KR20070007880A - 수면 기능장애 및 질환과 관련된 수면 기능장애의 치료,예방 또는 관리용 조성물 및 이의 치료, 예방 또는 관리방법 - Google Patents

수면 기능장애 및 질환과 관련된 수면 기능장애의 치료,예방 또는 관리용 조성물 및 이의 치료, 예방 또는 관리방법 Download PDF

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제롬 비. 젤디스
허버트 팔렉
도날드 씨. 매닝
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셀진 코포레이션
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Abstract

하나 이상의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 단독으로 또는 공지된 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 통증 및 신경퇴행성 장애와 같은 만성 신경학적 또는 염증성 상태와 관련된 수면 기능장애를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 수면 기능장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 개시된다. 또한, 본 발명의 방법에 사용하기 적합한 제약 조성물, 단일 단위 제형 및 키트가 개시된다.
수면 기능장애, 면역조절 화합물

Description

수면 기능장애 및 질환과 관련된 수면 기능장애의 치료, 예방 또는 관리용 조성물 및 이의 치료, 예방 또는 관리 방법 {METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT, PREVENTION OR MANAGEMENT OF DYSFUNCTIONAL SLEEP AND DYSFUNCTIONAL SLEEP ASSOCIATED WITH DISEASE}
1. 발명의 기술분야
본 발명은 부분적으로는 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 단독으로 또는 공지된 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 수면 기능장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법에 관한 것이다.
2. 발명의 배경기술
4천만 명의 미국인들이 코골기, 수면 무호흡, 불면증, 기면증, 하지 불안 증후군, 야경증, 몽유병 및 수면중 식사(sleep eating)와 같은 다양한 수면 장애를 앓고 있는 것으로 추정된다. 미국에서는 성인 중 약 10%가 불면증을 앓고 있는 것으로 추정되었으며, 연간 불면증 치료 비용은 1조 900억 달러에 달한다. 문헌[JAMA 1997; 278:2170-21 77 at 2170] 참조. 수면 장애는 환경 요인 및 생활 방식 요인에 의해 유발되는 스트레스, 질환 또는 비만과 같은 물리적 요인, 및 우울증과 같은 정신과 장애를 비롯한 다양한 병인을 갖는다. 종종, 수면 장애는 다른 상태, 특히 염증 상태 및 신경학적 상태, 예를 들면 복합 부위 통증 증후군, 만성 요통, 근골격 통증, 관절염, 신경근병증, 암 관련 통증, 섬유근통, 만성 피로 증후군, 내장 통증, 방광 통증, 만성 췌장염, 신경병증(당뇨병성, 대상포진 후, 외상성 또는 염증성), 및 신경퇴행성 장애, 예를 들면 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증 및 헌팅턴병과 함께 발견된다.
불면증으로 고통받는 사람들은 높은 수준의 스트레스, 불안, 우울증 및 의학적 질병을 앓고 있다고 보고한다. 가능한 치료로는 행동 변형과 같은 간단한 것 또는 기계적, 수술적 또는 약리학적 시술과 같은 복잡한 것이 있을 수 있다. 예를 들면, 수면 무호흡은 공압식 부목으로 불리는 기계 장치 또는 알러젠(allergen) 방지 배게 커버, 비강 스테로이드 또는 필로카르핀(pilocarpine)에 의해 치료될 수 있다. 문헌[The Pharmacological Basis Of Therapeutics, 9th Ed., Goodman & Gilman, Pergamon Press, New York, 1996] 참조. 기면증은 트리시클릭 항우울제, 모노아민 옥시다아제 억제제, 암페타민, 포칼린(Focalin), 리탈린(Ritalin) 및 프로비질(Provigil)로 치료될 수 있다. 문헌[The Merck Manual 953(17th ed. 1999)] 참조. 불면증 치료에 벤조디아제핀 또는 멜라토닌을 사용할 수 있다. 하지 불안 증후군은 벤조디아제핀, 및 도파민을 조절하는 약물, 예를 들면 항파킨슨 약물로 치료될 수 있다. 문헌[The Pharmacological Basis Of Therapeutics, 9th Ed., Goodman & Gilman, Pergamon Press, New York, 1996] 참조.
가장 흔한 부류의 불면증 치료약은 벤조디아제핀이지만, 벤조디아제핀의 역 효과 프로파일은 주간 진정효과, 운동 통합능력 감소 및 인지 장애를 포함한다. 또한, 수면제 및 불면증에 대해, 1984년 네쇼날 인스티튜츠 오브 헬쓰 컨센서스(National Institutes of Health Consensus) 회의는 진정수면제를 4-6주 이상 사용하는 경우 약물 오용, 의존성, 금단 및 반동 불면증 문제가 고조되므로 이의 사용을 제한해야 한다는 안내지침을 발표하였다. 문헌[JAMA 1997; 278: 2170-2177 at 2170] 참조.
따라서, 수면 개시에 걸리는 시간, 수면 기간, 수면의 질을 개선하고, 만성 신경학적 또는 염증성 상태와 관련된 수면 기능장애 및 수면 장애를 앓는 환자가 야간 수면 후 상쾌한 느낌으로 기상할 수 있는 능력을 강화시키는 신규한 치료법에 대한 요구가 여전히 존재한다.
2.1 면역조절 화합물
TNF-α의 비정상적 생산과 관련된 질환을 치료하는 데 안전하게 효과적으로 사용될 수 있는 화합물 제공을 목적으로 하는 다수의 연구들이 수행되었다. 예를 들면, 문헌[Marriott, J.B., et al., Expert Opin. Biol. Ther. 1(4): 1-8(2001); G.W. Muller, et al., Journal of Medicinal Chemistry 39(17): 3238-3240(1996); and G.W. Muller, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8: 2669-2674(1998)] 참조. 일부 연구들은 LPS 자극된 PBMC에 의해 TNF-α 생산을 강력하게 억제하는 능력으로 선택된 화합물 군에 초점을 맞추었다. 문헌[L.G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113(1999)] 참조. IMiDs™(셀진 코퍼레이션(Celgene Corporation) 또는 면역조절 화합물로 지칭되는 이 화합물들은 TNF-α를 강력하게 억제할 뿐만 아니라 LPS 유도 단핵구 IL1B 및 IL12 생산을 현저히 억제한다. 또한, LPS 유도 IL6은 부분적이긴 하지만 면역조절 화합물에 의해 억제된다. 이 화합물들은 LPS 유도 IL10의 강력한 자극제이다. Id. IMiD™의 특정 예는 양쪽 모두 G.W. 뮬러 등의 미국 특허 6,281,230 및 6,316,471에 기재된 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
3. 발명의 개요
본 발명은 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 수면 기능장애의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 수면 기능장애의 치료, 예방 또는 관리 방법을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 포함하는, 수면 기능장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용하기 적합한 제약 조성물, 단일 단위 제형 및 키트를 추가로 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 면역조절 화합물을 수면 기능장애 또는 그의 증상에 영향을 주는 하나 이상의 제2 활성제와 함께 사용하거나, 투여하거나 제제화한다.
4. 발명의 상세한 설명
본 발명은 면역조절 화합물이 수면에 영향을 미칠 수 있다는 예기치못한 발견에 기초한다. 따라서, 본 발명의 제1 실시양태는 치료적 또는 예방적 유효량의 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 수면 기능장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 수면 기능장애를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 수면 기능장애 및 수면 장애는 코골기, 수면 무호흡, 불면증, 기면증, 하지 불안 증후군, 야경증, 몽유병, 수면중 식사, 및 만성 신경학적 또는 염증성 상태와 관련된 수면 기능장애를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 또한, 본 발명은 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 하기 효과 유도를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에 진정, 마취, 진통, 기억상실성 진정, 수면 또는 진정 효과를 유도하는 방법을 포함한다.
만성 신경학적 또는 염증성 상태는 복합 부위 통증 증후군, 만성 요통, 근골격 통증, 관절염, 신경근병증, 암 관련 통증, 섬유근통, 만성 피로 증후군, 내장 통증, 방광 통증, 만성 췌장염, 신경병증(당뇨병성, 대상포진 후, 외상성 또는 염증성), 및 신경퇴행성 장애, 예를 들면 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 다발성 경화증, 헌팅턴병, 운동완서, 근 경직, 파킨슨병 진전, 파킨슨병 보행, 모션 프리징(motion freezing), 우울증, 장기 기억 결손, 루빈스타인-테이비 증후군(RTS), 치매, 자세불안정, 운동부족 장애, 시뉴클레인(synuclein) 장애, 다기관 위축증, 선조흑질 변성, 소뇌 위축증, 샤이-드래거 증후군, 파킨슨병 특징을 동반한 운동 뉴런 질환, 루이체 치매, 타우 병리(Tau pathology) 장애, 진행성 상핵 마비, 피질 기저핵 변성, 전두측두엽성 치매, 아밀로이드 병리 장애, 경증 인지 장애, 파킨슨병을 동반한 알츠하이머병, 윌슨병, 할러포르텐-스파츠병, 체디아크-히가쉬병, SCA-3 척수소뇌성 운동실조증, X-연관 근육긴장이상 파킨슨병, 프리온 질환, 과운동성 장애, 무도병, 발리스무스(ballismus), 근긴장이상 진전, CNS 외상 및 간대성 근경련을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 다양한 통증 장애는 본 명세서에 그 전문이 인용되는 WO 04/037199에 개시되어 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 수면 기능장애 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 수면 기능장애 관리 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 하기 개선 또는 강화를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 수면 개시에 걸리는 시간, 수면 기간, 수면의 질을 개선하고, 야간 수면 후 상쾌한 느낌으로 기상할 수 있는 능력을 강화시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 치료적 또는 예방적 유효량의 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약 및 치료적 또는 예방적 유효량의 제2 활성제를 수면 기능장애의 치료, 예방 및/또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 수면 기능장애의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다. 관련 실시양태에서, 본 발명은 치료적 또는 예방적 유효량의 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약 및 치료적 또는 예방적 유효량의 제2 활성제를 하기 치료, 예방 및/또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 만성 신경학적 또는 염증성 상태, 예를 들면 통증 및 신경퇴행성 장애와 관련된 수면 기능장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 본 명세서에 그 전문이 참고로 인용되는 WO 04/037199 ("Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment, Modification and Management of Pain" 표제)에 나타낸 장애와 관련된 수면 기능장애의 치료, 예방 또는 관리 방법을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 치료, 예방 또는 관리 방법은 기저 상태(예를 들면, 복합 부위 통증 증후군)와 반드시 관련될 필요는 없지만, 기저 상태(예를 들면, 복합 부위 통증 증후군)와 관련된 수면 기능장애와는 반드시 관련되어야 한다. 예를 들면, 본 발명의 한 실시양태에서, 면역조절 화합물을 복합 부위 통증 증후군과 관련된 수면 기능장애를 앓는 환자에게 투여할 수 있으며, 여기서 면역조절 화합물의 투여는 복합 부위 통증 증후군이 아니라 특이적으로 수면 기능장애에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 치료, 예방 또는 관리 방법은 기저 상태(예를 들면, 복합 부위 통증 증후군) 및 기저 상태(예를 들면, 복합 부위 통증 증후군)와 관련된 수면 기능장애 양쪽 모두에 동시에 관련된다. 예를 들면, 본 발명의 한 실시양태에서, 면역조절 화합물을 복합 부위 통증 증후군과 관련된 수면 기능장애를 앓는 환자에게 투여할 수 있으며, 여기서 면역조절 화합물의 투여는 수면 기능장애 및 복합 부위 통증 증후군 양쪽 모두에 관한 것이다.
제2 활성제는 큰 분자(예를 들면, 단백질) 또는 작은 분자(예를 들면, 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자)일 수 있다. 제2 활성제의 예는 시토킨, 조혈 성장 인자, 항암제, 예를 들면 토포이소머라아제 억제제, 항혈관신생제, 미세관 안정화제, 세포자멸사 유도제, 알킬화제 및 문헌[Physician's Desk Reference 2004]에 기재된 다른 통상적인 화학요법, 콜린에스터라아제 억제제, 항바이러스제, 항진균제, 항균제, 항염증제, 면역조절제, 면역억제제, 예를 들면 시클로스포린, 및 수면 치료에 사용되는 다른 공지되거나 통상적인 약제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
면역조절 화합물과 함께 투여할 수 있는 다른 약제는 트리시클릭 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항간질제(가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin), 카르바마제핀(carbamazepine), 옥스카르바제핀(oxcarbazepine), 레비티라세탐(levitiracetam), 토피라메이트(topiramate)), 항부정맥제, 나트륨 채널 차단제, 선택적 염증 매개체 억제제, 오피오이드제(opioid agent) 또는 조합 약제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
이론에 한정됨이 없이, 이러한 약제의 조합 사용이 일부 면역조절 화합물과 관련된 역효과를 감소시키거나 제거하여 다량의 면역조절 화합물을 환자에게 투여할 수 있게 하고/하거나 환자 순응도를 증가시킬 수 있는 것으로 생각된다. 또한, 면역조절 화합물은 일부 통상적인 수면 보조제, 염증약 또는 신경학적 약제와 관련된 역효과를 감소시키거나 제거하여 다량의 약제를 환자에게 투여할 수 있게 하고/하거나 환자 순응도를 증가시킬 수 있는 것으로 생각된다. 이러한 역효과는 쓴맛, 구강건조증, 아침 피곤함, 아침 숙취, 두통, 현기증, 운동적 기능 장애 및 졸음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명의 또다른 실시양태는 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 특이적 조성물을 비경구, 경구 또는 경피 투여에 적합시킨다.
또한, 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 포함하는 단일 단위 제형도 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약, 및 제2 유효 성분 또는 활성제를 포함하는 키트를 포함한다.
4.1 면역조절 화합물
본 발명의 화합물은 시판되거나 본 명세서에 개시된 특허 또는 특허 공보에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 광학상 순수한 조성물을 공지된 분할제 또는 키랄 컬럼, 뿐만 아니라 다른 표준 합성 유기 화학 기술을 사용하여 비대칭적으로 합성하거나 분할할 수 있다. 본 발명에 사용되는 화합물은 라세미체이거나 입체이성체상 풍부하거나 입체이성체상 순수한 면역조절 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체 및 전구약을 포함할 수 있다.
본 발명에 사용되는 바람직한 화합물은 약 1,000 g/mol 미만의 분자량을 갖는 작은 유기 분자이고, 단백질, 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 올리고당 또는 다른 거대분자가 아니다.
본 명세서에 사용되고 달리 언급이 없으면, 용어 "면역조절 화합물" 및 "IMiDs™"(셀진 코퍼레이션)는 TNF-α, LPS 유도 단핵구 IL1β 및 IL12를 현저히 억제하고, IL6 생산을 부분적으로 억제하는 작은 유기 분자를 포함한다. 구체적인 면역조절 화합물은 이하 논의하는 바와 같다.
TNF-α는 급성 염증 동안 대식세포 및 단핵구에 의해 생산되는 염증성 시토킨이다. TNF-α는 세포 내 다양한 신호전달 사건을 담당한다. 이론에 제한됨이 없이, 본 발명의 면역조절 화합물에 의해 발휘되는 생물학적 효과 중 하나는 TNF-α 합성의 감소이다. 본 발명의 면역조절 화합물은 TNF-α mRNA의 분해를 강화시킨다.
또한, 이론에 제한됨이 없이, 본 발명에 사용되는 면역조절 화합물은 T 세포의 강력한 공자극제일 수 있고, 세포 증식을 용량 의존성 방식으로 극적으로 증가시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 면역조절 화합물은 CD4+ T 세포 부분집합보다 CD8+ T 세포 부분집합에 큰 공자극 효과를 가질 수 있다. 또한, 바람직하게는 화합물은 항염증 성질을 갖고, T 세포를 효과적으로 공자극한다. 또한, 특정 이론에 제한됨이 없이, 본 발명에 사용되는 면역조절 화합물은 자연 살해(Natural Killer; "NK") 세포에 직접적으로 작용하고 시토킨 활성화를 통해 간접적으로 작용하고, NK 세포가 유익한 시토킨, 예를 들면 IFN-γ(이에 한정되지 않음)를 생산하는 능력을 높일 수 있다.
면역조절 화합물의 구체적인 예는 치환된 스티렌의 시아노 및 카르복시 유도체, 예를 들면 미국 특허 5,929,117에 개시된 것들, 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린, 예를 들면 미국 특허 5,874,448 및 5,955,476에 기재된 것들, 미국 특허 5,798,368에 기재된 테트라 치환 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린, 미국 특허 5,635,517, 6,476,052, 6,555,554 및 6,403,613에 개시된 것들을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 1-옥소 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 이소인돌린(예를 들면, 탈리도미드의 4-메틸 유도체), 미국 특허 6,380,239에 기재된 인돌린 고리(예를 들면, 4-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산)의 4 또는 5-위치에서 치환된 1-옥소 및 1,3-디옥소이소인돌린, 2-위치에서 미국 특허 6,458,810에 기재된 2,6-디옥소-3-히드록시피페리딘-5-일(예를 들면, 2-(2,6-디옥소-3-히드록시-5-플루오로피페리딘-5-일)-4-아미노이소인돌린-1-온)로 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온, 미국 특허 5,698,579 및 5,877,200에 개시된 비폴리펩티드 시클릭 아미드 부류, 아미노탈리도미드, 뿐만 아니라 아미노탈리도미드의 유사체, 가수분해 생성물, 대사산물, 유도체 및 전구체, 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 프탈리미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌, 예를 들면 미국 특허 6,281,230 및 6,316,471에 기재된 것들, 및 이소인돌-이미드 화합물, 예를 들면 2001년 10월 5일 출원된 미국 특허 출원 09/972,487, 2001년 12월 21일 출원된 미국 특허 출원 10/032,286, 및 국제 출원PCT/US01/50401(국제 공보 WO 02/059106)에 개시된 것들을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 본 명세서에 나타낸 각 특허 및 특허 출원의 전문은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다. 면역조절 화합물은 탈리도미드를 포함하지 않는다.
본 발명의 다른 구체적인 면역조절 화합물은 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 5,635,517에 기재된 바와 같이 벤조 고리 중 아미노로 치환된 1-옥소- 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 이소인돌린을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 이러한 화합물은 하기 구조 I을 갖는다.
Figure 112006079602734-PCT00001
상기 식 중, X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지는 C=O 또는 CH2이고, R2는 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다. 구체적인 면역조절 화합물은 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다: 1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-아미노이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)- 7-아미노이소인돌린, 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린.
본 발명의 다른 구체적인 면역조절 화합물은 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 프탈리미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌 부류, 예를 들면 각각 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 6,281,230, 6,316,471, 6,335,349 및 6,476,052, 및 국제 특허 출원 PCT/US97/13375(국제 공보 WO 98/03502)에 기재된 것들에 속한다. 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006079602734-PCT00002
상기 식 중, X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지는 C=O 또는 CH2이고,
(i) R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시이거나 또는 (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 -NHR5이고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 수소이고,
R5는 수소 또는 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬이고,
R6은 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 벤질, 또는 할로이며, 단 X 및 Y가 C=O인 경우 R6은 수소가 아니고, (i) R1, R2, R3 및 R4는 각각 플루오로이거나 또는 (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 아미노이다.
이 부류의 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006079602734-PCT00003
Figure 112006079602734-PCT00004
Figure 112006079602734-PCT00005
Figure 112006079602734-PCT00006
상기 식 중, R1은 수소 또는 메틸이다. 별도의 실시양태에서, 본 발명은 이러한 화합물의 거울상이성체상 순수 형태(예를 들면, 광학상 순수한 (R) 또는 (S) 거울상이성체)를 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체적인 면역조절 화합물은 각각 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 출원 공보 US 2003/0096841 및 US 2003/0045552, 및 국제 출원 PCT/US01/50401(국제 공보 WO 02/059106)에 개시된 이소인돌-이미드 부류에 속한다. 대표적인 화합물로는 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체 및 입체이성체의 혼합물이 있다.
Figure 112006079602734-PCT00007
상기 식 중, X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지는 CH2 또는 C=O이고,
R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고,
R2는 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고,
R3 및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤 테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이고,
R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고,
R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고,
각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나 또는 R6기는 연결되어 헤테로시클로알킬기를 형성할 수 있고,
n은 0 또는 1이고,
*는 키랄 탄소 중심을 나타낸다.
구체적인 화학식 II의 화합물에서, n이 0인 경우, R1은 (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬- OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(S)NHR3 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고,
R2는 H 또는 (C1-C8)알킬이고,
R3은 (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C5-C8)알킬-N(R6)2, (C0-C8)알킬-NH-C(O)O-R5, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이고, 다른 변수들은 동일한 정의를 갖는다.
다른 구체적인 화학식 II의 화합물에서, R2는 H 또는 (C1-C4)알킬이다.
다른 구체적인 화학식 II의 화합물에서, R1은 (C1-C8)알킬 또는 벤질이다.
다른 구체적인 화학식 II의 화합물에서, R1은 H, (C1-C8)알킬, 벤질, CH20CH3, CH2CH20CH3 또는
Figure 112006079602734-PCT00008
이다.
화학식 II의 화합물의 또다른 실시양태에서, R1은
Figure 112006079602734-PCT00009
,
Figure 112006079602734-PCT00010
또는
Figure 112006079602734-PCT00011
이다.
상기 식 중, Q는 O 또는 S이고, 각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이거나 또는 인접한 R7들이 함께 바이시클릭 알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다.
다른 구체적인 화학식 II의 화합물에서, R1은 C(O)R3이다.
다른 구체적인 화학식 II의 화합물에서, R3은 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C1-C8)알킬, 아릴 또는 (C0-C4)알킬-OR5이다.
다른 구체적인 화학식 II의 화합물에서, 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴 또는 티에닐이다.
다른 구체적인 화학식 II의 화합물에서, R1은 C(O)R4이다.
다른 구체적인 화학식 II의 화합물에서, C(O)NHC(O) 중 H는 (C1-C4)알킬, 아 릴 또는 벤질로 대체될 수 있다.
이 부류의 화합물의 추가 예는 [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-아미드, (2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, N-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일메틸)-아세트아미드, N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}시클로프로필-카르복사미드, 2-클로로-N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}아세트아미드, N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-3-피리딜카르복사미드, 3-{1-옥소-4-(벤질아미노)이소인돌린-2-일}피페리딘-2,6-디온, 2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-(벤질아미노)이소인돌린-1,3-디온, N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}프로판아미드, N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}-3-피리딜카르복사미드, N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}헵탄아미드, N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}-2-푸릴카르복사미드, (N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)카르바모일}메틸 아세테이트, N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드, N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-2-티에닐카르복사미드, N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(부틸아미노)카르복사미드, N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메 틸}(옥틸아미노)카르복사미드 및 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(벤질아미노)카르복사미드를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
또 다른 본 발명의 구체적인 면역조절 화합물은 각각 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 출원 공보 2002/0045643, 국제 공보 WO 98/54170 및 미국 특허 6,395,754에 개시된 이소인돌-이미드 부류에 속한다. 대표적인 화합물로는 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체 및 입체이성체의 혼합물이 있다.
Figure 112006079602734-PCT00012
상기 식 중, X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지는 CH2 또는 C=O이고,
R은 H 또는 CH20COR'이고,
(i) R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시이거나 또는 (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 니트로 또는 -NHR5이고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 수소이고,
R5은 수소 또는 1 내지 8개의 탄소로 된 알킬이고,
R6은 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이고,
R'는 R7-CHR10-N(R8R9)이고,
R7은 m-페닐렌 또는 p-페닐렌 또는 -(CnH2n)-(여기서, n은 0 내지 4임)이고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬이거나 또는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-(여기서, X1은 -O-, -S- 또는 -NH-임)이고,
R10은 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 페닐이고,
*는 키랄 탄소 중심을 나타낸다.
다른 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006079602734-PCT00013
상기 식 중, X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지는 C=O 또는 CH2이고,
(i) R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시이거나 또는 (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 -NHR5이고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 수소이고,
R5는 수소 또는 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬이고,
R6은 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이고,
R7은 m-페닐렌 또는 p-페닐렌 또는 -(CnH2n)-(여기서, n은 0 내지 4임)이고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬이거나 또는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-(여기서, X1은 -O-, -S- 또는 -NH-임)이고,
R10은 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 페닐이다.
다른 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006079602734-PCT00014
상기 식 중, X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지는 C=O 또는 CH2이고,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알 킬, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시이거나 또는 (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 니트로 또는 보호된 아미노이고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 수소이고,
R6은 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이다.
다른 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006079602734-PCT00015
상기 식 중, X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지는 C=O 또는 CH2이고,
(i) R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시이거나 또는 (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 -NHR5이고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 수소이고,
R5는 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 CO-R7-CH(R10)NR8R9(여기서, R7, R8, R9 및 R10은 각각 본 명세서에 정의된 바와 같음)이고,
R6은 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이다.
화합물의 구체적인 예로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006079602734-PCT00016
상기 식 중, X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지는 C=O 또는 CH2이고,
R6은 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 벤질, 클로로 또는 플루오로이고,
R7은 m-페닐렌, p-페닐렌 또는 -(CnH2n)-(여기서, n은 0 내지 4임)이고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬이거나 또는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-(여기서, X1은 -O-, -S- 또는 -NH-임)이고,
R10은 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 페닐이다.
본 발명의 바람직한 면역조절 화합물로는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 및 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온이 있다. 본 화합물은 표준 합성 방법(예를 들면, 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 5,635,517 참조)을 통해 얻을 수 있다. 화합물은 뉴저지주 와렌 소재의 셀진 코퍼레이션으로부터 입수가능하다. 4-(아미노)-2- (2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은
Figure 112006079602734-PCT00017
의 화학 구조를 갖는다.
화합물 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은
Figure 112006079602734-PCT00018
의 화학 구조를 갖는다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 구체적인 면역조절 화합물은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 다형성 형태, 예를 들면 양쪽 모두 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 2003년 9월 4일 출원된 미국 가출원 60/499,723 및 2004년 9월 3일 출원된 미국 비-가출원 10/934,863에 개시된 형태 A, B, C, D, E, F, G 및 H를 포함한다. 예를 들면, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 A는 비수성 용매계로부터 얻을 수 있는 비용매화된 결정성 물질이다. 형태 A는 대략 8, 14.5, 16, 17.5, 20.5, 24 및 26 도 2θ에서 상위 피크(significant peak)를 포함하는 X선 분말 회전 패턴을 갖고, 약 270 ℃의 최대 시차 주사 열량계 융점을 갖는다. 형태 A는 거의 또는 전혀 흡습성이 없고, 현재 발견된 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 중 가장 열역학적으로 안정한 무수 다형체로 보인다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 B는 헥산, 톨루엔 및 물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 다양한 용매계로부터 얻을 수 있는 반수화된 결정성 물질이다. 형태 B는 대략 16, 18, 22 및 27 도 2θ에서 상위 피크를 포함하는 X선 분말 회전 패턴을 갖고, 고온 단계 현미경법 실험에 의해 탈수 및 용융을 나타내는 것인 약 146 및 268 ℃의 DSC 곡선으로부터의 흡열(endotherms)을 갖는다. 상호전환 연구는 형태 B가 수성 용매계에서 형태 E로 전환되고, 아세톤 및 다른 무수계에서 다른 형태로 전환됨을 나타낸다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 C는 예를 들면, 아세톤에 한정되지 않는 용매로부터 얻을 수 있는 반용매화된 결정성 물질이다. 형태 C는 대략 15.5 및 25 도 2θ에서 상위 피크를 포함하는 X선 분말 회전 패턴을 갖고, 약 269 ℃의 최대 시차 주사 열량계 융점을 갖는다. 형태 C는 약 85% RH 미만에서 흡습성이 없지만, 더 높은 상대 습도에서는 형태 B로 전환될 수 있다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 D는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로부터 제조된 결정성 용매화 다형체이다. 형태 D는 대략 27 및 28 도 2θ에서 상위 피크를 포함하는 X선 분말 회전 패턴을 갖고, 약 270 ℃의 최대 시차 주사 열량계 융점을 갖는다. 형태 D는 거의 또는 전혀 흡습성이 없지만, 전형적으로 높은 상대 습도에서 응력을 받는 경우 형태 B로 전환된다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 E는 수중에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온 을 슬러리화하고, 약 9:1 아세톤:물의 비의 용매계에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온을 천천히 증발시킴으로써 얻을 수 있는 탈수된 결정성 물질이다. 형태 E는 대략 20, 24.5 및 29 도 2θ에서 상위 피크를 포함하는 X선 분말 회전 패턴을 갖고, 약 269 ℃의 최대 시차 주사 열량계 융점을 갖는다. 형태 E는 아세톤 용매계에서 형태 C로 전환될 수 있고, THF 용매계에서 형태 G로 전환될 수 있다. 수성 용매계에서, 형태 E는 가장 안정한 형태인 것으로 보인다. 형태 E에서 수행한 탈용매 실험은 약 125 ℃에서 약 5 분 동안 가열시, 형태 E가 형태 B로 전환될 수 있음을 보여준다. 175 ℃에서 약 5 분 동안 가열시, 형태 B는 형태 F로 전환될 수 있다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 F는 형태 E를 탈수함으로써 얻을 수 있는 비용매화된 결정성 물질이다. 형태 F는 대략 19, 19.5 및 25 도 2θ에서 상위 피크를 포함하는 X선 분말 회전 패턴을 갖고, 약 269 ℃의 최대 시차 주사 열량계 융점을 갖는다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 G는 예를 들면, 테트라히드로푸란(THF)에 한정되지 않는 용매에서 형태 B와 형태 E를 슬러리화함으로써 얻을 수 있는 비용매화된 결정성 물질이다. 형태 G는 대략 21, 23 및 24.5 도 2θ에서 상위 피크를 포함하는 X선 분말 회전 패턴을 갖고, 약 267 ℃의 최대 시차 주사 열량계 융점을 갖는다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 H는 형태 E를 0% 상대 습도에 노출시킴으로써 얻을 수 있는 부분적으로 수화된(약 0.25 moles) 결정성 물질이다. 형태 H는 대략 15, 26 및 31 도 2θ에서 상위 피크를 포함하는 X선 분말 회전 패턴을 갖고, 약 269 ℃의 최대 시차 주사 열량계 융점을 갖는다.
본 발명의 다른 구체적인 면역조절 화합물은 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린, 예를 들면 각각 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 5,874,448 및 5,955,476에 기재된 것들을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006079602734-PCT00019
상기 식 중, Y는 산소 또는 H2이고, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시, 또는 아미노이다.
본 발명의 다른 구체적인 면역조절 화합물은 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 5,798,368에 기재된 테트라 치환 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006079602734-PCT00020
상기 식 중, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시이다.
본 발명의 다른 구체적인 면역조절 화합물은 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 6,403,613에 개시된 1-옥소 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 이소인돌린을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006079602734-PCT00021
상기 식 중, Y는 산소 또는 H2이고,
R1 및 R2 중 첫번째는 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이고, R1 및 R2 중 두번째는 R1 및 R2 중 첫번째와는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이고,
R3은 수소, 알킬 또는 벤질이다.
화합물의 구체적인 예로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006079602734-PCT00022
상기 식 중, R1 및 R2 중 첫번째는 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시, 각각의 알킬이 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이고, R1 및 R2 중 두번째는 R1 및 R2 중 첫번째와는 독립적으로 수소, 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시, 알킬이 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 각각의 알킬이 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이고,
R3은 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 벤질이다. 구체적인 예는 1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸이소인돌린을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
다른 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006079602734-PCT00023
상기 식 중, R1 및 R2 중 첫번째는 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알 킬, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시, 각각의 알킬이 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이고, R1 및 R2 중 두번째는 R1 및 R2 중 첫번째와는 독립적으로 수소, 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시, 알킬이 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 각각의 알킬이 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이고,
R3은 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 벤질이다.
구체적인 예는 1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸이소인돌린을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 다른 구체적인 면역조절 화합물은 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 6,380,239 및 2004년 7월 28일 출원된 함께 계류중인 미국 출원 10/900,270에 기재된 인돌린 고리의 4 또는 5-위치에서 치환된 1-옥소 및 1,3-디옥소이소인돌린을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물 및 그의 염이 있다.
Figure 112006079602734-PCT00024
상기 식 중, C*로 나타낸 탄소 원자는 키랄 중심을 구성하고(n이 0이 아니고, R1이 R2와 다른 경우), X1 및 X2 중 하나는 아미노, 니트로, 1 내지 6개의 탄소 로 된 알킬, 또는 NH-Z이고, X1 및 X2 중 나머지는 수소이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고, R3은 수소, 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬, 할로 또는 할로알킬이고, Z는 수소, 아릴, 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬, 포르밀, 또는 1 내지 6개의 탄소로 된 아실이고, n은 0, 1 또는 2이며, 단 X1이 아미노이고, n이 1 또는 2인 경우, R1 및 R2는 양쪽 모두 히드록시가 아니다.
추가의 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006079602734-PCT00025
상기 식 중, C*로 나타낸 탄소 원자는 n이 0이 아니고, R1이 R2와 다른 경우 키랄 중심을 구성하고, X1 및 X2 중 하나는 아미노, 니트로, 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬, 또는 NH-Z이고, X1 및 X2 중 나머지는 수소이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고, R3은 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬, 할로 또는 수소이고, Z는 수소, 아릴 또는 1 내지 6개의 탄소로 된 아실 또는 알킬이고, n은 0, 1 또는 2이다.
구체적인 예는 각각
Figure 112006079602734-PCT00026
및
Figure 112006079602734-PCT00027
구조를 갖는 2-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-카르바모일-부티르산 및 4-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-카르바모일-부티르산, 및 그들의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약 및 입체이성체를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
다른 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물 및 그의 염이 있다.
Figure 112006079602734-PCT00028
상기 식 중, C*로 나타낸 탄소 원자는 n이 0이 아니고, R1이 R2와 다른 경우 키랄 중심을 구성하고, X1 및 X2 중 하나는 아미노, 니트로, 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬, 또는 NH-Z이고, X1 및 X2 중 나머지는 수소이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고, R3은 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬, 할로 또는 수소이고, Z는 수소, 아릴 또는 1 내지 6개의 탄소로 된 아실 또는 알킬이고, n은 0, 1 또는 2이다.
구체적인 예는 각각
Figure 112006079602734-PCT00029
,
Figure 112006079602734-PCT00030
,
Figure 112006079602734-PCT00031
및
Figure 112006079602734-PCT00032
구조를 갖는 4-카르바모일-4-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산, 4-카르바모일-2-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산, 2-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-4-페닐카르바모일-부티르산 및 2-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-펜탄디산, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약 및 입체이성체를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
다른 구체적인 화합물의 예로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006079602734-PCT00033
상기 식 중, X1 및 X2 중 하나는 니트로 또는 NH-Z이고, X1 및 X2 중 나머지는 수소이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고,
R3은 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬, 할로 또는 수소이고,
Z는 수소, 페닐, 1 내지 6개의 탄소로 된 아실, 또는 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬이고,
n은 0, 1 또는 2이며,
단, X1 및 X2 중 하나가 니트로이고 n이 1 또는 2인 경우, R1 및 R2는 히드록시가 아니고, -COR2와 -(CH2)nCOR1이 상이한 경우, C*로 나타낸 탄소 원자는 키랄 중심을 구성한다. 다른 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006079602734-PCT00034
상기 식 중, X1 및 X2 중 하나는 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고,
R3은 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬, 할로 또는 수소이고,
Z는 수소, 페닐, 1 내지 6개의 탄소로 된 아실, 또는 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
-COR2와 -(CH2)nCOR1이 상이한 경우, C*로 나타낸 탄소 원자는 키랄 중심을 구성한다.
본 발명의 또 다른 구체적인 면역조절 화합물은 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 6,458,810에 기재된 2-위치에서 2,6-디옥소-3-히드록시피페리딘-5-일로 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006079602734-PCT00035
상기 식 중, *로 나타낸 탄소 원자는 키랄 중심을 구성하고,
X는 -C(O)- 또는 -CH2-이고,
R1은 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬 또는 -NHR3이고,
R2는 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 할로겐이고,
R3은 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알콕시, 할로, 아미노, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬아미노로 치환 또는 비치환된 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 3 내지 18개의 탄소 원자로 된 시클로알킬, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알콕시, 할로, 아미노, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬아미노로 치환 또는 비치환된 페닐, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알콕시, 할로, 아미노, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자로 된 알킬아미노로 치환 또는 비치환된 벤질, 또는 -COR4(여기서, R4는 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알콕시, 할로, 아미노, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬아미노로 치환 또는 비치환된 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 3 내지 18개의 탄소 원자로 된 시클로알킬, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알콕시, 할로, 아미노, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬아미노로 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알콕시, 할로, 아미노, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬아미노로 치환 또는 비치환된 벤질임)이다.
본 발명의 화합물은 시판되거나 본 명세서에 개시된 특허 또는 특허 공보에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 광학상 순수한 화합물은 공지된 분할제 또는 키랄 컬럼, 뿐만 아니라 다른 표준 합성 유기 화학 기술을 사용하여 비대칭적으로 합성되거나 분할될 수 있다.
본 명세서에 사용되고 달리 언급이 없으면, 용어 "제약상 허용되는 염"은 이 용어가 지칭하는 화합물의 비독성 산 및 염기 부가염을 포함한다. 허용되는 비독성 산 부가염은 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산, 엠볼산, 에난트산 등을 포함하는 당업계에 공지된 유기 및 무기산 또는 염기로부터 유도된 것들을 포함한다.
본래 산성인 화합물은 다양한 제약상 허용되는 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 산성 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 염기는 비독성 염기 부가염, 즉 약리학상 허용되는 양이온을 함유하는 염, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨 또는 칼륨염(이에 한정되지 않음)을 형성하는 것들이다. 적합한 유기 염기는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 리신 및 프로카인을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 사용되고 달리 특정하지 않으면, 용어 "용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량적 또는 비화학량적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.
본 명세서에 사용되고 달리 언급이 없으면, 용어 "전구약"은 가수분해되거나, 산화되거나 또는 생물학적 상태(시험관내 또는 생체내) 하에서 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약의 예는 생가수분해성 잔지, 예를 들면 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 탄산화물, 생가수분해성 우레이드 및 생가수분해성 인산화물 유사체를 포함하는 본 발명의 면역조절 화합물의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 전구약의 다른 예는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ON02 잔지를 포함하는 본 발명의 면역조절 화합물의 유도체를 포함한다. 전형적으로, 공지된 방법, 예를 들면 문헌[1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982(Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995), and Design of Prodrugs(H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)]에 기재된 것들을 사용하여 전구약을 제조할 수 있다.
본 명세서에 사용되고 달리 언급이 없으면, 용어 "생가수분해성 아미드," "생가수분해성 에스테르," "생가수분해성 카르바메이트," "생가수분해성 탄산화물," "생가수분해성 우레이드," "생가수분해성 인산화물"은 1) 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않고, 섭취시, 작용 동안 또는 작용 개시시와 같은 생체내에서 화합물에 유리한 성질을 제공할 수 있거나 또는 2) 생물학적으로 불활성이지만 생체내에서 생물학적 활성 화합물로 전환되는 화합물의 각각 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 탄산화물, 우레이드 또는 인산화물을 의미한다. 생가수분해성 에스테르의 예는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르(예를 들면, 아세톡실메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르(예를 들면, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르(예를 들면, 메톡시카르보닐-옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르 및 아실아미노 알킬 에스테르(예를 들면, 아세타미도메틸 에스테르)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 생가수분해성 아미드의 예는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 생가수분해성 카르바메이트의 예는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테 로방향족 아민 및 폴리에테르 아민을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 사용되고 달리 특정하지 않으면, 용어 "입체이성체"는 모든 거울상이성체상/입체이성체상 순수하고 거울상이성체상/입체이성체상 풍부한 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 명세서에 사용되고 달리 언급이 없으면, 용어 "입체이성체상 순수한" 또는 "거울상이성체상 순수한"은 화합물이 한 입체이성체를 포함하고, 실질적으로 그의 반대 입체이성체 또는 거울상이성체는 함유하지 않는 것을 의미한다. 예를 들면, 화합물은 80%, 90% 또는 95% 이상의 한 입체이성체를 함유하고, 20%, 10% 또는 5% 이하의 반대 입체이성체를 함유하는 경우 입체이성체상 또는 거울상이성체상 순수하다. 특정한 경우, 본 발명의 화합물은 특정 키랄 중심에 대해 약 80% ee(거울상이성체 과량) 이상, 바람직하게는 90% ee 이상, 더욱 바람직하게는 95% ee인 경우, 키랄 중심에 대해 광학상 활성을 갖거나 입체이성체상/거울상이성체상 순수한 것으로 간주된다(즉, 실질적으로 R형이거나 실질적으로 S형임).
본 명세서에 사용되고 달리 언급이 없으면, 용어 "입체이성체상 풍부한" 또는 "거울상이성체상 풍부한"은 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물, 뿐만 아니라 다른 입체이성체의 혼합물(예를 들면, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 및 70/30)을 포함한다. 본 발명의 다양한 면역조절 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고, 거울상이성체의 라세미 혼합물 또는 부분입체이성체의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 입체이성체상 순수한 형태, 뿐만 아니라 이 형태들의 혼합물의 사용을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 특정 면역조절 화합물의 동일하거나 상이한 양의 거울상이성체를 포함하는 혼합물을 본 발명의 방법 및 조성물에 사용할 수 있다. 이러한 이성체는 비대칭적으로 합성되거나 또는 표준 기술, 예를 들면 키랄 컬럼 또는 키랄 분할제를 사용하여 분할될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33: 2725(1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268(E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)] 참조.
도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 불일치가 있는 경우, 도시된 구조를 우선한다는 점이 주목되어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 부분의 입체화학이 예를 들면, 굵은 선 또는 파선으로 표시되지 않더라도, 구조 또는 그 구조의 부분은 그의 모든 입체이성체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
4.2 제2 유효 성분 또는 활성제
앞서 논의한 바와 같이, 제2 유효 성분 또는 활성제를 면역조절 화합물과 함께 본 발명의 방법 및 조성물에 사용할 수 있다. 그 예는 수면 기능장애를 치료하거나 관리하는 데 사용되는 통상적인 약제를 포함한다. 또한, 특이적인 제2 활성제는 시험관내 또는 생체내에서 수임 적혈구 전구세포의 분열 및 분화를 자극한다.
한 실시양태에서, 제2 유효 성분 또는 활성제는 트리시클릭 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항간질제(가바펜틴, 프레가발린, 카르바마제핀, 옥스 카르바제핀, 레비티라세탐, 토피라메이트), 항부정맥제, 나트륨 채널 차단제, 선택적 염증 매개체 억제제, 오피오이드제, 제2 면역조절 화합물 또는 병용 약제이다.
바람직한 실시양태에서, 제2 유효 성분 또는 활성제로는 뉴론틴(Neurontin), 옥시콘틴(oxycontin), 모르핀 또는 토피라메이트가 있다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 제2 유효 성분 또는 활성제로는 트리시클릭 항우울제, 예를 들면 아미트립틸린(amitryptiline) 또는 노르트립틸린(nortryptiline) 또는 카르바마제핀이 있다.
또다른 실시양태에서, 제2 유효 성분 또는 활성제로는 예를 들면, 레보도파(Levodopa), L-DOPA, 코카인, α-메틸-티로신, 레세르핀(reserpine), 테트라베나진(tetrabenazine), 벤조트로핀, 파르길린, 페노돌팜 메실레이트(fenodolpam mesylate), 카베르골린(cabergoline), 프라미펙솔(pramipexole) 디히드로클로리드, 로피노롤(ropinorole), 아멘타딘(amantadine) 히드로클로리드, 셀레길린(selegiline) 히드로클로리드, 카르비도파(carbidopa), 페르골리드(pergolide) 메실레이트, 시네멧(Sinemet) CR, 또는 시메트렐(Symmetrel)에 한정되지 않는 도파민 작동제 또는 길항제가 있다.
또다른 실시양태에서, 제2 유효 성분 또는 활성제로는 예를 들면, 이프로니아지드(iproniazid), 클로길린(clorgyline), 페넬진(phenelzine) 및 이소카르복사지드에 한정되지 않는 MAO 억제제가 있다.
또다른 실시양태에서, 제2 유효 성분 또는 활성제로는 예를 들면, 톨카폰(tolcapone) 및 엔타카폰(entacapone)에 한정되지 않는 COMT 억제제가 있다.
또다른 실시양태에서, 제2 유효 성분 또는 활성제로는 예를 들면, 피소스티그민(physostigmine) 살리실레이트, 피소스티그민 술페이트, 피소스티그민 브로미드, 네오스티그민(neostigmine) 브로미드, 네오스티그민 메틸술페이트, 암베노님(ambenonim) 클로리드, 에트로포늄(edrophonium) 클로리드, 타크린(tacrine), 프랄리독심(pralidoxime) 클로리드, 오비독심(obidoxime) 클로리드, 트리메독심(trimedoxime) 브로미드, 디아세틸 모녹심, 엔도포늄(endrophonium), 피리도스티그민(pyridostigmine) 및 데메카륨(demecarium)에 한정되지 않는 콜린에스터라아제 억제제가 있다.
또한, 또다른 실시양태에서, 제2 유효 성분 또는 활성제로는 나프록센(naproxen) 나트륨, 디클로페낙(diclofenac) 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브(celecoxib), 술린닥(sulindac), 옥사프로진(oxaprozin), 디플루니살(diflunisal), 에토토락(etodolac), 멜록시캄(meloxicam), 이부로펜, 케토프로펜, 나부메톤(nabumetone), 레페콕시브(refecoxib), 메토트렉세이트(methotrexate), 레플루노미드(leflunomide), 술파살라진(sulfasalazine), 금 염, RHo-D 이뮨 글로불린(Immune Globulin), 미코페닐레이트 모페틸(mycophenylate mofetil), 시클로스포린, 아자티오프린(azathioprine), 타크로리뮤스(tacrolimus), 바실리시마브(basiliximab), 다클리주마브(daclizumab), 살리실산, 아세틸 살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살(diflunisal), 살살레이트(salsalate), 올살라진(olsalazine), 술파살라진, 아세타미노펜, 인도메타신, 술린닥(sulindac), 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴(tolmetin), 케토로락(ketorolac), 디클로페낙(dichlofenac), 플루르빈프로펜(flurbinprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 멜록시캄(meloxicam), 암피록시캄(ampiroxicam), 드록시캄(droxicam), 피복시캄(pivoxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존(apazone), 질루톤(zileuton), 오로티오글루코오스, 금 나트륨 티오말레이트, 오라노핀(auranofin), 메토트렉세이트(methotrexate), 콜치신(colchicine), 알로푸리놀(allopurinol), 프로베네시드(probenecid), 술핀피라존 및 벤즈브로마론(benzbromarone) 또는 베타메타손(betamethasone) 및 다른 글루코코르티코이드를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 항염증제가 있다.
또한, 또다른 실시양태에서, 제2 유효 성분 또는 활성제로는 예를 들면, 메토클로프로미드(metoclopromide), 돔페리돈(domperidone), 프로클로페라진(prochlorperazine), 프로메타진(promethazine), 클로르프로마진(chlorpromazine), 트리메토벤자미드(trimethobenzamide), 온단세트론(ondansetron), 그라니세트론(granisetron), 히드록시진(hydroxyzine), 아세틸루신 모노에탄올아민, 알리자프리드(alizapride), 아자세트론(azasetron), 벤즈퀴나미드, 바이에타노틴(bietanautine), 브로모프리드, 부클리진(buclizine), 클레보프리드(clebopride), 시클리진(cyclizine), 디멘히드리네이트(dimenhydrinate), 디페니돌(diphenidol), 돌라세트론(dolasetron), 메클리진(meclizine), 메탈라탈(methallatal), 메토피마진(metopimazine), 나빌론(nabilone), 옥시펨딜(oxypemdyl), 피파마진(pipamazine), 스코폴라민(scopolamine), 술피리드(sulpiride), 테트라히드로카나 비놀(tetrahydrocannabinol), 티에틸페라진(thiethylperazine), 티오프로페라진, 트로피세트론(tropisetron) 및 그들의 혼합물에 한정되지 않는 항구토제가 있다.
4.3 치료 및 관리 방법
본 발명의 방법은 수면 기능장애를 치료, 예방 또는 관리하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명의 방법은 만성 신경학적 또는 염증성 상태와 관련된 수면 기능장애를 치료, 예방 또는 관리하는 방법을 포함한다. 수면 기능장애 및 수면 장애는 코골기, 수면 무호흡, 불면증, 기면증, 하지 불안 증후군, 야경증, 몽유병 및 수면중 식사를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 만성 신경학적 또는 염증성 상태는 복합 부위 통증 증후군, 만성 요통, 근골격 통증, 관절염, 신경근병증, 암 관련 통증, 섬유근통, 만성 피로 증후군, 내장 통증, 방광 통증, 만성 췌장염, 신경병증(당뇨병성, 대상포진 후, 외상성 또는 염증성), 및 신경퇴행성 장애, 예를 들면 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 운동완서, 근 경직, 파킨슨병 진전, 파킨슨병 보행, 모션 프리징, 우울증, 장기 기억 결손, 루빈스타인-테이비 증후군(RTS), 치매, 자세불안정, 운동부족 장애, 시뉴클레인 장애, 다기관 위축증, 선조흑질 변성, 소뇌 위축증, 샤이-드래거 증후군, 파킨슨병 특징을 동반한 운동 뉴런 질환, 루이체 치매, 타우 병리 장애, 진행성 상핵 마비, 피질 기저핵 변성, 전두측두엽성 치매, 아밀로이드 병리 장애, 경증 인지 장애, 파킨슨병을 동반한 알츠하이머병, 윌슨병, 할러포르텐-스파츠병, 체디아크-히가쉬병, SCA-3 척수소뇌성 운동실조증, X-연관 근육긴장이상 파킨슨병, 프리온 질환, 과운동성 장애, 무도병, 발리스무스, 근긴장이상 진전, 근위축성 측삭 경화증(ALS), CNS 외상 및 간 대성 근경련을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 사용되고 달리 언급이 없으면, 용어 "...와 관련된..."은 특정한 질환, 상태, 장애, 기능장애 또는 생물학적 현상이 (a) 특정한 다른 질환, 상태, 장애, 기능장애 또는 생물학적 현상에 의해 유발되거나, (b) 이에 수반되거나, (c) 이의 원인이거나, (d) 이의 증상이거나, (e) 이로 인한 적응증이 되거나, (f) 이와 기타의 방식으로 관련된 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되고 달리 언급이 없으면, 용어 "수면 기능장애"는 임의의 수면 장애, 예를 들면, 코골기, 수면 무호흡, 불면증, 기면증, 하지 불안 증후군, 야경증, 몽유병 또는 수면중 식사를 지칭한다.
본 명세서에 사용되고 달리 특정하지 않으면, 용어 "치료"는 수면 기능장애, 바람직하게는 하나 이상의 만성 신경학적 또는 염증성 상태 또는 장애와 관련된 수면 기능장애의 증상의 발병 후 조성물을 투여하는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용되고 달리 특정하지 않으면, 용어 "예방"은 수면 기능장애, 바람직하게는 하나 이상의 만성 신경학적 또는 염증성 상태 또는 장애와 관련된 수면 기능장애의 위험이 있는 환자에게 증상의 발병 전 투여하는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용되고 달리 언급이 없으면, 용어 "관리"는 환자의 수면 기능장애 증상의 재발을 방지할 뿐만 아니라 수면 개시에 걸리는 시간, 수면 기간, 수면의 질을 개선하거나, 야간 수면 후 상쾌한 느낌으로 기상할 수 있는 능력을 강화시키는 것을 포함한다.
본 발명에 의해 포함되는 방법은 본 발명의 면역조절 화합물 또는 그의 제약 상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 수면 기능장애를 앓거나 앓을 가능성이 있는 환자(예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 방법은 1) 본 발명의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약, 및 2) 제2 활성제 또는 유효 성분을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 제2 활성제의 예는 본 명세서에 개시되어 있다(예를 들면, 섹션 4.2 참조).
면역조절 화합물 및 제2 활성제를 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 특정 활성제에 사용되는 특정 투여 경로의 적합성은 활성제 자체(예를 들면, 혈류에 들어가기 전에 분해되지 않고 경구 투여될 수 있는지 여부) 및 치료되는 질환에 따라 좌우된다. 면역조절 화합물에 바람직한 투여 경로는 경구이다. 본 발명의 제2 활성제 또는 성분 투여에 바람직한 경로는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[Physician's Desk Reference, 1755-1760(57th ed., 2003)] 참조.
본 발명의 한 실시양태에서, 면역조절 화합물을 일일 약 0.10 내지 약 150 mg의 양으로 매일 단일 또는 분할 경구 투여한다. 한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 일일 약 5 내지 약 25 mg, 또는 별법으로 하루걸러 약 10 내지 약 50 mg의 양으로 투여한다. 또다른 실시양태에서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피레리딜))-이소인돌린-1,3-디온을 일일 약 0.10 내지 약 1 mg, 또는 별법으로 하루걸러 약 0.10 내지 약 5 mg의 양으로 투여한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 일일 약 0.10 내지 약 150 mg의 양으로 매일 단일 또는 분할 경구 투여한다. 특정 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 일일 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1-10, 3-7, 또는 4-6 mg의 양으로 투여한다.
또다른 실시양태에서, 면역조절 화합물을 제2 활성제와 함께 투여한다. 제2 활성제는 일일 1회 또는 2회 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 경구, 정맥내 또는 피하 투여한다. 제2 활성제의 구체적인 양은 사용되는 구체적인 약제, 치료 또는 관린되는 장애, 수면 기능장애의 심도 및 단계, 및 면역조절 화합물 및 환자에게 동시에 투여되는 임의적인 추가적인 활성제의 양에 따라 좌우된다.
특정한 실시양태에서, 본 발명의 예방제 또는 치료제를 환자에게 주기적으로 투여한다. 주기 치료는 일정 기간 제1 약제를 투여한 후 일정 기간 이 약제 및/또는 제2 약제를 투여하고, 이 순차 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기 치료는 하나 이상의 치료에 대한 내성 발현을 감소시키고, 치료 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시키고(시키거나) 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 예방제 또는 치료제를 약 24주의 주기로 매일 약 1회 또는 2회 투여한다. 한 주기는 치료제 또는 예방제를 투여하고 1주 또는 3주 이상 쉬는 것을 포함할 수 있다. 투여 주기의 수는 약 1 내지 약 12 주기, 더욱 전형적으로 약 2 내지 약 10 주기, 훨씬 더 전형적으로 약 2 내지 약 8 주기이다.
4.4 제약 조성물 및 단일 단위 제형
제약 조성물을 개별적인 단일 단위 제형의 제제로 사용할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 제형은 본 발명의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 및 제형은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 제약 조성물 및 제형은 하나 이상의 추가 유효 성분을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물 및 제형은 본 명세서에 개시된 유효 성분(예를 들면, 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약 및 제2 유효 성분 또는 활성제)을 포함한다. 임의적인 추가 유효 성분의 예는 본 명세서에 개시되어 있다(예를 들면, 섹션 4.2 참조).
본 발명의 단일 단위 제형은 환자에 경구, 점막(예를 들면, 비강, 설하, 질, 볼 또는 직장) 또는 비경구(예를 들면, 피하, 정맥내, 일시 주사(bolus injection), 근육내 또는 동맥내), 경피 또는 피부통과 투여하기에 적합하다. 제형의 예는 정제, 카플렛, 캡슐, 예를 들면 연성 탄성 젤라틴 캡슐, 카세제(cachet), 구내정, 로겐지, 분산물, 좌약, 분말, 에어로졸(예를 들면, 비강 분사 또는 흡입기), 겔, 현탁액(예를 들면, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀션, 또는 수중유 액체 에멀션), 용액, 및 엘릭시르(elixir)를 비롯한 환자에게 경구 또는 점막 투여하기 적합한 액체 제형, 환자에게 비경구 투여하기 적합한 액체 제형, 및 재구성되어 환자에게 비경구 투여하기 적합한 액체 제형을 제공할 수 있는 멸균 고체(예를 들면, 결정성 또는 비결정성 고체)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
전형적으로, 본 발명의 제형의 조성, 형상 및 유형은 그들의 용도에 따라 좌우된다. 예를 들면, 수면 기능장애의 급성 치료에 사용되는 제형은 동일한 질환의 만성 치료에 사용되는 제형이 포함하는 것보다 많은 양의 하나 이상의 유효 성분을 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 제형은 동일한 질환을 치료하는 데 사용되는 경구 제형이 포함하는 것보다 적은 양의 하나 이상의 유효 성분을 함유할 수 있다. 본 발명에 의해 특이적 제형이 포함되는 이러한 방식 및 다른 방식들은 다양하고, 당업자에게 자명할 것이다. 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참조.
전형적인 제약 조성물 및 제형은 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 분야의 당업자에게 공지되어 있고, 적합한 부형제의 비제한적 예를 본 명세서에 제공한다. 특정 부형제가 제약 조성물 또는 제형에 혼입되기에 적합한지 여부는 제형이 환자에게 투여되는 방법을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 당업계에 공지된 다양한 인자들에 따라 좌우된다. 예를 들면, 경구 제형, 예를 들면 정제는 비경구 제형에 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 또한, 특정 부형제의 적합성은 제형 중 구체적인 유효 성분에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들면, 일부 유효 성분의 분해는 일부 부형제, 예를 들면 락토오스에 의해 또는 물에 노출된 경우 가속화될 수 있다. 특히, 1차 또는 2차 아민을 포함하는 유 효 성분은 이러한 가속화된 분해를 일으키기 쉽다. 따라서, 본 발명은 락토오스와 다른 단당류 또는 이당류를, 존재한다 해도 미량 함유하는 제약 조성물 및 제형을 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 "락토오스-비함유"는 존재하는 락토오스의 양이 유효 성분의 분해율을 실질적으로 증가시키기에 불충분한 것을 의미한다.
본 발명의 락토오스-비함유 조성물은 당업계에 공지되고, 예를 들면 문헌[U.S. Pharmacopeia(USP) 25-NF20 (2002)]에 열거된 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토오스-비함유 조성물은 제약상 상용가능한 양 및 제약상 허용되는 양의 유효 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 포함한다. 바람직한 락토오스-비함유 제형은 유효 성분, 미세결정성 셀룰로오스, 알파 전분 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
또한, 물은 일부 화합물의 분해를 촉진하기 때문에 본 발명은 유효 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 제형을 포함한다. 예를 들면, 시간의 경과에 따른 제제의 안정성 또는 저장 기간과 같은 특징을 결정하기 위해 물(예를 들면, 5%)의 첨가는 장기 저장을 자극하는 수단으로서 제약 분야에서 널리 수용되고 있다. 예를 들면, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, 1995, pp. 379-80] 참조. 실제, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 통상 제제의 제조, 취급, 포장, 저장, 수송 및 사용중 수분 및/또는 습도가 존재하기 때문에 물이 제제에 미치는 영향은 지대할 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 제형을 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저 수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 제조, 포장 및/또는 저장 중 수분 및/또는 습기와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우, 락토오스 및 1차 또는 2차 아민을 포함하는 하나 이상의 유효 성분을 포함하는 제약 조성물 및 제형은 무수인 것이 바람직하다.
무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조되고 저장되어야 한다. 따라서, 바람직하게는 무수 조성물을 적합한 배합 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장한다. 적합한 포장의 예는 기밀 밀봉 포일, 플라스틱, 단위 투여량 용기(예를 들면, 바이알), 블리스터 팩(blister pack) 및 스트립 팩(strip pack)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 유효 성분이 분해되는 비율을 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 제형을 추가로 포함한다. 본 명세서에 "안정화제"로 지칭되는 이러한 화합물은 항산화제, 예를 들면 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 제형 중 유효 성분의 양 및 구체적인 유형은 환자에게 투여되는 경로(이에 한정되지 않음)와 같은 인자에 따라 다를 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 제형은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 포접화합물 또는 전구약을 약 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 또 는 200 mg 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 바람직한 제형은 약 5, 10, 25 또는 50 mg의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 포함한다. 또다른 구체적인 실시양태에서, 바람직한 제형은 약 1, 2, 5, 10, 25 또는 50 mg의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온을 포함한다. 전형적인 제형은 제2 유효 성분을 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg 포함한다. 물론, 제2 유효 성분의 구체적인 양은 사용되는 구체적인 활성제, 치료되거나 관리될 질환 또는 상태의 유형, 및 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 및 환자에게 동시 투여되는 임의적인 추가적인 활성제의 양에 따라 좌우된다.
4.4.1 경구 제형
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 분리 제형, 예를 들면 정제(예를 들면, 츄어블(chewable) 정제), 카플렛, 캡슐 및 액체(예를 들면, 향미 시럽)(이에 한정되지 않음)으로 제공될 수 있다. 이러한 제형은 지정된 양의 유효 성분을 함유하고, 당업자에게 공지된 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참조.
본 발명의 전형적인 경구 제형은 통상적인 제약 화합 기술에 따라 유효 성분을 하나 이상의 부형제와 밀접하게 혼합시켜 합침으로써 제조된다. 부형제는 투여에 바람직한 제조 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들면, 경구 액 체 또는 에어로졸 제형에 사용하기 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제 및 착색제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 고체 경구 제형(예를 들면, 분말, 정제, 캡슐 및 카플렛)에 사용하기 적합한 부형제의 예는 전분, 당, 미세결정성 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
정제 및 캡슐은 투여 편의성으로 인해 가장 유리한 경구 단위 제형을 제공하며, 이 경우 고체 부형제가 사용된다. 필요에 따라, 정제를 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅할 수 있다. 이러한 제형은 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 제형은 유효 성분을 액체 담체, 미분 고체 담체 또는 양쪽 모두와 균일하게 충분히 혼합한 다음, 필요에 따라 생성물을 원하는 외양으로 성형함으로써 제조된다.
예를 들면, 정제는 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 유효 성분을 임의적으로, 부형제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 보습된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 경구 제형에 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 제약 조성물 및 제형에 사용하기 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분들, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예를 들면 아카시아, 아르긴산나트륨, 아르긴산, 다른 아르기네이트, 분말화된 트래거캔스, 구아 검, 셀룰로오스 및 그의 유도체(예를 들면, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 알파 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, (예를 들면, 번호 2208, 2906, 2910), 미세결정성 셀룰로오스 및 그들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 미세결정성 셀룰로오스의 적합한 형태는 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(펜실베니아주 마쿠스 훅 소재의 FMC 코퍼레이션(FMC Corporation)(American Viscose Division, Avicel Sales)으로부터 입수가능)로 판매되는 물질 및 그들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 구체적인 결합제로는 AVICEL RC-581로 판매되는 미세결정성 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물이 있다. 적합한 무수 또는 저 수분 부형제 또는 첨가제는 AVICEL-PH-103™ 및 전분 1500 LM을 포함한다.
본 명세서에 개시된 제약 조성물 및 제형에 사용하기 적합한 충전제의 예는 탈크, 칼슘 탄산화물(예를 들면, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 실릭산, 소르비톨, 전분, 알파 전분 및 그들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 전형적으로, 본 발명의 제약 조성물에서 결합제 또는 충전제는 제약 조성물 또는 제형 중 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
본 발명의 조성물에 붕해제를 사용하여 수성 환경에 노출시 붕해되는 정제를 제공한다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장시 붕해될 수 있으며, 너무 적은 붕해제를 함유하는 경우 원하는 비율로 또는 원하는 상태 하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 유효 성분의 방출에 유해한 너무 많거나 적지 않은, 충분한 양의 붕해제를 사용하여 본 발명의 고체 경구 제형을 형성하여야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 다르며, 당업자에게 자명하다. 전형적인 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 제형에 사용될 수 있는 붕해제는 한천, 아르긴산, 칼슘 탄산화물, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨, 크로스포비돈(crospovidone), 폴라크릴린(polacrilin) 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분들, 알파 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로오스, 검 및 그들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물 및 제형에 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광유, 경(light)광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 술페이트, 탈크, 수소화된 식물성 기름(예를 들면, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천 및 그들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 추가적인 윤활제는 예를 들면, 실로이드(syloid) 실리카겔(AEROSIL200, 매릴랜드주 벌티모어 소재의 W.R. 그레이스 캄파니(W.R. Grace Co.)에 의해 제조), 합성 실리카의 응고 에어로졸(텍사스주 플라노 소재의 데구사 캄파니(Degussa Co.)에 의해 시판), CAB-O-SIL(메사추세츠주 보 스턴 소재의 카보트 캄파니(Cabot Co.)에 의해 판매되는 발열성 이산화규소 생성물) 및 그들의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 사용되는 경우 전형적으로 혼입되는 제약 조성물 또는 제형 중 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.
본 발명의 바람직한 고체 경구 제형은 면역조절 화합물, 무수 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다.
4.4.2 지연 방출 제형
본 발명의 유효 성분은 당업자에게 공지된 전달 장치 또는 조절 방출 수단에 의해 투여될 수 있다. 그 예는 각각 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 3,845,770, 3,916,899, 3,536,809, 3,598,123 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 및 5,733,566에 기재된 것들을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 예를 들면, 히드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 중합체 메트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투계, 다층 코팅, 거대입자, 리포좀, 마이크로스피어(microsphere) 또는 그의 조합물을 사용하여, 이러한 제형을 사용하여 하나 이상의 유효 성분의 지연 또는 조절 방출을 제공함으로써 다양한 비율의 원하는 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 본 발명의 유효 성분과 사용하기 위해, 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 당업자에게 공지된 적합한 조절 방출 제제를 용이하게 선택할 수 있다. 따라서, 본 발명은 조절 방출에 적합된 정제, 캡슐, 겔캡(gelcap) 및 카플렛(이에 한정되지 않음)과 같은 경구 투여에 적합한 단일 단위 제형을 포함한다.
모든 조절 방출 제약 생성물은 그들의 비조절 대응부에 의해 달성되는 것에 비해 약물 치료를 개선하는 공통된 목적을 갖는다. 이상적으로, 의료적 치료시 최적 설계된 조절 방출 제제는 상태를 치유 또는 조절하는 데 사용되는 약물 물질의 최소량을 최단 시간에 사용하는 것을 특징으로 한다. 조절 방출 제제의 이점은 약물 활성 연장, 투여 빈도 감소 및 환자 순응도 증가를 포함한다. 또한, 조절 방출 제제는 작용 또는 다른 특징, 예를 들면 약물의 혈중 수치의 발현 시간에 영향을 주는 데 사용되어 부작용(예를 들면, 역효과) 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 조절 방출 제제는, 초기에는 신속하게 원하는 치료 효과를 제공하는 양의 약물(유효 성분)을 방출하고, 점진적으로 연속적으로는 장기간 동안 이 치료적 또는 예방적 효과의 수준을 유지시키는 양의 약물을 방출하도록 설계된다. 체내 일정한 수준의 약물을 유지하기 위해, 약물은 대사되고 신체로부터 배설되는 약물의 양을 대체할 수 있는 비율로 제형으로부터 방출되어야 한다. 유효 성분의 조절 방출은 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리학적 상태 또는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 다양한 상태에 의해 자극될 수 있다.
4.4.3 비경구 제형
비경구 제형은 피하, 정맥내(일시 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 다양한 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 전형적으로, 그들의 투여는 오염원에 대한 환자의 자연적 방어계를 경유하기 때문에, 바람직하게는 비경구 제형은 멸균된 것이거나 또는 환자에게 투여하기 전 멸균될 수 있는 것이다. 비경구 제형의 예는 주사용 용액, 제약상 허용되는 주사용 비히클에 용해 또는 현탁되도록 준비된 건조 생성물, 주사용 현탁액 및 에멀션을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 비경구 제형을 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 공지되어 있다. 그 예는 USP 주사용수, 수성 비히클, 예를 들면 염화나트륨 주사, 링거(Ringer) 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사 및 락테이트 링거 주사(이에 한정되지 않음), 수혼화성 비히클, 예를 들면 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜(이에 한정되지 않음), 및 비수성 비히클, 예를 들면 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트(이에 한정되지 않음)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본 명세서에 개시된 유효 성분 중 하나 이상의 용해도를 증가시키는 화합물도 본 발명의 비경구 제형에 혼입시킬 수 있다. 예를 들면, 면역조절 화합물의 용해도를 높이기 위해 시클로덱스트린 및 그의 유도체를 사용할 수 있다.
4.4.4 국소 및 점막용 제형
본 발명의 국소 및 점막용 제형은 스프레이, 에어로졸, 용액, 에멀션, 현탁액 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia(1985)] 참조. 구강 내 점막 조직을 치료하는 데 적합한 제형을 구강세정제 또는 구강 젤로 제제화할 수 있다.
본 발명에 의해 포함되는 국소 및 점막 제형을 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 부형제(예를 들면, 담체 및 희석제) 및 다른 물질은 제약 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있고, 이들은 제공되는 제약 조성물 또는 제형이 적용되는 특정 조직에 따라 좌우된다. 이를 염두할 때, 전형적인 부형제는 비독성이고 제약상 허용되는 용액, 에멀션 또는 겔을 형성하는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 그들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 필요에 따라, 보습제 또는 습윤제를 제약 조성물 및 제형에 첨가할 수도 있다. 이러한 추가적인 성분의 예는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)] 참조.
또한, 제약 조성물 또는 제형의 pH를 조정하여 하나 이상의 유효 성분의 전달을 개선할 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 긴장성을 조정하여 전달을 개선할 수 있다. 또한, 스테아레이트와 같은 화합물을 제약 조성물 또는 제형에 첨가하여 전달을 개선하기 위해 하나 이상의 유효 성분의 친수성 또는 친지성을 유리하게 변화시킬 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제용 지질 비히클, 유화제 또는 계면활성제, 및 전달 강화제 또는 투과 강화제로 작용할 수 있다. 유효 성분의 다양한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여 생성되는 조성물의 성질을 추가로 조정할 수 있다.
4.4.5 키트
전형적으로, 본 발명의 유효 성분을 바람직하게는 환자에게 동시에 또는 동일한 투여 경로에 의해 투여하지 않는다. 따라서, 본 발명은 의사가 사용시, 환자에게 적합한 양의 유효 성분을 투여하는 것을 단순화할 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 전형적인 키트는 본 발명의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약으로 된 제형을 포함한다. 본 발명에 포함되는 키트는 추가 유효 성분을 추가로 포함할 수 있다. 추가 유효 성분의 예는 본 명세서에 개시된 것들(예를 들면, 섹션 4.2 참조)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 키트는 유효 성분을 투여하는 데 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예는 주사기, 드립 백(drip bag), 패치 및 흡입기를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 키트는 하나 이상의 유효 성분을 투여하는 데 사용될 수 있는 제약상 허용되는 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 유효 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 유효 성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자-비함유 멸균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예는 USP 주사용수, 수성 비히클, 예를 들면 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사 및 락테이트 링거 주사(이에 한정되지 않음), 수혼화성 비히클, 예를 들면 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜(이 에 한정되지 않음), 및 비수성 비히클, 예를 들면 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트(이에 한정되지 않음)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
5. 실시예
하기 연구는 본 발명의 범위를 제한함이 없이 발명을 추가 예시하기 위한 것이다.
5.1 실시예 1: 쥐의 수면 EEG에 대한 영향
본 실시예는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 쥐의 수면 EEG에 대한 영향을 밝히기 위해 디자인된 것이다. 이 동물들은 250-275 gram 수컷 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 쥐이고, 기록하기 1주 이상 전에 이들에게 스테인레스강 스크류 피질 EEG 전극 및 스테인레스강 목덜미 EMG 전극을 수술로 이식하였다. 10 mm/sec의 종이 속도 및 50 μV/10 mm로 검정된 기록계(polygraph)를 사용하여 불을 켠채로 8:00 p.m.에서 1 시간 동안 기록을 수행하였다. 수면 단계는 다음의 표준 기준에 따라 30초 기(epoch) 단위로 결정된다: 각성시 = 저 진폭, 혼합된 주파수 EEG 및 고 EMG; 비REM 수면 = 고 진폭, 저 주파수 EEG 및 저 진폭 EMG. 문헌[W. B. Mendelson et al., Pharmacology Biochemistry and Behavior 2:553-56, 1974] 참조. 표로 만들어진 두 매개변수는 수면 잠복기(기록 시작점으로부터 1분 이상 지속된 수면 시간으로 정의된 수면 개시점까지의 시간) 및 총 수면(총 비REM 및 REM 수면 시간)이었다. 통계적 유의성을 일원 변량 분석에 의해 평가하였다. 4개의 독립적 치료군에 1) 식염수 위약 또 는 2) 36 mg/kg의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 복막내 제공하였다.
5.2 실시예 2: 인간의 수면 EEG에 대한 영향
다양한 정도의 수면 무호흡을 갖는 6명의 개인들을 각자 두 상이한 밤에 대해 5일 이상 연구하였다. 이러한 지원자 피험자에 하룻밤은 식염수(대조군)를 제공하고, 다른 날 밤에는 3-(4-아미노-l-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 제공하였다. EEG에 나타나는 바와 같이 피험자가 잠이 든 후, 임의의 시술없이 이들을 60분간 모니터링하였다. 그 다음, 뇌전위(EEG) 모니터링으로 확인하여 피험자가 수면 상태로 빠진 후 작은 카테터(2.5 mm 외부 직경 및 경비적으로 위치함)를 통해 1 ml 부피의 식염수 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 후인두에 전달하였다. 식염수 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 점적주입하기 60분 전 및 점적주입 후 60분 동안, 수면 단계(I, II, III, IV 또는 REM)를 EEG를 통해 모니터링하고, 흡기류 및 호기류를 밀착된 비강 마스크에 부착된 호흡유량계측장치(pneumotachometer)를 통해 모니터링하고, 흡식근 활동을 전액 와선 중 오른쪽 늑골 모서리 위 2 내지 4 cm에 위치한 두 표면 전극을 구비한 근전도 검사를 통해 모니터링하고, 동맥 산화혈색소 포화도를 귀 산소포화도측정기를 통해 연속적으로 모니터링하고, 호기말 C02를 호흡마다 측정하였다.
저호흡은 선행 호흡에 비해 3회 이상 연속적인 호흡에서 호흡 부피가 20% 감 소된 것으로 정의되고, 무호흡은 5초 이상 흐름이 정지된 것으로 정의되고, 불포화는 산소 포화도가 기준선으로부터 2% 이상 감소된 것으로 정의된다. 호흡 방해 지수(Respiratory Disturbance Index; RDI)는 수면 1시간당 저호흡, 무호흡 및 불포화 수로 정의된다. 또한, 각 사건(ΔSpO2 %)에 대한 불포화도를 계산한다. 수면 스코어링 기술의 상세한 논의에 대해서는, 미틀러(Mitler) 등의 문헌["Sleep Scoring Technique", in Sleep Disturbances, Yancy Press, NY: 1991]을 참조할 수 있다.
5.3 실시예 3: 피츠버그(PITTSBURGH) 수면 질 지수
12명의 피험자에게 일일 10 mg의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 12주 동안 경구 처리하였다. 연구 완료시까지 피험자를 매 2주마다 관찰하였다. 얼마나 수면 방해(0-10 척도)를 경험하는지 매일 수면 일지를 적도록 피험자들에게 요청하였다. 또한, 환자에게 치료 개시시 및 4주 후, 피츠버그 수면 질 척도(Pittsburgh Sleep Quality Inventory; PSQI)를 완수해 줄 것을 요청하였다(문헌[Buysse, DJ et al., Journal of Psychiatric Research, 28(2), 193-213, 1989] 참조).
이 연구의 결과는 10 mg의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온으로 12주 연구한 경우 전반적인 수면 질, 수면제의 필요성, 및 주간 수면증의 존재를 상당히 개선시켰음을 시사하였다.
5.4 실시예 4: 주기 치료
구체적인 실시양태에서, 면역조절 화합물을 수면 기능장애를 갖는 환자에게 주기적으로 투여한다. 주기 치료는 일정 기간 제1 약제를 투여한 후 일정 기간 이 약제 및/또는 제2 약제를 투여하고, 이 순차 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기 치료는 치료들 중 하나 이상에 대한 내성의 발현을 감소시키고, 치료 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시키고(시키거나) 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.
구체적인 실시양태에서, 약 0.1 내지 약 25 mg/d 양의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피레리딜))-이소인돌린-1,3-디온을 약 24주 주기로, 매일 약 1회 또는 2회 투여한다. 한 주기는 치료제 또는 예방제를 투여하고 1주, 2주 또는 3주간 쉬는 것을 포함할 수 있다. 투여 주기의 수는 약 1 내지 약 12 주기, 더욱 전형적으로 약 2 내지 약 10 주기, 훨씬 더 전형적으로 약 2 내지 약 8 주기이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 실시양태는 오직 본 발명을 대표하는 것들이다. 본 발명의 전 범위는 첨부하는 청구범위를 기준으로 더 명확히 이해된다.

Claims (20)

  1. 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체를 수면 기능장애 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 수면 기능장애 치료 또는 예방 방법.
  2. 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체를 수면 기능장애 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 수면 기능장애 관리 방법.
  3. 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체를 하기 개선 또는 강화를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 수면 개시에 걸리는 시간, 수면 기간 또는 수면의 질을 개선하거나, 야간 수면 후 상쾌한 느낌으로 기상할 수 있는 능력을 강화시키는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역조절 화합물이
    Figure 112006079602734-PCT00036
    또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체인 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역조절 화합물이
    Figure 112006079602734-PCT00037
    또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 수면 기능장애가 복합 부위 통증 증후군, 만성 요통, 근골격 통증, 관절염, 신경근병증, 암 관련 통증, 섬유근통, 만성 피로 증후군, 내장 통증, 방광 통증, 만성 췌장염, 당뇨병성 신경병증, 대상포진 후 신경병증, 외상성 신경병증, 염증성 신경병증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 운동완서, 근 경직, 파킨슨병 진전, 파킨슨병 보행, 모션 프리징(motion freezing), 우울증, 장기 기억 결손, 루빈스타인-테이비 증후군(RTS), 치매, 자세불안정, 운동부족 장애, 시뉴클레인(synuclein) 장애, 다기관 위축증, 선조흑질 변성, 소뇌 위축증, 샤이-드래거 증후군, 파킨슨병 특징을 동반한 운동 뉴런 질환, 루이체 치매, 타우 병리 장애(Tau pathology), 진행성 상핵 마비, 피질 기저핵 변성, 전두측두엽성 치매, 아밀로이드 병리 장애, 경증 인지 장애, 파킨슨병을 동반한 알츠하이머병, 윌슨병, 할러포르텐-스파츠병, 체디아크-히가쉬병, SCA-3 척수소뇌성 운동실조증, X-연관 근육긴장이상 파킨슨병, 프리온 질환, 과운동성 장애, 무도병, 발리스무스(ballismus), 근긴장이상 진전, 근위축성 측삭 경화증(ALS), CNS 외상 또는 간대성 근경련과 관련된 것인 방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 수면 기능장애가 복합 부위 통증 증후군, 만성 요통, 근골격 통증, 관절염, 신경근병증, 암 관련 통증, 섬유근통, 만성 피로 증후군, 내장 통증, 방광 통증, 만성 췌장염, 당뇨병성 신경병증, 대상포진 후 신경병증, 외상성 신경병증, 염증성 신경병증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 운동완서, 근 경직, 파킨슨병 진전, 파킨슨병 보행, 모션 프리징, 우울증, 장기 기억 결손, 루빈스타인-테이비 증후군(RTS), 치매, 자세불안정, 운동부족 장애, 시뉴클레인 장애, 다기관 위축증, 선조흑질 변성, 소뇌 위축증, 샤이-드래거 증후군, 파킨슨병 특징을 동반한 운동 뉴런 질환, 루이체 치매, 타우 병리 장애, 진행성 상핵 마비, 피질 기저핵 변성, 전두측두엽성 치매, 아밀로이드 병리 장애, 경증 인지 장애, 파킨슨병을 동반한 알츠하이머병, 윌슨병, 할러포르텐-스파츠병, 체디아크-히가쉬병, SCA-3 척수소뇌성 운동실조증, X-연관 근육긴장이상 파킨슨병, 프리온 질환, 과운동성 장애, 무도병, 발리스무스, 근긴장이상 진전, 근위축성 측삭 경화증(ALS), CNS 외상 또는 간대성 근경련과 관련된 것인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 수면 기능장애가 복합 부위 통증 증후군, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증 또는 헌팅턴병과 관련된 것인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 기능장애 수면가 복합 부위 통증 증후군, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증 또는 헌팅턴병과 관련된 것인 방법.
  10. 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체, 및 치료적 또는 예방적 유효량의 하나 이상의 제2 유효 성분 또는 활성제를 수면 기능장애 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 수면 기능장애 치료 또는 예방 방법.
  11. 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체, 및 치료적 또는 예방적 유효량의 하나 이상의 제2 유효 성분 또는 활성제를 수면 기능장애 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 수면 기능장애 관리 방법.
  12. 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체, 및 치료적 또는 예방적 유효량의 하나 이상의 제2 유효 성분 또는 활성제를 하기 개선 또는 강화를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 수면 개시에 걸리는 시간, 수면 기간 또는 수면의 질을 개선하거나, 야간 수면 후 상쾌한 느낌으로 기상할 수 있는 능력을 강화시키는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 제2 유효 성분 또는 활성제가 트리시클릭 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항간질제, 항부정맥제, 나트륨 채널 차단제, 선택적 염증 매개체 억제제, 오피오이드제(opioid agent), 가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin), 카르바마제핀(carbamazepine), 옥스카르바제핀(oxcarbazepine), 레비티라세탐(levitiracetam), 토피라메이트 뉴론틴(topiramate Neurontin), 옥시콘틴(oxycontin), 모르핀, 토피라메이트, 아미트립틸린(amitryptiline), 노르트립틸린(nortryptiline) 또는 카르바마제핀인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 제2 유효 성분 또는 활성제가 트리시클릭 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항간질제, 항부정맥제, 나트륨 채널 차단제, 선택적 염증 매개체 억제제, 오피오이드제, 가바펜틴, 프레가발린, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 레비티라세탐, 토피라메이트 뉴론틴, 옥시콘틴, 모르핀, 토피라메이트, 아미트립틸린, 노르트립틸린 또는 카르바마제핀인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 제2 유효 성분 또는 활성제가 트리시클릭 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항간질제, 항부정맥제, 나트륨 채널 차단제, 선택적 염증 매개체 억제제, 오피오이드제, 가바펜틴, 프레가발린, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 레비티라세탐, 토피라메이트 뉴론틴, 옥시콘틴, 모르핀, 토피라메이트, 아미트립틸린, 노르트립틸린 또는 카르바마제핀인 방법.
  16. 제1항 내지 제3항 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역조절 화합물의 입체이성체가 R 또는 S 거울상이성체인 방법.
  17. 수면 기능장애 치료, 예방 또는 관리에 유효한 양의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체, 및 담체를 포함하는 제약 조성물.
  18. 수면 기능장애 치료, 예방 또는 관리에 유효한 양의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체, 및 제2 유효 성분 또는 활성제를 포함하는 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 제2 유효 성분 또는 활성제가 트리시클릭 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항간질제, 항부정맥제, 나트륨 채널 차단제, 선택적 염증 매개체 억제제, 오피오이드제, 가바펜틴, 프레가발린, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 레비티라세탐, 토피라메이트 뉴론틴, 옥시콘틴, 모르핀, 토피라메이트, 아미트립틸린, 노르트립틸린 또는 카르바마제핀인 제약 조성물.
  20. 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체를 포함하는, 수면 기능장애 치료, 예방 또는 관리에 사용하기에 적합한 키트.
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