JP2008545795A - 睡眠覚醒障害の治療 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、対象者における日中の過度の眠気(EDS)を治療する方法であって、式(I)
【化1】
(I)
[式中、Rは水素原子、炭素原子数1ないし8の低級アルキル基、F、Cl、Br及びIから選択されるハロゲン原子、1ないし3個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基及び1ないし3個の炭素原子を含むチオアルコキシ基からなる群より選択された一つを表し;
xは1ないし3の整数を表すが、但し、xが2又は3を表す場合、Rは同一又は異なり得;
R1及びR2は互いに同一又は異なって、水素原子、炭素原子数1ないし8の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、炭素原子数3ないし7のシクロアルキル基からなる群より独立して選択され;R1及びR2は結合して、水素原子、アルキル基及びアリール基からなる群より選択された一つで置換された5ないし7員の複素環(ここで該環状化合物は1ないし2個の窒素原子及び0ないし1個の酸素原子を含み得、ここで前記窒素原子は互いに又は前記酸素原子と直接的に結合しない。)を形成し得る。]で表される化合物:式(I)又はその医薬的に許容される塩又はそのエステルの治療有効量を投与する段階を含む方法に関する。
【選択図】なし
Description
d.(1999)50:387−400;及びGuillenminault,C.,Narcolepsy Syndrome in Principles and Practice of Sleep Medicine,第2版(Kryger,M.H.,等(編),(W.B.Saunders アメリカ合衆国、ペンシルベニア州、フィラデ
ルフィア、1989),338−246頁)参照。
シーは通常、ヒトにおいて思春期になるまで発現しないが、早ければ3歳で又は遅ければ45歳若しくはより高齢で見られ得る(Yoss及びDaly,(1960)Pediatrics 25:1025−1033;Billiard,(1985)Ann.Clin.Res.17:220−226)。ナルコレプシー/脱力発作の発現の代理変数(proxy variable)として、脱力発作の姿は、犬のナルコレプシーで、4ないし24週齢の間に発現する。
ancet 339:1052.Mignot,E.等(1994)Sleep 17:S60−S67;Mignot,E.(1998)Neurology 50:S16−S22)。一般人口の30%だけがこのHLAハプロタイプを有しているのに比して、ナルコレプシー患者のおおよそ95%が有している(Aldrich,M.S.,New Eng. J Med.(1990)323:389−394)。
使用する。定期的な“休薬期間”は、刺激剤の有効性を維持するために時々採用され得る(Mitler,M.S.Sleep(1994)17:S103−S106)。頻繁なうたた寝は、覚醒の許容期間において有効であり得る(Aldrich,M.S.,Neurology(1992)42(S6):34−43)。脱力発作は、他の医薬の中で、三環系抗うつ薬又は選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI類)で、時々成功裏に治療され得る。、三環系抗うつ薬及びSSRI類は両方共、全てノルアドレナリンの受容体を活性化する代謝物を産生することにより作用するように思われる(Nishino,S.等、Sleep(1993)16:706−712;Mignot,E.等、Psychopharmacology(1993)113:76−82)。これらの治療を用いても、眠気及び脱力発作による災害は日常的であり、ナルコレプシーにおいては顕著に専門的な及び教育的な達成が低下している(Broughton,W.A.及びBroughton,R.J.,Sleep(1994)17:S45−S49)。
Gelineau,J.B.,De la narcolepsy,Gazette des Hopitaux Paris(1880)53:626−628 Chokroverty,S.(編),Sleep Disorders Medicine:Basic Science,Technical Considerations,and Clinical Aspects,第22版,Butterworth Heinemann,アメリカ合衆国、マサチューセッツ州、ボストン、1999 Aldrich,M.,Sleep Medicine,Oxford University Press,アメリカ合衆国、ニューヨーク州、ニューヨーク、1999 Vgnotzas,A.N.等.,Annu.Rev.Med.(1999)50:387−400 Guillenminault,C.,Narcolepsy Syndrome in Principles and Practice of Sleep Medicine,第2版(Kryger,M.H.,等(編),(W.B.Saunders アメリカ合衆国、ペンシルベニア州、フィラデルフィア、1989),338−246頁 Mitler,M.等、Psych Clin.N.Amer.(1987)10:593−606 Foutz,A.S.,等、(1979)Sleep 1:413−421 Nishino,S.及びMignot,E.(1997)Prog.Neurobiol.52:27−78 Cederberg,R.,等、(1998)Vet.Rec.142,31−36 Baker,T.L.及びDement,W.C.(1985)、Canine narcolepsy−cataplexy syndrome:evidence for an inherited monoaminergic−cholinergic imbalance in Brain Mechanisms of Sleep,D.J.McGinty,R.Drucker−Colin,A.Morrison,及びP.L.Parmeggiani編集.(ニューヨーク州:Raven Press)、199−233頁 Kaitin,K.I.等、Electroenceph.Clin.Neurophysiol.(1986)64:447−454 Delashaw等、(1979)Exp.Neurology 66:745−757 Mignot等、(1988)Brain Res.444:184−188 Guilleminault等、(1988)The Lancet 2:511 Yoss及びDaly,(1960)Pediatrics 25:1025−1033 Billiard,(1985)Ann.Clin.Res.17:220−226 Aldrich,M.S.,New Eng.J.Med.(1990)323:389−394 Honda,Y.,及びMatsuki,K.,Genetic Aspects of Narcolepsy in Handbook of Sleep Disorders,M.Thorpy(編)(Marcel Dekker,Inc.,ニューヨーク州、ニューヨーク、1990)、217−234頁 Matsuki,K.等、(1992)Lancet 339:1052 Mignot,E.等(1994)Sleep 17:S60−S67 Mignot,E.(1998)Neurology 50:S16−S22 Sinha,A.等、Science(1990)248:1380−1388 Mignot,E.等、Adv.Neuroimmunol(1995)5:23−37 Lin,L.等、Cell(1999)97:365−376 Chemelli,R.M.等、Cell(1999)98:437−451 Fly,J.,Neurology(1998)50(2追補1):S8−15 Mitler,M.等、Sleep(1993)16:306−317 Mitler,M.S.Sleep(1994)17:S103−S106 Aldrich,M.S.,Neurology(1992)42(S6):34−43 Nishino,S.等、Sleep(1993)16:706−712 Mignot,E.等、Psychopharmacology(1993)113:76−82 Broughton,W.A.及びBroughton,R.J.,Sleep(1994)17:S45−S49
本発明は、対象者における日中の過度な眠気(EDS)又は病的な眠気を含む睡眠障害を治療する方法であって、式(I)
Iから選択されるハロゲン原子、1ないし3個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基及び1ないし3個の炭素原子を含むチオアルコキシ基からなる群より選択された一つを表し;
xは1ないし3の整数を表すが、但し、xが2又は3を表す場合、Rは同一又は異なり得;
R1及びR2は互いに同一又は異なって、水素原子、炭素原子数1ないし8の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、炭素原子数3ないし7のシクロアルキル基からなる群より独立して選択され;R1及びR2は結合して、水素原子、アルキル基及びアリール基からなる群より選択された一つで置換された5ないし7員の複素環(ここで該環状化合物は1ないし2個の窒素原子及び0ないし1個の酸素原子を含み得、ここで前記窒素原子は互いに又は前記酸素原子と直接的に結合しない。)を形成し得る。]で表される化合物又はその医薬的に許容される塩又はエステルの治療有効量を、そのような治療が必要な対象者へ投与することを含む方法を対象とする。
Iから選択されたハロゲン原子、1ないし3個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基及び1ないし3個の炭素原子を含むチオアルコキシ基からなる群より選択された一つを表し;
xは1ないし3の整数を表すが、但し、xが2又は3を表す場合、Rは同一又は異なり得;
R1及びR2は互いに同一又は異なって、水素原子、炭素原子数1ないし8の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、炭素原子数3ないし7のシクロアルキル基からなる群より独立して選択され;R1及びR2は結合して、水素原子、アルキル基及びアリール基からなる群より選択された一つで置換された5ないし7員の複素環(ここで該環状化合物は1ないし2個の窒素原子及び0ないし1個の酸素原子を含み得、ここで前記窒素原子は互いに又は前記酸素原子と直接的に結合しない。)を形成し得る。]の光学異性体であるか、又は式(I)の1種の光学異性体が優位を占める光学異性体混合物、或いはその医
薬的に許容される塩又はエステルの治療有効量を、そのような治療が必要な対象者へ投与することを含む方法を含む。好ましくは、Rx、R1及びR2は全て水素原子から選択され
る。好ましくは、式(I)からなる群より選択された1種の光学異性体は、約90%以上の量で優位を占める。
Iから選択されたハロゲン原子、1ないし3個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基及び1ないし3個の炭素原子を含むチオアルコキシ基からなる群より選択された一つを表し;
xは1ないし3の整数を表すが、但し、xが2又は3を表す場合、Rは同一又は異なり得;
R1及びR2は互いに同一又は異なって、水素原子、炭素原子数1ないし8の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、炭素原子数3ないし7のシクロアルキル基からなる群より独立して選択され;R1及びR2は結合して、水素原子、アルキル基及びアリール基からなる群より選択された一つで置換された5ないし7員の複素環(ここで該環状化合物は1ないし2個の窒素原子及び0ないし1個の酸素原子を含み得、ここで前記窒素原子は互いに又は前記酸素原子と直接的に結合しない。)を形成し得る。]からなる群より選択される光学異性体又はその医薬的に許容される塩又はそのエステルの使用を含む。
の光学異性体(R)−(β−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメート又は(O−カルバモイル−(D)−フェニルアラニノール)である他の光学異性体が実質的に存在しない式(I)の光学異性体であるか、或いは式(Ib)の学異性体(R)−(β−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメート又は(O−カルバモイル−(D)−フェニルアラニノール)が優位を占める光学異性体混合物の使用を含む方法を含む。
−カルバモイル−(D)−フェニルアラニノール)。より好ましくは、式(Ib)の光学異性体(R)−(β−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメート又は(O−カルバモイル−(D)−フェニルアラニノール)は、約98%以上の量で優位を占める。
本発明は、一つには、式(I)で表されるフェニルアルキルアミノカルバメートが新規で唯一の薬理学的特性を有することを発見したことに基づく。これらの化合物は、動物モデル及びヒトの研究の両方において、活性化する又はエネルギーを与える効果を有することが示された。作用の正確な機構は完全には理解されていないものの、これらの化合物は、それらの活性化する又はエネルギーを与えるような効果を生ずるにあたり、殆どの他の既知の刺激剤と同様の機構により作用するものではないと確信される。しかし、動物において、30mg/kgの式(I)で表されるフェニルアルキルアミノカルバメートを用いた治療は、投与後の最初の3ないし4時間の間の、浅い睡眠、深い睡眠及びREM睡眠に費やされる時間を代償に、活動的な覚醒状態を強力に増加させた。その後数時間内に徐々に減少する、深い睡眠に費やされた時間の増加として、リバウンド作用が該化合物の投与後4ないし10時間の間に見られた。更に、式(I)で表される化合物は他の睡眠−覚醒パラメーターに影響した;より特には、浅い睡眠及びREM睡眠から覚醒状態への移行の数を顕著に増加し、同様に、REM睡眠開始の待ち時間を延ばした。
式(I)で表される1種の化合物は、Rx=R1=R2=水素原子であるところの以下に
示される構造の(D)光学異性体からなり、以下に示される構造において、アミノ基は紙面より下方を向いている。
書中において互いに交換可能なものとして使用され得る。
該方法は式(I)
Iから選択されたハロゲン原子、1ないし3個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基及び1ないし3個の炭素原子を含むチオアルコキシ基からなる群より選択された一つを表し;
xは1ないし3の整数を表すが、但し、xが2又は3を表す場合、Rは同一又は異なり得;
R1及びR2は互いに同一又は異なって、水素原子、炭素原子数1ないし8の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、炭素原子数3ないし7のシクロアルキル基からなる群より独立して選択され;R1及びR2は結合して、水素原子、アルキル基及びアリール基からなる群より選択された一つで置換された5ないし7員の複素環(ここで該環状化合物は1ないし2個の窒素原子及び0ないし1個の酸素原子を含み得、ここで前記窒素原子は互いに又は前記酸素原子と直接的に結合しない。)を形成し得る。]で表されるフェニルアルキルアミノカルバメートからなる群より選択される化合物又はその光学異性体、立体異性体、ラセミ体又はそれらの混合物或いはその医薬的に許容される塩又はエステルの治療有効量を、そのような治療が必要な対象者へ投与することを含む。
からなる群より選択されたD光学異性体が優位を占める光学異性体混合物の使用を含むが、ここで、Rx、R1及びR2は好ましくは水素原子から選択され、これはO−カルバモイ
ル−(D)−フェニルアラニノールである。以下の式(Ib);(式(Ib)において、即ち、提示されたD光学異性体において、不斉炭素上のアミノ基は、紙面の内側に向けられることに注目されたし。)
組み込まれる。
便宜のために、本明細書、実施例及び添付された請求項中で使用される特定の用語を、ここに纏めた。本発明は、特定の方法論、手順、動物の種又は属及び記載された試薬、それらは変わり得るので限定されないと理解されるべきである。ここで使用されている専門用語もまた、特定の態様を記載する目的のためだけのものであり、添付の請求項によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図するものでないと理解されるべきである。
基と反応させるか或いは遊離塩基を好適な有機又は無機酸と反応させることにより製造される、本発明において使用される化合物の無毒性塩又はエステルを意味する。そのような塩の例は、限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、エデト酸カルシウム塩、カミシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアルサリル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩を含む。
単独投与又は別の薬物を含むがそれに限定されない別の治療的診断行為と組み合わせた投与により、患者の現在の臨床的状態又は臨床予後の益になるところの何れかの他の障害を含む、上記の症候群又は障害の何れかを現在有しているか又は発現し得る如何なる対象者又は患者をも言及する。
意味する。幾つかの場合において、この治療効果は相乗的であり得る。このような同時投与は、本発明の化合物の投与に関して、既知化合物の同時(即ち、一緒の時間)の、先の又は後の投与を含み得る。当業者は、特定の化合物と本発明の化合物の投与の好適な時期、順序及び用量を決定するのに何の困難性もない。
成物の製造において、如何なる通常の医薬キャリアをも使用し得る。例えば、液体の経口配合物のためには好適なキャリア及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存料、着色剤等を含み;固体の経口配合物のためには、好適なキャリア及び添加剤は、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤等を含む。
おいて、本発明は、患者におけるEDSを治療するか又は予防するための方法を提供する。該方法は、以下の段階;治療が必要な患者に、本発明の化合物の活性化効果を増大する能力のような有利な組み合わせ効果をもたらす能力を有する1種以上の他の化合物又は治療剤の有効量との組み合わせにおいて、ここに開示された1種以上のカルバメート化合物の有効量を投与することを含む。
本発明は、医薬品としての式(I)で表されるラセミ混合物、光学異性体混合物及び単離された光学異性体を提供する。カルバメート化合物は、対象者におけるEDS及び関連する状態のための治療を提供するために医薬品として製剤化される。一般に、本発明のカルバメート化合物は、経口、口腔内、局所、全身(例えば、経皮、経鼻又は座薬により)又は非経口(例えば、筋肉内、皮下又は静脈内注射)を含む治療薬を投与するための本技術分野において既知の何れの方法によっても、医薬組成物として投与され得る。直接神経系への化合物の投与は、例えば、ポンプ機器を用いるか又は用いない頭蓋内又は脊椎内のニードル又はカテーテルを介する送達による、大脳内、脳室内、脳室内(intracerebealventricar)、髄室内、嚢内、脊髄内への投与又は脊髄周辺経路の投与を含む。
れられ得る。
れるリポソームの使用により、即ち、結果としてエンドサイトーシスを生じる細胞の表面の膜タンパク質受容体に結合するリポソームに結合したリガンドを使用することにより送達され得る。活性薬剤はまた、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル及び多層ベシクルのような、リポソーム送達系の形態において投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成され得る。
本発明は、カルバメート化合物を用いる哺乳動物におけるEDS及び関連する状態の治療を行う方法を提供する。EDS及び関連する状態の治療を行うために必要なカルバメート化合物の量は、治療的に又は医薬的に有効な投与量として規定される。この使用のための投薬スケジュール及びこの用途のために有効な量、即ち、投薬法又は用量レジュメは、疾患の病期、患者の身体状況、年齢等を含む種々の要因に依存し得る。患者の用量レジュメの計算においては、投与形態もまた考慮される。
筋注的に有効な量)。
研究目的
この研究は、“試験化合物”としてここで言及される、式(I)で表されるフェニルアルキルアミノカルバメートの(D)又は(R)光学異性体、特に、上記の式(Ib)で示される(R)−(β−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメートとも命名され得るO−カルバモイル−(D)−フェニルアラニノールのアンフェタミン及びコカインに対する直接比較における、試験化合物の急速投与後のラットにおける睡眠覚醒機構への効果を決定するために行った。
するために有効である(Ruigh,GS等、(1993)Neuropsychobiology;28(3):138−153参照)。
動物
実験は、手術時に240ないし260gの体重のHarlan(ボルヘン、ドイツ国)により供給された雄の成熟SDラット(Sprague Dawley rats)で行われた。動物は、音響減衰チャンバー内に設置されたIVC−ラック(独立して換気されたケージ)に適合した全体が見えるプレキシグラスケージ(25×33×18cm)内に収容された。ラットは、同定目的のためのマイクロチップが備えられ、不断給餌で得られる標準実験食及び水道水を伴い、この研究を通じて、外気温22±2℃、相対湿度60%、12:12の明−暗サイクル(12:00時から00:00時まで照明;光度〜100ルクス)の管理された環境条件下に維持された。全ての動物処置が制度上の動物管理及び使用は委員会に認可された。
イソフルランの吸入麻酔下で、ラットを定位固定装置に取り付けた。頭皮の楕円領域を切除し、カバーされていない頭蓋から骨膜を取り除いた。3つの小さな空洞を、前骨のポリグラフ記録及び頭頂の脳電図(EEG)のために3枚の固定ステンレス鋼羽(直径1mm)を収容するために、硬膜に穴をあけることなく頭蓋骨にドリルであけた。2つの電極を矢状縫合(AP+2mm、L−2mm;及びブレグマからAP−6mm、L−3mm)のそれぞれの側面に定位固定して設置し、一方、3つめの電極(対照)は、小脳の上方にねじで止められた。Paxinos G.& Watson C.The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates,Academic Press,サンディエゴ、カルフォルニア州、米国(1998)の定位固定アトラスに従って、切歯バー(incisor bar)はイヤーバーの中央下−5mmとした。
手術後10日、記録方法のために、動物をそれらのホームケージの内で2週間慣らした。ラットは、EEG,EOG及びEMG活性を監視しながら、定期的な間隔で、自由運動を可能にする回転するスイベルにケーブルで結合した。
腔内)又はアンフェタミン(3,10,30mg/kg、腹腔内)の投与に続く同様の継続時間で行った。全ての化合物は、生理食塩水に溶解され、体重kg当り10mLの体積で投与された。生理食塩水の等体積が対照条件において投与された。EEG,EGO,EMGシグナル及び身体運動活性は、16時間監視された。データの取得は、200Hzのサンプルレートで行った。全てのシグナルは、MedCare(アイスランド)により開発された双極性記録システム(Embla)を経てコンピューターへ回され、コンピューターを信号記録のためのポリグラフ記録(polygraphic)ワークステーション(workstation)として使用することができるようにするソフトウェアパッケージ(Somnologica、MedCare、Iceland)により管理された。
自動化されたラット睡眠分析システムを、化合物の注入後、連続して16時間の間適用した。オフラインで上記睡眠覚醒段階化は、5EEG周波数領域値(δ:0.4−4Hz、θ:4.2−8Hz、α:8.2−12Hz、σ:12.2−14Hz、β:14.2−30Hz)、統合された(integrated)EMG、EOG及び体の活動水準に基づいて、自動化された様式で2秒間(2−second epochs)、そして30分間の平均で行われた。
各不眠状態(AW、PW、ISWS、dSWS、IS及びREMS)において費やされた時間を記録時間の百分率で表現した。獲得したデータの統計学上の分析は、対照群との比較におけるWilcoxon−Mann−Whitney順位和検定を伴う、30分ごとの差異の非パラメータ分析により行われた。
試験化合物の投与は、睡眠覚醒状態の分布に顕著な変化をもたらした。
加(+26%、p≦0.05)及び浅い睡眠からだけでなく深い睡眠からの覚醒への増加(+46%、p≦0.001;+15%、p≦0.005;夫々)が観察され、化合物の投与後、睡眠崩壊の傾向(p≦0.005)を示した(表4参照)。
試験した最高投与量のコカイン投与後の睡眠構造における大きな変化、即ち、処理後、16時間に亘る記録の間、能動覚醒状態の総持続時間を増加(+14%)させて、REM睡眠に費やされた総時間の減少(−18%)が観察された。さらに、異なる投与量でのコカインの効果は、総睡眠時間並びに睡眠から覚醒状態への転換数において観察されなかった。
01)。さらに、REM睡眠の持続時間は、投与後の最初の3時間の間、顕著に減少した(0.5時間、1時間、1.5時間:各々−100%、p≦0.001;2時間:−87%、p≦0.001;−2.5時間:−47%、p≦0.001;3時間;−78%、p≦0.001)。
16時間の総記録期間の間、アンフェタミンの1、3、及び10mg/kgは、睡眠覚醒機構に顕著な変化を引き起こした。アンフェタミンは投与量依存的に能動覚醒状態(+27%、p≦0.05;+47%、p≦0.001;+66%、p≦0.001)、深い(リバウンド)睡眠(+73%、p≦0.05;+91%、p≦0.05;+66%、p≦0.001)に費やされた総時間を増加させ、浅い睡眠(−35%、p≦0.05;−49%、p≦0.05;−51%、p≦0.001)及びREM睡眠(−4%;−22%、p≦0.05;−41%、p≦0.001)に費やされた総時間を各々減少させた(表2参照)。さらに、ビヒクルと比較した場合、アンフェタミンの3乃至10mg/kgは、比例的に総睡眠時間(p≦0.001)及び浅い睡眠に費やされた時間を減少させた反面、該化合物は総睡眠時間に比して、深い睡眠の比率を増加させた(p≦0.05)(表3参照)。アンフェタミンの1、3、及び10mg/kg投与に続く能動覚醒状態及び深い睡眠における大きな増加は、能動覚醒期間(epoch)(各々+27%、p≦0.05;+47%、p≦0.001;+66%、p≦0.001)及び深い睡眠期間(+73%、p≦0.001;+91%、p≦0.001;+66%、p≦0.001)の数の増加に起因する。能動覚醒の平均持続時間が上記化合物の異なる投与量により変更されない反面、深い睡眠段階の平均持続時間は、上記化合物の3及び10mg/kgに従って減少する。(−19%、p≦0.05;−30%、p≦0.05)。
の持続時間において投与量依存的な減少が、投与後3、4、6時間にわたって観察された(各々、p≦0.05)。
投与量3及び10mg/kgでの試験化合物の投与後、不眠状態の小さいな変化が観察された。しかし、30mg/kgの試験化合物処理は、投与後の最初の3乃至4時間の間の、浅い睡眠、深い睡眠及びREM睡眠に費やされる時間を犠牲にして、能動覚醒状態を強力に増加させた。化合物の投与後4−10時間の間に、その後数時間の間に徐々に減少するところの、深い睡眠に費やされる時間の増加として、リバウンド効果が見られた。さらに、試験化合物は、他の睡眠覚醒の変数に影響を及ぼした;より特には、それは、浅い睡眠及びREM睡眠から覚醒状態へ転換する数を顕著に増加させ、同様に、REM睡眠開始の潜伏期を延長させた。
本知見は、腹腔内注射後ほとんどすぐに試験化合物が、投与後2時間辺りを効果のピークとして少なくとも4時間の間、中枢的に活性であることを示した。3mg/kgの最少投与量試験で、睡眠覚醒体制における小さい効果しか観察されなかった。睡眠のパラメーターにおける変化は、中間(10mg/kg)において、より特には、試験された30mg/kgのより高い投与量において観察された。記録期間の最初の3時間の間が最も明確である睡眠覚醒分布の変化は、能動覚醒状態に費やされた時間の大きな増加の一方で、受動覚醒状態、浅い睡眠、深い睡眠及びREM睡眠に費やされた時間が減少したことにより特徴付けられた。興味深いことに、試験化合物は、7時間までのこの段階に費やされた時間の著しい増加に関連する、深い睡眠を回復するリバウンド効果を引き起こした。
性を示した。該知見は試験化合物が二相性(biphasic)効果、即ち、初期における覚醒の増加及び睡眠の減少、それに続く4−10時間持続する、多分リバウンド効果と思われる、(深い)睡眠の増加を示した。このような知見は、精神刺激薬、最も特には、試験した最少投与量(即ち、1mg/kg i.p.)のアンフェタミンの投与に続いて観察された睡眠覚醒体制における効果と非常に類似する。従って、結果は、試験化合物が投与後直ちに刺激剤様の特性をもたらすだろうことを示唆する。
ここに引用された全ての参考文献は、各公報、または特許、または特許出願が特定的にそして個別的にその全体内容及び目的において参照として組み込まれる場合と同一程度に、その全体内容及び全ての目的が参照としてここに組み込まれる。
明細書に列挙された本発明の範囲内における方法及び装置、加えて、該方法及び装置に機能的に等価なものは、上記の記載及び添付された図面から当業者に明白である。そのような修正物及び変更物は付属の請求の範囲内であることが意図される。本発明は、付属の請求の範囲が与えられる等価物の全ての範囲と共に、そのような請求の範囲の用語によってのみ制限される。
Claims (19)
- 対象者における日中の過度の眠気(EDS)を治療する方法であって、式(I)
xは1ないし3の整数を表すが、但し、xが2又は3を表す場合、Rは同一又は異なり得;
R1及びR2は互いに同一又は異なって、水素原子、炭素原子数1ないし8の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、炭素原子数3ないし7のシクロアルキル基からなる群より独立して選択され;R1及びR2は結合して、水素原子、アルキル基及びアリール基からなる群より選択された一つで置換された5ないし7員の複素環(ここで該環状化合物は1ないし2個の窒素原子及び0ないし1個の酸素原子を含み得、ここで前記窒素原子は互いに又は前記酸素原子と直接的に結合しない。)を形成し得る。]で表される化合物又はその医薬的に許容される塩又はエステルの治療有効量を、そのような治療が必要な対象者へ投与することを含む方法。 - Rが水素原子を表し且つxが1を表す請求項1記載の方法。
- R、R1及びR2が全て水素原子から選択され且つxが1を表す請求項1記載の方法。
- 対象者における日中の過度の眠気(EDS)を治療する方法であって、他の光学異性体が実質的に存在しない式(I)
xは1ないし3の整数を表すが、但し、xが2又は3を表す場合、Rは同一又は異なり得;
R1及びR2は互いに同一又は異なって、水素原子、炭素原子数1ないし8の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、炭素原子数3ないし7のシクロアルキル基からな
る群より独立して選択され;R1及びR2は結合して、水素原子、アルキル基及びアリール基からなる群より選択された一つで置換された5ないし7員の複素環(ここで該環状化合物は1ないし2個の窒素原子及び0ないし1個の酸素原子を含み得、ここで前記窒素原子は互いに又は前記酸素原子と直接的に結合しない。)を形成し得る。]の光学異性体であるか、又は式(I)の1種の光学異性体が優位を占める光学異性体混合物、或いはその医薬的に許容される塩又はエステルの治療有効量を、そのような治療が必要な対象者へ投与する段階を含む方法。 - Rxが水素原子を表す請求項4記載の方法。
- Rx、R1及びR2が全て水素原子から選択される請求項4記載の方法。
- 式(I)からなる群より選択された1種の光学異性体が約90%以上の量で優位を占める請求項4記載の方法。
- 式(I)からなる群より選択された1種の光学異性体が約98%以上の量で優位を占める請求項4記載の方法。
- 式(Ia)からなる群より選択された光学異性体が、(R)又は(D)光学異性体である請求項9記載の方法。
- 式(Ia)からなる群より選択された光学異性体が、(S)又は(L)光学異性体である請求項9記載の方法。
- 式(Ia)からなる群より選択された1種の光学異性体が、約90%以上の量で優位を占める請求項9記載の方法。
- 式(Ia)からなる群より選択された1種の光学異性体が、約98%以上の量で優位を占める請求項9記載の方法。
- 式(Ib)の光学異性体(R)−(β−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメート(O−カルバモイル−(D)−フェニルアラニノール)が約90%以上の量で優位を占める請求項14記載の方法。
- 式(Ib)の光学異性体(R)−(β−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメート(O−カルバモイル−(D)−フェニルアラニノール)が約98%以上の量で優位を占める請求項14記載の方法。
- EDSの原因が、中枢神経系(CNS)の病理学的異常、脳梗塞、ナルコレプシー、特発性CNS過眠症;睡眠不足、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、夜間睡眠不足、慢性疼痛、急性疼痛、パーキンソン病、尿失禁、多発性硬化性疲労、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、アルツハイマー病、大うつ病、双極性障害、心虚血;環境と体内時計の不整合、時差ぼけ、交代勤務;及び鎮静薬からなる群より選択される請求項14記載の方法。
- EDSの原因がナルコレプシーである請求項14記載の方法。
- 光学異性体(R)−(β−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメート又は(O−カルバモイル−(D)−フェニルアラニノール)の治療的有効量が約0.01mg/kg/投与ないし約300mg/kg/投与である請求項14記載の方法。
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