionar con bases orgánicas o inorgánicas. Las sales inorgánicas adecuadas incluyen las formadas con los metales alcalinos, por ejemplo, sodio y potasio, magnesio, calcio y aluminio. Las sales orgánicas adecuadas incluyen las que se forman con bases orgánicas tales como las bases de amina, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metil-glucamina, etcétera. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden incluir sales de adición de ácido formadas de la reacción de porciones amino en el compuesto de origen con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico y bromhídrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, y los ácidos alcano- y areno-sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico y bencenosulfónico). Cuando están presentes dos grupos ácidos, una sal farmacéuticamente aceptable puede ser una sal monoácido o diácido, y similarmente cuando hay más de dos grupos ácidos presentes, algunos o todos estos grupos pueden estar salificados.

Los compuestos nombrados en esta invención pueden estar presentes en forma no salificada, o en forma salificada, y la nomenclatura de dichos compuestos incluye tanto el compuesto original (no salificado) como sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye formas de sal farmacéuticamente aceptables de fórmula (1). Puede existir más de una forma de cristal de un enantiómero de fórmula 1 y por lo tanto también están incluidas en la presente invención.

Opcionalmente, una composición farmacéutica de la invención puede contener, además de un compuesto de carbamato, por lo menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento del síndrome de fibromialgia. Por ejemplo, los compuestos de carbamato de fórmula 1 se pueden combinar físicamente con otros tratamientos de la fibromialgia en combinaciones de dosis fijas para simplificar su administración.

Los métodos para formular composiciones farmacéuticas se describen en muchas publicaciones tales como "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", segunda edición, revisada y ampliada, volúmenes 1-3, editado por Lieberman et al; "Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications", volúmenes 1-2, editado por Avis et al; y "Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems", volúmenes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc; las descripciones de las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad para todo propósito.

Las composiciones farmacéuticas se formulan generalmente para ser estériles, sustancialmente isotónicas y en cumplimiento cabal con todas las regulaciones de las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.

Regímenes de dosificación La presente invención provee métodos para proveer una acción anti-fibromialgia en un mamífero usando los compuestos de carbamato. La cantidad de compuesto de carbamato necesaria para reducir o tratar el síndrome de fibromialgia se define como una dosis terapéutica o farmacéuticamente eficaz. El programa de dosificación y las cantidades eficaces para este uso, es decir, régimen de dosificación y las dosis, dependerán de una variedad de factores que incluyen la etapa de la enfermedad, el estado físico del paciente, su edad, etcétera. Para calcular el régimen de dosificación para un paciente también se toma en cuenta el modo de administración.

Una persona con conocimientos medios en la materia, considerando su capacidad y esta revelación, será capaz de determinar sin mayor experimentación una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de carbamato sustituido particular para la práctica de esta invención (véase, por ejemplo, Lieberman, "Pharmaceutical Dosage Forms" (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, "The art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding"; y Pickar, 1999, "Dosage Calculations"). Una dosis terapéuticamente eficaz también es una dosis a la que cualquier efecto secundario perjudicial o tóxico del agente activo sea clínicamente inferior a los efectos terapéuticamente benéficos. Además, es de notar que para cada sujeto particular los regímenes de dosificación específicos se deben evaluar y ajustar con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de los compuestos.

Para fines de tratamiento, las composiciones o compuestos descritos en la presente se pueden administrar al sujeto por suministro en un solo bolo, mediante el suministro continuo durante un periodo prolongado, o en un protocolo de administración repetida (por ejemplo, mediante un protocolo de administración repetida por hora, día, o semana). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, una o más veces al día, 3 veces a la semana, o cada semana. En una modalidad de la presente invención, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran por vía oral una o dos veces al día.

En este contexto, una dosis terapéuticamente eficaz de los compuestos de carbamato puede incluir dosis repetidas dentro de un régimen de tratamiento prolongado que producirá resultados clínicamente significativos para tratar el síndrome de fibromialgia. La determinación de las dosis eficaces, en este contexto, normalmente se basa en estudios de modelos de animal, seguidos por pruebas clínicas humanas, y es guiada determinando dosis eficaces y protocolos de administración que reducen significativamente la ocurrencia o severidad de los síntomas o afecciones de exposición deseada en el sujeto. Los modelos adecuados a este respecto incluyen, por ejemplo, modelos murinos, de rata, porcinos, felinos, primates no humanos, y otros sujetos de modelos de animal conocidos aceptados. Alternativamente, las dosis eficaces se pueden determinar usando modelos in vitro (por ejemplo, pruebas inmunológicas e histopatológicas). Usando estos modelos, normalmente solo se requieren cálculos y ajustes ordinarios para determinar una concentración y dosis apropiada para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del agente biológicamente activo (por ejemplo, cantidades que son eficaces para uso intranasal, eficaces para uso transdérmico, eficaces para uso intravenoso, o eficaces para uso intramuscular, para provocar la respuesta deseada).

En una modalidad ejemplar de la presente invención, se preparan formas de dosis unitarias de los compuestos para regímenes de administración estándares. De esta manera, la composición se puede subdividir fácilmente en dosis más pequeñas por instrucción del médico. Por ejemplo, se pueden hacer dosis unitarias en polvos empacados, frascos o ampolletas, y preferiblemente en forma de cápsula o tableta.

El compuesto activo presente en estas formas de dosis unitarias de la composición puede estar presente en una cantidad de por ejemplo aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1 g o más, para administración diaria única o múltiple de acuerdo con la necesidad particular del paciente. Iniciando el régimen de tratamiento con una dosis diaria mínima de aproximadamente 1 g, los niveles sanguíneos del compuesto de carbamato se pueden usar para determinar si se indica una dosis más grande o más pequeña.

La administración eficaz de los compuestos de carbamato de esta invención se puede administrar, por ejemplo, a una dosis oral o parenteral de aproximadamente 0.01 mg/kg/dosis a aproximadamente 150 mg/kg/dosis. Preferiblemente, la administración será de aproximadamente 0.1 mg/kg/dosis a aproximadamente 25 mg/kg/dosis, de preferencia de aproximadamente 0.2 mg/kg/dosis a aproximadamente 18 mg/kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente activo contenido por dosis unitaria como se describe en la presente, puede ser por ejemplo de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 7000 mg/día, para un sujeto que tiene por ejemplo un peso promedio de 70 kg.

Los métodos de esta invención también proveen kits para usarse en el tratamiento del síndrome de fibromialgia. Después de que una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de carbamato de esta invención, con la posible adición de uno o más de estos compuestos de beneficio terapéutico, se ha formulado en un vehículo adecuado, se puede poner en un contenedor apropiado y etiquetarse para proveer el tratamiento del síndrome de fibromíalgia. Adicionalmente, también se pueden poner en el contenedor otros agentes farmacéuticos que comprenden por lo menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento del síndrome de fibromíalgia, y se etiqueta para el tratamiento de la enfermedad indicada. Dicho etiquetado puede incluir, por ejemplo, instrucciones con respecto a la cantidad, frecuencia y método de administración de cada agente farmacéutico.

Aunque la invención anterior se ha descrito en detalle de manera ejemplar con fines de claridad de comprensión, será evidente para el experto que la descripción comprende algunos cambios y modificaciones y se pueden practicar sin mayor experimentación dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, que se presentan a manera de ilustración y no de limitación. Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar aspectos específicos de la invención y no se consideran limitaciones.

Se puede obtener una mejor comprensión de la presente invención a la luz de los siguientes ejemplos, que se exponen para ilustrar, pero no para limitar la presente invención.

EJEMPLO 1 El compuesto de prueba (O-carbamoil-(D)-fenilalaninol) administrado a 30 mg/kg por vía intraperitoneal (i.p.) aumentó significativamente la latencia del retiro de la pata para un estímulo térmico en ratas con ligación del nervio ciático. Estos datos sugieren que el compuesto de prueba muestra propiedades hiperalgésicas antitérmicas.

Métodos Inicialmente, ratas Sprague-Dawley machos adultos jóvenes (CD(SD)OGS, 150-200 g) se anestesiaron con isoflurano en 02 por medio de una mascarilla, y el procedimiento quirúrgico se hizo de acuerdo con el método descrito por Bennett y Xie (1988). Brevemente, los nervios ciáticos derechos se ataron débilmente usando ligaduras. Todos los experimentos se hicieron de acuerdo con las guías de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor. Las pruebas de conducta se hicieron por lo menos 14 días después de la operación.

El compuesto de prueba se disolvió en solución salina y se le administró a los animales por vía intraperitoneal a 30 mg/kg en un volumen de 3 ml/kg de peso corporal.

Para probar la hiperalgesia térmica, la respuesta térmica se determinó por la latencia de retiro de la pata trasera, usando un probador plantar (UGO BASILE, Italia), y un método modificado de Hargreaves et al. (1988). Las ratas se dejaron aclimatar dentro de recintos de plástico sobre una placa de vidrio transparente mantenida a temperatura ambiente. Una fuente de calor radiante (intensidad 90) se controló con un cronómetro y se enfocó sobre la superficie plantar de la pata trasera derecha de la rata abarcando la piel lampiña. El retiro de la pata detuvo tanto la fuente de calor como el cronómetro. Se usó un corte máximo de 30 s para impedir el daño del tejido. La hiperalgesia térmica se analizó en las ratas antes de la administración (0 h), y 1 , 4 y 8 horas después de la administración del compuesto de prueba.

Los datos se expresan como la media ± error estándar de la media (SEM). Los valores de los signos de conducta del dolor neuropático en varios puntos de tiempo postoperatorio se compararon con los del periodo de control preoperatorio por medio de un análisis de varianza simple de medición repetida (seguido por una prueba post-hoc de Dunnett). Los valores p menores de 0.05 se consideraron significativos.

Resultados En el cuadro 1 que se da más abajo se muestran los efectos hiperalgésicos anti-calor del compuesto de prueba en las ratas con el nervio dañado. El compuesto de prueba, administrado por vía intraperitoneal a las ratas, aumentó significativamente la latencia de retiro de la pata para estímulos térmicos nocivos, en comparación con la latencia de retiro antes de la inyección (0 h) a 30 mg/kg, i.p.

CUADRO 1 Efectos hiperalqésicos antitérmicos (latericia media del retiro de la pata en segundos) del compuesto de prueba Los datos se expresan como latencia media del retiro de la pata (s) ± SEM *p<0.05, **p<.01 contra la latencia del retiro de la pata (s) a 0 h @% de Antagonismo: [(latencia del retiro de la pata (s) en cada punto de tiempo /Latencia de retiro de la pata (s) a 0 h) - 1 )] X 100 EJEMPLO 2 Los efectos del compuesto de prueba (50-150 mg/kg, vía oral) sobre varios parámetros del sueño se evaluaron en 8 ratones narcolépticos con células que contienen hipocretina extirpadas (transgénicos de prepororexina/ataxina 3) y sus ratones de tipo silvestre de la misma camada, y los efectos se compararon con los de modafinil, un compuesto promotor de despertamiento de referencia. El compuesto de prueba mostró rachas de vigilia tanto en los ratones de tipo silvestre como en los ratones narcolépticos, y fue capaz de normalizar los patrones de sueño de los ratones narcolépticos.

Métodos La señal de polígrafo (EEG y EMG) se capturó con SleepSign (Kissei Comtech), y la etapa de sueño se calificó visualmente con periodos de 10 s de vigilia, sueño no REM y sueño REM. Los criterios de calificación son: La vigilia se caracteriza por EEG de frecuencia mixta desincronizada de baja amplitud (> 4 Hz) y actividad de EMG alta. También puede aparecer onda rítmica alfa (8-9 Hz) (con actividad de EMG alta). El sueño no REM se caracteriza por baja frecuencia sincronizada de alta amplitud (0.25-4 Hz) con actividad de EMG reducida (en comparación con la vigilia). La actividad de EEG en el sueño REM es similar a la que se presenta en vigilia, con ondas de baja amplitud de frecuencia mixta desincronizadas. También puede aparecer onda rítmica alfa (8-9 Hz) con actividad de EMG reducida. La actividad de EEG durante el sueño REM se reduce aún más y en muchos casos está completamente ausente. Algo de espasmo muscular puede ser evidente en el rastro de EMG durante el sueño REM.

Se administraron por vía oral 3 dosis de fármaco del compuesto de prueba (50, 100 y 150 mg/kg, vía oral) más vehículo, a ZT2 (2 horas después de encender las luces) o ZT14 (2 horas después de apagar las luces), y los efectos sobre el sueño se monitorearon durante 6 horas después de la administración del fármaco (los datos de sueño se recolectaron 30 horas después de la inyección del fármaco y están disponibles para análisis ulterior). Las dosis de modafinil fueron 50 y 200 mg/kg vía oral (más vehículo), y el modafinil también se administró a ZT2 y ZT14.

Si las señales de polígrafo de algunos ratones no eran suficientes para calificar con precisión la etapa del sueño (especialmente EMG malo), los datos de estos animales se excluyeron y se incluyó un mínimo de 5 animales (excepto para la dosis más alta del compuesto de prueba en los ratones de tipo silvestre en el periodo de oscuridad, n=4) para el análisis de datos, y el número de animales se indicó en las figuras.

Se analizaron los efectos del compuesto de prueba y modafinil sobre la cantidad de vigilia, sueño no REM, sueño REM (segundos acumulados), número de episodios de cada etapa de sueño durante 6 horas, longitudes medias de rachas de vigilia/sueño (segundos) en cada animal, y se calculó la media de cada parámetro en cada genotipo. Los efectos de los compuestos sobre las cantidades de vigilia y sueño son útiles para evaluar la potencia de promoción de vigilia, y el número de episodios de cada etapa de sueño y la longitud media de las rachas de vigilia/sueño, son parámetros para evaluar la fragmentación del sueño. Se sabe que la anfetamina y el modafinil, dos compuestos principales promotores de vigilia usados actualmente para el tratamiento de la EDS asociada con varias etiologías (narcolepsia, hiperinsomnio idiopático y EDS secundaria), aumentan el tiempo de vigilia y prolongan la longitud de la racha de vigilia en condiciones normales y de EDS.

Con los análisis de estos datos se evaluaron los efectos promotores de vigilia y terapéuticos del compuesto de prueba en la narcolepsia, y los efectos se compararon con los de modafinil. Una comparación de los efectos entre ratones deficientes en hipocretina y de tipo silvestre es muy útil para determinar si la promoción de vigilia del compuesto de prueba depende de la disponibilidad de las hipocretinas, y si hay un posible cambio en la sensibilidad de los mecanismos receptivos del compuesto de prueba en ratones narcolépticos debido a la deficiencia de ligando de hipocretina.

Resultados Efectos sobre el sueño durante el periodo de descanso Se observaron efectos promotores de vigilia muy potentes de los compuestos de prueba en los ratones tanto de tipo silvestre como los narcolépticos deficientes de hipocretina. Los efectos fueron dependientes de la dosis, y la administración de 50, 100, 150 mg/kg por vía oral del compuesto de prueba indujo vigilia continua en la mayoría de los ratones de tipo silvestre y narcolépticos durante 3, 4 y 5 horas, respectivamente. Durante este periodo fue completamente suprimido el sueño REM y no REM. No hubo patrones de EEG anormales después de la administración del compuesto de prueba y el sueño que ocurrió después de la vigilia prolongada fue normal según las evaluaciones poligráficas.

En contraste, los efectos promotores de vigilia del modafinil fueron modestos, y el efecto promotor de vigilia de 200 mg/kg de modafinil corresponde aproximadamente a 50 mg/kg del compuesto de prueba. Sin embargo, el modafinil no reduce fuertemente el sueño REM después de la administración de 50 mg/kg de compuesto de prueba. Además, el compuesto de prueba redujo fuertemente el sueño REM, y esto contrasta con los efectos del modafinil.

Efectos sobre el sueño durante el periodo activo Se repitió el mismo experimento administrando los compuestos en el periodo activo. Durante el periodo activo, los ratones narcolépticos pasan más tiempo durmiendo que los ratones de tipo silvestre. Los animales de tipo silvestre normalmente permanecen despiertos durante casi tres horas después de la administración de vehículo. De forma similar a los efectos observados durante el periodo de iluminación, el compuesto de prueba aumentó la vigilia de manera dependiente de la dosis, tanto en los ratones de tipo silvestre como en los narcolépticos. Sin embargo, los efectos promotores de vigilia en los ratones de tipo silvestre fueron sutiles durante el periodo de oscuridad debido a la cantidad alta de vigilia en el punto basal, y solo se observaron efectos menores. En contraste, se observaron efectos promotores de vigilia mucho más pronunciados en los ratones narcolépticos, y las cantidades de vigilia en estos ratones después de la administración de 100 y 150 mg/kg del compuesto de prueba llegaron a los valores de los ratones de tipo silvestre, sugiriendo que este compuesto normaliza la cantidad de sueño/vigilia de los ratones narcolépticos. Similarmente el sueño no REM y REM se redujo en los ratones narcolépticos con el compuesto de prueba, y las cantidades de sueño REM y no REM también llegaron a los valores de los ratones de tipo silvestre. De forma similar, también se observaron efectos mucho más débiles después de la administración de modafinil en estos ratones. Aunque el modafinil aumentó la vigilia de manera dependiente de la dosis en los ratones narcolépticos, la dosis alta de modafinil (200 mg/kg) no lleva la cantidad de vigilia a los valores básales de los animales de tipo silvestre.

EJEMPLO 3 El compuesto de prueba se probó para determinar sus efectos sobre la prueba de natación forzada, un modelo de animal de depresión, tanto en ratones como en ratas. Después de dosis únicas del compuesto de prueba se redujo la duración media de inmovilidad con una DE5o de 16.6 mg/kg por vía oral en ratones y 18.5 mg/kg por vía oral en ratas. El compuesto de prueba fue aún más potente después de dosificación múltiple en ratones, con una DE50 de 5.5 mg/kg por vía oral. Estos datos sugieren que el compuesto de prueba muestra propiedades antidepresivas.

Métodos En estos experimentos se usaron ratones CD-1 machos (16.24 g) y ratas Wistar machos (90-125 g). El compuesto de prueba se disolvió en solución salina fisiológica (0.9%) y se administró por vía oral (10, 15 y 30 mg/kg) en un volumen de 1 ml/100 g de peso corporal.

Los ratones y las ratas se pusieron en cilindros de vidrio (matraces de 1000 mi, altura 14 cm, diámetro 11.5 cm; y matraces de 4000 mi, altura 24.5 cm, diámetro 18.0 cm, respectivamente), que contenían agua (25 grados Celsius) hasta una altura de 9.0 cm para los ratones y 19.0 para las ratas. Cada ratón o rata se puso en el cilindro de vidrio y se le dejó nadar durante 2 minutos, después de los cuales se observaron durante un periodo de 4 minutos para detectar los signos de inmovilidad. La inmovilidad se definió como la falta de movimiento, tal como flotación en el agua con poco o nada de movimiento en las extremidades traseras. La duración de la inmovilidad se cronometró con un cronómetro y se registró. En algunos experimentos se dejó nadar a los ratones o ratas durante 6 o 10 minutos, respectivamente, un día antes del experimento de natación forzada.

En la prueba de una sola dosis, los ratones o ratas recibieron el compuesto de prueba o NaCI al 0.9%, y se pusieron en los cilindros de vidrio 1 hora o 4 horas después del tratamiento, respectivamente. En los experimentos de dosis múltiples, los ratones recibieron dosis dos veces al día durante 3 días y una dosis adicional el día 4. Además, los ratones se pusieron en los cilindros de vidrio que contenían agua a 25 grados Celsius y se les dejó nadar durante seis minutos el día 3. Se hizo una evaluación estadística usando un programa de computadora basado en el análisis de probit. La significancia estadística se determinó usado una prueba t de Student con un valor p <0.05.

Resultados El compuesto de prueba administrado en una sola dosis a los ratones redujo la duración media de inmovilidad de manera dependiente de la dosis, para las dosis de 10, 15 y 30 mg/kg por vía oral. La dosis de 10 mg/kg del compuesto de prueba redujo la duración media de inmovilidad a 101 s, en comparación con 131 s del control. Las dosis de 15 y 30 mg/kg produjeron reducciones significativas del tiempo medio de inmovilidad de 154 s a 80 s, y de 132 s a 30 s, respectivamente. El valor de DE50 (50% de reducción del tiempo medio de inmovilidad) para el compuesto de prueba fue de 16.6 mg/kg.

El compuesto de prueba, después de dosificación múltiple, redujo la duración media de inmovilidad en los ratones de manera dependiente de la dosis, para las dosis de 3, 5 y 8 mg/kg por vía oral. A una dosis de 3 mg/kg del compuesto de prueba, la duración media de la inmovilidad se redujo a 63 s de 85 s del control. Las dosis de 5 y 8 mg/kg produjeron reducciones significativas del tiempo medio de inmovilidad de 136 s a 73 s, y de 114 s a 39 s, respectivamente. El valor de DE50 para el compuesto de prueba fue de 5.5 mg/kg por vía oral.

En las ratas, el compuesto de prueba administrado a 30 mg/kg redujo significativamente la duración media de la inmovilidad de 38 s a 9 s, 4 horas después del tratamiento. Las dosis de compuesto de prueba de 10 y 15 mg/kg también redujeron la duración de la inmovilidad de 74 s a 62 s, y de 65 s a 39 s, respectivamente, pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. La DE50 fue de 18.5 mg/kg por vía oral, que es similar al valor de DE50 anteriormente indicado en los ratones.

Referencias citadas Todas las referencias citadas se incorporan aquí como referencia en su totalidad y para todo propósito, como si se indicara específica e individualmente que cada publicación o patente o solicitud de patente individual se incorpora como referencia en su totalidad para todo propósito.

La discusión de las referencias en la presente pretende solamente resumir las afirmaciones hechas por sus autores y no se admite que alguna referencia constituya técnica anterior. Los solicitantes se reservan el derecho de poner a prueba la precisión y pertinencia de las referencias citadas.

La presente invención no se limita en función de las modalidades particulares descritas en esta solicitud, que tienen la intención de ser solo ilustraciones de aspectos individuales de la invención. Se pueden hacer muchas modificaciones y variaciones de esta invención sin apartarse de su espíritu y alcance, como será evidente para los expertos en la materia. Métodos y aparatos funcionalmente equivalentes dentro del alcance de la invención, además de los citados en la presente, serán evidentes para los expertos en la materia partiendo de la descripción anterior y los dibujos anexos. Dichas modificaciones y variaciones se consideran dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. La presente invención se limita solamente en función de las reivindicaciones anexas, junto con el alcance completo de los equivalentes a los que tienen derecho dichas reivindicaciones.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto que tiene la fórmula estructural (1), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br y I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo nitro, hidroxi, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; x es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3; Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; Ri y R2 pueden estar unidos para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros, sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y grupos arilo, en donde el compuesto heterocíclico comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno y 0 o 1 átomo de oxígeno, y los átomos de nitrógeno no están unidos directamente uno con otro o con el átomo de oxígeno; en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del síndrome de fibromialgia en un mamífero.

2.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde R es hidrógeno y x=1.

3.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde R, R y R2 son hidrógeno y x=1.

4. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto que tiene la fórmula estructural (1) es un enantiómero sustancialmente libre de otros enantiomeros, o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero del compuesto que tiene la fórmula estructural (1).

5. - El uso que se reclama en la reivindicación 4, en donde un enantiómero predomina en una medida de aproximadamente 90% o más.

6. - El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde un enantiómero predomina en una medida de aproximadamente 98% o más.

7. - El uso que se reclama en la reivindicación 4, en donde el enantiómero es el enantiómero (S) o (L) representado por la fórmula estructural (1a): en donde R, x, Ri y R2 son como se define anteriormente.

8. - El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde un enantiómero predomina en una medida de aproximadamente 90% o más.

9. - El uso que se reclama en la reivindicación 8, en donde un enantiómero predomina en una medida de aproximadamente 98% o más.

10. - El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde Rx, R-i y R2 son hidrógeno y x es 1.

11. - El uso que se reclama en la reivindicación 4, en donde el enantiómero es el enantiómero (R) o (D) representado por la fórmula estructural (1b): en donde R, x, R1 y R2 son como se define anteriormente.

12. - El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde un enantiómero predomina en una medida de aproximadamente 90% o más.

13. - El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde un enantiómero predomina en una medida de aproximadamente 98% o más.

14.- El uso que se reclama en la reivindicación 11, en donde el enantiómero es el (R)-(beta-amino-bencenopropil)-carbamato.

15.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde el enantiómero (R)-(beta-amino-bencenopropil)-carbamato predomina en una medida de aproximadamente 90% o más.

16.- El uso que se reclama en la reivindicación 15, en donde el enantiómero (R)-(beta-amino-bencenopropil)-carbamato predomina en una medida de aproximadamente 98% o más.

17.- Una composición farmacéutica para el tratamiento del síndrome de fibromialgia, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula estructural (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br y I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo nitro, hidroxi, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; x es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3; Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; y R2 pueden estar unidos para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros, sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y grupos arilo, en donde el compuesto heterocíclico comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno y 0 o 1 átomo de oxígeno, y los átomos de nitrógeno no están unidos directamente uno con otro o con el átomo de oxígeno.