TWI419681B - 胺基甲酸酯用於製造供治療白天過度嗜睡（eds）的藥物之用途 - Google Patents

胺基甲酸酯用於製造供治療白天過度嗜睡（eds）的藥物之用途 Download PDF

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Description

胺基甲酸酯用於製造供治療白天過度嗜睡(EDS)的藥物之用途
本發明係一般係關於藥理學、神經學及精神病學的領域以及關於治療睡眠－覺醒病症的方法。更明確而言，本發明提供利用某些胺基甲酸酯(carbamate)化合物於治療睡眠－覺醒病症的方法，其包括白天過度嗜睡及病理性嗜眠症。
白天過度嗜睡(EDS)或病理性嗜眠症指與各式各樣睡眠和覺醒之疾病有關的白天過度睡眠病症。這些疾病可為原發性病症如嗜眠症(narcolepsy)或其為某些具有不良效應之睡眠模式的其他疾病。
睡眠門診中病人之主要病症的白天過度嗜睡(EDS)係影響高達12%的一般族群。此EDS之影響可為嚴重或甚至導致死亡。患有EDS病人可能呈現社會心理上的壓迫、降低工作或學業上的表現，以及增加發生意外的危險。鑑別診斷EDS需要客觀的評估，例如多重睡眠電圖(polysomno graphy)及多次睡眠潛伏期測驗(MSLT)。
EDS有四個主要成因：(1)中樞神經系統(CNS)病理性異常，例如嗜眠症及原發性CNS嗜睡症；(2)質或量的睡眠不足，例如睡眠窒息症、阻塞性睡眠窒息症及導因於如各種疾病狀態包括帕金森氏症、尿失症、多發性硬化疲勞、注意力缺損過動症(ADHD)、阿茲罕默症、重度憂鬱症、雙相憂鬱症(bipolar disorder)和心臟缺血之慢性和急性疼痛的夜間睡眠不足；(3)身體之生理節律起博器(circadian pacemaker)與環境(如時差或輪班)的誤差；以及(4)服用導致睡眠之治療性或副作用性藥物。
視病因，EDS的管理策略包括延長睡眠時間、小睡(naps)、手術、各種醫療裝置(例如，口腔裝置，持續氣管正壓)，以及藥物療法。
重度抑鬱症和其他情緒病如雙相憂鬱症的常見症狀為疲勞和過度嗜睡，以及可能伴隨抗抑鬱劑治療的副作用或不當抗抑鬱劑治療的殘留症狀。此外，病人在停止抗抑鬱劑治療時有時會產生睡眠相關的副作用。
嗜眠症為EDS的共同原因並且在118年前被Glineau,J.B.(De la narcolepsy ,Gazette des Hopitaux巴黎(1880)53：626~628)所確認的一種殘疾神經性疾病。嗜眠症係一種慢性疾病其特徵為間歇性睡眠發作，持續性、過度白天嗜睡及異常快速眼顫動(REM)睡眠現象，例如睡眠開始出現快速眼顫動期、癱軟(cataplexy)、睡眠癱瘓及臨睡幻覺，或二者。大部分患有嗜眠症的病人亦具有分散式的夜間睡眠。
嗜眠症的回顧，一般請看Chokroverty,S.(編輯)，睡眠障礙醫學：基礎科學，技術探討及臨床徵兆 ，2第2版，Butterworth Heinemann，波斯頓，麻州，美國1999；Aldrich,M.，睡眠醫學 ，牛津大學出版，紐約，美國，1999；Vgnotzas,A.N.等人，Annu.Rev.Med. (1999)50：387400；以及Guillenminault,C.，嗜眠症症候群在睡眠醫學的原理及實務 ，第二版(Kryger,M.H.，等人(編輯)，(W.B.Saunders費城，賓州，美國，1989)，第338~246頁)。
嗜眠症的症狀包括白天過度嗜睡(EDS)、臨睡和醒前幻覺(分別在將睡前和將清醒前產生的幻覺)、癱軟(突然及可逆地喪失肌肉張力)、睡眠麻痺(在開始入睡或清醒時無法移動)以及開始入睡時的快速眼顫動睡眠(Guilleminault,C.1989)。在睡病發作時，睡眠發生在不適當的時間以及在危險和尷尬的情況下。雖然總睡眠時間接近正常，但是夜間睡眠常被經常性的清醒而中斷(Mitler,M.等人，Psych Clin.N.Amer. (1987)10：593~606)。
癱軟係一種導因於突然喪失肌肉張力而短暫的部分或全部麻痺，其意識未受損傷並且一般為強烈的情緒所觸發，例如伴隨笑聲、憤怒和尷尬。在某些病人中，猝倒重積狀態或連續數次的肌肉喪失張力可能發生及維持數小時或數天。
嗜眠症亦曾報告發生於其他動物並且最廣泛在犬中被研究(Foutz,A.S.等人(1979)睡眠 1：413~421；Nishino,S.和Mignot,E.(1977)Prog.Neurobiol. 52：27~78；Cedeberg,R.等人(1998)Vet.Rec. 142：31~36)。杜賓犬及拉不拉多犬之犬嗜眠症係傳遞一個具有完全遺傳性的單基因體染色體隱性特質，canarc－1(Foutz,A.S.等人(1979)Sleep 1：413~421；Baker.T.L.和Dement.W.C.(1985)，犬嗜眠症 －癱軟症候群：腦睡眠機制內遺傳單胺激性 －膽素激性失調的證據 ，D.J.McGinty,R.Drucker－Colin,A.Morrison,和P.L.Parmeggiani,編輯(紐約：Raven出版)，第199~233頁)。
許多生理學及藥理學的研究已證明人類和犬嗜眠症之間極為類似(Baker,T.L.和Dement,W.C.(1985)以及Nishion,S.和Mignot,E.(1997))。這些動物可產生人類之嗜眠症的全部症狀，包括癱軟症發作。
犬的嗜眠發作亦呈現白天過度嗜睡以及中斷睡眠期(Kaitin,K.I.等人，Electroenceph.Clin.Neurophysiol. (1986)64：447~454)。膽素激性拮抗劑可同時阻斷犬及人類的嗜眠發作(Delashaw等人(1979)Exp.Neurology 66：745~757)。α 1阻斷劑(如哌唑(prazosin))會加重犬和人類的癱軟症並且同時造成該二物種的猝倒重積狀態(Mignot等人(1988)Brain Res. 444：184~188；Guilleminault等人(1988)The Lancet 2：511)。
治療人類癱軟症和過度嗜睡的藥物亦可有效用於治療犬的嗜眠發作(Baker和Dement，1985)。人類在青春期之前通常不會發生嗜眠症，但是其可早至3歲或晚至45歲或更大的年紀(Yoss和Daly(1960)Pediatrics 25：1025~1033；Billiard(1985)Ann.Clin.Res. 17：220~226)。犬嗜眠症的癱軟外觀可作為嗜眠症/癱軟症發作的代表變數(proxy variable)，其形成於4至24週齡之間。
約250,000位美國人患有嗜眠症(Aldrich,M.S.，New Eng.J.Med. (1990)323：389~394)。雖然曾報告嗜眠症的家族性病例，但是大部分人類的發生為散發型，並且該疾病通常被認為係受多基因及環境的影響(Honda,Y.和Matsuki,K.，睡眠疾病手冊中之嗜眠症的基因面向 ，M.Thorpy(編輯)(Marcel Dekker公司，紐約，紐約州1990)，第217~234)。一基因前驅因素為一特異性HLA－DQ對偶基因，HLA－DQB1＊ 0602(Matsuki,K.等人(1992)Lancet 339：1052；Mignot,E.等人(1994)Sleep 17：S60~S67；Mignot,.(1998)Neurology 50：S16~S22)。與一般族群僅30%比較約95%的發作性睡病具有此HLA單套型(Aldrich,M.S.，NewEng.J.Med. (1990)323：389~394)。
曾報告在某些HLA－相關疾病中的自體免疫機制例如兒童糖尿病、乳糜瀉(celiac disease)、系統性紅斑狼瘡以及類風濕性關節炎(Sinha,A.等人，Science (1990)248：1380~1388)；然而，目前全部嗜睡症之自體免疫假說的試驗均已失敗(Mignot,E.等人，Adv.Neuroimmunol. (1995)5：23~37)。
最近曾報告嗜睡症與新發現之下丘泌素(Hcrt)(食慾素(orexin))胜肽系統的功能障礙有關。此報告係根據嗜睡杜賓和拉不拉多內下丘泌素受體2(Hcrtr2)基因之轉錄本的缺失(Lin,L.等人，Cell (1999)97：365~376)。Chemelli等人同樣可創造出具有睡眠控制異常的嗜睡症類似症狀(Chemelli,R.M.等人，Cell (1999)98：437~451)。
嗜睡症需長期性的症狀管理(Fry,J.，Neurology (1998)50(2補充文件1)：S8~15)。其方法可為非藥物性如改變生活方式，及藥物性以減輕白天嗜睡、癱軟、睡眠麻痺、臨睡幻覺，和/或醒前幻覺。
嗜睡症的藥物治療需依賴使用中樞神經系統(CNS)刺激劑以增加清醒度或減少猝倒發作或臨睡幻覺的次數和嚴重度。CNS刺激劑可有效減輕嗜睡症的嗜睡度；然而，將警覺恢復至正常程度需極高的劑量(Mitler,M.等人，Sleep (1993)16：306~317)。此劑量會產生極危險的副作用。
由於這些副作用，因此大部分在除非絕對必要或使用低劑量無法恢復正常警覺度時才使用嗜睡症用刺激劑。有時可運用定期的”藥物假期”以維持刺激劑的有效性(Mitler,M.S.Sleep (1994)17：S103~S106)。經常小睡片刻可有效達到定期性的清醒警覺狀態(Aldrich,M.S.Neurology (1992)42(S6)：34~43)。在許多藥物中三環類抗憂鬱劑或選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI’s)有時可成功地治癒癱軟症。三環類抗憂鬱劑或SSRI’s均似乎藉由產生活化正腎上腺素性受體的代謝產物而作用(Nishino,S.等人，Sleep (1993)16：706~712；Mignot,E.等人，Psychopharmacology (1993)113：76~82)。即使利用藥物治療仍經常發生嗜睡及癱軟造成的意外並且專業及教育程度可明顯降低嗜睡症(Broughton,W.A.和Broughton,R.J.Sleep (1994)17：S45~S49)。
不論是嗜睡症或其他原因造成的白天過度嗜睡(EDS)或病理性嗜眠由於常發生非預期睡眠、降低注意力和操作錯誤的現象因此常引起能力喪失及潛在性的危險。不管任何原因的白天過度嗜睡均會造成各種的交通和工業上意外以及降低工作表現和主觀上相當地不快。降低或消除EDS的治療劑不僅對各別的病人而且在大眾健康和安全上均極具重要性。
本發明係關於一種治療個體之睡眠障礙包括白天過度嗜睡(EDS)或病理性嗜眠的方法，其包括投與需治療之該個體一治療有效量的式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽或酯；其中Rx係選自包括氫；含1至8個碳原子低烷基；選自F、Cl、Br和I中之鹵素；含1至3個碳原子烷氧基；硝基；羥基；三氟甲基以及含1至3個碳原子硫烷氧基之基的成員之一；x係1至3的整數，條件為當x為2或3時R可相同或不同；R1 和R2 可彼此相同或不同且獨立選自包括氫、含1至8個碳原子低烷基、芳基、芳烷基、含3至7個碳原子環烷基之基；R1 和R2 可結合形成被選自一員包括氫、烷基和芳基之基所取代的5至7－員雜環，其中該環狀化合物包含1至2個氮原子及0至1個氧原子，其中該氮原子未直接相互連接或與氧原子相連接。
本發明之具體實施例包括一種治療個體之白天過度嗜睡(EDS)的方法，其步驟包括投與需治療之生物體一治療有效劑量之實質上無其他鏡像異構物或鏡像異構混合物的式I之鏡像異構物，其中式I之鏡像異構物佔優勢； 或其醫藥上可接受之鹽或酯；其中Rx係選自包括氫；含1至8個碳原子低烷基；選自F、Cl、Br和I中之鹵素；含1至3個碳原子烷氧基；硝基；羥基；三氟甲基以及含1至3個碳原子硫烷氧基之基的成員之一；x係1至3的整數，條件為當x為2或3時R可相同或不同；R1 和R2 可彼此相同或不同且獨立選自包括氫、含1至8個碳原子低烷基、芳基、芳烷基、含3至7個碳原子環烷基之基；R1 和R2 可結合形成被選自一員包括氫、烷基和芳基之基所取代的5至7－員雜環，其中該環狀化合物包含1至2個氮原子及0至1個氧原子，其中該氮原子未直接相互連接或與氧原子相連接。其中Rx、R1 和R2 較佳為全部選自氫。其中選自式I佔優勢的鏡像異構物之比例較佳為約90%或更高。
其中選自式I佔優勢的鏡像異構物之比例更佳為約98%或更高。
本發明之具體實施例包括使用選自式I之鏡像異構物於製造治療EDS的藥物： 或其醫藥上可接受之鹽或酯；其中Rx係選自包括氫；含1至8個碳原子低烷基；選自F、Cl、Br和I中之鹵素；含1至3個碳原子烷氧基；硝基；羥基；三氟甲基以及含1至3個碳原子硫烷氧基之基的成員之一；x係1至3的整數，條件為當x為2或3時R可相同或不同；R1 和R2 可彼此相同或不同且獨立選自包括氫、含1至8個碳原子低烷基、芳基、芳烷基、含3至7個碳原子環烷基之基；R1 和R2 可結合形成被選自一員包括氫、烷基和芳基之基所取代的5至7－員雜環，其中該環狀化合物包含1至2個氮原子及0至1個氧原子，其中該氮原子未直接相互連接或與氧原子相連接。
本發明之具體實施例包括利用實質上無式Ib(R)－(β－胺基－苯丙基)胺基甲酸酯或(O－胺甲醯基－(D)－苯丙胺醇)之其他鏡像異構物之式I鏡像異構物或鏡像異構混合物的方法，其中式Ib(R)－(β－胺基－苯丙基)胺基甲酸酯或(O－胺甲醯基－(D)－苯丙胺醇)之鏡像異構物佔優勢。
式Ib(R)－(β－胺基－苯丙基)胺基甲酸酯或(O－胺甲醯基－(D)－苯丙胺醇)，其中以式Ib(R)－(β－胺基－苯丙基)胺基甲酸酯或(O－胺甲醯基－(D)－苯丙胺醇)佔優勢的比例約90%或更高。式Ib(R)－(β－胺基－苯丙基)胺基甲酸酯或(O－胺甲醯基－(D)－苯丙胺醇)佔優勢之鏡像異構物的比例更佳為約98%或更高。
本發明之具體實施例的方法，其中EDS的成因係包括：中樞神經系統(CNS)病理性異常、中風、嗜睡症、原發性CNS睡眠過度、睡眠不足、睡眠窒息、阻塞性睡眠窒息、夜間睡眠不足、慢性疼痛、急性疼痛、帕金森氏症、尿失禁、多發性硬化疲勞、注意力缺損過動症(ADHD)、阿茲罕默症、重度憂鬱症、雙相憂鬱症、心臟缺血、身體之生理節律起博器與環境(如時差或輪班)的誤差；以及服用鎮靜劑。
發明之詳細說明
本發明部分根據式I具有新穎和獨特藥理性質之胺基甲酸苯烷基胺酯(phenylalkylamino carbamates)的發現。這些化合物在動物模式中及人類試驗中已顯示具有清醒或蘇活的效果。雖然並未完全瞭解其確實的作用機制，但是已認為這些化合物與產生清醒或蘇活效果的其他大部分已知刺激劑有不同的作用機制。然而，動物模式中利用30毫克/公斤之式I胺基甲酸苯烷基胺酯治療時對白天睡眠、沈睡和快速眼顫動(REM)睡眠的時間而言可使其在投藥後的最初3至4小時期間迅速提高清醒度。在投藥後4~10小時之間可看到化合物的反彈效應(rebound effect)，在經過數小數之後漸增加其花在沈睡的時間。此外，式I化合物影響其他睡眠－覺醒的參數；更明確而言其明顯增加從白天睡眠和快速眼顫動睡眠轉變成清醒的次數以及增長延遲REM睡眠發作的時間。
基於上述兩個理由式I化合物極適合用於治療EDS及其他需增加一生物體保持清醒時間的疾病。因此，可安全地使用這些化合物於此目的以提供EDS的有效治療而不需考慮該潛在睡眠障礙的確實病因。
通常，式I化合物的起始劑量為10~25毫克/天並且每週約10~25毫克/天的增加量直至出現副作用或已獲得適當的反應時為止，其最大劑量為在500毫克/天至2000毫克/天的範圍內。
一種構成下列構造之(D)鏡像異構物的式I化合物，其中Rx＝R1 ＝R2 ＝氫，下列構造顯示胺基係朝紙張之平面的下方，
若以構造命名此化合物係(R)鏡像異構物，並且因此取名為(R)－(β－胺基－苯丙基)胺基甲酸酯。此化合物為右旋鏡像異構物因此亦被命名為O－胺甲醯基－(D)－苯丙胺醇並且在此稱為”測試化合物”。在本專利說明書中此兩種化學名稱可互換使用。
此化合物已在許多動物模式及人類中進行測試並且已證明對白天睡眠、沈睡和快速眼顫動(REM)睡眠的時間而言可使其在投藥後的最初3至4小時期間迅速提高清醒度。另外，此化合物明顯增加從白天睡眠和快速眼顫動睡眠轉變成清醒的次數以及增長延遲REM睡眠發作的時間。此化合物在小白鼠和大鼠模式的自發性運動活力方面亦顯示具有刺激或蘇活的效應。
因此在某些具體實施例中，本發明係關於避免或降低EDS嚴重度的方法。本方法包括投與其需要之生物體一治療有效劑量之選自包括下列式I之胺基甲酸苯烷基胺酯的化合物： 或一鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物或其混合物，或一醫藥上可接受之鹽或其酯；其中Rx係選自包括氫；含1至8個碳原子低烷基；選自F、Cl、Br和I中之鹵素；含1至3個碳原子烷氧基；硝基；羥基；三氟甲基以及含1至3個碳原子硫烷氧基之基的成員之一；x係1至3的整數，條件為當x為2或3時R可相同或不同；R1 和R2 可彼此相同或不同且獨立選自包括氫、含1至8個碳原子低烷基、芳基、芳烷基、含3至7個碳原子環烷基之基；R1 和R2 可結合形成被選自一員包括氫、烷基和芳基之基所取代的5至7－員雜環，其中該環狀化合物包含0至2個氮原子及0至1個氧原子，其中該氮原子未直接相互連接或與氧原子相連接，以及其醫藥上可接受之鹽和酯。
本發明之方法亦包括使用選自式I的化合物，其中Rx、R1 和R2 較佳為選自氫，其為下列式Ia；
本發明之方法亦包括使用選自式I或鏡像異構混合物的D鏡像異構物，其中該D鏡像異構物係選自含式Ia佔優勢的化合物，其中Rx、R1 和R2 較佳為選自氫，其為O－胺羰基－(D)－苯丙胺醇。下式Ib；(注意－在式Ib即如所示之D鏡像異構物中在對掌碳之該胺基係朝紙張平面的方向)
對鏡像異構混合物而言，其中鏡像異構物係選自含式I佔優勢的化合物，該選自含式I佔優勢的鏡像異構物較佳為含約90%或更高。該選自含式I佔優勢的鏡像異構物更佳為含約98%或更高。
可藉由技術中習知的方法合成式I化合物。藉由以適合的礦物質或有機酸(HX)在適合的溶劑內處理化合物或藉由熟習本技術之人士所已知的方法製造式I化合物的鹽和酯。
上述用於製造式I化合物以及製造特殊化合物之代表性實施例的詳細反應過程述於US 5705640、US 5756817、US 5955499、US 6140532，將其全部納入於此以供參考。
從式I可看出本發明某些化合物具有至少一個及可能更多的不對稱碳原子。本發明化合物的範圍包括化合物的立體化學純異構型以及其消旋物。藉由應用技術中習知的原理可獲得立體化學純異構型。藉由物理分離法如分餾結晶及色層分析技術可分離出非鏡像異構物，以及藉由以光學活性酸或鹼之非鏡像異構鹽的選擇性結晶法或藉由對稱色譜法可相互分離出鏡像異構物。從適當的立體化學純起始材料的合成，或藉由利用立體選擇性反應亦可製造純立體異構物。
在製造本發明化合物的任何製程中，需要和/或較佳為保護任何有關分子上的敏感或反應基。可藉由習知的保護基而達到此目的，例如有機化學的保護基 內所述者，J.F.W.McOmie編輯，Plenum出版，1973；以及T.W.Greene & P.G.M.Wuts，有機合成的保護基 ，第三版，John Wiley & Sons，1999。利用技術中習知的方法可輕易在後續階段中移除該保護基。
本發明其他具體實施例包括使用上述其一化合物或鏡像異構物或鏡像異構混合物或其醫藥上可接受之鹽或酯製造用於治療EDS的藥物。
上述全部美國專利中已提及之與本發明有關的化合物被納入於此以供參考。
定義
為便於理解，此處收集某些用於專利說明書、實施例及申請專利範圍附件內的專有名詞。應瞭解由於本發明具有不同的變化，因此並非僅侷限於所述特定的方法、計劃、動物品種或類屬以及反應劑。亦應瞭解此處使用的專有名詞僅為說明本發明特定具體實施例之目的而非其範圍之限制。亦應瞭解此處所使用之術語僅為說明特定具體實施例之目的，而本發明之申請專利範圍附件非僅限制於上述的範圍內。
此處使用之名詞”白天過度嗜睡(EDS)”可與”病理性嗜眠”互用並且指一個體不論晚上是否有足夠的睡眠仍感覺昏沈想睡並且無法抗拒入睡的狀況。過度嗜睡定義為當需要保持清醒和警覺之下仍感覺想睡的處境。臨床上可利用各種方法定量及測定EDS的症狀，其包括但不侷限於：多次睡眠潛伏期測驗(MSLT)(請看Carskadon MA和Dement WC，Sleep 1982；5補充2版：S67~72)；清醒度維持試驗(MWT)(請看Mitler MM等人Electroencephalogr.Clin.Neurophysiol. 1982；53(6)：658~61)或史丹佛嗜睡度評分(SSS)(請看HoddeS E.等人Psychophysiology ，1973；10(4)：431~6)(亦請看Arand D.等人Sleep ，2005；28(1)：123~144)。EDS具有多重的成因，因此EDS一詞並非指任何特定的原因或病因。患有EDS的病人經常在需要或想要完全清醒和警覺時出現打瞌睡、打盹或入睡的現象。診斷EDS為在其症狀造成明顯干擾時，例如已影響注意力和日常工作表現及例行工作如工作、家庭責任、開車或操作其他危險的機械或一般生活品質。
此處使用之名詞”心理異常(mental disorder)”及”精神病(mental illness)”係指精神病診斷與統計手冊第四版(DSM IV)、美國心理學會(APA)中所述者。這些精神病包括，但不侷限於情緒失調、重度憂鬱症及相關的憂鬱症。情緒失調的實施例包括情緒病、狂躁症、重度憂鬱症及雙極性情緒病。情緒病包括但不侷限於含具有或不具有精神性特徵之重度憂鬱症的抑鬱症、輕度憂鬱症(dysthymic)、雙相憂鬱症(第I和II期)以及循環精神病(cyclothymic)。
此處使用之名詞”個體(subject)”意指較佳為哺乳類更佳指人類的動物，其為接受治療、觀察或實驗的標的物。
此處使用之名詞”治療有效量”指研究者、獸醫、醫生或其他臨床人員可誘發出組織系統、動物或人類之生物或藥物反應的活性化合物或藥劑用量，其包括減輕被治療疾病或障礙的一或多種病徵或症狀。
此處使用之名詞”預防有效量”指研究者、獸醫、醫生或其他臨床人員可避免或減少產生組織、系統、動物或人類之生物或醫學事件的藥劑用量。
此處使用之名詞”醫藥上可接受之鹽或酯”係指用於本發明之無毒性鹽或酯的化合物，其通常藉由游離酸與一適合的有機或無機鹼或藉由游離鹼與一適合的有機或無機酸的反應而製造。此類鹽的實施例包括但不侷限於醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重碳酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、雙鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、硫酸月桂酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、糖苷胺苯亞砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酸鹽(hexylresorcinate)、海巴胺(hydrabamine)、氫溴化物、氫氯化物、羥萘甲酸鹽、碘化物、異磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽(lactobionate)、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽(mandelate)、甲磺酸鹽(mesylate)、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲磺酸鹽、黏液酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、棕櫚酸鹽(Palmitate)、泛酸鹽(panthothenate)、磷酸/雙磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、柳酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、丁二酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物、纈草酸鹽(valerate)。
此處使用之名詞”個體”或”病人”可互換使用並且此處意指任何包括但不限於人類的哺乳類，其為投與本發明之組成物的人類患者或個體。哺乳類包括人類和非人類靈長類以及實驗動物如兔、大鼠和小白鼠及其他動物。
此處使用之名詞”需治療之病人”指在需要或要求清醒的大部分白天期間處於過度睡眠狀態或無法維持滿意的清醒度而目前已或可能發生上述症狀或疾病的任何個體或病人，或單獨投與一或多種式I化合物或結合另一種包括但不侷限於藥物的其他治療方法可幫助改善臨床症狀或預後之患有任何其他疾病的病人。
此處使用之名詞”處理(treating)”或”治療(treatment)”指可成功地避免或改善傷害、病理或疾病的任何指標，其包括任何客觀或主觀的參數如減弱、緩和、降低症狀或使病人更能忍受該傷害、病理或疾病；減緩疾病之退化或衰弱或惡化速度；降低最後的惡化程度；或改善生物體的身體或心智健康。評判症狀的治療或改善程度可根據客觀或主觀的參數，其包括身體檢查結果、睡眠試驗、神經學的檢查和/或精神鑑定。因此，”處理”或”治療”包括投與本發明之化合物或藥劑以提高警覺性或降低睡眠的需求或渴望。在某些情況下，本發明化合物的治療可結合其他化合物以增加警覺性或降低睡眠的需求或渴望，或避免、抑制或阻止EDS的惡化。
此處使用之名詞”治療效果”意指在提供上述動作時的有效性。
此處使用之名詞”治療有效量”指可使需要該神經保護治療的個體或病人產生如上述治療效果之足量的一或多種本發明化合物。
此處使用化合物、藥劑或已知藥物與本發明化合物”共同投藥”或”結合投藥”意指投與一已知藥劑或藥物以及一或多種本發明的化合物而使該已知藥物和化合物產生治療效果。在某些情況下其可能具有加乘的治療效果。此共同投藥可為在投與本發明之化合物的同時(即，在相同的時間)、事前或隨後投與該已知藥物。熟習本技術之人士將可輕易判斷投與該已知藥物及本發明化合物的適當時間點、順序和劑量。
此外，在某些具體實施例中，本發明化合物將被單獨使用或相互結合或結合一或多種如上所述的其他藥劑或使用其鹽或酯類以製造用於治療需治療病人或生物體之EDS或相關疾病的藥物。
此處使用之名詞”C1 ~C4 烷基”指具有1至4個碳原子的取代或未取代脂族烴(aliphatic hydrocarbons)。”烷基”的定義特別包括被選擇性取代的脂族烴。在本發明的一較佳具體實施例中，該C1 ~C4 烷基可不被或被苯基所取代。
此處使用之名詞”測試化合物(tc)”或”測試化合物(TC)”意指亦可稱為O－胺甲醯基－(D)－苯丙胺醇的(R)－(β－胺基－苯丙基)胺基甲酸鹽酸鹽，其構造以式Ib表示並且具有右旋鏡像異構物。測試化合物在表1－4的圖例中亦被稱為R228060。
此處單獨或為另一基之一部分的”苯基”係定義為具有6個碳原子之經取代或未取代的環狀芳族烴。”苯基”的定義特別包括被選擇性取代的苯基。例如，在本發明的一較佳具體實施例中，該”苯基”未被或被鹵素、C1 ~C4 烷基、C1 ~C4 烷氧基、胺基、硝基或氰基所取代。
測定本醫藥組成物之治療和預防有效劑量的方法已為本技術中所習知。例如對治療EDS而言，本發明化合物的成人每日劑量為約0.1毫克至1000毫克，其投藥方法通常為每天投與1至3次。然而，該有效劑量視特定使用的化合物、投藥模式、製劑的強度、投藥途徑以及疾病的嚴重程度而有所不同。此外，將視伴隨特定被治療病人的因素而調整劑量，其包括病人的年齡、體重、飲食及投藥時間。
此化合物可藉由任何方便的投藥途徑投與一生物體，其包括但不侷限於靜脈內、口服、皮下、肌肉內、皮內和腸道外。式I化合物可視投藥途徑被製成任何的劑型。例如，適合用於口服投藥的劑型包括固體劑型如藥丸、膠囊錠、錠劑、錠粒、膠囊(各含有即釋、控釋和緩釋配製物)、顆粒及粉末。適合用於口服投藥的劑型亦包括液態劑型如溶液、糖漿、酏劑、乳劑及懸浮液。此外，適合用於腸道外投藥的劑型包括滅菌溶液、乳液及懸浮液。
為製造本發明之醫藥組成物，可根據習知的醫藥調配技術將作為活性成分的一或多種式I化合物或其鹽類充分地與醫藥上載劑相混合。載劑必需為惰性的醫藥上賦形劑，其包括但不侷限於黏合劑、懸浮劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、色素及塗料。在製造口服劑型的組成物時，可使用任何有效的醫藥上載劑。例如，用於液態口服劑時，適合的載劑和添加劑包括水、甘油、油、乙醇、調味劑、防腐劑、著色劑等；用於固態口服劑時，適合的載劑和添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏合劑、分解劑等。
腸道外使用時，該載劑通常包括無菌水或生理食鹽水，但亦可含有例如增加溶解度或防腐效果的其他成分。亦可製造其注射液，此時可利用適當的液體載劑、懸浮劑等。
由於錠劑和膠囊較易於投藥因此為最佳的口服單位劑型，此時明顯可使用醫藥載劑。需要時，可藉由標準技術以糖或腸衣包覆錠劑。可製造栓劑，此時可使用可可脂作為載劑。錠劑或藥丸可被包覆或複合以提供具有緩釋作用之優點的劑型。例如，該錠劑或藥丸可包括一內劑型及一外劑型成分，而後者係呈包裹著前者的形式。該兩種成分可被一腸衣層所隔開，其可避免在胃中崩解以及允許內層成分完整地進入十二指腸或延長釋放時間。可利用各種的材料於該腸衣層或包覆物，此類材料包括許多此類材料的聚合酸如蟲膠(shellac)、鯨蠟醇及醋酸纖維素。
亦可藉由利用結合化合物分子的單株抗體傳遞活性藥物。活性藥物亦可結合可溶性聚合物作為靶向藥物載劑。此類聚合物包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃(pyran)共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺酚、聚羥乙基天冬醯胺酚，或被軟脂醯基(palmitoyl)殘基取代的聚氧化乙烯－聚離胺酸。再者，活性藥物可結合至一類可有效控釋藥物的生物可分解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸(polyglycolic)、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε－己內酯(caprolactone)、聚羥丁酸、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚縮醛(polyacetals)、聚二羥哌喃(polydihydropyrans)、聚氰丙烯酸酯以及水明膠(hydrogels)的交聯或兩性嵌段共聚物。
這些組成物較佳為製成單位劑型例如用於口服、腸道外、鼻內、舌下或直腸投藥的錠劑、藥丸、膠囊、粉末、顆粒、滅菌溶液或懸浮液、計量噴霧劑或液態噴霧劑、滴劑、針劑、自動注射器裝置或栓劑，或藉由吸入或灌氣式的投藥。
或者，該組成物為適合用於每週一次或每月一次投藥的劑型；例如，活性化合物的不溶性鹽如癸酸鹽以提供用於肌肉內注射的儲存製劑。
此處醫藥組成物例如錠劑、膠囊、粉末、注射劑、茶匙、栓劑等之每劑量單位內含有可傳遞如上述之有效劑量的活性成分。例如，此處醫藥組成物的每單位劑量內含有從約10至約1000毫克的活性成分。其較佳為從約25至約200毫克的活性成分。
在本發明的某些具體實施例中，適合用於本發明的胺基甲酸酯化合物可單獨或與至少一或多種其他化合物或治療劑共同投藥，例如與可增加覺醒度或警覺度的其他藥物。在這些具體實施例中，本發明可提供治療或預防病人之EDS的方法。該方法的步驟包括投與需治療病人一有效劑量之所揭示的胺基甲酸酯化合物並結合一有效劑量具有結合效益如提高活化本發明化合物之效果的一或多種其他化合物或治療劑。
已知熟習本技術之人士可選擇用於本發明化合物的替代物和取代模式以提供具有化學穩定性的化合物，以及其可藉由技藝中習知的技術以及此處提供的方法輕易地被合成。
本發明包括使用式I的分離鏡像異構物。在一較佳的具體實施例中，使用含式I之分離S－鏡像異構物的醫藥組成物於一生物體的治療。在另一較佳的具體實施例中，使用含式I之分離R－鏡像異構物的醫藥組成物於一個體的治療。
本發明亦包括使用式I鏡像異構物的混合物。在本發明的一面向中，其一鏡像異構物將佔優勢。在混合物內佔優勢的鏡像異構物為混合物內之含量高於任何其他鏡像異構物在混合物內之含量者，例如高於50%的含量。在一面向中，鏡像異構物佔優勢的程度可達90%或達91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%或98%或更高。在一較佳的具體實施例中，在一組成物內含式I佔優勢之化合物的該鏡像異構物係式I的S－鏡像異構物。
本發明提供使用式I化合物之鏡像異構物及鏡像異構混合物的方法。式I之胺基甲酸酯鏡像異構物在芐基的位置含有一不對稱對掌碳原子，其為鄰近苯環的第二個脂肪族碳原子。
一種經分離的鏡像異構物為已實質上無相關之鏡像異構物者。因此，經分離之鏡像異構物指藉由分離技術所分離出的化合物，或已無相關鏡像異構物的製備物。
此處”實質上無，”意指明顯有較高比例之鏡像異構物所構成的化合物。在較佳的具體實施例中，該化合物含有至少約90%重量比的一較佳鏡像異構物。在本發明的其他具體實施例中，該化合物含有至少約99%重量比的一較佳鏡像異構物。可藉由熟習本技術之人士所習知的任何方法從消旋混合物中分離出較佳的鏡像異構物，其包括高效液相層析法(HPLC)以及對掌鹽(chiral salts)的形成和結晶，或藉由此處所述的方法製造較佳的鏡像異構物。
作為藥劑的胺基甲酸酯化合物
本發明提供式I的消旋混合物、鏡像異構混合物及經分離鏡像異構物作為藥劑。該胺基甲酸酯化合物被調配成藥劑以用於治療一個體的EDS及相關的症狀。
通常，本發明的胺基甲酸酯化合物可藉由技術中的習知方法以醫藥組成物的形式投與治療劑，其包括口服、頰內、局部、系統性(如經皮、鼻內或藉由栓劑)或腸道外(如肌肉內、皮下或靜脈注射)。其包括直接將化合物投與至神經系統，例如藉由無或具有幫浦的顱內或脊髓套管針或導管注射至大腦內、腦室內、大腦腦室內、椎鞘內、腦池內(intracisternal)、脊柱內或脊柱周圍。
組成物的劑型可為錠劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、緩釋配製物、溶液、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑、噴霧劑，或任何其他適合的組成物；以及含有結合至少一種醫藥上可接受之賦形劑的至少一種本發明化合物。適合的賦形劑已為熟習本技術之人士所習知，其標準參考文獻以及組成物的調配方法示於Alfonso AR： 雷明登(Remington)製藥科學 ，第17版，Mack出版公司，Easton賓州，1985；將其完整揭示於此以供全部用途的參考。適合用於特別指注射液的液態載劑包括水、水性食鹽溶液、水性葡萄糖溶液及甘油。
胺基甲酸酯化合物可被製成水性懸浮液。本發明的水性懸浮液含有混合適合用於製造水性懸浮液之賦形劑的胺基甲酸酯化合物。此類賦形劑包括例如一懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉(sodium alginate)、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠和阿拉伯膠，以及分散劑或濕潤劑如天然磷酯(如卵磷酯)；氧化烯羥與脂肪酸的縮合產物(如硬脂酸聚氧乙烯酯)；氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產物(如十七烷乙烯氧鯨蠟醇)；氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯(partial ester)的縮合產物(如聚氧乙烯山梨酸單油酸酯)；或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物(如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)。
該水性懸浮液亦含有一或多種防腐劑如乙基或正丙基對羥基苯甲酸鹽；一或多種著色劑；一或多種調味劑；以及一或多種甜味劑如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。可調節配製物的體積滲透濃度(osmolarity)。
用於本發明方法之油性懸浮液的調配可藉由懸浮胺基甲酸酯化合物於一植物油內，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油；或於一礦物油內如液體石蠟；或於其混合物內。該油性懸浮液可含有一增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入增甜劑以增加口服製劑的適口性，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。這些配製物的保存可藉由加入抗氧化劑如抗壞血酸。可注射油性載劑的實施例可參考Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther. 281：93~102，1997。本發明的醫藥上配製物亦可為水包油乳劑的形式。該油相可為如上述的植物油或動物油，其混合物。
適合的乳化劑包括天然膠如阿拉伯膠和黃蓍樹膠；天然磷酯如大豆卵磷酯；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯如山梨糖醇單油酸酯；以及這些偏酯與氧化乙烯的縮合產物如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯。該乳液若為糖漿和酏劑的配製物時亦可含有增甜劑和調味劑。此類配製物亦可含有緩和劑、防腐劑或著色劑。
可單獨使用化合物或結合其他適合的成分製成可經由吸入投藥的噴霧配製物(即，其可被”霧化”)。噴霧配製物可被置入經加壓的可接受之推噴劑內，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮氣等。
適合用於腸道外投藥，舉例如藉由關節內(注入關節腔)、靜脈內、肌肉內、皮內、腹腔內以及皮下之途徑，的本發明配製物包括水性和非水性的等張滅菌注射液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及賦予配製物與受體血液等張的溶質(solutes)；以及水性和非水性的滅菌懸浮液，其可含有懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑及防腐劑。在這些可接受之載劑和溶劑中可被應用者為水和林格氏液，一種等張氯化鈉溶液。此外，傳統上可應用滅菌固定油作為溶劑或懸浮介質。用於此目的時可使用任何無刺激性的固定油包括合成的單－或二酸甘油酯。此外，脂肪酸如油酸同樣可被使用於可注射的製劑內。這些溶液係經過滅菌並且通常不含任何雜質。
當化合物具有足夠的溶解度時，其可直接被溶解於生理鹽水內而需或不需使用適合的有機溶劑如丙二醇或聚丙二醇。可在水性澱粉或羧甲基纖維素鈉溶液內，或於適當油類如花生油內製成分散的細粉末化合物。這些配製物可藉由一般習知的滅菌技術進行滅菌。該配製物可含有醫藥上可接受的輔助物質以使其更接近生理條件如pH調節劑和緩衝劑、毒性調節劑如醋酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。
這些配製物內之胺基甲酸酯化合物的濃度變化範圍極為寬廣，以及其選擇主要根據流體的體積、黏稠度、體重等，以及根據選擇的特定投藥模式和病人的需要。用於靜脈(IV)投藥時，該配製物可為一滅菌注射製劑，例如一滅菌可注射水性或油質懸浮劑。此懸浮劑可根據利用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑的已知技術而配製。該滅菌注射製劑亦可為在無毒性腸道外可接受之稀釋劑或溶劑如1,3－丁二醇溶液內的一滅菌注射溶液懸浮液。該化合物的配製物可為置於密封容器內的單一劑型或多劑量劑型，例如安瓿及小玻璃瓶。可從滅菌粉末、顆粒以及先前所述的此類錠劑製造注射劑及懸浮劑。
適合應用於本發明的胺基甲酸酯化合物較佳為以口服方式投藥。組成物內之本發明化合物的含量視組成物的類型、單位劑量的大小、賦形劑的種類以及熟習本技術之人士習知的其他因素而有極大的不同。一般而言，最終組成物可含有例如從0.000001%重量比(%w)至50%重量比的胺基甲酸酯化合物，較佳為從0.00001%重量比至25%重量比，其餘部分則為賦形劑。
利用技術中習知適合口服投藥之劑型內的醫藥上可接受之載劑可配製用於口服投藥的醫藥上配製物。此類載劑使醫藥上配製物被配製成適合病人吞服的單位劑型如錠劑、丸劑、粉末、糖衣錠、膠囊、液體、糖錠、明膠、糖漿、漿液、懸浮液等。
適合口服投藥的配製物包括(a)液態溶液，例如有效劑量之醫藥配製物懸浮於稀釋劑內如水、鹽水或PEG 400；(b)膠囊、藥包或錠劑，各含有預設劑量之液體、固體、顆粒或明膠的活性成分；(c)於適當液體內的懸浮液；以及(d)適合的乳液。
用於口服之醫藥製劑的取得可藉由結合本發明化合物與一固體賦形劑，視需要研磨獲得之混合物，以及在加入適合的其他化合物之後視需要加工該顆粒混合物而獲得錠劑或包衣糖錠。適合的固體賦形劑為碳水化合物或蛋白質填料並且包括但不侷限於糖類如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；取自玉米、小麥、米、馬鈴薯或其他植物的澱粉；纖維素如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羥甲基纖維素鈉；和樹膠包括阿拉伯樹膠和黃蓍樹膠；以及蛋白質如明膠和膠原蛋白。
需要時，可加入分解或溶解劑如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、褐藻酸或其鹽類如褐藻酸鈉。錠劑可含有一或多種乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、磷酸鈣、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、微晶纖維素、明膠、二氧化矽膠體、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸，以及其他賦形劑、著色劑、充填劑、黏合劑、稀釋劑、緩衝劑、濕潤劑、防腐劑、調味劑、色素、分解劑和醫藥上可相容載劑。糖錠含有在香料如蔗糖內的活性成分，以及喉片含有在惰性基質內的活性成分，例如除了活性之外含有技術中習知的載劑如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠乳液等。
本發明化合物亦可為用於直腸投藥的栓劑形式投與。這些配製物的製造可藉由混合該藥物與適合的無刺激性賦形劑，其在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體而因此可在直腸內溶化而釋出藥物。此類材料為可可脂和聚乙二醇。
本發明化合物亦可經由鼻內、眼內、陰道內及直腸內的途徑藉由包括栓劑、灌氣、粉末和噴霧的配製物而投與(例如類固醇吸入劑，請看Rohatagi,J.Clin.Pharmacol. 35：1187~1193，1995；Tjwa,Ann.Allergy Asthma Immunol. 75：107~111，1995)。
本發明化合物可製成塗抹棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳霜、軟膏、藥膏、果凍、塗劑、粉末及噴霧劑而藉由局部途徑經皮傳遞。
包膜材料亦可被應用於本發明的化合物以及其”組成物”含有結合包膜材料之具有或不具有其他載劑的活性成分配製物。例如，本發明化合物亦可利用體內緩釋的微球被傳遞。在一具體實施例中，微球的投藥可經由含藥物(如米非司酮(mifepristone))微球的皮內注射，其可在皮下被緩慢釋出(請看Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed. 7：623~645，1995)；製成生物可分解及可注射凝膠配製物(請看，例如Gao,Pharm.Res. 12：857~863，1995)；或用於口服投藥的微球(請看，例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol. 49：669~674，1997)。亦可使用藥片傳遞本發明的化合物。
在另一具體實施例中，本發明化合物的傳遞可藉由已融合細胞膜或已被胞噬的微脂粒(liposomes)，即利用附著至已結合細胞表膜蛋白受體之被吞噬微脂粒的配位體(ligands)。活性藥物亦可利用微脂粒傳遞系統被投與，例如單層小微脂粒(unilamellar vesicles)、單層大微脂粒及多層微脂粒。可從各種的磷脂形成微脂粒，例如膽固醇、硬脂酸胺或磷酯醯膽鹼(phosphatidylcholines)。
藉由利用微脂粒，特別是當微脂粒表面攜帶標的細胞特異性的配位體時，可於活體內傳遞胺基甲酸酯化合物進入標的細胞(請看，例如Al－Muhammed,J.Microencapsul. 13：293~306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol. 6：698~708，1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm. 46：1576~1587，1989)。
本發明的醫藥配製物可與許多酸被製成鹽類，其包括但不侷限於鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽類更易溶解於水性或其他質子溶劑內，其相當於自由基的形式。在其他實例中，較佳的製劑為冷凍乾燥粉末其可含有例如任何或全部下列的成分：1mM－50毫莫耳濃度組胺酸、0.1%~2%蔗糖、2%~7%甘露糖醇，於pH 4.5至5.5的範圍；其在使用前需結合緩衝劑。
醫藥上可接受之鹽及酯係指具有所需藥理性質的醫藥上可接受之鹽或酯。此類鹽包括可與無機或有機鹼反應之具有酸性質子的化合物。適合的無機鹽包括與鹼金屬所形成者，例如鈉、鉀、鎂、鈣和鋁。適合的有機鹽包括與有機鹼所形成者，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇(tromethamine)、N－甲葡胺等。醫藥上可接受之鹽亦可包括形成自原化合物內胺基團與無機酸(例如，鹽酸和氫溴酸)以及與有機酸(例如，醋酸、檸檬酸、順丁烯二酸，以及烷磺酸和芳烴磺酸如甲磺酸和苯磺酸)之反應的酸加成鹽類。醫藥上可接受之酯類包括形成自化合物內之羧基、磺醯氧基和膦羧基(phosphonoxy)的酯類。當存在兩個酸性基團時，醫藥上可接受之鹽或酯可為一元酸單鹽或酯類或雙鹽或酯類；以及同樣地當存在兩個以上的酸性基團時，一部分或全部的此類基團可被鹽化或酯化。
本發明所命名的化合物可為未鹽化或未酯化的形式，或為鹽化和/或酯化的形式，以及該類化合物的命名擬包括原始(未鹽化和未酯化)化合物和其醫藥上可接受之鹽和酯。本發明包括式I之醫藥上可接受之鹽和酯的形式。可存在一種以上式I之鏡像異構物的結晶形式，並且其亦屬於本發明的範圍內。
本發明的醫藥組成物除了胺基甲酸酯化合物之外視需要可含有至少一種用於治療EDS的其他治療劑。例如該式I之胺基甲酸酯化合物可結合其他固定劑量之組合物的活性化合物或刺激劑以簡化其投藥。
製造醫藥組成物的方法已述於許多文獻中例如 醫藥劑型：錠劑 ，第二版，修訂及擴充版，第1~3卷，Lieberman等人編輯； 醫藥劑型：腸道外藥物 ，第1~2卷，Avis等人編輯；以及 醫藥劑型：分散系統 ，第1~2卷，Lieberman等人編輯；Marcel Dekker公司出版，所揭示事項在此併入其各方面的全文以供參考。
此醫藥組成物的配製通常為滅菌、實質上等張並且完全符合美國食品藥物管理局之全部優良產品製造規範(GMP)的規定。
投藥方式
本發明提供利用胺基甲酸酯化合物治療哺乳類之EDS及其相關疾病的方法。可有效治療EDS及其相關疾病之胺基甲酸酯化合物的用量被定義為治療上或醫藥上有效劑量。投藥計劃及用於此用途即投藥和投藥方式的有效劑量視許多因素而定，其包括疾病的階段、病人的身體狀況及年齡等。在計算病人的投藥劑量中亦需考慮其投藥模式。
熟習本技術之人士在不需另外的試驗下可根據此處所揭示的方法測定出一特定替代的胺基甲酸酯化合物的治療有效劑量以執行本發明(請看，例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms (第1~3卷，1992)；Lloyd,1999，醫藥化合物的技藝、科學和技術 ；以及Pickar，1999，劑量的計算 )。治療有效劑量在臨床術語而言亦指活性劑的任何毒性或有害副作用均低於其治療上效益者。應進一步指出對特定個體而言，必需根據個體的需要及投與和監控此化合物投藥之專業人員的專業判斷隨時評估及調整該特定的投藥方式。
對治療目的而言，投與個體之揭示於此的該組成物或化合物可被單次大劑量傳遞、在較長的時間過程中持續給藥，或利用一持續給藥計劃(例如，藉由按每時、每天或每週的重複投藥計劃)。本發明醫藥配製物的投藥可為例如每天一或多次、每週三次，或每週一次。在本發明的一具體實施例中，本發明的醫藥配製物為每天投與一或兩次。
就此而論，生物活性劑的治療有效劑量包括在長期治療方式中可產生明顯臨床效益以供治療EDS及相關疾病的重複劑量。本文中有效劑量的測定一般係根據動物試驗繼之以人類的臨床試驗中可明顯降低個體目標症狀或疾病之發生或嚴重度的劑量和投藥計劃。適合的模式包括例如技術中習知的鼠、白鼠、豬、貓、非人靈長類，以及其他可接受的動物模式。或者，可利用體外模式測定有效劑量(例如，免疫及組織病理學檢測)。
利用此類模式，一般僅需普通的計算及調整以測定一投與治療有效劑量之生物活性劑的適當濃度和劑量(例如，可誘發所需反應之鼻內有效、經皮有效、靜脈內有效或肌肉內有效的劑量)。
在本發明的一舉例性具體實施例中，可製造用於標準投藥方式之化合物的單位劑型。依此方法，該組成物可按照醫生的指示輕易地被分成較小的劑量。例如，單位劑量可被置入包裝粉末、小玻璃瓶或安瓿內，以及較佳為膠囊或錠劑的形式。
在這些組成物之單位劑型內的活性化合物含量可為例如從約10毫克至約1克或更高以依照病人的特殊需要每天用於單次或多次投藥。在治療開始時可使用約1克之可產生胺基甲酸酯化合物血液濃度的最低每日劑量以判斷是否需要提高或減少劑量。
可投與有效劑量之本發明的胺基甲酸酯化合物，例如從約0.01毫克/公斤/劑量至約150毫克/公斤/劑量的口服或腸道外劑量。投藥量較佳為從約0.1毫克/公斤/劑量至約25毫克/公斤/劑量，更佳為從約0.2至約18毫克/公斤/劑量。因此，平均體重為例如70公斤的一個體其每單位劑量含有如上述之活性成分的治療有效劑量為從約1毫克/天至約7000毫克/天。
本發明之方法亦提供用於治療EDS及相關疾病的套組。含有一或多種本發明胺基甲酸酯化合物之可能加入一或多種其他具有治療效益之化合物的醫藥組成物在一適合載劑內被配製之後，其可被置入標示EDS及相關疾病治療用途的適當容器內。此外，容器內可置入含有至少一種其他治療劑的另一製劑並且標示其所治療的疾病。此類標簽的內容包括例如各製劑之投藥劑量、次數和方法的指示。
上述發明為清礎瞭解之目的雖然已藉由實施例詳細說明，但技術人員極明顯可藉由作為說明而非限制之本發明的揭示內容及不需其他試驗之下進行某種程度的變化和修改，而其仍屬於本發明之申請專利範圍附件的範圍內。下列實施例僅提供作為本發明之特殊面向的說明而非限制於該範圍內。
 研究之目的
本試驗之目的為測定式I之胺基甲酸苯烷基胺酯的(D)或(R)鏡像異構物，特別指述於上式Ib亦被命為(R)－(β－胺基－苯丙基)胺基甲酸酯之此處稱為”測試化合物 ”的O－胺羰基－(D)－苯丙胺醇，在緊急投與測試化合物之後直接與安非他命和古柯鹼比較其在大鼠內對睡眠－覺醒組織化的效應。
為了確認測試化合物之活性在大鼠內對睡眠－覺醒組織化的效果，動物被長期植入電極以記錄皮質的腦波圖、頸部肌肉的電活動以及眼球的顫動，亦同時記錄全身的運動程度。接著，比較以兩種對照精神興奮劑古柯鹼及安非他命所獲得的效果。根據多重睡眠電圖的記錄證明其可靠地偵測出睡眠－覺醒組織化的變化。接著確認變化模式的分析以預測何種精神治療藥物之化合物具有最佳的效果(請看，Ruigh,GS等人(1993)Neuropsychobiology ；28(3)：138~153)。
材料與方法 動物
利用供應自Harlan公司(德國Borchen市)在手術時體重為240~260克的雄性成年史道二氏大鼠進行試驗。動物被飼養於在隔音腔內裝設有IVC－架(獨立通風室)的全景樹脂玻璃籠(25x33x18公分)內。大鼠配備有用於鑑定目的及在全部試驗過程中維持控制下環境的微晶片：環境溫度22±2℃、相對濕度在60%、12：12日夜循環(照射時間從12時至零時；照射強度~100 lux)並且無限制地供應標準實驗室飼料及自來水。全部的處理程序已經過動物實驗管理小組(IACUC)的審核。
手術
大鼠在經異氟醚麻醉後被固定於立體定位裝置上。割除頭皮的卵形區而可清楚看到骨膜外的頭骨。在顱骨上鑿出三個可容納三支不銹鋼螺絲(直徑1毫米)之用於多波記錄前葉及額葉腦波圖(EEG)的小孔。兩支電極被立體固定地置於各邊的矢狀縫(AP＋2毫米、L－2毫米；及AP－6毫米、從前囪L3毫米)，同時第三支(對照)電極被栓於小腦上。門牙桿(incisor bar)位於耳桿(ear bar)中央之下方的－5毫米，其係根據Paxinos G.& Watson C.的立體固定圖解，The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates ，學術版，美國加州聖地亞哥(1998)。
將不銹綱線置於眼框周圍和插入頸部肌肉以分別記錄眼電流圖(EOG)和肌電流圖(EMG)。將連接具有小插入物(導引針；Dataflex：TRP－1558－0000)之針的電極(不銹鋼線，7N51465T5TLT，51/46 Teflon Bilaney公司，德國)安裝入8孔的連接器內。最後，以牙科用水泥將電極固定於顱骨上。動物為單獨隔離飼養並且容許至少一週的恢復時間。
睡眠記錄程序及藥理試驗
手術後第10天，動物有兩週的適應期而使其習慣於在籠內的記錄程序。在測量EEG、EOG和EMG活動時定期以可自由移動之旋轉台的電線連接至大鼠。
在進行測試時僅使用符合要求標準的大鼠，亦即動物體重為300~700克、具多波圖訊號品質、至少14天的試驗前期(wash－out period)以避免發生排斥作用，以及在兩次連續測定時段中均未失敗。
對各化合物而言，在隨機分成4治療組的32隻經手術動物中進行兩次的EEG記錄時段(即每種處理的大鼠為n＝8)。
第一次記錄時段開始於14：00點鐘並且在投與生理鹽水(n＝32隻大鼠)後至少繼續測定16小時。第二記錄時段為在投與鹽水及不同劑量的測試化合物(1、3和10毫克/公斤)、古柯鹼(3、10和30毫克/公斤腹腔注射)或安非他命(3、10和30毫克/公斤腹腔注射)之後的相同期間。全部化合物均溶解於生理鹽水內以及其投藥體積為10毫升/公斤/體重。對照組中投與等體積的生理鹽水。持續測定16小時的EEG、EOG、EMG訊號以及身體移動的活動。以200赫(Hz)的採樣頻率獲得測定的資料。全部訊號均經由MedCare公司(冰島)的雙極記錄系統(Embla)連接至電腦並藉由一套裝軟體(Somnologica，MedCare公司，冰島)進行管理而將電腦的訊號轉變成用於記錄訊號的多電波圖工作站。
睡眠－覺醒組織化的分析
在注射化合物之後利用自動化大鼠睡眠分析系統連續進行16個小時的分析。離線時，每2秒為一期以自動方式執行睡眠－覺醒的分期並且根據5個EEG頻域值(δ：0.4~4赫，θ：4.2~8赫，α：8.2~12赫，σ：12.2~14赫，β：14.2~30赫)求得30分鐘期間的平均值，同時整合EMG、EOG及身體活動程度。
鑑別分析係利用各特定EEG分期所指定最終睡眠時段的分類原則。睡眠時段可分成六類並將其指定為主動清醒期(AW)、被動清醒期(PW)、淺慢波睡眠(ISWS)、深慢波睡眠(DSWS)、中期(IS)或快速眼顫動睡眠(REMS)。簡言之，其不同的警覺狀態定義如下：AW－低壓快速EEG活動、高EMG活動、許多眼顫動及高度身體活動；PW－低壓快速EEG活動、高至中度EMG活動、許多眼顫動及無身體活動；ISWS－被低壓快速波干擾的高壓慢皮質波及降低EMG活動；DSWS－在無EMG、EOG及身體活動下之EEG內持續的高振幅慢波活動；IS－具有θ節律的短暫紡錘波活動，無EOG和身體運動；REMS－具有正常θ節律的低壓快速皮質波，出現快速眼顫動並且無肌肉和身體運動。
該分數與EEG訊號的時間同步以及系統自動計算睡眠－覺醒參數的差異，例如各時段所花費的時間；各警覺時段的發生次數和期間；ISWS、DSWS和REMS的延遲時間及從一時段轉變成另一時段的次數。對各睡眠狀態而言，該延遲時間定義為開始記錄至出現維持至少30秒的第一次睡眠期之間的時間。
統計分析
以記錄時間的百分比表示各警覺時段(AW、PW、ISWS、DSWS、IS和REMS)所花費的時間。藉由每30分鐘期的非參數變異分析繼之以Wilcoxon－Mann－Whitney秩和檢驗法比較對照組而獲得統計分析資料。
測試化合物的效果
投與測試化合物可明顯改變睡眠－覺醒狀態的分佈。
投與最低劑量的化合物(3毫克/公斤腹腔內)之後在16小時的記錄期間可觀察到睡眠－覺醒架構發生些微的改變。總淺睡眠期的增加(＋26%，p<0.05)及淺睡眠期和深睡眠期的開車清醒度的增加(分別為＋46%，p<0.001；＋15%，p<0.05)顯示在投與化合物之後可產生斷斷續續的睡眠型態(p<0.05)(請看表4)。
測試化合物在10毫克/公斤腹腔內注射的劑量時可產生伴隨總淺睡眠時間(＋24%，p<0.05)明顯增加的組織化清醒睡眠以及明顯增加從REM睡眠轉變成主動清醒期的次數(＋16%，p<0.05)(請看表2和4)。在記錄期間的最初90分鐘深睡眠的時間明顯降低而有利於增加主動清醒期的時間(p<0.05)。
測試化合物在最高劑量(30毫克/公斤腹腔內)時其睡眠－覺醒循環之分佈可產生明顯的變化。在注射後的16小時記錄過程中其主動清醒期的總時間明顯增加(＋19%，p<0.05)，而被動清醒期(－29%，p<0.05)、淺睡眠期(－20%，p<0.05)以及REM睡眠期(－25%，p<0.05)的總時間則明顯減少(請看表2)。此外，當比較總睡眠時間時，測試化合物可導致深睡眠時間的增加以及REM睡眠時間的減少(p<0.05)(請看表4)。
在投與測試化合物之後的最初3小時發現可明顯強化其主動清醒期(p<0.01)。花在睡眠的時間伴隨地大量減少，例如淺睡眠期(p<0.01)、深睡眠期(p<0.01)及REM睡眠期(p<0.01)，在投與測試化合物3小時之後繼而發生反彈效應，其特別為增加深睡眠的時間。在淺睡眠的記錄期間後者的效應持續約7小時。必需指出測試化合物的作用幾乎可立即產生，亦即在投藥後的最初30分鐘附近。
主動清醒期之總時間的大量增加以及被動清醒期、淺睡眠期和REM睡眠期的減少分別歸因於這些睡眠－覺醒期之各時段次數的增加(＋19%，p<0.05)和減少(－30%，p<0.05；－23%，p<0.05；－24%，p<0.01)。然而，這些睡眠覺醒時段的平均時間並未改變。如所述(請看表4)30毫克/公斤的測試化合物可增加從淺睡眠期和REM睡眠期轉變成清醒期的次數(p<0.05)而因此認為可用於斷續性睡眠期。入眠時間(sleep latencies)的檢查顯示在投與測試化合物之後明顯發生改變(請看表1)。測試化合物在10和30毫克/公斤時可明顯延長REM之入眠狀態的發作時間。
古柯鹼的效果
以最高測試劑量觀察投與古柯鹼之後睡眠架構的主要變化，即減少花在REM睡眠的總時間(－18%)亦即在治療後的16小時記錄過程中有利於增加主動清醒期的總時間(＋14%)。此外，不同測試劑量的古柯鹼對總睡眠時間以及對從睡眠轉變成清醒的次數並無影響。
古柯鹼在10毫克/公斤的劑量在投與後的三小時期間可明顯減少主動清醒期的時間(0.5小時：＋111%，p<0.001；1小時：＋500%，p<0.001；1.5小時：＋312%，p<0.001；2小時：＋120%，p<0.001；2.5小時：＋166%，p<0.001；3小時：＋77%，p<0.001)。在記錄期間的最初2小時伴隨地減少花在淺睡眠期以及深睡眠期的時間(分別為0.5小時：－100%和90%，p<0.001；1小時：－99%和－100%，p<0.001；1.5小時：－87%和－99%，p<0.001；2小時：－25%和－70%，p<0.05和p<0.001)。此外，在投藥前的最初3小時期間明顯減少REM睡眠期的時間(0.5小時、1小時、1.5小時：各為－100%，p<0.001；2小時：－87%，p<0.001；2.5小時：－47%，p<0.001；3小時：－78%，p<0.001)。
在投與10毫克/公斤劑量的古柯鹼之後增加主動清醒期的時間導因於各時段次數的增加(0.5小時：＋111%，p<0.001；1小時：＋500%，p<0.001；1.5小時：＋312%，p<0.001；2小時：＋119%，p<0.001；2.5小時：＋166%，p<0.05；3小時：＋77%，p<0.001)，但不影響其各時段的平均時間。
在記錄期間的最初2小時所減少花在淺睡眠期和深睡眠期的時間歸因於這些時段之次數的減少(分別為0.5小時：－100%和－100%，p<0.001；1小時：－99%和－100%，p<0.001；1.5小時：－87%和－100%，p<0.001；2小時：－22%和－38%，p<0.05)。類似地，在最初3小時減少花在REM睡眠的時間歸因於這些時段之次數的減少(分別為0.5小時、1小時、1.5小時：各－100%，p<0.001；2小時：－87%，p<0.001；－2.5小時：－47%，p<0.00；3小時：－78%，p<0.001)。
如表1所示，REM睡眠期的發作延遲係受劑量的影響(p<0.05)。
安非他命的效果
在全部16小時的記錄期間，1、3和10毫克/公斤的安非他命對組織化睡眠－覺醒可產生明顯的變化。劑量相關的安非他命分別增加花在主動清醒期(＋27%，p<0.05；＋47%，p<0.001；＋66%，p<0.001)、深(反彈)睡眠期(＋73%，p<0.05；＋91%，p<0.05；＋66%，p<0.001)的總時間，以及減少花在淺睡眠期(－35%，p<0.05；－49%，p<0.05；－51%，p<0.001)和REM睡眠期(－4%；－22%，p<0.05；－41%，p<0.001)的總時間(請看表2)。此外，當與載劑比較時，3和10毫克/公斤的安非他命成比例地減少總睡眠時間(p<0.001)及花在淺睡眠期的時間，同時與總睡眠時間比較可增加深睡眠期的比例(p<0.05)(請看表3)。投與1、3和10毫克/公斤安非他命之後大量增加主動睡眠期的時間導因於增加主動清醒時段(分別為＋27%，p<0.05；＋47%，p<0.001；＋66%，p<0.001)及深睡眠時段(＋73%，p<0.001；＋91%，p<0.001；＋66%，p<0.001)的次數。不同劑量的化合物雖然不改變主動清醒期的平均時間，但是在投與3和10毫克/公斤化合物之後可減少深睡眠時段的平均時間(－19%，p<0.05；－30%，p<0.05)。
在投與1、3和10毫克/公斤安非他命之後減少淺慢波睡眠(ISWS)和REM睡眠的總時間歸因於減少淺睡眠時段(分別為－35%，p<0.05；－49%，p<0.001；－51%，p<0.001)及REM睡眠時段(分別為－4%；－22%，p<0.05；－41%，p<0.001)的次數。減少REM睡眠時段的平均時間(分別為－16%，p<0.05；－23%，p<0.05；－36%，p<0.05)，同時並未明顯改變淺睡眠期的參數。在3、4和6小時的期間安非他命明顯以劑量相關的方式強化主動睡眠期(分別為1、3和10毫克/公斤；p<0.05)。在投與後3、4、6小時的觀察期間伴隨著劑量相關地減少淺、深和REM睡眠期的時間(分別為p<0.05)。
安非他命對花在深睡眠時段的時間上具有雙相效應(biphasic effect)，亦即其在注射後的3~6小時期間大量減少然後在淺睡眠期的記錄期間產生反彈效應。
如表1所示，安非他命藉由延長入眠狀態的發作時間而明顯影響睡眠參數(p<0.001)。
結果
在投與3和10毫克/公斤測試化合物之後對警覺狀態僅產生些微的改變。然而，以30毫克/公斤測試化合物治療時，可明顯增加投藥後最初3~4小時期間之淺睡眠期、深睡眠期和REM睡眠期的主動清醒程度。在投與化合物之後的4~10小時期間可看到反彈效應，其深睡眠期時間的增加在數小時之後逐漸降低。此外，測試化合物影響其他的睡眠－覺醒參數；更明確而言其明顯增加從淺睡眠期和REM睡眠期轉變成清醒期的次數以及延長REM之入眠狀態的發作時間。
古柯鹼以1和3毫克/公斤的劑量投藥時僅些微影響睡眠－覺醒的組織化。對照之下，10毫克/公斤的古柯鹼在注射化合物的最初3至4小時期間可明顯增強主動清醒期及減少慢波睡眠期和REM睡眠期。全部入眠時間均有增加的現象。安非他命在投藥後的3至8小時期間可劑量相關地增加清醒度及減少全部的睡眠狀態。可觀察到深睡眠的明顯劑量相關的反彈效應。此外，明顯增加全部睡眠狀態的入眠時間。
結論
本發明的發現顯示在腹腔內注射投與測試化合物之後約2小時幾乎可立即產生至少4小時之具有尖峰的中樞性作用。睡眠－覺醒架構在3毫克/公斤的最低劑試劑量僅受到輕微的影響。投與中等劑量(10毫克/公斤)時可改變睡眠參數，以及投與30毫克/公斤之較高測試劑量時更為明顯。睡眠－覺醒期分佈的改變以記錄期間的最初3小時最為明顯，其特徵為大量增加主動清醒期的時間，同時減少花在被動清醒期、淺睡眠期、深睡眠期和REM睡眠期的時間。有趣地，測試化合物產生恢復深睡眠期的反彈效應並伴隨明顯增加多達7小時之花在此狀態的時間。
此比較試驗內的觀察效果明顯證明30毫克/公斤的測試化合物在投藥後的最初時間具有似精神興奮劑的性質隨後繼之以增加藉由對睡眠體內平衡之潛在間接效應的深睡眠強化點而呈現的睡眠傾向。
就影響模式、大小和時間長度而言，全部測試化合物在30毫克/公斤的效果明顯類似在投與安非他命1毫克/公斤之最低測試劑量後所觀察到的效果。
因此，測試化合物在注入大鼠腹腔內之後約2小時立即顯示出注射後的中樞性作用，其表現為具有一功能性尖峰(functional peak)之睡眠－覺醒架構的改變。此發現顯示測試化合物可產生一雙相效應，亦即在最初增加清醒度和減少睡眠期而繼之以增加極類似反彈效應之維持約4~10小時的(深)睡眠期。這些發現極類似投與精神興奮劑後所觀察到對睡眠－覺醒架構的效果；其特別指在最低測試劑量的安非他命(即，1毫克/公斤腹腔內)。因而，此結果認為測試化合物在投藥之後具有可立即產生類似興奮劑的性質。
參考文獻
在此併入全部引述的參考文獻以供參考其全文以及就各方面而言已清楚和獨立表示的各獨立公告案或專利或專利申請案視同具有相同的原理而併入其各方面的全文以供參考。
此處的文獻討論僅擬摘錄該作者的主張而並非承認其係為先前的技術。申請人保留懷疑所引述文獻之正確性及適切性的權利。
本發明並非僅侷限於此專利申請案中所描述的特定具體實施例，其僅擬用於說明本發明的個別面向。本發明可作出許多不偏離其精神和範圍的改良及變化，並且將為熟習本技術之人士所瞭解。除此處所列舉者之外熟習本技術之人士可從上述的說明及附圖清楚瞭解仍屬於本發明範圍內之功能上的相同方法和裝置。此類改良及變化仍屬於本發明申請專利範圍附件的範圍內。本發明與申請專利範圍所承認的全部同等物僅受申請專利範圍附件內條件的限制。

Claims (10)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造供治療個體之白天過度嗜睡(EDS)的藥物之用途， 其中Rx、R1 及R2 係為氫。
  2. 一種治療有效量之實質上無其他鏡像異構物或鏡像異構混合物且其中式I之一鏡像異構物佔優勢的式I之鏡像異構物用於製造供治療個體之白天過度嗜睡(EDS)的藥物之用途，其中該實質上無其他鏡像異構物的式I鏡像異構物係式Ib的(D)或(R)鏡像異構物或一鏡像異構混合物，其中該係式Ib的(D)或(R)鏡像異構物佔優勢 (R)-(β-胺基-苯丙基)胺基甲酸酯或(O-胺甲醯基-(D)-苯丙胺醇)。
  3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該式Ib(R)-(β-胺基-苯丙基)胺基甲酸酯或(O-胺甲醯基-(D)-苯丙胺醇)佔優勢之鏡像異構物的比例為90%或更高。
  4. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該式Ib(R)-(β-胺基-苯丙基)胺基甲酸酯或(O-胺甲醯基-(D)-苯丙胺醇)佔優勢之鏡像異構物的比例為98%或更高。
  5. 如申請專利範圍第2項之用途，其中EDS的成因係選自由下列組成之群組：中樞神經系統(CNS)病理性異常、中風、嗜睡症、原發性CNS睡眠過度、睡眠不足、睡眠窒息、慢性疼痛、急性疼痛、帕金森氏症、尿失禁、多發性硬化疲勞、注意力缺損過動症(ADHD)、阿茲罕默症、重度憂鬱症、雙相憂鬱症、心臟缺血、身體之生理節律起博器與環境的誤差；以及鎮靜劑。
  6. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該EDS的成因係嗜睡症。
  7. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該(R)-(β-胺基-苯丙基)胺基甲酸酯或(O-胺甲醯基-(D)-苯丙胺醇)鏡像異構物的治療有效量係從0.01毫克/公斤/劑量至300毫克/公斤/劑量。
  8. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該睡眠不足係夜間睡眠不足。
  9. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該睡眠窒息係阻塞性睡眠窒息。
  10. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該身體之生理節律起博器與環境的誤差係為時差或輪班。
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