MXPA06011216A - Metodos y composiciones para el tratamiento, prevencion o manejo de sueno disfuncional y sueno disfuncional asociado con enfermedades._. - Google Patents

Metodos y composiciones para el tratamiento, prevencion o manejo de sueno disfuncional y sueno disfuncional asociado con enfermedades._.

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Abstract

Se describen metodos para el tratamiento, prevencion y/o manejo del sueno disfuncional, que incluye pero no se limita a, sueno disfuncional asociado con la condicion neurologica o inflamatoria cronica tal como dolor y trastornos neurodegenerativos, los cuales comprende la administracion de uno o mas compuestos inmunomodulatorios o una sal, solvato, estereoisomeros, caltrato, o profarmaco farmaceuticamente aceptables de los mismos, solo o en combinacion con terapeuticos conocidos. Tambien se describen las composiciones farmaceuticas, formas de dosificacion de unidad sencilla y equipos adecuados para el uso en metodos de la invencion.

Description

encuentran junto con otras condiciones, en particular condiciones inflamatorias y neurológicas , por ejemplo, síndrome de dolor regional complejo, dolor de espalda baja crónico, dolor músculo-esquelético, artritis, radiculopatia, dolor asociado con el cáncer, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor visceral, dolor de vejiga, pancreatitis crónica, neuropatías (diabética, post-herpética, traumática o inflamatoria) , y trastornos neurodegenerativos tales como Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, esclerosis externa amiotrófica, esclerosis múltiple y Enfermedad de Huntington.
Los insomnes reportan elevados niveles de tensión, ansiedad, depresión y afecciones médicas. Un posible tratamiento puede ser tan simple como la modificación del comportamiento o tan complicado como la intervención mecánica, quirúrgica o farmacológica. Por ejemplo, la apnea del sueño puede tratarse por un dispositivo mecánico llamado una férula neumática o por forros de almohadas a prueba de alérgenos, esteroides nasales o pilocarpina. Véase, The Pharmacological Basis Of Therapeutics, 9th Ed. , Goodman & Gilman, Pergamon Press, New York, 1996. La narcolepsia puede tratarse con antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la monoamida oxidasa, anfetaminas, Focalin, Ritalin y Provigil . The Merck Manual 953 (ed. 17a 1999) . Las benzodiazepinas o melatonina pueden utilizarse para tratar insomnio. El síndrome de piernas inquietas puede tratarse con benzodiazepinas y fármacos que regulan la dopamina, tales como fármacos anti-Parkinson. Véase, The Pharmacological Basis Of Therapeutics, 9a. Ed. , Goodman & Gilman, Pergamon Press, New York, 1996. La clase más común de medicamentos para tratar insomnio son las benzodiazepinas, pero el perfil de efecto adverso de las benzodiazepinas incluye sedación durante el día, coordinación motora disminuida y deterioros cognitivos. Además, la conferencia del Consenso del Instituto Nacional de Salud en Pildoras para Dormir e Insomnio en 1984 desarrollaron lineamientos que desalientan el uso de tales sedativos-hiptnóticos más allá de 4-6 semanas debido a las preocupaciones incrementadas durante el abuso de fármacos, la dependencia, el retiro y el rebote del insomnio. JAMA 1997; 278: 2170-2177 a 2170. De este modo, permanece una necesidad para nuevas terapias las cuales mejoran el tiempo de inicio de sueño, la duración del sueño, la calidad del sueño y mejoran la capacidad al despertarse sintiéndose renovado después de una noche de sueño para pacientes que sufren de sueño disfuncional y trastornos de sueño asociados con condiciones neurológicas o inflamatorias crónicas. 2.1 COMPUESTOS INMUNOMODULADORES Un número de estudios han sido conducidos con el propósito de proporcionar compuestos que puedan utilizarse de modo seguro y efectivo para tratar enfermedades asociadas con la producción anormal de TNF-a. Véase por ejemplo., Marriot, J.B., et al., Expert Opin. Biol . Ther. 1 (4) -.1-8 (2001); G. W. uller, et al., Journal of Medicinal Chemistry 39(17): 3238-3240 (1996); y G.W. Muller, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8: 2669-2674 (1998). Algunos estudios se han enfocado en un grupo de compuestos seleccionados por su capacidad para inhibir potencialmente la producción de TNF-a por PBMC estimuladas por LPS . L.G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58 : (Suppl I) 1107-1113 (1999). Estos compuestos, los cuales se refieren como IMiDs™ (Celgene Corporation) o Compuestos Inmunomoduladores , muestran no sólo inhibición potente de TNF-a, sino también inhibición marcada por la producción de monocitos IL13 e IL12 inducidos por LPS. IL6 inducida por LPS se inhibe también por compuestos inmunomoduladores, albeit parcialmente. Estos compuestos son potentes estimuladores de IL10 inducida por LPS. Id. Ejemplos particulares de IMiD™ incluyen, pero no se limitan a las 2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) ftalimidas sustituidas y 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindoles sustituidos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,281,230 y 6,316,471, ambas para G.W. Muller, et al. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención abarca métodos para tratar, prevenir o manejar sueño disfuncional, el cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento, prevención o manejo de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención abarca además composiciones farmacéuticas, formas de dosis unitarias únicas, y equipos adecuados para uso para tratar, prevenir y/o manejar sueño disfuncional, los cuales comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En las modalidades particulares de la invención, uno o más compuestos inmunomoduladores se utilizan, administran o formulan con uno o más segundos agentes activos que afectan el sueño disfuncional o síntomas de los mismos. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se basa en el descubrimiento inesperado que los compuestos inmunomoduladores pueden afectar el sueño. Consecuentemente, una primera modalidad de la invención abarca métodos para tratar o prevenir sueño disfuncional, los cuales comprenden administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. El sueño disfuncional o trastornos del sueño incluyen, pero no se limitan a, ronquidos, apnea del sueño, insomnio, narcolepsia, síndrome de piernas inquietas, terrores de sueño, sonambulismo, comer mientras duerme, y sueño disfuncional asociado con condiciones neurológicas o inflamatorias crónicas. Además, la invención abarca métodos para inducir sedación, anestesia, analgesia, sedación amnésica, sueño o efecto sedativo en un paciente, los cuales comprenden administrar a un paciente con necesidad de los mismos, una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Condiciones neurológicas o inflamatorias crónicas, incluyen, pero no se limitan a síndrome de dolor regional complejo, dolor de espalda baja crónico, dolor músculo-esquelético, artritis, radiculopatía, dolor asociado con cáncer, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor visceral, dolor de vejiga, pancreatitis crónica, neuropatías (diabética, post-herpética, traumática o inflamatoria) y trastornos neurodegenerativos tales como Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, esclerosis externa amiotrófica (ALS) , esclerosis múltiple, Enfermedad de Huntington, bradiquinesia; rigidez muscular; temblor parkinsoniano; andar parkinsoniano; paralización de movimiento; depresión; memoria prolongada defectuosa, síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS) ; demencia; inestabilidad de postura; trastornos hipocinéticos ; trastornos de sinucleina; atrofias del sistema múltiple; degeneración estriatonigral; atrofia olivopontocerebelar; síndrome de Shy-Drager; enfermedad de neurona motora con características parkinsonianas ; demencia de cuerpos de Lewy; trastornos de patología Tau; parálisis supranuclear progresivo; degeneración corticobasal ; demencia frontotemporal ; trastornos de patología amiloidea; deterioro moderado cognitivo; enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo; enfermedad de Wilson; enfermedad de Hallervorden-Spatz; enfermedad de Chediak-Hagashi ; ataxi espinocerebelar SCA-3; parkinsonismo de distonia enlazada por X; enfermedad por prión; trastornos hipercinéticos; corea; mal de Parkinson; temblores por distonia; trauma del SNC y mioclonia. Varios trastornos de dolor se describen por WO 04/037199, incorporada en la presente para referencia en su totalidad. Otra modalidad de la invención abarca métodos para manejar sueño disfuncional los cuales comprenden administrar a un paciente con necesidad de tal manejo una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomoduladora, o una sal, solvato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención abarca métodos para mejorar el tiempo de inicio del sueño, la duración del sueño, la calidad del sueño o mejorar la capacidad al despertarse sintiéndose reanimado después de una noche de sueño la cual comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención abarca métodos para tratar, prevenir y/o manejar sueño disfuncional, los cuales comprenden administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento, prevención y/o manejo de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, estereoisómero, clatrato o profármaco terapéutica o profilácticamente efectivo de un segundo agente activo. En una modalidad relacionada, la invención abarca métodos para tratar, prevenir y/o manejar sueño disfuncional asociado con una o más condiciones neurológicas o inflamatorias crónicas tales como dolor y trastornos neurodegenerativos, los cuales comprenden administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento, prevención y/o manejo de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, estereoisomero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un segundo agente activo. En una modalidad, la invención abarca métodos para tratar, prevenir o manejar sueño disfuncional asociado con los trastornos descritos en O 04/037199, intitulados "Met ods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment, Modification and Management of Pain" y se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad de la invención, los métodos de tratamiento, prevención o manejo no se ligan necesariamente a una condición subyacente (una condición subyacente tal como síndrome de dolor regional complejo) , aunque se liga necesariamente a sueño disfuncional asociado con una condición subyacente (de nuevo, una condición subyacente tal como síndrome de dolor regional complejo) . Por ejemplo, en una modalidad de la invención, un compuesto inmunomodulador puede administrarse a un paciente que sufre de sueño disfuncional asociado con el síndrome de dolor regional complejo, en donde la administración del compuesto inmunomodulador se dirige específicamente a sueño disfuncional, en lugar de síndrome de dolor regional complejo.
En una modalidad de la invención, los métodos de tratamiento, prevención o manejo se ligan coincidentemente tanto a una condición subyacente (una condición subyacente tal como síndrome de dolor regional complejo) como a sueño disfuncional asociado con una condición subyacente (de nuevo, una condición subyacente tal como síndrome de dolor regional complejo) . Por ejemplo, en una modalidad de la invención, un compuesto inmunomodulador puede administrarse a un paciente que sufre de sueño disfuncional asociado con el síndrome de dolor regional complejo, en donde la administración del compuesto inmunomodulador se dirige tanto a sueño disfuncional como al síndrome de dolor regional complejo. Pueden ser segundos agentes activos moléculas grandes (por ejemplo, proteínas) o pequeñas moléculas (por ejemplo, moléculas inorgánicas sintéticas, organometálicas u orgánicas) . Ejemplos de segundos agentes activos incluyen, pero no se limitan a citoquinas, factores de crecimiento hematopoyético, agentes anti-cáncer, tales como inhibidores de topoisomerasa, agentes anti-angiogénicos , agentes estabilizantes de microtúbulo, agentes de inducción de apoptosis, agentes de alquilación y otra quimioterapia convencional descrita en el Physician's Desk Reference 2004; inhibidores de colinesterasa; antivirales; antif;úngicos ; antibióticos; anti-inflamatorios ; agentes inmunomoduladores; agentes inmunosupresivos tales como ciclosporinas; y otros agentes conocidos o convencionales utilizados en la terapia de sueño . Otros agentes administrados potencialmente con compuestos inmunomoduladores incluyen, pero no se limitan a: agentes antidepresivos tricíclicos, inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos, agentes antiepilépticos (gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramate) , agentes anti-arrítmicos, agentes del bloqueo de canal de sodio, inhibidores mediadores inflamatorios selectivos, agentes opioides o agentes de combinación. Sin limitarse por teoría, se cree que el uso combinado de tales agentes puede reducir o eliminar efectos adversos relacionados en algunos compuestos inmunomoduladores, por lo que se permite la administración de cantidades mayores de compuestos inmunomoduladores a pacientes y/o cumplimiento terapéutico incrementado del paciente. Se cree además que los compuestos inmunomoduladores pueden reducir o eliminar efectos adversos relacionados a algunos auxiliares de sueño convencionales, agentes inflamatorios o agentes neurológicos, por lo que se permite la administración de cantidades mayores de los agentes a pacientes y/o cumplimiento terapéutico incrementado del paciente. Tales efectos adversos incluyen, pero no se limitan a, sabor amargo, boca seca, agotamiento matinal, resaca matinal, dolor de cabeza, mareo, deterioro de las habilidades sicomotoras y adormecimiento. Aún otra modalidad de la invención abarca composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, estereoisomero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Se adaptan composiciones específicas para administración parenteral, oral o transdérmica . También abarcadas por la invención son formas de dosis unitarias únicas que comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención abarca también equipos los cuales comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo ingrediente o agente activo. 4.1 COMPUESTOS I MÜ OMODULADORES Los compuestos de la invención pueden adquirirse o prepararse comercialmente de acuerdo a los métodos descritos en las patentes o las publicaciones de patente descritas en la presente. Además, composiciones ópticamente puras pueden sintetizarse o analizarse asimétricamente utilizando agentes de análisis conocidos o columnas quirales así como otras técnicas de química orgánica sintética estándar. Los compuestos utilizados en la invención pueden incluir compuestos inmunomoduladores que son racémicos, estereoméricamente enriquecidos o esteroméricamente puros, y sales, solvatos, estereoisómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos utilizados en la invención son moléculas orgánicas pequeñas que tienen un peso molecular menor de aproximadamente 1,000 g/moles y no son proteínas, péptidos, oligonucleótidos, oligosacáridos u otras macromoléculas . Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otro modo, los términos "compuestos inmunomoduladores" e "IMiDs™" (Celgene Corporation) abarcan moléculas orgánicas pequeñas que inhiben marcadamente TNF-a, monocitos ILljS e IL12 inducidos por LPS, e inhibe parcialmente la producción de IL6. Los compuestos inmunomoduladores específicos se discuten posteriormente. TNF-a es una citoquina inflamatoria producida por macrófagos y monocitos durante inflamación aguda. TNF-a es responsable de un diverso rango de eventos de señalización dentro de las células. Sin limitarse por teoría, uno de los efectos biológicos ejercidos por los compuestos inmunomodul dores de la invención es la reducción de síntesis de TNF- . Los compuestos inmunomoduladores de la invención mejoran la degradación de A m de TNF-a. Además, sin limitarse por teoría, los compuestos inmunomoduladores utilizados en la invención pueden ser co-estimuladores potentes de células T e incrementar la proliferación celular dramáticamente en una manera dependiente de dosis. Los compuestos inmunomoduladores de la invención pueden tener también un efecto co-estimulador mayor en el subconjunto de células T CD8+ que en el subconjunto de células T CD4+. Además, los compuestos tienen de preferencia propiedades anti-inflamatorias y co-estimulan eficientemente células T. Además, sin limitarse por una teoría particular, los compuestos inmunomoduladores utilizados en la invención pueden ser capaces de actuar tanto directamente a través de la activación de citoquinas como directamente en linfocitos citolíticos naturales (WNK" ) e incrementar la capacidad de los linfocitos NK para producir citoquinas benéficas tales como, pero sin limitarse a IFN-?. Ejemplos específicos de compuestos inmunomoduladores, incluyen, pero no se limitan a derivados ciano y carboxi de estírenos sustituidos tales como aquellos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,929,117; 1-oxo-2- (2 , 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolinas y 1,3-dioxo-2- (2 , 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolinas tales como aquellas descritas en las Patentes Norteamericanas Nos . 5,874,448 y 5,955,476; las 2 - (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas tetra sustituidas descritas en la Patente Norteamericana No. 5,798,368; 1-oxo y 1, 3-dioxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas (por ejemplo, derivados 4-metilo de talidomida) , incluyendo, pero sin limitarse a aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,635,517, 6,476,052, 6,555,554 y 6,403,613; 1-oxo y 1,3-dioxoisoindolinas sustituidas en la posición 4 ó 5 del anillo indol (por ejemplo, ácido 4- (4-amino-l, 3-dioxoisoindolin-2-il) -4-carbamoilbutanoico) descrito en la Patente Norteamericana No. 6,380,239; isoindolin-l-ona e isoindolin-1,3-diona sustituida en la posición 2 con 2,6-dioxo-3-hidroxipiperidin-5-ilo (por ejemplo, 2- (2 , 6-dioxo-3-hidroxi-5-fluoropiperidin-5-il) -4-aminoisoindolin-l-ona) descrita en la Patente Norteamericana No. 6,458,810; una clase de amidas cíclicas no polipeptídicas descritas en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,698,579 y 5,877,200; aminotalidomida, así como análogos, productos de hidrólisis, metabolitos, derivados y precursores de aminotalidomida y 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) ftalimidas sustituidas y 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindoles sustituidos tales como aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos . 6,281,230 y 6,316,471; y compuestos isoindol-imida tales como aquellos descritos en la Solicitud de Patente Norteamericana No. 09/972,487 presentada el 5 de octubre del 2001, la Solicitud de Patente Norteamericana No. 10/032,286 presentada el 21 de diciembre del 2001, y la Solicitud Internacional No. PCT/US01/50401 (Publicación Internacional No. O 02/059106) . Las totalidades de cada una de las patentes y solicitudes de patente identificadas en la presente se incorporan en la presente para referencia. Los compuestos inmunomoduladores no incluyen talidomida. Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención incluyen, pero no se limitan a, 1-oxo y 1,3-dioxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas sustituidas con amino en el anillo benzo como se describe en la Patente Norteamericana No. 5,635,517 la cual se incorpora en la presente para referencia. Estos compuestos tienen la estructura I : en los cuales uno de X e Y es C=0, el otro de X e Y es C=0 o CH2 y R2 es hidrógeno o alquilo inferior, en particular metilo. Los compuestos inmunomoduladores específicos incluyen, pero no se limitan a: 1-oxo-2 - (2 , 6-dioxopiperidin-3 -il) -4-aminoisoindo1ina l-oxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -5-aminoisoindo1ina; l-oxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -6-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -7-aminoisoindolina; 1, 3-dioxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -4-aminoisoindolina; y 1, 3-dioxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -5-aminoisoindolina . Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pertenecen a una clase de 2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) ftalimidas sustituidas y 2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindoles sustituidos, tales como aquellas descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,281,230; 6,316,471; 6,335,349; y 6,476,052; y la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US97/13375 (Publicación Internacional No. WO 98/03502) , cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en los cuales: uno de X e Y es C=0 y el otro de X e Y es C=0 o CH2; (i) cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2,R3 y R4 es -NHR5 y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo o halo; siempre y cuando R6 sea diferente del hidrógeno si X e Y son C=0 e (i) cada uno de R1, R2, R3 y R4 sea fluoro o (ii) uno de R1, R2, R3 ó R4 sea amino. Los compuestos representativos de esta clase son de las fórmulas : en donde R1 es hidrógeno o metilo. En una modalidad separada, la invención abarca el uso de formas enantioméricamente puras (por ejemplo, enantiómeros (R) o (S) ópticamente puros) de estos compuestos. Aún otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pertenecen a una clase de isoindol -imidas descritas en las Publicaciones de Solicitud de Patente Norteamericanas Nos. US 2003/0096841 y US 2003/0045552, y la Solicitud Internacional No. PCT/US01/50401 (Publicación Internacional No. WO 02/059106) , cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula II: y sales, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diastereómeros, racematos y mezclas de estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : uno de X e Y es C=0 y el otro es CH2 o C=0; R1 es H, alquilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, bencilo, arilo, alquilo de C0-C4-heterocicloalquilo de C -C6, alquilo de C0-C4-heteroarilo de C2-C5, C(0)R3, C (S) R3 , C (O) OR , alquilo de Ci-C8-N(R6)2, alquilo de QL-CS-OR5, alquilo de Ci-C8-C (O) OR5, C(0)NHR3, C(S)NHR3, C (0) NR3R3' , C (S) NR3R3' o alquilo de Ci-Ca-0C0)R5; R2 es H, F, bencilo, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8 o alquinilo de C2-C8; R3 y R3' son independientemente alquilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, bencilo, arilo, alquilo de C0~C4-heterocicloalquilo de Ci-C3, alquilo de C0-C -heteroarilo de C2-C5, alquilo de C0-C8-N (R6) 2, alquilo de Ci-Ca-OR5, alquilo de Ci-C8-C (O) OR5 , alquilo de Cx-C8-OCO)R5 o C(0)OR5; R4 es alquilo de Cx-Cs, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, alquilo de CX-C -0R5, bencilo, arilo, alquilo de C0-C4-heterocicloalquilo de C±- ¿ o alquilo de C0-C4-heteroarilo de C2-C5; R5 es alquilo de Cx-Cñ, alquenilo de C2-C8/ alquinilo de C2-C8, bencilo, arilo o heteroarilo de C2-C5; cada caso de R6 es independientemente H, alquilo de Ci-C8/ alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, bencilo, arilo, heteroarilo de C2-C5 o alquilo de C0-C8-C (O) OR5 o los grupos Rs pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo; n es 0 ó 1; y * representa un centro de carbono quiral . En los compuestos específicos de la fórmula II, cuando n es 0 entonces R1 es cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, bencilo, arilo, alquilo de C0-C4-heterocicloalquilo de Ci-Cg, alquilo de C0-C4-heteroarilo de C2-C5, C(0)R3, C(0)OR4, alquilo de Ci-C8-N (R6) 2, alquilo de Cx-C8-OR5, alquilo de Ci-C8-C (0) OR5 , C(S)NHR3 o alquilo de Ci-C8-0C0)R5; R2 es H o alquilo de Ci-C8; y R3 es alquilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, bencilo, arilo, alquilo de C0-C4-heterocicloalquilo de x-C5f alquilo de C0-C - eteroarilo de C2-C5, alquilo de C5-C8-N ( 6) 2 ; alquilo de C0-C8- H-C(0)0-R5; alquilo de Ci-C8-OR5, alquilo de Cx-C8-C (O) OR5, alquilo de Ci-C8-0 (CO) R5 , o C(0)OR5; y las otras variables tienen las mismas definiciones . En otros compuestos específicos de la fórmula II, R2 es H o alquilo de C1-C4. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es alquilo de Ci-C8 o bencilo. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es H , alquilo de QL - CS, bencilo, CH2OCH3 , CH2CH2OCH3 / o en donde Q es 0 o S, y cada caso de R7 es independientemente H, alquilo de Cx-C8, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, bencilo, arilo, halógeno, alquilo de C0-C4-heterocicloalquilo de Ci-C6/ alquilo de C0-C4-heteroarilo de C2-C5, alquilo de C0-C8-N (R6) 2, alquilo de Ci-Ca-OR5, alquilo de Ci-C8-C (0) OR5, alquilo de Ci-C8-0 (CO) R5 o C(0)OR5, o casos adyacentes de R7 pueden tomarse juntos para formar un anillo alquilo o arilo bicíclico. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es C(0)R3. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R3 es alquilo de C0~C4-heteroarilo de C2-C5/ alquilo de Ci-Ca, arilo, o alquilo de C0-C-OR5. En otros compuestos específicos de la fórmula II, heteroarilo es piridilo, furilo o tienilo. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es C(0)0R4. En otros compuestos específicos de la fórmula II, el H de C (O) HC (O) puede reemplazarse con alquilo de Cx-C-i, arilo o bencilo. Ejemplos adicionales de los compuestos en esta clase incluyen, pero no se limitan a: [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il-l, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilmetil] -amida; ter-butiléster del ácido (2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il-1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-imetil) -carb mico; 4- (aminometil-2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) -isoindolin-1 , 3 -diona; N- (2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il-l, 3-dioxo-2 , 3-di idro-líT-isondol-4-ilmetil-acetamida; N-{ (2- (2 , 6-dioxo (3 -piperidil) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) metil }ciclopropil-carboxamida; 2-cloro-N-{ (2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -1 , 3-dioxoisoindolin-4-il) metil }acetamida; N- (2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -1,3-dioxoisoindolin-4-il-3 -piridilcarboxamida; 3- {l-oxo-4- (bencilamino) isoindolin-2-il }piperidin-2 , 6-diona; 2- (2,6-dioxo (3-piperidil) ) -4- (bencilamino) isoindolin-1, 3-diona; N-{ (2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -1 , 3 -dioxoisoindolin-4-il) metil }propanamida; N-{ (2 - (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}-3-piridilcarboxamida; N-{ (2- (2,6-dioxo (3-piperidil) -1, 3 -dioxoisoindolin-4-il) metil}heptanamida; N- { (2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -1,3-dioxoisoindolin-4-il) metil} -2-furilcarboxamida; acetato de {N- (2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) carbamoil}metilo; N- (2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) pentanamida; N- (2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -1 , 3-dioxoisoindolin-4-il) -2-tienilcarboxamida; N-{ [2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3 -dioxoisoindolin-4-il] metil} (butilamino) carboxamida; N-{ [2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -1 , 3 -dioxoisoindolin-4-il] metil} (butilamino) carboxamida; N- { [2- (2 , 6-dioxo (3 -piperidil) ) -1, 3 -dioxoisoindolin- -il] metil} (octilamino) carboxamida; y N- { [2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3 -dioxoisoindolin-4-il] metil} (bencilamino) carboxamida. Aún otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pertenecen a una clase de isoindol-imidas descritas en las Publicaciones de Solicitud de Patente Norteamericanas Nos. US 2002/0045643, la Publicación Internacional No. WO 98/54170 y la Patente Norteamericana No. 6,395,754, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula III: y sales, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diastereómeros, racematos y mezclas de estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : uno de X e Y es C=0 y el otro es C¾ o C=0; R es H o CH2OCOR' ; (i) cada uno de R1, R2, R3 o R4, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3 o R4 es nitro o -NHR5 y el resto de R1, R2, R3 o R4 son hidrógeno . R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 carbonos R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro o fluoro; R' es R7-CHR10-N(R8R9) ; R7 es m-fenileno o p-fenileno o -CnH2n- en el cual n tiene un valor de 0 a 4; cada uno de R8 y R9 tomado independientemente del otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH2CH2X1CH2CH2 - en el cual Xx es -0-, -S-, o -NH-; R10 es hidrógeno, alquilo de 8 átomos de carbono, o fenilo; y * representa un centro de carbono quiral . Otros compuestos representativos son de la fórmula: en donde : uno de X e Y es C=0 y el otro de X e Y es C=0 o CH2; (i) cada uno de R1, R2, R3 o R4, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es -NHR5 y el resto de R1, R2 , R3 y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro o fluoro; R7 es m-fenileno o p-fenileno o - (CnH2n) ~ en el cual n tiene un valor de 0 a 4; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2 1CH2CH2- en el cual X1 es -0-, -S-,o -NH-; R10 es hidrógeno, alquilo de 8 átomos de carbono, o fenilo . Otros compuestos representativos son de la fórmula: en los cuales : uno de X e Y es C=0 y el otro de X e Y es C=0 o C¾; cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es nitro o amino protegido y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno; y R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro o flúoro. Otros compuestos representativos son de la fórmula: en los cuales : uno de X e Y es C=0 y el otro de X e Y es C=0 o CH2; (i) cada uno de R1, R2, R3 o R4, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es - HR5 y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o CO-R7-CH (R10) NR8R9 en el cual cada uno de R7, R8,R9 y R10 es como se define en la presente; y Rs es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro o fluoro. Ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula : en los cuales: uno de X e Y es C=0 y el otro de X e Y es C=0 o CH2; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, cloro o fluoro; R7 es m-fenileno, p-fenileno o - (CnH2n) - en el cual n tiene un valor de 0 a 4 ; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2X1CH2CH2- en el cual X1 es -0-, -S- o -NH-; y R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o fenilo. Los compuestos inmunomoduladores preferidos de la invención son 4- (amino-2- (2 , 6-dioxo (3 -piperidil) -isoindolin-1,3-diona y 3 - (4-amino-l-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2 -il-piperidin-2 , 6-diona . Los compuestos pueden obtenerse a través de métodos sintéticos estándares, (véase por ejemplo, Patente Norteamericana No. 5,635,517, incorporada en la presente para referencia) . Los compuestos están disponibles a partir de Celgene Corporation, arren, NJ. 4- (Amino-2- (2 , 6-dioxo (3 -piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona tiene la siguiente estructura química: El compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoi dol-2-il-piperidin-2 , 6-diona tiene la siguiente estructura química : En otra modalidad, los compuestos inmunomoduladores específicos de la invención abarcan formas polimórficas de 3-(4-amino-l-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2 -il) -piperidin-2 , 6-diona tal como la Forma A, B, C, D, E, F, G y H, descritas en la solicitud provisional norteamericana No. 60/499,723 presentada el 4 de septiembre del 2003, y la solicitud no provisional norteamericana No. 10/934,863, presentada el 3 de septiembre del 2004, ambas de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Por ejemplo, la Forma A de la 3- (4-amino-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona es un material cristalino no solvatado que puede obtenerse a partir de sistemas de solvente no acuosos. La Forma A tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos significativos a aproximadamente 8, 14.5, 16, 17.5, 20.5, 24 y 26 grados 2?, y tiene una temperatura de fusión de calorimetría de barrido diferencial máxima de aproximadamente 270°C. La Forma A es débilmente o no higroscópica y parece ser la polimorfa anhidra más termodinámicamente estable de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2 -il) -piperidin-2 , 6-diona descubierta hasta el momento. La Forma B de la 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2 -il) -piperidin-2 , 6-diona es un material cristalino hemihidrato, puede obtenerse a partir de varios sistemas de solvente, incluyendo, pero sin limitarse a hexano, tolueno y agua. La Forma B tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos significativos a aproximadamente 16, 18, 22 y 27 grados 2?, y tiene endotermias desde la curva DSC de aproximadamente 146 y 268°C, las cuales son deshidratación identificada y la fusión por experimentos de microscopio de platina caliente. Estudios de interconversión muestran que la Forma B se convierte a la Forma E en sistemas de solvente acuosos, y se convierte a otras formas en acetona y otros sistemas anhidros. La Forma C de la 3- (4-amino-l-oxo-l, 3~dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona es un material cristalino hemisolvatado que puede obtenerse a partir de solventes tales como, pero sin limitarse a acetona. La Forma C tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos significativos a aproximadamente 15.5 y 25 grados 2T, y tiene una temperatura de fusión calorimétrica de barrido diferencial máxima de aproximadamente 269°C. La Forma C no es higroscópica debajo de aproximadamente 85% de RH, pero puede convertirse a la Forma B en humedades relativamente más elevadas . La Forma D de 3- (4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un polimorfo solvatado cristalino preparado a partir de una mezcla de acetonitrilo y agua. La Forma D tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos significativos a aproximadamente 27 y 28 grados 2?, y tiene una temperatura de fusión calorimétrica de barrido diferencial máxima de aproximadamente 270 °C. La Forma D es ya débilmente o no higroscópica, pero se convertirá normalmente a la Forma B cuando se acentúa a humedades relativas más elevadas. La Forma E de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona es un material cristalino deshidratado, que puede obtenerse al fluidizar 3- (4-amino-l-oxo-l,3-dihidro-isondol-2-il) -piperidin-2, 6-diona en agua y por una evaporación lenta de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona en un sistema de solvente con una relación de aproximadamente 9:1 de acetona : agua . La Forma E tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos significativos a aproximadamente 20, 24.5 y 29 grados 2?, y tiene una temperatura de fusión calorimétrica de barrido diferencial máxima de aproximadamente 269°C. La Forma E puede convertirse a la Forma C en un sistema de solvente de acetona y para la Forma G en un sistema de solvente THF. En los sistemas de solvente acuosos, la Forma E parece ser la forma más estable . Los experimentos de desolvatación realizados en la Forma E muestran que hasta el calentamiento a aproximadamente 125°C durante aproximadamente cinco minutos, la Forma E puede convertirse a la Forma B. En el calentamiento a 175°C durante aproximadamente cinco minutos, la Forma B puede convertirse a la Forma F. La Forma F de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona es un material cristalino no solvatado, que puede obtenerse a partir de la deshidratación de la Forma E. La Forma F tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos significativos a aproximadamente 19, 19.5 y 25 grados 2T y tiene una temperatura de fusión calorimétrica de barrido diferencial máxima de aproximadamente 269°C. La Forma G de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona es un material cristalino no solvatado que puede obtenerse a partir al fluidizar las formas B y E en un solvente tal como, pero sin limitarse a tetrahidrofurano (THF. La Forma G tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos significativos a aproximadamente 21, 23 y 24.5 grados 2T, y tiene una temperatura de fusión calorimétrica de barrido diferencial máxima de aproximadamente 267°C. La Forma H de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona es un material cristalino parcialmente hidratado (aproximadamente 0.25 moles) que puede obtenerse exponiendo la Forma E a 0% de humedad relativa. La Forma H tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos significativos a aproximadamente 15, 26 y 31 grados 2T, y tiene una temperatura de fusión calorimétrica de barrido diferencial máxima de aproximadamente 269°C. Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención incluyen, pero no se limitan a, l-oxo-2- (2 , 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3il) isoindolinas y l,3-dioxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolinas tales como aquellas descritas en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,874,448 y 5,955,476, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde Y es oxígeno o H2 y cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o amino. Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención incluyen, pero no se limitan a, las 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas tetra sustituidas descritas en la Patente Norteamericana No. 5,798,368, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención incluyen, pero no se limitan a, 1-oxo y 1,3-dioxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas descritas en la Patente Norteamericana No. 6,403,613, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en los cuales Y es oxígeno o H2, el primero de R1 y R2 es halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano o carbamoilo, el segundo de R1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano o carbamoilo, y R3 es hidrógeno, alquilo o bencilo. Los ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula: en donde el primero de R1 y R2 es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el cual cada alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo, el segundo de R1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino en el cual el alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el cual cada alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo, y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o bencilo. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, l-oxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3~il-4-metilisoindolina . Otros compuestos representativos son de la fórmula: en donde el primero de R1 y R2 es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, dialquiland.no en el cual cada alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo, el segundo de R1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino en el cual alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el cual cada alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, o carbamoilo y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o bencilo. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, l-oxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il~4-metilisoindolina . Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención incluyen, pero no se limitan a, 1-oxo y 1,3-dioxoisondolinas sustituidas en la posición 4 ó 5 del anillo indolina descrito en la Patente Norteamericana No. 6,380,239 y la Solicitud Norteamericana co-pendiente No. 10/900,270, presentada el 28 de julio de 2004, las cuales se incorporan en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en los cuales el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad (cuando n no es cero y R1 no es el mismo como R2) ; uno de X1 y X2 es amino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, o NH-Z, y el otro de X1 o X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2 independientemente del otro es hidroxi, o NH-Z; R3 es hidrógeno, alquilo de uno a seis carbonos, halo o haloalquilo; Z es hidrógeno, arilo, alquilo de uno a seis carbonos, formilo o acilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0 , 1 ó 2 ; siempre y cuando si X1 es amino, y n es 1 ó 2, entonces R1 y R2 no son hidroxi; y las sales de los mismos. Compuestos representativos adicionales son de la fórmula : en los cuales el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad cuando n no es cero y R1 no es R2; uno de X1 y X2 es amino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, o H-Z, y el otro de X1 o X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2 independiente del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo o hidrógeno; Z es hidrógeno, arilo o un alquilo o acilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0 , 1 ó 2. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, ácido 2- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il-4-carbamoil-butírico y ácido 4- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isondol-2-il) -4-carbamoil-butírico, los cuales tienen las siguientes estructuras, respectivamente, y sales, solvatos, profármacos y estereoisomeros farmacéuticamente aceptables de los mismos: Otros compuestos representativos son de la fórmula en los cuales el átomo de carbono designados C* constituye un centro de quiralidad cuando n no es cero y R1 no es R2; uno de X1 y X2 es amino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, o NH-Z, y el otro de X1 o X2 es hidrógeno, cada uno de R1 y R2 independiente del otro, es hidroxi o H-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo, o hidrógeno; Z es hidrógeno, arilo, o un alquilo o acilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2; y las sales de los mismos . Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, ácido 4-carbamoil-4- {4- [ (furan-2-il-metil) -amino] -1, 3-dioxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il}-butírico, ácido 4-carbamoil-2-{4- [ (furan-2-il-metil) -amino] -1,3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il} -butírico, ácido 2- {4- [ (furan-2-il-metil-amino] -1 , 3 -dioxo-1 , 3 -dihidro-isoindol-2 -il } -4-fenilcarbamoil-butírico y ácido 2- {4- [ (furan-2-il-metil) -amino] -1, 3-dioxo-1, 3 -dihidro-isoindol-2 -il} -pentandioico, los cuales tienen las siguientes estructuras, respectivamente, y sales, sol atos, profármacos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos: Otros ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula: en donde uno de X1 y X2 es nitro, o NH-Z y el otro de X1 o X2 es hidrógeno; cada uno de 1 y R2, independientemente del otro es hidroxi o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo o hidrógeno; Z es hidrógeno, fenilo, un acilo de uno a seis carbonos, o un alquilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2; siempre y cuando si uno de X1 y X2 es nitro, y n es 1 ó 2, entonces R1 y R2 son diferentes del hidroxi; y si -COR2 y -(CH2)nC0R1 son diferentes, el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad. Otros compuestos representativos son de la fórmula: en donde uno de X1 y X2 es alquilo de uno a seis carbonos ; cada uno de R1 y R2, independientemente del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo o hidrógeno,- Z es hidrógeno, fenilo, un acilo de uno a seis carbonos, o un alquilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0 , 1 ó 2 ; y si -COR2 y -(CH2)J1COR1 son diferentes, el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad. Aún otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención incluyen, pero no se limitan a, isoindolin-1-ona e isoindolin-1 , 3-diona sustituida en la posición 2 con 2 , 6-dioxo-3-hidroxipiperidin-5-ilo descrito en la Patente Norteamericana No. 6,458,810, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde: los átomos de carbono designados * constituyen centros de quiralidad; X es -C(0) - o -CH2~; R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o - HR3; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono 0 halógeno; y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido o sin sustituir con alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, fenilo, sustituido o sin sustituir con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, sustituido o sin sustituir con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o -COR4 en el cual R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido o sin sustituir con alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, fenilo, sustituido o sin sustituir con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o bencilo, sustituido o sin sustituir con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos de la invención pueden adquirirse o prepararse ya sea comercialmente de acuerdo a los métodos descritos en las patentes o publicación de patente descritas en la presente. Además, los compuestos ópticamente puros pueden sintetizarse o analizarse asimétricamente utilizando agentes de análisis conocidos o columnas quirales así como otras técnicas de química orgánica sintética estándares. Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales de adición base y ácido no tóxico del compuesto al cual se refiere el término. Sales de adición de ácido no tóxicas aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos o bases orgánicas o inorgánicas conocidas en la técnica, incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embólico, ácido enántico y similares. Los compuestos que son acídicos por naturaleza son capaces de formar sales con varias bases farmacéuticamente aceptables. Las bases que pueden utilizarse para preparar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de tales compuestos acldicos son aquellas que forman sales de adición base no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables tales como, pero sin limitarse a, sales de metal álcali y alcalinotérreo y en particular sales de calcio, magnesio, sodio o potasio. Las bases orgánicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, ?,?-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaina (N-metilglucamina, lisina y procaina. Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "solvato" significa un compuesto de la presente invención o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica del solvente enlazado por fuerzas intermoleculares no covalentes. En donde el solvente es agua, el solvato es un hidrato. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidizar o de otro modo hacer reaccionar bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de compuestos inmunomoduladores de la invención que comprenden porciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables , carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables , y análogos de fosfato biohidrolizable . Otros ejemplos de los profármacos incluyen derivados de compuestos inmunomoduladores de la invención que comprenden porciones -NO,-N02, -0N0, u -ON02.Los profármacos pueden prepararse normalmente utilizando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos en 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed. , 5a ed. 1995) y Design of Prodrugs (h. Bungaard ed. , Elselvier, New York 1985. Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, los términos "amida biohidrolizable", "éster biohidrolizable" , "carbamato biohidrolizable" , "carbonato biohidrolizable" , "ureido biohidrolizable", "fosfato biohidrolizable" significa una amida, éster, carbamato, carbonato, ureido o fosfato, respectivamente, de un compuesto que ya sea: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto, pero puede conferir hasta que las propiedades ventajosas del compuesto in vivo, tal como la absorción, duración de acción, o inicio de la acción; o 2) es inactivo biológicamente, pero se convierte in vivo al compuesto biológicamente activo. Ejemplos de ésteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, ésteres de alquilo inferior, ésteres de aciloxialquilo inferior (tal como ésteres de acetoxilmetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo y pivaloiloxietilo) , esteres de lactonilo (tal como esteres de ftalidilo y tioftalidilo) , esteres de alcoxiaciloxialquilo inferiores (tales como esteres de metoxicarbonil-oximetilo, etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarboniloxietilo, ésteres de alcoxialquilo, ésteres de colina y ésteres de alquilacilamin (tales como ésteres de acetamidometilo) . Ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilamidas inferiores, a-aminoácido aminas, alcoxiacilamidas y alguilaminoalquilcarbonilamidas . Ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas y poliéter aminas. Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "estereoisómero" abarca todos los compuestos enantiomérica/estereoméricamente puros y enantiomérica/estereoméricamente enriquecidos de esta invención. Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoméricamente puro" o "enantioméricamente puro" significa que un compuesto comprende un estereoisómero y está sustancialmente libre de su contra estereoisómero o enantiómero. Por ejemplo, un compuesto es estereomérica o enantioméricamente puro cuando el compuesto contiene 80%, 90% ó 95% o más de un estereoisómero y 20%, 10% ó 5% o menos del contra estereoisómero . En ciertos casos, un compuesto de la invención se considera ópticamente activo o estereomérica/enantioméricamente puro (es decir, sustancialmente la forma R o sustancialmente la forma S) con respecto a un centro quiral cuando el compuesto es aproximadamente 80% ee (exceso enantiomérico o mayor, de preferencia igual a, o mayor de 90% ee con respecto a un centro quiral particular, y más preferiblemente 95% ee con respecto a un centro quiral particular. Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoméricamente enriquecido" o "enantioméricamente enriquecido" abarca mezclas racémicas asi como otras mezclas de estereoisómeros de los compuestos de esta invención (por ejemplo, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 y 70/30. Varios compuestos inmunomoduladores de la invención contienen uno o más centros quirales, y pueden existir como mezclas racémicas de los enantiómeros o mezclas de diastereómeros . Esta invención abarca el uso de formas estereoméricamente puras de tales compuestos, así como el uso de mezclas de aquellas formas. Por ejemplo, las mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de los compuestos inmunomoduladores particular de la invención pueden utilizarse en métodos y composiciones de la invención. Estos isómeros pueden sintetizarse asimétricamente o analizarse utilizando técnicas estándares tales como columnas quirales o agentes de análisis guiral . Véase, por ejemplo, Jacgues, J. , et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981; Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977; Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill , NY, 1962; y Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972. Se debe observar que si existe una discrepancia entre una estructura descrita y un nombre dado de esa estructura, la estructura descrita va a conferir más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica con por ejemplo, líneas negras o trazadas, la estructura o porción de la estructura van a interpretarse como abarcando todos los estereoisómeros de ésta. 4.2 SEGUNDOS INGREDIENTES O AGENTES ACTIVOS Como se discute anteriormente, un segundo ingrediente o agente activo puede utilizarse en los métodos y composiciones de la invención junto con un compuesto inmunomodulador . Ejemplos incluyen agentes convencionales utilizados para tratar o manejar sueño disfuncional. Segundos agentes activos específicos estimulan también la división y diferenciación de progenitores de eritroida comprometido en células in vitro o in vivo. En una modalidad, el segundo ingrediente o agente activo es un agente antidepresivo tricíclico, un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo, un agente antiepiléptico (gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramate) , un agente anti-arrítmico, un agente de bloqueo del canal de sodio, un inhibidor mediador inflamatorio selectivo, un agente opioide, un segundo compuesto inmunomodulador o un agente de combinación. En una modalidad preferida, el segundo ingrediente o agente activo es Neurontin, oxycontin, morfina o topiramate . En otra modalidad preferida, el segundo ingrediente o agente activo es un antidepresivo tricíclico tal como amitriptilina o nortriptilina o carbamazepina. En otra modalidad, el segundo ingrediente o agente activo es un agonista o antagonista de la dopamina, tal como, pero sin limitarse a Levodopa, L-DOPA, cocaína, cc-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, diclorhidrato de pramipexol, ropinorol, clorhidrato de amantadina, clorhidrato de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR o Symmetrel . En otra modalidad, el segundo ingrediente o agente activo es un inhibidor ???, por ejemplo, pero sin limitarse a iproniazid, clorgilina, fenelzina e isocarboxazida . En otra modalidad, el segundo ingrediente o agente activo es un inhibidor COMT, por ejemplo, pero sin limitarse a tolcapone y entacapone. En otra modalidad, el segundo ingrediente o agente activo es un inhibidor de colinesterasa, por ejemplo, pero sin limitarse a salicilato de fisostigmina, sulfato de fisostigmina, bromuro de fisostigmina, bromuro de neostigmina, metilsulfato de neostigmina, cloruro de ambenonima, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, diacetil monoxima, endrofonio, piridostigmina y demecarium. En aún otra modalidad, el segundo ingrediente o agente activo es un agente anti-inflamatorio, incluyendo, pero sin limitarse a naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco de potasio, celecoxib, sulindac, oxaproxin, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, RH0-D Inmune Globulina, micofenilato mofetilo, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindac, ácido mefenámico, meclofenamato de sodio, tolmetina, ketorolaco, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozin, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazone, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato de sodio de oro, auranofin, metotrexato, colquicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona o betametasona y otros glucocorticoides. En aún otra modalidad, el segundo ingrediente o agente activo es un agente antiemético, por ejemplo, pero sin limitarse a metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetil-leucin monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilone, oxiperndil, pipamazina, scopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol , trietilperazina, tioproperazina, tropisetron y mezclas de los mismos. 4.3 MÉTODOS DE TRATAMIENTO Y MANEJO Los métodos de esta invención abarcan métodos para tratar, prevenir o manejar sueño disfuncional. Los métodos de esta invención abarcan también métodos para tratar, prevenir o manejar sueño disfuncional asociado con una condición neurológica o inflamatoria crónica. El sueño disfuncional y trastornos del suelo incluyen, pero no se limitan a, ronquidos, apnea del sueño, insomnio, narcolepsia, síndrome de piernas inquietas, terrores de sueño, sonambulismo y comer mientras duerme . Las condiciones neurológicas o inflamatorias crónicas, incluyen, pero no se limitan a, síndrome de dolor regional complejo, dolor de espalda baja crónico, dolor músculo-esquelético, artritis, radiculopatía, dolor asociado con cáncer, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor visceral, dolor de vejiga, pancreatitis crónica, neuropatías (diabética, post-herpética, traumática o inflamatoria) y trastornos neurodegenerativos tales como Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, Enfermedad de Huntington, bradiquinesia; rigidez muscular; temblor parkinsoniano; andar parkinsoniano; paralización de movimiento; depresión; memoria duradera defectuosa; síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS; demencia; inestabilidad postural; trastornos hipocinéticos ; trastornos de sinucleina; atrofias del sistema múltiple; degeneración estriatonigral ; atrofia olivopontocerebelar; síndrome de Shy-Drager, enfermedad de neurona motora con características parkinsonianas; demencia por cuerpos de Lewy; trastornos de patología Tau; parálisis supranuclear progresiva; degeneración coticobasal; demencia frontotemporal ; trastornos de patología amiloide; deterioro ligero cognitivo; enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo; enfermedad de Wilson; enfermedad de Hallervorden-Spatz ; enfermedad de Chediak-Hagashi ; ataxia espinocerebelar SCA-3; parkinsonismo por distonia enlazada a X; enfermedad del prión; trastornos hipercinéticos ; corea; mal de Parkinson; temblores por distonia; Esclerosis externa Amiotrófica (ALS; trauma del SNC y mioclonia. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otro modo, el término "asociado con" significa que ciertas enfermedades, condiciones trastornos, disfunciones o fenómenos biológicos son (a) provocados por, (b) incidentes a, (c) a causa de, (d) síntomas de, (e) indicados por, o (f) en cualquier otro modo relacionados a ciertas otras enfermedades, condiciones, trastornos, disfunciones, o fenómenos biológicos . Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otro modo, el término "sueño disfuncional" se refiere a cualquier trastorno del sueño tal como ronquidos, apnea del sueño, insomnio, narcolepsia, síndrome de piernas inquietas, terrores del sueño, sonambulismo o comer mientras duerme . Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otro modo, el término "tratar" se refiere a la administración de una composición después del inicio de los síntomas del sueño disfuncional, de preferencia sueño disfuncional asociado con una o más condiciones o trastornos neurológicos o inflamatorios crónicos . Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otro modo, el término "prevenir" se refiere a la administración antes del inicio de los síntomas, particularmente a pacientes con riesgo de sueño disfuncional, de preferencia sueño disfuncional asociado con una o más condiciones neurologicas o inflamatorias crónicas. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "manejar" abarca prevenir la recurrencia de síntomas de sueño disfuncional en un paciente así como mejorar el tiempo de inicio del sueño, la duración del sueño, la calidad del sueño o mejorar la capacidad al despertarse sintiéndose renovado después de una noche de sueño . Los métodos abarcados por esta invención comprenden administrar un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente (por ejemplo un ser humano) que sufre o probablemente sufre de sueño disfuncional . Otro método comprende administrar 1) un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y 2) un segundo agente activo o ingrediente activo. Ejemplos de los segundos agentes activos se describen también en la presente {véase por ejemplo, la sección 4.2). La administración del compuesto inmunomodulador y los segundos agentes activos a un paciente pueden ocurrir simultánea o secuencialmente por la misma o diferentes rutas de administración. La adecuación de una ruta particular de administración empleada para un agente particularmente activo dependerá del agente activo mismo (por ejemplo, si puede administrarse oralmente sin descomponerse antes de entrar a la corriente sanguínea) y la enfermedad que se trata. Una ruta preferida de administración para el compuesto inmunomodulador es oral . Las rutas preferidas de administración para los segundos agentes o ingredientes activos de la invención se conocen por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Véase por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (57a ed. , 2003). En una modalidad de la invención, un compuesto inmunomodulador se administra oralmente y en una dosis diaria única o dividida en una cantidad desde aproximadamente 0.10 a aproximadamente 150 mg/día. En una modalidad, la 3- (4-amino-1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona se administra en una cantidad desde aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg por día, o alternativamente desde aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg cada día alterno.
En otra modalidad, la 4- (amino) -2 - (2 , 6-dioxo- (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona se administra en una cantidad desde aproximadamente 0.10 a aproximadamente 1 mg por día, o alternativamente desde aproximadamente 0.10 a aproximadamente 5 mg cada dia alterno. En una modalidad de la invención, la 3- (4-amino-l-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2 -il) -piperidin-2, 6-diona se administra oralmente y en una dosis diaria única o dividida en una cantidad desde aproximadamente 0.10 a aproximadamente 150 mg/día. En una modalidad particular, la 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona se administra en una cantidad desde aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1-10, 3-7 o 4-6 mg/día. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador se administra junto con el segundo agente activo. El segundo agente activo se administra oral, intravenosa o subcutáneamente y una vez o dos veces al día en una cantidad desde aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, desde aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, desde aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o desde aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico utilizado, el trastorno que se trata o maneja, la severidad y estado del sueño disfuncional, y la o las cantidades de un compuesto inmunomodulador y cualesquiera agentes activos adicionales opcionales administrados al mismo tiempo al paciente. En ciertas modalidades, los agentes profilácticos o terapéuticos de la invención se administran cíclicamente a un paciente. La terapia cíclica implica la administración de un primer agente durante un periodo de tiempo, seguida por la administración del agente y/o el segundo agente durante un periodo de tiempo y la repetición de esta administración secuencial . La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evita o reduce los efectos secundarios de una de las terapias y/o mejora la eficacia del tratamiento. En una modalidad preferida, los agentes profilácticos o terapéuticos se administran en un ciclo de aproximadamente 24 semanas, aproximadamente una vez o dos veces al día. Un ciclo puede comprender la administración de un agente terapéutico o profiláctico y al menos uno (1) o tres (3) semanas de descanso. El número de ciclos administrados es desde aproximadamente 1 a aproximadamente 12 ciclos, más normalmente desde aproximadamente 2 a aproximadamente 10 ciclos, y más normalmente desde aproximadamente 2 a aproximadamente 8 ciclos. 4.4 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIS UNITARIAS ÚNICAS Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse en la preparación de formas de dosis unitarias únicas individuales. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención pueden comprender además uno o más excipientes . Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención pueden comprender también uno o más ingredientes activos adicionales. Consecuentemente, las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención comprenden los ingredientes activos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo ingrediente o agente activo. Ejemplos de ingredientes activos adicionales opcionales se describen en la presente (véase por ejemplo, la sección 4.2) . Las formas de dosis unitarias únicas de la invención son adecuadas para administración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal, o parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección por bolo, intramuscular o intraarterial) , transdérmica o transcutánea a un paciente. Los ejemplos de formas de dosis incluyen, pero no se limitan a, : tabletas; rombos; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica suave; obleas; trociscos; pastillas; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo, rocíos o inhaladores nasales) ; geles; formas de dosis líquidas adecuadas para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones líquidas de agua en aceite) , soluciones, y elíxires; formas de dosis líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosis líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente . La composición, modo y tipo de formas de dosis de la invención variarán normalmente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosis utilizada en el tratamiento agudo de una disfunción del sueño puede contener cantidades mayores de uno o más de los ingredientes activos, ésta comprende más de una forma de dosis utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De modo similar, una forma de dosis parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los ingredientes activos, ésta comprende más de una forma de dosis oral utilizada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en las cuales las formas de dosis específicas abarcadas por esta invención variarán desde una a la otra serán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica. Véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing, Easton PA (1990) . Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis típicas comprenden uno o más excipientes . Los excipientes adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de farmacia, y ejemplos no limitantes de excipientes adecuados se proporcionan en la presente . Si un excipiente particular es adecuado para la incorporación dentro de una composición farmacéutica o forma de dosis depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse al modo en el cual la forma de dosis se administrará a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosis orales tales como tabletas pueden contener excipientes no adecuados para uso en formas de dosis parenterales . La adecuación de un excipiente particular puede depender también de los ingredientes activos específicos en la forma de dosis. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos puede acelerarse por algunos excipientes tales como lactosa, o cuando se exponen al agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada. Consecuentemente, esta invención abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosis que contienen poca, si la hay, lactosa diferente de mono o disacáridos. Como se utiliza en la presente, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para incrementar sustancialmente la velocidad de degradación de un ingrediente activo . Las composiciones libres de lactosa de la invención pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la técnica y se listan, por ejemplo, en la U.S. Phar acopeia (USP) 25-NF20 (2002) . En general, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/relleno y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosis libres de lactosa preferidas comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pre-gelatinizado y estearato de magnesio. Esta invención abarca además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosis que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo 5%) se acepta ampliamente en las técnicas farmacéuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como vida de anaquel o la estabilidad de la formulación con el tiempo. Véase por ejemplo, Jens T., Carstensen, Drug Stability: Principies & Pra.ct.ice, 2a edición., Marcel Dekker, Y, NY, 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. De este modo, el efecto del agua en una formulación puede ser de mayor importancia ya que la humedad y/o la saturación se encuentran comúnmente durante la fabricación, manejo, empaquetado, almacenamiento, embarque y uso de formulaciones. Las composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosis de la invención pueden prepararse utilizando ingredientes anhidros o que contienen humedad baja y condiciones de humedad baja o saturación baja. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferiblemente anhidras si el contacto sustancial se espera con la saturación y/o humedad durante la fabricación, empaquetado y/o almacenamiento . Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de manera que se mantiene su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se empacan de preferencia utilizando materiales conocidos para evitar la exposición al agua de manera que pueden incluirse en equipos de formulario adecuados. Ejemplos de empaquetado adecuado incluyen, pero no se limitan a, láminas selladas herméticamente, plásticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, frascos), empaques de ampollas, y empaques de cintas adhesivas. La invención abarca además composiciones farmacéuticas y formas de dosis que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad por la cual un ingrediente activo se descompondrá. Tales compuestos, los cuales se refieren en la presente como "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sal. Como las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de los ingredientes activos en una forma de dosis pueden diferir dependiendo de los factores tales como, pero sin limitarse a la ruta por la cual va a administrarse a los pacientes. Sin embargo, las formas de dosis típicas de la invención comprenden 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona o 4- (amino) -2- (2 , 6-dioxo- (3-piperidil) ) -isoindolin-1 , 3-diona o una sal, solvato, hidrato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 0.1, 1, 2, 5, 7.5,10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 o 200 mg. En una modalidad específica, una forma de dosis preferida comprende 3- (4-amino-l-oxo-l , 3~dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona en una cantidad de aproximadamente 5, 10, 25 ó 50 mg. En otra modalidad específica, una forma de dosis preferida comprende 4- (amino) -2- (2 , 6-dioxo- (3-piperidil) ) -isoindol-1, 3-diona en una cantidad de aproximadamente 1, 2, 5, 10, 25 ó 50 mg. Las formas de dosis normales comprenden el segundo ingrediente activo en una cantidad de 1 a aproximadamente 1000 mg, desde aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, desde aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o desde aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg . Por supuesto, la cantidad específica del segundo ingrediente activo dependerá del agente especifico utilizado, el tipo de enfermedades o condiciones que se tratan o manejan, y las cantidades de 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) piperidin-2 , 6-diona, 4- (amino) -2- (2 , 6-dioxo- (3-piperidil) ) soindolin-1 , 3-diona y cualesquiera agentes activos adicionales opcionales al mismo tiempo administrados al paciente. 4.4.1 FORMAS DE DOSIS ORALES Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para administración oral pueden presentarse en formas de dosis discretas, tales como, pero sin limitarse a tabletas (por ejemplo, tabletas masticables) , rombos, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes saborizados) . Tales formas de dosis contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y pueden prepararse por métodos de farmacia bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Véase generalmente, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing, Easton PA (1990) . Las formas de dosis orales típicas de la invención se preparan al combinar los ingredientes activos en una mezcla intima con al menos un excipiente de acuerdo a técnicas de compuesto farmacéuticas convencionales. Los excipientes pueden tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para uso en formas de dosis líquidas orales o en aerosol incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes adecuados para uso en formas de dosis orales sólidas (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas y rombos) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosis orales más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse por técnicas acuosas o no acuosas estándares . Tales formas de dosis pueden prepararse por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosis se preparan al mezclar uniforme e íntimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego formando el producto dentro de la presentación deseada si es necesario. Por ejemplo, una tableta puede prepararse por compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, mezclados opcionalmente con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden hacerse al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humectado con un diluyente líquido inerte. Ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en formas de dosis orales de la invención incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenos, desintegrantes y lubricantes . Los aglutinantes adecuados para uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosis incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tal como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio) , polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y mezclas de las mismas.
Formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) y mezclas de los mismos. Un aglutinante especifico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio vendida como AVICEL RC-581. Excipientes o Aditivos anhidros o de humedad baja adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Almidón 1500 LM. Ejemplos de rellenos adecuados para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o relleno en las composiciones farmacéuticas de la invención se presenta normalmente desde aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosis. Se utilizan desintegrantes en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante pueden desintegrarse en el almacenamiento, mientras aquellas que contienen muy poco pueden no desintegrarse en una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. De este modo, una cantidad suficiente de desintegrante que puede ni ser tanto ni tan poco para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos debe utilizarse para formar formas de dosis orales sólidas de la invención. La cantidad de desintegrante utilizado varía con base en el tipo de formulación, y es fácilmente discernible para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso del desintegrante, de preferencia desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso del desintegrante . Los desintegrantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscaramelosa de sodio, crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos. Los lubricantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol , otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maiz y aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co . , de Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co., de Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co . , de Boston, MA) y mezclas de los mismos. Si se utilizan del todo, los lubricantes se utilizan normalmente en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosis dentro de las cuales se incorporan . Una forma de dosis oral sólida preferida de la invención comprende un compuesto inmunomodulador, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal y gelatina.
FORMAS DE DOSIS DE LIBERACIÓN RETARDADA Los ingredientes activos de la invención pueden administrarse por medio de liberación controlada o por dispositivos de suministro que son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,845,770, 3,916,899, 3,536,809, 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 y 5,733,566, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Tales formas de dosis pueden utilizarse para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes utilizando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles , membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multi-capa, microparticulas , liposomas, microesferas , o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en diversas proporciones . Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, incluyendo aquellas descritas en la presente, pueden seleccionarse fácilmente para uso con los ingredientes activos de la invención. La invención abarca de este modo formas de dosis unitarias únicas adecuadas para administración oral tales como, pero sin limitarse a tabletas, cápsulas, cápsulas de gelatina y obleas que se adaptan para liberación controlada. Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un propósito común para mejorar terapia de fármacos sobre lo conseguido por sus contrapartes no controladas . De modo ideal , el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia de fármaco que se emplea para curar o controlar la condición en una cantidad mínima de tiempo. Ventajas de formulaciones de liberación controlada incluyen una actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosis reducida y cumplimiento terapéutico incrementado del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para afectar el tiempo de inicio de acción u otras características, tales como niveles sanguíneos del fármaco y pueden de este modo afectar la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos) . Las formulaciones de liberación más controladas se diseñan para liberar inicialmente una cantidad del fármaco (ingrediente activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y la liberación gradual y continuamente de otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo extendido de tiempo. Con el fin de mantener este nivel constante del fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse desde la forma de dosis a una velocidad que reemplazará la cantidad del fármaco que se metaboliza y se excreta a partir del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse por varias condiciones incluyendo, sin limitarse a, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones o compuestos fisiológicos. 4.4.3 FORMAS DE DOSIS PARENTERALES Las formas' de dosis parenterales pueden administrarse a pacientes por varias rutas incluyendo, pero sin limitarse a subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección de bolo) , intramuscular e intra-arterial . Debido a su administración de defensas naturales a pacientes normalmente con derivaciones contra contaminantes, formas de dosis parenterales son de preferencia estériles o capaces de esterilizarse antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosis parenterales incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos deshidratados listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones. Vehículos adecuados que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosis parenterales de la invención son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero sin limitarse a alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol ; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente pueden también incorporarse dentro de las formas de dosis parenterales de la invención. Por ejemplo, se podría utilizar ciclodextrina y sus derivados para incrementar la solubilidad de un compuesto inmunomodulador. 4.4.4 FORMAS DE DOSIS TÓPICA Y MUC0SAL Las formas de dosis tópica y mucosal de la invención incluyen, pero no se limitan a, rocíos, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas por un experto en la técnica. Véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a ediciones, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); e introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a edición, Lea & Febiger, Philadelphia (1985) . Las formas de dosis adecuadas para tratar tejidos mucosales dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales. Excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosis tópica y mucosal abarcadas por esta invención son bien conocidos por aquellos expertos en las técnicas farmacéuticas, y dependen de su tejido particular al cual una composición farmacéutica dada o forma de dosis se aplicará. Con ese hecho en mente, excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol , propilenglicol , butan-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos para formar soluciones, emulsiones o geles, los cuales no son tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Los hidratantes o humectantes pueden agregarse también a composiciones farmacéuticas y formas de dosis si se desea. Ejemplos de tales ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remingto 's Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a ediciones, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990) . El pH de una composición farmacéutica o forma de dosis puede ajustarse también para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. De modo similar, la polaridad de un portador solvente; su resistencia iónica, o tonicidad pueden ajustarse para mejorar el suministro. Los compuestos tales como estearatos pueden agregarse también a composiciones farmacéuticas o formas de dosis para alterar ventajosamente las propiedades hidrofílicas o lipofílicas de uno o más ingredientes activos de manera que se mejora el suministro. En este sentido, los estearatos pueden servir como un vehículo lípido para la formulación, como un agente emulsificante o agente tensioactivo, y como un agente que mejora el suministro o que mejora la penetración. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos pueden utilizarse para ajustar además las propiedades de la composición resultante. 4.4.5 EQUIPOS Normalmente, los ingredientes activos de la invención no se administran de preferencia a un paciente al mismo tiempo o por la misma ruta de administración. Esta invención abarca por lo tanto equipos los cuales, cuando se utilizan por el practicante médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingredientes activos a un paciente. Un equipo típico de la invención comprende una forma de dosis de un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Los equipos abarcados por esta invención pueden comprender además ingredientes activos adicionales. Ejemplos de ingredientes activos adicionales incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la presente (véase por ejemplo, la sección 4.2) .
Equipos de la invención pueden comprender además dispositivos que se utilizan para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringas, bolsas de goteo, parches e inhaladores . Los equipos de la invención pueden comprender además vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en una forma sólida que debe reconstituirse para administración parenteral, el equipo puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en el cual el ingrediente activo puede disolverse para formar una solución estéril libre de partículas que es adecuada para administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitarse a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero sin limitarse a alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol ; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
. EJEMPLOS Los siguientes estudios se pretenden para ilustrar además la invención sin limitar su alcance. .1 EJEMPLO 1: EFECTOS EN EL EEG DEL SUEÑO DE RATAS Este ejemplo se diseña para demostrar los efectos de la 3- (4-amino-l-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2,6-diona en el EEG de sueño de la rata. Los animales son ratas macho Sprague-Dawley de 250-275 gramos, a quienes se les implantaron quirúrgicamente electrodos de EEG corticales de tornillo de acero inoxidable y electrodos de EMG de nuca de acero inoxidable al menos una semana antes del registro. Los registros de una hora de duración, se realizan a las 8:00 p.m. con las luces encendidas, utilizando un polígrafo calibrado a 50 µ. V/10 mm. y una velocidad de papel de 10 mm/seg. Las etapas de sueño se determinan en intervalos de 30 segundos de acuerdo a criterios estándares : amplitud de vigilia=baj a, EEG de frecuencia mezclado y EMG elevado; sin amplitud de sueño= elevada sin REM, EEG de frecuencia bajo y EMG de amplitud baja. W.B. Mendelson et al., Pharmacology Biochemistry and Behavior 2: 553-56, 1974. Los dos parámetros tabulados están en estado de latencia de sueño (tiempo a partir del inicio del registro al inicio del sueño definido como al menos un minuto continuo de sueño) y el sueño total (tiempo total de sueño REM y sin REM) . Importancia estadística se evalúa por un análisis de una dirección de varianza. Los cuatro grupos de tratamiento independientes se dan intraperitonealmente 1) placebo salino; o 2) 36 mg/kg de 3- (4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2~il) -piperidin-2 , 6-diona . .2 EJEMPLO 2: EFECTOS EN EL EEG DE SUEÑO DE SERES HUMANOS Seis individuos con diversos grados de apnea de sueño se estudian en dos diferentes noches al menos 5 días aparte. Se les da a estos voluntarios solución salina (control) en una noche y 3- (4-amino-l-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona en la otra noche. Una vez que los sujetos se quedaron dormidos como se demuestra por su EEG, se verifican durante 60 minutos, sin ninguna intervención. Un mi de volúmenes de su solución salina o 3- (4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona se suministran entonces dentro de la faringe posterior a través de un catéter pequeño (2.5 mm fuera del diámetro y se colocan trans-nasalmente) después que los sujetos se quedaron dormidos como se verifica por monitoreo electroencefálico (EEG) . Durante los 60 minutos antes de la instilación de la solución salina o 3 - (4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona y los 60 minutos subsecuentes después de la instilación, la etapa de sueño (I, II, III, IV o REM) se verifica a través de EEG, el flujo de aire inspirativo y espirativo se verifica a través de un neumotacómetro unido a una máscara nasal ajustada, la actividad del músculo inspirativa se verifica a través de electromiografía con dos electrodos superficiales colocados 2 a 4 cm sobre el margen costal derecho en la linea de la axila anterior, la saturación de oxihemoglobina arterial se verifica continuamente a través de oximetría de oído, y el C02 de corriente final se mide respiración a respiración. La Hipopnea se define como un 20% de disminución en el volumen corriente en tres o más consecutivas respiraciones comparadas a la respiración anterior, la apnea como el cese de flujo durante > 5 segundos, y la desaturación como > 2% de disminución en la saturación de oxígeno a partir de la línea base. Un índice de Disturbios Respiratorios ( DI) se define como el número de hipopneas, apneas y desaturaciones por hora de sueño. El grado de desaturación para cada caso (ÁSp02 %) se calcula también. Para una discusión detallada de técnicas de clasificación del sueño, véase Mitler, et al., "Sleep Scoring Technique", en Sleep Disturbances . Nancy Press, NY: 1991. .3. EJEMPLO 3: ÍNDICE DE CALIDAD DEL SUEÑO PITTSBURGH Se trataron a doce sujetos con 10 mg/día de 3- (4-amino-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona oralmente durante 12 semanas. Se observaron a los sujetos cada 2 semanas hasta que terminó el estudio. Se les pidió a los sujetos mantener una información diaria de sueño diario de cuánta interferencia con el sueño (escala 0-10) se experimentó. Se les pidió también a los pacientes completar el Inventario de Calidad de Sueño Pittsburgh (PSQI) en el inicio del tratamiento y cada 4 semanas más adelante, Buysse, DJ et al., Journal of Psychiatric Research, 28 (2), 193-213, 1989. Los resultados del estudio indican que la calidad de sueño total, la necesidad de medicamentos para dormir, y la presencia de somnolencia en el día se mejoraron significativamente con 3- (4-amino-l-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona en 10 mg en un estudio de 12 semanas . .4 EJEMPLO 4; TERAPIA CÍCLICA En una modalidad específica, un compuesto inmunomodulador se administra cíclicamente a pacientes con sueño disfuncional. La terapia cíclica implica la administración de un primer agente durante un periodo de tiempo, seguida por la administración del agente y/o el segundo agente durante un periodo de tiempo y repitiendo esta administración secuencial . La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evita o reduce los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejora la eficacia del tratamiento. En una modalidad específica, la 3 - (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona o 4- (amino) -2-(2 , 6-dioxo- (3 -piperidil) ) -isoindolin-1 , 3 -dioina en una cantidad desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25 mg/d se administra en un ciclo de aproximadamente 24 semanas, aproximadamente una vez o dos veces al día. Un ciclo puede comprender la administración de un agente terapéutico o profiláctico y al menos uno (1) , dos (2) o tres (3) semanas de descanso. El número de ciclos administrado es desde aproximadamente 1 a aproximadamente 12 ciclos, más típicamente desde aproximadamente 2 a aproximadamente 10 ciclos, y más típicamente desde aproximadamente 2 a aproximadamente 8 ciclos . Las modalidades de la invención descritas en la presente son sólo representativas de la invención. El alcance total de la invención se entiende mejor con referencia a las reivindicaciones anexas.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar o prevenir sueño disfuncional, el cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un método para manejar sueño disfuncional, el cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal manejo una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un método para mejorar el tiempo de inicio del sueño, la duración del sueño o la calidad del sueño, o para mejorar la capacidad al despertar sintiéndose renovado después de una noche de sueño, el cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal mejora o mejoramiento una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El método de la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde el compuesto inmunomodulador es farmacéutic mente aceptable del mismo.
  5. 5. El método de la reivindicación 1, 2 ó 3 en donde el compuesto inmunomodulador es
  6. 6. El método de la reivindicación 1, en donde el sueño disfuncional se asocia con el síndrome de dolor complejo regional, dolor de espalda baja crónico, dolor músculo-esquelético, artritis, radiculopatía, dolor asociado con cáncer, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor visceral, dolor de vejiga, pancreatitis crónica, neuropatía diabética, neuropatía post-herpética, neuropatía traumática, neuropatía inflamatoria, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, Enfermedad de Huntington, bradiquinesia, rigidez muscular, temblor parkinsoniano, andar parkinsoniano, paralización de movimiento, depresión, memoria defectuosa prolongada, síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS) , demencia, inestabilidad postural, trastornos hipocinéticos, trastornos de sinucleina, atrofias del sistema múltiple, degeneración estriatonigral , atrofia olivopontocerebelar, síndrome de Shy-Drager, enfermedad de neurona motora con características parkinsonianas , demencia de cuerpos de Lewy, trastornos de patología Tau, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal , demencia frontotemporal , trastornos de patología amiloide, deterioro cognitivo ligero, enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo, enfermedad de ilson, enfermedad de Hallervorden-Spatz, enfermedad de Chediak-Hagashi, ataxia espinocerebelar SCA-3, parkinsonismo de distonia enlazada a X, enfermedad de prión, trastornos hipercineticos, corea, mal de parkinson, temblores por distonia, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , trauma del SNC o miclonia.
  7. 7. El método de la reivindicación 2 , en donde el sueño disfuncional se asocia con el síndrome de dolor complejo regional, dolor de espalda baja crónico, dolor músculo-esquelético, artritis, radiculopatía, dolor asociado con cáncer, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor visceral, dolor de vejiga, pancreatitis crónica, neuropatía diabética, neuropatía post-herpética, neuropatía traumática, neuropatía inflamatoria, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, Enfermedad de Huntington, bradiquinesia, rigidez muscular, temblor parkinsoniano, andar parkinsoniano, paralización de movimiento, depresión, memoria defectuosa prolongada, síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS) , demencia, inestabilidad postural , trastornos hipocinéticos , trastornos de sinucleina, atrofias del sistema múltiple, degeneración estriatonigral , atrofia olivopontocerebelar, síndrome de Shy-Drager, enfermedad de neurona motora con características parkinsonianas , demencia de cuerpos de Lewy, trastornos de patología Tau, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal , demencia frontotemporal , trastornos de patología amiloide, deterioro cognitivo ligero, enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo, enfermedad de ilson, enfermedad de Hallervorden-Spatz, enfermedad de Chediak-Hagashi , ataxia espinocerebelar SCA-3, parkinsonismo de distonia enlazada a X, enfermedad de prión, trastornos ipercinéticos , corea, mal de parkinson, temblores por distonia, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , trauma del SNC o miclonia.
  8. 8. El método de la reivindicación 6, en donde el sueño disfuncional se asocia con el síndrome de dolor regional complejo, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofílica, esclerosis múltiple o Enfermedad de Huntington.
  9. 9. El método de la reivindicación 7, en donde el sueño disfuncional se asocia con el síndrome de dolor regional complejo, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple o Enfermedad de Huntington.
  10. 10. Un método para tratar o prevenir sueño disfuncional, el cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de al menos un segundo ingrediente o agente activo.
  11. 11. Un método para manejar sueño disfuncional, el cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal manejo una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de al menos un segundo ingrediente o agente activo.
  12. 12. Un método para mejorar el tiempo de inicio del sueño, la duración del sueño o la calidad de sueño o para mejorar la capacidad al despertar sintiéndose renovado después de una noche de sueño, el cual comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de al menos un segundo ingrediente o agente activo.
  13. 13. El método de la reivindicación 10, en donde el segundo ingrediente o agente activo es un agente antidepresivo tricíclico, un inhibidor de reabsorción de serotonina selectiva, un agente anti-epiléptico, un agente anti-arritmico, un agente de bloqueo del canal de sodio, un inhibidor mediador inflamatorio selectivo, un agente opioide, gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramate Neurontin, oxycontin, morfina, topiramate, amitriptilina, nortriptilina o carbamazepina.
  14. 14. El método de la reivindicación 11, en donde el segundo ingrediente o agente activo es un agente antidepresivo tricíclico, un inhibidor de reabsorción de serotonina selectiva, un agente antiepiléptico, un agente anti-arritmico, un agente de bloqueo del canal de sodio, un inhibidor mediador inflamatorio selectivo, un agente opioide, gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramate Neurontin, oxycontin, morfina, topiramate, amitriptilina, nortriptilina o carbamazepina.
  15. 15. El método de la reivindicación 12, en donde el segundo ingrediente o agente activo es un agente antidepresivo tricíclico, un inhibidor de reabsorción de serotonina selectiva, un agente anti-epiléptico, un agente anti-arritmico, un agente de bloqueo del canal de sodio, un inhibidor mediador inflamatorio selectivo, un agente opioide, gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramate Neurontin, oxicontin, morfina, topiramate, amitriptilina, nortriptilina o carbamazepina.
  16. 16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 10, 11 ó 12, en donde el estereoisómero del compuesto inmunomodulador es el enantiómero R o S.
  17. 17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar, prevenir o manejar sueño disfuncional y un portador.
  18. 18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para tratar, prevenir o manejar sueño disfuncional y un segundo ingrediente o agente activo.
  19. 19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, en donde el segundo ingrediente o agente activo es un agente antidepresivo tricíclico, un inhibidor de reabsorción de serotonina selectiva, un agente antiepiléptico, un agente anti-arrítmico, un agente de bloqueo del canal de sodio, un inhibidor mediador inflamatorio selectivo, un agente opioide, gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramate Neurontin, oxicontin, morfina, topiramate, amitriptilina, nortriptilina o carbamaze ina .
  20. 20. Un equipo para uso para tratar, prevenir o manejar sueño disfuncional el cual comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
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