KR20040016994A - 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증의예방 또는 치료를 위해 사용하기 위한 카바메이트 화합물 - Google Patents
신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증의예방 또는 치료를 위해 사용하기 위한 카바메이트 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다:
화학식(I)
상기 식에서,
페닐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 X 위치에서 치환되고;
R1,R2, R3,및 R4는 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다(여기에서, C1-C4알킬은 임의로 페닐로 치환된다(여기에서, 페닐은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환된다).
Description
용어 신경병증 통증하에 그룹화된 이상은 연속적인 치료를 필요로 하는 분야를 구성한다.
신경병증 통증은 말초 또는 중추 신경계에서 비정상적인 몸감각 과정에 의해 유발되는 통증으로서 정의되고 이는 동통성 당뇨병성 말초 신경병증, 대상포진후신경통, 삼차신경통, 뇌중풍후 통증, 다발경화증-관련 통증, 신경병증-관련 통증 예로서 특발성 또는 외상후 신경병증 및 홑신경염, HIV 관련 신경병증 통증, 종양-관련 신경병증 통증, 손목굴-관련 신경병증 통증, 척수 손상-관련 통증, 복합국소동통증후군, 섬유 근통-관련 신경병증 통증, 허리 및 목의 통증, 반사교감신경 장애 , 환상사지 증후군 및 다른 만성 및 쇠약성 이상-관련 통증 증후군을 포함한다.
군발성 두통 (Rader 증후군, 히스타민 두통 및 나비입천장 신경통으로 명명됨)은 거의 1일을 기초로 상대적으로 단기간(예를 들면, 4 내지 8주간)에 단기간의 눈가 통증 발작 후 통증이 없는 인터벌의 시리즈로 특징화된다. 편두통성 두통은 또한 발작성 통증, 구토, 및 눈부심과 관련될 수 있는 주기성 재발 질환이다. 편두통성 두통은 제한하는 것은 아니지만, 전형적인 편두통(경고 감각, 운동계 또는 시각계와 관련되는 전조(aura) 있는 편두통) 및 통상의 편두통(전조없는 편두통)을 포함한다. 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증은 통상 주요한 부주의적 의학적 필요와 관련되는 임상적 징후이다.
신경병증 통증, 편두통 및 군발성 두통 모두는 신경 자극 변화와 관련이 있다(Mulleners W. M., et al, Visual Cortex Excitability in migrain With and Without Aura, Headache, 2001, Jun, 41 (6), 565-572; Aurora S. K., et al, The occipital cortex is hyperexcitable in migrain: experimental evidence, Headache, 1999, Jul-Aug, 39 (7), 469-76; Brau M. E., et al, Effect of drugs used for neuropathical pain management on tetrodotoxinresistant Na (+) currents in rat sensory neurons, Anesthesiology, 2001, Jan, 94 (1), 137-44; Siddall P. J. and Loeser J. D., Pain following spinal cord injury, Spinal Cord, 2001, Feb, 39 (2), 63-73; Kontinen V. K., et al, Electrophysiologicevidence for increased endogenousgabaergic but notglycinergic inhibitory tone in the rat spinal nerve ligation model of neuropathy, Anesthesiology, 2001,Feb, 94 (2), 333-9). 신경 자극을 안정화 시키는 다양한 항-간질성 약물(AEDs)은 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증에 유효하다 (Delvaux V. and Schoenen J., Newgeneration antiepileptics for facial pain and headache, Acta Neurol. Belg., 2001, Mar, 101 (1), 42-46; Johannessen C. U., Mechanisms of action of valproate : a commentatory, Neurochem. Int., 2000, Aug-Sep, 37 (2-3), 103-110 and Magnus L., Nonepileptic uses ofgabapentin, Epilepsia, 1999,40 Suppl 6, S66-72).
신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증이 고생을 유발하는 만연된 이상이다.
치환된 페닐 알킬 카바메이트 화합물은 하기 화학식을 갖고 안정, 진정 및 근육 이완 성질을 갖고, 중추 신경계의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다(US 특허 No. 3,265,728 to Bossinger, et al (이하 참고 문헌으로 인용됨):
상기 식에서,
R1은 카바메이트 또는 알킬 그룹중 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 카바메이트이고;
R2는 수소, 하이드록시, 알킬 또는 1 내지 2개의 탄소를 포함하는 하이드록시 알킬이며;
R3은 수소 또는 1 내지 2개의 탄소를 포함하는 알킬이고;
X는 할로겐, 메틸, 메톡시, 페닐, 니트로 또는 아미노이다.
하기 식의 화합물을 투여하여 카바메이트로 진정시키고 근육을 이완시키는 방법은 [US 특허 No. 3,313,692 to Bossinger, et al (이하 참고문헌으로 인용됨)]에 기재되어 있다:
상기 식에서,
W은 4개 미만의 탄소 원자를 포함하는 지방족 라디칼을 나타내고;
R1은 방향족 라디칼을 나타내며;
R2은 수소 또는 4개 미만의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼을 나타내고;
X는 수소 또는 하이드록시 또는 알콕시 및 4개 미만의 탄소 원자를 포함하는알킬 라디칼 또는 하기 라디칼:
(여기에서, B는 헤테로사이클릭, 우레이도 및 히드라지노 라디칼로 구성된그룹으로의 유기 아민을 나타낸다) 및 라디칼-N(R3)2(여기에서, R3은 수소 또는 4개 미만의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼을 나타낸다.
경련, 간질, 중풍 및 근육 연축을 포함하는 중추 신경계 질환의 치료 및 예방에서 유효하고; 중추 신경계 질환의 치료에서 유용한, 특히 항경련제, 항간질제, 신경보호제 및 중추적으로 작용하는 근육 이완제로서 유용한 하기 식의 할로겐 치환된 2-페닐-1, 2-에탄디올 디카바메이트 및 디카바메이트의 광학적으로 순수한 형태는 또한 [US 특허 No. 6,103,759 to Choi, et al (이하 참고문헌으로 인용됨)]에 기재되어 있다.
상기 식에서
하나의 에난티오머가 우세하고;
페닐 환은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자로부터 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 X 위치에서 치환된 링이며;
R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소 및 1 내지 4개의 탄소를 갖고 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체를 갖는 페닐 그룹으로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹이다.
순수한 에난티오머 형태 및 에난티오머 혼합물은 상기 식에 나타낸 화합물의혼합물중 하나의 에난티오머가 우세한 것으로 기재되고; 바람직하게 하나의 에난티오머는 약 90% 이상의 범위로; 및 가장 바람직하게는 약 98% 이상의 범위로 우세하다.
화학식(I)의 할로겐 치환된 2-페닐-1, 2-에탄디올 디카바메이트 화합물이 신경병증 통증 또는 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 기재된 바 없다:
화학식(I)
최근 사전 임상 연구를 통해 화학식(I)의 디카바메이트 화합물이 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증의 예방 또는 치료에서 유용하다고 제안하는, 앞서 인정된 바 없는 약물학적 특성을 밝혀냈다. 따라서, 본 발명의 목적은 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증의 예방 또는 치료에서 화학식(I)의 디카바메이트 화합물을 사용하기 위한 방법을 교시하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다:
화학식(I)
상기 식에서,
페닐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 X 위치에서 치환되고;
R1,R2, R3,및 R4는 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다(여기에서, C1-C4알킬은 임의로 페닐로 치환된다(여기에서, 페닐은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환된다).
본 발명의 일례는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 화학식(I)의 화합물을 그를 필요로 하는 대상에게 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 만성 또는 쇠약성 이상으로부터 유도된 신경병증 통증을 예방 또는 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 화학식(I)의 화합물을 그를 필요로 하는 대상에게 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증을 예방 또는 치료하는 방법을 포함한다.
본 방법의 일례는 그를 필요로 하는 대상의 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증 치료 또는 예방용 약제의 제조에서 약제학적으로 허용가능한 담체 및 화학식(I)의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 일면은 화학식(I)의 화합물의 라세믹 혼합물, 화학식(I)의 화합물의 에난티오머, 및 화학식(I)의 화합물의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물의 용도를 포함한다. 화학식(I)의 화합물의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물에서 바람직하게 화학식(I)의 화합물의 에난티오머는 약 90% 이상으로 우세하다. 더욱 바람직하게 화학식(I)의 화합물의 에난티오머는 약 98% 이상으로 우세하다.
본 특허 출원은 2001년 7월 16일 출원된 미국 특허 제 60/305,636 호를 우선권으로 주장하고 본 명세서에 이를 참고문헌으로 인용한다.
본 발명은 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증의 예방 또는 치료에서 카바메이트 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증의 예방 또는 치료용의 할로겐화된 2-페닐-1, 2-에탄디올 디카바메이트를 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다:
화학식(I)
상기 식에서,
페닐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 X 위치에서 치환되고;
R1,R2, R3,및 R4는 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다(여기에서, C1-C4알킬은 임의로 페닐로 치환된다(여기에서, 페닐은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환된다).
본 발명은 화학식(I)의 화합물(여기에서, X는 염소; 바람직하게, X는 페닐 환의 오르토 위치에서 치환된다)의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물(여기에서, R1,R2, R3,및 R4는 바람직하게 수소로부터 선택된다)의 용도를 포함한다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물의 라세믹 혼합물, 화학식(I)의 화합물의 에난티오머, 및 화학식(I)의 화합물의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물(여기에서, X는 염소; 바람직하게, X는 페닐 환의 오르토 위치에서 치환된다)의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 라세믹 혼합물, 화학식(I)의 화합물의 에난티오머, 및 화학식(I)의 화합물의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물(여기에서, R1,R2, R3,및 R4는 바람직하게 수소로부터 선택된다)의 용도를 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물에서 바람직하게 화학식(I)의 화합물의 에난티오머는 약 90% 이상으로 우세하다. 더욱 바람직하게 화학식(I)의 화합물의 에난티오머는 약 98% 이상으로 우세하다.
본 발명은 치료학적 유효량의 하기 화학식(Ia)의 화합물을 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다:
화학식(Ia)
상기 식에서,
R1,R2, R3,및 R4는 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다(여기에서, C1-C4알킬은 임의로 페닐로 치환된다(여기에서, 페닐은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환된다).
본 발명은 또한 화학식(Ia)의 화합물(여기에서, R1,R2, R3,및 R4는 바람직하게 수소로부터 선택된다)의 용도를 포함한다.
본 발명은 화학식(Ia)의 화합물의 라세믹 혼합물, 화학식(Ia)의 화합물의 에난티오머, 및 화학식(Ia)의 화합물의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물(여기에서, X는 염소; 바람직하게, X는 페닐 환의 오르토 위치에서 치환된다)의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식(Ia)의 화합물의 라세믹 혼합물, 화학식(Ia)의 화합물의 에난티오머, 및 화학식(Ia)의 화합물의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물(여기에서, R1,R2, R3,및 R4는 바람직하게 수소로부터 선택된다)의 용도를 포함한다.
화학식(Ia)의 화합물의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물에서 바람직하게 화학식(Ia)의 화합물의 에난티오머는 약 90% 이상으로 우세하다. 더욱 바람직하게 화학식(Ia)의 화합물의 에난티오머는 약 98% 이상으로 우세하다.
본 발명은 치료학적 유효량의 하기 화학식(Ib)의 화합물을 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다:
화학식(Ib)
본 발명은 화학식(Ib)의 화합물의 라세믹 혼합물, 화학식(Ib)의 화합물의 에난티오머, 및 화학식(Ia)의 화합물의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물의 용도를 포함한다.
화학식(Ib)의 화합물의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물에서 바람직하게 화학식(Ib)의 화합물의 에난티오머는 약 90% 이상으로 우세하다. 더욱 바람직하게 화학식(Ia)의 화합물의 에난티오머는 약 98% 이상으로 우세하다.
본 발명은 치료학적 유효량의 하기 화학식(Ic)의 화합물을 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다:
화학식(Ic)
화학식(Ic)의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물에서 바람직하게 화학식(Ic)의 에난티오머는 약 90% 이상으로 우세하다. 더욱 바람직하게 화학식(Ic)의 에난티오머는 약 98% 이상으로 우세하다.
화학식(I)의 화합물의 다른 결정 형태가 존재할 수 있고 그 자체로서 본 발명에 포함시키고자 한다.
본 발명의 화합물이 그의 라세믹 혼합물, 에난티오머 또는 에난티오머 혼합물로 존재한다는 것은 본 분야의 기술자에게 자명하다. 화학식(I), 화학식(Ia) 및 화학식(Ib) 및 화학식(Ic)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 카바메이트 화합물은페닐 환에 근접한 지방족 탄소인 벤질 위치의 비대칭 키랄 탄소 원자(하기 구조식에서 별표로 표시)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 앞서 인용된 Bossinger'728 특허 (참고 문헌으로 인용됨), Bossinger'692 특허 (참고 문헌으로 인용됨) 및 Choi'759 특허 (참고 문헌으로 인용됨)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
분자내 특정 위치의 치환체 또는 변이체의 정의는 다르게는 상기 분자내 그의 정의와 별개일 수 있다는 것을 주의한다. 본 발명의 화합물의 치환체 및 치환 패턴은 화학적으로 안정한 화합물을 제공하기 위하여 본 기술자에게 공지되어 있고 본 분야의 기술 분야에 의해 용이하게 합성될 수 있고 이하 설명하는 방법에 의해 선택될 수 있다.
본 발명은 그를 필요로하는 대상자에게 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증을 예방 또는 치료하는 방법을 주시한다.
본 발명의 일면은 그를 필요로하는 대상자에서 만성 또는 쇠약성 이상으로부터 유발된 신경병증 통증을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 신경병증 통증을 유발하는 만성 또는 쇠약성 이상은 제한하는 것은 아니지만, 동통성 당뇨병성 말초 신경병증, 대상포진후신경통, 삼차신경통, 뇌중풍후 통증, 다발경화증-관련 통증, 신경병증-관련 통증 예로서 특발성 또는 외상후 신경병증 및 홑신경염, HIV 관련 신경병증 통증, 종양-관련 신경병증 통증, 손목굴-관련 신경병증 통증, 척수 손상-관련 통증, 복합국소동통증후군, 섬유 근통-관련 신경병증 통증, 허리 및 목의 통증, 반사교감신경 장애, 환상사지 증후군 및 다른 만성 및 쇠약성 이상-관련 통증 증후군을 포함한다.
본 발명의 일면은 또한 그를 필요로 하는 대상자에서 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 군발성 두통-관련 통증은 거의 1일을 기초로 상대적으로 단기간에 단기간의 눈가 통증 발작 후 통증이 없는 인터벌의 시리즈로 특징화된다. 편두통성 두통-관련 통증은 블라인딩(blinding) 통증, 구토, 및 눈부심 및 주기성 재발을 특징으로 하고, 제한하는 것은 아니지만, 전형적인 편두통(전조 있는 편두통) 및 통상의 편두통-관련 통증(전조업는 편두통)을 포함한다.
본 발명의 일면은 그를 필요로하는 대상자에게 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증의 진행을 늦추거나 지연시키는 방법을 포함한다.
용어 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증을 "진행을 늦추거나 지연시키는 것"은 대상에서 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증과 관련되는 임상적 징후의 경중도, 지속성 및 빈도를 최소화하는 것을 포함시키고자 한다.
본 발명의 방법의 일례는 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물중의 그를 필요로하는 대상자에게 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 또한 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증의 예방 및 치료용 약제의 제조에서 화학식(I)의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 방법의 또다른 예는 그를 필요로하는 대상자에게 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증의 예방 및 치료에 유용한 하나 이상의 제제와 배합하여 투여하는 것을 포함한다.
화학식(I)의 화합물은 통상의 투여 경로, 예로서 제한하는 것은 아니지만 경구, 폐, 복막내 (ip), 정맥내 (iv), 근육내 (im), 피하 (sc), 경피, 구강, 비내, 설하, 눈, 직장 및 질내로 투여할 수 있다. 또한, 신경계에 직접 투여하는 것은, 제한하는 것은 아니지만, 펌프 장치 사용하거나 사용하지 않고 두개내 또는 척추내 니들 또는 카테르를 통한 전달에 의한 뇌내, 뇌심실내, 경막내, 수조내, 척추관내 또는 척추 주위 투여 경로를 포함한다. 본 명세서에 기재된 치료적 효능을 제공하는 투여량 또는 회수는 본 발명의 용도에 적절하다는 것을 본 분야의 기술자는 명백히 알 것이다.
화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물의 치료학적 유효량은 약 0.01 mg/Kg/투여량 내지 약 100 mg/Kg/투여량일 수 있다. 바람직하게, 치료학적 유효량은 약 0.01 mg/Kg/투여량 내지 약 25 mg/Kg/투여량일 수 있다. 더욱 바람직하게, 치료학적 유효량은 약 0.01 mg/Kg/투여량 내지 약 10 mg/Kg/투여량일 수 있다. 가장 바람직하게, 치료학적 유효량은 약 0.01 mg/Kg/투여량 내지 약 5 mg/Kg/투여량일 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 바 복용 단위(예: 정제, 캅슐제, 산제, 주사제, 좌제, 티스푼형 등)당 포함되는 활성 성분의 치료학적 유효량은 예를 들면 평균 체중이 70kg인 대상자에 대하여 약 1 mg/일 내지 약 7000 mg/일 수 있다.
그러나, 투여량은 대상자의 요건(치료하고자 하는 특정 대상자와 관련되는 인자, 예로서 대상자 나이 체중 및 섭식, 제제의 강도, 질환 이상의 진행도 및 투여 모드 및 시간 포함)에 따라 달라질 수 있다.
투여되는 최적의 투여량은 본 분야의 기술자에 의해 용이하게 결정될 것이고 투여량은 적절한 치료 수준으로 조절함에 요구될 것이다. 일일 투여 또는 후주기성 투여를 사용할 수 있다. 바람직하게, 화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물는 경구 또는 비경구적으로 투여된다. 더욱 바람직하게 화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물은 경구 투여된다.
본 발명의 방법에 따라, 명세서에 기재된 화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물은 치료하는 동안 상이한 시기에 분리하여 투여될 수 있거나 분할되거나 단일 배합물 형태로 동시에 투여될 수 있다. 바람직하게, 화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물은 1일 단위 투여량으로 투여될 수 있거나 총 1일 투여량을 1일 2, 3 또는 4회 분할된 용량으로 또는 지속적 방출 형태로 투여할 수 있다. 따라서 본 발명은 모든 동시 요법 또는 대체 치료 방법을 포함하는 것으로 이해되어야 하며 용어 "투여"는 그에 따라 해석되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 언급한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 치료하려는 질병 또는 질환의 증상을 완화하는 것을 포함하는 연구자, 수의학자, 의사 또는 다른 임상학자가 얻고자하는 조직 시스템(바람직하게, 동물; 더욱 바람직하게 포유동물; 가장 바람직하게 인간)에서 생물학적 또는 의학 반응을 유도해내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바, 용어 "조성물"은 특정한 양의 특정 성분들을 포함하는 생성물 및 특정한 양의 특정 성분의 배합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 어떤 생성물을 포함한다.
본 발명의 조성물의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 화학식(I)의 화합물을 통상의 약제학적 화합 기술에 따라 투여(예: 경구 또는 비경구)에 바람직한 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적 담체와 밀접하게 혼합한다. 적절한 약제학적 담체는 본 분야에 잘 공지되어 있다. 이들 약제학적으로 허용가능한 담체의 기술은 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, published by the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society ofgreat Britain]에서 발견할 수 있다.
약제학적 조성물을 제조하는 방법은 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al ; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al ; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al ; published by Marcel Dekker, Inc.]과 같은 다수의 문헌에 기술되어 있다.
바람직하게 약제학적 조성물은 경구 비경구, 비내, 설하 또는 직장 투여, 또는 흡입(inhalation) 또는 통기법(insufflation)에 의한 투여를 위해 정제, 환제,캡슐제, 캐플릿, 겔캅, 환제, 산제, 과립제, 멸균 비경구 액제 또는 현탁제, 계량된 에어로졸 또는 액상 분무제, 드롭, 앰풀, 자동주입 장치 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태이다. 또한, 조성물은 1주에 1회 또는 한달에 한 번 투여하기에 적절한 형태로 존재할 수 있고, 근육내 주사용 제제를 제공하기 위하여 채택될 수 있다.
재구성 또는 흡입용 건성 산제, 과립제, 캡슐제, 캐플릿, 겔캅, 환제 및 정제(각각 즉시 방출, 시간에 따른 방출 및 서방형 제제를 포함한다)과 같은 경구용 고형 제제에서, 적절한 담체 및 첨가제는 제한하는 것은 아니지만, 희석제, 과립화제, 윤택제, 결합제, 글라이던트, 붕해제 등을 포함한다. 투여가 용이하기 때문에정제 및 캡슐제가 가장 바람직한 경구용 복용 단위 형태이고, 이 경우 고형의 약제학적 담체가 확실히 사용된다. 원하는 경우, 정제는 표준 방법에 따라 당의정, 피복된 젤라틴, 피복된 필름 또는 장용피복제일 수 있다.
정제와 같은 고형 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 본 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분, 예를 들면, 희석제, 결합제, 접착제, 붕해제, 윤택제, 항부착제(antiadherent) 및 글리이던트와 혼합한다. 감미제 및 향미제를 츄잉가능한 복용 제형에 가하여 경구 복욕 제형의 맛을 개선시킬 수 있다. 또한, 약물의 식별을 용이하게 하거나 심미적 목적을 위해 착색제 및 코팅제를 고형 복용 제형에 가하거나 적용시킬 수 있다. 이들 담체를 활성인 약제와 제형화하여 치료적 방출 프로파일로 활성인 정확하고, 적절한 용량의 약제를 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 경구, 국소 및 비경구 투여용의 액상 제제 형태로 제조하는 경우, 보통의 약제학적 매질 또는 부형제가 사용될 수 있다. 따라서, 현탁제(예: 콜로이드, 유헤 및 분산제) 및 액제와 같은 액상 경구용 제제를 위해, 적절한 담체 및 첨가제는 습윤제, 분산제, 응집제, 농후제, pH 조절제(예: 완충제), 삼투압제, 착색제, 향미제, 향수, 방부제(즉, 미생물의 증식을 막기 위함)를 포함하고 액상 비히클(vehicle)이 사용될 수 있다. 상기 기재된 모든 성분이 각 액상 제제 형태를 위해 요구되는 것은 아니다. 본 발명의 신규 조성물이 경구적으로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 혼입될 수 있는 액상 형태는, 수용액, 적절하게는 향미처리된 시럽, 수성 또는 오일성 현탁액, 및 목화씨유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유를 갖는 향미처리된 유제, 및 엘릭서르, 유사한 약제학적 담체를 포함한다.
생물학적 시험 실시예
신경병증 통증의 치료에서 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물의 활성을 하기 시험 실시예에서 평가하였고 이는 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.
화학식(I)의 화합물의 항이질통성 활성(antiallodynic activity)을 시험하기 위하여 사용된 방법은 Chung Model (Kim S. H. and Chung J. M., An Experimental Model for Peripheral neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992,50,355-363)에서 발견된 이질통의 측정을 위한 방법이었다.
실시예 1
항이질통성 활성의 평가(매뉴얼 어플라이된 본 프레이 프로브(Von FreyProbes))
동물
무병원성의 수컷 알비노 Sprague-Dawley 래트(200g)를 Harlan Industries (Indianapolis, IN)로부터 구입하고 시험시까지는 음식물 및 물을 임의대로 이용할 수 있게 하고 시험 18시간전에는 음식물을 주지 않으면서 기상상태가 조절되는 방에서 12h 명/암 사이클(6:00시 점등)에서 유지시켰다.
수술 방법 및 이질통 측정
래트를 이소플루란 흡입성 마취제에 의해 마취시켰다. Kim and Chung에 의해 기술된 바와 같이 L5 높이에서 좌측 요추의 척수신경을 후근절 말단 및 좌골 신경 앞에 단단히 결찰(4-0 실크 봉합사)시켰다. 절개부위를 봉합하고 래트를 상기 기재된 조건하에서서 회복되도록 하였다. 이 과정으로 왼쪽 뒷발에 기계적 이질통을 유발하였다. 겉보기 수술(sham operation)을 수행하는 경우 이는 척수 신경의 최종 결찰만이 제외된 유사한 외과 수술로 구성되었다. 손상된 발(손상된 신경 부위와 동측)은 와이어-메쉬 관찰 우리를 통해 손에 의해 수직으로 발의 발바닥(족저사이)에 적용된 등급화된 자극(4.0 내지 148.1 mN 범위의 본 프레이 필라멘트)으로부터 도피(withdraw)시의 압력을 기록하므로써 기계적 (촉각성) 이질통을 평가하였다. Chaplan 등 (Chaplan S. R., Bach F. W.,Pogrel J. W., Chung J. M. and Yaksh T. L., Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw, J Neurosci Meth, 1994,53,55-63)에 기술된 바와 같이 자극의 세기를 연속적으로 증가 및 감소시키면서 Dixon 비-파라미터 시험을 사용하여 도피 데이타를 분석하여 족 도피 역치(paw withdrawal threshold)(PWT)를 측정하였다. 정상 래트, 겉보기 수술을 받은 래트, 및 L5 결찰된 반대쪽 발의 래트는 반응을 일으키지 않고 적어도 148.1 mN (15g과 동일)의 압력을 견디어 냈다. 척수 신경 결찰된 래트는 손상된 발에 대하여 4.0 mN (0.41g과 동일)의 압력에 대하여 반응하였다. 운동성 기능장애(예: 발 견인 또는 낙하(paw dragging or dropping))를 보이지 않는 래트만을 본 시험에 포함시켰고 그의 PWT는 39.2 mN(4.0g과 동일)이하였다. 하기 화학식에 따라 PWT를 사용하여 최대 가능 효능(maximal possible effect)(MPE(%))을 산출하였다:
MPE(%) = 100 x (PWT-CT)/ (CO-CT).
데이타 분석
하기 표 1에 요약한 바와 같이, 30 및 100 mg/kg(po)의 투여량으로 투여 0.5, 1,2 및 4시간 후 측정된 반응; 1시간까지 기준으로 되돌아온 반응으로 신경병증 통증의 Chung 모델에서 항이질통성 활성에 대하여 화학식(Ic)의 에난티오머를 선별하였다. 30 mg/kg에 대한 데이타는 투여당 n=5마리의 동물을 사용하여 경구 투여 30분 후 피크 효능 시점의 것이다. 100 mg/kg에 대한 데이타는 투여당 n=10마리의 동물을 사용하여 경구 투여 30 내지 60분 후 피크 효능 시점의 것이다.
표 1
매뉴얼 어플라이된 본 프레이 프로브로 평가된 항이질통성 효능
| 투여량(mg/Kg) | 최대가능한 효능(%) | n |
| 30 | 0 | 5 |
| 100 | 25.7 | 10 |
실시예 2
항이질통성 활성의 평가(일렉트로닉 본 프레이 프로브)
동물
무병원성의 수컷 Rj: Wistar (Han) 래트(300-380g)를 Elevage Janvier(53940 Legenest-Saint-isle, France)로부터 구입하였다. 21±1℃의 조절되는 주변 온도 및 40-70%로 유지되는 상대습도에서 12h 명/암 사이클(7:00-19:00 밝음)에서 동물을 유지시켰다. 시험시까지 동물은 음식물(UAR 113) 및 탭 급수를 자용롭게 이용할 수 있었다.
수술 방법
래트를 마취시켰다(소듐 펜토바르비탈 40 mg/kg i. p.). 봉합사로 좌측 L5 및 L6 척수 신경 주위를 꽁꽁 묶었다. 래트에 i. m.으로 50 000 IU Penicillin (DiamantR)을 주입하고 회복되도록 하였다. 이 방법을 통해 좌측 뒷다리에 기계적 이질통을 유발하였다. 수술 2주 후 이질통 상태가 완전히 발전되었을 때 비병변성 및 병변성 뒷다리에 접촉성 자극을 계속 가하였다.
이질통의 측정
동물은 Plexiglass 박스(19 x 11.5 x 13 cm)내 고가(elevated) 격자 플로워에 두었다. 이어서 일렉트로닉 본 프레이 프로브 (Bioseb, Model 1610) 팁을 증가된 압력으로 비병변성 및 병변성 뒷다리에 적용하고 족-도피(paw-withdrawal)를 유도하기 위하여 필요한 힘을 자동적으로 기록하였다. 약물 처리를 하기 앞서 모든동물에 접촉적으로 자극하고 그들의 통증 반응에 기초하여 일치하는 처리 그룹으로 지정하였다. 이 과정을 각 발에 대하여 3회 수행하고 평균 발 힘을 각 동물당 기본 점수를 제공하기 위하여 계산하였다. 데이타를 대조군으로부터의 효능의 변화(%)(평균 SEM)로 나타내었다. 비-쌍체 및 쌍체 스튜던트 t 시험을 사용하여 통계학적 분석을 수행하였다.
약물 투여 및 시험 스케줄
하기 표 2에 요약한 바과 같이 5 mL/kg 부피중 투여량 10,30 및 100 mg/kg (n=8)으로 p. o. 투여된 화학식(Ic)의 에난티오머를 평가하였다. 모르폴린(128 mg/kg)을 참고 물질로 사용하였다. 대조군 동물에는 담체를 p. o. 투여하였다. 약물 투여 30, 60 및 90분 후 블라인드(blind) 시험을 수행하였다.
데이타 분석
화학식(Ic)의 에난티오머는 투여량과는 독립적으로 결찰되지 않은 발에는 영향을 주지 않고 측정 60분째 접촉성 자극에 반응하여 결찰된 발에서발-도피 잠복기를 증가시켰다. 이 효능은 시험된 3개 모두의 최대 투여량(10, 30 및 100mg/kg)에서 유의성이고 이는 모르폴린 양성 대조군(128mg/Kg 모르폴린에서 38% 변화)에서 관찰된 것보다 더욱 현저하게 나타났다. 화학식(Ic)의 에난티오머의 유의성의 항-이질통 효능은 투여 90분 후에는 더이상 존재하지 않았다(ns: p값은 유의성이 아니다).
표 2
항이질통 활성 일렉트로닉 본 프레이 프로브
| 투여량(mg/kg) | 변화율(%) | n | p |
| 0 | 0 | 8 | - |
| 10 | 69 | 8 | <0.05 |
| 30 | 115 | 8 | <0.01 |
| 100 | 88 | 8 | <0.01 |
Claims (40)
- 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증을 예방 또는 치료하는 방법:화학식(I)상기 식에서,페닐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 X 위치에서 치환되고;R1,R2, R3,및 R4는 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다(여기에서, C1-C4알킬은 임의로 페닐로 치환된다(여기에서, 페닐은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환된다).
- 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병증 통증을 예방 또는 치료하는 방법:화학식(I)상기 식에서,페닐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 X 위치에서 치환되고;R1,R2, R3,및 R4는 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다(여기에서, C1-C4알킬은 임의로 페닐로 치환된다(여기에서, 페닐은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환된다).
- 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 그를 필요로 하는 대상에게 포함하는, 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증을 예방 또는 치료하는 방법:화학식(I)상기 식에서,페닐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 X 위치에서 치환되고;R1,R2, R3,및 R4는 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다(여기에서, C1-C4알킬은 임의로 페닐로 치환된다(여기에서, 페닐은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환된다).
- 제 1항에 있어서, X가 염소인 방법.
- 제 1항에 있어서, X가 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 방법.
- 제 1항에 있어서, R1,R2, R3,및 R4가 수소로부터 선택되는 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 화학식(I)의 화합물의 라세믹 혼합물, 화학식(I)의 화합물의 에난티오머, 및 화학식(I)의 화합물의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 7항에 있어서, 화학식(I)의 화합물의 에난티오머가 약 90% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제 7항에 있어서, 화학식(I)의 화합물의 에난티오머가 약 98% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(Ia)의 화합물인 방법:화학식(Ia)상기 식에서,R1,R2, R3,및 R4는 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다(여기에서, C1-C4알킬은 임의로 페닐로 치환된다(여기에서, 페닐은 할로겐,C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환된다).
- 제 10항에 있어서, R1,R2, R3,및 R4가 수소로부터 선택되는 방법.
- 제 10항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 화학식(Ia)의 화합물의 라세믹 혼합물, 화학식(Ia)의 화합물의 에난티오머, 및 화학식(Ia)의 화합물의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 12항에 있어서, 화학식(Ia)의 화합물의 에난티오머가 약 90% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제 12항에 있어서, 화학식(Ia)의 화합물의 에난티오머가 약 98% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(Ib)의 화합물인 방법:화학식(Ib)
- 제 15항에 있어서, 화학식(Ib)의 화합물이 화학식(Ib)의 화합물의 라세믹 혼합물, 화학식(Ib)의 화합물의 에난티오머, 및 화학식(Ib)의 화합물의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 16항에 있어서, 화학식(Ib)의 화합물의 에난티오머가 약 90% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제 16항에 있어서, 화학식(Ib)의 화합물의 에난티오머가 약 98% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(Ic)의 화합물의 에난티오머 또는 화학식(Ic)의 화합물의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물인 방법:화학식(Ic)
- 제 19항에 있어서, 화학식(Ic)의 에난티오머가 약 90% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제 19항에 있어서, 화학식(Ic)의 에난티오머가 약 98% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제 2항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(Ib)의 화합물인 방법:화학식(Ib)
- 제 22항에 있어서, 화학식(Ib)의 화합물이 화학식(Ib)의 화합물의 라세믹 혼합물, 화학식(Ib)의 화합물의 에난티오머, 및 화학식(Ib)의 화합물의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 23항에 있어서, 화학식(Ib)의 화합물의 에난티오머가 약 90% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제 23항에 있어서, 화학식(Ib)의 화합물의 에난티오머가 약 98% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제 2항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 화학식(Ic)의 에난티오머, 및 화학식(Ic)의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법:화학식(Ic)
- 제 26항에 있어서, 화학식(Ic)의 에난티오머가 약 90% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제 26항에 있어서, 화학식(Ic)의 에난티오머가 약 98% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제 2항에 있어서, 신경병증 통증이 만성 또는 쇠약성 이상으로부터 유발된 방법.
- 제 29항에 있어서, 만성 또는 쇠약성 이상이 동통성 당뇨병성 말초 신경병증, 대상포진후신경통, 삼차신경통, 뇌중풍후 통증, 다발경화증-관련 통증, 신경병증-관련 통증 예로서 특발성 또는 외상후 신경병증 및 홑신경염, HIV 관련 신경병증 통증, 종양-관련 신경병증 통증, 손목굴-관련 신경병증 통증, 척수 손상-관련 통증, 복합국소동통증후군, 섬유 근통-관련 신경병증 통증, 허리 및 목의 통증, 반사교감신경 장애, 환상사지 증후군 및 다른 만성 및 쇠약성 이상-관련 통증 증후군으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 26항에 있어서, 치료학적 유효량이 약 0.01 mg/Kg/투여량 내지 약 100 mg/Kg/투여량인 방법.
- 제 3항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 화학식(Ib)의 화합물인 방법:화학식(Ib)
- 제 32항에 있어서, 화학식(Ib)의 화합물이 화학식(Ib)의 화합물의 라세믹 혼합물, 화학식(Ib)의 화합물의 에난티오머, 및 화학식(Ib)의 화합물의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 33항에 있어서, 화학식(Ib)의 화합물의 에난티오머가 약 90% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제 33항에 있어서, 화학식(Ib)의 화합물의 에난티오머가 약 98% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제 3항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 화학식(Ic)의 에난티오머, 및 화학식(Ic)의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는방법:화학식(Ic)
- 제 36항에 있어서, 화학식(Ic)의 에난티오머가 약 90% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제 36항에 있어서, 화학식(Ic)의 에난티오머가 약 98% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제 1항에 있어서, 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증의 진행을 늦추거나 지연시키는 방법.
- 제 39항에 있어서, 치료학적 유효량이 약 0.01 mg/Kg/투여량 내지 약 100 mg/Kg/인 방법.
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