JP2013510142A - 線維筋痛症候群の治療方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、線維筋痛症候群の治療方法に関し、治療学的有効量のカルバモイル化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。
【選択図】なし
Description
線維筋痛の原因は分かっていないが、セロトニン及びノルエピネフリンシステムを含む中枢モノアミン作動性神経伝達におけるいくつかの異常を示唆する証拠がある(ヴァーデュ(Verdu)ら、2008)。三環系抗うつ剤(TCAs)及びSNRIsは線維筋痛の治療法として研究されてきた。アミトリプチリンを含むTCAs及びシクロベンザプリ
ンは、痛み、硬直、倦怠感、睡眠及び圧痛の自己評価においてわずかな有効性を示す。フルオキセチン及びシタロプラムを含むSNRIsでは、制限され、かつ矛盾する結果が得られた。デュロキセチン及びミルナシプランを含むSNRIsは、TCAsと比べて、圧痛をより良く改善する肯定的な結果が得られ、これら化合物は、特に、FDAにより2007年及び2009年にそれぞれ線維筋痛の治療用として承認された。
efficacy)または薬物依存を含む耐え難い副作用プロフィールを示す。
Rは水素原子、炭素原子数1乃至炭素原子数8の低級アルキル基、F、Cl、Br及びIから選択されるハロゲン原子、炭素原子数1乃至炭素原子数3のアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、及び炭素原子数1乃至炭素原子数3のチオアルコキシ基からなる群より選択され;
xは1乃至3の整数であり、但しxが2または3の場合、Rは同一または異なっていてもよく;
R1及びR2は互いに同一または異なることができ、且つ、水素原子、炭素原子数1乃至炭素原子数8の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基及び炭素原子数3乃至炭素原子数7のシクロアルキル基からなる群より独立に選択され;
R1及びR2は結合して、水素原子、アルキル基、及びアリール基からなる群より選択された置換基で置換された5員乃至7員のヘテロ環を形成することができ、上記ヘテロ環化合物は1個乃至2個の窒素原子及び0個乃至1個の酸素原子を含み、前記窒素原子は互いに直接連結しておらず、また前記酸素原子とも直接連結されていない。)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、治療が必要な哺乳類に投与することを含む線維筋痛症候群の治療方法に関する。
)で表される化合物の1つの鏡像体が優勢である鏡像体混合物である。1つの鏡像体は約90%またはそれより多い程度にまで優勢に存在し、また、約98%またはそれより多い程度にまで優勢に存在することが好ましい。
Rは、水素原子、炭素原子数1乃至炭素原子数8の低級アルキル基、F、Cl、Br及びIから選択されたハロゲン原子、炭素原子数1乃至炭素原子数3のアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、及び炭素原子数1乃至炭素原子数3のチオアルコキシ基からなる群より選択され;
xは、1乃至3の整数であり、但し、xが2または3の場合、Rは同一または異なっていてもよく;
R1及びR2は互いに同一または異なっていてもよく、且つ、水素原子、炭素原子数1乃至炭素原子数8の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、炭素原子数3乃至炭素原子数7のシクロアルキル基からなる群より独立に選択され;
R1及びR2は結合して、水素原子、アルキル基、及びアリール基からなる群から選択された置換基で置換された5員乃至7員のヘテロ環を形成することができ、上記ヘテロ環化合物は1個乃至2個の窒素原子及び0個乃至1個の酸素原子を含み、前記窒素原子は互いに直接連結しておらず、また前記酸素原子とも直接連結されていない。
体はまた、適切な立体化学的に純粋な出発物質から合成するか、または立体選択的反応を用いて製造され得る。
ソンス、1999(T.W.Green&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley&Sons,1999)に記載されているような従来の保護基を用いて達成され得る。上記保護基は、当該技術分野において知られた方法を用いる適当な後続段階で除去され得る。
以下、便宜のため、詳細な説明、実施例及び添付の請求項で用いられる用語をまとめて説明する。
くは哺乳類、及び最も好ましくは男性及び女性を含む人間を意味する。
release)配合物をそれぞれ含む)、顆粒、及び粉末などの固体形態を含む。経口投与に適した形は、また、溶液、シロップ、エリキシル、エマルション、及び懸濁液などの液体形態を含む。加えて、非経口投与に有用な形態は、滅菌溶液、エマルション及び懸濁液を含む。
dosage unit form)であり、この場合、当然、固形の薬剤担体が用いられる。必要に応じて、錠剤は、標準技術により糖コーティング又は腸溶コーティングされ得る。坐薬が製造され得、この場合、ココアバターを担体として用いることができる。上記錠剤またはピルは、持続性作用の利点を与える剤形を提供するためにコーティングされるかまたは他の方法で混合されることができる。例えば、上記錠剤またはピルは内部投薬及び外部投薬成分を含み、後者は前者を覆う膜(envelope)の形態であることができる。上記二つの成分は、胃での分解を抑えるのに役立ち内部成分が損傷をうけずに十二指腸へ入るようにするかまたは放出を遅延させる腸溶層によって分離されることができる。多様な種類の物質がこのような腸溶層または腸溶コーティング剤として用いられることができ、このような物質はセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの多数のポリマー酸を含む。
caprolactone)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体である。
する他のどの鏡像体よりも多い量であり、例えば、50%より多い量で、上記混合物中に存在するものである。一つの態様において、一つの鏡像体は、90%の範囲までまたは91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%または98%の範囲までまたはそれを超える範囲まで優勢であることができる。好ましい一実施形態において、式1で表される化合物を含む組成物において優勢な上記鏡像体は、式1で表されるS−鏡像体である。
本発明は、薬剤として式1で表されるラセミ混合物、鏡像体混合物及び単離した鏡像体を提供する。上記カルバメート化合物は、薬剤として調剤され、被験者における抗線維筋痛症候群作用を提供する。
リドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような懸濁化剤、並びに天然由来のリン脂質(例えば、レシチン)、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノ−オレエート)、またはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート)のような分散剤または湿潤剤を挙げることができる。
上記選択された化合物は、単独または他の適切な成分とともにエアロゾル配合物にすることができる(即ち、これらは吸入により投与されるように噴霧されてよい)。エアロゾル配合物はジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などのような加圧された許容できる噴射剤中に含まれることができる。
レス 12:857−863、1995(Gao、Pharm.Res.12:857−863、1995)を見よ)、または経口投与用微小球体として(例えば、アイレス、ジェイ ファーム ファーマコル 49:669−674、1997(Eyles、J.Pharm.Pharmacol.49:669−674、1997)参照)投与されることができる。経皮及び皮内経路の両者とも、数週間または数ヶ月間の持続的な供給を提供する。本発明の化合物を供給するためにカシェ剤(cachets)も用いることができる。
とにより、特に、リポソーム表面が目標細胞に特異リガンドを運搬したり、又は他に選択的に特定器官に向かう場合、生体内でカルバメート化合物を目標細胞に供給することに集中することができる(例えば、アル−ムハムド、ジェイ ミクロエンキャプスル 13:293−306、1996(Al−Muhammed、J.Microencapsul.13:293−306、1996);コン、カール オピン バイオテクノル 6:698−708、1995(Chonn、Curr.Opin.Biotechnol.6:698−708、1995);オストロ、アム ジェイ ホスプ ファーム 46:1576−1587、1989(Ostro、Am.J.Hosp.Pharm.46:1576−1587、1989)を見よ)。
ions.Volumes1−2);及びリーバーマン(Lieberman)らにより編集されたファーマスーティカル ドーゼージ フォームズ:ディスパースシステムズ 1−2巻、マーセル デッカー社(Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems.Volumes 1−2.;published by Marcel Dekker,Inc)のような様々な文献に記載されており、これらの全ての内容及び目的は、本明細書に参考文献として編入される。
本発明は、カルバメート化合物を利用して、哺乳類において抗線維筋痛症候群作用を提供する方法を提供する。線維筋痛症候群を減少または治療するために必要なカルバメート化合物の量は、治療または薬学有効投与量と定義される。上記投薬スケジュール及び該用途に有効な量、即ち、服用または投薬計画は疾病の段階、患者の身体状況、年齢などを含む様々な要素に応じて変化する。患者のための投薬計画を計算する際には、投与形態も考慮される。
Calulations)参照)。また、治療有効投与量は、治療に有益な効果が臨床学的観点から活性成分のあらゆる毒性または有害な副作用を上回るものである。さらに、それぞれの特定の患者、個別の投与計画は、個別的な要求及び上記化合物を投与または監督する人の専門的な診断に従って、時間をかけて判断され、調節されることに留意すべきである。
有効量を投与するための適切な濃度及び投与量(例えば、所望する反応を誘導するための鼻腔内有効量、経皮内有効量、静脈内有効量または筋肉内有効量)を決めるための通常の計算及び調節が一般的に求められる。
腹腔内(IP)投与された30mg/kgの試験化合物(O−カルバモイル−(D)−フェニルアラニノール)は、坐骨神経結紮(sciatic nerve ligation)ラットにおける熱刺激に対する足引っ込み潜伏時間(paw withdrawal
latency)を著しく増加させた。これらのデータは、この試験化合物が抗熱痛覚過敏特性を示すことを示唆している。
まず、オスの若年成人のスプラグ−ドーリー(Sprague−Dawley)ラット(
CD(SD)IGS、150−200g)を、マスクを利用してO2中のイソフルレンで麻酔し、ベネット(Bennett)及びシエ(Xie)(1998)に記載されている方法で手術を行った。簡単に言えば、右側の坐骨神経を結紮糸を利用してゆるく結んだ。全ての実験は国際疼痛研究学会(International Association
for the Study of Pain)のガイドラインに沿って行った。行動試験は術後少なくとも14日後に行った。
神経損傷したラットにおける試験化合物の抗熱痛覚過敏効果を下記表1に示した。ラットに腹腔内投与された試験化合物は、30mg/kg、IPにおいて、有害熱刺激に対する足引っ込み潜伏時間を、注射前(0時間)の引っ込み潜伏時間と比べて著しく増加させた。
*P<0.05、**P<0.01対0時間での足引っ込み潜伏時間(秒)
拮抗作用の@%:[((各時点での足引っ込み潜伏時間(秒)/0時間での足引っ込み潜
伏時間(秒))−1)]×100
様々な睡眠パラメーターに対する試験化合物(50−150mg/kg、PO)の効果を、ヒポクレチン細胞が除去された8匹のナルコレプシーマウス(プレプロオレキシン/アタキシン−3トランスジェニック)及びこれらの同腹子野生型マウスで評価し、その効果を参照覚醒促進化合物であるモダフィニルと比較した。該試験化合物は、野生型及びナルコレプシーマウスの両方において著しく増加した覚醒状態の期間(bouts)を示し、ナルコレプシーマウスの睡眠パターンを正常化することができた。
スリープサイン(SleepSign)(キッセイコムテック(Kissei Comtech))を利用してポリグラフ信号(EEG及びEMG)を捕らえ、睡眠段階を覚醒状態、ノンレム(non−REM)睡眠及びレム(REM)睡眠を、10秒エポック(epoch)で視覚的に点数化した。点数化の基準は:覚醒は非同期化された低振幅、混合周波数(>4Hz)EEG及び高いEMG活動により特徴づけられる。律動的なアルファ(8−9Hz)波(高いEMG活動とともに)も現れ得る。ノンレムは減少したEMG活動(覚醒と比べて)とともに、同期化された、高振幅、低周波数(0.25−4Hz)により特徴づけられる。レム睡眠中のEEG活動は覚醒状態におけるそれと類似し、非同期化された、混合周波数低振幅波を有する。減少したEMG活動を有する律動的アルファ(8−9Hz)波も現れ得る。レム睡眠中のEEG活動はさらに減少し、多くの場合、完全に無くなる。レム睡眠中のEMG出力でいくらかの筋肉の攣縮が現われ得る。
に有用である。
休眠期間中の睡眠に対する効果:
野生型及びヒポクレチン欠乏ナルコレプシーマウスの両方において、試験化合物の極めて強力な覚醒促進効果が観測された。上記効果は投与量に依存し、試験化合物の50、100、150mg/kgPOの投与は、大部分の野生型及びナルコレプシーマウスにおいて、それぞれ3、4及び5時間までの持続的な覚醒を誘発した。この期間中、ノンレム及びレム睡眠は完全に抑制された。試験化合物の投与後に異常なEEGパターンは現れず、長期の覚醒状態の後に発生する睡眠はポリグラフ評価(polygraphic assessments)で正常であった。
活動期間において、化合物を投与して同一の実験を繰り返した。活動期間中、ナルコレプシーマウスは野生型マウスよりも睡眠に多くの時間を費やした。一般的に、野生型動物はビヒクル投与後、ほぼ3時間覚醒していた。照明期間中に観察された効果と同様に、野生型及びナルコレプシーマウスにおいて試験化合物は投与量に依存して覚醒状態を増加させた。しかしながら、ベースラインでの高い量の覚醒状態のために暗所期間中の野生型マウスにおける覚醒促進効果は微かであり、小さな効果のみが観察された。対照的に、非常に著しい覚醒促進効果がナルコレプシーマウスで観察され、100及び150mg/kgの試験化合物投与後のこれらのマウスでの覚醒量は野生型マウスの水準までとなり、これは上記化合物がナルコレプシーマウスの睡眠/覚醒の量を正常化することを示している。同様に、ナルコレプシーマウスにおいて、試験化合物によってノンレム及びレム睡眠が減少し、ノンレム及びレム睡眠の量も野生型マウスの水準にまで低くなった。類似するが、また、さらに弱い効果がこれらのマウスでモダフィニル投与後にみられた。モダフィニルはナルコレプシーマウスにおいて投与量に依存して覚醒を増加させたが、モダフィニルの高い投与量(200mg/kg)は覚醒の量を野生型のベースライン水準にまで到達させなかった。
マウス及びラット両方のうつ病動物モデルにおいて、試験化合物の強制水泳試験に対する効果を試験した。試験化合物の単回投与後、マウスで16.6mg/kgPOそしてラットで18.5mg/kgPOであるED50で不動性の平均持続期間が減少した。上記試験化合物は、マウスに5.5mg/kgPOのED50で複数回投与した後でさえもさらに強力であった。これらのデータは上記試験化合物が抗うつ特性を示すことを示唆している。
雄CD−1マウス(16−24g)及び雄ウィスター系ラット(90−125g)をこれらの実験に利用した。上記試験化合物(10、15及び30mg/kg)を生理的食塩水(0.9%)に溶解させ、1mL/100g体重の量で、経口PO投与した。
ぞれ配置し、上記シリンダーには、マウスに対しては9.0cmまで、ラットに対しては19.0cmまでの水(摂氏25度)が入っていた。それぞれのマウスまたはラットをガラスシリンダーに配置し2分間泳がせ、次いで、不動性の信号について4分間観察した。不動性は、水中で後足をあまり動かさないか動かさずに浮遊しているような、動きの欠如と定義される。不動性の持続期間をストップ・ウオッチで測定して記録した。いくつかの実験では、強制水泳実験の前日にマウスまたはラットをそれぞれ6または10分間泳がせた。
マウスに単回投与で投与された前記試験化合物は、10、15及び30mg/kgPOの投与で、投与量に依存して不動性の平均持続期間を減少させた。10mg/kgの試験化合物は、対照群の131秒と比べて、不動性の平均持続期間を101秒にまで減少させた。15及び30mg/kgの投与は、平均不動性時間を154秒から80秒に、132秒から30秒にそれぞれ著しく減少させた。試験化合物の上記ED50値(平均不動性時間の50%の減少)は16.6mg/kgであった。
本明細書に引用された全ての参照文献は、個々の文献または特許または特許出願が、特徴的にそして個別的にその全内容及び目的が参考文献として編入されると指示されたものと同じ程度に、その全内容及び目的が参考文献として編入される。
まれることが意図される。本発明は、そのような請求項が権利を与えられるものと同等物の全範囲に加えて、添付の請求項の条項よってのみ制限される。
Claims (17)
- 治療を必要とする哺乳類に構造式(1):
xは1乃至3の整数であり、但し、xが2または3の場合、Rは同一または異なっていてもよく;
R1及びR2は互いに同一または異なることができ、且つ、水素原子、炭素原子数1乃至炭素原子数8の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基及び炭素原子数3乃至炭素原子数7のシクロアルキル基からなる群より独立に選択され;
R1及びR2は結合して、水素原子、アルキル基、及びアリール基からなる群より選択された置換基で置換された5員乃至7員のヘテロ環を形成することができ、前記ヘテロ環化合物は1個乃至2個の窒素原子及び0個乃至1個の酸素原子を含み、前記窒素原子は互いに直接連結しておらず、また前記酸素原子とも直接連結されていない。)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む線維筋痛症候群の治療方法。 - Rは水素原子を表し、そしてx=1である、請求項1に記載の方法。
- R、R1及びR2は水素原子を表し、そしてx=1である、請求項1に記載の方法。
- 構造式(1)で表される前記化合物は、他の鏡像体が実質的に存在しない鏡像体、または構造式(1)で表される前記化合物の1つの鏡像体が優勢に存する鏡像体混合物である、請求項1に記載の方法。
- 1つの鏡像体が約90%又はそれより多い程度にまで優勢に存する、請求項4に記載の方法。
- 1つの鏡像体が約98%又はそれより多い程度にまで優勢に存する、請求項5に記載の方法。
- 1つの鏡像体が約90%又はそれより多い程度にまで優勢に存する、請求項7に記載の方法。
- 1つの鏡像体が約98%又はそれより多い程度にまで優勢に存する、請求項8に記載の方法。
- Rx、R1及びR2は水素原子を表し、そしてxは1である、請求項7に記載の方法。
- 1つの鏡像体が約90%又はそれより多い程度にまで優勢に存する、請求項11に記載の方法。
- 1つの鏡像体が約98%又はそれより多い程度にまで優勢に存する、請求項12に記載の方法。
- 前記鏡像体は(R)−(ベータ−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメートである、請求項11に記載の方法。
- (R)−(ベータ−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメートの前記鏡像体は約90%又はそれより多い程度にまで優勢に存する、請求項14に記載の方法。
- (R)−(ベータ−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメートの前記鏡像体は約98%又はそれより多い程度にまで優勢に存する、請求項15に記載の方法。
- 線維筋痛を患っている哺乳類に構造式(1):
xは1乃至3の整数であり、但し、xが2または3の場合、Rは同一または異なっていてもよく;
R1及びR2は互いに同一または異なることができ、且つ、水素原子、炭素原子数1乃至炭素原子数8の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基及び炭素原子数3乃至炭素原子数7のシクロアルキル基からなる群より独立に選択され;
R1及びR2は結合して、水素原子、アルキル基、及びアリール基からなる群より選択された置換基で置換された5員乃至7員のヘテロ環を形成することができ、前記ヘテロ環化合物は1個乃至2個の窒素原子及び0個乃至1個の酸素原子を含み、前記窒素原子は互いに直接連結しておらず、また前記酸素原子とも直接連結されていない。)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む線維筋痛症候群の治療のための医薬組成物。
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