MXPA04000554A - Compuestos de carbamato para utilizarse en la prevencion o tratamiento del dolor neuropatico y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migranosa. - Google Patents

Abstract

Esta invencion esta dirigida a un metodo para prevenir o tratar el dolor neuropatico y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migranosa, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de Formula (I): (ver formula) en donde, el fenilo esta sustituido en X con uno a cinco atomos de halogeno seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de fluor, cloro, bromo y yodo; y R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrogeno y un alquilo de C1-C4; en donde el alquilo de C1-C4 esta sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo esta sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrogeno, halogeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, amino, nitro y ciano).

Description

COMPUESTOS DE CARBA ATO PARA UTILIZARSE EN LA PREVENCION O TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPATICO Y EL DOLOR ASOCIADO CON LA CEFALEA ACUMINADA Y MIGRAÑOSA REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos de América, No. de Serie 60/305,636, presentada en Julio 16, 2001 , el contenido de la cual se incorpora aquí como referencia.

CAMPO DE LA INVENCION Esta invención está dirigida a un método para el uso de un compuesto de carbamato en la prevención o el tratamiento del dolor neuropático y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa. Más particularmente, esta invención está dirigida a un método para utilizar un compuesto halogenado de dicarbamato de 2-fenil-1 ,2-etandiol, para prevenir o tratar el dolor neuropático y dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las condiciones agrupadas bajo el término dolor neuropático constituyen un área de continua necesidad médica.

El dolor neuropático se define como el dolor causado por un proceso somatosensorial aberrante en el sistema nervioso periférico central e incluye la neuropatía diabética periférica dolorosa, la neuralgia postherpética, la neuralgia del trigémino, el dolor postapoplejía, el dolor asociado con la esclerosis múltiple, el dolor asociado con neuropatías tales como una neuropatía idiopática o postraumática y la mononeuritis, dolor neuropático asociado con el VIH, dolor neuropático asociado con el cáncer, dolor neuropático asociado con el túnel del carpo, dolor asociado con lesión de la médula espinal, síndrome del dolor regional complejo, dolor neuropático asociado con la fibromialgia, dolor lumbar y cervical, distrofia simpática refleja, síndrome de seudoestesia y otros síndromes dolorosos asociados con una condición crónica y debilitante. La cefalea acuminada (también llamada síndrome de Raeder, la cefalalgia histamínica y la neuralgia esfenopalatínica), está caracterizada por una serie de ataques de corta duración de dolor periorbital en una base casi diaria durante un periodo de tiempo relativamente corto (por ejemplo, durante 4 a 8 semanas), seguido por un intervalo libre de dolor. La cefalea migrañosa es también un trastorno recurrente periódico, que puede asociarse con dolor paroxismal, vómito y fotofobia. Las cefaleas migrañosas incluyen, y de manera no exclusiva, migraña clásica (migraña con aura: asociada con síntomas sensoriales, motores o visuales premonitorios), y la migraña común (migraña sin aura). El dolor asociado con la cefalea acuminada migrañosa es también una indicación clínica con una significativa necesidad médica no satisfecha. El dolor neuropático, cefalea migrañosa y acuminada, están todos asociados con cambios en la excitabilidad neuronal (Mulleners W. M., et al, Visual Cortex Excitability in Migraine With and Wíthout Aura, Headache, 2001 , Junio, 41 (6), 565-572; Aurora S. K., et al, The occipital cortex is hyperexcitable in migraine: experimental evidence, Headache, 1999, Julio-Agosto, 39(7), 469-76; Brau M. E., et al, Effect of drugs used for neuropathic pain management on tetrodotoxin-resistant Na(+) currents in rat sensory neurons, Anesthesiology, 2001 , Enero, 94(1 ), 137-44; Siddall P. J. y Loeser J. D., Pain following spinal cord injury, Spinal Cord, 2001 , Febrero, 39(2), 63-73; Kontinen V. K., et al, Electrophysiologic evidence for increased endogenous gabaergic but not glycinergic inhibitory tone in the rat spinal nerve ligation model of neuropathy, Anesthesiology, 2001 , Febrero, 94(2), 333-9). Varios fármacos antiepilépticos (AED, por sus siglas en inglés), que estabilizan la excitabilidad neuronal son efectivos en el dolor neuropático y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa (Delvaux V. y Schoenen J., New generation anti-epileptics for facial pain and headache, Acta Neurol. Belg., 2001 , Marzo, 101 (1 ), 42-46; Johannessen C. U., Mechanisms of action of valproate: a commentatory, Neurochem.lnt, 2000, Agosto-Septiembre, 37(2-3), 103-110 y Magnus L, Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 Suppl 6, S66-72). El dolor neuropático y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa son condiciones ampliamente extendidas que causan sufrimiento. Los compuestos de carbamato de fenil alquilo sustituidos, se han descrito en la Patente de E.U.A. No. 3,265,728, de Bossinger, et al (incorporada aquí como referencia), como útiles en el tratamiento del sistema nervioso central, que tienen propiedades tranquilizantes, sedantes y relajantes del músculo, de la fórmula: en donde Ri es ya sea un carbamato o un carbamato de alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono en el grupo alquilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo o hidroxi alquilo que contiene de 1 a 2 carbonos; R3 es hidrógeno o alquilo que contiene de 1 a 2 carbonos; y X puede ser halógeno, metilo, metoxi, fenilo, nitro o amino. Un método para inducir la calma y la relajación del músculo con los carbamatos se ha descrito en la Patente de E.U.A. No. 3,313,692, a Bossinger, et al (incorporada aquí como referencia), administrando un compuesto de la fórmula: x i R-c- C-W-X I R2 en la cual W representa un radical alifático que contiene menos de 4 átomos de carbono, en donde R1 representa un radical aromático, R2 representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono, y X representa hidrógeno o radicales hidroxi o alcoxi y alquilo, que contienen menos de 4 átomos de carbono o el radical: o II — O— C— B en la cual B representa un radical amina orgánica del grupo que consiste de radicales heterocíclicos, de ureido e hidracino, y el radical -?(?¾)2 en donde R3 representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono. Las formas ópticamente puras de los monocarbamatos y dicarbamatos de 2-fenil-1 ,2-etandiol sustituidos con halógeno, también se han descrito en la Patente de E.U.A. No. 6,103,759, a Choi, et al (incorporada aquí como referencia), como efectivos para tratar y prevenir los trastornos del sistema nervioso central que incluyen convulsiones, epilepsia, apoplejía y espasmo muscular; y como útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, particularmente como anticonvulsivos, antiepilépticos, agentes neuroprotectores y relajantes musculares que actúan centralmente, de las fórmulas: en donde un enantiómero predomina, y en donde el anillo del fenilo está sustituido en X con uno o cinco átomos de halógeno seleccionados de átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, y R-i , R2, F¾, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno de hidrógeno y grupos alquilo lineales o ramificados con uno a cuatro carbonos, sustituidos opcionalmente con un grupo fenilo, con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquiloxi, amino, nitro y ciano. Las formas enantioméricas puras y las mezclas enantioméricas se describen, en donde uno de los enantiómeros predomina en la mezcla para los compuestos representados por las fórmulas anteriores; de manera preferida, uno de los enantiómeros predomina al grado de aproximadamente 90% o más; y, de manera más preferida, aproximadamente 98% o más. Un compuesto de dicarbamato de 2-fenil-1 ,2-etandiol sustituido con halógeno de Fórmula (I), no se ha descrito previamente como útil para prevenir o tratar el dolor neuropatico o el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa.

Fórmula (I) Los estudios preclínicos recientes han revelado propiedades farmacológicas no reconocidas previamente, las cuales sugieren que un compuesto de dicarbamato de Fórmula (I) es útil en la prevención o el tratamiento del dolor neuropatico y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención enseñar un método para el uso de un compuesto de dicarbamato de Fórmula (I) en la prevención o tratamiento del dolor neuropático y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a un método para prevenir o tratar el dolor neuropático y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I): Fórmula (I) en donde el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-i, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-C4; en donde el alquilo de Cr C4 está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-C4, alcoxi de C C , amino, nitro y ciano). Las modalidades de la invención incluyen un método para prevenir o tratar el dolor neuropático; en donde el dolor neuropático resulta de condiciones crónicas o debilitantes, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I). Las modalidades de la invención incluyen un método para prevenir o tratar dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I). Las modalidades del método incluyen el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar el dolor neuropático y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa, en un sujeto en necesidad del mismo. Las modalidades del método incluyen el uso de una mezcla racémica de un compuesto de Fórmula (I), un enantiómero de Fórmula (I), o una mezcla enantiomérica, en donde un enantiómero de Fórmula (I) predomina. Para una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de Fórmula (I) predomina, de manera preferida, un enantiómero de Fórmula (I) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. De manera más preferida, un enantiómero de Fórmula (I) predomina al grado de aproximadamente 98% o más.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a un método para prevenir o tratar el dolor neuropático y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I): Fórmula (I) en donde el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-u F¾, R3 y 4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo de C C4; en donde el alquilo de C C4 está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados de manera independiente de! grupo que consiste de halógeno, alquilo de C C4, alcoxi de C1-C4, amino, nitro y ciano). El presente método incluye el uso de un compuesto de Fórmula (I), en donde X es cloro; de manera preferida, X está sustituida en la posición orto del anillo de fenilo. El presente método también incluye el uso de un compuesto de Fórmula (I), en donde R-i, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera preferida de hidrógeno. . Una modalidad del presente método incluye el uso de una mezcla racémica de un compuesto de Fórmula (I), un enantiómero de Fórmula (I) o una mezcla enantiomérica, en donde un enantiómero de Fórmula (I) predomina, en donde X es cloro; de manera preferida, X está sustituida en la posición orto del anillo de fenilo. El presente método también incluye el uso de una mezcla racémica de un compuesto de Fórmula (I), un enantiómero de Fórmula (I) o una mezcla enantiomérica, en donde un enantiómero de Fórmula (I) predomina, en donde R-i, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera preferida de hidrógeno. Para una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de Fórmula (I) predomina, de manera preferida, un enantiómero de Fórmula (I) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. De manera más preferida, un enantiómero de Fórmula (I) predomina al grado de aproximadamente 98% o más.

Una modalidad del presente método incluye un método para prevenir o tratar el dolor neuropático y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (la): Fórmula (la) en donde R-i. F¾, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C C4; en donde el alquilo de C C-4 está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C-i-C , alcoxi de CrC4, amino, nitro y ciano). El presente método incluye el uso de un compuesto de Fórmula (la), en donde R-], R2, R3 y R4 se seleccionan de manera preferida de hidrógeno. Una modalidad del presente método incluye el uso de una mezcla racémica de un compuesto de Fórmula (la), un enantiómero de Fórmula (la) o una mezcla enantiomérica, en donde un enantiómero de Fórmula (la) predomina, en donde X es cloro; de manera preferida, X está sustituida en la posición orto del anillo de fenilo. El presente método también incluye el uso de una mezcla racémica de un compuesto de Fórmula (la), un enantiómero de Fórmula (la) o una mezcla enantiomérica, en donde un enantiómero de Fórmula (la) predomina, en donde R-i, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera preferida de hidrógeno. Para una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de Fórmula (la) predomina, de manera preferida, un enantiómero de Fórmula (la) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. De manera más preferida, un enantiómero de Fórmula (la) predomina al grado de aproximadamente 98% o más. Una modalidad del presente método incluye un método para prevenir o tratar el dolor neuropático y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (Ib): Fórmula (Ib) Una modalidad del presente método incluye el uso de una mezcla racémica de un compuesto de Fórmula (Ib), un enantiómero de Fórmula (Ib) o una mezcla enantiomérica, en donde un enantiómero de Fórmula (Ib) predomina. Para una mezcla enantiomérica, en donde un enantiómero de Fórmula (Ib) predomina, de manera preferida, un enantiómero de Fórmula (Ib) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. De manera más preferida, un enantiómero de Fórmula (Ib) predomina al grado de aproximadamente 98% o más. Una modalidad del presente método incluye un método para prevenir o tratar el dolor neuropático y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de Fórmula (le) o una mezcla enantiomérica, en donde el enantiómero de Fórmula (le) predomina: Fórmula (le) Para una mezcla enantiomérica en donde el enantiómero de Fórmula (le) predomina, de manera preferida, el enantiómero de Fórmula (le) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. De manera más preferida, el enantiómero de Fórmula (le) predomina al grado de aproximadamente 98% o más.

Otras formas cristalinas de un enantiómero de Fórmula (I) pueden existir y como tales, pretenden estar incluidas en la presente invención. Es evidente para aquellos con experiencia en la técnica que los compuestos de la invención están presentes como una mezcla racémica, enantiómeros y mezclas enantioméricas de los mismos. Un compuesto de carbamato seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I), la Fórmula (la), la Fórmula (Ib) y la Fórmula (le), contiene un átomo de carbono quiral asimétrico en la posición bencílica, el cual es el carbono alifático adyacente al anillo de fenilo (representado por el asterisco en las fórmulas estructurales). Los compuestos de la presente invención pueden prepararse como se describe en la patente 728 de Bossinger referida previamente (incorporada como referencia), la patente '692 de Bossinger (incorporada como referencia) y la patente 759 de Choi (incorporada como referencia). Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una ubicación particular en una molécula, sea independiente de sus definiciones en cualquier otro lugar en esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención, pueden seleccionarse por alguien con experiencia en la técnica, para proporcionar compuestos que sean químicamente estables, y que puedan sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en el campo, así como aquellos métodos expuestos aquí.

La presente invención contempla un método para prevenir o tratar el dolor neuropático y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa, en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I). Una modalidad de la presente invención incluye un método para prevenir o tratar el dolor neuropático que resulta de condiciones crónicas o debilitantes en un sujeto en necesidad del mismo. Las condiciones crónicas o debilitantes que conducen al dolor neuropático incluyen, de manera no exclusiva, la neuropatía diabética periférica dolorosa, la neuralgia postherpética, la neuralgia del trigémino, el dolor postapoplejía, el dolor asociado con la esclerosis múltiple, el dolor asociado con neuropatías tales como una neuropatía idiopática o postraumática y la mononeuritis, dolor neuropático asociado con el VIH, dolor neuropático asociado con el cáncer, dolor neuropático asociado con el túnel del carpo, dolor asociado con lesión de la médula espinal, síndrome del dolor regional complejo, dolor neuropático asociado con la fibromialgia, dolor lumbar y cervical, distrofia simpática refleja, síndrome de seudoestesia y otros síndromes dolorosos asociados con una condición crónica y debilitante. Una modalidad de la presente invención también incluye un método para prevenir o tratar el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa, en un sujeto en necesidad del mismo. El dolor asociado con la cefalea acuminada está caracterizado por una serie de ataques de corta duración en una base casi diaria, durante un periodo de tiempo relativamente corto, seguido por un intervalo libre de dolor. El dolor asociado con la cefalea migrañosa está caracterizado por un dolor cegador, vómito, fotofobia y recurrencia a intervalos regulares; e incluye, de manera no exclusiva, dolor asociado con la cefalea migrañosa clásica (migraña con aura), y el dolor asociado con la cefalea migrañosa común (migraña sin aura). Una modalidad de la invención también incluye un método para hacer más lenta o retrasar la progresión del dolor neuropático y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa, en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I). El término "hacer más lenta o retrasar la progresión del" dolor neuropático y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa, pretende incluir reducir al mínimo la severidad, duración y frecuencia de las manifestaciones clínicas asociadas con el dolor neuropático y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa, en un sujeto. Un ejemplo del método de la presente invención comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), en una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I). El método de la presente invención también incluye el uso de un compuesto de Fórmula (I), para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar el dolor neuropático y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa.

Otro ejemplo del método de la presente invención comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo, en combinación con uno o más agentes útiles en la prevención o tratamiento del dolor neuropático y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa. Un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo, puede administrarse mediante cualquier ruta de administración convencional incluyendo, de manera no exclusiva, oral, pulmonar, intraperitoneal (ip), intravenosa (iv), intramuscular (¡m), subcutánea (se), transdérmica, bucal, nasal, sublingual, ocular, rectal y vaginal. Además, puede incluirse la administración directamente al sistema nervioso, y no se limitan a las rutas de administración intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal o periespinal, mediante el suministro vía agujas o catéteres intracraneanos o intravertebrales con o sin dispositivos de bomba. Será fácilmente evidente a aquellos con experiencia en la técnica que cualquier dosis o frecuencia de administración que proporcione el efecto terapéutico descrito aquí, es adecuada para utilizarse en la presente invención. La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo, puede ser de aproximadamente 0.01 mg/Kg/dosis a aproximadamente 100 mg/Kg/dosís. De manera preferida, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0.01 mg/Kg/dosis a aproximadamente 25 mg/Kg/dosis. De manera más preferida, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0.01 mg/Kg/dosis a aproximadamente 10 mg/Kg/dosis. De manera más preferida, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0.01 mg/Kg/dosis a aproximadamente 5 mg/Kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo contenido por unidad de dosificación (por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y lo similar), como se describe aquí, puede ser de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 7000 mg/día para un sujeto, por ejemplo, que tenga un peso promedio de 70 Kg. Las dosis, sin embargo, pueden variarse dependiendo del requerimiento de los sujetos (incluyendo los factores asociados con el sujeto particular que se está tratando, incluyendo la edad, peso y dieta del sujeto, la potencia de la preparación, el avance de la condición de la enfermedad y el modo y tiempo de administración). Las dosis óptimas a administrarse pueden determinarse fácilmente por aquellos con experiencia en la técnica, y dará como resultado la necesidad de" ajusfar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Puede emplearse el uso de ya sea una administración diaria o una dosificación postperiódica. De manera preferida, un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo, se administra oral o parenteralmente. De manera más preferida, un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo se administra oralmente.

De acuerdo con los métodos de la presente invención, un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo, descrita aquí, puede administrarse de manera separada, a diferentes tiempos durante el curso de la terapia o de manera concurrente en formas de combinación dividida o combinación única. De manera ventajosa, un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo puede administrarse en una sola dosis diaria o la dosis diaria total puede administrarse vía un suministro continuo o en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Por lo tanto, debe entenderse que la presente invención abarca todos esos métodos, y regímenes de tratamiento simultáneo o alternado, y el término "administrar", debe interpretarse en consecuencia. El término "sujeto", como se utiliza aquí, se refiere a un animal, de manera preferida un mamífero, de manera más preferida un humano, que ha sido el objeto de un tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza aquí, significa aquélla cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un sistema tisular (de manera preferida, un animal; de manera más preferida, un mamífero; de manera más preferida, un humano), que es buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro personal clínico, la cual incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando. Como se utiliza aquí, el término "composición", pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Para preparar una composición farmacéutica de la presente invención, un compuesto de Fórmula (I) como el ingrediente activo, se mezcla íntimamente con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales del mezclado farmacéutico, portador el cual puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración (por ejemplo, oral o parenteral). Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Las descripciones de algunos de estos portadores farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la Asociación Farmacéutica Americana y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña. Se han descrito métodos para formular composiciones farmacéuticas en numerosas publicaciones, tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volúmenes 1-3, editados por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volúmenes 1-2, editados por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volúmenes 1-2, editados por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc. De manera preferida, una composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria, tal como una tableta, pildora, cápsula, capleta, cápsula de gel, gragea, polvo, solución o suspensión parenteral estéril, rocío en aerosol o líquido medido, gotas, ámpula, dispositivo autoinyector o supositorio para la administración mediante medios orales, intranasales, sublinguales, intraoculares, transdérmicos, parenterales, rectales, vaginales, por inhalación o insuflación. De manera alterna, la composición puede presentarse en una forma adecuada para una administración una vez a la semana o una vez al mes, o puede adaptarse para proporcionar una preparación para la inyección intramuscular. En la preparación de una composición farmacéutica que tenga una forma de dosificación sólida para la administración oral, tal como una tableta, pildora, cápsula, capleta, cápsula de gel, gragea, gránulo o polvo (cada uno incluye formulaciones de liberación inmediata, formulación temporizada y de liberación sostenida), los portadores y aditivos adecuados incluyen, de manera no exclusiva diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, deslizantes, agentes desintegrantes y lo similar. Si se desea, las tabletas pueden estar recubiertas con azúcar, recubiertas con gelatina, recubiertas con una película o recubiertas con una capa entérica mediante las técnicas usuales. Para preparar una forma de dosificación sólida, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico (por ejemplo, ingredientes convencionales para la formación de tabletas, tales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos, desintegrantes, lubricantes, antiadherentes y deslizantes). Pueden agregarse edulcorantes y saborizantes a las formas de dosificación sólidas masticables, para mejorar el gusto de la forma de dosificación oral. Adicionalmente, pueden agregarse o aplicarse colorantes y recubrimientos a la forma de dosificación sólida, para facilidad de identificación del fármaco o para propósitos estéticos. Estos portadores están formulados con el ingrediente activo farmacéutico para proporcionar una dosis exacta, apropiada, del ingrediente activo farmacéutico, con un perfil de liberación terapéutico. En la preparación de una composición farmacéutica que tenga una forma de dosificación líquida para la administración oral, tópica y parenteral, cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos usuales pueden emplearse. Así, para las formas de dosificación unitaria líquidas, tales como suspensiones (es decir, coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen de manera no exclusiva, agentes humectantes, dispersantes, agentes de floculación, espesantes, agentes para el control del pH (es decir, amortiguadores), agentes osmóticos, agentes colorantes, saborizantes, fragancias, preservativos (es decir, para controlar el crecimiento microbiano, etc.) farmacéuticamente aceptables, y puede emplearse un vehículo líquido. No todos los componentes listados anteriormente se requerirán para cada forma de dosificación líquida. Las formas líquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención pueden incorporarse para la administración oral o por inyección, incluyen, de manera no exclusiva, soluciones acuosas, jarabes saborizados de manera adecuada, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas, con aceites comestibles, tales como aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares.

Ejemplos de los experimentos biológicos La actividad de un compuesto de Fórmula (I) para utilizarse en el tratamiento del dolor neuropático se evaluó en los siguientes ejemplos experimentales, y pretende ser una manera de ilustración, pero que no limita la invención. El procedimiento utilizado para probar la actividad antialodínica de un compuesto de Fórmula (I), fue el procedimiento para la medición de la alodinia encontrado en el Modelo de Chung (Kim S. H. y Chung J. M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355-363).

EJEMPLO 1 Evaluación de la Actividad Antialodínica fSondas de Von Frey Aplicadas Manualmente) Animales Se compraron ratas macho Sprague-Dawley albinas, libres de patógenos, de 200 g, de Harían Industries (Indianapolis, IN), y se mantuvieron en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad (luces encendidas a las 06:00 h) en una sala con clima controlado, con agua y alimento disponible ad libitum hasta el momento de la prueba y se elimina la comida 18 hr antes de la prueba.

Procedimiento quirúrgico y medición de la alodinia Las ratas se anestesiaron con anestesia de isoflurano inhalado.

El nervio espinal lumbar izquierdo al nivel de L5 se ligó apretadamente (sutura de seda 4-0) distal al ganglio de la raíz dorsal y antes de entrar al nervio ciático, como se describe por Kim y Chung. Las incisiones se cerraron y las ratas se dejaron recuperar bajo las condiciones descritas anteriormente. Este procedimiento da como resultado la alodinia mecánica en la pata trasera izquierda. La operación de simulacro, cuando se realizó, consistió de un procedimiento quirúrgico similar, que carece únicamente del ligado final del nervio espinal. La alodinia mecánica (táctil), se valoró registrando la presión a la cual la pata afectada (¡psilateral al sitio de lesión del nervio), se retiró a partir de estímulos graduales (filamentos de von Frey que varían de 4.0 a 148.1 mN), aplicados por la mano, de manera perpendicular a la superficie de la planta de la pata (entre las almohadillas de la pata), a través de jaulas de observación de malla de alambre. Se determinó un umbral de retiro de la pata (PWT, por sus siglas en inglés), incrementado y disminuyendo secuencialmente la fuerza del estímulo y analizando los datos del retiro utilizando una prueba no paramétrica de Dixon, como se describe por Chaplan et al (Chaplan S. R., Bach F. W., Pogrel J. W., Chung J. M. y Yaksh T. L, Quantitative Assessment of Tactile Allodynia ¡n the Rat Paw, J Neurosci Meth, 1994, 53, 55-63). Las ratas normales, las ratas con la operación simulada y la pata contralateral de las ratas ligadas en L5, soportan al menos 148.1 mN (equivalente a 15 g) de presión sin responder. Las ratas con el nervio espinal ligado, responden a tan poco como 4.0 mN (equivalente a 0.41 g) de presión en la pata afectada. Las ratas se incluyeron en el estudio únicamente si no exhiben disfunción motora (por ejemplo, pata que se arrastra o que se cae), y su PWT está por debajo de 39.2 mN (equivalente a 4.0 g). El PWT se utilizó para calcular el % del efecto máximo posible (% de MPE), de acuerdo con la fórmula: % de MPE = 100 x (PWT - CT) / (CO-CT).

Análisis de los Datos Como se resumen en el Cuadro 1 siguiente, el enantiómero de la Fórmula (le) se seleccionó para la actividad antialodínica en el modelo de Chung del dolor neuropático a una dosis de 30 y 100 mg/Kg, po, con las respuestas medidas a 0.5, 1 , 2 y 4 horas postdosificación; las respuestas regresaron a una línea base en una hora. Los datos para 30 mg/Kg son al momento del efecto máximo, 30 minutos después de la dosificación oral, con n = 5 animales por dosis. Los datos para 100 mg/Kg, son al tiempo del efecto máximo, 30 a 60 minutos después de la dosificación oral, con n = 10 animales por dosis.

CUADRO 1 Efecto Antialodínico Valorado con Sondas de Von Frey Aplicadas Manualmente Dosis (mg/Kg) % de Efecto Máximo Posible n 30 0 5 100 25 10 EJEMPLO 2 Evaluación de la Actividad Antialodínica (Sondas de Von Frey Electrónicas) Animales Se compraron ratas macho Rj: Wistar (Han), libres de patógenos (300-380 g), de Elevage Janvier, 53940 LeGenest-Saint-lsle, Francia. Los animales se mantuvieron en un ciclo de 12-h de luz/oscuridad (las luces prendidas desde las 7:00-19:00), en un ambiente con temperatura controlada de 21 ± 1 °C, y una humedad relativa mantenida al 40-70%. Los animales tuvieron acceso libre a la comida (UAR 113), y a agua corriente hasta la prueba.

Procedimiento Quirúrgico Las ratas se anestesiaron (pentobarbital sódico, 40 mg/kg i. p.). Se ató una ligadura apretadamente alrededor de los nervios espinales L5 y L6 izquierdos. Las ratas recibieron una inyección i. m. de 50 000 IU de Penicilina (Diamant ), y se dejaron recuperar. Este procedimiento da como resultado una alodinia mecánica en la pata trasera izquierda. Dos semanas después de la cirugía, cuando el estado alodínico estaba completamente desarrollado, las ratas se sometieron consecutivamente a estimulación táctil en ambas patas traseras no lesionada y lesionada.

Medición de la Alodinia Los animales se colocaron en un piso de rejilla elevado en cajas de Plexiglass (19 x 1 1.5 x 13 cm). La punta de una sonda electrónica de Von Frey (Bioseb, Modelo 1610), se aplicó a continuación con presión que se incrementa a las patas traseras lesionada y no lesionada, y la fuerza requerida para inducir el retiro de la pata se registró automáticamente. Antes de recibir el tratamiento con el fármaco, todos los animales se sometieron a una estimulación táctil y se asignaron a grupos de tratamiento correspondientes, sobre la base de su respuesta al dolor. Este procedimiento se llevó a cabo 3 veces para cada pata, y la fuerza media de la pata se calculó para proporcionar las calificaciones básicas por animal. Los datos se expresaron como porcentaje de cambio (medias ± SEM), de la efectividad de los controles. Se hicieron análisis estadísticos utilizando pruebas t de Student apareadas y no apareadas.

Administración del Fármaco y Programa de Prueba Como se resume en el Cuadro 2 siguiente, el enantiómero de Fórmula (le) se evaluó a las dosis de 10, 30 y 100 mg/kg (n = 8), administrado p. o., en un volumen de 5 mL/kg. Se utilizó morfina (128 mg/kg) como sustancia de referencia. Los animales control recibieron una administración p. o. del vehículo. La prueba se realizó a ciegas 30, 60 y 90 minutos después de la administración del fármaco.

Análisis de los Datos El enantiómero de la Fórmula (le) incrementó de manera no dependiente de la dosis la fuerza requerida para inducir el retiro de la pata en la pata ligada, en respuesta a estimulación táctil en la medición 60 minutos postdosificación, sin afectar la pata no ligada. Estos efectos fueron significativos en las tres dosis (10, 30 y 100 mg/Kg) probadas, y parecieron más marcados que aquéllos observados con el control positivo a la morfina (38% de cambio a 128 mg/Kg de morfina). Este efecto antialodínico significativo del enantiómero de Fórmula (le), no estuvo presente a los 90 minutos postdosificación (ns: el valor de p no es significativo).

CUADRO 2 Actividad Antialodíníca con Sondas de Von Frey Electrónicas Dosis (mg/Kg) % de Cambio n p 0 0 8 — 10 69 8 <0.05 30 115 8 <0.01 100 88 8 <0.01

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de un compuesto de Fórmula (I): en donde, el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo; y, R2, 3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo de C1-C4; en donde el alquilo de C1-C4 está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-C4, alcoxi de C1-C4, amino, nitro y ciano), para preparar un medicamento para prevenir o tratar el dolor neuropático y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa en un sujeto. 2.- El uso de un compuesto de Fórmula (I): Fórmula (I) en donde, el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-j, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo de Ci-C4; en donde el alquilo de C-1-C4 está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C-¡-C4, alcoxi de Ci-C4, amino, nitro y ciano), para preparar un medicamento para prevenir o tratar el dolor neuropático en un sujeto. 3.- El uso de un compuesto de Fórmula (I): Fórmula (I) en donde, el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo; y, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo de C1-C4; en donde el alquilo de C1-C está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de CrC4) alcoxi de Ci-C4, amino, nitro y ciano), para preparar un medicamento para prevenir o tratar el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa en un sujeto. 4.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde X es cloro. 5.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde X está sustituida en la posición orto del anillo de fenilo. 6.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde R ¦1 i F¾. R3 y R4 se seleccionan de hidrógeno. 7. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de una mezcla racémica de un compuesto de Fórmula (I), un enantiómero de un compuesto de Fórmula (I) y una mezcla enantiomérica, en donde un enantiómero de un compuesto de Fórmula (I) predomina. 8. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el enantiómero de Fórmula (I) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. 9.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el enantiómero de Fórmula (I) predomina al grado de aproximadamente 98% o más. 10.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (la): Fórmula (la) en donde, R-?, F¾, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-C4; en donde el alquilo de C C4 está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C-1-C4, alcoxi de C1-C4, amino, nitro y ciano). 11. - El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde Ri , R2, R3 y R4 se seleccionan de hidrógeno. 12. - El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde el compuesto de Fórmula (la) se selecciona del grupo que consiste de una mezcla racémica de un compuesto de Fórmula (la), un enantiómero de un compuesto de Fórmula (la) y una mezcla enantiomérica, en donde un enantiómero de un compuesto de Fórmula (la) predomina. 13. - El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde el enantiómero de Fórmula (la) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. 14. - El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde el enantiómero de Fórmula (la) predomina al grado de aproximadamente 98% o más. 15.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (Ib): Fórmula (Ib) 16.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde el compuesto de Fórmula (Ib) se selecciona del grupo que consiste de una mezcla racémica de un compuesto de Fórmula (Ib), un enantiómero de un compuesto de Fórmula (Ib) y una mezcla enantiomérica, en donde un enantiómero de un compuesto de Fórmula (Ib) predomina. 17 - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde el enantiómero de Fórmula (Ib) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. 18. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde el enantiómero de Fórmula (Ib) predomina al grado de aproximadamente 98% o más. 19. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de Fórmula (I) es un enantiómero de Fórmula (le) o una mezcla enantiomérica, en donde el enantiómero de Fórmula (le) predomina: Fórmula (le) 20. - El uso como se reclama en la reivindicación 19, en donde el enantiómero de Fórmula (le) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. 21. - El uso como se reclama en la reivindicación 19, en donde el enantiómero de Fórmula (le) predomina al grado de aproximadamente 98% o más. 22. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (Ib): Fórmula (Ib) 23. - El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el compuesto de Fórmula (Ib) se selecciona del grupo que consiste de una mezcla racémica de un compuesto de Fórmula (Ib), un enantiómero de un compuesto de Fórmula (Ib) y una mezcla enantiomérica, en donde un enantiómero de un compuesto de Fórmula (Ib) predomina. 24. - El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde el enantiómero de Fórmula (Ib) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. 25. - El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde el enantiomero de Fórmula (Ib) predomina al grado de aproximadamente 98% o más. 26. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde el compuesto de Fórmula (I) es un enantiomero de Fórmula (le) o una mezcla enantiomérica, en donde el enantiomero de Fórmula (le) predomina: Fórmula (le) 27.- El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde el enantiomero de Fórmula (le) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. 28.- El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde el enantiomero de Fórmula (le) predomina al grado de aproximadamente 98% o más. 29.- El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde el dolor neuropático resulta de condiciones crónicas o debilitantes. 30.- El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde las condiciones crónicas o debilitantes se seleccionan del grupo que consiste de neuropatía diabética periférica dolorosa, la neuralgia postherpética, la neuralgia del trigémino, el dolor postapoplejía, el dolor asociado con la esclerosis múltiple, el dolor asociado con neuropatías tales como una neuropatía idiopática o postraumática y la mononeuritis, dolor neuropatico asociado con el VIH, dolor neuropático asociado con el cáncer, dolor neuropatico asociado con el túnel del carpo, dolor asociado con lesión de la médula espinal, síndrome del dolor regional complejo, dolor neuropático asociado con la fibromialgia, dolor lumbar y cervical, distrofia simpática refleja, síndrome de seudoestesia y otros síndromes dolorosos asociados con una condición crónica y debilitante. 31. - El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde el medicamento comprende de aproximadamente 0.01 mg del compuesto/Kg/dosis a aproximadamente 00 mg del compuestb/Kg/dosis. 32. - El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (Ib): Fórmula (Ib) 33.- El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde el compuesto de Fórmula (Ib) se selecciona del grupo que consiste de una mezcla racémica de un compuesto de Fórmula (Ib), un enantiómero de un compuesto de Fórmula (Ib) y una mezcla enantiomérica, en donde un enantiómero de un compuesto de Fórmula (Ib) predomina. 34. - El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde el enantiomero de Fórmula (Ib) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. 35. - El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde el enantiomero de Fórmula (Ib) predomina al grado de aproximadamente 98% o más. 36. - El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde el compuesto de Fórmula (I) es un enantiomero de Fórmula (le) o una mezcla enantiomérica, en donde el enantiomero de Fórmula (le) predomina: Fórmula (le) 37. - El uso como se reclama en la reivindicación 36, en donde el enantiomero de Fórmula (le) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. 38. - El uso como se reclama en la reivindicación 36, en donde el enantiomero de Fórmula (le) predomina al grado de aproximadamente 98% o más. 39. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento es para hacer más lenta o retrasar la progresión del dolor neuropático y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migrañosa en un sujeto. 40.- El uso como se reclama en la reivindicación 39, en donde el medicamento comprende de aproximadamente 0.01 mg del compuesto/Kg/dosis a aproximadamente 100mg del compuesto/Kg/dosis.