JP4362367B2 - 神経因性疼痛および群発および偏頭痛に伴う疼痛の防止または処置に使用するためのカルバメート化合物 - Google Patents
神経因性疼痛および群発および偏頭痛に伴う疼痛の防止または処置に使用するためのカルバメート化合物 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2001年7月16日に出願された特許文献1の優先権を主張し、その内容は引用により本明細書に編入する。
本発明は神経因性疼痛ならびに群発および偏頭痛に伴う疼痛の防止または処置に、カルバメートエナンチオマーを使用するための方法を対象とする。より詳細には本発明は神経因性疼痛ならびに群発および偏頭痛に伴う疼痛の防止または処置に、実質的に他のエナンチオマーを含まないハロゲン化2−フェニル−1,2−エタンジオールジカルバメート化合物の使用法を対象とする。
神経因性疼痛という用語に基づき分類される状態は、医療の必要が続いている領域である。
の精神安定化、鎮静および筋肉弛緩特性を有する中枢神経系の処置に有用な置換されたフェニルアルキルカルバメート化合物が、Bossinger,et alへの特許文献2(引用により編入する)に記載された。
を表す]
の化合物を投与することによる、カルバメートを用いた鎮静化および筋肉弛緩を誘導する方法がBossinger,et alへの特許文献3(引用により編入する)に記載された。
のハロゲン置換2−フェニル−1,2−エタンジオールモノカルバメートおよびジカルバメートの光学的に純粋な形態も、痙攣、癲癇、発作および筋痙攣を含む中枢神経性障害を処置し、そして防止するために効果的であるとして;そして中枢神経系疾患の処置に有用な、特に抗痙攣薬、抗癲癇薬、神経保護剤および中枢神経に作用する筋肉弛緩剤として、Choi et alへの特許文献4(引用により編入する)に記載された。純粋なエナンチオマー形およびエナンチオマー混合物が記載され、ここで上記式により表される化合物について混合物中でエナンチオマーの1つが優勢であり;好ましくはエナンチオマーの1つが約90%以上;そして最も好ましくは約98%以上まで占める。
本発明は、神経因性疼痛ならびに群発および偏頭痛に伴う疼痛を防止または処置する方法を対象とし、その方法はそれが必要な個体に治療に有効な量の式(I):
フェニルはXでフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から独立して選択される1〜5個のハロゲン原子により置換され;そして
R1、R2、R3およびR4は水素およびC1−C4アルキルからなる群から独立して選択され:ここでC1−C4アルキルはフェニル(ここでフェニルはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択される置換基で場合によって置換される)で場合によって置換される]
の化合物を投与することを含んでなる。
発明の詳細な説明
本発明は神経因性疼痛ならびに群発および偏頭痛に伴う疼痛を防止または処置する方法を対象とし、この方法はそれが必要な個体に治療に有効な量の式(I):
フェニルはXでフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から独立して選択される1〜5個のハロゲン原子により置換され;そして
R1、R2、R3およびR4は水素およびC1−C4アルキルからなる群から独立して選択され:ここでC1−C4アルキルはフェニル(ここでフェニルはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択される置換基で場合によって置換される)で場合によって置換される]
の化合物を投与することを含んでなる。
R1、R2、R3およびR4は水素およびC1−C4アルキルからなる群から独立して選択され:ここでC1−C4アルキルはフェニル(ここでフェニルはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択される置換基で場合によって置換される)で場合によって置換される]
の化合物を投与することを含んでなる。
生物学的な実験例
神経因性疼痛の処置に使用するために、式(I)の化合物の活性を以下の実験的実施例で評価したが、これらは本発明を限定せずに具体的に説明するためのものであることを意図している。
動物
病原体を含まないオスのアルビノSprague−Dawleyラット(200g)を、ハレン インダストリーズ(Harlan Industries)(インディアナポリス、インディアナ州)から購入し、そして環境状態を制御した部屋で食料と水を自由に与えながら12時間の明/暗サイクル(06:00時に点灯)で試験時まで維持し、そして食料を試験の18時間前に下げた。
外科的手順および異痛の測定
ラットはイソフルラン吸入麻酔で麻酔をかけた。Kim and Chungにより記載されたように、脊髄神経節から遠く、そして座骨神経に入る前のL5のレベルで左腰脊髄神経を強固に結紮した(4−0絹糸)。切開を閉じ、そしてラットは上記の条件下に戻した。この手順により左後足に機械的(mechanical)な異痛を生じる。偽手術を行った時、それは脊髄神経の最後の結紮のみを欠く類似の外科的手順からなった。機械的(触覚)異痛は、手で垂直に足の平(支脚皿の間)に適用した等級化刺激(4.0〜148.1mNの範囲のvon Freyフィラメント)から、影響を受けた足(神経損傷の部位と同側)をワイヤ−メッシュ観察ケージを通して引き込む圧力を記録することにより評価した。足を引き込む閾値(PWT)は刺激強度を漸次的に上げ、そして下げることにより決定し、そして引き込みデータはChaplan et al(Chaplan S.R.,Bach F.W.,Pogrel J.W.,Chung J.M.and Yaksh T.L.、ラットの足における触覚異痛の定量的評価(Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw),J.Neurosci.Meth.1994,53,55−63)に記載されているようにDixonの非−パラメーター試験を使用して分析した。正常ラット、偽手術をしたラットおよびL5結紮ラットの反対側の足は、少なくとも148.1mN(15gに等しい)の圧に反応せずに耐える。脊髄結紮ラットは影響を受けた足ではわずか4.0mN(0.41gに等しい)の圧に応答する。ラットはそれらが運動機能不全(例えば足を引きずるか、またはたらしている)を表さなかった時のみ実験に含め、そしてそれらのPWTは39.2mN(4.0gに等しい)未満であった。PWTは式:
%MPE=100×(PWT−CT)/(CO−CT)
に従い%最大可能効果(%MPE)を算出するために使用した。
データ分析
以下の表1にまとめるように、式(Ic)のエナンチオマーを、抗異痛活性についてChungの神経因性疼痛モデルで30および100mg/kgの用量でpoにてスクリーニングし、応答を投与から0.5、1.2および4時間後に測定し;応答は1時間のうちにベースラインに戻った。30mg/Kgのデータは、経口投与から30分後のピーク効果時のものであり、用量あたりn=5の動物を用いた。100mg/Kgのデータは、経口投与から30〜60分後のピーク効果時のものであり、用量あたりn=10の動物を用いた。
動物
病原体を含まないオスのRj:Wisterラット(Han)(300〜380g)を、フランスの53940レ ジェネ−サン−イル(Le Genest−Saint−Isle)のエレベージ ジァンビエ(Elavage Janvier)から購入した。動物は周囲温度21±1℃、および40〜70%に維持した相対湿度の制御された環境状態で12時間の明/暗サイクル(7:00〜19:00に点灯)に維持した。動物には試験まで食料(UAR113)および水を自由に与えた。
外科的手順および異痛の測定
ラットに麻酔をかけた(ペントバルビタールナトリウム40mg/kg i.p.)。結紮は左L5およびL6脊髄神経の回りを強固に結んだ。ラットは50 000IUのペニシリン(Diamant(商標))のi.m.注射を受け、そして回復させた。この手順により左後足に機械的な異痛が生じる。手術から2週間後、異痛状態が完全に発生した時、ラットは非損傷および損傷後足の両方を触覚刺激に連続的にかけた。
異痛の測定
動物をPlexiglass箱(19×11.5×13cm)の上昇したグリッド床上に置いた。電気的Von Freyプローブ(Bioseb、モデル1610)の先端で上昇する圧力を損傷および非損傷後足に適用し、そして足の引き込みを誘導するために必要な力を自動的に記録した。薬剤処置を受ける前に、すべての動物を触覚刺激に供し、そしてそれらの疼痛応答に基づいて合った処置群に割り当てた。この手順を各足について3回行い、そして平均の足の力を算出して動物の基準スコアを提供した。データは対照からの効果の変化の割合として表した(平均±SEM)。統計分析はノンペアードおよびペアードステューデントt検定を使用して行った。
薬剤投与および試験スケジュール
以下の表2にまとめるように、式(Ic)のエナンチオマーは、5mL/kgの容量でp.o.投与された10、30および100mg/kg(n=8)用量で評価した。モルホリン(128mg/kg)は参照物質として使用した。対照動物は賦形剤のp.o.投与を受けた。試験は薬剤投与からブラインド30、60および90分後に行った。
データ分析
式(Ic)のエナンチオマーは、結紮していない足に影響を与えずに60分の投与後測定の触覚刺激に対する応答で、結紮した足の引き込みを誘導するために必要な力を非用量依存的に上昇させた。これらの効果は試験したすべての3種の用量で有意であり、そしてモルホリン陽性対照で観察された効果よりも顕著であるように見えた(128mg/Kgモルホリンで30%の変化)。式(Ic)のエナンチオマーのこの有意な抗異痛活性は、投与後90分までにもはや存在しなかった(ns:p値は有意ではない)。
Claims (15)
- Xが塩素である請求項1〜3のいずれかに記載の製剤。
- Xがフェニル環のオルトの位置で置換されている請求項1〜4のいずれかに記載の製剤。
- R1、R2、R3およびR4が水素から選択される請求項1〜3のいずれかに記載の製剤。
- 式(I)の化合物が式(I)の化合物のラセミ混合物、式(I)の化合物のあるエナンチオマーおよび式(I)の化合物のあるエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物からなる群から選択される、請求項1〜6のいずれかに記載の製剤。
- 式(I)のあるエナンチオマーが90%以上まで占める請求項7に記載の製剤。
- 式(I)のあるエナンチオマーが98%以上まで占める請求項7に記載の製剤。
- 神経因性疼痛が慢性または衰弱状態から生じる請求項2および4〜10のいずれかに記載の製剤。
- 慢性または衰弱状態が、有痛性糖尿病性末梢ニューロパシー、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、発作後疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、特発性または外傷後ニューロパシーおよび単神経炎のようなニューロパシーに伴う疼痛、HIVに伴う神経因性疼痛、ガンに伴う神経因性疼痛、手根管関連神経因性疼痛、脊髄損傷に伴う疼痛、難治性局所疼痛症候群、線維性筋痛に伴う神経因性疼痛、腰部および頸部の疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢痛症候群および他の慢性および衰弱状態に伴う疼痛症候群からなる群から選択される、請求項11に記載の製剤。
- 有効成分が0.01mg/Kg/用量〜100mg/Kg/用量で必要とされる患者に投与される請求項10に記載の製剤。
- 製剤が、神経因性疼痛ならびに群発および偏頭痛に伴う疼痛の進行を緩慢にするか、または遅らせるために使用される請求項1に記載の製剤。
- 有効成分が0.01mg/Kg/用量〜100mg/Kg/用量で必要とされる患者に投与される請求項14に記載の製剤。
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