ES2435403T3 - Tratamiento de trastornos del sueño y vigilia - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono,halógeno seleccionado de F, Cl, Br y I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, ytioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono; x es un entero de 1 a 3, con la condición que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3; R1 y R2 puede ser igual o diferente uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste dehidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R1y R2 se puede unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un elemento seleccionado del grupoque consiste de grupos hidrógeno, alquilo, y arilo, en donde el compuesto cíclico puede comprender 1 a 2 átomos denitrógeno y 0 a 1 átomo de oxígeno, en donde los átomos de nitrógeno no se conectan directamente uno con el otroo con el átomo de oxígeno; para uso en un método para tratar Somnolencia Diurna Excesiva (EDS) en un sujeto ennecesidad de dicho tratamiento.

Description

Tratamiento de trastornos del suefo y vigilia

5 ANTECEDENTES DE LA INVENCION

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invencion se relaciona de manera general con los campos de farmacologia, neurologia y siquiatria y con metodos para tratar trastornos del suefo y vigilia. Mas especificamente, esta invencion proporciona ciertos compuestos de carbamato para uso en metodos de tratamiento de trastornos del suefo y vigilia que incluyen

10 somnolencia diurna excesiva y somnolencia patologica.

DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA

La somnolencia Diurna Excesiva (EDS) o somnolencia patologica se refiere a somnolencia excesiva durante el dia asociada con una amplia variedad de trastornos del suefo y vigilia. Estos trastornos pueden ser trastornos primarios del suefo tal como narcolepsia o pueden ser el resultado de alguna otra afeccion medica que tiene un efecto

15 adverso en patrones de suefo.

La Somnolencia Diurna Excesiva (EDS), es la queja principal de pacientes vistos en clinicas de suefo, que afecta hasta 12% de la poblacion general. Los efectos de EDS pueden ser debilitamiento e incluso amenaza para la vida. Los pacientes con EDS pueden exhibir trastornos sicosociales, bajo rendimiento en el trabajo o desempefo academico, y aumento en el riesgo de accidentes. El diagnostico diferencial de EDS requiere evaluaciones objetivas,

20 tal como polisomnografia y la Prueba Multiple de Latencia de Suefo.

Existen cuatro causas principales de EDS: (1) anormalidades patologicas del sistema nervioso central (SNC), tal como narcolepsia e hipersomnia idiopatica del SNC; (2) deficiencias cualitativas y cuantitativas del suefo, tal como apnea del suefo, apnea del suefo obstructiva y suefo nocturno insuficiente, debido a por ejemplo dolor agudo y cronico que resulta de diversas afecciones multiples que incluyen enfermedad de Parkinson, incontinencia urinaria,

25 fatiga por esclerosis multiple, ADHD, trastorno de Alzheimer, Depresion Mayor, Trastorno Bipolar e isquemia cardiaca; (3) desajustes del marcapasos circadiano del cuerpo con el ambiente (por ejemplo desfase de horario o trabajo por turnos); y (4) farmacos, que pueden aumentar somnolencia ya sea terapeuticamente o como un efecto colateral.

Dependiendo de la etiologia, las estrategias de manejo para EDS incluyen extension de tiempo en cama, siestas,

30 cirugia, diversos dispositivos medicos (por ejemplo, aparatos bucales, presion positiva continua de las vias respiratorias), y farmacoterapia.

La fatiga y somnolencia excesiva tambien son sintomas comunes de un trastorno depresivo mayor y otros trastornos de humor tal como Trastorno Bipolar, y pueden tener efectos colaterales adversos asociados con terapia con farmaco antidepresivo o pueden tener sintomas residuales tratados inadecuadamente con terapia con

35 antidepresivos. Adicionalmente, los pacientes algunas veces sufren de efectos colaterales relacionados con el suefo asociados con el retiro de terapia de antidepresivos.

La narcolepsia es una causa comun de EDS y es un trastorno neurologico incapacitante que primero fue reconocido hace 118 afos por Gelineau, J. B. (De la narcolepsy, Gazette des Hopitaux Paris (1880) 53: 626-628). La narcolepsia es un trastorno cronico caracterizado por ataques intermitentes de suefo, persistentes, Somnolencia

40 Diurna Excesiva y manifestaciones del suefo con movimiento rapido anormal ocular ("REM"), tal como periodos REM de inicio de suefo, cataplejia, paralisis en el suefo y alucinaciones hipnagogicas, o ambos. La mayoria de pacientes con narcolepsia tambien han interrumpido el suefo nocturno.

Para revision de narcolepsia, vease generalmente Chokroverty, S. (ed.), Sleep Disorders Medicine: Basic Science, Technical Considerations, and Clinical Aspects, 2 2da edicion, Butterworth Heinemann, Boston, Mass. U.S.A. 1999;

45 Aldrich, M., Sleep Medicine, Oxford University Press, New York, N.Y. U.S.A. 1999; Vgnotzas, A. N. et al., Annu. Rev. Med. (1999) 50:387-400; y Guillenminault, C., Narcolepsy Syndrome in Principles and Practice of Sleep Medicine, 2da edicion (Kryger, M. H., et al. (eds.), (1. B. Saunders Philadelphia, Pa. U.S.A. 1989), paginas 338-246).

Los sintomas de narcolepsia incluyen Somnolencia Diurna Excesiva (EDS), alucinaciones hipnagogicas e hipnopompicas (alucinaciones durante transiciones dentro y fuera del suefo, respectivamente), cataplejia (perdida

repentina y reversible del tono muscular), paralisis del suefo (una incapacidad de moverse al inicio del suefo o despertar) y suefo REM al inicio del suefo (Guilleminault, C. 1989). En narcolepticos, ocurre suefo en momentos inapropiados y en situaciones peligrosas y vergonzosas. Aunque el tiempo de suefo total es cerca al normal, el suefo nocturno se interrumpe por despertares frecuentes (Mitler, M. et al., Psych Clin. N. Amer. (1987) 10:593-606).

5 La cataplejia, una paralisis temporal, parcial o completa debido a una perdida repentina del tono muscular, con conciencia intacta, se activa normalmente mediante emociones fuertes repentinas, tal como aquellas acompafadas de risa, ira y verguenza. En algunos pacientes, el estado de cataplejia, o periodos de perdida repetitiva del tono muscular, ocurre y puede finalizar durante horas o dias.

Tambien se ha reportado que la narcolepsia ocurre en otros animales y se ha estudiado mas intensamente en

10 caninos (Foutz, A. S., et al., (1979) Sleep 1:413-421; Nishino, S. y Mignot, E. (1997) Prog. Neurobiol. 52:27-78; Cederberg, R., et al., (1998) Vet. Rec. 142, 31- 36). La narcolepsia canina en Doberman pinschers y Labrador Retrievers se transmite como un rasgo recesivo autosomico de gen no aparentemente unico con penetracion completa, canarc-1 (Foutz, A. S., et al., (1979) Sleep 1:413-421; Baker, T.L. and Dement, 1. C. (1985), Canine narcolepsy-cataplexy syndrome: evidence for an inherited monoaminergic-cholinergic imbalance in Brain

15 Mechanisms of Sleep, D. J. McGinty, R. Drucker-Colin, A. Morrison, y P. L. Parmeggiani, eds. (New York: Raven Press), pagina 199-233).

Un gran numero de estudios fisiologicos y farmacologicos han demostrado similitud cercana entre narcolepsia humana y canina (Baker, T. L. y Dement, 1. C. (1985) y Nishino, S. y Mignot, E. (1997)). Estos animales tienen todos los sintomas principales que definen narcolepsia en humanos, que incluyen episodios de cataplejia.

20 Los narcolepticos caninos tambien exhiben Somnolencia Diurna Excesiva y periodos de suefo interrumpidos (Kaitin,

K. I. et al., Electroenceph. Clin. Neurophysiol. (1986) 64:447-454). Los antagonistas colinergicos bloquean la cataplejia en narcolepticos caninos y humanos (Delashaw et al., (1979) Exp. Neurology 66:745-757). Los bloquedores a1 (tal como prazosina) exacerban la cataplejia en perros y humanos y pueden producir estado cataplejico en ambas especies (Mignot et al., (1988) Brain Res. 444:184-188; Guilleminault et al., (1988) The Lancet

25 2: 511).

Los farmacos utilizados para tratar cataplejia y somnolencia excesiva en humanos tambien son efectivos en perros narcolepticos (Baker and Dement, 1985). La narcolepsia usualmente no se desarrolla hasta la adolescencia en humanos, pero se puede ver tan temprano como tres o tan tardio como 45 afos de edad o mas (Yoss and Daly, (1960) Pediatrics 25:1025-1033; Billiard, (1985) Ann. Clin. Res 17:220-226). La aparicion de cataplejia, como una

30 variable proxy para el inicio de narcolepsia/cataplejia, en narcolepsia canina, se desarrolla entre la 4 y 24 semanas de edad.

Aproximadamente 250,000 Americanos tienen narcolepsia (Aldrich, M. S., New Eng. J. Med. (1990) 323:389-394). Aunque se han reportado casos familiares de narcolepsia, la mayor parte de ocurrencias en humanos son esporadicas, y el trastorno se considera de manera general que es multigenico e influenciado ambientalmente

35 (Honda, Y., y Matsuki, K., Genetic Aspects of Narcolepsy in Handbook of Sleep Disorders, M. Thorpy (ed.) (Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y. 1990), paginas 217-234). Un factor genetico de predisposicion es un alelo HLA-DQ especifico, HLA-DQB1*0602 (Matsuki, K., et al., (1992) Lancet 339: 1052. Mignot, E., et al., (1994) Sleep 17: S60-S67; Mignot, E. (1998) Neurology 50:S16-S22). Aproximadamente 95 % de los narcolepticos tienen este haplotipo HLA, comparado con solo 30 % de la poblacion general (Aldrich, M. S., New Eng. J Med. (1990) 323:389-394).

40 Se ha reportado un mecanismo autoinmunitario en algunas enfermedades asociadas con HLA tal como diabetes juvenil, enfermedad celiaca, lupus eritematoso sistemico y artritis reumatoide (Sinha, A. et al., Science (1990) 248: 1380-1388); sin embargo, todos los intentos hasta la fecha han fallado en probar la hipotesis autoinmunitaria para narcolepsia (Mignot, E., et al., Adv. Neuroimmunol. (1995) 5:23-37).

Se ha reportado recientemente que la narcolepsia se une a la disfuncion del sistema de peptido de hipocretina (Hcrt)

45 (orexina) recientemente descubierto. Este informe se basa en una eliminacion en los transcriptos del gen de receptor 2 hipocretina (Hcrtr2) en Dobermans y Labradores narcolepticos (Lin, L. et. al., Cell (1999) 97:365-376). Chemelli et al. crea ratones transgenicos Hcrt que tienen anormalidades de control de suefo que tambien se parecen a aspectos de narcolepsia (Chemelli, R. M. et al., Cell (1999) 98: 437-451).

La narcolepsia requiere el manejo a largo plazo de los sintomas (Fry, J., Neurology (1998) 50 (2 Suppl 1):S8-15).

50 Las intervenciones pueden ser no farmacologicas, tal como cambios en el estilo de vida, y farmacologicas, para alivio de somnolencia diurna, cataplejia, paralisis del suefo, alucinaciones hipnagogicas, y/o alucinaciones hipnopompicas.

El tratamiento de narcolepsia farmacologico ha dependido del uso de estimulantes del sistema de nervioso central (SNC) para aumentar vigilia o para reducir el numero y severidad de ataques cataplejicos o alucinaciones hipnagogicas. Los estimulantes del SNC pueden ser efectivos en aliviar la somnolencia de narcolepsia; sin embargo, son necesarias dosis extremadamente altas para restaurar el estado de alerta a niveles normales (Mitler, M. et al., Sleep (1993) 16:306-317). Dichas dosis pueden tener efectos colaterales muy peligrosos.

Debido a estos efectos colaterales, la mayoria de narcolepticos utilizan estimulantes solo cuando se necesitan

5 absolutamente o utilizan continuamente dosis de bajo nivel no capaces de restaurar niveles normales de estado de alerta. En ocasiones se pueden emplear "dias de descanso de farmaco" periodicos para mantener la efectividad de los estimulantes (Mitler, M. S. Sleep (1994) 17:S103-S106). Las siestas frecuentes pueden ser efectivas para permitir periodos de estado de alerta en vigilia (Aldrich, M. S., Neurology (1992) 42(S6): 34-43). La cataplejia algunas veces se puede tratar exitosamente con antidepresivos triciclicos o inhibidores de recaptacion de serotonina

10 selectiva (SSRI), entre otras medicaciones. Ambos farmacos antidepresivos triciclicos y SSRI todos parecen actuar al producir metabolitos que activan receptores noradrenergicos (Nishino, S. et al., Sleep (1993) 16: 706- 712; Mignot,

E. et al., Psychopharmacology (1993) 113:76-82). Incluso con estos tratamientos, los accidentes debido a somnolencia y cataplejia son comunes y los logros educativos y profesionales se reducen significativamente en narcolepticos (Broughton, 1. A. y Broughton, R. J., Sleep (1994) 17:S45-S49).

15 La Somnolencia Diurna Excesiva (EDS) o somnolencia patologica, si se debe a narcolepsia u otras causas, incapacita y es potencialmente peligrosa debido a que produce episodios de suefo involuntario, atencion reducida, y errores de desempefo. EDS, independientemente de la causa, esta vinculada a una variedad de accidentes de transporte e industriales y provoca menor desempefo en el trabajo y malestar subjetivo considerable. Un agente terapeutico que reduce o elimina EDS tendria implicaciones importantes no solo para pacientes individuales, sino

20 tambien para la salud y seguridad publica.

RESUMEN DE LA INVENCION

La presente invencion se dirige a un compuesto de la Formula (I):

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en donde

25 Rx es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno seleccionado de F, Cl, Br y I, alcoxi que contiene 1 a 3 atomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 atomos de carbono;

x es un entero de 1 a 3, con la condicion que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3;

R1 y R2 puede ser igual o diferente uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de

30 hidrogeno, alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 atomos de carbono; R1 y R2 se puede unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un elemento seleccionado del grupo que consiste de grupos hidrogeno, alquilo, y arilo, en donde el compuesto ciclico puede comprender 1 a 2 atomos de nitrogeno y 0 a 1 atomo de oxigeno, en donde los atomos de nitrogeno no se conectan directamente uno con el otro

o con el atomo de oxigeno, para uso en un metodo para tratar Somnolencia Diurna Excesiva (EDS) en un sujeto en 35 necesidad de dicho tratamiento.

Las realizaciones de la invencion incluyen un enantiomero de la Formula I sustancialmente libre de otros enantiomeros o un mezcla enantiomerica en donde predomina un enantiomero de la Formula I;

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en donde

Rx es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno seleccionado de F, Cl, Br y I, alcoxi que contiene 1 a 3 atomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y 5 tioalcoxi que contiene 1 a 3 atomos de carbono;

x es un entero de 1 a 3, con la condicion que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3;

R1 y R2 puede ser igual o diferente uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 atomos de carbono; R1 y R2 se puede unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un elemento seleccionado del grupo 10 que consiste de grupos hidrogeno, alquilo, y arilo, en donde el compuesto ciclico puede comprender 1 a 2 atomos de nitrogeno y 0 a 1 atomo de oxigeno, en donde los atomos de nitrogeno no se conectan directamente uno con el otro

o con el atomo de oxigeno, para uso en un metodo para tratar EDS en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. Preferiblemente, en donde Rx, R1 y R2 todos se seleccionan de hidrogeno. Preferiblemente en donde predomina un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de Formula I al grado de aproximadamente 90% o mas.

15 Mas preferiblemente, en donde predomina un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de Formula I al grado de aproximadamente 98% o mas.

Las realizaciones de la invencion incluyen el uso, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de EDS, de un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la Formula I

20 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en donde

Rx es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno seleccionado de F, Cl, Br y I, alcoxi que contiene 1 a 3 atomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 atomos de carbono;

x es un entero de 1 a 3, con la condicion que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3;

25 R1 y R2 puede ser igual o diferente uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 atomos de carbono; R1 y R2 se puede unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un elemento seleccionado del grupo que consiste de grupos hidrogeno, alquilo, y arilo, en donde el compuesto ciclico puede comprender 1 a 2 atomos de nitrogeno y 0 a 1 atomo de oxigeno, en donde los atomos de nitrogeno no se conectan directamente uno con el otro

30 o con el atomo de oxigeno.

Las realizaciones de la invencion incluyen un enantiomero de la Formula I sustancialmente libre de otros enantiomeros que es el enantiomero de la Formula I b (R)-(beta-amino-bencenopropil) carbamato u (O-carbamoil(D)-fenilalaninol) o un mezcla enantiomerica en donde el enantiomero de la Formula Ib (R)-(beta-aminobencenopropil) carbamato u (O-carbamoil-( D)-fenilaianinol) predomina para uso en un metodo para tratar EDS en

35 un sujeto en necesidad de dicho tratamiento.

Formula Ib

La Formula Ib (R)-(beta-amino-bencenopropil) carbamato u (O-carbamoil-(D)-fenilalaninol) en donde el enantiomero de la Formula Ib (R)-(beta-amino-bencenopropil) carbamato u (O-carbamoil-(D)-fenilalaninol) predomina al grado de 5 aproximadamente 90% o mas. Mas preferiblemente, un enantiomero de la Formula Ib (R)-(beta-aminobencenopropil) carbamato u (O-carbamoil-(D)-fenilalaninol) predomina al grado de 98% o mas.

La causa de EDS se selecciona del grupo que consiste de; anormalidades patologicas del sistema nervioso central (SNC), apoplejia, narcolepsia, hipersomina del SNC idiopatica; deficiencia de suefo, apnea del suefo, apnea del suefo obstructiva, suefo nocturno insuficiente, dolor cronico, dolor agudo, enfermedad de Parkinson, incontinencia

10 urinaria, fatiga por esclerosis multiple, Trastorno de Hiperactividad por Deficit de Atencion (ADHD), trastorno de Alzheimer, Depresion Mayor, Trastorno Bipolar, isquemia cardiaca; desajustes del marcapasos circadiano del cuerpo con el ambiente, desfase horario, trabajo por turnos); y farmacos sedantes.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

La presente invencion se basa en parte en el descubrimiento de que los fenilalquilamino carbamatos de la Formula I

15 tienen propiedades farmacologicas novedosas y unicas. Se han mostrado que estos compuestos en modelos de animal y en estudios en humanos tienen un efecto activante o energizante. Aunque el mecanismo preciso de accion no se entiende completamente, se considera que estos compuestos no funcionan mediante los mismos mecanismos como la mayor parte de otros farmacos estimulantes conocidos en la produccion de sus efectos activantes o energizantes similares. Sin embargo, en animales, el tratamiento con un fenilalquilamino carbamato de la Formula 1

20 a 30 mg/kg aumenta fuertemente la vigilia activa a expensas del tiempo gastado en suefo liviano, suefo profundo y suefo REM durante las primeras 3 a 4 horas despues de la administracion. Un efecto de rebote se ve entre 4-10 horas luego de la administracion del compuesto, como un aumento en el tiempo gastado en suefo profundo que se reduce gradualmente en las horas siguientes. Mas aun, el compuesto de la Formula 1 afecta otros parametros de suefo y vigilia; mas especificamente aumenta significativamente el numero de cambios de suefo liviano y suefo

25 REM en vigilia asi como tambien alarga la latencia de inicio del suefo REM.

Por estas dos razones los compuestos de la Formula 1 son especialmente adecuados para uso como tratamiento para EDS y otros trastornos en donde es deseable aumentar la cantidad de tiempo que un sujeto pasa despierto. Sin embargo, estos compuestos se pueden utilizar en forma segura para este proposito con el fin de proporcionar el tratamiento efectivo de EDS independientemente de la etiologia precisa de la alteracion del suefo subyacente.

30 Normalmente, las dosis de un compuesto de la Formula I iniciarian a 10-25 mg/dia y aumentan en incrementos de aproximadamente 10-25 mg./dia por semana hasta que intervienen efectos colaterales o se obtiene una respuesta adecuada, con una dosis maxima en el rango de 500 mg/dia a 2000 mg/dia.

Un compuesto de la Formula I consiste del enantiomero (D) de la estructura mostrada adelante en donde Rx=R1=R2=hidrogeno, en la estructura mostrada adelante el grupo amina se dirige desde el plano del papel,

Este compuesto es el enantiomero (R), si se nombra por la estructura y es por lo tanto (R)-(beta-aminobencenopropil) carbamato. Este compuesto es el enantiomero dextrorotatorio y por lo tanto tambien se puede denominar O-carbamoil-(D)-fenilalaninol y se denomina aqui como el "compuesto de prueba". Los dos nombres quimicos se pueden utilizar intercambiablemente en esta especificacion.

Este compuesto se ha probado en numerosos modelos de animal y en humanos y ha demostrado efectos que incluyen aumentar fuertemente la vigilia activa a expensas del tiempo gastado en suefo liviano, suefo profundo y suefo REM durante las primeras 3 a 4 horas despues de la administracion. Adicionalmente, este compuesto aumenta significativamente el numero de cambios de suefo liviano y suefo REM en vigilia asi como tambien

5 alargado de la latencia del inicio de suefo REM. El compuesto tambien muestra efectos energizantes o estimulantes en la Actividad Locomotor Espontanea en modelo de Ratones y Ratas.

Sin embargo en algunas realizaciones, los compuestos son para uso de un metodo para evitar o reducir la severidad de EDS. El metodo comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de fenilalquilamino carbamatos de la siguiente

10 Formula I:

Formula I

o un enantiomero, diastereomero, racemato o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en donde;

15 Rx es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno seleccionado de F, Cl, Br y I, alcoxi que contiene 1 a 3 atomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 atomos de carbono;

x es un entero de 1 a 3, con la condicion que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3;

R1 y R2 puede ser igual o diferente uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de

20 hidrogeno, alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 atomos de carbono; R1 y R2 se puede unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un elemento seleccionado del grupo que consiste de grupos hidrogeno, alquilo, y arilo, en donde el compuesto ciclico puede comprender 0 a 2 atomos de nitrogeno y 0 a 1 atomo de oxigenos, en donde los atomos de nitrogeno no se conectan directamente uno con el otro

o con el atomo de oxigeno y las sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos.

25 La presente invencion tambien incluye un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la Formula I en donde Rx, R1 y R2 se seleccionan preferiblemente de hidrogeno, este es de la Formula Ia adelante, para uso en un metodo para tratar EDS en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento;

Formula Ia

30 La presente invencion tambien incluye el enantiomero D seleccionado del grupo que consiste de la Formula I o un mezcla enantiomerica en donde predomina el enantiomero D seleccionado del grupo que consiste de la Formula Ia en donde Rx, R1 y R2 se seleccionan preferiblemente de hidrogeno, este es O-carbamoil-(D)-fenilalanino, para uso en un metodo para tratar EDS en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. La Formula Ib adelante; (observe en la Formula Ib, es decir el enantiomero D, como se muestra, el grupo amina en el carbono quiral se orienta en el

35 plano del papel)

Formula Ib

Para mezclas enantiomericas en donde predomina un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de Formula I, preferiblemente, un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de Formula I predomina al grado de 5 aproximadamente 90 % o mas. Mas preferiblemente, un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de Formula I predomina al grado de aproximadamente 98 % o mas.

Los compuestos de la Formula I se pueden sintetizar mediante metodos conocidos por un experto. Las sales y esteres de los compuestos de la Formula (I) se pueden producir al tratar el compuesto con un mineral o acido organico adecuado (HX) en solvente adecuado o mediante otros medios bien conocidos por aquellos expertos en la

10 tecnica.

Los detalles de los esquemas de reacciones anteriores para sintetizar los compuestos de la Formula (I) asi como tambien los ejemplos representativos en la preparacion de compuestos especificos se han descrito en la Patente Estadounidense No. 5705640, la Patente Estadounidense No. 5756817, la Patente Estadounidense No. 5955499, la Patente Estadounidense No. 6140532.

15 De la Formula I es evidente que algunos de los compuestos de la invencion tienen por lo menos uno y posiblemente mas atomos de carbono asimetricos. Se pretende que la presente invencion incluya dentro de su alcance las formas isomericas estereoquimicamente puras de los compuestos asi como tambien sus racematos. Se pueden obtener formas isomericas estereoquimicamente puras mediante la aplicacion de los principios conocidos en la tecnica. Los diastereoisomeros se pueden separar mediante metodos de separacion fisica tal como tecnicas cromatograficas y

20 de cristalizacion fraccional, y los enantiomeros se pueden separar uno del otro mediante la cristalizacion selectiva de las sales diastereomericas con acidos opticamente activos o bases o mediante cromatografia quiral. Los estereoisomeros puros tambien se pueden preparar sinteticamente de materiales de partida estereoquimicamente puros apropiados, o al utilizar reacciones estereoselectivas.

Durante cualquiera de los procesos para la preparacion de los compuestos de la presente invencion, puede ser

25 necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculas relacionadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tal como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.1. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.1. Greene & P.G.M. 1uts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John 1iley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden retirar en etapa posterior conveniente utilizando metodos conocidos en la tecnica.

30 Otras realizaciones de la invencion incluyen el uso, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de EDS, de uno de los compuestos o enantiomeros o mezclas enantiomericas descritas anteriormente o una sal farmaceuticamente aceptable de las mismas.

Definiciones

Como se utiliza aqui el termino "Somnolencia Diurna Excesiva" (EDS) se debe utilizar intercambiablemente con el

35 termino "somnolencia patologica" y debe significar una afeccion en la que un individuo se siente muy somnoliento durante el dia y tiene una dificultad para resistir el impulso a dormir, si o no el individuo ha conseguido dormir lo suficiente durante la noche. La somnolencia excesiva se define como somnolencia que ocurre en una situacion cuando un individuo se esperaria este consciente y alerta. Clinicamente se pueden cuantificar los sintomas de EDS y medir en una variedad de formas, que incluyen pero no se limitan a; la Prueba Multiple de Latencia de Suefo

40 (MSLT) (Vease Carskadon MA and Dement 1C, Sleep 1982;5 Suppl 2:S67-72), el Mantenimiento de la Prueba de Vigilia (M1T) (Vease, Mitler MM, et al. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1982;53(6):658-61) o la Escala de Somnolencia de Stanford (SSS) (Vease, Hoddes E et al., Psychophysiology, 1973;10(4):431-6) (Vease tambien, Arand D et al. Sleep, 2005; 28(1):123-144). Las causas de EDS son multiples y el uso del termino EDS aqui no pretende implicar cualquier causa o etiologia particular. La gente con EDS frecuentemente dormitan, toman siesta, o

45 se quedan dormidos en situaciones en donde necesitan o esperan estar completamente conscientes y alerta. El diagnostico se puede hacer cuando los sintomas de EDS interfieren significativamente con la capacidad de una persona de concentrarse y realizar tareas diarias y rutinas tal como trabajo, responsabilidades familiares, conducir un vehiculo u operar otra maquinaria peligrosa o calidad de vida general.

Como se utiliza aqui, el termino "trastorno mental" y "enfermedad mental" se refiere a aquel proporcionado en el Manual Diagnostico y Estadistico (DSM IV), Asociacion Fisiologica Americana (APA). Estos trastornos mentales incluyen, trastornos afectivos, depresion mayor y trastornos depresivos relacionados. Ejemplos de trastornos afectivos incluyen trastornos de humor, trastorno maniaco, trastorno depresivo mayor y trastorno afectivo bipolar. 5 Los trastornos de humor comprenden, pero no se limitan a, trastornos depresivos que incluyen depresion mayor con

o sin rasgos sicoticos, trastorno distimico, trastornos Bipolares (I y II) y trastornos ciclotimicos.

Como se utiliza aqui el termino "sujeto", se refiere a un animal, preferiblemente un mamifero, y mas preferiblemente un humano, quien ha sido objeto de tratamiento, observacion o experimento.

El termino "cantidad terapeuticamente efectiva" como se utiliza aqui, significa que la cantidad de compuesto activo o

10 agente farmaceutico que provoca la respuesta biologica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que este siendo buscado por un investigador, veterinario, medico u otro especialista, que incluye el alivio de uno o mas de los signos o sintomas de la enfermedad o el trastorno que se va a tratar.

El termino "cantidad profilacticamente efectiva" pretende significar que cantidad de un farmaco farmaceutico evitara

o reducira el riesgo de ocurrencia del evento biologico o medico que se pretende se evita, en un tejido, un sistema, 15 animal o humano, por un investigador, veterinario, medico u otro especialista.

El termino "sales o esteres farmaceuticamente aceptables" debe significar sales o esteres no toxicos de los compuestos empleados en esta invencion que se preparan de manera general al hacer reaccionar el acido libre con una base organica o inorganica adecuada o la base libre con un acido organico o inorganico adecuado. Ejemplos de dichas sales incluyen, pero no se limitan a, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, 20 borato, bromuro, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaptoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamaoto, palmitato, pantotenato, fosfato/ difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato,

25 subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, valerato.

Los terminos "sujeto" o "paciente" se utilizan intercambiablemente y como se utiliza aqui significa cualquier mamifero, que incluye humano que incluye un paciente o sujeto humano, al que se le puede administrar las composiciones de la invencion. El termino mamiferos incluyen pacientes humanos y primates diferentes a los humanos, asi como tambien animales experimentales tal como conejos, ratas, y ratones, y otros animales.

30 El termino "un paciente en necesidad de tratamiento" como se utiliza aqui se referira a cualquier sujeto o paciente que actualmente tiene o puede desarrollar cualquiera de los sindromes o trastornos anteriores, que incluye cualquier afeccion o trastorno en el que el sujeto gasta una cantidad excesiva de tiempo en un estado de suefo o incapaz de mantener un grado satisfactorio de vigilia durante un periodo del dia cuando se requiere o se desea vigilia, o cualquier otro trastorno en el que la afeccion o pronostico clinico actual del paciente se puede beneficiar de la

35 administracion de o mas compuestos de la Formula (I) solo o en combinacion con otra intervencion terapeutica que incluye pero no se limita a otra medicacion.

El termino "tratar" o "tratamiento" como se utiliza aqui, se refiere a cualquier indicio de exito en la prevencion o alivio de una lesion, patologia o afeccion, que incluye cualquier parametro objetivo o subjetivo tal como supresion; remision; disminucion de los sintomas o hacer la lesion, patologia, o afeccion mas tolerable para el paciente; 40 disminucion en el indice de degeneracion o decline o empeoramiento de la enfermedad; elaboracion del punto final de empeoramiento de menos debilidad; o mejora de un bienestar fisico o mental del sujeto. El tratamiento o alivio de los sintomas se puede basar en parametros objetivos o subjetivos; que incluye los resultados de un examen fisico, estudio del suefo, examen neurologico, y/o evaluaciones siquiatricas. De acuerdo con lo anterior, el termino "tratar"

o "tratamiento" incluye la administracion de los compuestos o agentes de la presente invencion para proporcionar

45 mayor estado de alerta o reducir la necesidad de o deseo de dormir. En algunos casos, el tratamiento con los compuestos de la presente invencion se hara en combinacion con otros compuestos para proporcionar mayor estado de alerta o reducir la necesidad de o deseo de dormir o para evitar, inhibir, o disminuir la evolucion de EDS.

El termino "efecto terapeutico" como se utiliza aqui, se refiere a la provision efectiva de la accion descrita anteriormente.

50 El termino "un cantidad terapeuticamente efectiva" como se utiliza aqui significa una cantidad suficiente de uno o mas de los compuestos de la invencion para producir un efecto terapeutico, como se definio anteriormente, en un sujeto o paciente en necesidad de dicho tratamiento de neuroproteccion.

Como se utiliza aqui el termino "administracion concomitante" o "administracion de combinacion" de un compuesto, agente terapeutico o farmaco conocido con un compuesto de la presente invencion significa la administracion de una medicacion o farmaco conocido y, adicionalmente, uno o mas compuestos de la invencion en dicho tiempo que el farmaco conocido y el compuesto tendran un efecto terapeutico. En algunos casos este efecto terapeutico sera sinergico. Dicha administracion concomitante puede implicar la administracion actual (es decir al mismo tiempo), antes, o posterior al farmaco conocido con respecto a la administracion de un compuesto de la presente invencion.

5 Una persona medianamente versada en la tecnica, no tendria dificultad en determinar el tiempo apropiado, la secuencia y dosificaciones de administracion para farmacos particulares y los compuestos de la presente invencion.

Adicionalmente, en algunas realizaciones, los compuestos de esta invencion se utilizaran, solos o en combinacion uno con el otro o en combinacion con una o mas de otras medicaciones terapeuticas como se describio anteriormente, o sus sales o esteres, para fabricar un medicamento para el proposito de proporcionar el tratamiento

10 para EDS o condiciones relacionadas con un paciente o sujeto en necesidad del mismo.

Como se utiliza aqui el termino "alquilo C1-C4" se refiere hidrocarburos alifaticos sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 4 atomos de carbono. Especificamente se incluyen dentro de la definicion de "alquilo" aquellos hidrocarburos alifaticos que se sustituyen opcionalmente. En una realizacion preferida de la presente invencion, el alquilo C1-C4 se sustituye o no se sustituye con fenilo.

15 Como se utiliza aqui el termino "compuesto de prueba" (tc) o "COMPUESTO DE PRUEBA" (TC) significa la sal de clorhidrato de (R)-(beta-amino-bencenopropil) carbamato que tambien se puede denominar O-carbamoil-(D)fenilalaninol. Este compuesto es el enantiomero (R), mostrado como Formula Ib, estructuralmente y es tambien el enantiomero dextro-rotatorio. El compuesto de prueba tambien se denomina R228060 en la leyenda de las Tablas 1

4.

20 El termino "fenilo", como se utiliza aqui, cuando se utiliza solo o como parte de otro grupo, se define como un grupo de anillo de hidrocarburo aromatico sustituido o no sustituido que tiene 6 atomos de carbono. Especificamente se incluyen dentro de la definicion de "fenilo" aquellos grupos fenilo que se sustituyen opcionalmente. Por ejemplo, en una realizacion preferida de la presente invencion, el grupo "fenilo" se sustituye o no se sustituye con halogeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro, o ciano.

25 En la tecnica se conocen metodos para determinar las dosis terapeuticamente y profilacticamente efectivas para la composicion farmaceutica actual. Por ejemplo, para uso como un tratamiento para EDS, los compuestos de esta invencion se puede emplear en dosis diarias en el rango de aproximadamente 0.1 mg a 1000 mg usualmente en un regimen de 1 a 3 veces por dia, para un humano adulto promedio. La cantidad efectiva, sin embargo, puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, el modo de administracion, la resistencia de la preparacion, el modo

30 de administracion, y el avance de la condicion de la enfermedad. Adicionalmente, los factores asociados con el paciente particular que se va a tratar, que incluye edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administracion, resultara en la necesidad de ajustar las dosificaciones.

El compuesto se puede administrar a un sujeto mediante cualquier ruta convencional de administracion, que incluye, pero no se limita a, intravenosa, oral, subcutanea, intramuscular, intradermica y parenteral. Dependiendo de la ruta 35 de administracion, los compuestos de la Formula (I) se pueden constituir en cualquier forma. Por ejemplo, las formas adecuadas para administracion oral incluyen formas solidas, tal como pildoras, capsulas de gel, comprimidos, comprimidos oblongos, capsulas (cada una incluye formulaciones de liberacion inmediata, liberacion en el tiempo y liberacion sostenida), granulos, y polvos. Las formas adecuadas de administracion oral tambien incluyen formas liquidas, tal como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones, y suspensiones. Adicionalmente, las formas utiles para

40 administracion parenteral incluyen soluciones esteriles, emulsiones y suspensiones.

Para preparar las composiciones farmaceuticas de esta invencion, uno o mas compuestos de la Formula (I) o sal de los mismos como el ingrediente activo se mezcla intimamente con un portador farmaceutico de acuerdo con tecnicas de formacion de compuestos farmaceuticos convencionales. Los portadores son necesarios y los excipientes farmaceuticos inertes, que incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, agentes de suspension, lubricantes, 45 aromatizantes, endulcorantes, conservantes, tintes, y recubrimientos. Al preparar las composiciones en forma de dosificacion oral, se pueden emplear cualquiera de los portadores farmaceuticos usuales. Por ejemplo, para preparaciones orales liquidas, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales solidas, portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azucares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes,

50 agentes desintegrantes y similares.

Para uso parenteral, el portador comprendera usualmente solucion salina o agua esteril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para propositos tal como ayudar en la solubilidad o para conservacion. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores liquidos apropiados, agentes de suspension y similares.

Debido a su facilidad en la administracion, comprimidos y capsulas representan la forma de unidad de dosificacion oral mas ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente los portadores farmaceuticos solidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser recubrimientos en azucar o recubrimientos entericos mediante tecnicas estandar. Los supositorios se pueden preparar, en cuyo caso de manteca de cacao como el portador. Los comprimidos o pildoras

5 se pueden recubrir o de otra forma componer para proporcionar una forma de dosificacion que proporciona la ventaja de accion prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pildora puede comprender un componente de dosificacion interna y un componente de dosificacion externa, el ultimo esta en la forma de una envoltura sobre el anterior. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa enterica, que sirve para resistir la desintegracion en el estomago y permite que el componente interno pase intacto en el duodeno o se retrase en la liberacion. Se puede utilizar una variedad de material para dichas capas o recubrimientos entericos, dichos materiales que incluyen un numero de acidos polimericos con dichos materiales como shellac, alcohol cetilico y acetato de celulosa.

Los farmacos activos tambien se pueden suministrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que se acoplan las moleculas de compuesto. El farmaco activo tambien se puede acoplar con

15 polimeros solubles como portadores de farmaco dirigibles. Dichos polimeros incluyen povidona, copolimero piran, polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol, polihidroxi- etil-aspartamida-fenol, o polietilenooxido-polilisina sustituido con residuos palmitoilo. Adicionalmente, el farmaco activo se puede acoplar a una clase de polimeros biodegradables utiles en lograr la liberacion controlada de un farmaco, por ejemplo, acido polilactico, acido poliglicolico, copolimeros de acido polilactico y poliglicolico, caprolactona poliepsilon, acido polihidroxi butirico, poliortoesteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolimeros entrecruzados o de bloque amfipatico de hidrogeles.

Preferiblemente estas composiciones son formas de dosificacion unitaria tal como comprimidos, pildoras, capsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales esteriles, aerosol medido o rociadores liquidos, gotas, ampollas, dispositivos de auto-inyector o supositorios, para administracion oral parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administracion mediante inhalacion o insuflacion.

25 Alternativamente, la composicion se puede presentar en una forma adecuada para administracion una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, un sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, se puede adaptar para proporcionar una preparacion de deposito para inyeccion intramuscular.

Las composiciones farmaceuticas aqui contendran, por unidad de dosificacion, por ejemplo, comprimido, capsula, polvo, inyeccion, cucharada, supositorio y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para suministrar dosis efectivas como se describio anteriormente. Por ejemplo, las composiciones farmaceuticas aqui pueden contener, por unidad de dosificacion unitaria, de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo. Preferiblemente, el rango es de aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo.

En algunas realizaciones de la presente invencion los compuestos de carbamato adecuados para uso en la practica de esta invencion se administraran solos o concomitantemente con por lo menos uno o mas de otros compuestos o

35 agentes terapeuticos, por ejemplo, con otros agentes que tienen a aumentar la excitacion o el estado de alerta. En estas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para uso en metodos para tratar o evitar EDS en un paciente. El metodo incluye la etapa de; administrar a un paciente en necesidad de tratamiento, una cantidad efectiva de uno de los compuestos de carbamato descritos aqui en combinacion con una cantidad efectiva de uno o mas de otros compuestos o agente terapeuticos que tienen la capacidad de proporcionar efectos combinados ventajosos tal como la capacidad de aumentar los efectos activantes de los compuestos de la invencion.

Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitucion en los compuestos de la presente invencion se pueden seleccionar por una persona medianamente versada en la tecnica para proporcionar compuestos que son quimicamente estables y que se pueden sintetizar facilmente mediante tecnicas conocidas en el arte asi como tambien los metodos proporcionados aqui.

45 La presente invencion incluye enantiomeros aislados de la Formula I, para uso en un metodo para tratar EDS en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. En una realizacion preferida, una composicion farmaceutica que comprende el enantiomero S aislado de la Formula I se utiliza para proporcionar tratamiento a n sujeto. En otra realizacion preferida, una composicion farmaceutica que comprende el enantiomero R de la Formula I se utiliza para proporcionar tratamiento a un sujeto.

La presente invencion tambien incluye mezclas de enantiomeros de la Formula I, para uso en un metodo para tratar EDS en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. En un aspecto de la presente invencion, predominara un enantiomero. Un enantiomero que predomina en la mezcla es uno que esta presente en la mezcla en una cantidad de mas que cualquiera de los otros enantiomeros presentes en la mezcla, por ejemplo, en una cantidad de mas de 50 %. En un aspecto, predominara un enantiomero al grado de 90 % o al grado de 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %,

55 96 %, 97 % o 98 % o mas. En una realizacion preferida, el enantiomero que predomina en una composicion que comprende un compuesto de la Formula I es el enantiomero S de la Formula I.

La presente invencion proporciona enantiomeros y mezcla enantiomericas de los compuestos representados por la Formula I, para uso en un metodo para tratar EDS en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. Un enantiomero carbamato de la Formula I contiene un carbono quiral asimetrico en la posicion bencilica, que es el segundo carbono alifatico adyacente al anillo fenilo.

5 Un enantiomero que se aisla es uno que es sustancialmente libre del enantiomero correspondiente. Sin embargo, un enantiomero aislado se refiere a un compuesto que se separa por medio de tecnicas de separacion o se prepara libre del enantiomero correspondiente.

El termino "sustancialmente libre," como se utiliza aqui, significa que el compuesto se hace de una proporcion mas significativa de un enantiomero. En las realizaciones preferidas, el compuesto incluye por lo menos 90 % en peso de

10 un enantiomero preferido. En otras realizaciones de la invencion, el compuesto incluye por lo menos 99 % en peso de un enantiomero preferido. Los enantiomeros preferidos se pueden aislar de mezclas racemicas mediante cualquier metodo conocido por aquellos expertos en la tecnica, que incluyen cromatografia liquida de alto desempefo (HPLC) y la formacion y cristalizacion de sales quirales, o los enantiomeros preferidos se pueden preparar por los metodos descritos aqui.

15 Compuestos de carbamato como farmaceuticos:

La presente invencion proporciona las mezclas racemicas, mezcla enantiomericas y enantiomeros aislados de la Formula I como farmaceuticas. Los compuestos de carbamato se formulan como farmaceuticas para proporcionar tratamiento para EDS y afecciones relacionadas en un sujeto.

En general, los compuestos de carbamato de la presente invencion se pueden administrar como composiciones

20 farmaceuticas mediante cualquier metodo conocido en la tecnica para administrar farmacos terapeuticos que incluyen oral, bucal, topica, sistemica (por ejemplo, transdermica, intranasal, o mediante supositorio), o parenteral (por ejemplo, inyeccion intramuscular, subcutanea, o intravenosa.) La administracion de los compuestos directamente al sistema nervioso central puede incluir, por ejemplo, administracion a rutas intracerebrales, intraventriculares, intracerebealventricares, intratecales, intracisternales, intraespinales o peri-espinales mediante el

25 suministro por medio de agujas intracraniales o intravertebrales o cateteres con o sin dispositivos de bomba.

Las composiciones pueden tener la forma de comprimidos, pildoras, capsulas, semisolidos, polvos, formulaciones de liberacion sostenida, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, aerosoles, o cualesquier otras composiciones apropiadas; y comprenden por lo menos un compuesto de esta invencion en combinacion con por lo menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. Los excipientes adecuados son bien conocidos por las personas

30 medianamente versadas en la tecnica, y estos, y los metodos de las composiciones de formulacion, se pueden encontrar en dichas referencias estandar como Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985. Los portadores liquidos adecuados, especialmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solucion salina acuosa, solucion acuosa de dextrosa, y glicoles.

Los compuestos de carbamato se pueden proporcionar como suspensiones acuosas. Las suspensiones acuosas de

35 la invencion pueden contener un compuesto carbamato en mezcla con excipientes adecuados para la fabricacion de suspensiones acuosas. Dichos excipientes pueden incluir, por ejemplo, un agente de suspension, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, povidona, goma tragacanto y goma acacia, y agentes dispersantes o humectantes tal como una fosfatida que ocurre en forma natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensacion de un oxido de alquileno con un acido graso (por ejemplo, estearato

40 de polioxietileno), un producto de condensacion de oxido de etileno con un alcohol alifatico de cadena larga (por ejemplo, oxicetanol heptadecaetileno), un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un hexitol (por ejemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitol), o un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de acido graso y un anhidrido de hexitol (por ejemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitan).

45 La suspension acuosa tambien puede contener uno o mas conservantes tal como etil o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o mas o mas edulcorantes, uno o mas agentes aromatizantes, y uno o mas agentes edulcorantes, tal como sacarosa, aspartame o sacarina. Las formulaciones se pueden ajustar para osmolaridad.

Las suspensiones de aceite para uso en la presente invencion se pueden formular al suspender un compuesto carbamato en un aceite vegetal, tal como aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en 50 un aceite mineral tal como parafina liquida; o una mezcla de estos. Las suspensiones de aceite pueden contener un agente espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetilico. Se pueden agregar agentes edulcorantes para proporcionar una preparacion oral agradable, tal como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones se pueden conservar mediante la adicion de un antioxidante tal como acido ascorbico. Como un ejemplo de un vehiculo de aceite inyectable, vease Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997. Las formulaciones farmaceuticas de

la invencion tambien pueden estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, descrito anteriormente, o una mezcla de estos.

Los agentes emulsificantes adecuados incluyen gomas que se presentan en forma natural, tal como goma acacia y goma tragacanto, fosfatidas que ocurren en forma natural, tal como lecitina de soja, esteres o esteres parciales

5 derivados de acidos grasos y anhidridos de hexitol, tal como mono-oleato de sorbitan, y productos de condensacion de estos esteres parciales con oxido de etileno, tal como mono-oleato polioxietileno sorbitan. La emulsion tambien puede contener agentes edulcorantes y agentes aromatizantes, como en la formacion de jarabes y elixires. Dichas formulaciones tambien pueden contener un emoliente, un conservante, o un agente edulcorante.

El compuesto de eleccion, solo o en combinacion con otros componentes adecuados se puede hacer en

10 formulaciones de aerosol (es decir, se pueden "nebulizar") para ser administradas por medio de inhalacion. Las formulaciones en aerosol se pueden poner en propulsores aceptables presurizados, tal como diclorodifluorometano, propano, nitrogeno, y similares.

Las formulaciones de la presente invencion adecuadas para administracion parenteral, tal como, por ejemplo, mediante rutas intraarticulares (en las articulaciones), intravenosas, intramusculares, intradermicas, 15 intraperitoneales, y subcutaneas, pueden incluir soluciones de inyeccion esteriles isotonicas, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, reguladores, bacterioestatos, y solutos que hacen la formulacion isotonica con la sangre del receptor pretendido, y las suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes, y conservantes. Entre los vehiculos aceptables y solventes que se pueden emplear son agua y solucion de Ringer, un cloruro de sodio isotonico. Adicionalmente, los

20 aceites fijos esteriles se pueden emplear convencionalmente como un solvente o medio de suspension. Para este proposito se puede emplear cualquier aceite fijo blando que incluye mono- o digliceridos sinteticos. Adicionalmente, los acidos grasos tal como acido oleico se puede utilizar de otra forma en la preparacion de inyectables. Estas soluciones son esteriles y generalmente libres de materia indeseable.

Cuando los compuestos son suficientemente solubles se pueden disolver directamente en solucion salina normal

25 con o sin el uso de solventes organicos adecuados, tal como propilenglicol o polietilenglicol. Las dispersiones de los compuestos finamente divididos se pueden hacer en almidon acuoso o solucion de carboximetil celulosa de sodio, o en aceite adecuado, tal como aceite de araquis. Estas formulaciones se pueden esterilizar mediante tecnicas de esterilizacion convencionales bien conocidas. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmaceuticamente aceptables segun se requiere para aproximarlas condiciones fisiologicas tal como agentes de

30 ajuste de pH y de regulacion, agentes que ajustan la toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y similares.

La concentracion de un compuesto carbamato en estas formulaciones puede variar ampliamente, y se seleccionara principalmente con base en volumenes fluidos, viscosidades, peso corporal, y similares, de acuerdo con el modo particular de administracion seleccionado y las necesidades del paciente. Para administracion IV, la formulacion 35 puede ser una preparacion inyectable esteril, tal como una suspension oleaginosa o acuosa inyectable esteril. Esta suspension se puede formular de acuerdo con la tecnica conocida utilizados aquellos agentes humectantes o dispersantes adecuados y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion

o suspension inyectable esteril en diluyentes o solventes parenteralmente aceptables no toxicos, tal como una solucion de 1,3-butanediol. Las formulaciones "commend" pueden estar presentes en contenedores sellados de

40 dosis unitaria o de multiples dosis, tal como ampollas y ampolletas. Las soluciones y suspensiones de inyeccion se pueden preparar de polvos esteriles, granulos, y comprimidos del tipo descrito previamente.

Un compuesto carbamato adecuado para uso en la practica de esta invencion puede ser y se administra preferiblemente oralmente. La cantidad de un compuesto de la presente invencion en la composicion puede variar ampliamente dependiendo del tipo de composicion, tamafo de una dosificacion unitaria, tipo de excipientes, y otros

45 factores bien conocidos por aquellas personas medianamente versadas en la tecnica. En general, la composicion final puede comprender, por ejemplo, de 0.000001 por ciento en peso (% p) a 50 % p del compuesto carbamato, preferiblemente 0.00001 % p a 25 % w, con el resto que es excipiente o excipientes.

Las formulaciones farmaceuticas para administracion oral se pueden formular utilizando portadores farmaceuticamente aceptables bien conocidos en la tecnica en dosificaciones adecuadas para administracion oral.

50 Dichos portadores permiten que las formulaciones farmaceuticas que se formulan en formas de dosificacion unitaria como comprimidos, pildoras, polvo, grajeas, capsulas, liquidos, pastillas, geles, jarabes, pastas, suspensiones, etc. adecuadas para ingesta por el paciente.

Las formulaciones adecuadas para administracion oral pueden consistir de (a) soluciones liquidas, tal como una cantidad efectiva de la formulacion farmaceutica suspendida en diluyentes, tal como agua, solucion salina o PEG

55 400; (b) capsulas, sobres o comprimidos, cada uno contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como liquidos, solidos, granulos o gelatina; (c) suspensiones en un liquido apropiado; y (d) emulsiones adecuadas.

Las preparaciones farmaceuticas para uso oral se pueden obtener a traves de una combinacion de los compuestos de la presente invencion con un excipiente solido, moler opcionalmente una mezcla resultante, y procesar la mezcla de granulos, despues de agregar compuestos adicionales adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o nucleos de grajeas. Los excipientes solidos adecuados con carbohidratos o rellenos de proteina e incluyen, pero no

5 se limitan a azucares, que incluye lactosa, sacarosa, mannitol, o sorbitol; almidon de maiz, trigo, arroz, papa, u otras plantas; celulosa tal como metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropilmetil- celulosa o carboximetilcelulosa de sodio; y gomas que incluyen arabiga y tragacanto; asi como tambien proteinas tal como gelatina y colageno.

Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes o solubilizantes, tal como la povidona entrecruzada, agar, acido alginico, o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Las formas de comprimido pueden incluir uno o mas 10 de lactosea, sacarosa, mannitol, sorbitol, fosfatos de calcio, almidon de maiz, almidon de papa, celulosa microcristalina, gelatina, dioxido de silice coloidal, talco, estearato de magnesio, acido estearico, y otros excipientes, edulcolorantes, rellenos, aglutinantes, diluyentes, agentes regulantes, agentes humectantes, conservantes, agentes aromatizantes, tintes, agentes desintegrantes, y portadores farmaceuticamente compatibles. Las formas de pastilla pueden comprender el ingrediente activo en un sabor, por ejemplo, sacarosa, asi como tambien pastillas que

15 comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y emulsiones acacia, geles, y similares que contienen, ademas del ingrediente activo, los portadores conocidos en la tecnica.

Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden administrar en la forma de supositorios para administracion rectal del farmaco. Estas formulaciones se pueden preparar al mezclar el farmaco con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperaturas ordinarias pero liquido a las temperaturas rectales y se fusionara

20 por lo tanto en el recto para liberar el farmaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.

Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden administrar mediante rutas intranasales, intraoculares, intravaginales, e intrarectales que incluyen supositorios, formulaciones de insuflacion, polvos y aerosol (por ejemplo de inhalantes esteroides, vease Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75: 107-111,1995).

25 Los compuestos de la presente invencion se pueden suministrar transdermicamente, mediante una ruta topica, formulada como aplicadores, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, unguentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos, y aerosoles.

Tambien se pueden emplear materiales encapsulantes con los compuestos de la presente invencion y el termino "composicion" puede incluir el ingrediente activo en combinacion con un material encapsulante como una 30 formulacion, con o sin otros portadores. Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion tambien se pueden suministrar como microesferas para liberacion lenta en el cuerpo. En una realizacion, las microesferas se pueden administrar por medio de inyeccion intradermica del farmaco (por ejemplo, mifepristona) que contiene microesferas, que se liberan lentamente subcutaneamente (vease Rao, J. Biomater Sci. Polim. Ed. 7: 623-645, 1995; como formulaciones de gel biodegradables e inyectables (vease, por ejemplo, Gao, Pharm. Res. 12: 857-863, 1995); o,

35 como microesferas para administracion oral (vease, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Las rutas transdermica e intradermica proporcionan el suministro constante durante semanas o meses. Los sellos tambien se pueden utilizar en el suministro de los compuestos de la presente invencion.

En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion se pueden suministrar mediante el uso de liposomas que se fusionan con la membrana celular o se endocitosan, es decir, al emplear ligandos unidos a la liposoma que

40 se une a los receptores de proteina de la membrana de superficie de la celula que resulta en endocitosis. El farmaco activo tambien se puede administrar en la forma de sistemas de suministro de liposoma, tal como vesiculas unilamelares pequefas, vesiculas unilamelares grandes y vesiculas multilameles. Se pueden formar liposomas de una variedad de fosfolipidos, tal como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Al utilizar las liposomas, particularmente cuando la superficie de la liposoma lleva el ligando especifico para las

45 celulas objetivo, o de otra forma se dirigen preferiblemente a un organo especifico, uno puede enfocar el suministro del compuesto carbamato en celulas objetivo in vivo. (Vease, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989).

Las formulaciones farmaceuticas de la invencion se pueden proporcionar como una sal y se pueden formar con muchos acidos, que incluyen pero no se limitan a clorhidrico, sulfurico, acetico, lactico, tartarico, malico, succinico,

50 etc. Las sales tienden a ser mas solubles en solvente acuosos u otros solventes protonicos que son las formas de base libre correspondientes. En otros casos, la preparacion preferida puede ser un polvo liofilizado que puede contener, por ejemplo, cualquiera o todos los siguientes: 1 mM-50 mM histidina, 0.1 %- 2 % de sacarosa, 2 %-7 % de mannitol, a un rango de pH de 4.5 a 5.5, que se combina con el regulador antes de uso.

Las sales y esteres farmaceuticamente aceptables se refieren a sales y esteres que son farmaceuticamente 55 aceptables y tienen las propiedades farmacologicas deseadas. Dichas sales incluyen sales que se pueden formar cuando los protones presentes en los compuestos son capaces de reaccionar con bases organicas o inorganicas. Las sales inorganicas adecuadas incluyen aquellas formadas con los metales alcalinos, por ejemplo sodio y potasio, magnesio, calcio, y aluminio. Las sales organicas adecuadas incluyen aquellas formadas con bases organicas tal como las bases amina, por ejemplo etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N metilglucamina, y

5 similares. Las sales farmaceuticamente aceptables tambien pueden incluir las sales de adicion acida formadas a partir de la reaccion de unidades estructurales amina en el compuesto progenitor con acidos inorganicos (por ejemplo acidos clorhidricos y bromhidricos) y acidos organicos (por ejemplo acidos acetico, acido citrico, acido maleico, y los acidos alcano-y areno-sulfonicos tal como acido metanosulfonico y acido bencenosulfonico). Los esteres farmaceuticamente aceptables incluyen esteres formados de grupos carboxi, sulfoniloxi, y fosfonoxi presentes en los compuestos. Cuando se presentan dos grupos acidos presentes, una sal o ester farmaceuticamente aceptable o puede ser sal o ester de monoacido o una di-sal o ester; y de forma similar cuando se presentan mas de dos grupos acidos presentes, se pueden salificar o esterificar algunos o todos dichos grupos.

Los compuestos mencionados en esta invencion pueden estar presentes en forma no salificada o no esterificada, o en forma salificada y/o esterificada, y el nombre de dichos compuestos pretende incluir el compuesto original (no

15 salificado y no esterificado) y sus sales y esteres farmaceuticamente aceptables. La presente invencion incluye formas de sal y ester farmaceuticamente aceptable de la Formula (I). Mas de una forma de cristal un enantiomero de la Formula I puede existir y como tal se incluyen en la presente invencion.

Una composicion farmaceutica de la invencion puede contener opcionalmente adicionalmente, ademas de un compuesto de carbamato, por lo menos otro agente terapeutico util en el tratamiento de EDS. Por ejemplo los compuestos de carbamato de la Formula I se pueden combinar fisicamente con otros compuestos activantes o estimulantes en combinaciones de dosis fija para simplificarsu administracion.

Los metodos para formulacion de composiciones farmaceuticas se han descrito en numerosas publicaciones tal como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Second Edition. Revised and Expanded. Volumenes 1-3, editados por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volumenes 1-2, editados por Avis et al; y

25 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volumes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.

Las composiciones farmaceuticas se formulan de manera general como esteriles, sustancialmente isotonicas y en cumplimiento completo con todas las regulaciones de las Buenas Practicas de Manufactura (GMP) de la Administracion de Farmacos y Alimentos de Estados Unidos.

Regimenes de Dosificacion

La cantidad del compuesto carbamato necesaria para proporcionar tratamiento para EDS y afecciones relacionadas se define como una dosis terapeuticamente o farmaceuticamente efectiva. El esquema de dosificacion y las cantidades efectivas para su uso, es decir, el regimen de dosis o dosificacion dependera de una variedad de factores que incluyen la etapa de la enfermedad, el estado fisico del paciente, edad y similares. Al calcular el regimen de

35 dosificacion para un paciente, tambien se tiene en cuenta el modo de administracion.

Una persona medianamente versada en la tecnica sera capaz sin experimentacion excesiva, teniendo en cuenta la experticia y esta descripcion, para determinar una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto sustituido por carbamato particular para la practica de esta invencion (vease, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; y Pickar, 1999, Dosage Calculations). Una dosis terapeuticamente efectiva tambien es una en la que cualesquier efectos colaterales toxicos o perjudiciales del agente activo se ve compensado en terminos clinicos mediante efectos terapeuticamente beneficiosos. Se observa adicionalmente que para cada sujeto particular, se deben evaluar los regimenes de dosificacion especificos se deben evaluar y ajustar durante el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona para administrar o supervisar la administracion de los compuestos.

45 Para los propositos de tratamiento, las composiciones o los compuestos descritos aqui se pueden administrar al sujeto en un suministro de bolo unico, por medio del suministro continuo durante un periodo extendido, o en un protocolo de administracion repetido (por ejemplo, mediante un protocolo de administracion repetido por hora, diario o semanal). Las formulaciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden administrar, por ejemplo, una o mas veces al dia, 3 veces por semana, o semanalmente. En una realizacion de la presente invencion, las formulaciones farmaceuticas de la presente invencion se administran oralmente una vez o dos veces al dia.

En este contexto, una dosificacion terapeuticamente efectiva de los agentes biologicamente activos puede incluir dosis repetidas dentro de un regimen de tratamiento prolongado que producira resultados clinicamente significativos para proporcionar tratamiento para EDS y afecciones relacionadas. La determinacion de las dosificaciones efectivas en este contexto se basa normalmente en estudios de modelo de animal seguido por ensayos clinicos humanos y se 55 guia al determinar las dosificaciones efectivas y protocolos de administracion que reducen significativamente la

ocurrencia o severidad de los sintomas de exposicion objetivo o afecciones en el sujeto. Los modelos adecuados a este respecto incluyen, por ejemplo, sujetos de modelo de murino, rata, porcino, felino, primate diferente al humano, y otro modelo de animal aceptado conocidos en la tecnica. Alternativamente, se pueden determinar las dosificaciones efectivas utilizando modelos in vitro (por ejemplo, ensayos inmunologicos e histopatologicos).

5 Utilizando dichos modelos, solo se requieren normalmente calculos y ajustes ordinarios para determinar una concentracion apropiada y dosis para administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de los agentes biologicamente activos (por ejemplo, cantidades que son intranasalmente efectivas, transdermicamente efectivas, intravenosamente efectivas, o intramuscularmente efectivas para provocar una respuesta deseada).

En una realizacion de ejemplo de la presente invencion, se preparan formas de dosificacion unitaria de los

10 compuestos para regimenes de administracion estandar. De esta forma, la composicion se puede subdividir facilmente en dosis mas pequefas en la direccion del medico. Por ejemplo, se pueden hacer dosificaciones unitarias en polvos empaquetados, ampolletas o ampollas y preferiblemente en forma de capsula o comprimido.

El compuesto activo presente en estas formas de dosificacion unitarias de la composicion puede estar presente en una cantidad de, por ejemplo, de aproximadamente 10 mg. a aproximadamente un gramo o mas, para

15 administracion diaria unica o multiple, de acuerdo con la necesidad particular del paciente. Al iniciar el regimen de tratamiento con una dosis minimamente diaria de aproximadamente un gramo, los niveles en sangre de los compuestos de carbamato se pueden utilizar para determinar si se indica una dosis mayor o mas pequefa.

La administracion efectiva de los compuestos de carbamato de esta invencion se puede administrar, por ejemplo, en una dosis oral o parenteral de aproximadamente 0.01 mg/kg/dosis a aproximadamente 150 mg/kg/dosis.

20 Preferiblemente, la administracion sera de aproximadamente 0.1 /mg/kg/dosis a aproximadamente 25 mg/kg/dosis, mas preferiblemente de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 18 mg/kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad terapeuticamente efectiva del ingrediente activo contenida por unidad de dosificacion como se describe aqui puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg/dia a aproximadamente 7000 mg/dia para un sujeto que tiene, por ejemplo, un peso promedio de 70 kg.

25 La invencion tambien proporciona kits para uso en proporcionar el tratamiento para EDS y afecciones relacionadas. Despues una composicion farmaceutica que comprende uno o mas compuestos de carbamato de esta invencion, con la posible adicion de uno o mas de otros compuestos de beneficio terapeutico, se ha formulado en un portador adecuado, se puede poner en un contenedor apropiado y se marca para proporcionar el tratamiento para EDS y afecciones relacionadas. Adicionalmente, otro compuesto farmaceutico que comprende por lo menos otro agente

30 terapeutico se puede reemplazar tambien en el contenedor y se marca para el tratamiento de la enfermedad indicada. Dicha marca puede incluir, por ejemplo, instrucciones que se relacionan con la cantidad, frecuencia y metodo para la administracion de cada compuesto farmaceutico.

EJEMPLO

PROPOSITO DEL ESTUDIO:

35 Este estudio se realizo para determinar el efecto del enantiomero (D) o (R) de un fenilalquilamino carbamato de la Formula I, especificamente O-carbamoil-(D)-fenilalaninol que tambien se puede denominar (R)-(beta-aminobencenopropil) carbamato mostrado anteriormente como la Formula Ib, se denomina aqui como "COMPUESTO DE PRUEBA" en la organizacion de suefo y vigilia en ratas despues de la administracion aguda del compuesto de prueba, en comparacion directa a anfetamina y cocaina.

40 Con el fin de caracterizar el perfil de actividad del COMPUESTO DE PRUEBA en organizacion de suefo y vigilia en ratas, animales se implantan cronologicamente con electrodos para registrar el electroencefalograma cortical, actividad electrica del musculo del cuello, y movimientos oculares, mientras que se registran simultaneamente los niveles del movimiento corporal completo. En segundo lugar, se comparan los efectos con aquellos obtenidos con dos farmacos fisicoestimulantes de referencia, cocaina y anfetamina. Los cambios en la organizacion de suefo y

45 vigilia se pueden detectar confiablemente sobre la base de dichos registros polisomnograficos. El analisis posterior del patron de cambios se ha validado para predecir la clase de agentes sicotropicos a los que el compuesto se asemeja mejor bajo investigacion. (Vease, Ruigt, GS et al. (1993) Neuropsychobiology; 28(3):138-153).

MATERIALES Y METODOS

Animales

50 Los experimentos se llevan a cabo en ratas Sprague Dawley adulto macho, suministradas por Harlan (Borchen, Alemania) que pesan 240-260g al momento de la cirugia. Los animales se alojan en jaulas de Plexiglas de vista completa (25 x 33 x 18 cm) que se ajustan a estantes IVC (jaulas individualmente ventiladas) ubicadas en una camara de sonido atenuado. A las ratas se les proporciona un micro-chip para propositos de identificacion y se mantienen bajo condiciones ambientales controladas a traves del estudio: 22 � 2� C temperatura ambiente, humedad relativa a 60 %, ciclo de luz-oscuridad 12:12 (luz de 12:00 hrs a 00:00 hrs; intensidad de luz �100 lux) con concentrado de laboratorio estandar y agua potable disponible ad libitum. El comite de cuidado y uso de animales

5 institucionales aprueba todos los procedimientos en animales.

Cirugia

Bajo anestesia de inhalacion de isoflurano, las ratas se montan en un aparato estereotaxico. Se retira el area ovoide del cuero cabelludo, y se limpia el periostio del craneo descubierto. Se perforan tres cavidades pequefas en el hueso cranial sin perforar la dura para recibir 3 tornillos de acero inoxidable fijos (diametro 1 mm) para registro

10 poligrafico del electroencefalograma frontal y parietal (EEG). Se ponen estereotaxicamente dos electrodos en cada lado de la sutura sagital (AP � 2 mm, L - 2 mm; y AP - 6 mm, L 3 mm de Bregma, mientras que el tercer electrodo de (referencia) se atornilla sobre el cerebelo. La barra de incisivos es de -5 mm bajo el centro de la barra de oreja, de acuerdo con el atlas estereotactico de Paxinos G. & 1atson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, Academic Press, San Diego, CA, U.S.A. (1998).

15 Para el registro del electro-oculograma (EOG) y electromiograma (EMG), los cables de acero inoxidable se ponen peri-orbitales, y se insertan en el musculo de la nuca, respectivamente. Los electrodos (cable de acero inoxidable, 7N51465T5TLT, 51/46 Teflon Bilaney, Alemania) se conectan a un pasador (Future Electronics: 0672-2--10-0) con un inserto pequefo (pasadores; Dataflex: TRP-1558-0000) se ajustan en 8 agujeros conectores. Finalmente, los electrodos se fijan con cemento dental al craneo. Los animales se alojan individualmente y se dejan

20 recuperar durante por lo menos una semana.

Prueba Farmacologica y Procedimiento de Registro de Suefo

Diez dias despues de cirugia, los animales se habituan durante dos semanas al procedimiento de registro en sus jaulas. Las ratas se conectan a intervalos regulares con un cable en un pivote giratorio que permite movimientos libres mientras que se supervisan las actividades EEG, EOG y EMG.

25 Solo se utilizan ratas que cumplen con los criterios requeridos al momento de la prueba es decir el peso de animales 300-700 g, buena calidad de la sefal poligrafica, un periodo de lavado de por lo menos 14 dias en el caso de reutilizacion del sujeto, y no falla en dos sesiones de prueba sucesivas. Para cada compuesto, se realizan dos sesiones de registro EEG en 32 animales operados que se asignan aleatoriamente a 4 condiciones de tratamiento (n=8 ratas por condicion.

30 La primera sesion de registro inicia a 14:00 hrs y finaliza 16 horas despues de la administracion de solucion salina (n=32 ratas). La segunda sesion de registro se realiza para la misma duracion luego de la administracion de solucion salina y diferentes dosis de COMPUESTO DE PRUEBA (1, 3 y 10 mg/kg), cocaina (3, 10 y 30 mg/kg i.p.), o anfetamina (3, 10, 30 mg/kg i.p.). Todos los compuestos se disuelven en solucion salina y se administran en un volumen de 10-ml/kg de peso corporal. Se administra un volumen equivalente se solucion salina en condiciones de

35 control. Las sefales EEG, EOG, EMG y las actividades de movimiento corporal se supervisan durante 16 horas. Se realiza la adquisicion de los datos con un indice de muestra de 200 Hz. Todas las sefales se pasan por medio de un sistema de registro bipolar (Embla) desarrollado por MedCare (Iceland) en un ordenador y administrado por un paquete de software (Somnologica, MedCare, Iceland) que a su vez el ordenador en una estacion de trabajo poligrafica para el registro de sefal.

40 Analisis de Organizacion de Suefo y vigilia

El sistema automatizado de analisis de suefo en ratas se aplica a 16 horas continuas luego de la inyeccion del compuesto. La etapa de suefo y vigilia fuera de linea se ejecuta en una forma automatizada por momentos de 2 segundos y se promedia durante periodos de 30 minutos, con base en 5 valores de dominio de frecuencia EEG (�: 0.4-4 Hz, �: 4.2-8 Hz, a: 8.2-12 Hz, �: 12.2-14 Hz, �: 14.2-30 Hz), EMG integrado, EOG y nivel de actividad corporal.

45 El analisis discriminativo utiliza reglas de clasificacion para la asignacion de la etapa de suefo final para cada periodo EEG especifico. Se clasifican las seis etapas de suefo como indicadoras de vigilia activa (A1), vigilia pasiva (P1), suefo liviano de vigilia lenta (IS1S), suefo profundo de vigilia lenta (dS1S), etapa intermedia (IS) o suefo de movimiento rapido de ojos (REMS). En resumen, se caracterizan los diferentes estados de vigilancia como sigue: A1, actividad EEG rapida de alto voltaje, alta actividad EMG, numerosos movimientos oculares y alta actividad

50 corporal; P1, actividad EEG en ayunas de bajo voltaje, actividad EMG alta a moderada, numerosos movimientos oculares y ausencia de la actividad corporal; IS1S, ondas corticales lentas de alto voltaje interrumpidas por ondas rapidas de bajo voltaje y actividad EMG reducida; dS1S, actividad de onda lenta de alta amplitud continua en EEG en la ausencia de EMG, EOG y actividades corporales; IS: actividad transitoria del huso con ritmo teta, ausencia de EOG y movimientos corporales;

REMS: ondas corticales rapidas de bajo voltaje con un ritmo teta regular, presencia de movimientos oculares rapidos y ausencia de movimientos musculares y corporales.

Las clasificaciones se sincronizan en el tiempo con la sefal EEG y el sistema calcula automaticamente diferentes parametros de suefo y vigilia tal como la cantidad del tiempo gastado en cada estado, numero y duracion de

5 episodios en cada estado de vigilancia, latencias para IS1S, dS1S y REMS y el numero de cambios de un estado a otro. Para cada estado de suefo, la latencia se define como el tiempo entre el inicio del registro y la aparicion del primer periodo de suefo que dura por lo menos 30 segundos.

Analisis estadistico

El tiempo gastado en el que cada estado de alerta (A1, P1, IS1S, dS1S, IS y REMS) se expresa en porcentaje

10 del periodo de registro. Se lleva a cabo analisis estadistico de los datos obtenidos por un analisis no parametrico de varianza por periodos de 30-min seguido por las pruebas de suma de clasificacion 1ilcoxon-Mann-1hitney en comparaciones con el grupo de control.

Efectos del COMPUESTO DE PRUEBA

La administracion del COMPUESTO DE PRUEBA produce los cambios significativos en la distribucion de los 15 estados de suefo y vigilia.

Se observa una ligera modificacion de la arquitectura de suefo y vigilia a traves del periodo de registro de 16 horas luego de la administracion de la dosis mas baja del compuesto (3 mg/kg i.p.). Un aumento en el suefo liviano total (�26 %, p�0.05) y un aumento de manejo de vigilia desde el suefo liviano asi como tambien suefo profundo (�46 %, p�0.001; �15 %, p�0.05; respectivamente) se observa que indica aspectos de fragmentacion de suefo siguiendo

20 esta dosis del compuesto (p�0.05) (vease Tabla 4).

En la dosis de 10 mg/kg i.p. el COMPUESTO DE PRUEBA produce cambios en la organizacion de suefo y vigilia asociada con un aumento significativo en la duracion total de suefo ligero (�24%, p�0.05) y un aumento significativo en los cambios del suefo REM hacia la vigilia activa. (�16%, p�0.05) (Vease Tablas 2 y 4). Durante los primeros 90 minutos del periodo de registro se observa una reduccion significativa en la duracion del suefo profundo en favor de

25 un aumento en el tiempo gastado en la vigilia activa, (p�0.05).

En las dosis mas altas (30 mg/kg i.p.) el compuesto de prueba produce cambios pronunciados en la distribucion del ciclo de suefo y vigilia. Un aumento marcado del tiempo total gastado en la vigilia activa (�19%, p�0.05), una reduccion del tiempo total gastado en vigilia pasiva (-29%, p�0.05), en suefo liviano (-20%, p�0.05) asi como tambien suefo REM (-25%, p�0.05) durante el curso del periodo post-inyeccion de 16-h del registro (vease Tabla 2).

30 Adicionalmente, cuando se compara con el tiempo de suefo total, el COMPUESTO DE PRUEBA induce un aumento en el tiempo gastado en el suefo profundo y tiempo reducido en el suefo REM (p�0.05) (vease Tabla 4).

Se observa una mejora significativa de la vigilia activa durante las primeras 3 horas luego de la administracion del COMPUESTO DE PRUEBA (p�0.01). Concomitantemente, una gran reduccion en el tiempo gastado en el suefo por ejemplo suefo ligero (p�0.01), suefo profundo (p�0.01) y suefo REM (p�0.01), seguido por un efecto de rebote

35 particularmente un aumento en el suefo profundo despues de 3 horas luego de la administracion del COMPUESTO DE PRUEBA. El ultimo efecto dura aproximadamente 7 horas durante el periodo liviano del registro. Cabe notar que el inicio de la actividad del COMPUESTO DE PRUEBA es casi inmediato a saber alrededor de los 30 minutos luego de administracion.

El gran aumento en el tiempo total gastado en la vigilia activa y la reduccion en la vigilia pasiva, suefo ligero y suefo

40 REM se deben a un aumento (�19 %, p�0.05), y una reduccion (-30 %, p�0.05; -23 %, p�0.05; -24 %, p�0.01) en el numero de periodos de estas etapas de suefo y vigilia, respectivamente. Sin embargo, no se modifican las duraciones medias de estos estados de suefo y vigilia. Como se describe (vease Tabla 4) COMPUESTO DE PRUEBA a 30 mg/kg produce un aumento en el numero de cambios de suefo liviano y suefo REM hacia vigilia (p�0.05) y asi sugiere indicaciones de fragmentacion del suefo. El examen de latencia del suefo revela cambios

45 significativos luego de la administracion del COMPUESTO DE PRUEBA (vease Tabla 1). COMPUESTO DE PRUEBA a 10 y 30 mg/kg produce una longitud significativa de latencias del inicio de suefo REM.

Efectos de la Cocaina

Se observan modificaciones principales en la arquitectura del suefo luego de la administracion de cocaina con la dosis mayor probada es decir una reduccion en el tiempo total gastado en suefo REM (-18 %) a saber en favor de

50 un aumento en la duracion total de la vigilia activa (�14 %) a lo largo de 16 horas de registro luego del tratamiento. Adicionalmente, no se observan efectos de cocaina en las diferentes dosis probadas en el tiempo de suefo total asi como tambien en el numero de cambios de suefo hacia vigilia.

La cocaina en la dosis de 10 mg/kg produce un aumento significativo en la duracion de la vigilia activa durante un periodo de tres horas luego del tratamiento (0.5 h: �111 %, p�0.001; 1 h: �500 %, p�0.001; 1.5 hr: � 312 %, p�0.001; 2 h: �120 %, p�0.001; 2.5 hr: �166 %, p�0.001; 3 hr: � 77 %, p�0.001). Concomitantemente, el tiempo gastado en el suefo liviano asi como tambien en ef suefo profundo se reduce durante las 2 horas iniciales del 5 tiempo de registro (0.5 h: -100 % y 90 %, p�0.001; 1 h: -99 % y -100 %, p�0.001; 1.5 hr: -87 % y -99 %, p�0.001; 2

h: -25 % y -70 %, p�0.05 y p�0.001; respectivamente). Adicionalmente, la duracion del suefo REM se reduce significativamente durante el periodo de las primeras 3 horas despues de administracion (0.5 hr, 1 hr, 1.5 hr: cada uno a -100 %, p�0.001; 2 hr: - 87 %, p�0.001; -2.5 hr: -47 %, p�0.00; 3hr: -78 %, p�0.001).

La cantidad aumentada de la vigilia activa luego de la administracion de cocaina en la dosis de 10 mg/kg resulta de 10 un aumento en el numero de periodos (0.5 h: �111 %, p� 0.001; 1 h: � 500 %, p�0.001; 1.5 hr: � 312 %, p�0.001; 2

h: � 119 %, p�0.001; 2.5 hr: � 166 %, p�0.05; 3 hr: � 77 %, p� 0.001) mientras que no se ve afectada la duracion media de este estado.

La reduccion del tiempo gastado en suefo liviano y suefo profundo durante las primeras 2 horas del periodo de registro se debe a una reduccion en el numero de periodos de estos estados (0.5 h: -100 % y -100 %, p� 0.001; 1 hr:

15 -99 % y -100 %, p� 0.001; 1.5 h: -87 % y -100 %, p� 0.001; 2 hr: -22 % y -38 %, p� 0.05, respectivamente). De forma similar, la reduccion en la duracion del tiempo gastado en el suefo REM durante las primeras 3 horas derivadas de una reduccion en el numero de periodos de este estado (0.5 hr, 1 hr, 1.5 hr: cada una -100 %, p�0.001; 2 hr: -87 %, p�0.001; -2.5 hr: -47 %, p�0.00; 3hr: -78 %, p�0.001), respectivamente. Como se muestra en la Tabla 1, el inicio de las latencias de suefo REM son dosis dependientemente afectadas (p�0.05).

20 Efectos de Anfetamina

Durante el periodo de registro total de 16 horas, la anfetamina a 1, 3, y 10 mg/kg produce cambios significativos en la organizacion de suefo y vigilia. La dosis dependiente de anfetamina aumenta el tiempo total gastado en la vigilia activa (�27 %, p�0.05; �47 %, p�0.001; �66 %, p�0.001), suefo profundo (rebote) (�73 %, p�0.05; �91 %, p�0.05; �66 %, p�0.001), y reduce el tiempo total gastado en suefo liviano (-35 %, p�0.05; -49 %, p�0.05; -51 %, p�0.001), 25 y suefo REM (-4 %; -22 %, p�0.05; -41 %, p�0.001), respectivamente (Vease Tabla 2). Mas aun, cuando se compara con el vehiculo, la anfetamina a 3 y 10 mg/ kg reduce proporcionalmente el tiempo de suefo total (p�0.001) y el tiempo gastado en suefo liviano, mientras que el compuesto aumenta la proporcion del suefo profundo comparado con el tiempo total gastado dormido (p�0.05) (vease Tabla 3). El gran aumento en la vigilia activa y suefo profundo luego de la administracion de 1, 3, y 10 mg/kg de anfetamina resulta de un aumento en el numero

30 de periodos de vigilia activas (�27 %, p�0.05; �47 %, p�0.001; �66 %, p�0.001; respectivamente) y periodos de suefo profundo (�73 %, p�0.001; �91 %, p�0.001; �66 %, p�0.001). Aunque la duracion media de la vigilia activa no se modifica por diferentes dosis del compuesto, la duracion media de la etapa de suefo profundo se reduce luego de 3 y 10 mg/kg del compuesto (-19 %, p�0.05; -30 %, p� 0.05).

La reduccion en el tiempo total del suefo S1S liviano y suefo REM despues de la administracion de 1, 3, y 10

35 mg/kg de anfetamina se deben a una reduccion en el numero de periodos de suefo liviano (-35 %, p�0.05; -49 %, p�0.001; -51 %, p�0.001; respectivamente), y periodos de suefo REM (-4 %; -22 %, p�0.05; -41 %, p�0.001; respectivamente. La duracion media de la etapa de suefo REM se reduce (-16 %, p�0.05; -23 %, p�0.05; -36 %, p�0.05; respectivamente), mientras que este parametro no se modifica significativamente para el suefo liviano. La anfetamina mejora la vigilia activa en una forma dependiente dosis claramente durante un periodo de 3, 4, y 6 horas

40 (1, 3, y 10 mg/kg respectivamente; p�0.05;). Concomitantemente, una reduccion dependiente de dosis en suefo liviano, pesado y suefo REM como se observa durante un periodo de 3, 4, 6 horas (p�0.05, respectivamente) luego de administracion.

La anfetamina tiene un efecto bifasico en el tiempo gastado en la etapa de suefo profundo es decir se reduce mayormente durante 3-6 horas luego de la inyeccion y luego aumenta como un efecto similar a rebote durante el

45 periodo liviano del registro.

Como se indica en la Tabla 1, la anfetamina afecta significativamente los parametros del suefo por el alargamiento de las latencias de inicio de los estados del suefo (p�0.001).

RESULTADOS:

Los cambios menores en estados de vigilancia se observan despues de la administracion del COMPUESTO DE

50 PRUEBA en la dosis de 3 y 10 mg/kg. Sin embargo, el tratamiento con el COMPUESTO DE PRUEBA a 30 mg/kg aumenta fuertemente la vigilia activa a expensas del tiempo gastado en suefo liviano, suefo profundo y suefo REM durante las primeras 3 a 4 horas despues de la administracion. Un efecto de rebote se ve entre 4-10 horas luego de la administracion del compuesto, como un aumento en el tiempo gastado en suefo profundo que se reduce gradualmente en las horas siguientes. Mas aun, el COMPUESTO DE PRUEBA afecta otros parametros de suefo y vigilia; mas especificamente aumenta significativamente el numero de cambios de suefo liviano y suefo REM en vigilia asi como tambien alargado de la latencia del inicio de suefo REM.

La cocaina administrada en la dosis de 1 y 3 mg/kg solo afecta ligeramente la organizacion de suefo y vigilia. En contraste, la cocaina a 10 mg/kg mejora significativamente la vigilia activa y reduce el suefo y vigilia lento y suefo

5 REM durante las primeras 3 a 4 horas luego de la inyeccion del compuesto. Se aumentan todas las latencias de suefo. La dosis de anfetamina aumenta dependientemente la vigilia y reduce todas las etapas de suefo durante 3 a 8 horas luego de administracion. Se observa un efecto rebote dependiente de dosis clara para profundidad. Adicionalmente, las latencias de todas las etapas del suefo se aumentan significativamente.

CONCLUSIONES

10 Los actuales hallazgos se muestran casi inmediatamente despues de inyeccion intraperitoneal de la COMPUESTO DE PRUEBA es centralmente activo durante por lo menos 4 horas con un pico en efecto alrededor de 2 horas post administracion. Solo se observan efectos menores en arquitectura de suefo y vigilia en la dosis menor probada de 3 mg/kg. Los cambios en los parametros de suefo se observan con la mitad (10 mg/kg) y mas especificamente con las dosis mayores de 30 mg/kg probado. Las modificaciones de la distribucion del suefo y vigilia que son mas obvios

15 durante las primeras 3 horas del periodo de registro se caracterizan mediante un gran aumento del tiempo gastado en la vigilia activa, mientras que se reduce el tiempo gastado en vigilia pasiva, suefo liviano, suefo profundo y suefo REM. De forma interesante, el COMPUESTO DE PRUEBA produce un efecto de rebote de recuperacion de suefo profundo asociado con un aumento marcado en el tiempo gastado en este estado hasta 7 horas.

Los efectos observados en este estudio comparativo sugieren claramente que el COMPUESTO DE PRUEBA a 30

20 mg/kg tiene propiedades como sicoestimulantes al inicio de la administracion aunque posteriormente luego de un aumento en propension al suefo como se muestra mediante el punto de mejora de suefo profundo hacia un efecto indirecto potencial en homeostasis del suefo.

El perfil del COMPUESTO DE PRUEBA general de los efectos a 30 mg/kg es remarcablemente similar al perfil observado luego de la administracion de anfetamina en la dosis mas baja probada de 1 mg/kg, en terminos del

25 patron de efecto, tamafo y duracion.

Por lo tanto, el COMPUESTO DE PRUEBA muestra, en ratas, la actividad central inmediatamente despues de inyeccion como se expresa en cambios en la arquitectura del suefo y vigilia con un pico funcional en el efecto alrededor de 2 hrs despues de administracion i.p.. Los hallazgos muestran que el COMPUESTO DE PRUEBA produce un efecto bifasico es decir un aumento inicial en vigilia y la reduccion en el suefo se sigue por un aumento

30 en el suefo (profundo), mas probablemente un efecto de rebote, que finaliza durante 4-10 horas. Estos hallazgos semejan de cercana los efectos en la arquitectura del suefo y vigilia observada luego de la administracion de farmacos sicoestimulantes; mas especificamente la anfetamina en la dosis menor probada (es decir a 1 mg/kg i.p.). Posteriormente, los resultados sugieren que el COMPUESTO DE PRUEBA probablemente tiene propiedades como estimulantes inmediatamente despues de administracion.

35 Tabla 1: Efectos de R228060 (3, 10, 30 mg/kg i.p.), cocaina (1, 3, 10 mg/kg i.p.) y anfetamina (1, 3, 10 mg/kg i.p.) al inicio de las latencias de diferencias de estados de suefo durante 16 horas del periodo de registro luego de la administracion.

Latencia (min) (continuacion)

IS1S

dS1S Suefo REM

Vehiculo (i.p.)

142 � 2.1 38.2 � 15.0 50.5 � 8.5

R228060 (mg/kg i.p.)

3 15.6 � 4.1 42.0 � 9.5 66.0 � 11.8

R228060 (mg/kg i.p.)

10 30.4 � 7.9 127.2 � 67.1 87.5 � 14.5 *

R228060 (mg/kg i.p.)

30 73.6 � 25.7 174.6 � 12.3 * 251.8 � 32.0 *

Latencia (min)

IS1S dS1S Suefo REM

Vehiculo (i.p.) 18.6 � 5.8 27.3.5 � 8.4 39.0 � 5.6

Cocaina (mg/kg i.p.) 1 69.9 � 51.2 79.3 � 26.7 74.3 � 12.1 *

Cocaina (mg/kg i.p.) 3 41.5 � 9.2 * 68.6 � 7.6 * 112.0 � 12.2 *

Cocaina (mg/kg i.p.) 10 101.8 � 6.9 * 138.8 � 8.7 * 192.1 � 18.5 *

Vehiculo (i.p.) 16.1 � 3.5 62.3 � 11.5 93.4 � 37.0

Anfetamina (mg/kg i.p.) 1 140.6 � 13.4* 161.7 � 53 * 208.6 �14.4 *

Anfetamina (mg/kg i.p.) 3 228.2 � 25.0 242.0 � 19.4 * 338.6 � 24.3 *

Anfetamina (mg/kg

10 284.7 � 56.1 * 367.3 � 5.5 * 440.8 � 57.8 *

i.p.)

Los valores son medias � e.e.m de 8 ratas. * p �0.05: las pruebas de suma de clasificacion 1ilcoxon-Mann1hitney indican la significancia estadistica entre el farmaco y vehiculo.

Tabla 2: Efectos de R228060 (3, 10, 30 mg/kg i.p.), cocaina (1, 3, 10 mg/kg i.p.) y anfetamina (1, 3, 10 mg/kg i.p.) en la duracion de diferentes estados de suefo durante 16 horas del periodo de registro luego de administracion.

Duracion (min) (continuacion)

Vigilia

Vigilia

Estado Suefo suefo Suefo REM

activa

pasiva intermedio nocturno profundo

Vehiculo (i.p.)

313.0 17.2 � 80.5 � 8.0 5.1 � 1.0 295.7 � 21.5 152.7 � 24.3 96.4 � 4.5

R228060 i.p.)

(mg/kg 3 290.0 11.2 � 79.5 � 10.7 2.9 � 0.7 * 374.7 � 16.6 * 125.0 � 24.6 84.0 � 5.4

R228060 i.p.)

(mg/kg 10 305.5 15.1 � 73.4 � 13.2 5.2 � 0.7 366.6 � 21.2 * 104.0 � 19.3 102.3 4.6 �

R228060 i.p.)

(mg/kg 30 371.6 7.7 * � 57.3 � 4.7 * 4.0 � 1.0 235.8 � 143 * 214.9 � 15.6 72.9 7.3* �

Vehiculo (i.p.)

304.3 27.5 � 54.1 � 11.5 5.9 � 1.0 317.1 � 26.3 181.4 � 20.1 91.2 � 5.1

5

Duracion (min)

Vigilia

Vigilia

Estado Suefo suefo Suefo REM

activa

pasiva intermedio nocturno profundo

Cocaina i.p.)

(mg/kg 1 331.5 41.5 � 69.8 � 11.0 6.7 � 1.0 293.2 � 26.3 162.9 � 26.3 84.2 � 8.1

Cocaina i.p.)

(mg/kg 3 324.8 18.3 � 66.7 �8.9 5.7 � 0.6 303.2 � 42.5 172.6 � 34.3 76.7 � 6.3

Cocaina i.p.)

(mg/kg 10 347.3 16.5 � 55.0 � 10.4 6.3 � 1.1 294.6 � 24.4 171.9 � 23.8 74.7 � 7.5

Vehiculo (i.p.)

301.0 18.7 � 74.4 � 12.0 5.7 � 1.0 371.7 � 20.6 108.9 � 23.7 91.5 � 7.8

Anfetamina (mg/kg i.p.)

1 382.4 19.6 * � 50.0 � 19.6 * 4.0 � 19.6 * 242.7 � 19.6 * 188.0 � 19.6 * 88.6 19.6 �

Anfetamina (mg/kg i.p.)

3 441.8 15.7 * � 43.5 � 4.4 * 4.0 � 1.0 * 187.9 � 23.9 * 207.6 � 17.7 * 71.4 � 4.1 *

Anfetamina (mg/kg i.p.)

10 498.7 19.0 * � 35.6 � 4.7 * 4.0 � 1.0 * 182.0 � 26.3 * 181.2 � 22.0 * 53.6 � 5.0 *

Los valores son medias � e.e.m de 8 ratas. *p � 0.05: pruebas de suma de clasificacion 1ilcoxon-Mann-1hitney indican significancia estadistica de los comparaciones de vehiculo-farmaco

Tabla 3: Efectos de R228060 (3, 10, 30 mg/kg i.p.), cocaina (1, 3, 10 mg/kg i.p.), anfetamina (1, 3, 10 mg/kg i.p.) y el vehiculo en parametros de suefo durante 16 horas del periodo de registro luego de administracion.

Tiempo de suefo total (min) (continuacion)

TST (min)

IS1S/TST (%) dS1S/TST (%) REMS/TST (%)

Vehiculo (i.p.)

590.0 � 15.7 53.7 � 3.7 27.7 � 4.2 17.6 � 1.0

R228060 (mg/kg i.p.)

3 586.6 � 20.0 64.3 � 3.3 20.8 � 3.8 14.4 � 1.0

R228060 (mg/kg i.p.)

10 578.1 � 22.6 63.5 � 2.7 17.7 � 3.1 17.8 � 1.0

R228060 (mg/kg i.p.)

30 527.0 � 7.9 44.9 � 2.9 39.2 � 2.9 * 13.7 � 1.3*

Vehiculo (i.p.)

595.6 � 30.6 53.1 � 3.3 30.3 � 2.7 15.6 � 1.1

5

Tiempo de suefo total (min)

TST (min) IS1S/TST (%) dS1S/TST (%) REMS/TST (%)

Cocaina (mg/kg

1 547.0 � 51.5 51.8 � 4.5 31.2 � 4.8 15.4 � 0.9

i.p.)

Cocaina (mg/kg

3 558.2 � 21.2 53.8 � 63 31.4 � 6.1 13.8 � 1.1

i.p.)

Cocaina (mg/kg

10 547.6 � 18.2 53.8 � 4.0 31.3 � 4.2 13.8 � 1.5

i.p.)

Vehiculo (i.p.) 577.9 � 24.9 64.6 � 3.1 18.5 � 2.7 16.0 � 1.3

Anfetamina

1 523.3 � 25.3 45.1 � 5.3 * 36.6 � 5.7 * 16.9 � 0.9

(mg/kg i.p.)

Anfetamina

3 460.9 � 12.0 * 38.3 � 3.4 * 46.0 � 3.0 * 14.7 � 0.7

(mg/kg i.p.)

Anfetamina

10 422.9 �19.5 * 43.2 �5.7 * 42.9 �5.3 * 13.0 �0.9

(mg/kg i.p.)

Los valores son medias � e.e.m de 8 ratas * p � 0.05: las pruebas de suma de clasificacion 1ilcoxon-Mann1hitney indican significancia estadistica de las comparaciones del vehiculo-farmaco.

Tabla 4: Efectos de R228060 (3,10, 30 mg/kg i.p.), cocaina (1, 3, 10 mg/kg i.p.), anfetamina (1, 3, 10 mg/kg i.p.) y el vehiculo en el numero de cambios de diferentes estados de suefo hacia vigilia durante 16 horas del periodo de registro luego de administracion.

Cambios (numero)

Cambio IS1S a Cambio de dS1S a Cambio de REMS a deA1 P1A1 P1 A1 P1

115.1 �

Vehiculo (i.p.) 148.6 � 33.1 9.1 � 6.2 39.1 � 24.1 81.7 � 23.1 8.1 � 5.4

45.0

R228060 (mg/kg 78.1 �

3 217.8 �55.5 * 9.7 �6.6 * 6.6 � 5.9 * 78.0 �21.6 * 3.7 �3.0

i.p.) 35.8

R228060 (mg/kg 84.4 �

10 204.5 � 56.4 4.2 � 3.1 12.5 � 8.5 94.1 � 24.0 * 8.9 � 6.7

i.p.) 40.5

R228060 (mg/kg 74.2 �

30 221.9 � 58.3 * 8.7 � 5.3 17.6 � 12.0 65.1.� 21.8 * 4.1 � 3.2 *

i.p.) 29.0 *

114.5 �

Vehiculo (i.p.) 228.1 � 56.3 10.6 � 6.5 45.2 � 28.1 77.5 � 21.9 13.2 � 7.7

48.3

(continuacion)

Cambios (numero)

Cambio

IS1S a Cambio de dS1S a Cambio de REMS a

de A1

P1 A1 P1 A1 P1

Cocaina i.p.)

(mg/kg 1 184.1 � 48.1 128.6 45.2 � 10.1 � 5.6 66.6 � 48.2 74.5 � 21.5 17.0 � 8.8

Cocaina i.p.)

(mg/kg 3 218.5 � 50.6 142.2 48.5 � 10.2 � 6.7 64.5 � 42.6 56.0 � 16.4 10.7 � 6.9

Cocaina i.p.)

(mg/kg 10 201.2 � 53.6 132.6 48.2 � 10.4 � 6.2 37.6 � 23.8 52.3 � 16.5 9.2 � 5.8

Vehiculo (i.p.)

204.0 � 45.7 79.6 40.1 � 9.1 � 5.5 10.2 � 8.9 74.2 � 20.6 6.1 � 4.3

Anfetamina (mg/kg i.p.)

1 198.8 � 50.1 64.4 30.5 � 11.7 � 7.2 37.7 � 30.0 66.5 � 19.1 5.8 � 4.8

Anfetamina (mg/kg i.p.)

3 178.7 � 46.6 62.4 26.1 � 14.8 67.8 26.6 � 16.8 59.3 � 17.8 33 � 2.6

Anfetamina (mg/kg i.p.)

10 201.7 � 66.1 49.0 25.5 � 9.7 � 5.9 11.6 � 8.9 50.0 � 16.2 * 2.2 � 1.9 *

Los valores son medias � e.e.m de 8 ratas * p � 0.05: las pruebas de suma de clasificacion 1ilcoxon-Mana1hitney indican significancia estadistica de comparaciones de vehiculo-farmaco.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de la Formula (I):

   5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en donde

   R es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno seleccionado de F, Cl, Br y I, alcoxi que contiene 1 a 3 atomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 atomos de carbono;

   x es un entero de 1 a 3, con la condicion que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3;

   10 R1 y R2 puede ser igual o diferente uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 atomos de carbono; R1 y R2 se puede unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un elemento seleccionado del grupo que consiste de grupos hidrogeno, alquilo, y arilo, en donde el compuesto ciclico puede comprender 1 a 2 atomos de nitrogeno y 0 a 1 atomo de oxigeno, en donde los atomos de nitrogeno no se conectan directamente uno con el otro

   15 o con el atomo de oxigeno; para uso en un metodo para tratar Somnolencia Diurna Excesiva (EDS) en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento.

2. 2.

   El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 en donde R es hidrogeno y x=1.

3. 3.

   El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 en donde R, R1 y R2 todos se seleccionan de hidrogeno y x=1.

   20 4. Un enantiomero de la Formula 1 sustancialmente libre de otros enantiomeros o un mezcla enantiomerica en donde predomina un enantiomero de la Formula I;

   o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en donde

   R es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono, 25 halogeno seleccionado de F, Cl, Br y I, alcoxi que contiene 1 a 3 atomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 atomos de carbono;

   x es un entero de 1 a 3, con la condicion que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3;

   R1 y R2 puede ser igual o diferente uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 atomos de carbono; R1 30 y R2 se puede unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un elemento seleccionado del grupo

   que consiste de grupos hidrogeno, alquilo, y arilo, en donde el compuesto ciclico puede comprender 1 a 2 atomos de nitrogeno y 0 a 1 atomo de oxigeno, en donde los atomos de nitrogeno no se conectan directamente uno con el otro

   o con el atomo de oxigeno, para uso en un metodo para tratar Somnolencia Diurna Excesiva (EDS) en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento.

   5 5. Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 4 en donde Rx es hidrogeno.
4. 6. Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 4 en donde Rx, R1 y R2 todos se seleccionan de hidrogeno.
5. 7. Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 4 en donde predomina un 10 enantiomero seleccionado del grupo que consiste de Formula I al grado de 90 % o mas.

6. 8.

   Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 4 en donde predomina un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de Formula I al grado de 98% o mas.

7. 9.

   Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 4 en donde el enantiomero

   seleccionado del grupo que consiste de formula I es un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de 15 Formula la

   Formula Ia

   o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
8. 10. Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 9 en donde el enantiomero 20 seleccionado del grupo que consiste de Formula Ia es el enantiomero (R) o (D).

9. 11.

   Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 9 en donde el enantiomero seleccionado del grupo que consiste de Formula Ia es el enantiomero (S) (L).

10. 12.

    Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 9 en donde un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de Formula Ia predomina al grado de 90% o mas.

    25 13. Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 4 en donde predomina un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de Formula I al grado de 98 % o mas.
11. 14. Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 4 en donde el enantiomero de la Formula I sustancialmente libre de otro enantiomero es el enantiomero (D) o (R) de la Formula Ib o una mezcla enantiomerica en donde predomina el enantiomero (D) o (R) de la Formula Ib.

    Formula Ib (R)-(beta-amino-bencenopropil) carbamato (O-carbamoil-(D)-fenilalaninol)

12. 15.

    Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 14 en donde el enantiomero de la Formula Ib (R)-(betaamino- bencenopropil) carbamato (O-c-arbamoil-(D)-fenilalaninol) predomina al grado de 90% o mas.

13. 16.

    Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 14 en donde el enantiomero de la Formula Ib (R)-(betaamino- benzeospropil) carbamato (O-carbamoil-(D)-fenilalaninol) predomina al grado de 98% o mas.

14. 17.

    Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 14 en donde la causa de

    5 EDS se selecciona del grupo que consiste de; anormalidades patologicas del sistema nervioso central (SNC), apoplejia, narcolepsia, hipersomina del SNC idiopatica; deficiencia de suefo, apnea del suefo, apnea del suefo obstructiva, suefo nocturno insuficiente, dolor cronico, dolor agudo, enfermedad de Parkinson, incontinencia urinaria, fatiga por esclerosis multiple, Trastorno de Hiperactividad por Deficit de Atencion (ADHD), trastorno de Alzheimer, Depresion Mayor, Trastorno Bipolar, isquemia cardiaca; desajustes del marcapasos circadiano del cuerpo

    10 con el ambiente, desfase de horarios, turnos, trabajo); y farmacos sedantes.

15. 18.

    Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 14 en donde la causa de EDS es narcolepsia.

16. 19.

    Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 14 en donde el metodo

    comprende administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de (R)-(beta-amino-bencenopropil) carbamato u (O15 carbamoil-(D)-fenilalaninol) enantiomero, que es de 0.01 mg/kg/dosis a 300 mg/kg/dosis.