KR20090014393A - 조합 요법에서 면역조절 화합물을 사용하는 방법 및 조성물 - Google Patents

조합 요법에서 면역조절 화합물을 사용하는 방법 및 조성물 Download PDF

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헬렌 브래디
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셀진 코포레이션
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Abstract

본원에 제공된 것은 하나 이상의 면역조절 화합물 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A를 포함하는 조성물, 골수 재구성 및 골수 이식을 위한 시험관내 및 생체내 CD34+ 조혈모세포 증폭, 태아성 헤모글로빈 발현의 증가에서의 그의 사용 방법, 및 암, 종양, 및 혈액학적 질환 및 장애의 치료, 예방 및/또는 관리 방법이다.
Figure P1020087031357
면역조절 화합물, 발프로산, 히드록시우레아, 트리코스타틴 A, 골수, 조혈모세포

Description

조합 요법에서 면역조절 화합물을 사용하는 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS USING IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS IN COMBINATION THERAPY}
본 출원은 그 내용이 전체로서 본원에 참조로 포함되는, 2006년 5월 26일에 출원된 미국 가출원 제60/808,602호의 이점을 주장한다.
1. 분야
본원에 제공된 것은 하나 이상의 면역조절 화합물 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A를 포함하는 조성물, 골수 재구성 및 골수 이식을 위한 시험관내 및 생체내 CD34+ 조혈모세포 증폭, 태아성 헤모글로빈 발현의 증가에서의 그의 사용 방법, 및 암, 종양, 및 혈액학적 질환 및 장애의 치료, 예방 및/또는 관리 방법이다.
2. 배경
2.1 IMiD (상표명)
TNF-α의 비정상적인 생산과 관련된 질환을 치료하는 데 안전하고 효과적으로 사용될 수 있는 화합물을 제공할 목적으로 많은 연구가 수행되어 왔다. 예를 들어 문헌 [Marriott, J.B., et al., Expert Opin. Biol. Ther. 1(4): 1-8 (2001)], [G.W. Muller, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 39(17): 3238-3240 (1996)] 및 [G.W. Muller, et al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 8: 2669-2674 (1998)]을 참조한다. 일부 연구는 LPS 자극 PBMC에 의해 TNF-α 생산을 강력하게 억제하는 그들의 능력 때문에 선택된 일군의 화합물에 중점을 두었다 (문헌 [L.G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58: (SupplI) 1107-1113 (1999)] 참조). IMiD (상표명) (셀진 코포레이션(Celgene Corporation)) 또는 면역조절 약물로 지칭되는 이들 화합물은 TNF-α의 강력한 억제뿐만 아니라 LPS 유도 단핵세포 IL1β 및 IL12 생산의 현저한 억제도 나타낸다. LPS 유도 IL6도 또한 부분적이기는 하지만 면역조절 화합물에 의해 억제된다. 이들 화합물은 LPS 유도 IL10의 강력한 자극물질이다 (상기 문헌).
2.2 4-(아미노)-2-(2,6- 디옥소 (3- 피페리딜 ))- 이소인돌린 -1,3- 디온
4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 하기 화학 구조를 갖는 면역조절 화합물이고,
Figure 112008088616348-PCT00001
이는 그 내용이 전체로서 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제5,635,517호 (G.W. Muller, et al.)에 기재되어 있다.
2.3 3-(4-아미노-1-옥소-1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일)-피페리딘-2,6- 디온
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 하기 화학 구조를 갖는 면역조절 화합물이고,
Figure 112008088616348-PCT00002
이는 그 내용이 전체로서 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제5,635,517호 (G.W. Muller, et al.)에 기재되어 있다.
2.4 트리코스타틴 A ( TSA )
트리코스타틴 A (TSA)는 하기 구조를 갖는 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제이다.
Figure 112008088616348-PCT00003
2.5 히드록시우레아 ( HU )
히드록시우레아 (HU)는 하기 구조를 갖는 리보뉴클레오티드 환원 효소이다.
Figure 112008088616348-PCT00004
2.6 발프로산
발프로산은 하기 구조를 갖는 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제이다.
Figure 112008088616348-PCT00005
발프로산은 조혈모세포의 증식 및 자가-재생 둘 다를 증가시키는 활성을 갖는 것으로 나타나 있고, 강력한 시험관내 및 생체내 항-종양 활성을 나타내 왔지만 (문헌 [Kaiser et al., 2006 Haematologica 91(2): 248-251]; [Li et al., 2005, Mol. Cancer Ther. 4(12): 1912-1922] 참조), 조혈모세포와 연관된 질환 및 장애를 치료하기에 안전하고 효과적인 치료요법을 제공하기 위해서 개선이 요구되고 있다 (Bug et al., 2005, Cancer Res. 65(7): 2537-2541).
따라서, 시험관내 및 생체내 CD34+ 조혈모세포 증폭을 위한 안전하고 효과적인 방법에 대한 요구가 당업계에 존재한다.
3. 개요
본 발명의 실시양태는 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A와 조합한 면역조절 화합물이 CD34+ 조혈모세포 증폭, 태아성 헤모글로빈 (Hb) 발현, 및 악성 세포의 세포자멸사 및 항-증식에 대해 부가적 효과 및 상승작용적 효과를 갖는다는 발견에 기초한 것이다.
한 실시양태에서, 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A와 조합한 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 (본원에서 "화합물 1"로도 지칭됨) 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (본원에서 "화합물 2"로도 지칭됨)은 CD34+ 조혈모세포 증폭, 태아성 헤모글로빈 발현, 및 악성 세포의 세포자멸사 및 항-증식에 대해 부가적 효과 및 상승작용적 효과를 갖는다.
따라서, 본원에 제공된 것은 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체, 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화 물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체를 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물), CD34+ 조혈모세포 증폭, 태아성 헤모글로빈 발현, 및 암 세포의 세포자멸사 및 항-증식에서의 그의 사용 방법, 및 이와 연관된 질환 및 장애의 치료, 예방 또는 관리 방법이다.
추가로 본원에 제공된 것은 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체, 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체를 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물), CD34+ 조혈모세포 증폭, 태아성 헤모글로빈 발현, 및 암 세포의 세포자멸사 및 항-증식에서의 그의 사용 방법, 및 이와 연관된 질환 및 장애의 치료, 예방 또는 관리 방법이다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1은 나말와(Namalwa) 세포 증식에 대한 TSA (즉, 트리코스타틴 A) 및 화합물 1 (즉, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온)의 상승작용적 효과 및 부가적 효과를 도시한다.
도 2는 나말와 세포 세포자멸사에 대한 TSA (즉, 트리코스타틴 A) 및 화합물 1 (즉, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온)의 상승작용적 효과 및 부가적 효과를 도시한다.
도 3은 나말와 세포 증식에 대한 VPA (즉, 발프로산) 및 화합물 1 (즉, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온)의 상승작용적 효과 및 부가적 효과를 도시한다.
도 4는 나말와 세포 세포자멸사에 대한 VPA (즉, 발프로산) 및 화합물 1 (즉, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온)의 상승작용적 효과 및 부가적 효과를 도시한다.
도 5는 나말와 세포 증식에 대한 VPA (즉, 발프로산) 및 화합물 2 (즉, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온)의 상승작용적 효과 및 부가적 효과를 도시한다. 표는 부가적 효과 또는 상승작용적 효과를 얻기 위해 필요한 화합물 2 및 VPA의 농도를 제시한다.
도 6은 나말와 세포 세포자멸사에 대한 VPA (즉, 발프로산) 및 화합물 2 (즉, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온)의 상승작용적 효과 및 부가적 효과를 도시한다. 표는 부가적 효과 또는 상승작용적 효과를 얻기 위해 필요한 화합물 2 및 VPA의 농도를 제시한다.
도 7은 제대혈-유래 CD34+ 증폭에 대한 TSA (즉, 트리코스타틴 A) 및 화합물 1 (즉, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온)의 부가적 효과 및 상승작용적 효과를 도시한다. 도 7은 배양 6일 후 얻어진 CD34+ 세포 개수를 나타낸다. 표는 부가적 효과 또는 상승작용적 효과를 얻기 위해 필요한 화합물 1 및 VPA의 농도를 제시한다.
도 8은 제대혈-유래 CD34+ 증폭에 대한 TSA (즉, 트리코스타틴 A) 및 화합물 1 (즉, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온)의 부가적 효과 및 상승작용적 효과를 도시한다. 도 8은 배양 6일 후 얻어진 CD34+ 세포의 백분율을 나타낸다. 표는 부가적 효과 또는 상승작용적 효과를 얻기 위해 필요한 화합물 1 및 TSA의 농도를 제시한다.
도 9는 제대혈-유래 CD34+ 증폭에 대한 TSA (즉, 트리코스타틴 A) 및 화합물 2 (즉, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온)의 부가적 효과 및 상승작용적 효과를 도시한다. 도 9는 배양 6일 후 얻어진 CD34+ 세포 개수를 나타낸다. 표는 부가적 효과 또는 상승작용적 효과를 얻기 위해 필요한 화합물 2 및 TSA의 농도를 제시한다.
도 10은 제대혈-유래 CD34+ 증폭에 대한 TSA (즉, 트리코스타틴 A) 및 화합물 2 (즉, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온)의 부가적 효과 및 상승작용적 효과를 도시한다. 도 10은 배양 6일 후 얻어진 CD34+ 세포의 백분율을 나타낸다. 표는 부가적 효과 또는 상승작용적 효과를 얻기 위해 필요한 화합물 2 및 TSA의 농도를 제시한다.
도 11은 제대혈-유래 CD34+ 증폭에 대한 VPA (즉, 발프로산) 및 화합물 1 (즉, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온)의 부가적 효과 및 상승작용적 효과를 도시한다. 도 11은 배양 6일 후 얻어진 CD34+ 세포 개수를 나타낸다. 표는 부가적 효과 또는 상승작용적 효과를 얻기 위해 필요한 화합물 1 및 VPA의 농도를 제시한다.
도 12는 제대혈-유래 CD34+ 증폭에 대한 VPA (즉, 발프로산) 및 화합물 1 (즉, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온)의 부가적 효과 및 상승작용적 효과를 도시한다. 도 12는 배양 6일 후 얻어진 CD34+ 세포의 백분율을 나타낸다. 표는 부가적 효과 또는 상승작용적 효과를 얻기 위해 필요한 화합물 1 및 VPA의 농도를 제시한다.
도 13은 제대혈-유래 CD34+ 증폭에 대한 VPA (즉, 발프로산) 및 화합물 2 (즉, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온)의 부가적 효과 및 상승작용적 효과를 도시한다. 도 13은 배양 6일 후 얻어진 CD34+ 세포 개수를 나타낸다. 표는 부가적 효과 또는 상승작용적 효과를 얻기 위해 필요한 화합물 2 및 VPA의 농도를 제시한다.
도 14는 제대혈-유래 CD34+ 증폭에 대한 VPA (즉, 발프로산) 및 화합물 2 (즉, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온)의 부가적 효과 및 상승작용적 효과를 도시한다. 도 14는 배양 6일 후 얻어진 CD34+ 세포의 백분율을 나타낸다. 표는 부가적 효과 또는 상승작용적 효과를 얻기 위해 필요한 화합물 2 및 VPA의 농도를 제시한다.
도 15는 6일 동안 적혈구로 분화되는 정상 기증자로부터의 CD34+ 세포에서의 태아성 헤모글로빈 발현에 대한 HU (즉, 히드록시우레아) 및 화합물 1 (즉, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온) 또는 화합물 2 (즉, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온)의 상승작용적 효과를 도시한다.
도 16은 6일 동안 적혈구로 분화되는 겸상 적혈구 빈혈 (SCA) 환자로부터의 CD34+ 세포에서의 태아성 헤모글로빈 발현에 대한 HU (즉, 히드록시우레아) 및 화합물 1 (즉, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온)의 상승작용적 효과를 도시한다.
5. 상세한 설명
본 발명의 실시양태는 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온) 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A가 CD34+ 조혈모세포 증폭, 태아성 헤모글로빈 발현, 및 악성 세포의 세포자멸사 및 항-증식에 대해 부가적 효과 및 상승작용적 효과를 갖는다는 발견에 기초한 것이다.
따라서, 한 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 유효량의 면역조절 화합물 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A를 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A를 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 CD34+ 조혈모세포를 시험관내 또는 생체내에서 유효량의 면역조절 화합물 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A와 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 CD34+ 조혈모세포 증폭을 증가시키는 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 CD34+ 조혈모세포를 시험관내 또는 생체내에서 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A와 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 CD34+ 조혈모세포 증폭을 증가시키는 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 CD34+ 조혈모세포의 시험관내 또는 생체내 증폭에 의해 치료, 예방 또는 관리될 수 있는 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 유효량의 면역조절 화합물 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A를 투여하는 것을 포함하는, CD34+ 조혈모세포의 시험관내 또는 생체내 증폭에 의해 치료, 예방 또는 관리될 수 있는 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 관리 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 CD34+ 조혈모세포의 시험관내 또는 생체내 증폭에 의해 치료, 예방 또는 관리될 수 있는 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A를 투여하는 것을 포함하는, CD34+ 조혈모세포의 시험관내 또는 생체내 증폭에 의해 치료, 예방 또는 관리될 수 있는 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 관리 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 골수를 시험관내에서 유효량의 면역조절 화합물 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A와 접촉시킨 후, 골수 이식을 필요로 하는 환자에게 이식하는 것을 포함하는 골수 이식 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 골수를 시험관내에서 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A와 접촉시킨 후, 골수 이식을 필요로 하는 환자에게 이식하는 것을 포함하는 골수 이식 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 골수 재구성을 필요로 하는 환자에게 유효량의 면역조절 화합물 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A를 투여하는 것을 포함하는 골수 재구성 방법이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 화학요법 및/또는 방사선 요법을 받았거나 받고 있는 환자에게 유효량의 면역조절 화합물 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 골수 재구성 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 골수 재구성을 필요로 하는 환자에게 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A를 투여하는 것을 포함하는 골수 재구성 방법이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 화학요법 및/또는 방사선 요법을 받았거나 받고 있는 환자에게 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 골수 재구성 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 골수를 유효량의 면역조절 화합물 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A와 접촉시키는 것을 포함하는 골수 재구성 방법이다. 특정 실시양태에서, 골수는 화학요법 또는 방사선 요법을 가했거나 가하고 있는 것이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 골수를 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A와 접촉시키는 것을 포함하는 골수 재구성 방법이다. 특정 실시양태에서, 골수는 화학요법 또는 방사선 요법을 가했거나 가하고 있는 것이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 악성 흑색종, 췌장 암종, 원발병소 불명 유암종, 신장 암종, 유방 암종, 부신피질 암종, 결직장 암종, 내분비 종양, 흑색종, 신경모세포종, 골육종, 망막모세포종, 윌름스(Wilms) 종양 또는 비-소세포 폐암 (NSCLC)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 고형 종양의 치료, 예방 또는 조절을 필요로 하는 환자에게 유효량의 면역조절 화합물 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A를 투여하는 것을 포함하는, 상기 고형 종양의 치료, 예방 또는 조절 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 악성 흑색종, 췌장 암종, 원발병소 불명 유암종, 신장 암종, 유방 암종, 부신피질 암종, 결직장 암종, 내분비 종양, 흑색종, 신경모세포종, 골육종, 망막모세포종, 윌름스 종양 또는 비-소세포 폐암 (NSCLC)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 고형 종양의 치료, 예방 또는 조절을 필요로 하는 환자에게 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A를 투여하는 것을 포함하는, 상기 고형 종양의 치료, 예방 또는 조절 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 혈액학적 질환 또는 장애 (예를 들어, 혈액학적 암 또는 종양)의 치료, 예방 또는 조절을 필요로 하는 환자에게 유효량의 면역조절 화합물 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A를 투여하는 것을 포함하는, 혈액학적 질환 또는 장애 (예를 들어, 혈액학적 암 또는 종양)의 치료, 예방 또는 조절 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 혈액학적 질환 또는 장애 (예를 들어, 혈액학적 암 또는 종양)의 치료, 예방 또는 조절을 필요로 하는 환자에게 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A를 투여하는 것을 포함하는, 혈액학적 질환 또는 장애 (예를 들어, 혈액학적 암 또는 종양)의 치료, 예방 또는 조절 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 골수이형성 증후군, 다발성 골수종, 베타 헤모글로빈 병증, 백혈병, 골수종, 임파종, 골수증식성 장애, 비-호지킨 임파종, 만성 임파구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 임파아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수아구성 백혈병의 치료, 예방 또는 조절을 필요로 하는 환자에게 유효량의 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체, 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종, 베타 헤모글로빈 병증, 백혈병, 골수종, 임파종, 골수증식성 장애, 비-호지킨 임파종, 만성 임파구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 임파아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수아구성 백혈병의 치료, 예방 또는 조절 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 태아성 헤모글로빈을 발현하는 세포를 유효량의 면역조절 화합물 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서 태아성 헤모글로빈 발현을 증가시키는 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 태아성 헤모글로빈을 발현하는 세포를 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서 태아성 헤모글로빈 발현을 증가시키는 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 태아성 헤모글로빈 발현의 증가를 필요로 하는 환자에게 유효량의 면역조절 화합물 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 태아성 헤모글로빈 발현을 증가시키는 방법이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 겸상 세포 빈혈 (SCA)을 앓는 환자에게 유효량의 면역조절 화합물 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A를 투여하는 것을 포함하는, SCA를 앓는 환자에서 태아성 헤모글로빈 발현을 증가시키는 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 태아성 헤모글로빈 발현의 증가를 필요로 하는 환자에게 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 태아성 헤모글로빈 발현을 증가시키는 방법이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 SCA를 앓는 환자에게 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A를 투여하는 것을 포함하는, SCA를 앓는 환자에서 태아성 헤모글로빈 발현을 증가시키는 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 악성 세포를 유효량의 면역조절 화합물 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A와 접촉시키는 것을 포함하는, 악성 세포에서 세포자멸사를 유도하는 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 악성 세포를 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A와 접촉시키는 것을 포함하는, 악성 세포에서 세포자멸사를 유도하는 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 악성 세포를 유효량의 면역조절 화합물 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A와 접촉시키는 것을 포함하는, 악성 세포의 증식을 억제하는 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 악성 세포를 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A와 접촉시키는 것을 포함하는, 악성 세포의 증식을 억제하는 방법이다.
5.1 정의
본원에 사용된 용어 "환자"는 임의의 동물 (예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니피그)을 의미하고, 한 실시양태에서는 비-영장류 또는 영장류 (예를 들어, 원숭이 또는 인간)와 같은 포유류를 의미하며, 또다른 실시양태에서는 인간을 의미한다. 특정 실시양태에서, 인간은 유아, 아동, 청소년 또는 성인이다. 특정 실시양태에서, 환자는 혈액학적 질환 또는 장애를 이미 앓고 있거나 앓을 위험이 있다. 위험이 있는 환자는 혈액학적 질환 또는 장애의 유전적 내력을 갖는 환자, 또는 혈액학적 질환 또는 장애에 대한 위험에 처하게 할 신체적 건강 상태를 갖는 환자를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 실시양태에서, 인간 환자는 혈액학적 질환 또는 장애에 대해 이미 치료를 받았거나 현재 받고 있는 환자이다.
어구 "면역조절 화합물 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A"는 각각의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체를 포함하여, 하기 조합을 포함한다: (a) 면역조절 화합물 및 발프로산; (b) 면역조절 화합물 및 히드록시우레아; 및 (c) 면역조절 화합물 및 트리코스타틴 A.
어구 "4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A"는 각각의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체를 포함하여, 하기 조합을 포함한다: (a) 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 및 발프로산; (b) 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 및 트리코스타틴 A; (c) 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 및 히드록시우레아; (d) 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 발프로산; (e) 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 트리코스타틴 A; 및 (f) 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 히드록시우레아.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기산 및 유기산을 비롯한 제약상 허용되는 산으로부터 제조되는 염을 지칭한다. 적합한 비독성 산에는 무기산 및 유기산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 글루콘산, 글루탐산, 글루코렌산, 갈락투론산, 글리시드산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 프로피온산, 인산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특히 적합한 산은 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산이다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본원에 제공된 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 "수화물"이다.
본원에 사용된 용어 "다형체"는 본원에 기재된 화합물의 특정한 결정성 배열을 의미한다. 다형체는 상이한 후처리 조건 및/또는 용매의 사용을 통해 얻어질 수 있다. 구체적으로, 다형체는 본원에 기재된 화합물의 특정한 용매 중에서의 재결정에 의해 제조될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 생물학적 조건 하에서 (시험관내 또는 생체내에서) 가수분해, 산화 또는 다른 반응에 의해 화합물을 제공할 수 있는 화합물 유도체를 의미한다. 전구약물의 예로는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드 및 생가수분해성 포스페이트 유사체와 같은 생가수분해성 잔기를 포함하는 화합물이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 전구약물의 다른 예로는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 잔기를 포함하는 화합물이 있다. 전구약물은 널리 공지된 방법, 예컨대 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)] 및 [Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)]에 기재된 방법을 사용하여 전형적으로 제조될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "생가수분해성 카르바메이트", "생가수분해성 카르보네이트", "생가수분해성 우레이드" 및 "생가수분해성 포스페이트"는 1) 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않고 화합물에 흡수, 작용의 지속, 또는 작용의 개시와 같은 유리한 생체내 특성을 부여할 수 있거나; 2) 생물학적으로 불활성이지만 생체내에서는 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는, 화합물의 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 및 포스페이트를 각각 의미한다. 생가수분해성 카르바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 본원에 기재된 모든 거울상이성질체적으로/입체이성질체적으로 순수하고 거울상이성질체적으로/입체이성질체적으로 풍부한 화합물을 포함한다.
본원에 제공된 화합물은 거울상이성질체의 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본원에 제공된 실시양태는 이러한 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 사용, 뿐만 아니라 이들 형태의 혼합물의 사용을 포함한다. 예를 들어, 화합물의 동등하거나 동등하지 않은 양의 거울상이성질체를 포함하는 혼합물을 본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용할 수 있다. 이들 이성질체는 비대칭적으로 합성되거나, 키랄 컬럼 또는 키랄 분리제와 같은 표준 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)]; [Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; [Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 [Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)]을 참조한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "입체이성질체적으로 순수한", "거울상이성질체적으로 순수한" 또는 "광학적으로 순수한"은 화합물이 한가지 입체이성질체를 포함하고 그의 상대 입체이성질체 또는 거울상이성질체는 실질적으로 존재하지 않는 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물이 한가지 입체이성질체를 80％, 90％ 또는 95％ 이상 함유하고 상대 입체이성질체는 20％, 10％ 또는 5％ 이하로 함유할 경우, 상기 화합물은 입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 순수하다. 특정 경우에, 화합물이 특정 키랄 중심에 대해 약 80％ ee (거울상이성질체 초과량) 이상, 한 실시양태에서는 90％ ee 이상, 또다른 실시양태에서는 특정 키랄 중심에 대해 95％ ee인 경우, 상기 화합물은 키랄 중심에 대해 광학적으로 활성이거나 입체이성질체적으로/거울상이성질체적으로 순수한 것 (즉, 실질적으로 R-형 또는 실질적으로 S-형)으로 간주된다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "입체이성질체적으로 풍부한" 또는 "거울상이성질체적으로 풍부한"은 화합물의 입체이성질체의 혼합물과 같은 라세미체 이외의 혼합물도 포함한다 (예를 들어, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 및 70/30).
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 환자가 특정 질환 또는 장애를 앓는 동안 발생하는, 상기 질환 또는 장애 또는 그의 증상의 중증도를 감소시키거나, 상기 질환 또는 장애 또는 그의 증상의 진행을 지연시키거나 늦추는 작용으로 고려된다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 환자가 특정 질환 또는 장애 또는 그의 증상을 앓기 전에 발생하는, 상기 질환 또는 장애 또는 그의 증상의 중증도를 억제하거나 감소시키는 작용으로 고려된다. 혈액학적 질환 또는 장애를 앓을 위험이 있는 환자가 이러한 예방적 요법에 대한 후보이다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 이미 특정 질환 또는 장애 또는 그의 증상을 앓고 있는 환자에서 상기 질환 또는 장애 또는 그의 증상의 재발을 예방하고/거나, 상기 질환 또는 장애 또는 그의 증상을 앓고 있는 환자가 경감 상태를 유지하는 기간을 연장시키는 것을 포함한다. 상기 용어는 상기 질환 또는 장애 또는 그의 증상의 역치, 발달 및/또는 지속을 조절하거나, 상기 질환 또는 장애 또는 그의 증상에 반응하는 환자의 방식을 변화시키는 것을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 화합물 또는 조성물의 "유효량"이라는 용어는 질환의 치료, 예방 및/또는 관리에서 치료적 이점을 제공하거나, 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하기에 충분한 양을 의미한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물, 사용 방법, 및 치료, 예방 및 관리 방법에 사용된 용어 "유효량"은, 서로 조합하여 사용될 때 본원에 기재된 방법에서 유용하거나 환자에게 치료적 이점, 예컨대 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 관리, 또는 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 지연 또는 최소화를 제공하는 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체의 양, 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체의 양을 의미한다. 예를 들어, 어구 "유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A"는, 본원에 기재된 조합물에서 사용될 때 환자에게 치료적 이점, 예컨대 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 관리, 또는 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 지연 또는 최소화를 제공하는 유효량의 각각의 화합물을 포함한다.
용어 "유효량"은 전반적으로 치료요법을 개선시키거나, 질환 또는 장애의 증상, 또는 질환 또는 장애 또는 그의 증상의 원인을 감소 또는 회피시키거나, 다른 치료제의 치료적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
용어 "공-투여" 및 "~와 조합한"은 2종의 치료제 (즉, 면역조절 화합물, 예컨대 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체, 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체)를 특정한 시간 제한 없이 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 두 치료제는 세포 또는 환자의 체내에 동일한 시간에 존재하거나 그들의 생물학적 또는 치료적 효과를 동일한 시간에 발휘한다. 또다른 실시양태에서, 2종의 치료제는 동일한 조성물 또는 단위 투여 형태 내에 있다. 보다 또다른 실시양태에서, 2종의 치료제는 별개의 조성물 또는 단위 투여 형태 내에 있다.
용어 "백혈병"은 혈액 형성 조직의 악성 신생물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 백혈병에는 골수성 백혈병, 만성 임파구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 임파아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수아구성 백혈병이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 백혈병은 재발되거나, 통상의 치료요법에 대해 난치성 또는 내성일 수 있다. 용어 "재발"은 치료 후 백혈병이 경감된 환자가 골수 내 백혈병 세포의 복귀 및 정상 혈액 세포의 감소를 일으키는 상황을 지칭한다. 용어 "난치성 또는 내성"은 환자가 집중 치료 후에도 그의 골수 내에 잔류 백혈병 세포를 갖는 것을 지칭한다.
골수와 관련된 용어 "재구성"은 정상 혈액 세포 집단을 재구성시키기 위해 정상 조혈 전구 세포를 증폭시키는 것을 포함한다.
용어 "단위 투여 형태(들)" 및 "단일 단위 투여 형태(들)"는 정제; 씹을 수 있는 정제; 캐플릿제; 캡슐제, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐제; 사셰; 카셰; 트로키제; 로젠지제; 분산액제; 산제; 액제; 겔제; 현탁액제 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액제), 에멀젼제 (예를 들어, 수중유 에멀젼제 또는 유중수 액체 에멀젼제), 액제 및 엘릭시르제를 포함하는, 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 및 환자에게 경구 또는 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공하기 위해 재구성될 수 있는 무균 고체 (예를 들어, 결정성 또는 비-결정성 고체)를 포함한다. 단위 투여 형태 투여량이 반드시 단일 투여량으로 투여되어야 하는 것은 아니다.
5.2 면역조절 화합물
면역조절 화합물의 구체적인 예로는, 미국 특허 제5,929,117호에 개시된 것과 같은 치환된 스티렌의 시아노 및 카르복시 유도체; 미국 특허 제5,874,448호 및 제5,955,476호에 기재된 것과 같은 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린; 미국 특허 제5,798,368호에 기재된 테트라 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린; 미국 특허 제5,635,517호, 동 제6,476,052호, 동 제6,555,554호 및 동 제6,403,613호에 개시된 것 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 1-옥소 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린 (예를 들어, 탈리도미드의 4-메틸 유도체); 미국 특허 제6,380,239호에 기재된 인돌린 고리의 4- 또는 5-위치가 치환된 1-옥소 및 1,3-디옥소이소인돌린 (예를 들어, 4-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산); 미국 특허 제6,458,810호에 기재된 2-위치가 2,6-디옥소-3-히드록시피페리딘-5-일로 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온 (예를 들어, 2-(2,6-디옥소-3-히드록시-5-플루오로피페리딘-5-일)-4-아미노이소인돌린-1-온); 미국 특허 제5,698,579호 및 동 제5,877,200호에 개시된 비-폴리펩티드 시클릭 아미드 군; 미국 특허 제6,281,230호 및 동 제6,316,471호에 기재된 것과 같은 아미노탈리도미드, 뿐만 아니라 아미노탈리도미드의 유사체, 가수분해 생성물, 대사산물, 유도체 및 전구체, 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌; 2001년 10월 5일에 출원된 미국 특허 출원 제09/972,487호, 2001년 12월 21일에 출원된 미국 특허 출원 제10/032,286호 및 국제 출원 제PCT/US01/50401호 (국제 공개 제WO 02/059106호)에 기재된 것과 같은 이소인돌-이미드 화합물이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에 명시된 각 특허 및 특허 출원 전체는 본원에 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 면역조절 화합물은 탈리도미드를 포함하지 않는다.
다른 구체적인 면역조절 화합물에는 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제5,635,517호에 기재된 바와 같이 벤조 고리에서 아미노로 치환된 1-옥소- 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다.
Figure 112008088616348-PCT00006
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 C=O 또는 CH2이고, R2는 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다. 구체적인 면역조절 화합물에는
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린;
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린;
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-아미노이소인돌린;
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-아미노이소인돌린;
1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린; 및
1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린
이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체적인 면역조절 화합물은 미국 특허 제6,281,230호, 동 제6,316,471호, 동 제6,335,349호 및 동 제6,476,052호, 및 국제 특허 출원 제PCT/US97/13375호 (국제 공개 제WO 98/03502호) (각각 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것과 같은 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)프탈이미드 및 치환된 2-(2,6- 디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌 군에 속한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112008088616348-PCT00007
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 C=O 또는 CH2이고;
(i) R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시이거나, (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 -NHR5이고, R1, R2, R3 및 R4 중 나머지는 수소이고;
R5는 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬이고;
R6은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 벤질 또는 할로이며;
단, X 및 Y가 C=O이고, (i) R1, R2, R3 및 R4가 각각 플루오로이거나, (ii) R1, R2, R3 또는 R4 중 하나가 아미노인 경우, R6은 수소가 아니다.
이러한 화합물 군의 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112008088616348-PCT00008
상기 식에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 별도의 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 면역조절 화합물의 거울상이성질체적으로 순수한 형태 (예를 들어, 광학적으로 순수한 (R) 또는 (S) 거울상이성질체)의 사용을 포함한다.
또다른 구체적인 면역조절 화합물은 미국 특허 출원 공개 제US 2003/0096841호 및 동 제US 2003/0045552호, 및 국제 출원 제PCT/US01/50401호 (국제 공개 제WO 02/059106호) (각각 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 이소인돌-이미드 군에 속한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식 II의 화합물, 및 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 입체이성질체의 혼합물이다.
Figure 112008088616348-PCT00009
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 다른 하나는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
R2는 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고;
R3 및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이고;
R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고;
R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나, R6기들은 연결되어 헤테로시클로알킬기를 형성할 수 있고;
n은 0 또는 1이며;
*은 키랄-탄소 중심을 나타낸다.
화학식 II의 특정 화합물에서, n이 0이면 R1은 (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(S)NHR3 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
R2는 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
R3은 (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C5-C8)알킬-N(R6)2; (C0-C8)알킬-NH-C(O)O-R5; (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이고; 나머지 변수들은 동일하게 정의된다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R2는 H 또는 (C1-C4)알킬이다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R1은 (C1-C8)알킬 또는 벤질이다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R1은 H, (C1-C8)알킬, 벤질, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, 또는
Figure 112008088616348-PCT00010
이다.
화학식 II의 화합물의 또다른 실시양태에서, R1은
Figure 112008088616348-PCT00011
이고,
여기서, Q는 O 또는 S이고, R7은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C0-C4)알킬 -(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이거나, R7은 인접하고 있는 경우에 함께 비시클릭 알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R1은 C(O)R3이다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R3은 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C1-C8)알킬, 아릴 또는 (C0-C4)알킬-OR5이다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴 또는 티에닐이다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R1은 C(O)OR4이다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, C(O)NHC(O)의 H는 (C1-C4)알킬, 아릴 또는 벤질로 치환될 수 있다.
상기 군의 추가 화합물의 예로는 [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-아미드; (2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르; 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온; N-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일메틸)-아세트아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}시클로프로필-카르복스아미드; 2-클로로-N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}아세트아미드; N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-3-피리딜카르복스아미드; 3-{1-옥소-4-(벤질아미노)이소인돌린-2-일}피페리딘-2,6-디온; 2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-(벤질아미노)이소인돌린-1,3-디온; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}프로판아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}-3-피리딜카르복스아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}헵탄아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}-2-푸릴카르복스아미드; {N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)카르바모일}메틸 아세테이트; N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드; N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-2-티에닐카르복스아미드; N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(부틸아미노)카르복스아미드; N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(옥틸아미노)카르복스아미드; 및 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(벤질아미노)카르복스아미드가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또다른 구체적인 면역조절 화합물은 미국 특허 출원 공개 제US 2002/0045643호, 국제 공개 제WO 98/54170호 및 미국 특허 제6,395,754호 (각각 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 이소인돌-이미드 군에 속한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식 III의 화합물, 및 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 입체이성질체의 혼합물이다.
Figure 112008088616348-PCT00012
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 다른 하나는 CH2 또는 C=O이고;
R은 H 또는 CH2OCOR'이고;
(i) R1, R2, R3 또는 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시이거나, (ii) R1, R2, R3 또는 R4 중 하나는 니트로 또는 -NHR5이고, R1, R2, R3 또는 R4 중 나머지는 수소이며;
R5는 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬이고,
R6은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이며;
R'는 R7-CHR10-N(R8R9)이고;
R7은 m-페닐렌 또는 p-페닐렌, 또는 -(CnH2n)-이며, 여기서 n은 0 내지 4의 값을 갖고;
R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬이거나, R8 및 R9는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-를 나타내며, 여기서 X1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
R10은 수소, 탄소 원자수 8개 이하의 알킬, 또는 페닐이며;
*은 키랄-탄소 중심을 나타낸다.
다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112008088616348-PCT00013
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 C=O 또는 CH2이고;
(i) R1, R2, R3 또는 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시이거나, (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 -NHR5이고, R1, R2, R3 및 R4 중 나머지는 수소이고;
R5는 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬이고;
R6은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이고;
R7은 m-페닐렌 또는 p-페닐렌, 또는 -(CnH2n)-이며, 여기서 n은 0 내지 4의 값을 갖고;
R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬이거나, R8 및 R9는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-를 나타내며, 여기서 X1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
R10은 수소, 탄소 원자수 8개 이하의 알킬, 또는 페닐이다.
다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112008088616348-PCT00014
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 C=O 또는 CH2이고;
(i) R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시이거나, (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 니트로 또는 보호된 아미노이고, R1, R2, R3 및 R4 중 나머지는 수소이고;
R6은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이다.
다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112008088616348-PCT00015
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 C=O 또는 CH2이고;
(i) R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시이거나, (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 -NHR5이고, R1, R2, R3 및 R4 중 나머지는 수소이고;
R5는 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 또는 CO-R7-CH(R10)NR8R9이며, 여기서 R7, R8, R9 및 R10은 각각 본원에 정의된 바와 같고;
R6은 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이다.
상기 화합물의 특정 예는 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112008088616348-PCT00016
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 C=O 또는 CH2이고;
R6은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 벤질, 클로로 또는 플루오로이고;
R7은 m-페닐렌, p-페닐렌, 또는 -(CnH2n)-이며, 여기서 n은 0 내지 4의 값을 갖고;
R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬이거나, R8 및 R9는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-를 나타내며, 여기서 X1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
R10은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 또는 페닐이다.
특정 면역조절 화합물은 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 및 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온이다.
4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 하기 화학 구조를 갖고,
이는 그 내용이 전체로서 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제5,635,517호 (G.W. Muller, et al.)에 기재되어 있다. 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 통상의 유기 합성 및 시판중인 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있다. 제한 없이 예로서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 미국 특허 제5,635,517호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 하기 화학 구조를 갖는 면역조절 화합물이고,
Figure 112008088616348-PCT00018
이는 그 내용이 전체로서 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제5,635,517호 (G.W. Muller, et al.)에 기재되어 있다. 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 통상의 유기 합성 및 시판중인 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있다. 제한 없이 예로서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 미국 특허 제5,635,517호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 구체적인 면역조절 화합물은 2003년 9월 4일에 출원된 미국 가출원 제60/499,723호 및 2004년 9월 3일에 출원된 상응하는 미국 가출원 (둘 다 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 다형체 형태의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온, 예컨대 A, B, C, D, E, F, G 및 H형을 포함한다. 예를 들어, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 A형은 비-수성 용매 시스템으로부터 수득할 수 있는 용매화되지 않은 결정성 물질이다. A형의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 8, 14.5, 16, 17.5, 20.5, 24 및 26도 (2θ)에서 유의한 피크를 포함하며, 시차주사열량계 융점은 최대 약 270℃이다. A형은 약하거나 비-흡습성이며, 지금까지 발견된 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온 중 열역학적으로 가장 안정한 무수 다형체인 것으로 나타났다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 B형은 헥산, 톨루엔 및 물 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 다양한 용매 시스템으로부터 수득할 수 있는 반수화된 결정성 물질이다. B형의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 16, 18, 22 및 27도 (2θ)에서 유의한 피크를 포함하며, DSC 곡선은 약 146 및 268℃에서 흡열을 보이고, 고온 재물대 현미경검사 실험에 의해 탈수 및 용융이 확인되었다. 상호전환 연구는 B형이 수성 용매 시스템 내에서 E형으로 전환되고, 아세톤 및 다른 무수 시스템 내에서는 다른 형으로 전환됨을 나타내었다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 C형은 아세톤 (이에 제한되는 것은 아님)과 같은 용매로부터 수득할 수 있는 반용매화 된 결정성 물질이다. C형의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 15.5 및 25도 (2θ)에서 유의한 피크를 포함하며, 시차 주사 열량계 융점은 최대 약 269℃이다. C형은 약 85％ RH 미만에서는 비-흡습성이지만, 보다 높은 상대 습도에서는 B형으로 전환될 수 있다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 D형은 아세토니트릴과 물의 혼합물로부터 제조된 결정성의 용매화된 다형체이다. D형의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 27 및 28도 (2θ)에서 유의한 피크를 포함하며, 시차주사열량계 융점은 최대 약 270℃이다. D형은 약하거나 비-흡습성이지만, 전형적으로는 보다 높은 상대 습도에서 가압될 경우 B형으로 전환될 것이다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 E형은 물 중에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온을 슬러리화하고 약 9:1 비율의 아세톤:물을 포함하는 용매 시스템 중에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온을 서서히 증발시킴으로써 수득할 수 있는 이수화된 결정성 물질이다. E형의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 20, 24.5 및 29도 (2θ)에서 유의한 피크를 포함하며, 시차주사열량계 융점은 최대 약 269℃이다. E형은 아세톤 용매 시스템 내에서 C형으로, THF 용매 시스템 내에서 G형으로 전환될 수 있다. 수성 용매 시스템에서, E형은 가장 안정한 형태인 것으로 나타났다. E형 상에서 수행된 탈용매화 실험 결과, 약 125℃에서 약 5분 동안 가열시, E형은 B형으로 전환될 수 있는 것으로 나타났다. 175℃에서 약 5분 동안 가열시, B형은 F형으로 전환될 수 있다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 F형은 E형을 탈수화시켜 수득할 수 있는 용매화되지 않은 결정성 물질이다. F형의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 19, 19.5 및 25도 (2θ)에서 유의한 피크를 포함하며, 시차주사열량계 융점은 최대 약 269℃이다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 G형은 테트라히드로푸란 (THF) (이에 제한되는 것은 아님)과 같은 용매 중에서 B형 및 E형을 슬러리화하여 수득할 수 있는 용매화되지 않은 결정성 물질이다. G형의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 21, 23 및 24.5도 (2θ)에서 유의한 피크를 포함하며, 시차주사열량계 융점은 최대 약 267℃이다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 H형은 E형을 0％의 상대 습도에 노출시킴으로써 수득할 수 있는 부분적으로 수화된 (약 0.25 몰) 결정성 물질이다. H형의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 15, 26 및 31도 (2θ)에서 유의한 피크를 포함하며 시차주사열량계 융점은 최대 약 269℃이다.
다른 구체적인 면역조절 화합물로는 미국 특허 제5,874,448호 및 동 제5,955,476호 (각각 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것과 같은 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112008088616348-PCT00019
상기 식에서,
Y는 산소 또는 H2이고,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 또는 아미노이다.
다른 구체적인 면역조절 화합물로는 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제5,798,368호에 기재된 테트라 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112008088616348-PCT00020
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시이다.
다른 구체적인 면역조절 화합물로는 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제6,403,613호에 개시된 1-옥소 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112008088616348-PCT00021
상기 식에서,
Y는 산소 또는 H2이고,
R1 및 R2 중 첫 번째는 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이고, R1 및 R2 중 두 번째는 첫 번째와 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이며,
R3은 수소, 알킬 또는 벤질이다.
상기 화합물의 특정 예는 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112008088616348-PCT00022
상기 식에서,
R1 및 R2 중 첫 번째는 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 디알킬아미노 (여기서, 각각의 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬임), 시아노 또는 카르바모일이고,
R1 및 R2 중 두 번째는 첫 번째와 독립적으로 수소, 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 알킬아미노 (여기서, 알킬은 탄 소 원자수 1 내지 4개의 알킬임), 디알킬아미노 (여기서, 각각의 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬임), 시아노 또는 카르바모일이며,
R3은 수소, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬 또는 벤질이다. 특정 예에는 1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸이소인돌린이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112008088616348-PCT00023
상기 식에서,
R1 및 R2 중 첫 번째는 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 디알킬아미노 (여기서, 각각의 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬임), 시아노 또는 카르바모일이고,
R1 및 R2 중 두 번째는 첫 번째와 독립적으로 수소, 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 알킬아미노 (여기서, 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬임), 디알킬아미노 (여기서, 각각의 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬임), 시아노 또는 카르바모일이며,
R3은 수소, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 또는 벤질이다.
다른 구체적인 면역조절 화합물로는 본원에 참조로 포함되는 2004년 7월 28 일에 출원된 미국 특허 제6,380,239호 및 동시 계류중인 미국 출원 제10/900,270호에 기재된 인돌린 고리의 4- 또는 5-위치에서 치환된 1-옥소 및 1,3-디옥소이소인돌린이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 염이다.
Figure 112008088616348-PCT00024
상기 식에서, C*로 표시된 탄소 원자는 키랄 중심을 구성하고 (n이 0이 아니고, R1이 R2와 동일하지 않은 경우); X1 및 X2 중 하나는 아미노, 니트로, 탄소수 1 내지 6개의 알킬, 또는 NH-Z이고, X1 및 X2 중 다른 하나는 수소이고; R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고; R3은 수소, 탄소수 1 내지 6개의 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; Z는 수소, 아릴, 탄소수 1 내지 6개의 알킬, 포르밀, 또는 탄소수 1 내지 6개의 아실이며; n은 0, 1 또는 2의 값을 갖고; 단 X1이 아미노이고 n이 1 또는 2인 경우, R1 및 R2 둘 모두가 히드록시는 아니다.
추가의 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112008088616348-PCT00025
상기 식에서, C*로 표시된 탄소 원자는 n이 0이 아니고 R1이 R2가 아닌 경우에 키랄 중심을 구성하고; X1 및 X2 중 하나는 아미노, 니트로, 탄소수 1 내지 6개의 알킬, 또는 NH-Z이고, X1 또는 X2 중 다른 하나는 수소이고; R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고; R3은 탄소수 1 내지 6개의 알킬, 할로 또는 수소이고; Z는 수소, 아릴, 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬 또는 아실이며; n은 0, 1 또는 2의 값을 갖는다.
특정 예로는 각각 하기 구조를 갖는 2-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-카르바모일-부티르산 및 4-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-카르바모일-부티르산, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 및 입체이성질체가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
Figure 112008088616348-PCT00026
다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 염이다.
Figure 112008088616348-PCT00027
상기 식에서, C*로 표시된 탄소 원자는 n이 0이 아니고 R1이 R2가 아닌 경우에 키랄 중심을 구성하고; X1 및 X2 중 하나는 아미노, 니트로, 탄소수 1 내지 6개 의 알킬, 또는 NH-Z이고, X1 또는 X2 중 다른 하나는 수소이고; R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고; R3은 탄소수 1 내지 6개의 알킬, 할로 또는 수소이고; Z는 수소, 아릴, 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬 또는 아실이며; n은 0, 1 또는 2의 값을 갖는다.
특정 예로는 각각 하기 구조를 갖는, 4-카르바모일-4-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산, 4-카르바모일-2-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산, 2-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-4-페닐카르바모일-부티르산 및 2-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-펜탄디오산, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 및 입체이성질체가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
Figure 112008088616348-PCT00028
상기 화합물의 다른 특정 예는 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112008088616348-PCT00029
상기 식에서,
X1 및 X2 중 하나는 니트로 또는 NH-Z이고, X1 또는 X2 중 다른 하나는 수소이고;
R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고;
R3은 탄소수 1 내지 6개의 알킬, 할로 또는 수소이고;
Z는 수소, 페닐, 탄소수 1 내지 6개의 아실, 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2의 값을 가지며;
단, X1 및 X2 중 하나가 니트로이고 n이 1 또는 2인 경우에, R1 및 R2는 히드록시가 아니고;
-COR2 및 -(CH2)nCOR1이 상이한 경우, C*로 표시된 탄소 원자는 키랄 중심을 구성한다. 다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112008088616348-PCT00030
상기 식에서, X1 및 X2 중 하나는 탄소수 1 내지 6개의 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고;
R3은 탄소수 1 내지 6개의 알킬, 할로 또는 수소이고;
Z는 수소, 페닐, 탄소수 1 내지 6개의 아실, 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬이며;
n은 0, 1 또는 2의 값을 가지며;
단, -COR2 및 -(CH2)nCOR1이 상이한 경우, C*로 표시된 탄소 원자는 키랄 중심을 구성한다.
또다른 구체적인 면역조절 화합물로는 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제6,458,810호에 기재된 2-위치에서 2,6-디옥소-3-히드록시피페리딘-5-일로 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112008088616348-PCT00031
상기 식에서,
*로 표시된 탄소 원자는 키랄 중심을 구성하고;
X는 -C(O)- 또는 -CH2-이고;
R1은 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 또는 -NHR3이고;
R2는 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 또는 할로겐이며;
R3은 수소,
탄소 원자수 1 내지 8개의 알콕시, 할로, 아미노 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬아미노로 치환되거나 비치환된, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬,
탄소 원자수 3 내지 18개의 시클로알킬,
탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알콕시, 할로, 아미노 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 페닐,
탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알콕시, 할로, 아미노 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬아미노, 또는 -COR4로 치환되거나 비치환된 벤질이고,
여기서, R4는 수소,
탄소 원자수 1 내지 8개의 알콕시, 할로, 아미노 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬아미노로 치환된되거나 비치환된, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬,
탄소 원자수 3 내지 18개의 시클로알킬,
탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알콕시, 할로, 아미노 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 페닐, 또는
탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알콕시, 할로, 아미노 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 벤질이다.
면역조절 화합물은 상업적으로 구입하거나, 본원에 개시된 특허 또는 특허 공보에 기재된 방법, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 광학적으로 순수한 화합물은 비대칭적으로 합성되거나 다른 표준 합성 유기 화학 기술뿐만 아니라 공지된 분리제 또는 키랄 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다.
다양한 면역조절 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유하고, 거울상이성질체의 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본원에 제공된 방법 및 조성물은 이러한 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 사용, 뿐만 아니라 이들 형태의 혼합물의 사용을 포함한다. 예를 들어, 특정한 면역조절 화합물의 동등하거나 동등하지 않은 양의 거울상이성질체를 포함하는 혼합물을 본 발명의 방법 및 조성물에 사용할 수 있다. 이들 이성질체는 비대칭적으로 합성하거나 키랄 컬럼 또는 키랄 분리제와 같은 표준 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)]; [Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; [Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 [Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)]을 참조한다.
도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭이 일치하지 않는 경우, 도시된 구조에 더 무게를 둔다는 것에 유의해야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이, 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 표시되지 않은 경우에는, 구조 또는 구조 의 일부분은 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석해야 한다.
5.3 트리코스타틴 A, 히드록시우레아 및 발프로산
트리코스타틴 A (TSA)는 하기 구조를 갖는 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제이다.
Figure 112008088616348-PCT00032
트리코스타틴 A는 통상의 유기 합성 및 시판중인 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있다. 트리코스타틴 A는 또한 시판중이다 (예를 들어, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 CAS RN: 58880-19-6으로서 입수가능).
히드록시우레아 (HU)는 하기 구조를 갖는 리보뉴클레오티드 환원 효소이다.
Figure 112008088616348-PCT00033
히드록시우레아는 통상의 유기 합성 및 시판중인 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있다. 히드록시우레아는 또한 시판중이다 (예를 들어, 시그마-알드리치로부터 CAS RN: 127-07-1로서 입수가능).
발프로산은 하기 구조를 갖는 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제이다.
Figure 112008088616348-PCT00034
발프로산은 통상의 유기 합성 및 시판중인 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있다. 발프로산은 또한 시판중이다 (예를 들어, 시그마-알드리치로부터 CAS RN: 99-66-1로서, 또는 CAS RN: 1069-66-5의 나트륨 염으로서 입수가능).
5.4 사용 방법 및 치료 방법
한 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 CD34+ 조혈모세포를 시험관내 또는 생체내에서 유효량의 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체, 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체와 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 CD34+ 조혈모세포 증폭을 증가시키는 방법이다. 특정 실시양태에서, CD34+ 조혈모세포 증폭은 본원에 기재된 조합물과 접촉시키지 않은 세포에 비해 시험관내 또는 생체내에서 약 25％, 약 50％, 약 100％, 약 200％, 약 300％, 약 400％, 약 500％ 또는 약 1000％까지 증가된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 CD34+ 조혈모세포의 시험관내 또는 생체내 증폭에 의해 치료, 예방 또는 관리될 수 있는 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 유효량의 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체, 및 발프로산, 히드록 시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는, CD34+ 조혈모세포의 시험관내 또는 생체내 증폭에 의해 치료, 예방 또는 관리될 수 있는 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 관리 방법이다.
특정 실시양태에서, CD34+ 조혈모세포의 증폭에 의해 치료, 예방 또는 관리될 수 있는 질환 또는 장애는 혈액학적 질환 또는 장애, 예컨대 골수이형성 증후군, 다발성 골수종, 베타 헤모글로빈 병증, 백혈병, 골수종, 임파종, 골수증식성 장애, 비-호지킨 임파종, 만성 임파구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 임파아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수아구성 백혈병이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 혈액학적 질환 또는 장애 (예를 들어, 혈액학적 암)의 치료, 예방 또는 조절을 필요로 하는 환자에게 유효량의 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체, 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는, 혈액학적 질환 또는 장애 (예를 들어, 혈액학적 암)의 치료, 예방 또는 조절 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 백혈병의 치료, 예방 또는 조절을 필요로 하는 환자에게 유효량의 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6- 디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체, 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는, 백혈병의 치료, 예방 또는 조절 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 외투 세포 임파종의 치료, 예방 또는 조절을 필요로 하는 환자에게 유효량의 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체, 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는, 외투 세포 임파종의 치료, 예방 또는 조절 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 골수를 시험관내에서 유효량의 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체, 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체와 접촉시 킨 후, 골수 이식을 필요로 하는 환자에게 이식하는 것을 포함하는 골수 이식 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 골수 재구성을 필요로 하는 환자에게 유효량의 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체, 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는 골수 재구성 방법이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 화학요법 및/또는 방사선 요법을 받았거나 받고 있는 환자에게 유효량의 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체, 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 골수 재구성 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 골수를 유효량의 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제 약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체, 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체와 접촉시키는 것을 포함하는 골수 재구성 방법이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 화학요법 또는 방사선 요법을 가했거나 가하고 있는 골수를 유효량의 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체, 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 골수의 재구성 방법이다.
CD34+ 조혈모세포와 연관된 특정 질환에는 혈액학적 암이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 실시양태에서, 혈액학적 암은 다발성 골수종, 베타 헤모글로빈 병증, 백혈병, 골수종, 임파종, 비-호지킨 임파종, 만성 임파구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 임파아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 또는 급성 골수아구성 백혈병이다.
CD34+ 조혈모세포의 특정 용도에는 골수 재구성 및 골수 이식이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 따라서, 한 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 혈액학적 질환 또는 장애 (예를 들어, 혈액학적 암)의 치료, 예방 또는 조절을 필요로 하는 환자에게 유효량의 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체, 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체와 접촉시켰거나 접촉되어 있는 유효량의 CD34+ 조혈모세포를 투여하는 것을 포함하는, 혈액학적 질환 또는 장애 (예를 들어, 혈액학적 암)의 치료, 예방 또는 조절 방법이다.
본원에 개시된 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온) 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A의 조합물을 사용하여 치료, 예방 및/또는 관리할 수 있는 특정 질환 및 장애에는 골수이형성 증후군, 다발성 골수종, 베타 헤모글로빈 병증, 백혈병, 골수종, 임파종, 골수증식성 장애, 비-호지킨 임파종, 만성 임파구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 임파아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수아구성 백혈병이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 골수이형성 증후군, 다발성 골수종, 베타 헤모글로빈 병증, 백혈병, 골수종, 임파종, 골수증식성 장애, 비-호지킨 임파종, 만성 임파구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 임파아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수아구성 백혈병의 치료, 예방 또는 조절을 필요로 하는 환자에게 유효량의 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체, 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종, 베타 헤모글로빈 병증, 백혈병, 골수종, 임파종, 골수증식성 장애, 비-호지킨 임파종, 만성 임파구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 임파아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수아구성 백혈병의 치료, 예방 또는 조절 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 태아성 헤모글로빈을 발현하는 세포를 유효량의 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체, 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서 태아성 헤모글로빈 발현을 증가시키는 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 태아성 헤모글로빈 발현의 증가를 필요로 하는 환자에게 유효량의 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로- 이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체, 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 태아성 헤모글로빈 발현을 증가시키는 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 악성 세포를 유효량의 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체, 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체와 접촉시키는 것을 포함하는, 악성 세포에서 세포자멸사를 유도하는 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 악성 세포를 유효량의 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체, 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체와 접촉시키는 것을 포함하는, 악성 세포의 증식을 억제하는 방법이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아 미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온)의 실질적으로 순수한 (S) 거울상이성질체 또는 실질적으로 순수한 (R) 거울상이성질체의 사용을 포함한다.
본원에 기재된 임의의 용도 및 방법에서의 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체, 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 다형체는 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
5.4.1 주기 요법
특정 실시양태에서는, 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온) 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A를 환자에게 주기적으로 투여한다. 주기 요법은 소정의 기간 동안 활성 제제를 투여한 후, 소정의 기간 동안 휴식하고 (즉, 치료 없음), 이러한 순차적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기 요법은 하나 이상의 요법에 대한 내성의 발생을 감소시키고/거나, 상기 요법 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시키고/거나, 치료의 효능을 향상시킬 수 있다.
결과적으로, 한 특정 실시양태에서는, 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미 노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온)을 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A와 조합하여, 0.1 내지 5 mg/일의 초기 투여량에서 50 mg/일의 최대 투여량까지 1 내지 10 mg/일씩 (매주) 증대되는 투여량으로, 요법이 용인되는 한 매일 지속적으로 투여한다. 또다른 실시양태에서는, 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온)을 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A와 조합하여 약 1, 5, 10 또는 25 mg/일의 양, 또는 약 10 mg/일의 양으로, 4 또는 6주 주기 중에 3 내지 4주 동안 투여한 후 1주 또는 2주 동안 휴식한다.
한 실시양태에서, 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온) 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A는, 4 내지 6주의 주기 동안 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온)이 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A에 앞서 30 내지 60분 전에 투여되는 식으로 경구 투여된다. 또다른 실시양태에서, 조합물은 주기마다 약 90분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 특정 실시양태에서, 1주기는 약 1 내지 약 25 mg/일의 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소- 1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온) 및 약 1 내지 약 2000 mg/m2/일, 약 10 내지 약 1000 mg/m2/일, 약 10 내지 약 500 mg/m2/일 또는 약 50 내지 약 200 mg/m2/일의 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A를 3 내지 4주 동안 투여한 다음, 1 또는 2주 동안 휴식하는 것을 포함한다. 전형적으로, 환자에게 적용되는 조합 요법의 주기 횟수는 약 1 내지 약 24주기, 보다 전형적으로는 약 2 내지 약 16주기, 보다 더 전형적으로는 약 3 내지 약 4주기일 것이다.
5.5 제약 조성물 및 투여 형태
제약 조성물은 개별적인 단일 단위 투여 형태의 제조에 사용될 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태는 유효량의 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물 또는 다형체, 및 유효량의 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물 또는 다형체를 포함한다. 본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 부형제, 담체 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태는 CD34+ 조혈모세포 또는 골수를 추가로 더 포함할 수 있다.
본원에 제공된 단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비측, 설하, 질, 구강 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내), 국소 (예를 들어, 점안제 또는 다른 안과용 제제), 또는 경피 투여하기에 적합하다. 투여 형태의 예에는 정제 (예를 들어, 씹을 수 있는 정제); 캐플릿제; 캡슐제, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐제; 사셰; 트로키제; 로젠지제; 분산액제; 좌제; 산제; 에어로졸제 (예를 들어, 비측 스프레이제 또는 흡입제); 겔제; 현탁액제 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액제, 수중유 에멀젼제 또는 유중수 액체 에멀젼제), 액제 및 엘릭시르제를 포함하는, 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 국소 투여에 적합한 점안제 또는 다른 안과용 제제; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공하기 위해 재구성될 수 있는 무균 고체 (예를 들어, 결정성 또는 비-결정성 고체)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
투여 형태의 조성, 모양 및 유형은 전형적으로 이들의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에서 사용되는 투여 형태는, 동일한 질환의 만성 치료에서 사용되는 투여 형태에 비하여 그것이 포함하는 1종 이상의 활성 성분을 더 다량으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 동일한 질환을 치료하기 위해 사용되는 경구 투여 형태에 비하여 1종 이상의 활성 성분을 더 소량으로 함유할 수 있다. 본원에 제공된 특정한 투여 형태를 서로 다르게 하는 이들 방법 및 다른 방법이 당업자에게 이미 명확할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)] 참조).
전형적인 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 분야의 당업자에게 주지되어 있으며, 적합한 부형제의 비제한적인 예가 본원에 제공된다. 특정 부형제를 제약 조성물 또는 투여 형태에 포함시키는 데 적합한지의 여부는, 투여 형태가 환자에게 투여되는 방식을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌, 당업자에게 주지된 다양한 요인에 따라 좌우된다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 투여 형태에서 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 또한 투여 형태 내 특정 활성 성분에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분의 분해는 락토스와 같은 일부 부형제에 의해 또는 물에 노출될 때 가속화될 수도 있다. 1차 또는 2차 아민을 포함하는 활성 성분은 특히 이러한 가속화 분해가 되기 쉽다. 결과적으로, 특정 실시양태는 락토스, 다른 단당류 또는 이당류가 존재하더라도 거의 없는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "락토스-비함유"는, 락토스가 존재하더라도 그의 양은 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에 불충분하다는 것을 의미한다.
본원에 제공된 락토스-비함유 조성물은, 당업계에 주지되어 있고, 예를 들어 문헌 [U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)]에 나열되어 있는 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토스-비함유 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 제약상 적합하고 제약상 허용되는 양으로 포함한다. 특정 락토스-비함유 투여 형태는 활성 성분, 미세결정성 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
물이 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문에, 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태가 본원에 추가로 제공된다. 예를 들어, 시간에 따른 저장 수명 또는 제형 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해 장기간 보관을 모의 실험하기 위한 수단으로서, 물을 첨가하는 것 (예를 들어, 5％)이 제약 분야에서 널리 허용된다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp 379-80]을 참조한다. 사실상, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화한다. 따라서, 제형의 제조, 취급, 포장, 보관, 적재 및 사용 동안 통상적으로 수분 및/또는 습기에 노출되기 때문에, 제제화에 대한 물의 효과는 상당히 중요할 수 있다.
본원에 제공된 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저 수분 또는 저 습기 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 제조, 포장 및/또는 보관 동안 수분 및/또는 습기와의 실질적 접촉이 예상되는 경우, 락토스, 및 1차 또는 2차 아민을 포함하는 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는 무수성일 수 있다.
무수 성질이 유지되도록 무수 제약 조성물을 제조하고 보관해야 한다. 따라서, 무수 조성물이 적합한 제형 키트에 포함될 수 있도록, 물에의 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장하는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예에는 밀폐 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
추가로 본원에 제공된 것은 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이 상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태이다. 본원에 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 화합물에는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 부형제의 양 및 유형과 유사하게, 투여 형태에서 활성 성분의 양 및 특정 유형은 투여 형태가 환자에게 투여되는 경로 (이에 제한되는 것은 아님)와 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 본원에 제공된 전형적인 투여 형태는 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3- 피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물 또는 다형체를 약 0.10 내지 약 150 mg의 양으로 포함한다. 전형적인 투여 형태는 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물 또는 다형체를 약 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 또는 200 mg의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 투여 형태는 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-yi)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물 또는 다형체를 약 1, 2, 5, 10, 25 또는 50 mg의 양으로 포함한다. 전형적인 투여 형태는 발프로산, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물 또는 다형체를 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 포함한다. 전형적인 투여 형태는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물 또는 다형체를 1 내지 약 5000 mg, 약 5 내지 약 1000 mg, 약 10 내지 약 500 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 포함한다. 전형적인 투여 형태는 히드록시우레아, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물 또는 다형체를 1 내지 약 5000 mg, 약 5 내지 약 2500 mg, 약 10 내지 약 2000 mg, 약 50 내지 약 1000 mg, 약 50 내지 약 500 mg, 또는 약 50 내지 약 250 mg의 양으로 포함한다. 물론, 제제의 특정한 양은 사용되는 구체적인 제제, 및 치료, 예방 또는 관리되는 질환 또는 장애의 유형에 따라 좌우될 것이다.
5.5.1 경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 본원에 제공된 제약 조성물은 정제 (예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플릿제, 캡슐제 및 액체 (예를 들어, 맛을 낸 시럽) (이에 제한되는 것은 아님)와 같은 별개의 투여 형태로 제시될 수 있다. 이러한 투여 형태는 소정량의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 주지된 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)]을 참조한다.
본원에 제공된 전형적인 경구 투여 형태는, 통상적인 제약 배합 기술에 따라 활성 성분을 1종 이상의 부형제와 친밀한 혼합물로 조합함으로써 제조된다. 부형제는 투여하기에 바람직한 제조 형태에 따라 다양한 종류의 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에서 사용하기에 적합한 부형제에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제 및 착색제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 고체 경구 투여 형태 (예를 들어, 산제, 정제, 캡슐제 및 캐플릿제)에서 사용하기에 적합한 부형제의 예에는 전분, 당, 미세결정성 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
필요에 따라, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 활성 성분을 액체 담체, 미세하게 분리된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 필요에 따라 생성물을 원하는 모양으로 만듦으로써 제약 조성물 및 투여 형태가 제조된다.
예를 들어, 압착 또는 성형에 의해 정제를 제조할 수 있다. 압착 정제는 임의로 부형제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
본원에 제공된 경구 투여 형태에서 사용될 수 있는 부형제의 예에는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 결합제에는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말화 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, 제2208호, 제2906호, 제2910호), 미세결정성 셀룰로스, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
미세결정성 셀룰로스의 적합한 형태는 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (펜실베니아주 마르쿠스 후크 소재의 아비셀 세일즈 아메리칸 비스코스 디비젼 FMC 코포레이션으로부터 입수가능)로 시판되는 물질, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정한 결합제는 아비셀 RC-581로 시판되는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 미세결정성 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저 수분 부형제 또는 첨가제는 아비셀-PH-103 (상표명) 및 전분 1500 LM을 포함한다.
본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 충전제의 예에는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에 제공된 제약 조성물에서 결합제 또는 충전제는 전형적으로 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.
수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위해서, 붕해제를 본원에 제공된 조성물에 사용한다. 붕해제를 너무 많이 함유한 정제는 보관 중에 붕해될 수 있는 반면, 붕해제를 너무 적게 함유한 정제는 원하는 속도로 또는 원하는 조건 하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 유해하게 변경시킬 정도로 너무 많지도 않고 너무 적지도 않은 정도의 충분한 양의 붕해제를 사용하여 본원에 제공된 고체 경구 투여 형태를 형성해야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형을 기초로 달라지고, 당업자가 쉽게 판별할 수 있다. 전형적인 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량％의 붕해제, 한 실시양태에서는 약 1 내지 약 5 중량％의 붕해제를 포함한다.
본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용될 수 있는 붕해제에는 아가-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 예비-젤라틴화 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로스, 검, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제에는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성유 (예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 아가, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 추가의 윤활제에는, 예를 들어 실로이드 실리카겔 (에어로실(AEROSIL) 200, 메릴랜드주 볼티모어 소재의 W.R. 그레이스 컴퍼니(W.R. Grace Co.) 제조), 합성 실리카의 응고된 에어로졸 (텍사스주 플라노 소재의 데구사 컴퍼니(Degussa Co.) 판매), CAB-O-SIL (발열성 이산 화규소 생성물, 메사추세츠주 보스턴 소재의 캐보트 컴퍼니(Cabot Co.) 판매), 및 이들의 혼합물이 포함된다. 일단 사용된다면, 윤활제는 전형적으로 이들이 포함되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용된다.
5.5.2. 지연 방출 투여 형태
본원에 제공된 활성 성분은 조절 방출 수단 또는 당업자에게 주지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예에는 미국 특허 제3,845,770호; 동 제3,916,899호; 동 제3,536,809호; 동 제3,598,123호; 동 제4,008,719호; 동 제5,674,533호; 동 제5,059,595호; 동 제 5,591,767호; 동 제5,120,548호; 동 제5,073,543호; 동 제5,639,476호; 동 제5,354,556호; 및 동 제5,733,566호 (각각 전체로서 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 투여 형태는 1종 이상의 활성 성분의 저속 방출 또는 조절 방출을 제공하기 위해서 사용될 수 있고, 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포솜, 미소구, 또는 이들의 조합을 사용하여 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공한다. 본원에 제공된 활성 성분과 함께 사용하기 위해, 본원에 기재된 것을 포함하여 당업자에게 공지된 적합한 조절-방출 제형을 쉽게 선택할 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 것은 조절-방출에 적절한 정제, 캡슐제, 겔캡 및 캐플릿제 (이에 제한되는 것은 아님)와 같은 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태이다.
5.5.3. 비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내 경 로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 경로를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 투여는 전형적으로 오염물에 대한 환자의 자연 방어기전을 우회하기 때문에, 비경구 투여 형태는 무균성이거나 환자에게 투여하기 전에 살균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예에는 주사용 용액, 제약상 허용되는 주사용 비히클에 용해시키거나 현탁시키기 위한 건조 생성물, 주사용 현탁액 및 에멀젼이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 제공된 비경구 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 주지되어 있다. 예에는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액 (이에 제한되는 것은 아님); 수-혼화성 비히클, 예컨대 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 (이에 제한되는 것은 아님); 및 비-수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트 (이에 제한되는 것은 아님)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 개시된 1종 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물이 본원에 제공된 비경구 투여 형태 내에 또한 포함될 수 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린 및 그의 유도체를 본원에 제공된 활성 제제의 용해도를 증가시키기 위하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제5,134,127호를 참조한다.
5.6 키트
특정 실시양태에서, 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온) 및 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A는 동일한 시간에 또는 동일한 투여 경로로 환자에게 투여되지 않는다. 따라서, 본원에 제공된 것은, 의료진에 의해 사용되는 경우, 환자에게 적절한 양의 활성 성분을 투여하는 것을 단순화할 수 있는 키트이다.
본원에 제공된 전형적인 키트는 투여 형태의 면역조절 화합물 (예를 들어, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물 또는 다형체를 포함하는 용기, 및 투여 형태의 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물 또는 다형체를 포함하는 용기를 포함한다.
본원에 제공된 키트는 활성 성분을 투여하는 데 사용되는 장치를 추가로 포함한다. 이러한 장치의 예에는 주사기, 바늘 없는 주사기 드립 백(needle-less injectors drip bags), 패치 및 흡입기가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 제공된 키트는 1종 이상의 활성 성분을 투여하는 데 사용될 수 있는 제약상 허용되는 비히클뿐만 아니라 이식을 위한 CD34+ 조혈모세포 또는 골수를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 활성 성분을 용해시켜 비경구 투여에 적 합한 미입자-무함유 무균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예에는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액 (이에 제한되는 것은 아님); 수-혼화성 비히클, 예컨대 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 (이에 제한되는 것은 아님); 및 비-수성 비히클, 예컨대 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트 (이에 제한되는 것은 아님)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
6. 실시예
본원에 제공된 특정 실시양태는 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
6.1.1 재료
나말와 CSN.70 세포는 DSMZ (독일 브라우슈바이크 소재)로부터 구입하였다. 골수 및 제대혈 CD34+ 세포는 캠브렉스(Cambrex) (메릴랜드주 워커스빌 소재) 및 올셀즈(AllCells) (캘리포니아주 에머리빌 소재)로부터 각각 구입하였다. 겸상 적혈구 빈혈 (SCA) 환자로부터의 골수 CD34+ 세포는 크리스토퍼 모리스(Christopher Morris) (캘리포니아주 로마 린다 유니버시티 메디컬 센터)에 의해 제공받았다.
항 CD34-PE는 BD 파밍겐(BD pharmingen)으로부터 구입하였다. 발프로산, 트리코스타틴 A 및 히드록시우레아는 시그마(Sigma)로부터 구입하였다.
6.1.2 세포 배양 및 처리
나말와를 10％ 태송아지 혈청, 페니실린 (100 ㎍/ml) 및 스트렙토마이신 (100 ㎍/ml)을 보충한 RPMI-1640 배지 (칼스배드 소재의 인비트로겐(Invitrogen)) 내에서 배양하였다. CD34+ 세포를 SCF (100 ng/ml), Flt3-L (100 ng/ml) 및 IL-3 (20 ng/ml) (캘리포니아주 카마릴로 소재의 바이오소스 인터내셔널(Biosource International))의 존재 하에 20％ 혈청 대체제 BIT (브리티시 컬럼비아주 밴쿠버 소재의 스템셀 테크놀러지스(Stemcell Techologies))를 보충한 이스코브(Iscove's) DMEM (캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로겐) 내에서 무혈청 조건으로 증폭시켰다. 나말와 세포 및 CD34+ 세포를 각각 3일 및 6일 동안 배양하였다. DMSO 0.1％, 화합물 1 또는 화합물 2, 발프로산 (VPA) 또는 트리코스타틴 A (TSA)를 지정된 농도로 3일 또는 6일의 배양 동안 첨가하였다.
BM-CD34+ 세포를 성장 인자의 존재 하에 BIT 95000 (스템셀 테크놀러지스)을 보충한 이스코브 MDM 내에서 배양하였다. 처음 6일 동안 CD34+ 세포를 SCF (100 ng/ml), Flt3-L (100 ng/ml) 및 IL-3 (20 ng/ml)에 의해 증폭시킨 다음, 6일 동안 SCF (50 ng/ml) 및 EPO (2U 또는 4U/ml)와의 배양에 의해 적혈구계로 분화시켰다. 면역조절 화합물의 효과를 연구하기 위해, CD34+ 전구 세포를 화합물 1, 화합물 2 또는 히드록시우레아 (HU)의 존재 또는 부재 하에 6일의 기간 동안 분화시켰다.
6.1.3 세포 증식 및 세포자멸사 분석
나말와 및 CD34+ 세포를 96-웰 플레이트에 웰당 각각 4000개 및 2000개 세포로 플레이팅하고, 화합물로 처리하였다. 지정된 시간 경과 후, FACSarray를 사용하여 유세포 분석법에 의해 세포를 계수하고 표현형을 분석하였다. 프로피듐 요오 다이드 염색 (일리노이주 시카고 소재의 BD 파밍겐) 및 항체 항-CD34 (PE-접합) (BD 파밍겐)를 제조사의 실험 절차에 따라 사용하여 세포자멸사한 세포 및 CD34+ 세포의 백분율을 각각 모니터링하였다.
6.1.4 BrDu 혼입에 의한 나말와 세포 증식 분석
나말와 세포를 96-웰 플레이트에 웰당 10,000개 세포로 플레이팅하고, 지정된 농도의 TSA 및 화합물 1로 3일 동안 처리하였다. 세포 증식에 대한 TSA 및 화합물 1의 효과를 BrDu 혼입 키트 (독일 로쉐(Roche))를 사용하여 측정하였다.
6.1.5 태아성 헤모글로빈에 대한 면역형광 염색
배양 6일 후, 세포를 포스페이트-완충 식염수 (PBS)로 세척하고, 2％ 파라포름알데히드로 고정시키고, 사이토퍼미어픽스(cytopermeafix) (BD-파밍겐)로 투과화시키고, HbF-PE (캘리포니아주 샌디에고 소재의 BD 파밍겐)로 염색하고, 유세포 측정법 (FACSAria, BD 파밍겐)으로 분석하였다.
6.2 결과
나말와 세포 (인간 버킷(Burkitt) 임파종)를 사용하여, 10 nM의 TSA는 세포 증식 정지의 유도에 있어서 화합물 1에 대해 상승작용적임을 밝혀내었다 (도 1).
나말와 세포 (인간 버킷 임파종)를 사용하여, 10 nM의 TSA는 세포자멸사의 유도에 있어서 화합물 1에 대해 상승작용적임을 밝혀내었다 (도 2).
나말와 세포 (인간 버킷 임파종)를 사용하여, VPA는 세포 증식 정지의 유도에 있어서 화합물 1에 대해 부가적이고 상승작용적임을 밝혀내었다 (도 3).
나말와 세포 (인간 버킷 임파종)를 사용하여, VPA는 세포자멸사의 유도에 있 어서 화합물 1에 대해 부가적이고 상승작용적임을 밝혀내었다 (도 4).
나말와 세포 (인간 버킷 임파종)를 사용하여, VPA는 세포 증식 정지의 유도에 있어서 화합물 2에 대해 부가적이고 상승작용적임을 밝혀내었다 (도 5).
나말와 세포 (인간 버킷 임파종)를 사용하여, VPA는 세포자멸사의 유도에 있어서 화합물 2에 대해 부가적이고 상승작용적임을 밝혀내었다 (도 6).
화합물 1과 TSA의 조합물의 효과를 CD34+ 세포의 증폭으로 조사하였다. 도 7 및 8에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 단독은 배양 6일 후 투여량 의존적인 방식으로 CD34+ 세포의 개수 및 백분율을 증가시켰다. 성장 칵테일에 대한 10 nM TSA의 첨가는 CD34+ 증폭에 대한 화합물 1의 효과를 유의하게 향상시켰다. 도 7 및 8의 표에 나타낸 바와 같이, VPA는 화합물 1에 대해 부가적이고, 일부 조건에서는 상승작용적 효과가 관찰되었다.
화합물 2와 TSA의 조합물의 효과를 CD34+ 세포의 증폭으로 조사하였다. 도 9 및 10에 나타낸 바와 같이, 화합물 2 단독은 배양 6일 후 투여량 의존적인 방식으로 CD34+ 세포의 개수 및 백분율을 증가시켰다. 성장 칵테일에 대한 1 및 10 nM TSA의 첨가는 CD34+ 증폭에 대한 화합물 2의 효과를 유의하게 향상시켰다. 도 9 및 10의 표에 나타낸 바와 같이, VPA는 화합물 1에 대해 부가적이고, 일부 조건에서는 상승작용적 효과가 관찰되었다.
화합물 1과 VPA의 조합물의 효과를 CD34+ 세포의 증폭으로 조사하였다. 도 11 및 12에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 단독은 배양 6일 후 투여량 의존적인 방식으로 CD34+ 세포의 개수 및 백분율을 증가시켰다. 성장 칵테일에 대한 0.1, 0.3 및 1 mM VPA의 첨가는 CD34+ 증폭에 대한 화합물 1의 효과를 유의하게 향상시켰다. 도 11 및 12의 표에 나타낸 바와 같이, VPA는 화합물 1에 대해 부가적이고, 일부 조건에서는 상승작용적 효과가 관찰되었다.
화합물 2와 VPA의 조합물의 효과를 CD34+ 세포의 증폭으로 조사하였다. 도 13 및 14에 나타낸 바와 같이, 화합물 2 단독은 배양 6일 후 투여량 의존적인 방식으로 CD34+ 세포의 개수 및 백분율을 증가시켰다. 성장 칵테일에 대한 0.1 및 0.3 mM VPA의 첨가는 CD34+ 증폭에 대한 화합물 2의 효과를 유의하게 향상시켰다. 도 13 및 14의 표에 나타낸 바와 같이, VPA는 화합물 2에 대해 부가적이고, 일부 조건에서는 상승작용적 효과가 관찰되었다.
화합물 1과 화합물 2와 히드록시우레아의 조합물의 효과를, 적혈구로 분화되는 건강한 기증자로부터의 CD34+ 조혈모세포에서의 태아성 헤모글로빈 발현으로 조사하였다. 도 15에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 및 화합물 2 단독은 배양 6일 후 투여량 의존적인 방식으로 HbF 발현 세포의 백분율을 증가시켰다. 성장 칵테일에 대한 10 μM HU의 첨가는 HbF 발현에 대한 화합물 1 및 화합물 2의 효과를 상승작용적인 방식으로 유의하게 향상시켰다.
화합물 1과 히드록시우레아 (HU)의 조합물의 효과를, 적혈구로 분화되는 겸상 적혈구 빈혈 (SCA) 환자로부터의 CD34+ 세포에서의 태아성 헤모글로빈 발현으로 조사하였다. 도 16에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 단독은 배양 6일 후 투여량 의존적인 방식으로 HbF 발현 세포의 백분율을 증가시켰다. 성장 칵테일에 대한 10 μM HU의 첨가는 HbF 발현에 대한 화합물 1의 효과를 상승작용적인 방식으로 유의 하게 향상시켰다.
본원에 언급된 모든 문헌은 전체로서 본원에 참조로 포함된다. 개시내용은 특정 실시양태에 대해 기재되어 있지만, 첨부된 청구항에 의해 상술되는 바와 같은 개시내용의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않는 한 다양한 변화 및 변형이 가능함이 당업자에게는 명확할 것이다.
본원에 제공된 실시양태는 단지 예시를 목적으로 하는 것이며, 당업자는 통상의 실험만 이용하더라도 특정 화합물, 물질 및 절차에 대한 다수의 등가물을 인지할 것이거나, 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 등가물은 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 간주되며, 첨부된 청구항에 포함된다.

Claims (27)

  1. 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 유효량의 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 유효량의 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 유효량의 발프로산, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 유효량의 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌 린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 유효량의 히드록시우레아, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 유효량의 발프로산, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 유효량의 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 유효량의 히드록시우레아, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항의 조성물을 포함하는 단위 투여 형태.
  11. 제2항에 있어서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 실질적으로 순수한 (S) 거울상이성질체를 포함하는 조성물.
  12. CD34+ 조혈모세포를 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 유효량의 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, CD34+ 조혈모세포 증폭을 증가시키는 방법.
  13. 제12항에 있어서, CD34+ 조혈모세포를 시험관내에서 접촉시키는 방법.
  14. 제12항에 있어서, CD34+ 조혈모세포를 생체내에서 접촉시키는 방법.
  15. 혈액학적 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 조절을 필요로 하는 환자에게 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 유효량의 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 혈액학적 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 조절 방법.
  16. 제15항에 있어서, 혈액학적 질환 또는 장애가 혈액학적 암인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 혈액학적 암이 다발성 골수종, 베타 헤모글로빈 병증, 백혈병, 골수종, 임파종, 비-호지킨 임파종, 만성 임파구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 임파아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 또는 급성 골수아구성 백혈병인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 혈액학적 질환 또는 장애가 골수이형성 증후군 또는 골수증식성 장애인 방법.
  19. 골수를 시험관내에서 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 유효량의 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시킨 후, 골수 이식을 필요로 하는 환자에게 이식하는 것을 포함하는 골수 이식 방법.
  20. 골수 재구성을 필요로 하는 환자에게 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 유효량의 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 골수 재구성 방법.
  21. 제20항에 있어서, 환자가 화학요법 또는 방사선 요법을 받았거나 받고 있는 중인 방법.
  22. 고형 종양의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 유효량의 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  23. 다발성 골수종, 베타 헤모글로빈 병증, 백혈병, 골수종, 임파종, 비-호지킨 임파종, 만성 임파구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 임파아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 또는 급성 골수아구성 백혈병의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 유효량의 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 골수종, 베타 헤모글로빈 병증, 백혈병, 골수종, 임파종, 비-호지킨 임파종, 만성 임파구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 임파아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 또는 급성 골수아구성 백혈병의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  24. 골수이형성 증후군 또는 골수증식성 장애의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 유효량의 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 골수이형성 증후군 또는 골수증식성 장애의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  25. 태아성 헤모글로빈을 발현하는 세포를 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 유효량의 발프로산, 히드록시우레아 또는 트리코스타틴 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서 태아성 헤모글로빈 발현을 증가시키는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 세포가 겸상 적혈구 빈혈 세포인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 세포가 정상 세포인 방법.
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