MÉTODOS Y COMPOSICIONES QUE USAN COMPUESTOS INMUNOMODULADORES EN TERAPIA DE COMBINACIÓN Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EUA No. 60/806,602, presentada el 26 de mayo de 2006, el contenido de la cual se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. 1. CAMPO En la presente se proporcionan composiciones que comprenden uno o más compuestos inmunomoduladores y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatin A, métodos para su uso en expansión in Vitro e in vivo de expansión de CD34+ célula de vástago hematopoyética para reconstitución de médula de hueso y trasplante de médula de hueso, aumentando la expresión de hemoglobina fetal, y métodos para tratar, prevenir y/o manejar cáncer, tumores y enfermedades y desórdenes hematológicos . 2. ANTECEDENTES 2.1 IMiD5MR Se ha conducido un número de estudios con la meta de proporcionar compuestos que puedan usarse segura y efectivamente para tratar enfermedades asociadas con producción anormal de TNF-a. Ver, v.gr., Marriot, J.B., y col., Expert Opin. Biol. Ther. 184 ): 1-8 (2001) ; G. . Muller, y col., Journal of Medicinal chemistry, 39 ( 17 ): 3238-3240 (1996); y G. . Muller, y col., Bioorganic & medicinal Chemistry Letters, 8: 2669-2674 (1998). Algunos estudios se han enfocado en un grupo de compuestos seleccionados por su capacidad de inhibir potencialmente la producción de TNF-mediante PBMC estimulado por LPS. L. G. Corral, y col., Ann. Rheum. Dis. 58(Suppl I) 1107-1113 (1999). Estos compuestos, que se refieren como IMiD5MR (Celgene Corporation) o Immunomodulatory Drugs, muestran no solamente inhibición potente de TNF- sino también marcada inhibición de monocito IL^ inducido por LPS y producción de IL12. IL6 inducido por LPS también se inhibe mediante compuestos inmunomoduladores, aunque parcialmente. Estos compuestos son estimulantes potentes de IL10 inducido por LPS. Id. 2.2 4- (AMINO) -2- (2, 6-DIOXO (3-PIPERIDIL) -ISOINDOLIN-1, 3- DIO A 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) -isoindolin-1, 3-diona es un compuesto inmunomodulador que tiene la siguiente estructura química:
y se describe en la Patente de Estados Unidos No. 5,635,517 a G.W. uller, y col., incorporada por referencia en la presente en su totalidad. 2.3 3- ( 4-AMINO-1-0X0-1, 3-DIHIDRO-ISOINDOL-2-IL) -PIPERIDIN-2, 6-DIONA 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona es compuesto inmunomodulador que tiene la siguiente estructura química:
y se describe en- la Patente de Estados Unidos No. 5,635,517 a G.W. Muller, y col., incorporada en la presente por referencia en su totalidad. 2.4 TRICOSTATÍN A (TSA) Tricostatín A (TSA) es un inhibidor de deacetilasa de histona que tiene la siguiente estructura:
2.5 HIDROXIUREA (HU) La hidroxiurea (HU) es una reductasa de ribonucleótido que tiene la siguiente estructura:
?( ???22 2.6 ÁCIDO VALPROICO El ácido valproico es un inhibidor de deacet histona que tiene la siguiente estructura:
Aún cuando el ácido valproico ha mostrado tener actividad al aumentar tanto proliferación como auto-renovación de células de vástago hematopoyético y ha mostrado potente actividad contra tumor in Vitro e in vivo (ver Kaiser y col., 2006 Haematologica 91 (2) : 248-251; Li y col., 2005, Mol. Cáncer Ther, 4 (12) : 1912-1922) , se necesitan mejoras para proporcionar terapias seguras y efectivas para tratar enfermedades y desórdenes asociados con células de vástago hematopoyéticas (Bug y col., 2005, Cáncer res. 65(7): 2537-2541) . Consecuentemente, permanece la necesidad en el ramo de métodos seguros y efectivos para expansión de célula de vástago hematopoyético CD34+ in Vitro e in vivo. 3. COMPENDIO Las presentes modalidades están basadas en el descubrimiento de que compuestos inmunomoduladores en combinación con ácido valproico, hidroxiurea o tricostatin A tienen efectos aditivos y sinérgicos sobre expansión de célula de vástago hematopoyética CD34+, expresión de hemoglobina fetal (Hb) y apoptosis y antiproliferación de células malignas En una modalidad, 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona (también referida en la presente como "Compuesto 1") o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona (también referida en la presente como "Compuesto 2") en combinación con ácido valproico, hidroxiurea o tricostatin A tienen efectos aditivos y sinérgicos sobre expansión de célula de vástago hematopoyético CD34+, expresión de hemoglobina fetal y apoptosis y antiproliferación de células malignas. Consecuente, se proporcionan en la presente composiciones (v.gr., composiciones farmacéuticas) que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatin A, k o una sal, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye métodos para uso en expansión de célula de vástago hematopoyético CD34+, expresión de hemoglobina fetal y apoptosis y antiproliferación de células de cáncer, y tratamiento, prevención o manejo de enfermedades y desórdenes asociados con las mismas. Además se proporcionan en la presente composiciones (v.gr., composiciones farmacéuticas) que comprenden una cantidad efectiva de 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-ojo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona, o una sal, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo farmacéuticamente aceptable de las mismas, y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatin A, o una sal, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo farmacéuticasmente aceptable de los mismos, incluyendo métodos para uso en expansión de célula de vástago hematopoyético CD34+, expresión de hemoglobina fetal y apoptosis y antiproliferación de células de cáncer, y tratar, prevenir o manejar enfermedades y desórdenes asociados con las mismas. 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 ilustra el efecto sinérgico y aditivo de TSA (es decir, tricostatina A) y Compuesto 1 (es decir, 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-pi8peridil) ) -isoindolin-1, 3-dieno en proliferación de célula Namalwa. La Figura 2 ilustra el efecto sinérgico y aditivo de TSA (es decir, tricostatina A) y Compuesto 1 (es decir, 4-(amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona) en apoptosis de célula Namalwa. La Figura 3 ilustra el efecto sinérgico y aditivo de VPA (es decir, ácido valproico) y Compuesto 1 (es decir, 4- ( lmino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, k3-diona) en proliferación de célula Namalwa. La Figura 4 ilustra el efecto sinérgico y adtivo de VPA (es decir, ácido valproico) y Compuesto 1 (es decir, 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona) en apoptosis de célula Namalwa. La Figura 5 ilustra el efecto sinérgico y adtivo de
VPA (es decir, ácido valproico) y Compuesto 2 (es decir, 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) en proliferación de célula NBamalwa. El cuadro indica las concentraciones de Compuesto 2 y VPA necesarias para obtener un efecto aditivo o sinérgico. La Figura 6 ilustra el efecto sinérgico y aditivo de VPA (es decir, ácido valproico) y Compuesto 2 (es decir, 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) en apoptosis de célula Namalwa. El cuadro indica las concentraciones de Compuesto 2 y VPA necesarias para obtener un efecto aditivo y sinérgico. La Figura 7 ilustra los efectos aditivo y sinérgico de TSA (es decir, tricostatina A) y Compuesto 1 (es decir, 4-(amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona) en expansión de CD34+ derivada de sangre de cuerda. La Figura 7 muestra el número de célula CD34+ obtenido después de 6 dias de cultivo. El cuadro indica las concentraciones de Compuesto 1 y VPA necesarias para obtener un efecto aditivo o sinérgico. La Figura 8 ilustra los efectos aditivo y sinérgico de TSA (es decir, tricostatina A) y Compuesto 1 (es decir, 4-(amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona) en expansión de CD34+ derivada de sangre de cuerda. La Figura 8 representa el porcentaje de células CD34+ obtenido después de 6 dias de cultivo. El cuadro indica las concentraciones de Compuesto 1 y TSA necesarias para obtener un efecto aditivo y sinérgico. La Figura 9 ilustra los efectos aditivo y sinérgico de TSA (es decir, tricostatina A) y Compuesto 2 (es decir, 3-( 4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) en expansión de CD34+ derivada de sangre de cuerda. La Figura 9 muestra el núcleo de células CD34+ obtenido después de 6 días de cultivo. El cuadro indica las concentraciones de Compuesto 2 y TSA necesarias para obtener un efecto aditivo y sinérgico. La Figura 10 ilustra los efectos aditivo y sinérgico de TSA (es decir, tricostatina A) y Compuesto 2 (es decir, 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2,6-diona) en expansión de CD34+ derivada de sangre de cuerda. La Figura 10 representa el porcentaje de células CD34+ obtenidas después de 6 días de cultivo. El cuadro indica las concentraciones de Compuesto 2 y TSA necesarias para obtener un efecto aditivo o sinérgico. La Figura 11 ilustra los efectos aditivo y sinérgico de VPA (es decir, ácido valproico) y Compuesto 1 (es decir, 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1,3-diona) en expansión de CD34+ derivada de sangre de cuerda. La Figura 11 muestra el número de células CD34+" obtenido después de 6 días de cultivo. El cuadro indica las concentraciones de Compuesto 1 y VPA necesarias para obtener un efecto aditivo o sinérgico. La Figura 12 ilustra los efectos aditivo y sinérgico de VPA (es decir, ácido valproico) y Compuesto 1 (es decir, 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1,3-diona) en expansión de CD34+ derivada de sangre de cuerda. La Figura 12 representa el porcentaje de células CD34+ obtenido después de 6 días de cultivo. El cuadro indica las concentraciones de Compuesto 1 y VPA necesarias para obtener un efecto aditivo o sinérgico. La Figura 13 ilustra los efectos aditivo y sinérgico de VPA (es decir, ácido valproico) y Compuesto 2 (es decir, 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) en expansión de CD34+ derivada de célula de cuerda. La Figura 13 muestra el número de células CD34+ obtenido después de 6 días de cultivo. El cuadro indica las concentraciones de Compuesto 2 y VPA necesarias para obtener un efecto aditivo y sinérgico. La Figura 14 ilustra los efectos aditivo y sinérgico de VPA (es decir, ácido valproico) y Compuesto 2 (es decir, 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) en expansión de CD34+ derivada de sangre de cuerda. La Figura 14 representa el porcentaje de células CD34+ obtenido después de 6 días de cultivo. El cuadro indica las concentraciones de Compuesto 2 y VPA necesarias para obtener un efecto aditivo o sinérgico. La Figura 15 ilustra el efecto sinérgico de Hü (es decir, hidroxiurea) y Compuesto 1 (es decir, 4-(amino)-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona) o Compuesto 2 (es decir, 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) en expresión de hemoglobina fetal en célula CD34+ de donador normal diferenciada en eritrocitos durante y días. La Figura 16 ilustra el efecto sinérgico de Hü (es decir, hidroxiurea) y Compuesto 1 (es decir, 4-(amino)-2-(2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona) en expresión de hemoglobina fetal en célula de CD34+ de paciente anémico de célula sickle (SCA9 diferenciada en eritrocitos durante 6 días . 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA Las presentes modalidades se basan en el descubrimiento de que los compuestos inmunomoduladores (v.gr. , (4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A tienen efectos aditivos y sinérgicos en expansión de célula hematopoyética CD34+, expresión de hemoglobina fetal y apoptosis y antiproliferación de células malignas . Consecuentemente, en una modalidad, se proporcionan en la presente composiciones (v.gr., composiciones farmacéuticas) que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. En otra modalidad, se proporcionan en la presente composiciones (v.gr., composiciones farmacéuticas) que comprenden una cantidad efectiva de 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para crear expansión de célula de vástago hematopoyética CD34+ in Vitro o in vivo, que comprende poner en contacto una célula de vástago hematopoyético CD34+ in Vitro o in vivo con una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para aumentar la expansión de célula de vástago hematopoyético CD34+ in Vitro o in vivo, que comprende poner en contacto una célula de vástago hematopoyético CD34+ in Vitro o in vivo con una cantidad efectiva de 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona y ácido valórico, hidroxiurea o tricostatina A. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir o manejar una enfermedad o desorden tratable, prevenible o manejable mediante expansión de célula de vástago hematopoyética CD34+ in Vitro o in vivo, que comprende administrar a un paciente en necesidad de la misma, una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir o. manejar una enfermedad o desorden tratable, prevenible o manejable mediante expansión de célula de vástago hematopoyético CD34+ in Vitro o in vivo, que comprende administrar a un paciente en necesidad de la misma una cantidad efectiva de 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo83-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para trasplantar médula de hueso, que comprende poner en contacto la médula de hueso con una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A in Vitro, seguido por trasplante en un paciente en necesidad del mismo.
En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para trasplantar médula de hueso, que comprende poner en contacto la médula de hueso con una cantidad efectiva de 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo83-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3-84-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A in Vitro seguido por trasplante a un paciente en necesidad del mismo . En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para reconstituir médula de hueso, que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mimos una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. En una modalidad particular, se proporcionan en la presente métodos para reconstituir la médula de hueso de un paciente que se ha sometido o está sometiéndose a quimioterapia y/o terapia de radiación, qúe comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para reconstituir médula de hueso, que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. En una modalidad particular, se proporcionan en la presente métodos para reconstituir médula de hueso de un paciente que se ha sometido y se está sometiendo a quimioterapia y/o terapia de radiación, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de 4-1· (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. En otra modalidad, se proporcionan en la presente son métodos para reconstituir médula de hueso, que comprende poner en contacto la médula de hueso con una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador y ácido valproico, hidroxiurea o tircostatina A. En una modalidad particular, la médula de hueso se ha sometido a o se está sometiendo a quimioterapia o terapia de radiación. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para reconstituir médula de hueso, que comprenden poner en contacto la médula de hueso con una cantidad efectiva de 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. En una modalidad particular, la médula de hueso se ha sometido a o se está sometiendo a quimioterapia o terapia de radiación. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir o manejar un tumor sólido, incluyendo, pero no limitado a un melanoma maligno, un carcinoma del páncreas, un primario desconocido carcinoide, un carcinoma renal, un carcinoma de pecho, un carcinoma adrenocortical, un carinoma colorrectal, un tumor endocrino, un melanoma, un neuroblastoma, un osteosarcoma, un retinoblastoma, tumor Wilms o un cáncer de pulmón de célula no peque4ña 8NSCLC) , que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulatorio y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir o manejar un tumor sólido, incluyendo, pero no limitado a, un melanoma maligno, un carcinoma del páncreas, un primario desconocido carcinoide, un carcinoma renal, un carcinoma de pecho, un carcinoma adrenocortical, un carcinoma colorrectal, un tumor endocrino, un melanoma, un neuroblastoma, un osteosarcoma, un retinoblastoma, tumor de Wilms o un cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC), que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3-(4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir o manejar una enfermedad o desorden hematológico (v.gr., un cáncer o tumor hematológico) , que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador, y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir o manejar una enfermedad o desorden hematológico (v.gr., un cáncer o tumor hematológico) , que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de 4-(amino)-2-(2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona, y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir o manejar síndrome mielodisplástico, mieloma múltiple, beta hemoglobinopatías, leucemias, mielomas, linfomas, desorden mieloproliferante, linforma no de Hodgkin, leucemia linfocitica crónica, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielogenosa aguda y leucemia mieloblástica aguada, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador (v. gr . , 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) , o una sal, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A, o una sal, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para aumentar expresión de hemoglobina fetal en una célula, que comprende poner en contacto una célula que expresa hemoglobina fetal con una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para aumentar expresión de hemoglobina fetal en una célula, que comprenden poner en contacto una célula que expresa hemoglobina fetal con una cantidad efectiva de 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3-(4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para aumentar la expresión de hemoglobina fetal en un paciente en necesidad de lo mismo, que comprende administrar a un paciente en necesidad de lo mismo una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. En una- modalidad particular, se proporcionan en la presente métodos para aumentar la expresión de hemoglobina fetal en un paciente que tiene anemia de célula sickle (SCA) que comprende administrar a un paciente que tiene SCA una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para aumentar la expresión de hemoglobina fetal en un paciente en necesidad de lo mismo, que comprende administrar a un paciente en necesidad de lo mismo una cantidad efectiva de 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. En una modalidad particular, se proporcionan en la presente métodos para aumentar la expresión de hemoglobina fetal en un paciente que tiene SCA que comprende administrar a un paciente que tiene SCA una cantidad efectiva de 4-(amino)-2-(2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona y ácido valproico, hidroxiurea y tricostatina A. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para inducir apoptosis en una célula maligna, que comprende poner en contacto una célula maligna con una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para inducir apoptosis en una célula maligna, que comprende poner en contacto una célula maligna con una cantidad efectiva de 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-iul) -piperidin-2, 6-diona y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para inhibir la proliferación de una célula maligna, que comprende poner en contacto una célula maligna con una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A.
En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para inhibir la proliferación de una célula maligna, que comprende poner en contacto una célula maligna con una cantidad efectiva de 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo83-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidr5o-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A. 5.1 DEFINICIONES El término "paciente" como se usa en la presente significa cualquier animal (v.gr., vaca, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, o cobayo) , en una modalidad un mamífero tal como un no primate o un primate (v.gr., mono o humano), y en otra modalidad un humano. En ciertas modalidades, el humano es un bebé, niño, adolescente o adulto. En una modalidad particular, el paciente ha tenido previamente o está en riesgo de tener una enfermedad o desorden hematológico. Los pacientes que están en riesgo incluyen, pero no están limitados a, aquellos con historia hereditaria de una enfermedad o desorden hematológico, o aquellos con un estado de salud física que los pone en riesgo de una enfermedad o desorden hematológico. En una modalidad, el paciente humano se ha tratado previamente o se está tratando actualmente de una enfermedad o desorden hematológico . La frase "compuesto inmunomodulador y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A" incluye las siguientes combinaciones: (a) un compuesto inmunomodulador y ácido valproico; (b) un compuesto inmunomodulador e hidroxiurea; y (c) un compuesto inmunomodulador y tricostatina A, incluyendo sales, solvatos, hidratos, prodrogas, estereoisómeros o polimorfos farmacéuticamente aceptados de los mismos de cada uno. La frase "4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol- 2-il) -piperidin-2, 6-diona y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A" incluye las siguientes combinaciones: (a) 4-(amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona y ácido valproico; (B) 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona y tirscostatina A; (c) 4- (amino) -2-(2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona e hidroxiurea; (d)
3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona y ácido valproico; (e) 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona y tricostatina A; y (f) 3-(4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona e hidroxiurea, incluyendo sales, solvatos, hidratos, prodrogas, estereoisómeros o polimorfos farmacéticamente aceptables de los mismos de cada uno. Como se usa en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas de ácidos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos apropiados incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos tales como, pero no limitados a ácido acético, alginico, antranilico, bencensulfónico, benzoico, camfosulfónico, cítrico, etansulfónico, fórmico, fumárico, furoico, glucónico, glutámico, glucogénico, galacturónico, glicídico, hidrobórmico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, propiónico, fosfórico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, ácido tartárico, p-toluensulfónico y los semejantes. Los ácidos apropiados particulares son ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico. Como se usa en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, el término "solvato" significa un compuesto proporcionado en la presente o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de solvente enlazada mediante fuerzas intermoleculares no covalentes. En donde el solvente, es gua, el solvente es un "hidrato". Como se usa en la presente, el término "polimorfo" significa una disposición cristalina particular de un compuesto descrito en la presente. Los polimorfos se pueden obtener a través del uso de diferentes condiciones de trabajo y/o solventes. En particular, los polimorfos se pueden preparar mediante recristalización de un compuesto descrito en la presente en un solvente particular. Como se usa en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, el término "prodroga" significa un derivado de un compuesto que se puede hidrolizar, oxidar, o reaccionar de otra manera bajo condiciones biológicas (in Vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Ejemplos de prodrogas incluyen, pero no están limitados a, compuestos que comprenden fracciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizable . Otros ejemplos de prodrogas incluyen compuestos que comprenden fracciones -NO, -N02, -ONO, u -ONO2. Las prodrogas típicamente se pueden preparar usando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos en Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. olff ed., 5a ed. 1995) y Disign of Prodrugs (h. Bundgaard ed., Elsevier, New York 1985) . Como se usa en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, los términos "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable" y "fosfato biohidrolizable" significan un carbamato, carbonato, ureido y fosfato, respectivamente de un compuesto que: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto, pero puede conferir a ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como admisión, duración de acción, o principio de acción; o 2) es biológicamente inactivo pero se convierte in vivo al compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no están limitados a, alquilaminas inferiores, etilendiminas substituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterociclicas y heteroaromáticas, y aminas de poliéter. Como se usa en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, el término "estereoisómero" abarca todos los compuestos enantioméricamente/esteriosioméricamente puros y enantioméricamente/esterioisoméricamente enriquecidos proporcionados en los mismos. Los compuestos proporcionados en la presente pueden existir como mezclas racémicas de enantiomeros o mezclas de diastereómeros . Las modalidades proporcionadas en la presente abarcan el uso de formas esteriosioméricamente puras de dichos compuestos, asi como el uso de mezclas de esas formas. Por ejemplo, las mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiomeros de un compuesto se pueden usar en métodos y composiciones proporcionados en la presente. Estos isómeros se pueden sintetizar asimétricamente o resolver usando técnicas convencionales tales como columnas quirales o agentes de resolución quirales. Ver, v.gr., Jacques, J., y col., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H. y col., Tetrahedron 33:2725 81977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) . Como se usa en la presente, y a menos que se indique de otra manera, los términos "estereoisoméricamente puro2, "enantioméricamente puro" u "ópticamente puro" significan que un compuesto comprende un estereoisómero y está substancialmente libre de su contra estereoisómero o enantiómero. Por ejemplo, un compuesto es estereoisoméricamente o enantioméricamente puro cuando el compuesto contiene 80%, 90%, o 95% o más de un estereisómero y 205, 10% o 5% o menos del contra estereoisómero. En ciertos casos, un compuesto se considera ópticamente activo o estereoisoméricamente/enantioméricamente puro (es decir, substancialmente en forma R o substancialmente la forma S) con respecto a un centro quiral cuando el compuesto es alrededor de 80% ee (exceso enantiomérico) o may.or, en una modalidad igual a o mayor de 90% ee con respecto a un centro quiral particular, y en otra modalidad 95% ee con respecto a un centro quiral particular. Como se usa en la presente, y a menos que se indique de otra manera, el término "estereoisoméricamente enriquecido" o "enantioméricamente enriquecido" también abarca mezclas distintas a racematos, tales como mezclas de estereoisómeros de compuestos (v.gr., R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 y 70/30) . Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" contemplan una acción que ocurre mientras que un paciente está sufriendo de la enfermedad o desorden especificado, que reduce la severidad de la enfermedad o desorden o un síntoma del mismo, o retarda o hace lenta la progresión de la enfermedad o desorden o un síntoma del mismo. Como se usa en la presente, a menos que se especifique de otra manera, los términos "prevenir", "previniendo" y "prevención" contemplan una acción que ocurre antes de que un paciente empiece a sufrir de la enfermedad o desorden especificado o un síntoma del mismo, que inhibe o reduce la severidad de la enfermedad o .desorden o un síntoma del mismo. Los pacientes en riesgo de tener una enfermedad o desorden hematológico son candidatos para dicha terapia preventiva . Como se usa en la presente, y a menos que se indique de otra manera, los términos "manejar", "manejando" y "manejo" abarcan prevenir la ocurrencia de la enfermedad o desorden especificado o un síntoma del mismo en un paciente quien ya sufrió de la enfermedad o desorden o un síntoma del mismo, y/o prolongación del tiempo que un paciente que ha sufrido de la enfermedad o desorden o un síntoma del mismo permanece en remisión. El términos abarcan modular el umbral, desarrollo y/o duración de la enfermedad o desorden o un síntoma del mismo, o cambiar la forma en que un paciente responde a la enfermedad o desorden o un síntoma del mismo. Como se usa en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, el término "cantidad efectiva" de un compuesto o composición significa una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento, prevención y/o manejo de una enfermedad o retrasar o reducir al mínimo uno o más síntomas asociados con la enfermedad o desorden. En una modalidad, el término "cantidad efectiva" como se usa en las composiciones, métodos de uso y métodos de tratamiento, prevención y manejo proporcionados en los mismos, significa una cantidad de un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) , o una sal, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad de ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo del mismo, que cuando se usa en combinación entre sí son útiles para un método descrito en la presente o proporcionar un beneficio terapéutico en un paciente, tal como el tratamiento, prevención y/o manejo de una enfermedad o desorden, o el retraso o minimización de uno o más síntomas asociados con una enfermedad o desorden. Por ejemplo, la frase "una cantidad efectiva de 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6t-diona y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A" incluye una cantidad efectiva de cada compuesto que, cuando se usa en una combinación descrita en la presente, proporciona un beneficio terapéutico en el paciente, tal como el tratamiento, prevención y/o manejo de una enfermedad o desorden, o el retraso o minimización de uno o más síntomas asociados con una enfermedad o desorden. El término "cantidad efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora terapia total, reduce o evita síntomas o causas de enfermedad o desorden o un síntoma del mismo, o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico. Los términos "co-administración" y "en combinación con" incluyen la administración de dos agentes terapéuticos 8es decir, un compuesto inmunomodulador tal como 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo83-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo del mismo, y ácido val proico, hidroxiurea o tricostatina A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo del mismo, ya sea simultáneamente, al mismo tiempo o en secuencia sin limites de tiempo específicos. En una modalidad, ambos agentes están presentes en la célula o en el cuerpo del paciente al mismo tiempo o ejercen su efecto biológico o terapéutico al mismo tiempo. En otra modalidad, los dos agentes terapéuticos están en la misma composición o formación de dosificación unitaria. En todavía otra modalidad, los dos agentes terapéuticos están en composiciones o formas de dosificación separadas. El término "leucemia" se refiere a neoplasmas malignos de los tejidos de formación de sangre. En ciertas modalidades, leucemia incluye, pero no está limitada a, leucemia mieloide, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda. La leucemia se puede ser recaída, refractaria y resistente a terapia convencional. El término "recaída" se refiere a una situación en donde pacientes que han tenido una remisión de leucemia después de la terapia han tenido un retorno de células de leucemia en la médula y una disminución en células de sangre normales. El término "refractario o resistente" se refiere a una circunstancia en donde los pacientes, aún después de tratamiento intensivo, tienen células de leucemia residuales en su médula. El término "reconstituyente" con respecto a médula de hueso incluye expandir células progenitoras hematopéyicas normales para reconstituir la población de célula de sangre normal . Los términos "forma (s) de dosificación unitaria" y "forma (s) de dosificación unitaria única" incluyen tabletas, tabletas masticables; capletas, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica suave; sobres, sellos; trozos; pastillas; dispersiones; polvos; soluciones; geles; formas de dosificación líquida apropiadas para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (v.gr., suspensiones líquidas acuosas o no acuosas) , emulsiones (v.gr., emulsiones de aceite en agua, o una emulsión líquida de agua en aceite) , soluciones, y elíxires; y sólidos estériles (v.gr., sólidos cristalinos o amorfos) que se pueden reconstituir para proporcionar formas de dosificación líquida apropiadas para administración oral o parenteral a un paciente. La forma de dosificación unitaria no tiene que ser administrada necesariamente como una sola dosis. 5.2 COMPUESTOS ? MUNOMODULADORES Los ejemplos específicos de compuestos inmunomoduladores, incluyen, pero no están limitados a, ciano y derivados carboxi de estírenos substituidos tales como aquellos descritos en la patente de EUA No. 5,929,117; 1-oxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3il) isoindolinas y 1,3-dioxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il ) isoindolinas tales como aquellas descritas en las patentes de EUA Nos. 5,874,448 y 5,955,476; las 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -1-oxoisoindolinas tetra substituidas descritas en la Patente de EUA No, 5,798,368; 1-oxo y 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-2-il) isoindolinas (v.gr., derivados 4-metilo de talidomida) , incluyendo, pero no limitada a, aquellas descritas en las patentes de EUA Nos. 5,635,517, 6,476,052, 6,555,554, y 6,403,613; 1-oxo y 1, 3-dioxoisoindonlinas substituidas enla posición 4- o 5- del anillo de indolita (v.gr., 4-(4-amino-1, 3-dioxoisoindolin-2-i . ) ) -4-ácido carbamoilbutanoico) descrito en la patente de EUA No. 6,380,239; isoindolin-l-ona e isoindolin-1, 3-diona substituidas en la posición 2- con 2, 6-dioxo-3-hidroxipiperidin-5-ilo (v.gr., 2- (2, 6-dioxo-3-hidroxi-5-fluorpiperidin-5-il) -4-aminoisoindolin-l-ona) descrita en la patente de EUA No. 6, 458, 810; una clase de amidas cíclicas de no polipéptido descritas en las patentes de EUA Nos. 5,6t98,579 y 5,877,200; aminotalidomida, así como análogos, productos de hidrólisis, metabolitos, derivados y precursores de aminotalidomida, y 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) ftalimidas substituidas y 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindoles substituidos tales como aquellos descritos en las patentes de EUA Nos. 6,281,230 y 6,316,471; y compuestos de isoindol-imida tales como aquellos descritos en la solicitud de patente de EUA No. 09/972,487, presentada el 5 de octubre de 200°, solicitud de patente de EUA No. 10/032,286, presentada el 21 de diciembre de 2001, y Solicitud Internacional No. PCT/US01/50401 (Publicación Internacional No. WO 02/059106) . Las totalidades de cada una de las patentes y solicitudes de patente identificadas en la presente se incorporan en la presente por referencia. En una modalidad, los compuestos inmunomoduladores no incluyen talidomida . Otros compuestos inmunomoduladores específicos incluyen, pero no están limitados a, 1-oxo y l,3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas substituidas con amino en el anillo benzo como se describe en la Patente de EUA No. 5,635,517 que se incorpora en la presente por referencia. Estos compuestos tienen la estructura I:
en la que uno de X e Y es C=0, el otro de X e Y es C=0 o CH2, y R2 es hidrógeno o alquilo inferior, en particular metilo.
Los compuestos inmunomoduladores específicos incluyen, pero no están limitados a: l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -5-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -6-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -7-aminoisoindolina; 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4-aminoisoindolina; y 1, 3-XOXO-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-iul ) -5-aminoisoindolina . Otros compuestos inmunomoduladores específicos pertenecen a una clase de 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) ftalimidas substituidas y 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindoles substituidos, tales como aquellos descritos en las patentes de EUA Nos. 6,281,230, 6,316,471; 6,335,349; y
6,476,052, y la Solicitud de Patente Internacional No.
PCT6/US97/13375 (Publicación Internacional No. WO 98/03502), cada una de las cuales se incorpora por referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula:
en la que: uno de X e Y es C=0 y el otro de X e Y es C=0 o CH2; (i) cada uno de R1, R2, R3, y R4, independiente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a
4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3, y R4 es -NHR5 y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo o halo; siempre y cuando R6 sea distinto a hidrógeno si X e Y son C=0 y (i) cada uno de R1, R2, R3, y R4 es flúor o (ii) uno de R1, R2, R3, y R4 es amino. Los compuestos representativos de esta clase son de las fórmulas:
en donde R1 es hidrógeno o metilo. En una modalidad separada, los métodos y composiciones proporcionados en la presente comprenden el uso de formas enantioméricamente puras (v.gr., enantiómeros ópticamente puros (R) o (S) ) de compuestos inmunomoduladores . Todavía otros compuestos inmunomoduladores específicos pertenecen a una clase de indol-imidas descritas en las Publicaciones de Solicitud de Patente Nos. US 2003/0096841 y US 2003/0045552, y Solicitud internacional No. PCT/US01/50401 (Publicación Internacional No. WO 02/059106), cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia . Los compuestos representativos de la fórmula II:
y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, y mezclas de estereoisómeros de los mismos, en donde uno de X e Y es C=0 y el otro es CH2 o C=0;
R1 es , (alquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8)m bencilo, arilo, alquilo (C0-C4-heterocicloalquilo (C1-C6) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5), C(0)R3, C(S)R3, C(0)OR4, (alquilo (Ci-Cg) -N (R6) 2, alquilo (Ci-C8) -OR5, alquilo (Ci~C8) -C (0) OR5, C(0)NHR3, C(S)NHR3, C(0)NR3R3', C(S)NR3R3 o alquilo (d-C8) -0 (CO) R5; R2 es H, F, bencilo, alquilo (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8), o alquinilo (C2-C8) ; R3 y R3' son independientemente alquilo (Ci~C8) , cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Ci-C6) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , alquilo (C0-C4) -N (R6) 2, alquilo (Ci-C8)-0(CO)R5, o C(0)0R5; R4 es alquilo (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alquilo (Cx-C4) -OR5, bencilo, arilo, alquilo (C0-C2) -heterocicloalquilo (Ci-C6) , o alquilo (C0-C4-heteroarilo (C2-C5) ; R5 es alquilo (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, o heteroarilo (C2-C5) ; cada ocurrencia de R6 es independientemente, alquilo (Cx-Ce) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, heteroarilo (C2-C5) , o alquilo (C0-C8) -C (O) 0-R5 o los grupos R6 se pueden unir para formar un grupo heterocicloalquilo;
n es O o 1; y * representa un centro de quiral-carbono. En compuestos específicos de la fórmula II, en donde n es 0, entonces R1 es cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo-(C2-C8) , alquinilo (C2~C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Ci-C6) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , C(0)R3, C(0)OR4, alquilo (Ci-C8) -N(R6) 2, alquilo (d-C8) -0R5, alquilo (Ci-C8)-C (O) OR5, C(S)NHR3, o alquilo (Ci-C8) -O (CO) R5; R2 es H o alquilo (Ci-C8=; y R3 es alquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Ci-C6) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5), alquilo (C5-C8)-N(R6) 2, alquilo (C0-C8) -NH-C (O) 9-R5, alquilo (Ci-C8)-C (O) OR5, alquilo (Ci-C8) -O (CO) R5, o C(0)OR5, y las otras variables tienen las mismas definiciones. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R2 es H o alquilo (C1-C4) . En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es alquilo (Ci-C8) o bencilo. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es H, alquilo (Ci-C8) , bencilo, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, o
En otra modalidad de los compuestos de la fórmula
II, R1 es
en donde Q es O o S, y cada ocurrencia de R7 es independientemente H, (alquilo (Ci-Ce) , cicloalquilo (C3-C-7) , alqueniló (C2-C8) , alquinilo (C2~C8) , bencilo, arilo, halógeno, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Cj-Ce) , alquilo (CQ-C4) -heteroarilo (C2-C5) , alquilo (C0-C8) -N (R6) 2, alquilo (Cj-C8) -alquilo (Ci-C8)-C (O) OR5, alquilo (Ci-C8) -O (CO) R5, o C(O)0R5 las ocurrencias adyacentes de R7 se pueden tomar juntos para formar un anillo de alquilo biciclico o arilo. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es C(0)R3. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R3 es alquilo(C0-C4)-heteroarilo(C2-C5) , alquilo (C1-C8 ) , arilo, o alquilo (C0-C4) -OR5. En otros compuestos específicos de la fórmula II, heteroarilo es piridilo, furilo o tienilo. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es C(0)OR4. En otros compuestos específicos de la fórmula II, el H es C(0)NHC(0) se puede reemplazar con alquilo (C1-C4) , arilo, o bencilo. Ejemplos adicionales de los compuestos en esta clase incluyen, pero no están limitados a: [2- (2, 6-di8oxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilmetil ] -amida; (2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilmetil) -ácido carbámico éster de ter-butilo; 4- (aminometil) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona; N- (2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilmetil) -acetamida; N-{ (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il)metil) ciclopropil-carboxamida; 2-cloro-N-{ (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il)metil) acetamida; N- (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) -3-piridilcarboxamida; 3- ( l-oxo-4-bencilamino) isoindolin-2-il)piperidin-2, 6-diona;
2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -4- (bencilamino (isoindolin-2-il}piperidin-2, 6-diona; 2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -4- (bencilamino (isoindolin-1, 3-diona; N- { (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) metil }propionamida; N-{ (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-.4-il) metil }- 3-piridilcarboxamida; N-{ (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) metil) heptanamida; N- { (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il)metil}-2-furilcarboxamida; acetato de {N- (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) carbamoil) metilo; N- (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) pentamida; N- (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) -2-tienilcarboxamida; N-{ [2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il]metil) (butilamino) carbhoxamida; N-{[2-(2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il]metil) (octilamino) carboxamida; y N-{ [2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il]metil}{ (bencilamino) carboxamida . Todavía otros compuestos inmunomoduladores específicos pertenecen a una clase de isoindol-imidas descritas en las Publicaciones de Solicitud de Patente de EUA 2002/0045643, Publicación . Internacional No. WO 98/54170, y Patente de Estados Unidos No. 6,395,754, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Los compuestos representativos de la fórmula III:
y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, clatratos, enentiómeros, diaestereómeros, racemas, y mezclas de estereoisómeros de los mismos, en donde: uno de X e Y es C=0 y el otro es CH2 o C=0;
R es H o CH2OCOR' ; (i) cada uno de R1, R2, R3, y R4, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3, y R4 es nitro o -NHR5 y los restantes de R1, R2, R3, o R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 carbonos R6 es hidrógeno, alqui81o de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro, o flúor; R7 es m-fenileno o p-fenileno o -(CnH2n)- en donde n tiene un valor de 0 a 4; cada uno de R8 y R9 tomado independientemente del otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2XiCH2CH2- en donde Xi es -0-, -S-, o -NH-; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o fe4nilo; y * representa un centro quiral-carbono. Otros compuestos representativos son de la fórmula:
n donde: uno de X e Y es C=0 y el otro de X e Y es C=0 o CH2; (i) cada uno de R1, R2, R3, o R4, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es -NHR5 y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro, o flúor; R7 es m-fenileno o p-fenileno o -(CnH2n)- en donde n tiene un valor de 0 a 4, cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o-CH2CH2X1CH2CH2- en la que X1 es -0-, -S-, o -NH-; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o fenilo. Otros compuestos representativos son de la fórmula
en la que uno de X e Y es C=0 y el otro de X e Y es C=0 o
CH2; uno de R1, R2, R3, y R4, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3, y R4 es nitro o amino protegidos y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógeno; y R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro, o flúor. Otros compuestos representativos son de la fórmula
en la que: uno de X e Y es C=0 y el otro de X e Y es C=0 o
CH2; (i) cada uno de R1, .R2, R3, y R4, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3, y R4 es -NHR5 y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o -CO-R7-CH (R10) NR5R9 en la que cada uno de R7, R8, R9, y R10 es como se define en la presente; y R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro, o flúor. Ejemplos específicos de los compuestos de la fórmula
en la que uno de X e Y es C=0 y el otro de X e Y es C=0 o
CH2; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, cloro, o flúor; R7 es m-fenileno, p-fenileno o -(CnH2n)- en donde n tiene un valor de 0 a 4, cada uno de R8 y R9 tomado independientemente del otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2X1CH2CH2- en la que X1 es -0-, -S- o -NH-; y R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o fenilo. Los compuestos inmunomoduladores particulares son
4-8amino) -2-82, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona y 3- ( 4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona . 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1,3-diona tiene la siguiente estructura química:
y se describe en la Patente de Estados Unidos No. 5,635,517 a G. . uller, y col., incorporada por referencia en la presente en su totalidad. 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona se puede hacer utilizando síntesis orgánica convencional y usando materiales de partida comercialmente disponibles. Por vía de ejemplo y no de limitación, 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona se puede preparar como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 5,635,517.
3- (4-aminc—1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un compuesto inmunomodulador que tiene la siguiente estructura química:
y se3 describe en la Patente de Estados Unidos No. 5,635,517, a G. . Muller, y col., incorporada por referencia en la presente en su totalidad. 3- (4-lmino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona se puede hacer usando síntesis orgánica convencional y utilizando materiales de partida comercialmente disponibles. Por vía de ejemplo y no limitación, 3- ( 4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-1, 6-diona se puede preparar como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 5,635,517. En otra modalidad específica, compuestos inmunomoduladores específicos de la invención abarcan formas polimórficas de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona tal como la Forma A, B, C, D, E, F, G y H, descritas en la solicitud provisional de EUA No. 6t0/499,723, presentada el 4 de septiembre de 2003, y la solicitud no provisional de EUA correspondienté, presentada el 3 de septiembre de 2004, ambas de las cuales se incorporan en la presente por referencia. Por ejemplo, la Forma A de 3-84-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un material cristalino, no solvatado que se puede obtener de sistemas solventes no acuosos. La Forma A tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende crestas significativas a aproximadamente 8, 14.5, 16, 17.5, 20.5, 24 y 26 grados 2T, y tiene una temperatura de fusión de calorimetría de exploración diferencial máxima de alrededor de 270°C. La forma A es débilmente o no higroscópica y parece ser el polimorfo anhidro más termodinámica estable de 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona descubierto hasta ahora. La Forma B es 3- ( 4-amino-l-oxo-l , 3 dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un material cristalino, semihidratado que se puede obtener de varios sistemas solventes, incluyendo, pero no limitado a hexano, tolueno, y agua. La Forma B tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende crestas significativas a aproximadamente 16, 18, 22 y 27 grados 2T, y tiene endotérmicas de curva de DSC de alrededor de 146 y 268°C, que se identifican por deshidratación y fusión mediante experimentos de microscopía de etapa calienta. Los estudios de interconversión muestran que la Forma B se convierte a la Forma E en sistemas solventes acuosos, y se convierte a otras formas en acetona y otros sistemas anhidros. La Forma C de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3 dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un material cristalino semisolvatado que se puede obtener de solventes tales como, pero no limitados a, acetona. La Forma C tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende crestas significativas a aproximadamente 15.5 y 25 grados 2T, y tiene temperatura de fusión de calorimetría de exploración diferencial máxima de alrededor de 269°C. La Forma C no es higroscópica por debajo de alrededor de 85% RH, pero se puede convertir a la Forma B a humedades relativas superiores. La Forma D de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3 dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un polimorfo solvatado, cristalino, preparado de una mezcla de acetonitrilo y agua. La Forma D tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende crestas significativas a aproximadamente 26 y 28 grados 2T, y tiene temperatura de fusión de calorimetría de exploración diferencial mnáxima de alrededor de 270°C. La Forma D es débilmente o no higroscópica, pero típicamente se convertirá a la Forma B cuando se tensa a humedades relativas superiores . La Forma E de 3- ( 4-amino-l-oxo-l, 3 dihidro-indol-2-i81) -piperidin-2, 7-diona es un material cristalino, dihidratado que se puede obtener formando suspensión de 3-84-amino-l-oxo-1, 3 dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona en agua y mediante una evaporación lenta de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3 dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona en un sistema solvente con una relación de alrededor de 9:1 acetona: agua. La Forma E tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende crestas significativas a aproximadamente 20, 24.5 y 29 grados 2T, y tiene temperatura de fusión de calorimetría de exploración diferencial máxima de alrededor de 269°C. La Forma E se puede convertir a la Forma C en un sistema solvente de acetona y a la Forma G en un sistema de solvente, de THF. En sistemas solventes acuosos, la Forma E parece ser la forma más estable. Los experimentos de desolvación realizados en la Forma E muestran que al calentarse a alrededor de 125°C durante alrededor de cinco minutos, la Forma E se puede convertir a la Forma B. Al calentarse a 175°C durante alrededor de cinco minutos, la Forma B se puede convertir a Forma F. La Forma F de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3 dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un material cristalino no solvatado que se puede obtener de la deshidratación de la Forma E. la Forma F tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende crestas significativas a aproximadamente 19, 19.5 y 25 grados 2T, y tiene una t.emperatura de fusión de calorimetría de exploración diferencial máxima de alrededor de 269°C. La Forma G de 3- ( -amino-l-oxo-l , 3 dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un material cristalino no solvatado que se puede obtener formando suspensión de las formas B y E en un solvente tal como, pero no limitado a, tetrahidrofurano (THF) . La Forma G tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende crestas significativas a aproximadamente 21, 23 y 24.5 grados 2T, y tiene una temperatura de fusión de calorimetría de exploración diferencial máxima de alrededor de 267°C. La Forma H de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3 dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un material cristalino parcialmente hidratado (alrededor de 0.25 moles) que se puede obtener exponiendo la Forma E a humedad relativa de 0%. La Forma H tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende crestas significativas a aproximadamente 15, 26 y 31 grados 2T, y tiene una temperatura dee fusión dee calorimetría de exploración diferencial máxima de alrededor de 269°C. Otros compuestos inmunomoduladores específicos incluyen, pero no están limitados a, l-oxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3il) iosindolinas y 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolinas tales como aquellas descritas en las patentes de EüA Nos. 5,874,448 y 5,955,476, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Los compuestos representativos de la fórmula
en donde Y es oxigeno o H2 y cada uno de R1, R2, R3, y R4, independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o amino. Otros compuestos inmunomoduladores específicos incluyen, pero no están limitados a, las 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas tetra substituidas descritas en la patente de EUA No. 5,798,368, que se incorpora en la presente por referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula:
en donde cada uno de R1, R2, R3, y R4, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Otros compuestos inmunomoduladore's específicos incluyen, pero no están limitados a 1-oxo y 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas descritas en la patente de EUA No. 6,403, 613, que se incoropora en la presente por referencia. Los compuestos representantivos son de la fórmula:
en la que Y es oxigeno o H2 un primero de R1 y R2 es halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano, o carbamoilo, el segundo de R1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano, o carbamoilo, y R3 es hidrógeno, alquilo, o bencilo. Ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula
en donde un primero de R1 y R2 es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo, el segundo de R1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino en donde alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, ocarbamoilo, y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbonoo bencilo. Ejemplos específicos incluyen, pero no están limitados a l-oxo-2-82, 6-dioxopiperidin-3-il) -4-metilisoindolina. Otros compuestos representativos son de la fórmula:
en donde un primero de R1 y R2 es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en la que cada alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo, el segundo de R1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino en el que alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo, y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o bencilo. Otros compuestos inmunomoduladores específicos incluyen, pero no están limitados a, 1-oxo y 1,3-dioxoisoindolinas substituidas en la posición 4- o 5- del anillo de indolita descrito en la patente de EUA No. 6,380,239, y solicitud de EUA copendiente No. 10/900,270, presentada el 28 de julio de 2004, que se incorporan en la presente por referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula:
en la que el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad (cuando n no es cero y R1 no es el mismo que R2) ; uno de X1 y X2 es amino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, o NH-Z, y el otro de X1 o X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2 independiente del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es hidrógeno, alquilo de uno a seis carbonos, halo, o haloalquilo; Z es hidrógeno, arilo, alquilo de uno a seis carbonos, formilo, o acilo de uno a seis carrbonos; y n tiene un valor de 0, 1, o 2; siempre que si X1 es amino, y n es 1 o 2, entonces R1 y R2 no son ambos hidroxi; y las sales de los mismos. Compuestos representativos adicionales son de la fórmula :
en la que el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad cuando n no es cero y R1 no es R2; uno de X1 o X2 es amino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, o NH-Z, y el otro de X1 o X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2 independiente del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo, o hidrógeno; Z es hidrógeno, arilo o un alquilo o acilo de uno a seis carbonos;
y n tiene un valor de 0, 1 o 2. Ejemplos específicos incluyen, pero no están limitados a, ácido 2- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -4-carbamoi-butírico y ácido 4-84-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -4-carbamatoil-butírico, que tienen las siguientes estructuras, respectivamente, y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, prodrogas, y estereoisómeros de los mismos:
constituye un centro de quiralidad cuando n no es cero y R no es R2; uno de X1 y X2 es amino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, o NH-Z, y el otro de X1 o X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2 independiente del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo, o hidrógeno; Z es hidrógeno, arilo, o un alquilo o acilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1, o 2; y las sales de los mismos. Los ejemplos específicos incluyen, pero no están limitados a, ácido 4-carbamjoil-4-{4- [ (furan-2-il-metil) -amino] -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il} -butírico, ácido 4-carbamoil-2-{4- [ (furan-2-il-metil) -amino] -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il } -butírico, ácido 2-{4- [ (furan-2-il-metil) amino]-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-il}-4-fenilcarbamoil-butírico, y ácido 2- { 4- [ (furan-2-il-metil ) -amino] -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il } -il-pentandioico, que tienen las siguientes estructuras, respectivamente, y sales farmacéuticamente activas, solvato, prodrogas, y estereoisómeros de los mismos:
Otros ejemplos espepífieos de los compuestos son de la fórmula:
en donde uno de X1 y X2 es nitro, o NH-Z, y el otro de X1 o X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2, independiente del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo, o hidrógeno; Z es hidrógeno, fenilo, un acilo de uno a seis carbonos, o un alquilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 o 2; siempre que si uno de X1 y X2 es nitro, y n es 1 o 2, entonces R1 y R2 son distintos a hidroxi; y si -COR2 y -(CH2)nCOR1 son diferentes, el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad. Otros compuestos representativos son de la fórmula:
en donde uno de X1 y X2 es alquilo de uno a seis carbonos;
cada uno de R1 y R2, independiente del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo, o hidrógeno, Z es hidrógeno, fenilo, un acilo de uno a seis carbonos, o un alquilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1, o 2; y si -COR2 y -(CHa COR1 son diferentes, el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad. Todavía otros compuestos inmunomoduladores específicos incluyen, pero no están limitados a, isoindolin-1-ona e isoindolin-1, 3-diona substituida en la posición 2-con 2 , 6-dioxo-3-hyidroxipiperidin-5-ilo descrito en la Patente de EUA No. 6,458,810, que se incorpora en la presente por referencia. Compuestos representativos son de la fórmula:
en donde : los átomos de carbono designados * constituyen centros de quiralidad; X es -C(O)- o -CH2-; R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -NHR3;
R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno; y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, no substituido
0 substituido con alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, fenilo, no substituido o substituido con alquilo de
1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, no substituido o substituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o -COR4 en donde R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, no substituido
0 substituido con alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, fenilo, no substituido o substitudo con alquilo de
1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o bencilo, no substituido o substituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos inmunomoduladores pueden adquirirse comercialmente o prepararse de conformidad con los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patente descritas en la presente o mediante métodos conocidos por uno experto en el ramo. Además, compuestos ópticamente puros se pueden sintetizar asimétricamente o resolver usando agentes de resolución conocidos o columnas quirales así como otras técnicas de química orgánica sintética convencionales. Diversos compuestos inmunomoduladores contienen uno o más centros quirales, y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeros o mezclas de diastereómeros . Los métodos y composiciones proporcionados en la presente abarcan el uso de formas estereoméricamente puras de dichos compuestos, así como el uso de mezclas de esas formas. Por ejemplo, mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de unos compuestos inmunomoduladores particulares se pueden usar en métodos y composiciones de la invención. Estos isómeros pueden sintetizarse asimétricamente o resolverse usando técnicas convencionales tales como columnas quirales o agentes de resolución quirales. Ver, v.gr., Jacques, J., y col., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., y col., Tetrahedron 33:2725 81977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Elile, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) . debe observer que si una discrepancia entre una estructura ilustrada y un nombre proporcionado a esa estructura, la estructura ilustrada debe recibir más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica con, por ejemplo, líneas sencillas o de guiones, la estructura o porción de la estructura debe interpretarse como abarcando todos los estereoisómeros de la misma. 5.3 TRICOSTATINA A, HIDROXIUREA Y ÁCIDO VALPROICO La tricostatina A (TSA) es un inhibidor de deacetilasa de histona que tiene la siguiente estructura:
Tricostatina A se puede hacer usando síntesis orgánica convencional y utilizando materiales de partida comercialmente disponibles (v.gr., de Sigma-Aldrich, CAS RN: 58880-19-6) . La hidroxiurea (HU) es una reductasa de ribonucleótido que tiene la siguiente estructura:
HCÍ HANH2
La hi8droxiurea se puede usar síntesis orgánica convencional y utilizando materiales de partida comercialmente disponibles. La hidroxiurea también está comercialmente disponible (v.gr., de Sigma-Aldrich, CAS RN: 127-07-1) . El ácido valproico es un inhibidor de deacetilasa de histona que tiene la siguiente estructura:
El ácido valproico se puede hacer usando síntesis orgánica convencional y utilizando materiales de partícula comercialmente disponibles. El ácido valproico también está comercialmente disponible (v.gr., de sigma-Aldrich, CAS RN: 99-66-1, o comola sal de sodio, CAS RN: 1069-66-5) .
5.4 MÉTODOS DE USO Y TRATAMIENTO. En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para aumentar expansión de célula de vástago hematopoyética CD34+ in Vitro o in vivo, que comprende poner en contacto una célula de vástago hematopoyética CD34+ in Vitro o in vivo con una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o poliimorfo de la misma, y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvetado, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo de los mismos. En ciertas modalidades, la expansión de célula de vástago hematopoyético CD34+ se aumenta in Vitro o in vivo a alrededor de 25%, alrededor de 50%, alrededor de 100%, alrededor de 200%, alrededor de 300%, alrededor de 400%, alrededor de 500% o alrededor de 1000% con relación a las células no contactadas con las combinaciones descritas en la presente. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir o manejar una enfermedad o desorden, o síntoma del mismo, tratable, prevenible o manejable mediante expansión de célula de vástago hematopoyético CD34+ in Vitro o in vivo, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4-(amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3-(4- (amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo de la misma, y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo de los mismos. En una modalidad particular, la enfermedad o desorden tratable, prevenible o manejable mediante expansión de célula de vástago hematopoyético CD34+ es una enfermedad o desorden hematológico, tal como síndrome mielodisplástico, mieloma múltiple, bega hemoglobinopatías, leucemias, mielomas, linfomas, desorden mieloproliferante, linfoma de no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir o manejar una enfermedad o desorden hematológico (v.gr., un cáncer hematológico), que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o
3-84-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo del mismo, y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo de los mismos. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir o manejar una leucemia,- que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador (v.gr.,
4- (amino=-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo del mismo, y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo de los mismos. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir o manejar linfoma de célula de manto, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo del mismo, y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo de los mismos . En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para trasplantar médula de hueso, que comprenden poner en contacto médula de hueso con una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3-84-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-duiona) , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo del mismo, y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodrogta, estereoisómero o polimorfo de los mismos, in Vitro, seguido por trasplante hacia un paciente en necesidad del mismo. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para reconstituir médula de hueso, que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4-(amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3-(4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo del mismo, y ácido valproico, hidroxiurea o trisctatina A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo de los mismos. En una modalidad particular, se proporciona en la presente métodos para reconstituir médula de hueso de un paciente que se ha sometido o se está sometiendo a quimioterapia y/o terapia de radiación, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador 8v.gr., 4-8amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- ( 4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo del mismo, y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo de los mismos. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para reconstituir médula de hueso, que comprende poner en contacto la médula de hueso con una cantidad efectiva de un compuesto i munomodulador (v.gr., 4-(amino)-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo del mismo, y ácido valproico, hidroxiurea o tricostitatina A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo de los mismos. En una modalidad particular, se proporcionan en la presente métodos para · reconstituir médula de hueso que se ha sometido a o se está sometiendo a quimioterapia o terapia de radiación, que comprende poner en contacto médula de hueso con una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador (v. gr . , 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo del mi'srno, y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo de los mismos. Enfermedades especificas asociadas con células de Vástagto hematopoyético CD34+ incluyen, pero no están limitadas a, cánceres hematológicos . En una modalidad, el cáncer hematológico es mieloma múltiples, beta hemoglobinopatias, una leucemia, un mieloma, un linfoma, un linfoma de no Hodgkin, leucemia linfocitica crónica, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda o leucemia mieloblástica aguda. Los usos específicos de células de vástago hematopoyético CD34+ incluyen, pero no están limitados a, reconstitución de médula de hueso y trasplante de médula de hueso. Consecuentemente, en una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir o manejar una enfermedad o desorden hematológico (v.gr., un cáncer hematológico) , que comprende administrar a un paciente en necdesidad del mismo una cantidad efectiva de células de vástago hematopoyética CD34+ que se han puesto en contacto con o están en contacto con una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4- (amino) -2-82, 6-dioxo83-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómeroo polimorfo del mismo, y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo de los mismos.. Las enfermedades o desórdenes particulares tratables, prevenibles ylo manejables usando una combinación de un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A descritos en la presente, incluyen, k pero no están limitadas a: sindroma mielodisplástico, mieloma múltiples, bega hemoglobinopatias, leucemias, mielomas, linfomas, desorden mieloproliferante, linforma de no Hodegkin, leucemia linfocitica crónica, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda. En otra modalidad, se proporcionan en la presente son métodos para tratar, prevenir o manejar síndrome mielodisplástico, mieloma múltiple, beta hemoglobinopatias, leucemiuas, mielomas, linfomas, desorden mieloproliferante, linfoma de no Hodgkin, leucemia linfocitica crónica, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3-(4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo del mismo, y ácideo valproico, hidroxiurea o tricostatina A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo de los mismos. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para aumentar la expresión de hemoglobina fetal en una célula, que comprende poner en contacto una célula que expresa hemoglobina fetal con una cantidad efectiva de un comuesto inmunomodulador (v.gr., 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo del mismo, y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A, o una sal farmacéuticamente ace3ptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polifomorfo de los mismos. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para aumentar la expresión de hemoglobina fetal en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3-84-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo del mismo, y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo de los mismos. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para inducir apoptosis en una célula maligna, que comprende poner en contacto una célula maligna con una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4-(amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3-(4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo del mismo, y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo de los mismos. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para inhibir la proliferación de una célula maligna, que comprende poner en contacto una célula maligna con una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3-(4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo del mismo, y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo de los mismos. En una modalidad, los métodos descritos en la presente comprenden el uso de un enantiómero substancialmente puro (S) o un enantiómero substancialmente puro (R) de un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo ( 3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) . Un compuesto inmunomodulador 8v.gr., 4-(amino9-2-82, 6-dioxo83-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo del mismo, y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, prodroga, estereoisómero o polimorfo del mismo en cualquier de los usos y métodos descritos en la presente se pueden administrar simultáneamente, concurrentemente o en secuencia.
5.4.1 TERAPIA CÍCLICA En ciertas modalidades, el compuesto inmunomodulador (v.gr 4- (amino) -2-) (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A se administran cíclicamente a un paciente. La terapia cíclica involucra la administración de un agente activo durante un período de tiempo, seguido por un descanso (es decir, ningún tratamiento) durante un período de tiempo, y repetir esta administración en secuencia. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejorar la eficacia del tratamiento. Consecuentemente, en una modalidad específica, un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-ixoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) se administra en combinación con ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A diariamente y de manera continua a una dosis inicial de 0.1 a 5 mg/día con una escala de dosis 8cada semana) por 1 a 10 mg/d a una dosis máxima de 50 mg/d durante tanto como sea tolerada la terapia. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4- (amino) -2-82, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona) se administra en combinación con ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A en una cantidad de alrededor de 1, 5, 10, o 25 mg/dia, o una cantidad de alrededor de 10 mg/dia durante tres a cuatro semanas, seguidas por una semana o dos semanas de descanso en un ciclo de cuatro o seis semanas. En una modalidad, un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4- (amino) -2-82, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3-84-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-i81) -piperidin-2, 6-diona) y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A se administran oralmente, con administración de un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4- (amino) -2, (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- ( 4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) que ocurre 30 a 60 minutos antes de ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. En otra modalidad, la combinación se administra mediante infusión intravenosa durante alrededor de 90 minutos cada ciclo. En una modalidad especifica, un ciclo comprende la administración de alrededor de 1 a alrededor de 25 mg/dia de un compuesto inmunomodulador 8v.gr., 4- (amino) -2- (2, 6- 7.9
di8oxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-aminc—1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) y de alrededor de 1 a alrededor de 2000 mg/m2/día, alrededor de 10 a alre3dedor de 500 mg/m2/dia o alrededor de 200 mg/m2/día de ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A durante tres a cuatro semanas y luego una o dos semanas de descanso. Típicamente, el número de ciclos durante el que se administra la terapia de combinación a un paciente será de alrededor de uno a alrededor de 24 ciclos, más típicamente de alrededor de dos a alrededor de 16 ciclos, y aún más típicamente de alrededor de tres a alrededor de cuatro ciclos. 5.5 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN Las composiciones farmacéuticas se pueden usar en la preparación de formas de dosificación unitarias, individuales, sencillas. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en la presente comprenden una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- ( 4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, prodroga o polimorfo del mismo, y una cantidad efectiva de ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, prodroga o polimorfo del mismo. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en la presente pueden comprender además uno más excipientes, portadores o diluyentes. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en la presente pueden comprender todavía adicionalmente células de vástago hematopoyético CD34+ o médula de hueso. Las formas de dosificación unitaria sencillas proporcionadas en la presente son apropiadas para administración oral, mucosal (v.gr., nasal, sublingual, vaginal, bucal, o rectal), parenteral (v.gr., subcutánea, intravenosa, inyección de bolo, intramuscular, o intraarterial) , tópica (v.gr., gotas para ojos u otras preparaciones oftálmicas), transdérmica o transcutánea a un paciente. Los ejemplos de las formas de dosificación incluyen, pero no están limitadas a: tabletas (v.gr., tabletas masticables) ; capletas, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica suave; sellos, trozos; pastillas; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (v.gr., aspersiones nasales o inhaladores); geles, formas de dosificación líquidas apropiadas para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones 8v.gr., suspensiones liquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones liquidas de agua en aceite), soluciones y elixires; formas de dosificación liquidas apropiadas para administración parenteral a un paciente; gotas para ojos u otras preparaciones oftálmicas apropiadas para administración tópica; y sólidos estériles (v.gr., sólidos cristalinos o amorfos, que se pueden reconstituir para proporcionar formas de dosificación liquidas apropiadas para administración parenteral a un paciente. La composición, forma, y tipo de una forma de dosificación típicamente variarán dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades mayores de uno o más de los ingredientes activos comprende entonces una forma de dosificación usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. Similarmente, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades menores de uno o más de los ingredientes activos comprende entonces una forma de dosificación oral usada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en las que las formas de dosificación específicas proporcionadas en la presente variarán de otra serán fácilmente evidentes a aquellos expertos en el ramo. Ver, v.gr., Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a ed. Mack Publishing, Easton PA (2000) . Las composiciones y formas de dosificación farmacéuticas comprenden uno o más excipientes. Los excipientes apropiados son bien conocidos a aquellos expertos en el ramo de farmacia, y ejemplos no limitativos de excipientes apropiados se proporcionan en la presente. Ya sea que un excipiente particular sea apropiado para incorporación hacia una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en el ramo incluyendo, pero no limitado a, la forma en la que la forma de dosificación se administrará a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación orales tales como tabletas pueden contener excipientes no apropiados para uso en formas de dosificación parenteral. La apropiabilidad de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos se puede acelerar mediante algunos excipientes tales como lactosa, o cuando se expone a agua. Los ingredientes activos pueden comprender aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a dicha descomposición acelerada.
Consecuentemente, ciertas modalidades abarcan composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poca, si la hay, lactosa otros mono- o di-sacáridos . Como se usa en la presente, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para aumentar substancialmente el régimen de degradación de un ingrediente activo. Las composiciones libres de lactosa proporcionadas en la presente pueden comprender excipientes que son bien conocidos en el ramo y se enumeran, por ejemplo, en la U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). En general, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/relleno, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación libres de lactosa particulares comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pre-gelatinizado, y estearato de magnesio . Se proporcionan además en la presente composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (v.gr., 5%) es ampliamente aceptada en los ramos farmacéuticos como un medio para simular almacenamiento de término prolongado a fin de det3erminar características tales como vida de anaquel o la estabilidad reformulaciones a través del tiempo. Ver, v.gr., Jens T. Carstensen, Drug Stability. Principies & Practice, 2a Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pag. 379-80. En efecto, el agua y calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. De esta manera, el efecto de agua en una formulación puede ser de gran importancia puesto que la humedad y/o humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, manejo, empaque, almacenamiento, embarque, y uso de formulaciones. Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación proporcionadas en la presente se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen baja humedad y condiciones de baja humedad o baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden lactosa y cuando menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria puede ser anhidro si se espera contacto substancial con humedad durante la fabricación, empaque, y/o almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra se debe preparar y almacenar de modo que se mantenga su naturaleza anhidra. Consecuentemente, las composiciones anhidras se pueden empacar usando materiales conocidos para prevenir exposición al agua de modo que se puedan incluir en equipos de formulación apropiados. Ejemplos de empaque apropiado incluyen, pero no están limitados a, hojas delgadas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (v.gr., viales), empaques de empolla, y empaques de tira. Además se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen el régimen mediante el que un ingrediente activo se descompondrá. Estos compuestos, que se refieren en la presente como "estabilizadores", incluyen, pero no están limitados a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH, o tampones de sal. Como las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitados, a la ruta mediante la cual se va a administrar a pacientes. Sin embargo, las formas de dosificación típicas proporcionadas en la presente comprenden un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo83-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, prodroga o polimorfo del mismo en una cantidad de alrededor de 0.10 a alrededor de 150 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden un compuesto inmunomodulador (v.gr., (4-8amino) -2-82, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, prodroga o polimorfo del mismo en una cantidad de alrede4dor de 0.1, 1, 2, 5, 7.5 10, 12.5 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 o 200 mg. En una modalidad particular, una forma de dosificación comprende un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo83-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3-84-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, prodroga o polimorfo del mismo en una cantidad de alrededor de 1, 2, 5, 10, 25 o 50 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden ácido valproico o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, prodroga o polimorfo del mismo en una cantidad de 1 a alrededor de 1000 mg, de alrededor de 5 a alre3dedor de 500 mg, de alrededor de 10 a alrededor de 350 mg, o de alrededor de 50 a alrededor de 200 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden tricostatina A o una . sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, prodroga o polimorfo del mismo en una cantidad de 1 a alrededor de 5000 mg, de alrededor de 5 a alrededor de 1000 mg, de alrededor de 10 a alrededor de 500 mg, o de alrededor de 50 a alrededor de 200 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden hidroxiurea o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, prodroga o polimorfo de la misma en una cantidad de 1 a alrededor de 5000 mg, de alrededor de 5 a alrededor de 2500 mg, de alrededor de 10 a alrededor de 2000 mg, de alrededor de 50 a alrededor de 1000 mg, de alrededor de 50 a alrededor de 500 mg, o de alrededor de 50 a alrededor de 250 mg. Desde luego, la cantidad específica del agente dependerá del agente específico usado y el tipo de enfermedad o desorden que se está tratando, previniendo o manejando. 5.5.1 FORMAS DE DOSIFICACIÓN ORAL Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente que son apropiadas para administración oral se pueden presentar como formas de dosificación discretas, tales como pero no limitadas a, tabletas (v.gr., tabletas masticables) , capletas, cápsulas, y líquidos 8v.gr., jarabes con sabor) . Estas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y se pueden preparar mediante métodos de farmacia bien conocidos por aquellos expertos en el ramo. Ver generalmente, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 20a ed., Mack Publishing, Easton PA (2000) . Las formas de dosificación proporcionadas en la presente se preparan combinando los ingredientes activos en una mezcla intima con cuando menos un excipiente de conformidad con técnicas de composición farmacéutica convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Por ejemplo, los excipientes apropiados para uso liquido oral o formas de dosificación en aerosol incluyen, pero no están limitadas a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes de sabor, conservadores, y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes apropiados para uso en formas de dosificación oral sólidas (v.gr., polvos, tabletas, cápsulas y capletas) incluyen, pero no están limitadas a, almidones, azúcares, celulosa micro-cristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes de desintegración. Si se desea, las tabletas se pueden revestir mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales. Estas formas de dosificación se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e intimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego configurando el producto hacia la presentación deseada, si es necesario. Por ejemplo, una tableta se puede preparar mediante compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina apropiada los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclarse con un excipiente. Las tabletas moldeadas se pueden hacer molde'ando en una máquina apropiada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Ejemplos de excipientes que se pueden usar en formas de dosificación oral proporcionadas en la presente incluyen, pero no están limitadas a, aglutinantes, rellenos, desintegrantes y lubricantes. Los aglutinantes apropiados para uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no están limitadas a, almidón de maíz, almidón de patata, u otros almidonas, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, o alginatos, tragacanto pulverizado, goma de guar, celulosa y sus derivados (v.gr., etilcelulosa, acetato de celulosa, calcio de carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio) , polivinilpirrolidona, celulosa de metilo, almidón pregelatinizados, celulosa de hidroxipropilmetilo, (v.gr., Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos. Las formas apropiadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no están limitadas a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICFEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de los mismos. Un aglutinante especifico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio vendido como AVICDEL RC-581. Los excipientes anhidros o de baja humedad apropiados o aditivos incluyen AVICEL-PH-103MR y Almidón 1500 LM. Ejemplos de rellenos apropiados para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en la presente incluyen, pero no están limitadas a talco, carbonato de calcio (v.gr., gránulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitod. Almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos. El aglutinante o relleno en composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente está típicamente presente en de alrededor de 50 a alrededor de 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación. Los desintegrantes se pueden usar en las composiciones proporcionadas en la presente para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas qu3e contienen demasiado desintegrante se pueden desintegrar en almacenamiento, mientras que aquellas que contienen demasiado poco pueden no desintegrarse a un régimen deseado o bajo las condciones deseadas. De esta manera, una cantidad suficiente de desintegrante que no es demasiada ni demasiado poca para alterar per udicialmente la liberación de los ingredientes activos deben usarse para formar formas de dosificación oral sólidas proporcionadas en la presente. La cantidad de desintegrante usada varía basado en el tipo de formulación, y es fácilmente discernible a aquellos reexperiencia ordinaria en el ramo. Las composiciones farmacéuticastípicas comprenden de alrededor de 0.5 a alrededor de 15 por ciento en peso de desintegrante, en una modalidad de alrededor de 1 a alrededor de 5 por ciento en peso de desintegrante. Los desintegrantes quese pueden usar en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en la presente incluyen, pero no están limitados a agar-agar, ácido alginico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, sodio de croscarmelosa, crospovidona, potasio de polacrilina, glicolato de almidón de sodio, almidón de patat o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de los mismos. Los lubricantes que se pueden usar en composiciones fy formas de dosificación proporcionadas en la presente incluyen, pero no están limitadas a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (v.gr., aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de frijol de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, y mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co. De Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintética (vendido por Degussa Co. De Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto de diósico de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. De Boston, MA) , y mezclas de los mismos. Si se usan, los lubricantes se utilizan típicamente en una cantidad de menos de alrededor de 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las que se incorporan. 5.5.2 FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN RETRASADA Los ingredientes activos proporcionados en la presente se pueden administrar por medios de liberación controlada o por dispositivos de entrega que son bien conocidos a aquellos de experiencia ordinaria en el ramo. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a aquellos descritos en las Patentes de EUA Nos: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; Y 5,733,566, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Estas formas de dosificación se pueden usar para proporcionar liberación leta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropoprilmetilcelulosa, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de múltiples capas, mjicropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulación de liberación controlada apropiadas conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en el ramo, incluyendo aquellas descritas en la presente, se pueden seleccionar fácilmente para uso con los ingredientes activos proporcionados en la presente. De esta manera, se proporcionan en la presente formas de dosificación unitaria sencilla apropiadas para administración oral tales como, pero no limitadas a, tabletas, cápsulas, gelcaps, y capletas que están adaptadas para liberación controlada. 5.5.3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN PARENTERAL Las formas de dosificación parenteral se pueden administrar a pacientes mediante diversas rutas incluyendo, pero no limitadas a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección de bolo), intramuscular e intraarterial . Debido a que su administración típicamente desvía las defensas naturales del paciente contra contaminantes, las formas de dosificación parenteral pueden ser estériles o capaces de ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero no están limitadas a, soluciones listas para inyección productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones litas para inyección, y emulsiones. Los vehícuylos apropiados que se pueden usar para proporcionar formas de dosificación parenteral proporcionadas en la presente son bien conocidos a aquellos expertos en el ramo. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a: Agua para Inyección USP, vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyecciuón de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua, tales como, pero no limitados "a, alcohol de etilo, polietililenglicol, y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo. Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente también se pueden incorporar en las formas de dosificación parenterales proporcionadas en la presente. Por ejemplo, la ciclodextrina y sus derivados se pueden usar para aumentar la solubilidad de los agentes activos proporcionados en la presente. Ver, v.gr., Patente de EUA No. 5,134,127, que se incorpora en la presente por referencia. 5.6 ? EQUIPO En ciuertas modalidades, un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo(3-piperidil) ) -isoindolino-1, 3-diona o 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona) y ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma ruta de administración. Consecuentemente, se proporcionan en la presente equipos que, cuando se usan por un practicante médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingredientes activos a un paciente. Un equipo típico proporcionado en la presente comprende un recipiente que comprende una forma de dosificación de un compuesto inmunomodulador (v.gr., 4-(amino)—2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o 3-( 4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, prodroga o polimorfo del mismo, y un reciiente que comprende una forma de dosificación de ácido valproico, hidroxiurea o tricostatina A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, prodroga o polimorfo del mismo. Los equipos proporcionados en la presente comprenden además dispositivos que se usan para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de estos dispositivos incluyen, pero no están limitados a, jeringas, bolsas de goteo de inyectores menos aguja, parches, e inhaladores. . Los equipos proporcionados en la presente pueden comprender células de vástago hematopoyético CD34+ o médula de hueso para trasplante asi como vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en una forma sólida que debe reconstituirse para administración parenteral, el equipOo puede comprender un recipiente sellado de un vehículo apropiado en el que el ingrediente activo se puede disolver para formar una solución estéril libre de partículas que es apropiada para administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol de etilo, polietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo. 6. EJEMPLOS Ciertas de las modalidades proporcionadas en la presente se ilustran mediante los siguientes ejemplos no limitativos. 6.1 PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES 6.1.1 Materiales Se adquirieron células Namalwa CSN 70 de DSM2 (Brauschweig, Alemania) . Médula de hueso y células CD34+ de sangre de cordón se compraron Cambrex (Walkersville, MD) y AllCells (Emeryville, CA), respectivamente. Las células CD34+ de médula de hueso de paciente Anémico de Célula Sickle (SCA) se proporcionaron por ChristopherMorris (Loma Linda üniversity Medical Center, CA) . Anti CD34-PE se compró de BD pharmingen. El ácido valproico, tricostatina A e hidroxiurea fueron de Sigma. 6.1.2 Cultivo de Célula y tratamientos Namalwa se cultivaron en medio RPMI-1640 (Invitrogen, Carlsbad) suplementado con 10% de suero bovino fetal, penicilina (100 u/ml) y estreptomicina (100 ug/ml) . Células CD34+ se expandieron en suero libre de condiciones en DMEM de Iscove (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementado con 20% de substituto de suero BIT (StemCell Technologies, Vancouver, BC) en presencia de SCF (100 ng/ml), Fit3-L (100 ng/ml) e IL-3 (20 ng/mnl) (Biosource International, Camarillo, CA) . Las células Namalwa y células CD34+ se cultivaron durante 3 y 6 dias,k respectivamente, DMSO 0.1%, Comp. 1 o Comp. 2, ácido valproico 8VPA) o tricostatina A (TSA) a la concentración indicada se añadieron durante los 3 o 6 dias de cultivo. Células BM-CD34+ se cultivaron en Iscove' s MDM con BIT 95000 (StemCell Technologies) en presencia de factores de crecimiento. Durante los primeros 6 dias las células CD34+ se expandieron con SCF 8100 ng/ml), Fit3-L (100 ng/ml), e IL-3 (20 ng/ml) y luego se diferenciaron hacia el lnaje eritroide mediante cultivo con SCF (50 ng/ml) y EPO (2ü o 4U/ml) durante 6 dias. Para estudiar el efecto de compuestos inmunomoduladores, células progenitoras CD34+ se diferenciaron durante un periodo de 6 dias en presencia o ausencia de Comp. 1, Comp. 2 o hidroxiurea (HU) . 5.1.3. Proliferación de célula y análisis de apoptosis Células Namalwa y CD34+ se colocaron en placas a 4000 y 2000 células por pozo, respectivamente en placa de 96 pozos y se trataron con compuesto. Después del tiempo indicado, las células se contaron y analizaron fenotipicamente mediante citometria de flujo usando el FACSarray6. El porcentaje de células apoptóticas y células CD34+ se supervisaron usando manchado de yoduro de propicio (BD pharmingen, Chicago, IL) y el anticuerpo y anti-CD34 (PE-conjugado) (BD pharmingen) , respectivamente, de conformidad con el procedimiento experimental del fabtricante. 6.1.4. Ensayo de proliferación decélula Namal a con incorporación de BrDu Células Namalwa se colocaron en placas a 10,000 cgélulas por pozo en placas de 96 pozos y se trataron con TSA y Comp. 1 a la concentración indicada durante 3 días. Los efectos de TSA y Comp. 1 sobre proliferación de célula se midieron usando equipo de incorporación BrDu (Roche, Alemania) . 6.1.5. Manchado de inmunofluorescencia para Hemoglobina fetal Despuyés de 6 días de cultivo, las células se lavaron con fosfato-salina tamponada (PBS), se fijaron con 2% de paraformaldehido, se permeabilizaron con citopermeafix (BD-pharmingen) , se mancharon con HbF-PE (BD Pharmingen, San Diego, CA) y se analizaron mediante citometria de flujo (CASAria, BD pharmingen) . 6.2 RESULTADOS Usando células Namalwa (Linfoma Burkin humano), se encontró que TSA a 10 n es sinérgico al Compuesto 1 en términos de inducir arresto de proliferación de célula (Figura 1) . Usando células Namal a (Linfoma Burkina humano) , se · encontró que TSA a 10 nM es sinérgico a Compuesto 1 en términos de inducir apoptosis (Figura 2) . Usando células Namalwa (Linfoma Burkin hunanbo) , se encontró que VPA es aditivo y sinérgico al Compuesto. 1 en términos de inducir arresto de proliferación de célula 8Figura 3) . Usando células Namalwa (Linfoma Burkin hunmano) se encontró que VPA es aditivo y sinérgico al Compuesto 1 en términos de inducir apoptosis (Figura 4) . Usando células Namalwa (Linfoma Burkin humano) se encontró que VPA es aditivo y sinérgico al Compuesto 2 en términos de inducir arresto de proliferación de célula (Figura 5) . Usando células Namalwa (Linfoma Burkin humano) se encontró que VPA es aditivo y sinérgico al Compuesto 2 en términos de inducir apoptosis (Figura 6) . El efecto de la combinación entre Compuesto 1 y TSA se investigó en la expansión de células CD34+. Como se muestra en las Figuras 7 y 8, el Compuesto 1 solo aumentó el número de por ciento de células de CD34+ después de 6 dias de cultivo en una manera dependiente de dosis. La adición de TSA a 10 nM a la mezcla de crecimiento mejoró significativamente el efecto de Compuesto 1 en expansión de CD34+. Como se muestra en los cuadros en las Figuras 7 y 8, VPA es aditivo al Compesto 1, y en algunas condiciones, se observó un efecto sinérgio. El efecto de la combinación entre el Compuesto 2 y TSA se investigó en la expansión de células CDE34+. Como se muestra en las Figuras 9 y 10, el Compuesto 2 solo aumentó el número y porcentaje de células CD34+ después de 6 dias de cultivo en una manera dependiente de dosis. La adición de TSA a la mezcla de crecimiento a 1 y 10 nM mejoró significativamente el efecto del Compuesto 2 en expansión de CD34+. Como se muestra en los cuadros en las Figuras 9 y 10, VPA es aditivo al Compuesto 1, y en algunas condiciones, se observó un efecto sinérgico. El efecto de la combinación entre el Compuesto 1 y VPA se investigó en la expansión de células CD34+. Como se muestra en las Figuras 11 y 12, el Compuesto 1 solo aumentó el número y el porcentaje de células CD34+ después de 6 dias de cultivo en una manera dependiente de dosis. La adición de VPA a 0.1, 0.3 y 1 mM al la mezcla de crecimiento mejoró significativamente el efecto del Compuesto 1 en expansión de CD34+. Como se muestra en los cuadros en las Figuras 11 y 12, VPA es aditivo al Compuesto 1, y en algunas condiciones, se observó un efecto sinergístico. El efecto de la combinación de Compuesto 2 con VPa se investigó en la expansión de células CD34+. Como se muestra en las Figuras 13 y 14, el Compuesto 2 solo aumento el número y el porcentaje de células CD34+ después de 6 días de cultivo en una manera dependiente de dosis. La adición a la mezcla de crecimiento de VPA a 0.1 y 0.3 mM mejoró significativamente el efecto del Compuesto 2 en expansión de CD34+. Como se muestra en los cuadros en las Figuras 13 y 14, VPA es aditivo al Compuesto 2, y en algunas condiciones, se observó un efecto sinérgico. El efecto de la combinación entre el Compuesto 1 y Compuesto 2 e hidroxiurea se investigó en la expresión de hemoglobina fetal en células de vástago hematopéyico CD34+ de un donador saludable diferenciadas hacia eritrocitos. Como se muestra en la Figura 15, el Compuesto 1 y el Compuesto 2 solos aumentaron el porcentaje de células que expresan HbF después de 6 días de cultivo en una manera dependiente de dosis. La adición a la mezcla de crecimiento de Hü a 10 uM mejoró significativamente el efecto de Compuesto 1 y Compuesto 2 en expresión de HbF en una manera sinérgica. El efecto de la combinación entre Compuesto 1 e hidroxiurea (Hü) se investigó en la expresión de hemoglobina fetal en células CD34+ de paciente anémico de célula sickle (SCA) diferenciado hacia eritrocitos. Como se muestra en la Figura 16, el Compuesto 1 solo aumentó el porcedntaje de células que expresan HbF después de 6 días de cultivo en una manera dependiente de dosis. La adición de Hü a 10 uM a la mezcla de crecimiento mejoró significativamente el efecto del Compuesto 1 en expresión de HbF de una manera sinérgica. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan por referencia en su totalidad. Mientras que la exposición se ha descrito con respecto a modalidades particulares, será evidente a aquellos expertos en el ramo que varios cambios y modificaciones se pueden haer sin abandonar el espíritu y alcance de la exposiciónb como se describe mediante las reivindicaciones anexas. Las modalidades proporcionadas en la presente se pretende que sean meramente ejemplarias, y aquellos expertos en el ramo reconocerán, o serán capaces de asegurar usar no más que experimentación de rutina, numerosos equivalentes de compuestos específicos, materiales, y procedimientos. Todos estos equivalentes se considera que estén dentro del alcance de la exposición y están abarcados por las reivindicaciones anexas.