TW201731506A - 糖尿病治療劑之倂用 - Google Patents

糖尿病治療劑之倂用 Download PDF

Info

Publication number
TW201731506A
TW201731506A TW106101615A TW106101615A TW201731506A TW 201731506 A TW201731506 A TW 201731506A TW 106101615 A TW106101615 A TW 106101615A TW 106101615 A TW106101615 A TW 106101615A TW 201731506 A TW201731506 A TW 201731506A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
inhibitor
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
biguanide
Prior art date
Application number
TW106101615A
Other languages
English (en)
Inventor
松本康嗣
高橋佳菜子
吉富智美
生方尙子
田口貴史
中塚靖彥
Original Assignee
第一三共股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 第一三共股份有限公司 filed Critical 第一三共股份有限公司
Publication of TW201731506A publication Critical patent/TW201731506A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

本發明提供一種可使血糖進一步降低、脂質代謝改善、副作用減低等之醫藥。本發明係一種醫藥，其包含化合物(1)：□或其藥學上可容許之鹽，與選自包含二肽基肽酶4抑制劑及雙胍類藥、鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑(sodium glucose co-transporter 2 inhibitor)、磺醯尿素藥及α-葡萄糖苷酶抑制劑之群組中之至少1種藥劑的組合。

Description

糖尿病治療劑之併用
本發明係一種醫藥，其包含化合物(1)：
或其藥學上可容許之鹽、與其他糖尿病治療劑之組合。
又，本發明係用於血脂異常症之治療的醫藥，其含有化合物(1)：
或其藥學上可容許之鹽作為有效成分。
化合物(1)或其藥學上可容許之鹽，由於具有降血糖作用及胰臟β細胞或胰臓之保護作用，而被期待作為新的糖尿病治療劑(參照專利文獻1)。然而，仍不知化合物(1)或其藥學上可容許之鹽具有優異的脂質代謝改善作用。
已知二肽基肽酶4(以下，有時稱為「DPP-4」)抑制劑可作為第II型糖尿病之治療劑(例如，參照非專利文獻1)。
已知雙胍類藥可作為第II型糖尿病之治療劑(例如，參照非專利文獻2)。
已知鈉-葡萄糖轉運蛋白2(sodium glucose co-transporter 2 inhibitor)(以下，有時稱為「SGLT2」)抑制劑、磺醯尿素藥及α-葡萄糖苷酶抑制劑皆可作為第II型糖尿病之治療劑(例如，參照非專利文獻3及4)。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 WO2012/050151
非專利文獻
非專利文獻1 DIABETES CARE, VOLUME 34, SUPPLEMENT 2, S276-S278, MAY 2011
非專利文獻2 DIABETES CARE, VOLUME 15, ISSUE 6, 755-772, JUNE 1992
非專利文獻3 DIABETOLOGIA, VOLUME 58, ISSUE 3, 429-442, MARCH 2015
非專利文獻4 Treatment_Guide_for_Diabetes_2014-2015 (Bunkodo, Tokyo, Japan, 2016 http://www.fa.kyorin.co.jp/jds/uploads/Treatment_Guide_for_Diabetes_2014-2015.pdf)
本發明之課題，係提供能進一步降低血糖、改善脂質代謝、減低副作用等之用於糖尿病及/或血脂異常症之治療的醫藥或者用於胰臟β細胞保護的醫藥。
又，本發明之其他課題，係提供含有具有優異脂質代謝改善效果之化合物的醫藥。
本發明提供：[1]一種醫藥，其包含化合物(1)或其藥學上可容許之鹽，與選自包含二肽基肽酶4抑制劑、雙胍類藥、鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑、磺醯尿素藥及α-葡萄糖苷酶抑制劑之群組中之至少1種藥劑的組合；[2]如[1]記載之醫藥，其用於糖尿病及/或血脂異常症之治療；[3]如[1]記載之醫藥，其用於胰臟β細胞保護；[4]如[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其係化合物(1)或其藥學上可容許之鹽與二肽基肽酶4抑制劑之組合；[5]如[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其係化合物(1)或其藥學上可容許之鹽與雙胍類藥之組合；[6]如[1]至[4]中任一項記載之醫藥，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀(Sitagliptin)、特力利汀(Teneligliptin)、利拉利汀(Linagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、維格列汀(Vildagliptin)、阿拉格列汀(Anagliptin)、曲格列汀(Trelagliptin)、奧格列汀(Omaligliptin)、或此等之藥學上可容許之鹽；[7]如[1]至[4]中任一項記載之醫藥，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀或特力利汀或者此等之藥學上可容許之鹽； [8]如[1]至[4]中任一項記載之醫藥，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀磷酸鹽水合物或特力利汀氫溴酸鹽水合物；[9]如[1]至[3]或[5]中任一項記載之醫藥，其中雙胍類藥為二甲雙胍(Metformin)或其藥學上可容許之鹽；[10]如[1]至[3]或[5]中任一項記載之醫藥，其中雙胍類藥為二甲雙胍鹽酸鹽；[11]如[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀、特力利汀、利拉利汀、阿格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿拉格列汀、曲格列汀、奧格列汀、或此等之藥學上可容許之鹽，雙胍類藥為二甲雙胍或其藥學上可容許之鹽；[12]如[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀、特力利汀、利拉利汀、阿格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿拉格列汀、曲格列汀、奧格列汀、或此等之藥學上可容許之鹽，雙胍類藥為二甲雙胍鹽酸鹽；[13]如[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀或特力利汀或者此等之藥學上可容許之鹽，雙胍類藥為二甲雙胍或其藥學上可容許之鹽；[14]如[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀或特力利汀或者此等之藥學上可容許之鹽，雙胍類藥為二甲雙胍鹽酸鹽；[15]如[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀磷酸鹽水合物或特力利汀氫溴酸鹽水合物，雙胍類藥為二甲雙胍或其藥學上可容許之鹽； [16]如[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀磷酸鹽水合物或特力利汀氫溴酸鹽水合物，雙胍類藥為二甲雙胍鹽酸鹽；[17]一種治療糖尿病及/或血脂異常症之方法，其包含將化合物(1)或其藥學上可容許之鹽，與選自包含二肽基肽酶4抑制劑、雙胍類藥、鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑、磺醯尿素藥及α-葡萄糖苷酶抑制劑之群組中的至少1種藥劑投與至哺乳動物；[18]如[17]記載之方法，其中哺乳動物為人類；[19]一種保護胰臟β細胞之方法，其包含將化合物(1)或其藥學上可容許之鹽，與選自包含二肽基肽酶4抑制劑、雙胍類藥、鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑、磺醯尿素藥及α-葡萄糖苷酶抑制劑之群組中的至少1種藥劑投與至哺乳動物；[20]如[19]記載之方法，其中哺乳動物為人類；[21]一種用途，其係化合物(1)或其藥學上可容許之鹽，與選自包含二肽基肽酶4抑制劑、雙胍類藥、鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑、磺醯尿素藥及α-葡萄糖苷酶抑制劑之群組中之至少1種藥劑的用途，其用於製造治療糖尿病及/或血脂異常症用的醫藥；[22]一種用途，其係化合物(1)或其藥學上可容許之鹽，與選自包含二肽基肽酶4抑制劑、雙胍類藥、鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑、磺醯尿素藥及α-葡萄糖苷酶抑制劑之群組中之至少1種藥劑的用途，其用於製造胰臟β細胞保護用的醫藥； [23]一種化合物(1)或其藥學上可容許之鹽，與選自包含二肽基肽酶4抑制劑、雙胍類藥、鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑、磺醯尿素藥及α-葡萄糖苷酶抑制劑之群組中之至少1種藥劑的組合，其被使用於治療糖尿病及/或血脂異常症；[24]一種化合物(1)或其藥學上可容許之鹽，與選自包含二肽基肽酶4抑制劑、雙胍類藥、鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑、磺醯尿素藥及α-葡萄糖苷酶抑制劑之群組之至少1種藥劑的組合，其被使用於保護胰臟β細胞；[25]一種用於血脂異常症之治療的醫藥，其含有化合物(1)或其藥學上可容許之鹽作為有效成分；[26]如[25]記載之醫藥，其中血脂異常症為高膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、低HDL膽固醇血症及/或高三酸甘油脂血症；[27]如[25]記載之醫藥，其中血脂異常症為高三酸甘油脂血症；[28]一種治療血脂異常症之方法，其包含投與化合物(1)或其藥學上可容許之鹽；[29]如[28]記載之方法，其中血脂異常症為高膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、低HDL膽固醇血症及/或高三酸甘油脂血症；[30]如[28]記載之方法，其中血脂異常症為高三酸甘油脂血症；[31]如[28]至[30]中任一項記載之方法，其特徵為投與至表現出糖尿病及血脂異常症之症狀的患者； [32]如[31]記載之方法，其中患者之血液中的三酸甘油脂為150mg/dL以上；[33]如[31]記載之方法，其中患者之血液中的HbA1c為7.0%以上；[34]如[32]或[33]記載之方法，其中患者被投與糖尿病治療劑；[35]如[34]記載之方法，其中糖尿病治療劑為二肽基肽酶4抑制劑；[36]如[35]記載之方法，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀或特力利汀或者此等之藥學上可容許之鹽；[37]一種化合物(1)或其藥學上可容許之鹽，其用於在治療血脂異常症之方法中使用；[38]一種改善脂質代謝之方法，其包含投與化合物(1)或其藥學上可容許之鹽。
又，本發明提供：(1)一種糖尿病治療劑，其特徵為包含化合物(1)或其藥學上可容許之鹽、與選自包含二肽基肽酶4抑制劑及雙胍類藥之群組中之至少1種藥劑的組合；(2)如前述(1)記載之治療劑，其係化合物(1)或其藥學上可容許之鹽與二肽基肽酶4抑制劑的組合；(3)如前述(1)記載之治療劑，其係化合物(1)或其藥學上可容許之鹽與雙胍類藥的組合；(4)如前述(1)或(2)記載之治療劑，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀、特力利汀、利拉利汀、阿格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿拉格列汀、曲格列汀、奧格列汀、或此等之藥學上可容許之鹽； (5)如前述(1)或(2)記載之治療劑，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀或特力利汀或者此等之藥學上可容許之鹽；(6)如前述(1)或(2)記載之治療劑，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀磷酸鹽水合物或特力利汀氫溴酸鹽水合物；(7)如前述(1)或(3)記載之治療劑，其中雙胍類藥為二甲雙胍或其藥學上可容許之鹽；(8)如前述(1)或(3)記載之治療劑，其中雙胍類藥為二甲雙胍鹽酸鹽；(9)如前述(1)記載之治療劑，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀、特力利汀、利拉利汀、阿格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿拉格列汀、曲格列汀、奧格列汀、或此等之藥學上可容許之鹽，雙胍類藥為二甲雙胍或其藥學上可容許之鹽；(10)如前述(1)記載之治療劑，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀、特力利汀、利拉利汀、阿格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿拉格列汀、曲格列汀、奧格列汀、或此等之藥學上可容許之鹽，雙胍類藥為二甲雙胍鹽酸鹽；(11)如前述(1)記載之治療劑，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀或特力利汀或者此等之藥學上可容許之鹽，雙胍類藥為二甲雙胍或其藥學上可容許之鹽；(12)如前述(1)記載之治療劑，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀或特力利汀或者此等之藥學上可容許之鹽，雙胍類藥為二甲雙胍鹽酸鹽； (13)如前述(1)記載之治療劑，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀磷酸鹽水合物或特力利汀氫溴酸鹽水合物，雙胍類藥為二甲雙胍或其藥學上可容許之鹽；(14)如前述(1)記載之治療劑，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀磷酸鹽水合物或特力利汀氫溴酸鹽水合物，雙胍類藥為二甲雙胍鹽酸鹽；(15)一種胰臟β細胞保護劑，其特徵為包含化合物(1)或其藥學上可容許之鹽、與選自包含二肽基肽酶4抑制劑及雙胍類藥之群組中之至少1種藥劑的組合；(16)如前述(15)記載之保護劑，其係化合物(1)或其藥學上可容許之鹽與二肽基肽酶4抑制劑的組合；(17)如前述(15)記載之保護劑，其係化合物(1)或其藥學上可容許之鹽與雙胍類藥的組合；(18)如前述(15)或(16)記載之保護劑，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀、特力利汀、利拉利汀、阿格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿拉格列汀、曲格列汀、奧格列汀、或此等之藥學上可容許之鹽；(19)如前述(15)或(16)記載之保護劑，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀或特力利汀或者此等之藥學上可容許之鹽；(20)如前述(15)或(16)記載之保護劑，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀磷酸鹽水合物或特力利汀氫溴酸鹽水合物；(21)如前述(15)或(17)記載之保護劑，其中雙胍類藥為二甲雙胍或其藥學上可容許之鹽； (22)如前述(15)或(17)記載之保護劑，其中雙胍類藥為二甲雙胍鹽酸鹽；(23)如前述(15)記載之保護劑，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀、特力利汀、利拉利汀、阿格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿拉格列汀、曲格列汀、奧格列汀、或此等之藥學上可容許之鹽，雙胍類藥為二甲雙胍或其藥學上可容許之鹽；(24)如前述(15)記載之保護劑，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀、特力利汀、利拉利汀、阿格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿拉格列汀、曲格列汀、奧格列汀、或此等之藥學上可容許之鹽，雙胍類藥為二甲雙胍鹽酸鹽；(25)如前述(15)記載之保護劑，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀或特力利汀或者此等之藥學上可容許之鹽，雙胍類藥為二甲雙胍或其藥學上可容許之鹽；(26)如前述(15)記載之保護劑，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀或特力利汀或者此等之藥學上可容許之鹽，雙胍類藥為二甲雙胍鹽酸鹽；(27)如前述(15)記載之保護劑，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀磷酸鹽水合物或特力利汀氫溴酸鹽水合物，雙胍類藥為二甲雙胍或其藥學上可容許之鹽；(28)如前述(15)記載之保護劑，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀磷酸鹽水合物或特力利汀氫溴酸鹽水合物，雙胍類藥為二甲雙胍鹽酸鹽； (29)一種治療糖尿病之方法，其包含將化合物(1)或其藥學上可容許之鹽、及選自包含二肽基肽酶4抑制劑及雙胍類藥之群組中的至少1種藥劑投與至哺乳動物；(29-1)如前述(29)記載之方法，其中化合物(1)或其藥學上可容許之鹽、與選自包含二肽基肽酶4抑制劑及雙胍類藥之群組中的至少1種藥劑係同時、或分別被投與；(30)如前述(29)記載之方法，其中哺乳動物為人類；(31)一種保護胰臟β細胞之方法，其包含將化合物(1)或其藥學上可容許之鹽、與選自包含二肽基肽酶4抑制劑及雙胍類藥之群組中的至少1種藥劑投與至哺乳動物；(31-1)如前述(31)記載之方法，其中化合物(1)或其藥學上可容許之鹽、與選自包含二肽基肽酶4抑制劑及雙胍類藥之群組中的至少1種藥劑係同時、或分別被投與；(32)如前述(31)記載之方法，其中哺乳動物為人類；(33)一種用途，其係化合物(1)或其藥學上可容許之鹽、與選自包含二肽基肽酶4抑制劑及雙胍類藥之群組中之至少1種藥劑的用途，其用於製造糖尿病治療劑；(34)一種用途，其係化合物(1)或其藥學上可容許之鹽、與選自包含二肽基肽酶4抑制劑及雙胍類藥之群組中之至少1種藥劑的用途，其用於製造胰臟β細胞保護劑；(35)一種化合物(1)或其藥學上可容許之鹽、與選自包含二肽基肽酶4抑制劑及雙胍類藥之群組中之至少1種藥劑的組合，其被使用於治療糖尿病；以及， (36)一種化合物(1)或其藥學上可容許之鹽、與選自包含二肽基肽酶4抑制劑及雙胍類藥之群組中之至少1種藥劑的組合，其被使用於保護胰臟β細胞。
若依照本發明，可使即使單獨使用各糖尿病治療劑進行治療但血糖值依然高、血糖控制不充分之患者的血糖值降低至正常值。再者，若依照本發明，能發揮藉由單獨使用各種糖尿病治療劑進行治療可降低至正常血糖值、且可降低產生副作用(例如，乳酸中毒、促進胰臟β細胞凋亡促進、脂質代謝異常等)之患者的副作用等之效果。再者，若依照本發明，藉由維持胰臟β細胞之功能，而亦可發揮抑制糖尿病之惡化等的效果。
又，由於化合物(1)或其藥學上可容許之鹽，具有優異的脂質代謝改善作用，故作為血脂異常症治療劑之有效成分是有用的。由於本發明之血脂異常症治療劑，亦具有優異的胰島素分泌促進作用，對於表現出糖尿病及血脂異常症之症狀的患者的治療特別有用。
第1圖係顯示將化合物(1)及西他列汀或二甲雙胍併用投與至ZDF大鼠時之血糖值(各時間點之平均值±標準誤差)的經時變化之圖。
第2圖係顯示將化合物(1)及二甲雙胍併用投與至ZDF大鼠時之血中乳酸值(各時間點之平均值±標準誤差)的經時變化之圖。
第3圖係顯示將化合物(1)及達格列淨(dapagliflozin)併用投與至C57BL/6J小鼠時之血糖值(各時間點之平均值±標準誤差)的經時變化之圖。
第4圖係顯示將化合物(1)及格列美脲(glimepiride)併用投與至C57BL/6J小鼠時之血糖值(各時間點之平均值±標準誤差)的經時變化之圖。
第5圖係顯示將化合物(1)及伏利波糖(voglibose)併用投與至C57BL/6J小鼠時之血糖值(各時間點之平均值±標準誤差)的經時變化之圖。
第6圖係顯示對於少量、頻繁投與鏈脲佐菌素(streptozotocin)之C57BL/6J小鼠，以化合物(1)及西他列汀或二甲雙胍併用投與4週後之糖化血紅素(glycohemoglobin)占總血紅素之比率(%)(平均值±標準誤差)之圖。
第7圖係顯示將化合物(1)及西他列汀併用投與至SDT fatty大鼠時之血糖值(各時間點之平均值±標準誤差)的經時變化之圖。
第8圖係顯示將化合物(1)及西他列汀併用投與至SDT fatty大鼠時之血中三酸甘油脂值(各時間點之平均值±標準誤差)的經時變化之圖。
第9圖係顯示將化合物(1)及西他列汀併用投與至SDT fatty大鼠時之血中胰島素值(各時間點之平均值±標準誤差)的經時變化之圖。
第10圖係顯示將化合物(1)及特力利汀併用投與至SDT fatty大鼠時之血糖值(各時間點之平均值±標準誤差)的經時變化之圖。
第11圖係顯示將化合物(1)及特力利汀併用投與至SDT fatty大鼠時之血中三酸甘油脂值(各時間點之平均值±標準誤差)的經時變化之圖。
第12圖係顯示將化合物(1)及特力利汀併用投與至SDT fatty大鼠時之血中胰島素值(各時間點之平均值±標準誤差)的經時變化之圖。
第13圖係顯示將化合物(1)在28日期間重複投與至第II型糖尿病患者時之自基準線的24小時加權平均血糖值的變化量之圖。
第14圖係顯示將化合物(1)在28日期間重複投與至第II型糖尿病患者時之總膽固醇值、HDL膽固醇值、LDL膽固醇值及三酸甘油脂值之自基準線的變化率之圖。
[用於實施發明之態樣]
本發明所使用之化合物(1)為以下之式：
所示的4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-氧雜二唑-3-基)-2-氟-N-[(2R)-1-羥基丙-2-基]苄醯胺。
在本說明書中，「藥學上可容許之鹽」，意指藉由使化合物與酸或鹼反應所形成的鹽。就鹽而言，可列舉氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等之氫鹵酸鹽；鹽酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等之低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等之芳磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等之有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之鹼土金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽等之金屬鹽；銨鹽等之無機鹽；三級辛基胺鹽、苄基胺鹽、二苄基胺鹽、啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸烷酯鹽、伸乙基二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N,N'-二苄基伸乙基二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙基胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷鹽等之有機鹽等胺鹽；甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸酸鹽、天冬胺酸鹽等之胺基酸鹽等。
化合物(1)，例如，有時藉由放置於大氣中，吸收水分而吸附水附著，成為水合物，此種水合物亦包含於化合物之鹽中。
化合物(1)或其藥學上可容許之鹽，可依照例如專利文獻1記載之方法製造。
就本發明所使用之DPP-4抑制劑而言，可列舉西他列汀、特力利汀、利拉利汀、阿格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿拉格列汀、曲格列汀、奧格列汀、或此等之藥學上可容許之鹽等，不過不以此等為限。較佳的DPP-4抑制劑為西他列汀或特力利汀或者此等之藥學上可容許之鹽，更佳為西他列汀磷酸鹽水合物或特力利汀氫溴酸鹽。
就本發明所使用之雙胍類藥而言，可列舉二甲雙胍、苯乙雙胍(phenformin)、丁雙胍(buhlmin)、此等之藥學上可容許之鹽等，然而不以此等為限。較佳之雙胍類藥為二甲雙胍或其藥學上可容許之鹽，更佳為二甲雙胍鹽酸鹽。
就本發明中所使用之SGLT2抑制劑而言，可列舉達格列淨、卡格列淨(canagliflozin)、阿格列淨(atigliflozin)、舍格列淨(sergliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、魯格列淨(luseogliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、此等之藥學上可容許之鹽等，然而不以此等為限。較佳的SGLT2抑制劑為達格列淨丙二醇水合物、卡格列淨水合物或恩格列淨，更佳為達格列淨丙二醇水合物。
就本發明所使用之磺醯尿素藥而言，可列舉格列本脲(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列美脲、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(glycidone)、格列波脲(glibornuride)、固立康(glyburide)、格列派特(glisoxepide)、格列齊特(gliclazide)、此等之藥學上可容許之鹽等，然而不以此等為限。較佳之磺醯尿素藥為格列本脲、格列美脲、格列吡或格列齊特，更佳為格列美脲。
就本發明所使用之α-葡萄糖苷酶抑制劑而言，可列舉阿卡波糖(acarbose)、伏利波糖、米格列醇(miglitol)、此等之藥學上可容許之鹽等，然而不以此等為限。較佳的α-葡萄糖苷酶抑制劑為伏利波糖。
在本說明書中，所謂「化合物(1)或其藥學上可容許之鹽，與選自包含DPP-4抑制劑、雙胍類藥、SGLT2抑制劑、磺醯尿素藥及α-葡萄糖苷酶抑制劑之群組中之至少1種藥劑的組合」，係意指以下之態樣。
(i)將含有化合物(1)或其藥學上可容許之鹽之製劑，與含有DPP-4抑制劑、雙胍類藥、SGLT2抑制劑、磺醯尿素藥及/或α-葡萄糖苷酶抑制劑之製劑，同時或分別進行投與的態樣，(ii)將含有化合物(1)或其藥學上可容許之鹽、與DPP-4抑制劑、雙胍類藥、SGLT2抑制劑、磺醯尿素藥及/或α-葡萄糖苷酶抑制劑之製劑進行投與的態樣。
在本說明書中，所謂「同時」投與，係意指以約略相同的時間投與製劑。
在本說明書中，所謂「分別」投與，係意指於相異之時間投與製劑。例如，先投與含有DPP-4抑制劑之製劑、含有雙胍類藥之製劑、含有SGLT2抑制劑之製劑、含有磺醯尿素藥之製劑及/或含有α-葡萄糖苷酶抑制劑之製劑，繼而，於決定之時間後，投與化合物(1)或其藥學上可容許之鹽，或者先同時投與含有DPP-4抑制劑之製劑、含有雙胍類藥之製劑、含有SGLT2抑制劑之製劑、含有磺醯尿素藥之製劑及/或α-葡萄糖苷酶抑制劑之製劑，繼而於決定之時間後，投與化合物(1)或其藥學上可容許之鹽，然而不以此等為限。
本發明之一態樣，為將化合物(1)或其藥學上可容許之鹽與DPP-4抑制劑併用的態樣。
本發明之一態樣，為將化合物(1)或其藥學上可容許之鹽與雙胍類藥併用的態樣。
本發明之一態樣，為將化合物(1)或其藥學上可容許之鹽與DPP-4抑制劑及雙胍類藥併用的態樣。
本發明之一態樣，為將化合物(1)或其藥學上可容許之鹽與SGLT2抑制劑併用的態樣。
本發明之一態樣，為將化合物(1)或其藥學上可容許之鹽與磺醯尿素藥併用的態樣。
本發明之一態樣，為將化合物(1)或其藥學上可容許之鹽與α-葡萄糖苷酶抑制劑併用的態樣。
本發明之一態樣，為含有化合物(1)或其藥學上可容許之鹽及DPP-4抑制劑作為有效成分的複合劑。
本發明之一態樣，為含有化合物(1)或其藥學上可容許之鹽及雙胍類藥作為有效成分的複合劑。
本發明之一態樣，為含有化合物(1)或其藥學上可容許之鹽、DPP-4抑制劑及雙胍類藥作為有效成分的複合劑。
本發明之一態樣，為含有化合物(1)或其藥學上可容許之鹽及SGLT2抑制劑作為有效成分的複合劑。
本發明之一態樣，為含有化合物(1)或其藥學上可容許之鹽及磺醯尿素藥作為有效成分的複合劑。
本發明之一態樣，為含有化合物(1)或其藥學上可容許之鹽及α-葡萄糖苷酶抑制劑作為有效成分的複合劑。
本發明之一態樣，為將含有化合物(1)或其藥學上可容許之鹽及DPP-4抑制劑作為有效成分之複合劑與雙胍類藥併用的態樣。
本發明之一態樣，為將含有化合物(1)或其藥學上可容許之鹽及雙胍類藥作為有效成分之複合劑與DPP-4抑制劑併用的態樣。
本發明之一態樣，為將含有DPP-4抑制劑及雙胍類藥作為有效成分之複合劑與化合物(1)或其藥學上可容許之鹽併用的態樣。
在本說明書中，所謂「糖尿病」，係意指第I型糖尿病或第II型糖尿病，在(1)空腹時血糖值為126mg/dL以上、(2)75g口服糖負荷試驗(OGTT)2小時值為200mg/dL以上、(3)隨時血糖值為200mg/dL以上之任一種，或(4)HbA1c為6.5%以上之情況，被診斷為糖尿病。
在本說明書中，所謂「糖尿病治療劑」，係意指改善表現出糖尿病症狀之哺乳動物之血糖控制的藥劑。在人類方面，所謂必須改善(不充分)之血糖控制，係意指患者之HbA1c為6.5%以上的狀態。就改善血糖控制之手段而言，可列舉如促進胰島素之分泌等。
在本說明書中，所謂「血脂異常症」，係意指血液中所含之脂質過剩或不足的狀態，依據病態可分類為高膽固醇血症、高LDL膽固醇血症(高LDL-C血症)、低HDL膽固醇血症(低HDL-C血症)、高三酸甘油脂血症(高TG血症)。所謂高膽固醇血症，係意指血液中之總膽固醇值高(220mg/dL以上)之類型的血脂異常症，所謂高LDL膽固醇血症，係意指血液中之壞膽固醇(LDL)多(140mg/dL以上)之類型的血脂異常症，所謂低HDL膽固醇血症，係意指血液中之好膽固醇(HDL)少(小於40mg/dL)之類型的血脂異常症，所謂高三酸甘油脂血症，係意指血液中中性脂肪(三酸甘油脂)大量存在(150mg/dL以上)之類型的血脂異常症。
在本說明書中，所謂「血脂異常症治療劑」，係意指改善脂質代謝之藥劑。
在本說明書中，所謂「胰臟β細胞保護劑」，係意指維持胰臟β細胞之功能的藥劑或抑制β細胞之功能惡化的藥劑。是維持胰臟β細胞之功能、或是功能惡化，例如，可確認以胰臟β細胞障礙為起因之血糖值或糖化血紅素的經時性上升、血中胰島素值之降低、胰島素分泌能力之降低等而判斷。
本發明之醫藥，在投與至哺乳動物(例如，人類、馬、牛、豬等，較佳為人類)之情況中，可全身或局部地以經口或非經口方式投與。
本發明之醫藥，由於兼具降血糖作用、脂質代謝改善作用及胰臟β細胞保護作用，故可投與至表現出糖尿病及/或血脂異常症之症狀的患者，較佳為表現出第II型糖尿病及/或高三酸甘油脂血症之症狀的患者。本發明之醫藥，較佳可投與至血液中總膽固醇為220mg/dL以上之患者，更佳可投與至血液中總膽固醇為220mg/dL以上且HbA1c為6.5%以上之患者，進一步更佳可投與至血液中總膽固醇為220mg/dL以上且HbA1c為7.0%以上之患者。本發明之醫藥，較佳可投與至血液中LDL為140mg/dL以上之患者，更佳可投與至血液中LDL為140mg/dL以上且HbA1c為6.5%以上之患者，進一步更佳可投與至血液中LDL為140mg/dL以上且HbA1c為7.0%以上之患者。本發明之醫藥，較佳可投與至血液中HDL小於40mg/dL之患者，更佳可投與至血液中HDL小於40mg/dL且HbA1c為6.5%以上之患者，進一步更佳可投與至血液中HDL小於40mg/dL且HbA1c為7.0%以上之患者。本發明之醫藥，較佳可投與至血液中三酸甘油脂為150mg/dL以上之患者，更佳可投與至血液中三酸甘油脂為150mg/dL以上且HbA1c為6.5%以上之患者，進一步更佳可投與至血液中三酸甘油脂為150mg/dL以上且HbA1c為7.0%以上之患者。本發明之醫藥，可投與至已經投與其他糖尿病治療劑或血脂異常症治療藥之患者。
本發明之醫藥可與其它血脂異常症治療劑併用。就血脂異常症治療劑而言，可列舉如他汀類藥物(statins)、陰離子交換樹脂、小腸膽固醇轉運蛋白抑制劑、貝特類藥物(fibrates)、菸鹼酸衍生物、普羅布考(probucol)、前蛋白轉化酶枯草溶菌素/kexin型9(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)(以下，有時稱為「PCSK9」)抑制劑、多元不飽和脂肪酸等。
就他汀類藥物而言，可列舉例如普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pivastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等。
就陰離子交換樹脂而言，可列舉例如消膽胺(cholestyramine)、考來替蘭(cholestimide)等。
就小腸膽固醇轉運蛋白抑制劑而言，可列舉例如怡妥錠(ezetimibe)等。
就貝特類藥物而言，可列舉例如苯札貝特(bezafibrate)、菲諾貝特(fenofibrate)、克氯吩貝(clofibrate)、克利貝特(clinofibrate)等。
就菸鹼酸衍生物而言，可列舉例如生育酚菸鹼酸酯、戊四菸酯(niceritol)、尼可莫爾(nicomol)等。
就PCSK9抑制劑而言，可列舉如變溶菌素(evolocumab)、賽諾菲(alirocumab)等。
就多元不飽和脂肪酸而言，可列舉如二十碳五烯酸乙酯、ω-3脂肪酸乙酯等。
本發明之醫藥可根據投與方法選擇適當之態樣，並依照通常所用之各種製劑的調製法調製。
就經口用之醫藥的形式而言，可列舉錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑等。該形態之醫藥，可視需要選擇通常所用之賦形劑、結合劑、崩散劑、潤滑劑、膨潤劑、被覆劑、可塑劑、安定劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、懸浮化劑、乳化劑、甜味劑、緩衝劑、稀釋劑等，作為添加劑，並依照常法製造。
就非經口用之醫藥之形式而言，可列舉注射劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、濕布劑、貼附劑、噴霧劑、吸入劑、噴散劑、點眼劑、點鼻劑、栓劑等。該形式之醫藥，可視需要選擇通常使用之安定化劑、防腐劑、助溶劑、保濕劑、保存劑、抗氧化劑、調味劑、凝膠化劑、中和劑、緩衝劑、等張劑、界面活性劑、著色劑、緩衝 化劑、增黏劑、濕潤劑、充填劑、吸收促進劑、懸浮化劑、黏合劑等作為添加劑，並依照常法製造而得到。
本發明之醫藥所使用之化合物(1)或其藥學上可容許之鹽的投與量，係隨症狀、年齡、體重等而異，然而在經口投與之情況，1日1次至數次，成人每一人一次之劑量，以化合物(1)計，為1~1000mg，較佳為5~200mg，更佳為10~100mg。亦可斟酌低血糖等之副作用而考慮將適宜投與量進行減量。
本發明之醫藥所使用之DPP-4抑制劑、雙胍類藥、SGLT2抑制劑、磺醯尿素藥及/或α-葡萄糖苷酶抑制劑的投與量，只要依據各藥劑所附之包裝說明書所記載的投與量即可。亦可參酌低血糖、起因於雙胍類藥之乳酸酸中毒、起因於磺醯尿素藥之胰臟β細胞細胞凋亡促進、脂質代謝異常等之副作用而考慮將適宜投與量進行減量。
以下，舉出實施例進一步詳細地說明本發明，但本發明之範圍不受此等限定。
[實施例] (實施例1)大鼠經口葡萄糖負荷試驗
從日本Charles River股份有限公司購入6週齡之雄性ZDF大鼠，供給FR-2固體飼料(船橋股份有限公司)， 馴化至9週齡。飼養室進行下午7點關燈上午7點開燈之12小時週期的明暗交換。於糖負荷試驗之2日前，為了進行大鼠之選拔及分組，而測定體重、血糖值、血中胰島素值。選拔血糖值400~600mg/dL、血中胰島素值4~20ng/mL之大鼠，平分為6組(n=8)。在糖負荷試驗中，將9週齡之ZDF大鼠絕食一晚，將受檢物質(化合物(1)、西他列汀鹽酸鹽或二甲雙胍鹽酸鹽)以如以下方式經口投與。使受檢物質懸浮或溶解於0.5%甲基纖維素後，投與至大鼠。
載劑(vehicle)(0.5%甲基纖維素)投與組、化合物(1)(10mg/kg)投與組、西他列汀(100mg/kg)投與組、二甲雙胍(300mg/kg)投與組、化合物(1)(10mg/kg)+西他列汀(100mg/kg)投與組、化合物(1)(10mg/kg)+二甲雙胍(300mg/kg)投與組。
投與受檢物質30分鐘後，對全部的大鼠經口投與2g/kg葡萄糖。在投與化合物前(-30分鐘)、投與葡萄糖前(0分鐘)及投與30、60、120及180分鐘後，從尾靜脈採血，測定血糖值及血中乳酸值。將血糖值隨時間之變化、葡萄糖投與前(0分鐘)至葡萄糖投與後180分鐘(3小時)之血糖值之曲線下面積(Area Under the Curve，以下稱為「AUC」)的結果分別示於第1圖及表1。將載劑、化合物(1)、二甲雙胍及化合物(1)+二甲雙胍投與組之血中乳酸值隨時間的變化及乳酸值AUC的結果分別示於第2圖及表2。
藉由投與化合物(1)、西他列汀或二甲雙胍，與載劑投與組相比，血糖值之上升受到抑制。再者，化合物(1)及西他列汀或二甲雙胍之併用組，與單劑相比，血糖值之上升分別受到進一步的抑制。
就二甲雙胍投與組而言，與載劑投與組相比，血中乳酸值AUC上升。另一方面，就化合物(1)及二甲雙胍之併用組而言，由於具有與載劑投與組同等以下之血中乳酸值AUC，所以藉由併用化合物(1)與二甲雙胍，與二甲雙胍單劑相比，可更進一步抑制血糖值之上升，同時可抑制二甲雙胍所致之血中乳酸值AUC上升。
(實施例2)小鼠經口葡萄糖負荷試驗
從日本Charles River股份有限公司購入7至8週齡之雄性C57BL/6J小鼠，供給FR-2固體飼料(船橋股份有限公司)，馴化至10週齡。飼養室進行下午7點關燈上午7點開燈之12小時週期的明暗交替。從葡萄糖負荷試驗前日起絕食一晚，將受檢物質(化合物(1)、達格列淨或格列美脲如以下方式經口投與。使受檢物質懸浮或溶解於0.5%甲基纖維素後，投與至小鼠。
(小鼠經口葡萄糖負荷試驗1)
載劑(0.5%甲基纖維素)投與組、化合物(1)(10mg/kg)投與組、達格列淨(0.1mg/kg)投與組、達格列淨(1mg/kg)投與組、達格列淨(0.1mg/kg)+化合物(1)(10mg/kg)投與組、達格列淨(1mg/kg)+化合物(1)(10mg/kg)投與組。
(小鼠經口葡萄糖負荷試驗2)
載劑(0.5%甲基纖維素)投與組、化合物(1)(10mg/kg)投與組、格列美脲(10mg/kg)投與組、格列美脲(100mg/kg)投與組、格列美脲(10mg/kg)+化合物(1)(10mg/kg)投與組、格列美脲(100mg/kg)+化合物(1)(10mg/kg)投與組。
投與受檢物質30分鐘後，以3g/kg之用量，對全部的小鼠經口投與葡萄糖。在投與化合物前(-30分鐘)、投與葡萄糖前(0分鐘)及投與30、60及120分鐘後，從尾靜脈採血，測定血糖值。將小鼠口服葡萄糖負荷試驗1之血糖值隨時間的變化、-30分鐘至120分鐘之血糖值AUC及葡萄糖投與後30分鐘的時間點之血糖值的結果分別示於第3圖、表3及表4，及將小鼠口服葡萄糖負荷試驗2之血糖值隨時間的變化、-30分鐘至120分鐘之血糖值AUC及投與葡萄糖後30分鐘的時間點之血糖值的結果分別示於第4圖、表5及表6。
藉由投與化合物(1)、達格列淨或格列美脲，與載劑投與組相比，血糖值之上升受到抑制。再者，化合物(1)藉由與達格列淨併用，而與單劑相比，顯示顯著(P<0.05)的血糖值AUC降低，故可確認化合物(1)與達格列淨在有關血糖值控制上具併用意義。格列美脲(10、100mg/kg)於10mg/kg之用量可見到藥效之飽和，藉由在該用量與化合物(1)的併用，與單劑相比，可見到於葡萄糖負荷後30分鐘(相當於載劑組中之血糖值Tmax)之血糖值有意義的(P<0.05)降低，故可確認化合物(1)與格列美脲在有關血糖值控制上具併用意義。
(實施例3)小鼠口服澱粉負荷試驗
從日本Charles River股份有限公司購入8週齡之雄性C57BL/6J小鼠，供給FR-2固體飼料(船橋股份有限公司)，馴化至10週齡。飼養室進行下午7點關燈上午7點開燈之12小時週期的明暗交替。從澱粉負荷試驗前日起絕食一晚，將受檢物質(化合物(1)、伏利波糖如以下之方式經口投與。使受檢物質懸浮或溶解於0.5%甲基纖維素後，投與至小鼠。
(小鼠口服澱粉負荷試驗)
載劑(0.5%甲基纖維素)投與組、化合物(1)(10mg/kg)投與組、伏利波糖(0.03mg/kg)投與組、伏利波糖(0.1mg/kg)投與組、伏利波糖(0.03mg/kg)+化合物(1)(10mg/kg)投與組、伏利波糖(0.1mg/kg)+化合物(1)(10mg/kg)投與組。
將受檢物質及澱粉同時投與至全部的小鼠。將澱粉以2g/kg經口投與。在化合物投與前(0分鐘)及投與30、60、120及180分鐘後，從尾靜脈採血，測定血糖值。將小鼠口服澱粉負荷試驗中之血糖值隨時間的變化及血糖值AUC的結果分別示於第5圖及表7。
藉由投與化合物(1)及伏利波糖，與載劑投與組相比，血糖值之上升受到抑制。再者，由於化合物(1)與伏利波糖的併用，與伏利波糖單劑相比，顯示有意義的(P<0.05)血糖值AUC降低，所以可確認化合物(1)與伏利波糖在有關血糖值控制上具併用意義。
(實施例4)胰臟β細胞之保護試驗
參照Junko Ogawa,et al.,Life Sciences Vol.65,No.12 pp.1287-1296(1999)，確認本發明之胰臟β細胞的保護作用。從日本Charles River股份有限公司購入7週齡之雄性C57BL/6J小鼠，供給FR-2固體飼料(船橋股份有限公司)，馴化3日。飼養室進行下午7點關燈上午7點開燈之12小時週期的明暗交替。送入60隻動物，在送入日起第3日，進行體重測定，將體重小於22.0g之個體排除，選出56隻。以1組8隻，每1籠4隻，進行飼養。從送入日至第6日，將鏈脲佐菌素(和光純藥工業股份有限公司)以成為4mg/mL之濃度之方式溶解於 0.1M檸檬酸緩衝液(pH 4.5)，一邊測定小鼠之體重一邊以40mg/kg之用量、10mL/kg之體積，1日1次，連續5日投與至腹腔內。鏈脲佐菌素係於使用時調製。第一次之鏈脲佐菌素投與結束後，開始餵食以下所示之添加有受驗物質的飼料(混餌飼料)，載劑組則是餵食FR-2粉末飼料。將受檢物質(化合物(1)、西他列汀及二甲雙胍如下述，以各自的藥效為飽和之方式，利用高用量(0.1%，相當於約100mg/kg)進行混餌投與。在混餌中使用FR-2粉末飼料(船橋股份有限公司)。
(胰臟β細胞保護試驗)
載劑投與組、化合物(1)(0.1%(w/w))投與組、西他列汀(0.1%(w/w))投與組、二甲雙胍(0.1%(w/w))投與組、、西他列汀(0.1%)+化合物(1)(0.1%(w/w))投與組、二甲雙胍(0.1%)+化合物(1)(0.1%(w/w))投與組、西他列汀(0.1%(w/w))+二甲雙胍(0.1%(w/w))+化合物(1)(0.1%(w/w))投與組。
從混餌投與開始4週後，使用液體層析(HLC-723G8，東曹股份有限公司)測定糖化血紅素相對於血中總血紅素之比率(%)。將測定結果分別示於第6圖及表8。
鏈脲佐菌素為對胰臟β細胞功能會造成傷害之化合物，藉由損害胰臟β細胞的主要功能，即胰島素的基礎分泌及餐後之追加分泌，而使生物體之血糖值控制崩解。就反應生物體之血糖值控制的生化學標記而言，在人類使用HbA1c(%)，在小鼠使用糖化血紅素相對於血中總血紅素之值(%)。因此，本實施例中將藉由測定糖化血紅素值，評價化合物(1)、西他列汀或二甲雙胍對於鏈脲佐菌素所引起之胰臟β細胞傷害的保護作用。由於與載劑投與組相比之下，在化合物(1)、西他列汀或二甲雙胍投與組中，鏈脲佐菌素投與4週後之糖化血紅素相對於血中總血紅素之值(%)顯示為較低值，可確認此等化合物之胰臟β細胞保護作用。其中，由於化合物(1)投與組之糖化血紅素值與西他列汀或二甲雙胍投與組相比之下為較低值，暗示化合物(1)具有比西他列汀或二甲雙胍更強的胰臟β細胞保護作用。化合物(1)及西他列汀或二甲雙胍的併用組，分別顯示其糖化血紅素值為比使用單劑時更低之值，再者，由於西他列汀與化合物(1)之併用組的 糖化血紅素值(%)，與西他列汀單獨投與組相比之下，顯示顯著的(P<0.05)較低值，所以可確認化合物(1)與二甲雙胍或西他列汀在有關胰臟β細胞保護作用上具併用意義。
(實施例5)大鼠口服脂質+葡萄糖負荷試驗
從日本CLEA股份有限公司購入6週齡之雄性SDT fatty大鼠(SDT.Cg-Leprfa/JttJcl<Leprfa/Leprfa>)，供給FR-2固體飼料(船橋股份有限公司)。飼養室進行下午7點關燈上午7點開燈之12小時週期的明暗交替。將動物送入之日設為第0日，在送入後第7日及第15日實施體重測定。又，在第15日測定血漿葡萄糖值(PG)、血漿三酸甘油脂值(TG)、血漿胰島素值(Ins)，選出滿足體重之增減(第7日至第15日間為18至26%)、體重340至400g、Ins值10-22ng/mL、PG值530-720mg/dL及TG值600-1100mg/dL之條件的48隻。以此等測定值實施分組，分為8組，每組6隻。在DPP-4抑制劑方面，使用西他列汀及特力利汀，分別使用於8週齡及12週齡的脂質+葡萄糖負荷試驗。動物係以2隻/籠飼養，於口服脂質+葡萄糖負荷試驗之前日絕食一晚。
在脂質+葡萄糖負荷試驗當日，測定大鼠(8、12週齡)之體重，算出投藥量。葡萄糖負荷量為1g/kg，脂質負荷為0.4g/kg，將50%(w/v)葡萄糖溶液及20%脂肪乳劑(Intralipos輸液20%)以1：1之比率稀釋而使用。受驗物質及脂質+葡萄糖混合液，係以4mL/kg之體積經口投與。
(大鼠口服脂質+葡萄糖負荷試驗)
載劑(0.5%甲基纖維素)投與組、化合物(1)(10mg/kg)投與組、化合物(1)(100mg/kg)投與組、DPP-4抑制劑(10mg/kg)投與組、DPP-4抑制劑(100mg/kg)投與組、化合物(1)(10mg/kg)+DPP-4抑制劑(100mg/kg)投與組、化合物(1)(100mg/kg)+DPP-4抑制劑(10mg/kg)投與組、化合物(1)(100mg/kg)+DPP-4抑制劑(100mg/kg)投與組。
在受驗物質投與30分鐘後負荷脂質+葡萄糖混合液，採血係在受驗物質投與前(pre)、脂質+葡萄糖混合液負荷5分鐘前(-5分鐘)、脂質+葡萄糖混合液後30、60、120及180分鐘時從尾靜脈進行。血液係採取至血球比容管(hematocrit tube)，於室溫，以11000次旋轉，離心5分鐘，得到血漿。血漿葡萄糖值(PG)係使用葡萄糖CII-Test Wako(和光純藥工業股份有限公司)測定，三酸甘油脂值係使用三酸甘油脂E-Test Wako(和光純藥工業股份有限公司)測定，胰島素值係使用森永超高感度大鼠胰島素測定套組(森永生科學研究所股份有限公司)測定。血漿葡萄糖值、三酸甘油脂值及胰島素值，係使用各個體全部之採血點減去pre值之值，實施圖之製作及 AUC之計算。在8週齡之探討中，將血糖值示於第7圖及表9，將三酸甘油脂示於第8圖及表10，將胰島素示於第9圖及表11。在12週齡之探討中，將血糖值示於第10圖及表12，將三酸甘油脂示於第11圖及表13，將胰島素示於第12圖及表14。
化合物(1)(10、100mg/kg)、西他列汀(10、100mg/kg)單劑投與組之血糖值AUC，與載劑投與組之血糖值AUC相比，顯示有意義的(P<0.05)較低值。化合物(1)以10mg/kg之用量，可完全抑制至血糖值之經時變化曲線成為平坦，然而西他列汀即使於100mg/kg之用量仍無法完全抑制至血糖值之經時變化曲線成為平坦。再者，100mg/kg之化合物(1)與10mg/kg之西他列汀的併用組之血糖值AUC，由於與西他列汀之10mg/kg單劑組之血糖值AUC相比之下為有意義的(P<0.05)較低值，可確認在有關血糖值控制上具併用意義。
化合物(1)(10、100mg/kg)單劑投與組之三酸甘油脂值AUC平均值，與載劑投與組之三酸甘油脂值AUC平均值相比之下為較低值。西他列汀之10mg/kg單劑投與組之三酸甘油脂值AUC，與載劑投與組之三酸甘油脂值AUC相比之下，有為較高值之傾向，推測無降低作用。 若10mg/kg西他列汀投與組與100mg/kg之化合物(1)併用，則顯示與化合物(1)之100mg/kg單劑相同水準之三酸甘油脂值AUC。
化合物(1)(10、100mg/kg)單劑投與組之胰島素值AUC，與載劑投與組之胰島素值AUC相比之下，顯示有意義的(P<0.05)較高值。西他列汀(10、100mg/kg)單劑投與組之胰島素值AUC，與載劑投與組之胰島素值AUC相比，顯示有較高值的傾向，然而在降低、控制血糖值AUC方面不充分，無法確認有意義的作用(P>0.2(表9))。化合物(1)與西他列汀相異，即使在如本實驗所使用之SDT fatty大鼠之合併脂質代謝異常的糖尿病病態中，確認可促進依存於脂質+葡萄糖，亦即被體內吸收之營養成分的胰島素分泌。再者，100mg/kg之化合物(1)與10mg/kg之西他列汀的併用組之胰島素值AUC，由於與西他列汀之10mg/kg單劑組之胰島素值AUC相比之下，顯示有意義的(P<0.05)較高值，所以確認在有關胰島素分泌控制上具併用意義。
化合物(1)(10、100mg/kg)、特力利汀(100mg/kg)單劑投與組之血糖值AUC，與載劑投與組之血糖值AUC相比之下，顯示有意義的(P<0.05)較低值。就特力利汀10mg/kg單劑而言，血糖值AUC之抑制為局部且沒有意義。若10mg/kg之特力利汀與100mg/kg之化合物(1)併用，由於與特力利汀之10mg/kg單劑群之血糖值AUC相比之下，為有意義的(P<0.05)較低值，所以可確認在有關血糖值控制上具併用意義。
化合物(1)(10、100mg/kg)單劑投與組之三酸甘油脂值AUC，與載劑投與組之三酸甘油脂值AUC相比之下，顯示有意義的(P<0.05)較低值。特力利汀，就10、100mg/kg單劑而言，三酸甘油脂值AUC之抑制皆為局部且沒有意義(P>0.1)。若10mg/kg之特力利汀與100mg/kg之化合物(1)併用，由於與特力利汀之10mg/kg單劑組之三酸甘油脂值AUC相比之下，為有意義的 (P<0.05)較低值，所以確認在有關三酸甘油脂值控制上具併用意義。
化合物(1)(10、100mg/kg)單劑投與組之胰島素值AUC，與載劑投與組之胰島素值AUC相比之下，顯示有意義的(P<0.05)較高值。特力利汀，就10mg/kg單劑而言，與載劑投與組相比之下，無法使胰島素值AUC上升。特力利汀，即使在100mg/kg，胰島素值AUC之上升與載劑群之值(-0.3±0.5ng‧h/mL)相比之下，仍保持在低程度(1.7±1.2ng‧h/mL)，無法確認到有意義的作用(P>0.2)，在降低、控制血糖值AUC及三酸甘油脂AUC方面，與化合物(1)相比之下，亦均顯不足。化合物(1)，與特力利汀不同，即使在如本實驗所使用之SDT fatty大鼠般之合併有脂質代謝異常的糖尿病病態中，仍可促進依存於脂質+葡萄糖，亦即被體內吸收之營養成分的胰島素分泌，確認可使血糖值AUC及三酸甘油脂AUC分 別有意義的(P<0.05(表12、13))降低。若併用10mg/kg之特力利汀與100mg/kg之化合物(1)，則與特力利汀之10mg/kg單劑組之胰島素值AUC相比之下，為有意義的(P<0.05)較高值，又，若將100mg/kg之特力利汀與100mg/kg之化合物(1)併用，則與特力利汀之100mg/kg單劑組之胰島素值AUC相比之下，為有意義的(P<0.05)較高值，再者，從表11所示之與西他列汀的併用意義，確認到包含特力利汀之DPP-4抑制劑與化合物(1)在有關胰島素分泌控制上具併用意義。
(實施例6)日本人第II型糖尿病對象前期第II相試驗
以日本人第II型糖尿病患者為對象，藉由雙盲檢測並行組間比較試驗來檢討有效性及安全性，其中以在28日期間反覆經口投與10mg、75mg之化合物(1)之24小時加權平均血糖值從基準線的變化量作為指標，並以安慰劑作為對照。作為有效性之主要評價項目，為於投與第28日，將24小時加權平均血糖值從基準線的變化量與安慰劑比較。作為其它評價項目，為檢討空腹時血糖值、餐後2小時血糖值、血脂曲線(profile)之變化及安全性。
24小時加權平均血糖值係藉由以下之式算出。
(24小時加權平均血糖值)=(血漿葡萄糖值之AUC0-24h)/24
<受驗者之選擇>
1)書面同意取得時的年齡為20歲以上69歲以下之患者
2)為符合(1)、(2)任一者之日本人第II型糖尿病患者
(1)未進行藉由糖尿病治療劑之藥物療法，而實施運動療法及飲食療法的患者， (2)進行藉由糖尿病治療劑之單劑治療，即使在觀察期開始至事後檢查結束期間中斷其糖尿病治療劑，亦判斷不會發生臨床上問題的患者， 再者，所謂糖尿病治療劑，係意指磺醯尿素藥、速效型胰島素分泌促進藥、雙胍類藥、α-葡萄糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑、SGLT2抑制劑、GLP-1類似物； 3)於觀察期即將投與安慰劑前的觀察期檢查中，HbA1c為7.0%以上且小於10.0%的患者； 4)BMI為18.5kg/m2以上且小於35.0kg/m2患者。
安慰劑、10mg之化合物(1)及75mg之化合物(1)投與組之24小時加權平均血糖值從基準線之變化量的結果示於第13圖。投與10mg或75mg之化合物(1)的受驗者，與安慰劑投與組相比之下，24小時加權平均血糖值在統計學上有意義地降低。化合物(1)之10mg組顯示-13.32mg/dL(P<0.01)之降低，化合物(1)之75mg組顯示-18.9mg/dL(P<0.001)之降低，可確認具用量依存性。又，化合物(1)投與組，與安慰劑組相比之下，空腹時血糖值及餐後2小時血糖值統計學上有意義地降低。
安慰劑、10mg之化合物(1)及75mg之化合物(1)投與組的總膽固醇值、HDL膽固醇值、LDL膽固醇值、三酸甘油脂值從基準線之變化率的結果示於第14圖及表15。
投與75mg之化合物(1)的受驗者，與安慰劑組相比之下，使總膽固醇(-8.4%，P<0.0001)、LDL膽固醇(-7.0%，P<0.05)及三酸甘油脂(-35.9%，P<0.0001)統計學上有意義地降低。另一方面，使HDL膽固醇(15.9%，P<0.0001)統計學上有意義地增加。又，投與10mg之化合物(1)的受驗者，與安慰劑組相比之下，亦使三酸甘油脂(-18.5%，P<0.001)統計學上有意義地降低。
投與10mg及75mg之化合物(1)的受驗者，無嚴重不良事件、因不良事件而中止、或低血糖之報告，可確認化合物(1)投與組的安全性及容忍性。

Claims (38)

  1. 一種醫藥，其包含化合物(1)： 或其藥學上可容許之鹽，與選自包含二肽基肽酶4抑制劑、雙胍類藥、鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑(sodium glucose co-transporter 2 inhibitor)、磺醯尿素藥及α-葡萄糖苷酶抑制劑之群組中之至少1種藥劑的組合。
  2. 如請求項1之醫藥，其係用於糖尿病及/或血脂異常症之治療。
  3. 如請求項1之醫藥，其係用於胰臟β細胞保護。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥，其係化合物(1)或其藥學上可容許之鹽與二肽基肽酶4抑制劑的組合。
  5. 如請求項1至3中任一項之醫藥，其係化合物(1)或其藥學上可容許之鹽與雙胍類藥的組合。
  6. 如請求項1至4中任一項之醫藥，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀(Sitagliptin)、特力利汀(Teneligliptin)、利拉利汀(Linagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、維格列汀(Vildagliptin)、阿拉格列汀(Anagliptin)、曲格列汀 (Trelagliptin)、奧格列汀(Omarigliptin)、或此等之藥學上可容許之鹽。
  7. 如請求項1至4中任一項之醫藥，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀或特力利汀或者此等之藥學上可容許之鹽。
  8. 如請求項1至4中任一項之醫藥，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀磷酸鹽水合物或特力利汀氫溴酸鹽水合物。
  9. 如請求項1至3或5中任一項之醫藥，其中雙胍類藥為二甲雙胍(Metformin)或其藥學上可容許之鹽。
  10. 如請求項1至3或5中任一項之醫藥，其中雙胍類藥為二甲雙胍鹽酸鹽。
  11. 如請求項1至3中任一項之醫藥，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀、特力利汀、利拉利汀、阿格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿拉格列汀、曲格列汀、奧格列汀、或此等之藥學上可容許之鹽，雙胍類藥為二甲雙胍或其藥學上可容許之鹽。
  12. 如請求項1至3中任一項之醫藥，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀、特力利汀、利拉利汀、阿格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿拉格列汀、曲格列汀、奧格列汀、或此等之藥學上可容許之鹽，雙胍類藥為二甲雙胍鹽酸鹽。
  13. 如請求項1至3中任一項之醫藥，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀或特力利汀或者此等之藥學上可容許之鹽，雙胍類藥為二甲雙胍或其藥學上可容許之鹽。
  14. 如請求項1至3中任一項之醫藥，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀或特力利汀或者此等之藥學上可容許之鹽，雙胍類藥為二甲雙胍鹽酸鹽。
  15. 如請求項1至3中任一項之醫藥，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀磷酸鹽水合物或特力利汀氫溴酸鹽水合物，雙胍類藥為二甲雙胍或其藥學上可容許之鹽。
  16. 如請求項1至3中任一項之醫藥，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀磷酸鹽水合物或特力利汀氫溴酸鹽水合物，雙胍類藥為二甲雙胍鹽酸鹽。
  17. 一種治療糖尿病及/或血脂異常症之方法，其包含將化合物(1)： 或其藥學上可容許之鹽，及選自包含二肽基肽酶4抑制劑、雙胍類藥、鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑、磺醯尿素藥及α-葡萄糖苷酶抑制劑之群組中的至少1種藥劑，投與至哺乳動物。
  18. 如請求項17之方法，其中哺乳動物為人類。
  19. 一種保護胰臟β細胞之方法，其包含將化合物(1)： 或其藥學上可容許之鹽，及選自包含二肽基肽酶4抑制劑、雙胍類藥、鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑、磺醯尿素藥及α-葡萄糖苷酶抑制劑之群組中的至少1種藥劑，投與至哺乳動物。
  20. 如請求項19之方法，其中哺乳動物為人類。
  21. 一種用途，其係化合物(1)： 或其藥學上可容許之鹽及選自包含二肽基肽酶4抑制劑、雙胍類藥、鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑、磺醯尿素藥及α-葡萄糖苷酶抑制劑之群組中之至少1種藥劑的用途，其用於製造糖尿病及/或血脂異常症之治療用的醫藥。
  22. 一種用途，其係化合物(1)： 或其藥學上可容許之鹽及選自包含二肽基肽酶4抑制劑、雙胍類藥、鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑、磺醯尿素藥及α-葡萄糖苷酶抑制劑之群組中之至少1種藥劑的用途，其用於製造胰臟β細胞保護用的醫藥。
  23. 一種化合物(1)： 或其藥學上可容許之鹽與選自包含二肽基肽酶4抑制劑、雙胍類藥、鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑、磺醯尿素藥及α-葡萄糖苷酶抑制劑之群組中之至少1種藥劑的組合，其被使用於治療糖尿病及/或血脂異常症。
  24. 一種化合物(1)： 或其藥學上可容許之鹽與選自包含二肽基肽酶4抑制劑、雙胍類藥、鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑、磺醯尿素藥及α-葡萄糖苷酶抑制劑之群組中之至少1種藥劑的組合，其被使用於保護胰臟β細胞。
  25. 一種用於血脂異常症之治療的醫藥，其含有化合物(1)： 或其藥學上可容許之鹽作為有效成分。
  26. 如請求項25之醫藥，其中血脂異常症為高膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、低HDL膽固醇血症及/或高三酸甘油脂血症。
  27. 如請求項25之醫藥，其中血脂異常症為高三酸甘油脂血症。
  28. 一種治療血脂異常症之方法，其包含投與化合物(1)： 或其藥學上可容許之鹽。
  29. 如請求項28之方法，其中血脂異常症為高膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、低HDL膽固醇血症及/或高三酸甘油脂血症。
  30. 如請求項28之方法，其中血脂異常症為高三酸甘油脂血症。
  31. 如請求項28至30中任一項之方法，其投與至表現出糖尿病及血脂異常症之症狀的患者。
  32. 如請求項31之方法，其中患者血液中之三酸甘油脂為150mg/dL以上。
  33. 如請求項31之方法，其中患者血液中之HbA1c為7.0%以上。
  34. 如請求項32或33之方法，其中患者被投與糖尿病治療劑。
  35. 如請求項34之方法，其中糖尿病治療劑為二肽基肽酶4抑制劑。
  36. 如請求項35之方法，其中二肽基肽酶4抑制劑為西他列汀或特力利汀或者此等之藥學上可容許之鹽。
  37. 一種化合物(1)： 或其藥學上可容許之鹽，其使用於治療血脂異常症之方法。
  38. 一種改善脂質代謝之方法，其包含投與化合物(1)： 或其藥學上可容許之鹽。
TW106101615A 2016-01-19 2017-01-18 糖尿病治療劑之倂用 TW201731506A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016008240 2016-01-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201731506A true TW201731506A (zh) 2017-09-16

Family

ID=59362417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106101615A TW201731506A (zh) 2016-01-19 2017-01-18 糖尿病治療劑之倂用

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW201731506A (zh)
WO (1) WO2017126524A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114428128B (zh) * 2021-12-07 2023-07-28 浙江国正检测技术有限公司 一种同时检测饲料中九种有机酸含量的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2004080943A1 (ja) * 2003-03-11 2006-06-08 小野薬品工業株式会社 シンナミルアルコール誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
RS53965B1 (en) * 2010-10-14 2015-08-31 Daiichi Sankyo Company Limited ACILBENZENA DERIVATIVES

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017126524A1 (ja) 2017-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1097710B1 (en) Combination product for treating niddm
KR20200029547A (ko) 베타-히드록시부티레이트 및 부탄디올의 s-거울상이성질체 및 이의 사용 방법
SK14922002A3 (sk) Farmaceutický prostriedok na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie a použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru
US20180271807A1 (en) Meglumine in Combination with Another Therapeutic
JP6412241B2 (ja) 肝機能改善法
EA028394B1 (ru) Комбинация для лечения сахарного диабета
KR20080028415A (ko) ＰＰＡＲγ 애고니스트를 함유하는 의약 조성물
TW202011965A (zh) 嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑在肝病中之用途
KR101701943B1 (ko) 당뇨병의 치료 또는 예방약
TW201731506A (zh) 糖尿病治療劑之倂用
WO2014008374A2 (en) Combination therapies comprising metformin salts and antihyperglycemia agents or antihyperlipidemia agents
EP1997485A1 (en) Pharmaceutical composition comprising meglitinide for prevention of hepatic fibrosis
RU2664442C2 (ru) Способ снижения веса
JP7257091B2 (ja) 認知症の治療及び予防薬
RU2811476C2 (ru) Бета-лактамные соединения или их соли для применения в долгосрочном предотвращении или лечении нарушения метаболизма глюкозы
WO2015134357A1 (en) Modulators of insulin receptor
AU2016206292B2 (en) A method of improving liver function
WO2024062395A1 (en) Use of 5-methoxy-2-aminoindan (&#34;meai&#34;) in methods for treating metabolic syndrome
WO2019075453A1 (en) HANDLING THE MEMORY BY MODIFYING THE ACTIVITY OF PROTEIN KINASE C ZETA
MX2012014757A (es) Composicion farmaceutica de una meglitinida y una tiazolidinediona o sus sales farmaceuticamente aceptables y su uso.
JP2009155303A (ja) 血糖値上昇抑制補助剤、血糖値上昇抑制剤および糖尿病治療剤