KR20080035565A - 수면-각성 장애의 치료 - Google Patents

수면-각성 장애의 치료 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 환자의 주간수면과다증(EDS) 치료 방법에 관한 것이다:
Figure 112008001561634-PCT00017
여기서 Rx는 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐, 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리프루오로메틸, 및 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 티오알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되며; x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우 R이 동일하거나 다를 수 있는 것을 조건으로 하며; R1 및 R2는 서로 동일하거나 다를 수 있고 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3 내지 7 탄소 원자의 시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; R1 및 R2는 결합하여 수소, 알킬, 및 아릴 기로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 5 내지 7-원자 헤테로고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 고리 화합물은 1 내지 2 질소 원자 및 0 내지 1 산소 원자를 포함할 수 있고, 상기 질소 원자는 서로 직접 연결되거나 또는 산소 원자와 직접적으로 연결되어 있지 않다.
수면, 각성, 카바메이트, 주간수면과다증, EDS

Description

수면-각성 장애의 치료{TREATMENT OF SLEEP-WAKE DISORDERS}
본 발명은 일반적으로 약리학, 신경학 및 정신의학 분야에 관한 것이고, 수면-각성 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게, 본 발명은 주간수면과다증(excessive daytime sleepiness) 및 병적 수면(pathological somnolence)을 포함하는 수면-각성 장애의 치료를 위한 특정 카바메이트 화합물의 사용 방법을 제공한다.
주간수면과다증(excessive daytime sleepiness, EDS) 또는 병적 수면은 다양한 수면 및 각성(wakefulness)의 장애와 관련된 낮 동안의 수면과다증을 나타낸다. 이러한 질병은 기면증(narcolepsy)이거나 수면 패턴에 해로운 효과를 가진 몇몇의 다른 의학적인 증상의 결과일 수 있다.
주간수면과다증(EDS)은 일반 인구의 12%까지 영향을 미치며, 수면 클리닉에서 만난 환자들의 가장 주요한 병이다. EDS의 영향은 환자를 쇠약하게 하고 삶을 위협할 수 있다. EDS 환자는 심리사회적인 고통, 업무 또는 학업 수행의 감소, 및 사고에 대한 위험이 증가를 나타낼 수 있다. EDS의 특징적인 진단은 수면다원검사 (polysomnography) 및 다중수면잠복기검사(multiple sleep latency test)와 같은 객관적인 평가를 요구한다.
EDS의 주요한 4 개의 원인은 다음과 같다: (1) 기면증 및 특발성 중추성 수면과다증(idiopathic CNS hypersomnia)과 같은 중추신경계(CNS) 병적 이상; (2) 수면성 무호흡, 폐쇄성 수면 무호흡증 및 예를 들어 파킨슨씨병, 요실금, 다발성경화증 피로(multiple sclerosis fatigue), ADHD, 알츠하이머 장애, 주요 우울증, 쌍극성장애 및 허혈성 심장(cardiac ischemia)을 포함하는 다양한 의학적 증상에 기인한 만성 및 급성 통증에 의한 불충분한 야간 수면과 같은 질적 혹은 양적 수면 결핍; (3)환경에 의한(예컨데 시차증, 교대근무) 신체 일주기 조절(circadian pacemaker)의 불균형; 및 (4) 치료학적으로 또는 부작용으로 졸음을 증가시키는 약.
병인론(etiology)에 따라 EDS의 치료 전략은 침대에서의 시간 연장, 낮잠, 수술, 다양한 의료 기기(예컨데, 구강 내 장치, 지속적 기도 양압호홉기(continuous positive airway pressure)), 및 약물 요법을 포함한다.
피로 및 수면과다증은 또한 주요 우울 장애 및 쌍극성장애와 같은 다른 심리 장애의 일반적인 증상이며, 항우울 약 치료법과 관련된 해로운 부작용이거나 또는 항우울 치료법에 의해 불충분하게 치료된 잔류증상일 수 있다. 나아가, 환자들은 때때로 항우울 치료법의 중지와 관련된 부작용과 관련한 수면을 겪는다.
기면증(narcolepsy)는 EDS의 일반적인 원인이고 118년 전에 Gelineau, J. B.(De la narcolepsy, Gazette des Hopitaux Paris(1880))에 의해 처음 발견된 신 경학적 질병이다. 기면증은 간헐적 수면 발작, 지속성, 주간수면과다증, 및 수면시작 REM주기(sleep-onset REM period), 탈력발작(cataplexy), 수면마비(sleep paralysis) 및 입면 환각(hypnagogic hallucination), 또는 양쪽 모두와 같은 이상 급속안구운동("REM") 수면 징후로 특징되는 만성 질병이다. 대부분의 기면증 환자는 단절되는 야간 수면을 겪는다.
기면증의 재검토를 위해서, 일반적으로 Chokroverty, S.(ed), Sleep Disorders Medicine: Basic Science, Technical Considerations, 및 Clinical Aspects, 2 2nd edition, Butterworth Heinemann, Boston, Mass. U.S.A. 1999; Aldrich, M., Sleep Medicine, Oxford University Tress, New York, N.Y. U.S.A. 1999; Vgnotzas, A. N. 등., Annu. Rev. Med.(1999) 50:387-400; 및 Guillenminault, C., Narcolepsy Syndrome in Principles and Prsctice of Sleep Medicine, 2nd edition(Kryger, M. H., 등(eds.), (W. B. Saunders Philadelphia, Pa. U.S.A. 1989), 338-246쪽)을 참고할 수 있다.
기면증의 증상은 주간수면과다증(EDS), 입면 환각 및 출면환각(hypnopompic hallucination)(각각, 수면에 드는 동안 및 나오는 동안의 환각), 탈력발작(불시의 가역적인 근긴장도 상실), 수면 마비(입면 또는 각성시 움직임 불능) 및 입면시 REM 수면을 포함한다(Guilleminault, C. 1989). 기면 발작(narcoleptics)에서, 수면은 부적절하고 위험하고 당황스러운 상황에서 일어난다. 총 수면 시간이 정상에 가까움에도 불구하고 야간 수면은 잦은 각성에 의해 단절된다(Mitler, M. emd등., Psych Clin. N. Amer.(1987) 10:593-606).
손상되지 않은 의식과 함께 불시의 근긴장도 상실에 기인한 탈력발작, 일시적, 부분 혹은 완전 마비는 전형적으로 웃음, 화 및 당황 등을 수반하는 갑작스러운 강한 감정에 의해 유발된다. 일부 환자에서 탈력발작 중첩증(status cataplecticus), 또는 반복성 근긴장도 상실 기간이 발생하고 수 시간 혹은 수일간 지속된다.
기면증은 다른 동물에서도 발생하는 것으로 보고되어 왔고 갯과(canine)에서 가장 집중적으로 연구되었다(Foutzm A. S., 둥., (1979) Sleep 1:413-421; Nishino, S. and Mignot, E.(1997) Prog. Neurobiol. 52:27-78: Cederberg, R., 등,(1998) Vet. Rec. 142, 31-36). 도베르만 핀셔(Doberman Pinscher) 및 래브라도 리트리버(labradorretriever)에서 개의 기면증은 완전 발현되는 단일 유전자 상염색체 열성 형질인, canarc-1(Foutz, A. S., 등, (1979) Sleep 1:413-421; Baker, T.L. and Dement, W. C.(1985), 개의 기면증-탈력발작 증후군: 수면의 뇌 메커니즘에서 모노아민계-콜린계 불균형의 유전의 증거, D. J. McGinty, R. Drucker0Colin, A. Morrison, and P. L. Parmeggiani, eds.(New York: Raven Press), pages 199-233)로서 유전된다.
여러 생리적 약리학적 연구가 인간과 개의 기면증 간의 밀접한 유사성을 증명하였다(Baker, T. L. and Dement, W. C.(1985) and Nishino, S. and Mignot, E.(1997)). 이러한 동물은 기면증의 에피소드를 포함하는 인간 기면증의 특징이 되는 모든 주요 증상을 갖는다.
개의 기면증은 또한 주간수면과다증 및 단속적인(interrupted) 수면 기 간(Kaitin, K. I. 등, Electroenceph. Clin. Neurophysiol. (1986) 64:447-454)을 나타낸다. 콜린성(cholinergic) 길항제는 개와 인간 기면증 모두에서 탈력발작(cataplexy)을 억제한다(Delashaw 등,(1979) Exp. Neurology 66:745-757). α1 차단제(프라조신 같은)는 개와 인간에서 탈력발작을 악화시키고 양 쪽의 종 모두에서 탈력발작 중첩증(status cataplecticus)을 발생시킬 수 있다(Mignot 등, (1988)Brain Res. 444:184-188; Guilleminault 등, (1988) TheLancet 2:511).
인간의 탈력발작 및 수면과다증의 치료를 위한 약은 또한 기면증 개에 대해서도 효과가 있다(Baker and Dement, 1985). 기면증은 인간에서 일반적으로 사춘기까지는 발병하지 않으나, 빠르면 3 세 늦게는 45 세경에 나타나거나 또는 그보다 늦게 나타날 수 있다(Yoss and Daly, (1960) Pediatrics 25:1025-1033; Billiard, (1985) Ann. Clin. Res 17:220-226). 기면증/탈력발작의 발병에 대한 대리변수(proxy variable)로서, 탈력발작의 모습은 개의 기면증에서 4 주와 25주 연령 사이에 발병한다.
약 250,000의 미국인이 기면증을 앓고 있다(Aldrich, M.S., New Eng. J. med. (1990)323:389-394). 유전적인 경우의 기면증이 보고되었음에도 불구하고, 대부분의 인간에서의 발생은 돌발적이며, 상기 질병은 일반적으로 다유전자적(multigenic)이고 환경의 영향을 받는 것으로 생각된다(Honda, Y., and Matsuki, K., Genetic Aspects of Narcolepsy in Handbook of Sleep Disorders, M. Thorpy(ed.)(Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y. 1990), 217-234 쪽). 유전적 소인 중 하나는 특이적 HLA-DQ 대립형질, HLA-DQB1*0602이다(Matsuki, K., 등,(1992)Lancet 339:1052. Mignot, E., 등, (1994) Sleep 17:S60-S67; Mignot, E.(1998)Neurology 50:S16-S22). 일반 인구의 경우 30%만이 HLA 일배체형(haplotype)을 가지는 것과 비교할 때, 약 95%의 기면증 환자가 이러한 HLA 일배체형(haplotype)을 가진다(Aldrich, M. S., New Eng. J Med.(1990)323:389-394).
자가면역성 메커니즘이 소아 당뇨병, 소아 지방변증, 전신 홍반성 루프스 및 류머티즘성 관절염과 같은 일부 HLA-관련 질병에서 보고되었다(Sinha, A 등, Science(1990)248:1380-1388); 그러나, 기면증에 대한 자가면역 가설을 실험하기 위한 모든 시도는 실패하였다(Mignot, E., 등, Adv. Neuroimmunol.(1995)5:23-37).
최근 기면증이 새롭게 발견된 히포크레틴(Hcrt)(orexin) 펩티드 시스템의 기능 장애와 연관된 것으로 보고되었다. 이 보고는 기면증 도베르만과 래브라도에서 히포크레틴 수용체 2(Hcrt 2) 유전자가 결실인 것에 근거한다(Lin, L. 등, Cell(1999) 97:365-376). Chemelli 등은 또한 기면증의 양상과 유사하게 수면 조절에 이상을 갖는 Hcrt 결여된 쥐(Knockout mouse)를 만들었다(Chemelli, R. M. 등, Cell(1999)98:437-451).
기면증은 증상에 대한 장기간의 치료가 요구된다(Fry, J., Neurology(1998)50(2 Suppl 1): S8-15). 주간 졸림, 기면증, 수면마비, 입면 환각, 및/또는 출면 환각의 완화를 위한 개입은 생활태도의 변화와 같이 비약학적, 그리고 약학적일 수 있다.
기면증의 약학적 치료는 각성을 증가시키거나 또는 탈력발작성 공격 또는 입면 환각의 횟수 및 정도의 감소를 위한 중추신경계(CNS) 흥분제(stimulant)의 사용 에 의존해왔다. CNS 흥분제는 기면증의 졸림을 완화하는데 효과적일 수 있다; 그러나, 통상적인 수준의 주의를 회복하기 위해서는 매우 고용량이 요구된다(Mitler, M. 등, Sleep(1993) 16:306-317). 이러한 양은 매우 위험한 부작용을 가질 수 있다.
이러한 부작용 때문에, 대부분의 기면증 환자는 절대적으로 필요한 경우에만 흥분제를 사용하거나 또는 일반적인 수준의 각성을 회복할 수 없는 낮은 용량을 연속적으로 사용한다. 흥분제의 효과를 유지하기 위해 주기적인 "휴약기(drug holiday)"가 종종 적용될 수 있다(Milter, M. S. Sleep(1994) 17:S103-S106). 잦은 낮잠은 깨어 있는 각성 기간을 가능하게 하는데 효과적일 수 있다(Aldrich, M. S., Neurology(1992)42(S6):34-43). 탈력발작은 약 중에서도 종종 트리시클릭 항 우울제 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI's)에 의해 치료될 수 있다. 트리시클릭 항 우울제 및 SSRI's 모두는 노르아드레날린 수용체를 활성화 하는 대사산물의 생산에 의해 작용하는 것으로 나타난다(Nishino, S. emd, Sleep(1993) 16:706-712; Mignot, E. 등, Psychopharmacology(1993)113:76-82). 이러한 치료에 불구하고, 졸림 및 탈력발작에 의한 사고가 일반적이며 기면증 환자는 전문적이고 교육적인 성취가 매우 감소된다(Broughton, W. A. and Broughton, R, J., Sleep(1994)17:S45-S49).
기면증 또는 다른 원인에 의한 주간수면과다증(EDS) 또는 병적 수면(pathological somnolence)은 의도하지 않은 수면, 감소된 주의 및 수행의 실수 에피소드를 생산하기 때문에 손상적으로 잠재적으로 위험하다. 원인에도 불구하고 EDS는 다양한 운송 및 산업적 사고와 관련되어 있고 감소된 직업 수행 및 상당한 주관적인 고통을 발생시킨다. EDS를 감소 또는 제거하는 치료제는 개별적인 환자 뿐만 아니라, 공중 건강 및 안전과 관련하여도 중요한 영향을 가진다.
본 발명은 치료가 필요한 환자에게 약학적 유효량의 화학식(I) 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 투여를 포함하는, 주간수면과다증(EDS) 또는 병적 수면을 포함하는 수면 장애 치료 방법에 관한 것이다:
Figure 112008001561634-PCT00001
(I)
여기서 Rx는 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐, 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리프루오로메틸, 및 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 티오알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우 R이 동일하거나 다를 수 있는 것을 조건으로 하며;
R1 및 R2는 서로 동일하거나 다를 수 있고 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3 내지 7 탄소 원자의 시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R1 및 R2는 결합하여 수소, 알킬, 및 아릴 기로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 5 내지 7-원자 헤테로고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 고리 화합물은 1 내지 2 질소 원자 및 0 내지 1 산소 원자를 포함할 수 있고, 상기 질소 원자는 서로 직접적으로 연결되거나 또는 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않는다.
본 발명의 구현은 다른 거울상체가 실질적으로 프리(free)인 화학식 I의 거울상체(enantiomer) 또는 화학식 I의 하나의 거울상체가 우세한 거울상체 혼합물(enantiomeric mixture) 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 약학적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 주간수면과다증(EDS)의 치료 방법을 포함한다:
Figure 112008001561634-PCT00002
(I)
여기서 Rx는 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐, 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리프루오로메틸, 및 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 티오알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 다를 수 있는 것을 조건으로 하며;
R1 및 R2는 서로 동일하거나 다를 수 있고 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3 내지 7 탄소 원자의 시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; R1 및 R2는 결합하여 수소, 알킬, 및 아릴기로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 5 내지 7-원자 헤테로고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 고리 화합물은 1 내지 2 질소 원자 및 0 내지 1 산소 원자를 포함할 수 있고, 상기 질소 원자는 서로 직접적으로 연결되거나 또는 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않는다. 바람직하게, 상기 Rx, R1 및 R2는 모두 수소로부터 선택된다. 바람직하게 화학식 I으로 구성된 그룹으로부터 선택된 상기 하나의 거울상체는 약 90% 또는 그 이상의 양으로 우세하다.
더욱 바람직하게, 화학식 I으로 구성된 그룹으로부터 선택된 상기 하나의 거울상체는 약 98% 또는 그 이상의 양으로 우세하다.
본 발명의 구현은 EDS 치료용 의약 제조를 위한, 화학식 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 거울상체, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 용도를 포함한다:
Figure 112008001561634-PCT00003
(I)
여기서 Rx는 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐, 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리프루오로메틸, 및 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 티오알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 다를 수 있는 것을 조건으로 하며;
R1 및 R2는 서로 동일하거나 다를 수 있고 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3 내지 7 탄소 원자의 시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; R1 및 R2는 결합하여 수소, 알킬, 및 아릴기로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 5 내지 7-원자 헤테로고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 고리 화합물은 1 내지 2 질소 원자 및 0 내지 1 산소 원자를 포함할 수 있고, 상기 질소 원자는 서로 직접적으로 연결되거나 또는 산소 원자와 직접적으로 연결되어 있지 않다.
본 발명의 구현은 다른 이성질체가 실질적으로 프리인 화학식 I의 거울상체, 즉 화학식 Ib (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트 또는 (O-카바모일-(D)-페닐알라니놀)의 거울상체 또는 상기 화학식 Ib (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트 또는 (O-카바모일-(D)-페닐알라니놀)의 거울상체가 우세한 거울상체 혼합물의 사용을 포함하는 방법을 포함한다.
Figure 112008001561634-PCT00004
화학식 Ib
화학식 Ib (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트 또는 (O-카바모일-(D)-페닐알라니놀)의 거울상체가 약 90% 또는 그 이상의 양으로 우세한 화학식 Ib (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트 또는 (O-카바모일-(D)-페닐알라니놀). 더욱 바람직하게, 화학식 Ib (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트 또는 (O-카바모일-(D)-페닐알라니놀)의 거울상체는 98% 또는 그 이상의 양으로 우세하다.
본 발명의 구현은 EDS의 원인이 중추신경계(CNS) 병적 이상, 뇌졸증, 기면증, 특발성 중추성 수면과다증; 수면 부족, 수면성 무호흡, 폐쇄수면무호흡(obstructive sleep apnea), 불충분한 야간 수면, 만성 통증, 급성 통증, 파킨슨병, 요실금, 다발성경화증 피로, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 알츠하이머 장애, 주요 우울증, 쌍극성장애 및 허혈성 심장(cardiac ischemia); 환경에 의한(시차증, 교대근무) 신체 일주기 조절(circadian pacemaker)의 불균형; 및 진정제(sedating drug)로 구성된 그룹으로부터 선택된 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 페닐알킬아미노 카바메이트가 새롭고 특유한 약학적 특성을 갖는 것을 발견함에 근거한다. 이러한 화합물은 동물 모델 및 인간의 연구 모두에서 활성화(activating) 또는 활력(energizing) 효과를 갖는 것으로 알려져 왔다. 작용의 명확한 메커니즘이 완전히 밝혀지지 않았음에도 불구하고, 이러한 화합물은 활성화 또는 활력 유사 효과를 생산하는데 있어서 대부분의 다른 흥분제 약물과 동일한 메커니즘으로 작용하지는 않는 것으로 생각된다. 그러나, 동물에서, 화학식 1의 페닐알킬아미노 카바메이트 30mg/kg의 처리는 시간의 흐름에 따라 투여 후 초기 3 내지 4 시간 동안 약한 수면(light sleep), 깊은 수면(deep slep) 및 REM 수면에서 능동 각성(active wakefulness)을 강력하게 증가시켰다. 상기 화합물의 투여 후 4-10 시간 사이에 시간이 지남에 따라 반발효과(rebound effect)가 깊은 수면에 나타났으며 그 후 점차 감소하였다. 나아가, 상기 화학식 1 화합물을 다른 수면-각성 매개변수에 영향을 미치며; 더욱 상세하게 약한 수면 및 REM 수면에서 각성으로 전환되는 회수를 매우 증가시킬 뿐만 아니라 REM 수면 개시 잠복기(latency of REM sleep onset)를 연장시켰다.
이러한 두 가지 이유로 상기 화학식 1 화합물은 특히 EDS 및 환자가 각성 상태에서 보내는 시간의 양을 증가시키는 것이 바람직한 다른 질병 치료 용도에 적합하다. 따라서, 상기 화합물은 잠재적인 수면 방해의 정확한 병인에 상관없이 EDS의 효과적인 치료를 제공하기 위해 이러한 목적으로 안전하게 사용될 수 있다.
전형적으로, 화학식 1 화합물의 투여량은 10-25mg/일에서 시작하고 주 당 약 10-25mg/일의 증가분으로 부작용의 개입 또는 적절한 반응이 획득될 때까지 증가하며, 최대 투여량은 500mg/일 내지 2000mg/일이다.
화학식 1 화합물 중 하나는 하기에 나타난 구조의 (D) 이성질체로 구성되고 여기서 Rx=R1=R2=수소이며, 하기 구조에서 아민기는 종이 평면으로부터 아래쪽을 향한다.
Figure 112008001561634-PCT00005
상기 화합물을 구조에 의해 명명하면 (R) 거울상체(enantiomer)이며, 따라서 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트이다. 상기 화합물은 우선성(dextrorotary) 이성질체이고 따라서 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀이라고 명명될 수도 있으며 본 명세서에서 "시험 화합물(test compound)"이라고 언급한다. 상기 두 화합물 명칭은 본 명세서에서 호환적으로 사용될 수 있다.
상기 화합물은 여러 동물 모델 및 인간에서 시험되었고 시간의 흐름에 따라 투여 후 초기 3 내지 4 시간 동안 약한 수면, 깊은 수면 및 REM 수면에서 강력하게 증가된 능동 각성(active wakefulness)을 포함하는 효과가 증명되었다. 나아가, 상기 화합물은 약한 수면 및 REM 수면에서 각성으로 전환되는 수를 매우 증가시킬 뿐만 아니라 REM 수면 개시 잠복기를 연장시킨다. 상기 화합물은 또한 마우스 및 랫트 모델의 자발운동량시험(spontaneous locomotor activity)에서 흥분제 또는 활력 효과를 나타낸다.
따라서 일부 구현으로, 본 발명은 EDS의 중증도를 예방 또는 감소하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 하기 화학식 I의 페닐알킬아미노 카바메이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 이의 거울상체(enantiomers), 부분입체 이성질체(diastereomer), 라세미체(racemate) 또는 이의 혼합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다:
Figure 112008001561634-PCT00006
화학식 I
여기서 Rx는 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐, 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리프루오로메틸, 및 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 티오알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되며; x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 다를 수 있는 것을 조건으로 하며;
R1 및 R2는 서로 동일하거나 다를 수 있고 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3 내지 7 탄소 원자의 시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; R1 및 R2는 결합하여 수소, 알킬, 및 아릴기로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 5 내지 7-원자 헤테로고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 고리 화합물은 0 내지 2 질소 원자 및 0 내지 1 산소 원자를 포함할 수 있고, 상기 질소 원자는 서로 직접적으로 연결되거나 또는 산소 원자와 직접적으로 연결되어 있지 않다.
본 발명의 방법은 또한 Rx, R1 및 R2가 바람직하게는 수소로부터 선택된 화학식 I로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물의 사용을 포함하며, 이는 하기의 화학식 Ia이다;
Figure 112008001561634-PCT00007
화학식 Ia
본 발명의 방법은 또한 화학식 I로 구성된 그룹으로부터 선택된 D 이성질체 또는 화학식 Ia로 구성된 그룹으로부터 선택된 D 이성질체가 우세하고 여기서 Rx, R1 및 R2는 바람직하게는 수소로부터 선택된 이성질체 혼합물의 사용을 포함하며, 상기 화합물은 O- 카바모일-(D)-페닐알라니놀이다. 하기 화학식 Ib;(화학식 Ib, 즉 상기 D 거울상체에서 키랄(chiral) 탄소 상의 아미노기는 종이 평면의 속으로(into) 배향되는 것을 주의한다.)
Figure 112008001561634-PCT00008
화학식 Ib
화학식 I로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 이성질체가 우세한 이성질체 혼합물에 대하여, 바람직하게는 화학식 I로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 이성질체가 약 90% 또는 그 이상의 양으로 우세하다. 더욱 바람직하게는, 화학식 I로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 이성질체가 약 98% 또는 그 이상의 양으로 우세하다.
화학식 I 화합물은 숙련자에게 알려진 방법에 의해 합성될 수 있다. 화학식 (I) 화합물의 상기 염 및 에스테르는 상기 화합물을 적절한 용매에서 적절한 무기 또는 유기 산(HX)으로 처리하거나 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 다른 수단으로 제조할 수 있다.
화학식(I) 화합물의 합성을 위한 상기 반응 스킴의 상세 내용뿐만 아니라 특정 화합물의 제조에 대한 대표적인 예가 미국특허번호 5705640, 미국특허번호 5756817, 미국특허번호 5955499, 미국특허번호 6140532에 설명되어있고 그 전체 내용은 참고 문헌으로 본 명세서에 편입된다.
화학식 I로부터 본 발명 화합물의 일부가 적어도 하나의 어쩌면 그 이상의 비대칭(asymmetric) 탄소를 갖는 것이 명백하다. 본 발명은 상기 화합물의 입체화학적으로 순수한 동질이성체(isomeric form)뿐만 아니라 그 라세미체를 기술적 사상에 포함하는 것으로 의도되었다. 입체화학적으로 순수한 동질이성체는 당해 기술분야에 알려진 원리의 적용에 의해 획득할 수 있다. 부분입체 이성질체(diastereomer)는 분별결정 및 크로마토그래피 기술과 같은 물리적 분리 방법에 의해 분리될 수 있고, 거울상체는 부분입체 이성질체 염을 광학적으로 활성인 산 또는 염기와 함께 선택결정(selective crystallization)하거나 키랄 크로마토그래피에 의해 서로 분리될 수 있다. 순수 입체이성질체(stereoisomer)는 또한 입체화학적으로 순수한 적절한 출발 물질로부터 합성적으로, 또는 입체선택(stereoselective) 반응에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 화합물의 제조를 위한 어떠한 과정 중, 관련된 어떠한 분자 상의 민감한 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요 및/또는 바람직할 수 있다. 이는 Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Green&P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3판, John Wiley&Sons, 1999에 기술된 바와 같이 통상적인 보호기 수단에 의해 획득될 수 있다. 상기 보호기는 통상적인 후속 단계에서 당해 기술 분야에 알려진 방법을 사용하여 제거될 수 있다.
본 발명의 다른 구현은 EDS 치료용 의약의 제조를 위해 상술한 상기 화합물 중 하나 또는 거울상체 또는 거울상체 혼합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 사용을 포함한다.
본 발명에서 사용된 화합물과 관련하여 상기 언급된 모든 미국 특허는 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.
정의
편의를 위해, 상세한 설명, 실시예 및 첨부된 청구항에서 사용된 용어를 여기에 집합하였다. 본 발명은 특정한 방법론, 프로토콜, 동물 종 또는 속, 그리고 언급된 시약에 의해 제한되지 않으며 변경이 가능한 것으로 이해된다. 또한 본 명세서에서 사용된 상기 용어는 특정 구현을 설명하기 위한 목적이고, 본 발명의 기술적 사상을 제한하도록 의도되는 것은 아닌 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "주간수면과다증(excessive daytime sleepiness)"은 용어 "병적 수면(pathological somnolence)"과 교환적으로 사용될 수 있고 충분한 야간 수면을 가졌는지 여부와 무관하게 피실험자가 주간에 매우 졸림을 느끼고 잠드는 충동을 견디기 어려운 상태를 나타낸다. 수면과다증은 피실험자가 깨어있고 주의할 것으로 기대되는 상황에서 발생하는 졸림으로 정의된다. 임상학적으로 EDS의 증상은 다중수면잠복기검사(multiple sleep latency test, MSLT)(Carskadon MA and Dement WC, Sleep 1982;5 Suppl 2:S67-72 참고), 각성유지시험 (Maintenance of Wakefulness Test,MWT)(Milter MM, 등. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1982;53(6):658-61 참고) 또는 스탠포드 졸림증 척도(Stanford Sleepiness Scale, SSS)(Hoddes E 등, Psychophysiology, 1973;10(4):431-6 참고)(또한, Arand D 등 Sleep, 2005;28(1):123-144 참고)를 포함하는 다양한 경로로 정량화 및 측정될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. EDS의 원인은 다양하고 본 명세서에서 EDS라는 용어의 사용은 어떤 특정한 원인 또는 병인을 의미하는 것으로 의도된 것은 아니다. EDS 환자들은 각성 및 주의가 필요하거나 이를 원하는 상황에서 빈번하게 졸고, 낮잠을 자거나 잠이 든다. EDS의 증상이 일, 가족으로서의 책무, 운전이나 다른 위험한 기계의 작동 또는 일반적인 삶의 질과 같은 환자의 일상적인 일의 집중 능력 및 수행을 심각하게 방해하는 경우에 진단이 이루어질 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "정신 장애(mental disorder)" 및 "정신 질환(mental illness)"은 Diagnostic and Statistical Manual(DSM IV), American Psychological Association(APA)에서 규정된 것을 나타낸다. 이러한 정신적 장애는 정서장애(affective disorder), 주요 우울증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니며 우울 장애와 관련된다. 정서 장애의 예는 기분 장애, 조증, 주요 우울 장애 및 쌍극성 정서 장애를 포함한다. 기분 장애는 정신병적 양상을 수반하거나 수반하지 않는 주요 우울증, 기분부전장애(dysthymic disorder), 쌍극성 장애(I 및 II) 및 순환성 장애를 포함하는 우울 장애를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 상기 용어 "피실험자(subject)"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유류, 그리고 가장 바람직하게는 인간을 나타낸다.
상기 용어 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의학자에 의해 탐색되는 조직계에서 치료될 질병 또는 장애의 하나 혹은 그 이상의 신호 또는 증상의 감경을 포함하는 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제(pharmaceutical agent)의 양을 의미한다.
상기 용어 "예방적 유효량(prophylactically effective amount)"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의학자에 의해 조직, 계, 동물 또는 인간에서 예방하도록 추구되는 생물학적 또는 의학적 사건 발생의 위험을 방지하거나 감소하는 약학적 약의 양을 나타내는 것으로 의도되었다.
상기 용어 "약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르"는 본 발명에서 사용된 화합물의 비독성 염 또는 에스테르를 의미하며 일반적으로 자유 산을 적절한 유기 혹은 무기 염기와 반응시키거나 또는 자유 염기를 적절한 유기 혹은 무기 산과 반응시켜 제조된다. 이러한 염의 예는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이술페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마드, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라블라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실레소르시네이트(hexylresorcinate), 하이드라바민(hydrabamine), 하이드로브로마이드, 하이드로클로린, 하이드록시나프토에이트, 이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 로레이트, 말레이트, 말러레이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 파모에이트( pamoate), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 소디움, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 발러레이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 용어 "피실험자" 또는 "환자"는 상호교환적이고 본 명세서에서 사용된 바와 같이 본 발명의 조성물이 투여될 수 있는 인간 환자 또는 피실험자를 포함하는 인간을 포함하는 어떠한 동물을 의미하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 용어 포유류는 인간 환자 및 비-인간 영장류뿐만 아니라 토끼, 랫트, 및 마우스, 그리고 그 밖의 동물과 같은 실험적 동물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 상기 용어 "치료가 필요한 환자"는 상기 피실험자가 수면 상태에 과도한 시간을 보내거나 각성이 필요하고 바람직한 주간의 기간 동안 만족스러운 정도의 각성을 유지할 수 없는 어떠한 증후군 또는 장애, 또는 환자의 현재 임상학적 상태 또는 예후가 하나 혹은 그 이상의 화학식 (I) 화합물을 단독으로 투여하거나 혹은 다른 약을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 치료적 개입과 함께 투여함으로써 이로운 다른 어떠한 장애를 포함하는 상기 증후군 또는 장애를 현재 가지고 있거나 발병할 수 있는 어떠한 피실험자 또는 환자를 나타낸다.
상기 용어 "치료(treating 또는 treatment)"는 본 명세서에서 감소; 경감; 증상의 축소 또는 환자가 부상, 병상 또는 상태를 더욱 견딜만하도록 만듬; 퇴화 혹은 쇠약 혹은 질병의 악화 속도를 늦춤; 악화의 최종점을 덜 쇠약하도록 함; 또는 피실험자의 육체적 혹은 정신적 건강의 개선과 같은 어떠한 객관적인 또는 주관적인 매개변수를 포함하는 부상, 병상 또는 증상의 어떠한 예방 혹은 개선에서의 성공적인 징후를 나타내는 것으로 사용되었다. 증상의 상기 치료 혹은 개선은 물리적 실험, 수면 연구, 신경학상의 실험, 및/또는 정신학적 평가를 포함하는 객관적 혹은 주관적 매개변수에 기초할 수 있다. 따라서, 상기 용어 "치료(treating 또는 treatment)"는 증가된 주의(alertness) 또는 수면에 대한 감소된 필요 또는 요구를 제공하기 위한 본 발명의 화합물 또는 작용제를 투여를 포함한다. 몇몇의 경우에서, 본 발명 화합물로의 치료는 다른 화합물과 함께 증가된 주의 또는 수면에 대한 감소된 필요 또는 요구를 제공하거나, EDS의 진행을 방지, 억제, 또는 저지할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 사용된 상기 용어 "치료 효과"는 상술한 작용의 효과적인 공급을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 상기 용어 "치료학적 유효량"은 상술한 바와 같이 이러한 신경보호 치료가 필요한 피실험자 또는 환자에서 하나 혹은 그 이상의 본 발명 화합물이 치료학적 효과를 제공하기 위한 충분한 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 본 발명의 화합물과 함께 화합물, 치료적 작용제 또는 알려진 약의 "동시(concomitant) 투여" 또는 "조합(combination) 투여"라는 용어는 알려진 약제 또는 약 그리고 추가적으로 하나 혹은 그 이상의 본 발명 화합물을 공지의 약 및 상기 화합물이 모두 치료적 효과를 갖는 시기에 투여하는 것을 의미한다. 몇몇의 경우에서 이러한 차료적 효과는 상승적일 수 있다. 이러한 동시 투여는 본 발명 화합물의 투여와 관련하여 공지 약의 동시의(즉 같은 시점에), 이전의, 또는 후속적인 투여를 포함할 수 있다. 당해 기술 분야의 통상의 숙련자는 특정한 약 및 본 발명 화합물에 대한 투여 시기, 순서 및 용량의 결정에 있어서 어려움이 없을 것이다.
나아가, 몇몇의 구현에서, 상기 본 발명 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르는 단독으로 또는 서로 조합하여 또는 하나 혹은 그 이상의 상술한 치료적 약제와 조합하여 이를 필요로 하는 환자 또는 피실험자에게 EDS 또는 관련 증상의 치료를 제공하는 것을 목적으로 하는 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "C1-C4 알킬"은 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 지방족 탄화수소를 나타낸다. 특히 "알킬"의 정의에 포함되는 것은 임의로 치환된 지방족 탄화수소이다. 본 발명의 바람직한 구현에서, C1-C4 알킬은 치환되지 않거나 페닐로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시험 화합물((test compound, tc) 또는 (TEST COMPOUND, TC))"은 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀이라고도 불리는 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트의 하이드로클로라이드 염을 의미한다. 상기 화합물은 (R) 이성질체이고, 구조적으로 화학식 Ib로 나타나며 또한 우선성(dextro-rotary) 거울상체이다. 시험 화합물은 또한 표 1-4의 범례에서 R228060이라고도 언급된다.
본 명세서에서 사용된 상기 용어 "페닐"은 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되는 경우에 6 탄소 원자를 갖는 치환되거나 미치환된 방향족 탄화수소 고리 기로 정의된다. 특히 "페닐"이라는 정의에 포함되는 것은 임의로 치환된 페닐이다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 구현에서 상기 "페닐"기는 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, 니트로, 또는 시아노로 치환된다.
즉석(instant) 약학 조성물에 대한 치료학적 그리고 예방학적 유효 용량을 결정하기 위한 방법은 당해 기술분야에 알려져 있다. 예를 들어, EDS 치료에 사용을 위해 상기 본 발명 화합물은 평균 성인에서 통상적으로 일일당 1 내지 3회 투여 계획으로 약 0.1 mg 내지 1000mg의 범위의 일일 투여량으로 사용될 수 있다. 그러나, 상기 유효량은 사용된 특정 화합물, 투여 형태, 조제약의 강도 및 병 상태의 진행에 따라 다양할 수 있다. 나아가, 환자의 연령, 체중, 식이요법 및 투여 시간을 포함하는 치료될 환자와 관련된 요소들에 의해 용량을 적합화 하는 것이 요구될 것이다.
상기 화합물은 피실험자에 정맥, 경구, 피하(subcutaneous), 근육 내, 피 내(intradermal) 및 비경구 투여를 포함하는 어떠한 통상적인 투여 경로에 의해 투여될 것이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 투여 경로에 따라 화학식(I) 화합물은 어떠한 형태로 구성될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여에 적절한 형태는 알약, 젤캡(gelcaps), 정제, 캐플릿(caplets), 캡슐(즉시 방출, 시한 방출 및 지속 방출 배합물을 각각 포함하는), 그래뉼 및 분말과 같은 고체 형태를 포함한다. 경구 투여에 적절한 형태는 또한 용액, 시럽, 엑릭시르, 에멀젼, 및 서스펜션과 같은 액체 형태를 포함한다. 나아가, 비경구투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀젼 및 서스펜션을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 하나 혹은 그 이상의 화학식(I) 화합물 또는 이의 염이 직접적으로 통상적인 약학 합성 기술에 따라 약학적 담체와 혼합된다. 담체가 필요하며 불활성 약학 부형제는 결합제, 서스펜딩제, 윤활제, 향료, 감미제, 보존제, 염료 및 코팅제를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 경구 투여 형태의 조성물 제조에는, 어떠한 일반적인 약학적 담체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 액체 경구 조제약을 위한 적절한 담체 및 첨가제로는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 보존제, 착색제 등; 고체 경구 조제약을 위한 적절한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등을 포함한다.
비경구적 사용을 위해, 상기 담체는 예를 들어 용해도 보조 또는 보존을 목적으로 하는 다른 성분이 포함될 수 있지만, 일반적으로 멸균수 또는 염수 용액을 포함한다. 주사가능한 서스펜션 또한 제조될 수 있고, 이 경우 적절한 액체 담체, 서스펜딩제 등이 사용될 수 있다.
용이한 투여 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 편리한 경구 단위제형(dosage unit form)을 대표하며, 이 경우 고체 약학 담체가 물론 사용된다. 필요한 경우, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅되거나 장용 코팅(enteric coated)될 수 있다. 좌약이 제조될 수 있으며, 이 경우 코코아 버터가 담체로 사용될 수 있다. 상기 정제 및 알약(pill)은 코팅되거나 다른 방법으로 조제되어 장기 활동의 유익함을 줄 수 있는 제형을 제공한다. 예를 들어, 상기 정제 알약은 내부 조제(inner dosage) 및 외부 조제(outer dosage) 구성을 포함하고, 상기 후자가 전자의 상부에 외피 형태일 수 있다. 상기 두 구성은 위에서 분해에 대한 저항을 제공하여 내부 성분이 손상되지 않고 십이지장으로 통과하도록 하거나 방출을 지연시키는 장 층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 종류의 물질이 이러한 장 층 또는 코팅으로 사용될 수 있으며 이러한 물질은 여러 중합체 산(polymeric acid)을 포함하며, 셸락(shellac), 세틸알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같다.
활성 약(active drug)은 또한 화합물 분자가 결합되는 개별적인 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 운반될 수 있다. 활성 약은 또한 목표를 정할 수 있는 약 담체로서 가용성 폴리머와 함께 결합될 수 있다. 이러한 폴리머는 폴리비닐- 피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시-에틸-아스파르타미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신을 포함할 수 있다. 나아가, 활성 약은 약의 조절 방출 획득에 유용한 생물 분해성 폴리머 클래스와 결합될 수 있으며, 예를 들어 폴리락틱 산, 폴리글리콜릭 산, 폴리락틱의 공중합체 및 폴리글리콜릭 산, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리히드록시 부티릭 산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 교차결합되거나 양친매성의 블록 공중합체이다.
바람직하게 이러한 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여, 또는 흡입(inhalation) 또는 취입(insufflation)에 의한 투여를 위한 정제, 알약, 캡슐, 분말, 그래뉼, 멸균 비경구 용액 또는 서스펜션, 계량 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭(drops), 앰플 자동-주입 장치 또는 좌약과 같은 단위제형이다.
택일적으로, 상기 조성물은 주간 1회 또는 월간 1회 투여에 적절한 형태로 제조될 수 있으며; 예를 들어 디카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염이 채용되어 근육 내 주입을 위한 데폿(depot) 조제약을 제공할 수 있다.
본 명세서에서 상기 약학 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 소량(teaspoonful), 좌약 등의 제형 단위(dosage unit) 당 상술한 바와 같이 유효량을 운반할 필요가 있는 상당량의 활성 성분을 함유할 것이다. 예를 들어, 본 명세서의 상기 약학 조성물은 단위 제형 당 10 내지1000mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 바람직하게, 상기 범위는 약 25 내지 약 200mg의 활성성분이다.
본 발명의 일부 구현으로 본 발명의 실시에서 사용하기에 적절한 카바메이트 화합물은 단독으로 또는 적어도 하나 혹은 그 이상의 다른 화합물 또는 치료제, 예를 들어 각성 또는 주의를 증가시키 위한 다른 작용제와 동시에 투여될 것이다. 이러한 구현으로, 본 발명은 환자의 EDS 치료방법 또는 예방방법을 제공한다. 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 본 발명 화합물의 활성화 효과 증가 능력과 같이 이로운 병용효과(Combine effect)를 제공할 수 있는 하나 혹은 그 이상의 다른 화합물 또는 치료제의 유효량과 함께 본 명세서에 개시된 상기 카바메이트 화합물 중 하나를 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명 화합물 상의 치환체 및 치환 패턴은 당해 기술 분야의 숙련자에게 선택되어 본 명세서에 개시된 방법뿐만 아니라 당해 기술 분야에 알려진 기술에 의해 용이하게 합성되고 화학적으로 안정한 화합물을 제공할 수 있는 것이 이해될 것이다.
본 발명은 단리된 화학식I의 거울상체의 사용을 포함한다. 바람직한 일 구현으로, 단리된 화학식I의 S-거울상체를 포함하는 약학 조성물이 피실험자에 치료를 제공하는데 사용될 수 있다. 바람직한 다른 구현으로 단리된 화학식I의 R-거울상체를 포함하는 약학 조성물이 피실험자에 치료를 제공하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식I의 거울상체 혼합물의 사용을 포함한다. 본 발명의 일 견지로, 하나의 거울상체가 우세하다. 상기 혼합물에서 우세한 하나의 거울상체는 상기 혼합물에 존재하는 어떠한 다른 거울상체보다 많은 양으로, 예를 들어 50%보다 많은 양으로 존재하는 것이다. 일 견지로, 하나의 거울상체는 90% 또는 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 또는 98% 정도까지, 또는 그 이상으로 우세하다. 바람직한 일 구현으로, 화학식I 화합물을 포함하는 조성물에서 우세한 거울상체는 화학식I의 S-거울상체이다.
본 발명은 화학식I로 표현되는 화합물의 이성질체 및 이성질체 혼합물을 사용하는 방법을 제공한다. 화학식I의 카바메이트 이성질체는 비대칭 키랄 탄소를 벤질 자리에 함유하며, 이는 페닐 고리에 인접한 두 번째 지방족 탄소이다.
단리된 하나의 거울상체는 그에 대응하는 거울상체가 실질적으로 프리이다. 따라서, 단리된 거울상체는 분리 기술을 통해 분리되거나 대응하는 거울상체가 프리하도록 제조된 화합물을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 상기 용어 "실질적으로 프리(free)"는 상기 화합물이 하나의 거울상체가 매우 큰 비중을 차지하도록 구성된 것을 나타낸다. 바람직한 구현으로, 상기 화합물은 적어도 약 90 중량%의 바람직한 하나의 거울상체를 포함한다. 본 발명의 다른 구현으로, 상기 화합물은 적어도 약 99 중량%의 바람직한 하나의 거울상체를 포함한다. 바람직한 거울상체는 라세믹 혼합물로부터 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화을 포함하는 당해 기술 분야의 숙련자에게 알려진 어떠한 방법으로 단리되거나, 또는 바람직한 거울상체는 본 명세서에 개시된 방법으로 제조될 수 있다.
약제로서의 카바메이트 화합물:
본 발명은 약제로서 화학식I의 라세믹 혼합물, 거울상체 혼합물 및 단리된 거울상체를 제공한다. 상기 카바메이트 화합물은 약제로서 배합되어 피실험자에서 EDS 및 관련 증상에 대한 치료를 제공한다.
일반적으로, 본 발명의 상기 카바메이트 화합물은 치료약의 투여를 위해 당해 기술분야에 알려진 경구, 구강(buccal), 국소, 전신(예를 들어 경피, 비강, 또는 좌제에 의해), 또는 비경구(예를 들어 근육내, 피하, 또는 정맥 주사)를 포함하는 어떠한 방법에 의해 약학 조성물로서 투여될 수 있다. 신경계에 상기 화합물을 직접 투여하는 것으로는 펌프 장치가 장착되거나 혹은 장착되지 않은 두개 내, 척추 내 바늘 또는 카테타를 통한 수송에 의해 예를 들어 뇌 내, 심실 내(intraventricular), 뇌실 내(intracerebealventricar), 경막 내, 뇌조(cisternal) 내, 척수 내 또는 척수-주변(peri-spinal) 경로에 의한 투여를 포함할 수 있다.
조성물은 정제, 알약, 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출 배합물, 용액, 서스펜션, 에멀젼, 시럽, 엑릭시르, 에어로졸, 또는 어떠한 다른 적절한 조성물 형태를 취할 수 있고; 그리고 적어도 하나의 본 발명 화합물을 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함된다. 적절한 부형제는 당해 기술분야의 일반 숙련자에게 잘 알려져 있고, 이들과 조성물의 배합 방법은 AR:Remington's Pharmaceutical Science, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985와 같은 표준 참고 문헌에서 발견할 수 있으며, 그 전체 내용 및 목적은 본 명세서에 참고 문헌으로 편입된다. 적절한 액체 담체, 특히 주입 가능한 용액을 위한 적절한 액체 담체로는 물, 수성 염수, 수성 덱스트로스 용액, 및 글리콜을 포함한다.
상기 카바메이트 화합물은 수성 서스펜션으로 제공될 수 있다. 본 발명의 수성 서스펜션은 카바메이트 화합물을 수성 서스펜션 제조에 적적한 부형제와 함께 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들어 소디움 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소디움 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 고무 및 아카시아 고무와 같은 서스펜딩제, 및 자연기원 인지질(예컨데 레시틴), 지방산과 알킬렌 옥사이드 축합물(예컨데 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌옥사이드와 긴 사슬 지방족 알콜의 축합물(예컨데 헵타데카에틸렌 옥시세타놀), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분적 에스테르의 축합물(예컨데 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올리에이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분적 에스테르의 축합물(예컨데 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올리에이트)과 같은 분산제 또는 습윤제를 포함할 수 있다.
상기 수성 서스펜션은 또한 하나 혹은 그 이상의 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 보존제, 하나 혹은 그 이상의 착색제, 하나 혹은 그 이상의 향료, 및 하나 혹은 그 이상의 수크로스, 아스파르탐 또는 사카린과 같은 감미료를 함유할 수 있다. 배합물의 삼투압 농도는 조절될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 오일(oil) 서스펜션은 카바메이트 화합물을 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넷 오일와 같은 식물성 오일에, 또는 액체 파라핀과 같은 광유에; 또는 이들의 혼합물에 서스펜딩하여 배합될 수 있다. 상기 오일 서스펜션은 밀랍, 하드(hard) 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 맛이 좋은 조제의 제공을 위해 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제가 첨가될 수 있다. 이러한 배합물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 추가하여 보존될 수 있다. 주입 가능한 오일 운반체의 예로서 Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997을 참고할 수 있다. 본 발명의 상기 약학 배합물은 또한 수중유 에멀션(oil-in-water emulsion)의 형태일 수 있다. 상기 오일 상은 상술한 식물성 오일 또는 광유, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
적절한 에멀션화제는 아카시아 고무 및 트래거캔스 고무와 같은 자연 기원 고무, 콩 레시틴과 같은 자연 기원 인지질, 소르비탄 모노-올리에이트와 같은 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된에스테르 또는 부분적 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올리에이트와 같은 이러한 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합물을 포함한다. 상기 에멀션은 또한 시럽 및 엘릭시르제의 배합물에 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 배합물은 또한 완화제, 보존제, 또는 착색제를 함유할 수 있다.
상기 선택된 화합물 단독으로 또는 다른 적절한 성분과 함께 에어로졸 배합물(즉, 이들은 분무될(nebulized) 수 있다)로 제조되어 흡입을 통해 투여될 수 있다. 에어로졸 배합물은 가압된 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등과 같은 허용되는 추진제 내에 놓여질 수 있다.
예를 들어 관절 내, 정맥 내, 근육 내, 표피 내, 복막 내, 및 피하 내 경로와 같은 비경구 투여에 적절한 본 발명의 배합물은 항산화제, 완충제, 세균 발육 억제제, 및 상기 배합물을 의도된 수여자의 혈액과 등장 상태가 되도록하는 용질을 함유하는 수용성 또는 비-수용성 등장의 멸균 주사 용액, 및 서스펜딩제, 가용화제, 증점제, 안정화제, 및 보존제를 포함할 수 있는 수용성 또는 비-수용성 등장의 멸균 서스펜션을 포함할 수 있다. 허용되는 운반체 및 용매 중 사용될 수 있는 것으로는 물 및 링거(Ringer's) 용액, 등장의 소디움 클로라이드이다. 나아가, 멸균 고정유는 통상적으로 용매 또는 서스펜딩 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적으로 합성의 모노- 혹은 디글리세라이드를 포함하는 어떠한 혼합 고정유가 사용될 수 있다. 나아가, 올레익 산과 같은 지방산 역시 주사 가능한 물질의 제조를 위해 사용될 수 있다. 이러한 용액은 멸균되고 일반적으로 바람직하지 않은 물질을 포함하지 않는다.
상기 화합물이 충분히 가용성인 경우 이들은 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 유기 용매와 함께 또는 이를 사용하지 않고 직접 일반 염수에 용해될 수 있다. 미세하게 나누어진 분산제가 수성 전분 또는 소디움 카르복시메틸 셀룰로스 용액, 또는 아라키스 오일과 같은 적절한 오일에서 제조될 수 있다. 이러한 배합물은 통상적이고, 잘 알려진 멸균 기술로 멸균될 수 있다. 상기 배합물은 생리학적 상태에 근접하기 위해 필요한 경우 예를 들어 소디움 아세테이트, 소디움 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 소디움 락테이트 등과 같은 pH 조절제 및 완충제, 독성 조절제와 같은 약학적으로 허용되는 보조 물질을 함유할 수 있다.
이러한 배합물에서 상기 카바메이트 화합물의 농도는 매우 다양할 수 있고, 선택된 특정의 투여 방법 및 환자의 필요에 따라 주로 유체의 부피, 점도, 체중 등에 기초하여 선택될 수 있다. IV 투여를 위해, 상기 배합물은 멸균의 주입 가능한 수성 또는 유성의 서스펜션과 같은 멸균의 주사제일 수 있다. 상기 서스펜션은 상기 분산제 또는 습윤제와 서스펜딩제를 사용하여 공지 기술에 따라 배합될 수 있다. 상기 멸균 주사제는 또한 1,3-부탄디올과 같이 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 내의 멸균 주사 용액 또는 서스펜션일 수 있다. 상기 배합물은 단일-투약(unit-dose) 또는 다회-투약(multi-dose)으로 앰플 및 바이알(vial)과 같이 밀봉된 용기에 제공될 수 있다. 주사액 및 서스펜션이 상술한 종류의 멸균 분말, 그래뉼, 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 실시에서 사용하기에 적절한 카바메이트 화합물은 바람직하게는 경구투여된다. 조성물 내 본 발명 화합물의 양은 조성물의 형태, 단위 투약의 크기, 부형제의 종류, 및 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 다른 요소들에 따라 다양할 수 있다. 일반적으로, 상기 최종 조성물은 예를 들어 0.000001 중량%(%w) 내지 50%w, 바람직하게는 0.00001%w 내지 25%w의 카바메이트 화합물을 부형제(들) 인 잔여물과 함께 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 약학적 배합물은 경구 투여에 적절한 당해 기술 분야에 잘 알려진 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 배합될 수 있다. 이러한 담체는 약학배합물이 정제, 알약, 분말, 당의정, 캡슐, 트로치제(lozenge), 겔, 시럽, 슬러리, 서스펜션 등과 같이 환자가 섭취하기에 적절한 단위 투약 형태로 배합되는 것을 가능하도록 한다.
경구 투여에 적절한 배합물은 (a)물, 염수 또는 PEG 400과 같은 희석제에 현탁된 유효량의 약학 배합물과 같은 액체 용액; (b)미리 결정된 양의 활성 성분을 액체, 고체, 그래뉼 또는 젤라틴으로 각각 함유하는 캡슐, 사쉐(sachet) 또는 정제; (c)적절한 액체 내의 서스펜션; 및 (d) 적절한 에멀션으로 구성될 수 있다.
경구용 약학적 조제는 본 발명 화합물과 고체 부형제를 혼합하고, 임의로 결과 혼합물을 분쇄하여, 정제 또는 당의정 심(core) 획득을 위해 필요한 경우 적절한 부가 화합물을 첨가 후, 그래뉼의 혼합물을 가공하여 획득될 수 있다. 적절한 고체 부형제는 탄수화물 또는 단백질 필러(filler) 및 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당; 옥수수, 밀, 쌀, 감자, 또는 다른 식물의 전분; 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 또는 소디움 카복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스; 및 아라빅 및 트래러캔을 포함하는 고무; 뿐만 아니라 젤라틴 및 콜라겐과 같은 단백질을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
필요한 경우, 교차-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가(agar), 알진 산, 또는 소디움 알지네이트와 같은 이의 염 등의 붕해제 또는 가용화제가 첨가될 수 있다. 정제 형태는 하나 혹은 그 이상의 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 칼슘 포스페이트, 옥수수 전분, 감자 전분, 미정질 셀룰로스, 젤라틴, 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 활석, 마그네슘, 스테아레이트, 스테아릭 산, 및 다른 부형제, 착색제, 필러, 결합제, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제, 항료, 염료, 붕해제, 및 약학적으로 양용가능한 담체를 포함할 수 있다. 트로치제(lozenge) 형은 수크로즈와 같은 향미 내의 활성 성분뿐만 아니라 활성 성분에 추가로 당해 기술 분야의 공지의 담체를 포함하는 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 에멀션, 겔 등과 같은 비활성 주성분 내에 활성 성분을 포함하는 향정(pastilles)을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 배합물은 약을 통상적인 온도에서 고체이나 직장의 온도에서 액체이며 따라서 직장에서 녹아서 약을 방출하는 적절한 비-자극(non irritating) 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 좌약, 흡입, 분말 및 에어로졸 배합물을 포함하는 비강 내, 안구 내, 질 내, 및 직장 내 경로로도 투여될 수 있다(스테로이드 흡입기의 예로서 Rohatagu, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75: 107-111, 1995 참고)
본 발명의 화합물은 어플리케이터 스틱(applicator stick), 용액, 서스펜션, 에멀션, 젤, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말, 및 에어로졸로 배합되어 국소 경로에 의해 경피적으로 운반될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 물질의 캡슐화도 사용될 수 있고 상기 용어 "조성물(composition)"은 활성 성분을 캡슐화 물질과 함께 담체와 함께 혹은 담체 없이 배합물로서 포함할 수 있다. 예를 들어 본 발명의 화합물은 또한 체내에서의 늦은 방출을 위해 미소구체(microsphere)로서 운반될 수 있다. 일 구현으로, 미세구체는 미세 구체 함유 약(예컨데 미페프리스톤)의 피 내(intradermal) 주입을 통해 투여될 수 있으며, 미세 구체는 피하로 서서히 방출된다(Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; 생물분해성 및 주사 젤 배합물로서(예를 들어 Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995 참고); 또는 경구 투여용 미세 구체로서(예를 들어 Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997 참고) 참고). 경피 및 피내 경로 모두 수 주 또는 수 개월 동안 지속적인 운반을 할 수 있다. 본 발명 화합물의 운반을 위해 교갑(cachet) 또한 사용될 수 있다.
다른 구현으로 본 발명의 상기 화합물은 세포막과 융합하거나 흡수되는 리포좀의 사용으로 즉, 세포의 막 단백질 수용체에 결합하여 내포작용(endocytosis)의 결과를 가져오는 리포좀에 부착된 리간드의 사용으로 운반될 수 있다. 상기 활성 약은 또한 소형 유니라멜라베시클(small unilamellar vesicle), 대형 유니라멜라베시클 및 멀티라멜라 베시클과 같은 리포좀 운반 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
리포좀의 사용에 의해, 특히 리포좀 표면이 목표 세포에 특이적인 리간드를 운반하거나, 선택적으로 특정 기관으로 향하는 경우, 생체 내에서 카바메이트 화합물을 목표 세포로 운반하는 것에 초점을 맞출 수 있다(예를 들어, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989 참고).
본 발명의 상기 약학 조성물은 염으로 제공될 수 있고 하이드로클로릭, 술포릭, 아세틱, 락틱, 타르타릭, 말릭, 숙시닉 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 여러 산과 함께 형성될 수 있다. 염은 수성 또는 다른 양성자성 용매에 대응하는 자유 염기 형태 보다 용해가 잘 되는 경향이 있다. 다른 경우에서, 바람직한 조제약은 예를 들어 어떠한 하기의 것 혹은 하기 모두를 함유할 수 있는 동결건조된 분말이다: 사용 전 완충제와 결합되는 1 mM-50mM 히스티딘, 0.1%-2% 수크로스, 2%-7% 만니톨, pH 범위 4.5 내지 5.5.
약학적으로 허용되는 염 및 에스테르는 약학적으로 허용되고 바라는 약학적 특성을 갖는 염 및 에스테르를 나타낸다. 이러한 염은 화합물 내에 존재하는 산성 양자(proton)가 무기 혹은 유기 염기와 반응할 수 있는 경우에 형성될 수 있는 염을 포함한다. 적절한 무기 염은 에를 들어 나트륨 및 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 및 알루미늄의 알카리 금속으로 형성된 것을 포함한다. 적절한 유기 염은 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N메틸글루카민 등의 아민과 같은 유기 염기로 형성된 것을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 또한 모(parent) 화합물 내의 아민 부가 유기 산(예컨데 하이드로클로릭 및 하이드로브로믹 산) 및 무기 산(예컨데 아세틱 산, 시트릭 산, 말레익 산, 그리고 메탄 술포닉 산 및 벤젠술포닉 산과 같은 알칸- 및 아렌-술포닉 산)과의 반응으로 형성된 산 첨가 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 에스테르는 화합물 내에 존재하는 카르복시, 술포닐옥시, 및 포스폰옥시 기로부터 형성된 에스테르를 포함한다. 두 개의 산성 기가 존재하는 경우, 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 모노-산-모노-염 또는 에스테르 또는 디-염 또는 에스테르일 수 있고; 유사하게 두 개 이상의 산성 기가 존재하는 경우 이러한 기의 일부 혹은 모두는 염화되거나 에스테르화될 수 있다.
본 발명에서 지명된 화합물은 염화되지 않거나 에스테르화되지 않은 형태, 또는 염화된 및/또는 에스테르화된 형태로 존재할 수 있고, 이러한 화합물의 명칭은 원래의 화합물(염화되지 않은 및 에스테르화되지 않은)과 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명은 화학식(I)의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태를 포함한다. 화학식 I 거울상체의 하나 이상의 결정 형태가 존재할 수 있고 이러한 것도 역시 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 임의로 카바메이트 화합물에 추가로 EDS 치료에 유용한 적어도 다른 하나의 치료제를 함유할 수 있다. 예를 들어 화학식 I의 카바메이트 화합물은 다른 활성화제 또는 흥분제 화합물과 고정 용량 조합(fixed dose combination)으로 투여를 단순화하여 물리적으로 결합될 수 있다.
약학 조성물 배합의 방법은 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Second Edition. Revised and Expanded. Volumes 1-3, Lieberman 등이 편집; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volumes 1-2, Avis 등이 편집; 및 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volumes 1-2. Lieberman 등이 편집; published by Marcel Dekker, Inc와 같은 여러 문헌에서 기술되어 왔으며, 이들의 전체 내용 및 모든 목적은 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.
상기 약학 조성물은 일반적으로 멸균, 실질적으로 등장의 그리고 미국의 식품의약품국의 우수의약품제조관리기준(Good Manufacturing Practice(GMP))의 규칙에 따라 배합된다.
투약 계획( dosage regimen )
본 발명은 포유류에서 카바메이트 화합물을 사용한 EDS 및 관련 증상의 치료 제공 방법을 제공한다. EDS 및 관련 증상의 치료를 제공하기 위해 필요한 카바메이트 화합물의 양은 치료학적 또는 약학적 유효량으로서 정의된다. 상기 투약 스케쥴 및 이러한 용도에 유용한 양, 즉 조제 또는 투약 계획(dosage regimen)은 질병의 단계, 환자의 물리적 상태, 연령 등을 포함한 다양한 요소에 의존할 것이다. 환자를 위한 투약 계획(dosage regimen)을 계산함에 있어서, 투여 형태가 또한 고려된다.
당해 기술분야의 숙련자는 불필요한 실험 없이 그 기술 및 본 명세서와 함께 본 발명의 실시를 위한 특정 치환 카바메이트 화합물의 약학적 유효량을 결정할 수 있을 것이다(예를 들어, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(Vols. 1-3, 1992)참고); Lloyd, 1999, The art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; and Picker, 1999, Dosage Calulation). 치료학적 유효량 또한 활성 성분의 어떠한 독성 또는 해로운 부작용이 임상적 관점에서 치료학적으로 유익한 효과에 의해 부담이 되지 않는 것이다. 이는 나아가 각각의 특정 환자, 특정 투여계획은 개별적인 필요 및 상기 화합물을 투여 혹은 감독하는 사람의 전문적인 진단에 의해 시간에 따라 평가되고 적절해야하는 것을 유념한다.
치료목적으로, 본 명세서에 개시된 상기 조성물 또는 화합물은 단일의 볼루스(bolus) 운반으로, 연장된 시간의 기간에 걸쳐 연속적인 운반으로, 또는 반복된 투여 프로토콜(예를 들어 매 시간, 매일 또는 매주 반복되는 투여 프로토콜)을 통해 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 배합물은 예를 들어 매일 1회 혹은 그 이상, 일주일에 3회, 또는 일주일에 1회 투여될 수 있다. 본 발명의 일 구현으로 본 발명의 상기 약학 배합물은 경구로 1회 혹은 2회 매일 투여한다.
이러한 문맥에서, 생물학적 활성 성분의 치료학적 유효량은 장기의 치료 방법 내에서 반복된 투약을 통해 EDS 및 관련 증상의 치료를 제공하는 임상적으로 주목할만한 결과를 가져오는 것을 포함할 수 있다. 이러한 문맥에서 투여량의 결정은 전형적으로 인간의 임상 시험이 뒤따르는 동물 모델 연구에 기초하고 피실험자에서 목표가 되는 징후 또는 증상의 발현 또는 심각성을 중대하게 감소시키는 유효 투여량 및 투여 프로토콜에 의해 안내된다. 이러한 점에서 적절한 모델은 예를 들어 쥣과 동물, 랫트, 돼지, 고양이, 인간이 아닌 영장류, 및 당해 기술분야에 알려진 다른 허용되는 동물 모델 환자를 포함한다. 택일적으로 유효 투여량은 시험관 내(in vitro) 모델을 이용하여 결정될 수 있다(예를 들어, 면역학적 및 조직병리학적 어세이).
이러한 모델을 이용하여, 치료학적 유효량의 생물학적 활성제 투여를 위한 적절한 농도 및 투여량(예를 들어 바라는 반응을 유도하기 위해 비강 내 유효한, 경피 내 유효한, 정맥 내 유효한, 또는 근육 내 유효한 양)의 결정을 위해 통상의 계산 및 조절이 전형적으로 요구된다.
본 발명의 예시적 구현으로, 본 화합물의 단일 투약 형태가 표준 투여 방법(standard administration regimens)에 따라 제조된다. 이러한 방식으로, 상기 조성물은 의사의 지시에 따라 보다 작은 투여량으로 적절히 세분화될 수 있다. 예를 들어, 포장된 분말, 바이알 또는 앰플 그리고 바람직하게는 캡슐 혹은 정제 형태로 단일 투약이 제조될 수 있다.
본 조성물의 이러한 단위 투약 형태에 존재하는 활성 화합물은 예를 들어 환자의 특정한 요구에 따라 단일 또는 다중의 매일 투약을 위한 약 10mg 내지 1 g 혹은 그 이상의 양으로 존재할 수 있다. 약 1g의 최소 매일 투여량에 의한 치료 계획의 시작으로, 보다 큰 혹은 보다 작은 투여량이 필요한지 여부의 결정에 카바메이트 화합물의 혈액 수준이 사용될 수 있다.
본 발명의 카바메이트 화합물의 유효량은 예를 들어 경구 또는 비경구 투여로 약 0.01mg/kg/dose 내지 약 150 mg/kg/dose으로 투여될 수 있다. 바람직하게, 투여는 약 1.0mg/kg/dose 내지 약 25mg/kg/dose, 더욱 바람직하게는 약 0.2mg/kg/dose 내지 약 18mg/kg/dose이다. 따라서, 본 명세서에서 기술된 투약 단위당 함유된 상기 활설 성분의 치료학적 유효량은 예를 들어, 평균 체중 70kg의 환자에 대해 약 1 mg/일 내지 약 7000 mg/일일 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 EDS 및 관련 증상의 치료를 제공하기 위한 키트를 제공한다. 치료에 이익이 되는 하나 혹은 그 이상의 화합물의 가능한 추가와 함께 본 발명의 하나 혹은 그 이상의 카바메이트를 포함하는 약학 조성물이 적절한 담체에 배합된 후, 적절한 용기에 놓여지고 EDS 및 관련 증상 치료의 제공을 위한 라벨이 붙여질 수 있다. 나아가, 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 다른 약이 또한 용기에 담겨지고 표시된 질병용 라벨이 붙여질 수 있다. 이러한 라벨은 예를 들어 각 약에 대한 양, 빈도 및 투여 방법과 관련한 지시를 포함할 수 있다.
상술한 발명은 명확한 이해를 위한 예로서 상세히 설명되었으며, 숙련자에게 특정의 변경 및 수정이 본 명세서에 포함되고 제한이 아닌 예를 위해 첨부된 청구항의 견지에서 불필요한 실험 없이 실시되는 것이 명백할 것이다.
연구 목적:
본 연구는 본 명세서에서 암페타민 및 코카인과의 직접 비교에서 시험 화합물의 급성 투여 후 랫트의 수면-각성 체제(organization)에서 "시험 화합물(TEST COMPOUND)"로 언급된 화학식 I의 페닐알킬아미노 카바메이트의 (D) 또는 (R) 거울상체, 특히 상기 화학식 Ib로 나타난 (R)-(베타-아미노벤젠프로필) 카바메이트라고도 불리는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀의 효과를 결정하기 위한 것이다.
랫트의 수면-각성 체제에서 시험 화합물의 활성 프로파일의 특성을 밝히기 위해, 신체 전체의 활동 수준이 동시에 기록되는 동안 대뇌 피질의 뇌파, 전기적 목 근육 활동, 및 다른 움직임을 기록하기 위해 동물에 전극을 장기간 끼웠다. 다음으로 그 효과가 두 개의 참고적인 정신자극 약인 코카인 및 암페타민에서 획득된 효과와 비교되었다. 수면-각성 체제의 변화가 이러한 수면다원기록검사적(수면다원기록검사(polysomnograph) 기록에 기초하여 확실하게 탐지될 수 있다. 변화 패턴의 후속적인 분석은 조사 대상 화합물이 어떠한 작용제에 가장 유사한지의 향정신성 작용제의 클래스를 예측하는 것으로 확인되었다(Ruigt, GS 등.(1993) Neuropsychobiology, 28(3):138-153 참고).
재료 및 방법
동물
본 실험은 수술 당시 무게가 240g-260g이며 Harlan(Borchen, Germany)에 의해 공급된 어른 수컷 Sprague Dawley 랫트에서 수행되었다. 동물은 IVC 선반에 맞는 풀-뷰(full-view) 플렉시유리 우리(25×33×18cm)(개별적으로 통풍되는 우리)의 흡음실(sound attenuated chamber)에 수용되었다. 연구를 수행하는 동안 랫트에는 확인 목적을 위해 마이크로 칩이 제공되었고 표준 실험용 먹이 및 임의로 이용가능한 수도의 물과 함께 제어되는 환경 조건에서 유지되었다: 22 ±2℃ 주변 온도, 상대 습도 60%, 12:12 빛-어둠 주기(12:00 시 내지 00:00까지 불을 켬; 빛의 강도 ~100lux).
수술
아이소플루란 흡입마취(Inhalation anesthesia) 하에서, 상기 랫트는 정위 장치(stereotaxic apparatus)에 고정되었다. 상기 두피의 타원형 부분이 제거되고, 노출된 두개골에서 골막이 제거되었다. 경막을 관통하지 않는 세 개의 작은 구멍을 두개골에 뚫어서 전두부 및 두정골의 뇌파(EEG) 다원기록을 위해 3 개의 고정 스테인리스 스틸 나사(직경 1mm)를 얻는다. 두 개의 전극을 정위적으로 시상 봉합의 각 측면에 위치시키고(정수리점(Bregma)으로부터 AP + 2 mm, L-2 mm; 및 AP-6mm, L3 mm), 반면 세 번째(참고) 전극은 소뇌 위에 나사로 고정한다. 앞니(incisor) 바는 Paxinos G.&Watson C. The Pat Brain in Stereotaxic Coordinates, Academic Press, San Diego, CA, U.S.A.(1998)의 정위적 도해서에 따라 귀 바 중심의 -5mm 아래에 위치한다.
안전도(electro oculogram, EOG) 및 근전도(electromyogram, EMG)의 기록을 위해, 스테인리스 스틸 와이어를 각각 안와 주위(peri-orbital)에 위치시키고 목덜미(nuckal) 근육에 삽입한다. 전극(스테인리스 스틸 와이어, 7N51465T5TLT, 51/46 Teflon Bilaney, Germany)을 핀(Future Electronics: 0672-2-15-15-30-27-10-0)에 연결하고 작은 삽입물(트랙 핀(track pin); Dataflex: TRP-1558-0000)을 8 구멍의 연결자에 맞춘다. 최종적으로, 상기 전극이 치과용 시멘트로 두개에 고정된다. 상기 동물은 개별적으로 수용되고 적어도 일주일 동안 회복을 위해 놓아둔다.
수면 기록 절차 및 약학적 시험
수술 10일 후, 상기 동물을 2 주 동안 우리에서 기록 절차에 길들인다. 상기 랫트는 규칙적인 간격으로 회전 이음쇠에 케이블로 연결하여 EEG, EOG 및 EMG 활동이 측정되는 동안 자유로운 움직임이 가능하도록 한다.
시험 시에 오직 요구되는 기준을 따르는 랫트, 즉 동물의 무게 300-700g, 좋은 다원기록 신호의 질, 재사용하는 경우 적어도 14일의 중지 기간, 및 연속적인 두 개의 시험 세션에서 낙제하지 않은 랫트만 사용하였다. 각 화합물에 대해, 두 개의 EEG 기록 세션이 4 개의 처리 상태에 임의로 배정된 수술한 32 개의 동물에서(처리 당 n=8 랫트) 수행되었다.
상기 최초 기록 세션은 14:00 시에 시작되고 염수 투여 후 16 시간 동안 지속된다(n=32 랫트). 두 번째 기록 세션은 염수 투여 후 동일한 기간 동안 상이한 투여량의 시험 화합물(1, 3 및 10 mg/kg), 코카인(3, 10 및 30 mg/kg i.p.), 또는 암페타민(3, 10, 30 mg/kg i.p.)에서 수행되었다. 모든 화합물을 염수에 용해하고 10-ml/kg-체중의 부피로 투여한다. 동일한 부피의 염수를 제어 조건에서 투여한다. 상기 EEG, EOG, EMG 신호 및 몸의 동작 활동은 16시간 동안 측정된다. 상기 데이타 의 입수는 샘플 속도 200Hz의 속도로 수행된다. 모든 신호는 MedCare(Iceland)에 의해 개발된 양극성 기록 시스템(Embla)을 지나 컴퓨터로 가며 컴퓨터를 신호 기록을 위한 다원기록(polygraphic) 워크스테이션(workstation)으로 바꾸는 소프트웨어 패키지(Somnologica, MedCare, Iceland)에 의해 운영된다.
수면-각성 체제 분석
자동화된 랫트 수면 분석 시스템을 화합물의 주입 후 연속하여 16 시간 동안에 적용한다. 오프라인에서 상기 수면-각성 단계화는 2-초 기(epoch) 마다 그리고 평균 30-분의 기간으로 수행되는 자동화된 형태이며, 5 EEG 진동 구역 값, 직접회로(integrated) EMG, EOG 및 몸의 활동 수준에 기초한다.
상기 구별 분석은 각각의 특정 EEG 기의 최종 수면 단계 지정을 위한 분류 규칙을 사용한다. 상기 여섯 개의 수면 단계는 능동 각성(active wakefulness, AW), 수동 각성(passive wakefulness, PW), 가벼운 서파수면(light slow wave sleep, ISWS), 깊은 서파수면(dSWS), 중간 단계(IS) 또는 급속 안구 운동 수면(rapid eye movement sleep, REMS)을 나타내는 것으로 분류된다. 요약하면, 상기 상이한 불면 상태가 하기와 같이 특정된다: AW, 저-전압 속파 EEG 활동, 높은 EMG 활동, 여러 안구 운동 및 높은 신체 활동; PW, 저-전압 속파 EEG 활동, 높은 내지 중간의 EMG 활동, 여러 안구 운동 및 신체 활동의 결여; ISWS, 저-전압 속파에 의해 중단된 고-전압 느린 대뇌피질 파 및 감소된 EMG 활동; dSWS, EMG, EOG 및 신체 활동이 결여되며 EEG에서 연속적인 고-진폭 느린-파 활동; IS: EOG 및 신체 활동이 결여되며 세타 리듬을 갖는 과도 스핀들 활동(transient spindle activity); REMS: 정기적인 세타 리듬을 갖는 저-전압 속파 대뇌피질 파, 빠른 안구 운동이 존재하고 근육 및 신체 운동이 결여됨.
점수는 EEG 신호와 동시에 기록되고 상기 시스템이 자동으로 각 단계에서의 시간의 양, 수 및 각 불면증 상태 에피소드의 지속기, ISWS, dSWS 및 REMS의 잠복기, 및 한 단계에서 다른 단계로 전환되는 수와 같은 다른 수면-각성 매개변수를 계산한다. 각 수면 단계에서, 잠복기는 기록을 시작하는 시간과 적어도 30초간 지속되는 첫 번째 수면 기간이 나타나는 기간 사이의 시간으로 정의된다.
통계학적 분석
각 불면 단계(AW, PW, ISWS, dSWS, IS 및 REMS)에서 시간의 흐름이 기록 기간의 백분율로 표현된다. 획득된 데이타의 통계학 상의 분석은 대조군과 비교하여 Wilcoxon-Mann-Whitney 순위 합 검정에 후속적인 30-분 기간 당 분산의 비모수적 분석에 의해 수행되었다.
시험 화합물의 효과
시험 화합물의 투여는 수면-각성 단계 분포에 중요한 변화를 가져온다.
수면-각성 구조의 약간의 변형이 상기 화합물의 최소 투여량(3 mg/kg i.p.)의 투여 후 16 시간의 기록 기간 동안 관찰되었다. 약한 수면(light sleep) 총합의 증가(+26%, p<0.05) 및 약한 수면뿐만 아니라 깊은 수면으로부터 각성으로에 대한 증가된 경향(+ 46%, p<0.001; +15%, p<0.005; 각각)이 관찰되어 상기 화합물의 투여 후 수면 분열의 경향(p<0.005)을 나타냈다(표 4 참고).
10 mg/kg i.p.투여량의 시험 화합물은 약한 수면 총 기간에서 약간의 증가(+24%, p<0.05)와 REM 수면으로부터 활동 각성으로의 전환에서 중대한 증가(+16%, p<0.05)와 관련된 수면 각성 조직의 변화를 가져왔다(표 2 및 4 참고). 초기 90분의 기록 기간 동안 활동 각성 시간의 증가에 이익이 되는 깊은 잠 지속기의 중대한 감소가 관찰되었다(p<0.05).
시험 화합물의 최고 투여량(30 mg/kg i.p.)은 수면-각성 주기 분포에서 현저한 변화를 가져왔다. 주입 후 16 시간의 기록 기간에 걸쳐 능동 각성의 두드러진 총 시간의 감소(+19%, p<0.05), 수동 각성(-29%, p<0.05), 약한 수면(-20%, p<0.05)뿐만 아니라 REM 수면(-25%, p<0.05)의 총시간의 감소가 관찰되었다. 나아가, 총 수면 시간과 비교할 때, 시험 화합물은 깊은 수면 시간의 증가 및 REM 수면 시간의 감소를 유발한다(p<0.05)(표 4 참고).
시험 화합물 투여 후 최초 3 시간 동안에 능동 각성의 중대한 향상이 관찰되었다(p<0.01). 동시에, 수면 시간이 예를 들어 약한 수면(p<0.01), 깊은 수면(p<0.01) 및 REM 수면(p<0.01)이 크게 감소하고 특히 시험 화합물 투여 후 3 시간 후 깊은 수면 증가의 반발효과(rebound effect)가 후속되었다. 상기 후자의 효과는 기록의 빛 기간 동안 약 7시간 동안 지속된다. 시험 화합물 활동의 개시는 거의 즉시 즉 투여 후 최초 30 분 주위인 것에 유의한다.
총 능동 각성 시간의 증가 및 수동 각성, 약한 수면 및 REM 수면의 감소는 이러한 수면-각성 단계의 기(epochs)의 증가(+19%, p<0.05), 및 감소(-30%, p<0.05; -23%, p<0.05; -24%, p<0.01)에 각각 기인한다. 그러나, 이러한 수면 각성의 평균 지속기는 변경되지 않았다. 묘사된 바와 같이(표 4 참고) 30 mg/kg에서 시험 화합물은 약한 수면 및 REM 수면의 각성을 향한 전환을 증가시키고(p<0.05) 따라서 수면 분해의 징후를 제안한다. 수면 잠복기의 실험은 시험 화합물 투여에 후속적인 중대한 변화를 나타냈다(표 1 참고). 10 및 30 mg/kg의 시험 화합물은 REM 수면 개시 잠복기의 중대한 연장을 가져왔다.
코카인의 효과
시험된 최고 투여량으로 코카인 투여 후 수면 구조의 주요 변화, 즉 치료에 후속적인 16 시간 동안의 기록 동안 능동 각성의 총 지속기 증가(+14%)에 이익이 되는 REM 수면의 총 시간 감소(-18%) 가 관찰되었다. 나아가, 상이한 투여량에서 총 수면 시간뿐만 아니라 수면에서 각성으로의 전환 수에 대한 코카인의 효과가 관찰되지 않았다.
10 mg/kg 투여량에서의 코카인은 처리 후 3 시간에 걸쳐 능동 각성의 지속기에 중대한 증가를 가져온다(0.5시간: +111%, p<0.001; 1시간: +500%, p<0.001; 1.5 시간: + 312%, p<0.001; 2시간: +120%, p<0.001; 2.5 시간: +166%, p<0.001; 3 시간: +77%, p<0.001). 동시에, 약한 수면뿐만 아니라 깊은 수면의 시간도 기록 시간의 최초 2 시간 동안 감소하였다(각각 0.5시간: -100% 및 90%, p<0.001; 1시간: -99% 및 -100%, p<0.001; 1.5시간: -87% 및 -99%, p<0.001; 2시간: -25% 및 -70%, p<0.05 및 p<0.001). 나아가, 상기 REM 수면의 지속기가 투여 후 초기 3 시간의 기간 동안 중대하게 감소하였다(0.5시간, 1시간: 각각 -100%, p<0.001; 2시간:-87%, p<0.001; -2.5시간: -47%, p<0.00; 3시간;-78%, p<0.001).
10mg/kg 투여량의 코카인 투여에 후속적으로 이 단계의 평균 지속기가 영향을 받지 않은 반면, 능동 각성의 증가량은 증가한 기(epoch)의 수의 결과에 기인한다(0.5시간: +111%, p<0.001; 1시간:+500%, p<0.001; 1.5시간:+312%, p<0.001; 2시간: +119%, p<0.001; 2.5시간: +166%, p<0.05; 3시간: +77%, p<0.001)
기록 기간의 초기 2시간 동안 약한 수면 및 깊은 수면 시간의 감소는 이러한 단계의 기(poch)의 수 감소에 기인한다(각각, 0.5시간: -100% 및 -100%, p<0.001; 1시간: -99% 및 -100%, p<0.001; 1.5시간: -87% 및 -100%, p<0.001; 2 시간: -22% 및 -38%, p<0.05). 유사하게, 초기 3시간 동안 REM 수면 시간의 감소는 각각 상기 단계의 기(epoch) 수의 감소로부터 유래한다(0.5시간, 1시간: 각각 -100%, p<0.001; 2시간: -87%, p<0.001; -2.5시간: -47%, p<0.00; 3시간: -78%, p<0.001).
표 1에 나타난 바와 같이, REM 수면 개시 잠복기는 투약량 의존적으로 영향받는다(0<0.05).
암페타민의 영향
16시간의 총 기록 기간 동안, 1, 3, 및 10mg/kg에서 암페타민은 수면-각성 체제에 중요한 변화를 가져온다. 암페타민은 투약량-의존적으로 능동 각성 시간(+27%, p<0.05; +47%, p<0.001; +66%, p<0.001), 깊은(반발)수면(+73%, p<0.05; +91%, p<0.05; +66%, p<0.001)을 증가시키고, 약한 수면(-35%, p<0.05; -49%, p<0.05; -51%, p<0.001), 및 REM 수면(-4%; -22%, p<0.05; -41%, p<0.001)의 총 시간을 각각 감소시킨다(표 2 참고). 나아가, 운반체(vehicle)와 비교하면, 3 내지 10 mg/kg에서 암페타민은 비례적으로 총 수면 시간(p<0.001) 및 약한 수면 시간을 감소시키는 반면, 상기 화합물은 총 수면 시간과 비교할 때 깊은 수면의 비율을 증가시킨다(p<0.05)(표 3 참고). 1, 3, 및 10 mg/kg의 암페타민 투여에 후속적인 능동 각성 및 깊은 수면에서의 큰 증가는 능동 각성 기(epoch)(각각 +27%, p<0.05; +47%, p<0.001; +66%, p<0.001) 및 깊은 수면 기(+73%, p<0.001; +91%, p<0.001; +66%, p<0.001)의 수 증가의 결과이다. 능동 각성의 평균 지속기가 상기 화합물의 다른 투여량에 따라 변경되지 않는 반면, 깊은 수면 단계의 평균 지속기는 상기 화합물의 3 및 10 mg/kg에 따라 감소된다(-19%, p<0.05; -30%, p<0.05).
1, 3, 및 10mg/kg의 암페타민 투여 후 약한 SWS 및 REM 수면의 총 시간 감소는 약한 수면 기(각각 -35%, p<0.05; -49%, p<0.001; -51%, p<0.001), 및 REM 수면 기(각각 -4%; -22%, p<0.05; -41%, p<0.001)의 수 감소에 기인한다. REM 수면 단계의 평균 지속기는 감소하는 반면(각각 -16%, p<0.05; -23%, p<0.05; -36%, p<0.05), 상기 매개변수는 약한 수면에 대해서는 중대하게 변화되지 않는다. 암페타민은 3, 4, 및 6시간의 기간 동안 분명한 투여량-의존 형태로 능동 각성을 향상시킨다(각각 1, 3, 및 10mg/kg; p<0.05). 동시에, 약한, 깊은 및 REM 수면 지속기에서 투여량 의존 감소가 투여 후 3, 4, 6 시간의 기간에 걸쳐 관찰되었다(각각, p<0.05).
암페타민은 깊은 수면 단계의 시간에서 이상(biphasic) 효과를 가지며, 즉 깊은 수면 단계의 시간은 투여 후 3-6 시간 동안 크게 감소하고 그 후 반발 효과와 유사하게 기록의 빛(light) 기간 동안 증가한다.
표 1에서 나타난 바와 같이, 암페타민은 수면 단계들의 개시 잠복기 연장에 의해 수면 매개변수에 중대하게 영향받는다(p<0.001).
결과:
불면증 단계의 작은 변화가 시험 화합물을 3 및 10 mg/kg의 투여량으로 투여 후 관찰되었다. 그러나, 30 mg/kg의 시험 화합물 처리는 투여 후 초기 3 내지 4 시간 동안 약한 수면, 깊은 수면 및 REM 수면에서 시간이 흐름에 따라 능동 각성을 강하게 증가시킨다. 깊은 수면 시간이 증가함에 따라 반발 효과가 화합물 투여 후 4-10시간 사이에서 나타나며, 점차 사라진다. 나아가, 시험 화합물은 다른 수면-각성 매개변수에 영향을 미치며; 더 상세하게 이는 약한 수면 및 REM 수면으로부터 각성으로 전환하는 수를 중대하게 증가시킬 뿐만 아니라 REM 수면 개시의 잠복기를 연장 시킨다.
1 및 3 mg/kg의 투여량으로 투여된 코카인은 수면-각성 체제에 약한 영향을 미친다. 반대로, 10mg/kg의 코카인은 상기 화합물의 투여 후 초기 3 내지 4 시간 동안 능동 각성을 중대하게 향상시키고 서파수면 및 REM 수면을 감소시킨다. 모든 수면 잠복기가 증가되었다. 암페타민은 투여 후 3 내지 8 시간 동안 투여량-의존적으로 각성을 증가시키고 모든 수면 단계를 감소시킨다. 분명한 투여량-의존 반발 효과가 깊은 수면에서 관찰되었다. 추가로, 모든 수면 단계의 잠복기가 중대하게 증가하였다.
결론
본 발견은 복강내 주사 후 거의 즉시 시험 화합물이 적어도 4 시간 동안 피크와 함께 투여 후 2 시간 주변에서 지배적으로 활성인 것을 나타낸다. 시험된 3mg/kg의 최소 투여량의 수면-각성 체제에 대한 작은 효과만이 관찰되었다. 중간(10 mg/kg)의 그리고 더욱 상세하게 시험된 30mg/kg 투여량보다 높은 투여량에서 수면 매개변수의 변화가 관찰되었다. 기록 기간의 초기 3 시간 동안 가장 분명한 상기 수면-각성 분포의 변화는 수동 각성, 약한 수면, 깊은 수면 및 REM 수면 시간이 감소된 반면, 크게 증가된 능동 각성 시간에 의해 특정되었다. 흥미롭게도, 시험 화합물은 깊은 수면 단계 기간의 7 시간까지의 현저한 증가와 관련된 회복 깊은 수면(recovery deep sleep)의 반발 효과를 유발한다.
상기 비교 연구에서 관찰된 효과는 시험 화합물이 30mg/kg에서 투여 초기에 정신자극제-유사 특성을 나타내는 반면 후속적으로 수면 항상성에 대한 잠재적인 2차적 효과를 향한 깊은 수면 향상 지점에서 나타난 바와 같이 수면 성향을 증가시키는 것을 명백하게 나타낸다.
상기 모든 시험 화합물 프로파일의 30 mg/kg에서의 효과는 최소량의 시험된 1mg/kg 양의 암페타민 투여에 후속적으로 관찰된 프로파일과 효과 패턴, 크기 및 지속기 모두에서 주목할만하게 유사하다.
따라서, 시험 화합물은 랫트에서 주사 후 즉시 중추적인 활성을 나타내며 복강내(i.p.) 투여 2 시간 후 주변에서 효과에서의 기능적인 피크와 함께 수면-각성 체제의 변화로 표현된다. 상기 발견은 시험 화합물이 양상성(biphasic) 효과, 즉 초기 각성의 증가 및 수면의 감소에 후속적으로 (깊은)수면의 증가를 가져오는 것을 나타내며, 이는 반발 효과와 매우 유사하고 4-10 시간 동안 지속된다. 이러한 발견은 수면-각성 체제에 대해 정신자극 약의 투여, 보다 상세하게는 시험된 최소 투여량(즉 1 mg.kg)의 암페타민에 후속적으로 관찰된 효과와 매우 유사하다. 결과적으로, 결과는 시험 화합물이 투여 후 즉시 자극제-유사 특성을 갖는 것을 나타낸다.
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Figure 112008001561634-PCT00010
Figure 112008001561634-PCT00011
Figure 112008001561634-PCT00012
인용된 참고문헌
본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌은 각 문헌 또는 특허 또는 특허 출원이 특정적으로 그리고 개별적으로 그 전체 내용 및 목적이 참고문헌으로 편입되는 것으로 지시된 것과 동일한 정도로 그 전체 내용 및 모든 목적이 참고문헌으로 편입된다.
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본 발명은 본 출원에 기재된 특정한 구현에 의해 제한되지 않으며, 이는 발명의 각 구현에 대한 하나의 예로 의도되었다. 본 발명에 대한 많은 수정 및 변경이 그 기술적 사상에 기초하여 이루어질 수 있으며, 이는 당해 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 본 명세서에서 열거된 것에 추가적으로 본 발명의 견지 내에서 기능적으로 동등한 방법 및 장치는 앞선 기술 및 수반된 도면으로부터 당해 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 이러한 수정 및 변경은 첨부된 청구항의 견지에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (19)

  1. 치료가 필요한 환자에게 약학적 유효량의 화학식(I) 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 투여를 포함하는, 주간수면과다증(EDS) 치료 방법:
    Figure 112008001561634-PCT00013
    (I)
    여기서 R은 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐, 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리프루오로메틸, 및 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 티오알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우 R이 동일하거나 다를 수 있는 것을 조건으로 하며;
    R1 및 R2는 서로 동일하거나 다를 수 있고 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3 내지 7 탄소 원자의 시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; R1 및 R2는 결합하여 수소, 알킬, 및 아릴 기로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 5 내지 7-원자 헤테로고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 고리 화합물은 1 내지 2 질소 원자 및 0 내지 1 산소 원자를 포함할 수 있고, 상기 질소 원자는 서로 직접적으로 연결되거나 또는 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않는다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 R은 수소이고 x=1인 것을 특징으로 하는 주간수면과다증(EDS) 치료 방법.
  3. 제 1항에 있어서, R, R1 및 R2은 모두 수소로부터 선택되고 x=1인 것을 특징으로 하는 주간수면과다증(EDS) 치료 방법.
  4. 다른 거울상체가 실질적으로 프리(free)인 화학식 I의 거울상체(enantiomer) 또는 화학식 I의 하나의 거울상체가 우세한 거울상체 혼합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 약학적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 주간수면과다증(EDS) 치료 방법:
    Figure 112008001561634-PCT00014
    (I)
    여기서 R은 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐, 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리프루오로메틸, 및 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 티오알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 다를 수 있는 것을 조건으로 하며;
    R1 및 R2는 서로 동일하거나 다를 수 있고 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3 내지 7 탄소 원자의 시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; R1 및 R2는 결합하여 수소, 알킬, 및 아릴기로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 5 내지 7-원자 헤테로고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 고리 화합물은 1 내지 2 질소 원자 및 0 내지 1 산소 원자를 포함할 수 있고, 상기 질소 원자는 서로 직접적으로 연결되거나 또는 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않는다.
  5. 제 4항에 있어서, Rx는 수소인 것을 특징으로 하는 주간수면과다증(EDS) 치료 방법
  6. 제 4항에 있어서, Rx, R1 및 R2는 모두 수소로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 주간수면과다증(EDS) 치료 방법
  7. 제 4항에 있어서, 상기 화학식 I으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 거울상체는 약 90% 이상의 양으로 우세한 것을 특징으로 하는 주간수면과다증(EDS) 치료 방법.
  8. 제 4항에 있어서, 상기 화학식 I으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 거울상체는 약 98% 이상의 양으로 우세한 것을 특징으로 하는 주간수면과다증(EDS) 치료 방법.
  9. 제 4항에 있어서, 상기 화학식 I로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 거울상체는 화학식 Ia
    화학식 Ia
    Figure 112008001561634-PCT00015
    로 구성된 그룹으로부터 선택된 거울상체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르인 것을 특징으로 하는 주간수면과다증(EDS) 치료 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 화학식 Ia로 이루어진 그룹으로부터 선택된 거울상체는 (R) 또는 (D) 거울상체인 것을 특징으로 하는 주간수면과다증(EDS) 치료 방법.
  11. 제 9항에 있어서, 상기 화학식 Ia로 이루어진 그룹으로부터 선택된 거울상체는 (S) 또는 (L) 거울상체인 것을 특징으로 하는 주간수면과다증(EDS) 치료 방법.
  12. 제 9항에 있어서, 상기 화학식 Ia로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 거울상체는 약 90% 이상의 양으로 우세한 것을 특징으로 하는 주간수면과다증(EDS) 치료 방법.
  13. 제 4항에 있어서, 상기 화학식 I으로 구성된 그룹으로부터 선택된 상기 하나의 거울상체는 약 98% 이상의 양으로 우세한 것을 특징으로 하는 주간수면과다증(EDS) 치료 방법.
  14. 제 4항에 있어서, 다른 거울상체가 실질적으로 프리(free)인 화학식 I의 거울상체(enantiomer)는 화학식 Ib의 (D) 또는 (R) 거울상체이거나, 화학식 Ib의 (D) 또는 (R) 거울상체가 우세한 거울상체 혼합물인 것을 특징으로 하는 주간수면과다증(EDS) 치료 방법.
    Figure 112008001561634-PCT00016
    화학식 Ib (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트(O-카바모일-(D)-페닐알라니놀)
  15. 제 14항에 있어서, 상기 화학식 Ib (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트(O-카바모일-(D)-페닐알라니놀)의 거울상체는 약 90% 이상의 양으로 우세한 것을 특징으로 하는 주간수면과다증(EDS) 치료 방법.
  16. 제 14항에 있어서, 상기 화학식 Ib (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트(O-카바모일-(D)-페닐알라니놀)의 거울상체는 약 98% 이상의 양으로 우세한 것을 특징으로 하는 주간수면과다증(EDS) 치료 방법.
  17. 제 14항에 있어서, 상기 EDS의 원인은 중추신경계(CNS) 병적 이상, 뇌졸증, 기면증, 특발성 중추성 수면과다증; 수면 부족, 수면성 무호흡, 폐쇄성 수면 무호흡증(obstructive sleep apnea), 불충분한 야간 수면, 만성 통증, 급성 통증, 파킨슨병, 요실금, 다발성경화증 피로(multiple sclerosis fatigue), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 알츠하이머 장애, 주요 우울증, 쌍극성장애 및 허혈성 심장(cardiac ischemia); 환경에 의한(시차증, 교대근무) 신체 일주기 조절(circadian pacemaker)의 불균형; 및 진정제(sedating drug)로 이루어진 그룹부터 선택되는 것을 특징으로 하는 주간수면과다증(EDS) 치료 방법.
  18. 제 14항에 있어서, 상기 EDS의 원인은 기면증(narcolepsy)인 것을 특징으로 하는 주간수면과다증(EDS) 치료 방법.
  19. 제 14항에 있어서, (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트 또는 (O-카바모일-(D)-페닐알라니놀) 거울상체의 약학적 유효량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 300 mg/kg/dose인 것을 특징으로 하는 주간수면과다증(EDS) 치료 방법.
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