JP2015212288A - 注意欠陥/多動性障害(adhd)の治療方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
本発明は、注意欠陥/多動性障害(ADHD)の治療方法に関し、カルバモイル化合物の治療的有効量又はその薬学的に許容される塩の投与を含む。
【選択図】図2
Description
痛、いらつき、心血管作用、不眠症、皮膚刺激及び発疹を含む(Rader他、2009)。
Rは、水素原子、炭素原子数1乃至8の低級アルキル基、F、Cl、Br及びIから選択されたハロゲン原子原子、炭素原子数1乃至3のアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、及び炭素原子数1乃至3のチオアルコキシ基からなる群から選択され;
xは、1乃至3の整数であり、但し、xが2又は3の場合、Rは同じであっても異なっても良く;
R1及びR2は互いに同じであっても異なっても良く、かつ独立して、水素原子、炭素原子数1乃至8の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、及び炭素原子数3乃至7のシクロアルキル基からなる群から選択され;
R1及びR2は、結合して、水素原子、アルキル基、及びアリール基からなる群から選択
された置換基で置換された5乃至7−員ヘテロ環を形成することができ、上記ヘテロ環化合物は1乃至2個の窒素原子並びに0乃至1個の酸素原子を含み、上記窒素原子はお互いに直接結合してもおらず又は酸素原子とも連結されていない。)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的有効量の投与を含むADHD治療方法に関する。
Rは、水素原子、炭素原子数1乃至8の低級アルキル基、F、Cl、Br及びIから選択されたハロゲン原子、炭素原子数1乃至3のアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、及び炭素原子数1乃至3のチオアルコキシ基からなる群から選択され;
xは、1乃至3の整数であり、但し、xが2又は3の場合、Rは同じであっても異なっても良く;
R1及びR2は互いに同じであっても異なっても良く、かつ独立して、水素原子、炭素原子数1乃至8の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、及び炭素原子数3乃至7のシクロアルキル基からなる群から選択され;
R1及びR2は、結合して、水素原子、アルキル基、及びアリール基からなる群から選択された置換基で置換された5乃至7−員ヘテロ環を形成することができ、上記ヘテロ環化合物は1乃至2個の窒素原子及び0乃至1個の酸素原子を含み、上記窒素原子はお互いに直接連結もしておらず又酸素原子とも連結されていない。)で表される化合物又はそれらの鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ体又はその混合物、又は水和物、溶媒和物及び薬学的に許容される塩及びアミドの治療的有効量の治療を必要とする哺乳類への投与を含むADHDの治療方法に関する。
anic Synthesis、第3版、John Wiley&Sons、1999に記載されたものと同様の通常の保護基を用いて達成し得る。上記保護基は、当該技術分野に知られた方法を用いて、適切な後続段階で除去され得る。
便宜のため、詳細な説明、実施例及び添付の請求項で用いられる用語が、ここにまとめられる。
は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、エデト酸カルシウム、d−ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロミド、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジド及び吉草酸塩を含むが、これに制限されない。
鏡像体を含む。好ましい鏡像体は、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)及びキラル塩の形成及び結晶化を含む当該技術分野における当業者に知られた方法でラセミ混合物から単離されるか、又は本明細書に開示された方法で製造されることができる。
本発明は、薬剤として式1で表されるラセミ混合物、鏡像体混合物及び単離した鏡像体を提供する。上記カルバメート化合物は、被験者に抗−ADHD作用を提供するために薬剤として配合される。
注入可能な油ビヒクル(vihicle)の例としては、Minto、J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93−102、1997を参考することができる。本発明の上記医薬配合物は水中油エマルションの形態であっても良い。上記油相は上述の食物性油又は鉱油、又はこれらの混合物であって良い。
できる。一般的に、上記最終組成物は、例えば、0.000001質量%(%w)から50%w、好ましくは0.00001%wから25%wのカルバメート化合物を賦形剤又は賦形剤らである残余物とともに含んでよい。
本発明は、カルバメート化合物を利用して、哺乳類において抗−ADHD作用を提供する方法を提供する。ADHDを減少又は治療するために必要なカルバメート化合物の量は、治療的又は薬学的有効量として定義される。上記投薬スケジュール及び該用途に有効な量、即ち、投与又は投薬計画は疾病の段階、患者の物理的状態、年齢などを含む様々な要素により決まる。患者のための投薬計画を計算する際には、投与形態も考慮される。
、ネズミ科の動物、ラット、豚、猫、人間以外の霊長類及び当該技術分野に知られている他の許容される動物モデル患者を含む。また、有効投与量は、試験管内モデル(例えば、免疫学的及び組織病理学的アッセイ)を利用して決まり得る。このようなモデルを利用して、通常の計算及び調節は、生物学的活性作用剤の治療的有効量を投与するための適切な濃度及び投与量(例えば、所望の反応を誘導するための鼻腔内有効量、経皮内有効量、静脈内有効量又は筋肉内有効量)を決めることを一般的に要求される。
試験化合物(O−カルバモイル−(D)−フェニルアラニノール)を3、10又は30mg/kgIPで投与し視覚的弁別の逆転に対する行動遂行を評価するために設計された行動実験を行った。3.0又は30.0mg/kgの試験化合物又はアンフェタミンで処理された動物はビヒクルで処理されたラットと比べて遂行能力の特定の基準レベルに到達するまでより少ない試みを必要とし、優れた精度スコアを得た。したがって、特定投与量における試験化合物はこのような課題においてd−アンフェタミン硫酸塩を用いて得られたことと同様に行動遂行を向上させることを示した。
トレーニングの開始時、約250gの40匹の成熟雄性ロングエバンスラット(チャールズ リバー 研究所(Charles River Laboratories)、ウィルミントン、マサチューセッツ州)を本研究の被験者として用いた。ラットの各輸送は、一般集団への導入に先立って5日間隔離された。オペラントトレーニングが始まる前、ラットに最小、一週間追加の順応過程がさらに許容された。
成するまで継続された。
反応精度。試験化合物は、パーセントの精度により測定される視覚的弁別の転換に対して顕著に向上した性能の結果をもたらした。混合設計ANOVAはセッション(F19,665=365.60、p<0.001)及びグループ(F4,35=3.08、p=0.028)の顕著な主効果を示したが、さらに重要なことには、セッションの相互作用によって顕著なグループ(F76,665=1.78、p=0.019)が存在した。グラフの視覚検査(図1参照)は、ビヒクル及び試験化合物10.0mg/kg投与量が、試験化合物3.0及び30.0投与量の及びd−アンフェタミン1.0mg/kg投与量より低かったことを示す。
皮下に(SC)10、30及び100mg/kgで投与された試験化合物は、ADHDと診断された患者と多少類似する野生型及びホモ接合変異体ドーパミン輸送体ノックアウト(KO)マウスの自発運動に対する影響を決定するために評価された。上記試験化合物は選択的にKOマウスの運動を用量依存的に減少させ、これは、試験化合物がドーパミン輸送体KOマウスにおいて多動の減少に非常に効果的であることを示す。
雄性及び雌性野生型及びホモ接合変異体ドーパミン輸送体KOマウス(n乃至10マウス/遺伝子型/試薬)は、ビヒクル又は化合物の単回注入の後にオープンフィールドで自発運動に関してテストされた。マウスをオープンフィールドに30分間配置し、ビヒクル(滅菌水)、アンフェタミン2mg/kg、又は3種の濃度の試験化合物(10、30、100mg/kg)をSCに投与した。全ての薬は5mL/kgの体積で提供された。さらに90分間、オープンフィールドに動物を戻した。自発運動は、自動化オムニテックディジスキャン(Omnitech Digiscan)装置で評価した(Accuscan Instruments社製、コロンバス、オハイオ州)。運動を、テストが行われる2時間の間5分間隔で合わせた。水平運動及び自発運動はcmで、占められた総距離という条件で測定され、垂直運動又は立ち上がり運動は垂直ビーム中断の総数という条件で測定され、常同運動は1秒未満の間隔の所定のビーム又はビームらに与えられる繰り返し中断という条件で定量化された。分析のために、10WT及び10KOマウスは、各グル
ープに配属された、ほぼ同数の雄性及び雌性で、各治療グループでテストされた。データは、Statistical Package for Social Scienceプログラム(ウィンドウズ用バージョン11.0;SPSS Science社製、シカゴ、イリノイ州)で分析した。それぞれの従属変数に対する結果は、被験者内比較効果(長時間によるグループの差異)と被験者間比較効果(主効果及び相互作用の試験)に対し、分散繰り返し分析(RMANOVA)で分析された。ボンフェローニ(bonferroni)補正された一対比較は、事後実験として用いられた。p<0.05は重要と考えられた。
基準値:KOマウスは、WTマウスと比較して、自発、立ち上がり及び常同運動の高い水準を示した。
ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロトニン輸送体への結合及びドーパミン、ノルエピネフリン及びセロトニン再吸収への効果について試験化合物をテストした。上記試験化合物は、コカインと比べて、ドーパミン及びノルエピネフリン輸送体への弱い結合、及びドーパミン及びノルエピネフリン再吸収への弱い効果を示した。
未詳(unknowns)の重さを量りDMSOに溶解して10又は100mMのストック液を製造した。結合のための分析緩衝剤で50又は500μMに、又は再吸収のための分析緩衝剤で1又は10mMに、初期希釈液を製造した。DMSOが補充された分析緩衝剤を用いて後続の希釈を行い、0.1%DMSOの最終濃度を維持した。バイオメック2000ロボットワークステーションを用いてピペット操作を行った。
アッセイ濃度範囲
結合:
hDAT 21.6nM−100μM
hSERT 21.6nM−100μM
hNET 21.6nM−10μM
吸収:
hDAT 31.6nM−10μM
hSERT 31.6nM−100μM
hNET 31.6nM−100μM
、上記プレートを10mLのカルシウム−及びマグネシウム−遊離リン酸塩−緩衝食塩水で洗浄した。溶解緩衝剤(10mL;2mM HEPES及び1mM EDTA)を追加した。10分後、細胞をプレートから擦り取り、遠心分離管に注ぎ、30,000×gで20分間遠心分離した。上清液を除去し、上記ペレットを12乃至32mLの0.32Mスクロースでポリトロンを用いて設定7で10秒間再懸濁した。上記再懸濁の体積は、細胞株内の結合部位の密度によって決まり、総放射性の10%以下の結合を反映するように選択された。
GF/Cフィルターによるろ過を用いて10分後に吸収を終了させて使用した。GraphPAD Prismプログラムを6個の薬濃度それぞれからなる3重曲線に適用することによりIC50を計算した。各曲線に対する2又は3個の独立測定を行った。
人間ドーパミン輸送体に対するeDNAを発現するHEK細胞(HEK−hDAT細胞)による放射性リガンド([125I]RTI−55)結合及び[3H]ドーパミン吸収に対する効果、人間セロトニン輸送体に対するeDNAを発現するHEK細胞(HEK−hSERT細胞)による放射性リガンド([125I]RTI−55)結合及び[3H]セロトニン吸収に対する効果、及び人間ノルエピネフリン輸送体に対するeDNAを発現するHEK細胞(HEK−hNET細胞)による放射性リガンド([125I]RTI−55)結合及び[3H]ノルエピネフリン吸収に対する効果について試験化合物をテストした。
自由に動く覚醒ラットの前頭前皮質及び線条体脳領域内の生体内脳微小透析法でサンプリングされた、細胞外モノアミン作動性神経伝達物質レベルに対して試験化合物をテストした。試験化合物30mg/kgの投与は、線条体ドーパミン及び前頭前皮質ノルエピネフリンの増加の結果をもたらした。
皮質及び線条体微小透析法ガイドカニューレ及びプローブが慢性的に埋め込まれた雄性スプレーグ−ドーリー(Sprague−Dawley)ラットから脳透析物を収集した。試験化合物(10及び30mg/kg、皮下注射)又はビヒクル(生理食塩水、0.9%NaCl)の異なる投与量の効果は、3個の50分基準サンプル及び8個の連続50分後投与サンプルで評価した。上記化合物の効果を決定するためのHPLC/ECD分析を用いて2個の異なる脳領域に対するドーパミン、ノルエピネフリン及びセロトニンのレベルを分析した。
試験化合物は、投与量10mg/kgのときは、テストされた脳領域のどこででも細胞外神経伝達物質レベルに対する一貫した効果を示していない。試験化合物は、投与量30mg/kgのときだけ、多少可変的に線条体ドーパミン及び前頭前皮質ノルエピネフリン
が増加し、調査された他の神経伝達物質に対するいかなる顕著な効果も示していない。
本明細書に引用された全ての参照文献は、各文献又は特許又は特許出願が、特徴的にそして個別的に、全ての目的のためにその全内容が参照することによって組み込まれることを示すのと同一程度に、その全内容及び全目的のために参照することによって、ここに組み込まれる。
Claims (15)
- 構造式(1):
Rは、水素原子、炭素原子数1乃至8の低級アルキル基、F、Cl、Br及びIから選択されたハロゲン原子、炭素原子数1乃至3のアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、及び炭素原子数1乃至3のチオアルコキシ基からなる群から選択され;
xは、1乃至3の整数であり、但し、xが2又は3の場合、Rは同じであっても異なっても良く;
R1及びR2は互いに同じであっても異なっても良く、かつ独立して、水素原子、炭素原子数1乃至8の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、及び炭素原子数3乃至7のシクロアルキル基からなる群から選択され;
R1及びR2は、結合して水素原子、アルキル基、及びアリール基からなる群から選択された置換基で置換された5乃至7−員ヘテロ環を形成することができ、前記ヘテロ環化合物は1乃至2個の窒素原子及び0乃至1個の酸素原子を含み、前記窒素原子はお互いに直接連結してもおらず又酸素原子とも連結されていない。)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的有効量を含む、ADHDの治療用薬学組成物。 - 前記Rは水素原子を表し及びx=1である、請求項1に記載のADHDの治療用薬学組成物。
- 前記R、R1及びR2は全て水素原子を表し及びx=1である、請求項1に記載のADHDの治療用薬学組成物。
- 前記構造式(1)で表される化合物は、他の鏡像体が実質的に存在しない鏡像体又は構造式(1)で表される化合物の一つの鏡像体が優勢に存する鏡像体混合物である、請求項1に記載のADHDの治療用薬学組成物。
- 前記一つの鏡像体は約90%又はそれより多い程度にまで優勢に存する、請求項4に記載のADHDの治療用薬学組成物。
- 前記一つの鏡像体は約98%又はそれより多い程度にまで優勢に存する、請求項5に記載のADHDの治療用薬学組成物。
- 前記一つの鏡像体は約90%又はそれより多い程度にまで優勢に存する、請求項7に記載のADHDの治療用薬学組成物。
- 前記一つの鏡像体は約98%又はそれより多い程度にまで優勢に存する、請求項8に記載のADHDの治療用薬学組成物。
- 前記一つの鏡像体は約90%又はそれより多い程度にまで優勢に存する、請求項10に記載のADHDの治療用薬学組成物。
- 前記一つの鏡像体は約98%又はそれより多い程度にまで優勢に存する、請求項11に記載のADHDの治療用薬学組成物。
- 前記鏡像体は(R)−(ベータ−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメートである、請求項10に記載のADHDの治療用薬学組成物。
- 前記(R)−(ベータ−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメートの鏡像体は約90%又はそれより多い程度にまで優勢に存する、請求項13に記載のADHDの治療用薬学組成物。
- 前記(R)−(ベータ−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメートの鏡像体は約98%又はそれより多い程度にまで優勢に存する、請求項14に記載のADHDの治療用薬学組成物。
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