ES2338534T3 - Analogos de talidomina como inhibidores de la angiogenesis. - Google Patents
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Abstract
Una composición que inhibe las enfermedades transmitidas por angiogénesis en un sujeto cuando es administrada en una cantidad efectiva, donde dicha composición incluye uno o más compuestos con la siguiente fórmula o sales aceptables farmacéuticamente de la misma: **(Ver fórmula)** en donde R4 hasta R7 son, independientemente, un halógeno, R4 hasta R7 pueden abarcar el mismo o diferentes halógenos o R5 y R6 son hidrógenos y R4 y R7 son grupos metílicos, o en donde R4 hasta R7 incluyen grupos en el anillo de isoindol para obtener 4-nitro, 5,6-dicloro, 4-metil, 5-metil, o 5,6-dimetil o en donde el anillo de isoindol es sustituido por una succinimida o maleimida, o en donde uno o más de los fluoruros del anillo de fenilo son sustituidos por un halógeno diferente.
Description
Análogos de talidomida como inhibidores de la
angiogénesis.
La presente invención trata sobre las
composiciones y métodos anti-angiogénicos, y
concretamente sobre los análogos de la talidomida que inhiben de
forma activa la angiogénesis en seres humanos y animales.
La angiogénesis consiste en la formación de
nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes. La
angiogénesis es un proceso fundamental en la formación de tumores
sólidos y la metástasis. Todo tumor requiere de la formación de una
red de vasos sanguíneos que puedan mantener el suministro de
nutrientes y oxígeno para un crecimiento continuado. En la mayoría
de tumores sólidos y tumores benignos, como neuroma acústico,
neurofibroma, tracoma, y granulomas piógenos la angiogénesis
desempeña un papel importante. La prevención de la angiogénesis
podría detener el crecimiento de estos tumores y los daños
colaterales como resultado de la presencia del tumor.
Se ha demostrado que existe una correlación
directa entre la densidad microvascular tumoral y la incidencia de
la metástasis. Las propias células tumorales pueden producir los
factores que estimulan la proliferación de células endoteliales y
un nuevo crecimiento capilar. La angiogénesis es importante en dos
estadios de la metástasis del tumor. La vascularización del tumor
es el primer estadio en el que la estimulación de la angiogénesis
es clave, permitiendo la entrada de las células tumorales en el
torrente sanguíneo y su circulación por todo el cuerpo. Una vez las
células tumorales han abandonado la zona primaria y se han
establecido en la secundaria, es decir la zona de la metástasis, la
angiogénesis debe producirse antes de que el nuevo tumor crezca y se
extienda. Por tanto, la prevención de la angiogénesis podría
contribuir a la prevención de la metástasis de tumores y
posiblemente frenar el crecimiento neoplástico en la zona primaria.
Estas observaciones han llevado a investigar agentes
anti-angiogénicos como posibles opciones
terapéuticas para los diversos cánceres.
En la década de los cincuenta, la talidomida se
comercializaba como sedante en Europa, pero se retiró del mercado
cuando se descubrió que era un potente teratogeno. En los últimos
años, la talidomida ha ido ganando puestos como posible inhibidor
de la angiogénesis. Sin embargo, los estudios han demostrado que la
talidomida en sí no es lo suficientemente activa como para inhibir
la angiogénesis. La actividad o efectos
anti-angiogénicos anteriormente atribuidos a la
talidomida son el resultado de los compuestos que sólo están
presentes tras la activación metabólica de la talidomida (es decir,
metabolitos "activos" de la talidomida). D'Amato, R.; Loughman
Flynn, E.; Folkman, J., Thalidomide as an Inhibitor of Angiogenesis.
Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1994, 91,
4082-4085; M.; Bauer, K.; Dixon, S.; Figg, W.
Inhibition of Angiogenesis by Thalidomide Requires Metabolic
Activation, Which Is Species-dependent. Biochem.
Pharmacology, 1998, 55, 1827-1834. Por tanto, se
ha especulado sobre ciertos metabolitos de la talidomida (más que
la talidomida en sí misma) como los responsables de sus propiedades
anti-angiogénicas. No obstante, los metabolitos
específicos de la talidomida responsables de las propiedades
anti-angiogénicas todavía no se han aislado e
identificado.
Hay centenares, e incluso millares de
compuestos formados como resultado del metabolismo de la talidomida
y los productos metabolizados activamente de los compuestos de la
hidrólisis de la talidomida. Muchos de los metabolitos de la
talidomida son inactivos y/o inestables. No hay manera de predecir
qué metabolito(s) tendrá(n) propiedades
anti-angiogénicas superiores. Como tales, todavía
no están disponibles los metabolitos "activos" de la talidomida
(o los análogos "activos" de la talidomida) con propiedades
anti-angiogénicas superiores.
Si la actividad anti-angiogénica
pudiera atribuirse a un metabolito o a un pequeño número de
metabolitos de la talidomida y dichos metabolitos pudieran aislarse
e identificarse, entonces los análogos activos de la talidomida
podrían sintetizarse para proporcionar compuestos excepcionalmente
eficaces capaces de inhibir los efectos angiogénicos. Esto resulta
especialmente evidente si comparamos la talidomida con análogos
"activos" de la talidomida. Para obtener dichos compuestos
activos de la talidomida, ésta debe activarse primero a través del
metabolismo; sólo una pequeña cantidad de talidomida se
metabolizaría realmente en uno o más metabolitos "activos".
Además, es posible administrar dichos análogos "activos" de la
talidomida en dosis más pequeñas y aún así conseguir los efectos
anti-angiogénicos deseados. Por otra parte, dichos
análogos "activos" de la talidomida podrían ser más seguros que
la talidomida a la hora de evitar efectos secundarios no deseables,
como por ejemplo teratogenicidad o neurotoxicidad, y podrían ser
más específicos para la angiogénesis del tumor que la talidomida (la
talidomida comporta una gran cantidad de actividades biológicas no
deseables). La patente WO94/20085 revela los derivados de la
talidomida para su uso como inhibidores de la angiogénesis en el
tratamiento de enfermedades transmitidas por angiogénesis.
Por consiguiente, existe la necesidad de aislar
e identificar los metabolitos de la talidomida con características
anti-angiogénicas superiores. Además, hay una
necesidad de sintetizar los análogos purificados de la talidomida
que pueden imitar los efectos de los metabolitos de la talidomida
aislados e identificados que muestran dicha actividad
anti-angiogénica. Además, hay una necesidad de que
los medios traten la angiogénesis no deseada mediante dichos
análogos activos de la talidomida.
La presente invención proporciona compuestos con
propiedades anti-angiogénicas superiores. Más
concretamente, se ha aislado e identificado un número de
metabolitos de la talidomida con propiedades
anti-angiogénicas superiores. Por consiguiente, la
presente invención proporciona los análogos activos de la talidomida
que imitan los efectos de los metabolitos activos de la talidomida
aislados e identificados, y las variaciones de dichos análogos de
la talidomida. Tales compuestos análogos de la talidomida de la
presente invención muestran una potencia mejorada en la inhibición
de la angiogénesis no deseada.
La presente invención proporciona además el uso
de dichos compuestos en métodos para inhibir la angiogénesis no
deseada en seres humanos o animales mediante la administración a
dichos seres humanos o animales (con angiogénesis no deseada) una
composición consistente en una cantidad eficaz del análogo activo de
la talidomida de la presente invención. Concretamente, la invención
incluye el uso en un método de inhibición de la angiogénesis
mediante la exposición de la masa con angiogénesis no deseada a una
cantidad inhibidora de angiogénesis consistente en uno o más
análogos de talidomida de la presente invención o sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, en donde dichos
análogos de la talidomida comprenden la siguiente fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R4 hasta R7 son fluoruro u
otro halógeno, R4 hasta R7 pueden contener los mismos o diferentes
halógenos o R5 y R6 son hidrógeno y R4 y R7 son grupos metílicos.
Alternativamente, se pueden hacer sustituciones en el anillo de
isoindol. Por ejemplo, R4 hasta R7 pueden abarcar diferentes grupos
en el anillo de isoindol para obtener 4-cloro;
4-nitro; 5,6-dicloro;
4-metil; 5-metil;
5,6-dimetil; y 4,5,6,7-tetracloro.
Además, el anillo de isoindol puede sustituirse por succinimidas o
maleimidas. Además, pueden utilizarse otros halógenos como
sustitutos en el anillo de fenilo. Por ejemplo, en vez de
2,4-flúor, los siguientes grupos pueden servir de
sustitutos en el anillo de fenilo: 2,3-diflúor;
2,5-diflúor; 2,6-diflúor;
3,4-diflúor; 3,5-diflúor;
2,3-dicloro; 2,4-dicloro;
2,4-dicloro; 2,6-dicloro;
2,4-dibromo; 2,5-dibromo;
2,6-dibromo; 2-flúor;
3-flúor; 4-flúor;
2-cloro; 3-cloro;
4-cloro; 2-bromo;
3-bromo; 4-bromo;
2,3,4-triflúor.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también incluye composiciones
farmacéuticas con uno o más compuestos de la presente invención, o
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y portadores
farmacéuticamente aceptables.
Algunos ejemplos de compuestos análogos
específicos de la talidomida (con una actividad
anti-angiogénica superior) que son parte del género
de la fórmula B de la presente invención son
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
por ejemplo,
2-(2,4-difluorofenil)-4,7-dimetil-1H-isoindol-1,3(2H)-dion,
y
por ejemplo,
2-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrafluoro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion.
La invención también incluye composiciones
farmacéuticas con uno o más de los compuestos descritos
anteriormente.
Cuanto antecede, así como los objetivos,
características y ventajas de esta invención quedarán más claros a
partir de la siguiente descripción detallada de ejemplos concretos
en relación a las ilustraciones que sea adjuntan.
La fig. 1 es una fotomicrografía de un control
que muestra un anillo aórtico de una rata tratada con DMSO.
La fig. 2 es una fotomicrografía del anillo
aórtico de otra rata tratada con aprox. 100 \muM de CPS49.
El término "halógeno" se refiere a
sustituyentes del flúor, bromo, cloro y yodo.
Un "agente farmacéutico" o "fármaco"
se refiere a una composición o compuesto químico capaz de inducir un
efecto terapéutico o profiláctico deseado cuando se administra
correctamente a un sujeto.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención incluyen aquellas formadas a partir de
cationes como el sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio,
cinc, y a partir de bases tales como el amoníaco, etilenodiamina,
N-metil-glutamina, lisina, arginina,
ornitina, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina,
cloroprocaína, dietanolamina, procaína,
N-benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina,
tris(hidroximetil)aminometano y hidróxido de
tetrametilamonio. Estas sales pueden prepararse siguiendo unos
procedimientos estándares, por ejemplo haciendo reaccionar el ácido
libre con una base orgánica o inorgánica adecuada. Cualquier
compuesto químico mencionado en esta especificación puede
alternativamente administrarse como una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Todos los compuestos químicos incluyen
estereoisómeros (+) y (-), así como el estereoisómero (+) o (-).
Un "análogo" de la talidomida en el sentido
de la presente invención es un compuesto químico sintético que
utiliza la estructura de la talidomida como eje fundamental (es
decir, se han agregado grupos pendientes o dichos grupos se han
suprimido de la estructura padre). El análogo difiere en cuanto a su
estructura de la talidomida y sus compuestos metabolitos en la
longitud de una cadena alquílica, un fragmento molecular, y en uno
o más grupos funcionales, o un cambio en la ionización. Los análogos
de la talidomida no son compuestos que se producen de forma
natural. Es decir, los análogos de la talidomida normalmente no
pueden formarse enzimática o no enzimáticamente en el cuerpo
mediante la administración de talidomida.
Un "metabolito" de talidomida es un
derivado de la talidomida formado por la acción enzimática, es
decir, el metabolismo de la talidomida en el cuerpo. El metabolito
está formado por reacciones de una fase (por ejemplo, oxidación,
reducción e hidrólisis) o por reacciones de dos fases (por ejemplo
conjugaciones). Los metabolitos de la talidomida requieren una
reacción enzimática.
La "angiogénesis" se refiere al desarrollo
de vasos sanguíneos. Por consiguiente, la "actividad
anti-angiogénica" se refiere a la inhibición y/o
al cese completo de la angiogénesis.
El "tumor" se refiere a una masa de células
como resultado de una multiplicación celular excesiva.
El resto de términos químicos recogidos en el
presente documento se han utilizado de acuerdo con su uso
convencional en la materia, según lo ejemplificado en los
siguientes diccionarios: The McGraw-Hill
Dictionary of Chemical Terms (1985), The Condensed Chemical
Dictionary (1981), y Dorland's Illustrated Medical
Dictionary (1974).
Un "mamífero" abarca tanto a mamíferos
humanos como no humanos. Igualmente, el término "sujeto"
comprende sujetos humanos y animales.
Un "animal" es un organismo vivo vertebrado
y multicelular; categoría que abarca, por ejemplo, a los mamíferos
y pájaros.
La "talidomida" o
N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)
ftalimida tiene la siguiente estructura química:
Los disolventes se han secado y purificado, allí
donde ha sido necesario, de acuerdo con los procedimientos
recomendados. Las soluciones orgánicas se han secado por encima de
NaSO4. La evaporación se refiere a la eliminación del disolvente en
un evaporador rotativo Vacuubrand bajo presión reducida de entre
aprox. 200 y 15 mb. Los puntos de fusión se determinaron mediante
un aparato Boetius y están sin corregir. Los espectros ^{1}H NMR
(300 Mhz), espectros ^{13}C NMR (75 Mhz), y espectros ^{19}F
(188 MHz) se han registrado en un espectrómetro Varian Gemini 300
con el tetrametilsilano como estándar interno; los valores de
cambios químicos (\delta) se proporcionan en ppm y las constantes
de acoplamiento (J) en Hz. Los datos de la espectrometría de
masas se determinaron mediante la inserción directa a 70 eV con un
espectrómetro Varian MAT CH6, así como un motor
HP-MS 5989A. Los resultados se refieren a productos
purificados y no están optimizados.
Los compuestos se identifican a través de esta
descripción detallada mediante referencias alfanuméricas en
negrita, que corresponden a la identificación de los compuestos
según lo dispuesto en el Resumen de la invención, y en los
siguientes ejemplos.
Este ejemplo ilustra la preparación y análisis
de
2-(2,4-difluorofenil)-4,7-dimetil-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
con una masa exacta de 287,08; un peso molecular de aprox. 287,6
(carbono: aprox. 66,90%, hidrógeno: aprox. 3,86%, fluoruro: aprox.
13,23%, nitrógeno: aprox. 4,88% y oxígeno: aprox. 11,14%).
Una mezcla de cerca de 2 g (aprox. 15,5 mmol) de
2,4-difluoroanilina, cerca de 2,46 g (aprox. 14
mmol) de anhídrido 3,6-dimetilftálico, y cerca de
100 Ml de ácido acético glacial refluido durante aprox. 3,5 horas.
El anhídrido 3,6-dimetilftálico fue preparado según
Newman, M. S.; Lord, B. T., J. Am. Chem. Soc, 1944, 66,
733.
El disolvente fue evaporado hasta secarse
sometiéndose a una presión reducida de entre aprox. 200 y 15 mb. El
residuo se disolvió en aprox. 150 ml de CH_{2}C_{12}. La
solución se lavó tres veces con aprox. 50 ml de aprox. 0,1 M HCl y
dos veces con aprox. 50 ml de H_{2}O y después se secó con
Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente, el residuo se
recristalizó en alcohol etílico para producir aprox. 1,27 g (32%)
de
2-(2,4-difluorofenil)-4,7-dimetil-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
con un punto de fusión de entre aprox. 212º y 212,5ºC.
Los resultados del análisis espectral ^{1}H
NMR fueron los siguientes: (DMSO-d6) 2,59 (s, 6H),
7,24-7,32 (m, 1H), 7,46-7,56 (m,
1H), 7,54 (s, 2H) 7,56-7,66 (m, 1H). Los resultados
del análisis espectral ^{13}C NMR fueron los siguientes:
(DMSO-d6) 16.87 (CH_{3}), 104,93 (dd, 2J = 27,1;
24,2 Hz, C-3'), 112,08 (dd, 2J = 22,6; 4J = 3,6 Hz,
C-5'), 115,93 (dd, 2J = 13,2; 4J = 3,9 Hz,
C-1'), 128,15 (C-4,
C-7), 132,07 (dd, 3J = 10,1; 2,1 Hz,
C-6') 135,37 (C-3a,
C-7a), 136,62 (C-5,
C-6), 157,81 y 162,08 (d, J = 264,1 Hz y d, J =
235,6 Hz, C-2' y C-4'), 166,64
(C-1, C-3). Los resultados del
análisis de la espectometría de masas (El) dieron m/z (intensidad
relativa), 287 (M+, 100), 259 (81c). Los valores calculados
analíticamente para el compuesto C_{16}H_{11}NO_{2}F_{2}
fueron carbono 66,90%, hidrógeno 3,86%, y nitrógeno 4,88%. Según el
resultado del análisis de la espectrometría de masas y NMR los
valores para el compuesto C_{16}H_{11}NO_{2}F_{2} fueron
carbono aprox. 67,20%, hidrógeno aprox. 3,77%, y nitrógeno aprox.
4,59%.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo ilustra la preparación y el
análisis de
2-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrafluoro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
(C_{14}H_{3}F_{6}NO_{2}) con una masa exacta de 331,01 y un
peso molecular de aprox. 331,2 (carbono aprox.: 50,77%, hidrógeno
aprox.: 0,91%, fluoruro aprox.: 34,42%, nitrógeno aprox.: 4,23%, y
oxígeno aprox.: 9,66%).
Una mezcla de cerca de 1 g (aprox. 7,75 mmol) de
2,4-difluoroanilina, cerca de 1,54 g (aprox. 7 mmol)
de anhídrido de tetrafluoroftálico y cerca de 50 ml de ácido
acético glacial refluido durante aprox. 3,5 horas. El disolvente
fue evaporado hasta secarse sometiéndose a una presión reducida de
entre aprox. 200 y 15 mb. El residuo se disolvió en aprox. 75 ml de
CH_{2}C_{12}. La solución se lavó tres veces con aprox. 25 ml de
cerca de 0,1 M HCl y dos veces con aprox. 25 ml de agua. A
continuación, el residuo se secó con Na_{2}SO_{4}. Después de
eliminar el disolvente, el residuo se recristalizó en alcohol
etílico para producir aprox. 980 mg (aprox. 42%) de
2-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrafluoro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
con un punto de fusión de entre aprox. 145º y 146ºC.
Los resultados del análisis espectral ^{1}H
NMR fueron los siguientes: (DMSO-d6)
7,22-7,38 (m, 1H); 7,50-7,66 (m,
2H). Los resultados del análisis espectral ^{19}FNMR fueron los
siguientes: (DMSO-d6/CFCl3) - 142,3 (m, 2F), -
136,9 (m, 2F), - 113,8 (m, 1F), - 105,6 (m, 1F). Los resultados del
análisis de la espectometría de masas (E1) fueron los siguientes:
m/z (intensidad relativa), 331 (M+, 65), 287 (68), 148 (100).
Los valores analíticamente calculados para el compuesto
C_{14}H_{3}NO_{2}F_{6} fueron carbono aprox. 50,78%,
hidrógeno aprox. 0,91%, y nitrógeno aprox. 4,23%. Según el
resultado del análisis de la espectrometría de masas y NMR los
valores para el compuesto C_{14}H_{3}NO_{2}F_{6} fueron
carbono aprox.: 50,60%, hidrógeno aprox.: 0,83%, y nitrógeno
aprox.: 3,95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos HUVEC MTT se realizaron en análogos
de talidomida seleccionados de la presente divulgación para
determinar una estimación aproximada de la eficacia de dichos
compuestos en la inhibición de la angiogénesis. Para el ensayo MTT,
1,0 a 2,5 x 10^{3} células por pocillo fueron inoculadas en placas
de cultivo de 96 pocillos en un medio de 0,1 ml por triplicado.
Transcurridas 24 horas, las células se expusieron al tratamiento
durante 5 días. Se analizó una placa de cultivo cada 24 horas
añadiendo 20 \muL de una solución de MTT (5 mg/ml) disponible en
Sigma, St. Louis, MO) en PBS, en cada pocillo durante 4 horas. La
solución de MTT se aspiró y se agregaron 170 \muL de DMSO en cada
pocillo para disolver los cristales de formazán. La absorbencia a
540 nm se midió con un lector de placa Biokinetics (del fabricante
Bio-Tek Instruments en Winooski, VT). Se realizaron
ensayos de los triplicados de pocillos para cada condición. El
protocolo de ensayo aquí descrito se fundamenta en Kruger et
al., un inhibidor del kinase de proteína C, que inhibe la
proliferación de células endoteliales y la respuesta hipóxica
angiogénica, Invasion and Metastasis, 18(4):
209-218.
Los siguientes resultados para los compuestos
seleccionados se determinaron en base a las curvas de crecimiento
que comparaban pocillos de control con pocillos tratados mediante
ensayos de MTT.
2-(2,4-difluorofenil)-4,7-dimetil-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
(CPS42): se halló una inhibición de aprox. 44% a 100 \muM, pero
no se encontró dicha actividad a un nivel de aprox. 10 \muM.
2-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrafluoro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
(CPS49): se halló una potente inhibición de aprox. 90% a 100
\muM, pero no se encontró dicha actividad a un nivel de aprox. 10
\muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se estudió la eficacia de un análogo de
talidomida seleccionado de la presente invención durante un
tratamiento de cinco días de los anillos aórticos de rata (para
ello se emplearon ratas de Sprague-Dawley de los
laboratorios Charles River Labs). Se utilizó un control de DMSO
(Fig. 1). Los resultados de los estudios, determinados mediante el
análisis de imagen en el que se comparan los anillos de control con
los anillos tratados (mediante software NIM Image), fueron los
siguientes:
2-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrafluoro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
(CPS49): una dosis diaria de 100 \muM demostró una gran actividad
inhibidora de la angiogénesis (Fig. 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se han realizado estudios toxicológicos por
tamizado para análogos de talidomida de la presente invención. Los
resultados de dichos toxicológicos por tamizado para análogos de
talidomida seleccionados son los siguientes:
2-(2,4-difluorofenil)-4,7-dimetil-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
(CPS42): el tratamiento fue seguro a un nivel de dosificación de
200 mg/kg, i.p. (dosis única). Se observó una leve sedación a los 15
minutos de poner la inyección.
2-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrafluoro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
(CPS49): una dosis de 200 mg/kg, i.p. (dosis única) fue mortal. Los
animales que fueron tratados con dicha dosis fallecieron a las 18
horas de tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención abarca un tratamiento para
enfermedades asociadas o dependientes de una angiogénesis no
deseada en sujetos como animales (una rata, por ejemplo) o seres
humanos. El método incluye la administración al sujeto de uno o más
de los compuestos de la presente invención, o bien una combinación
de uno o más de los compuestos y uno o más agentes farmacéuticos,
en un portador farmacéuticamente compatible. Dicha administración
se efectúa en una cantidad efectiva como para inhibir el desarrollo
o progresión de la angiogénesis o enfermedades asociadas a este
proceso. A pesar de que este tratamiento puede utilizarse
profilácticamente en cualquier paciente que se encuentre en un
grupo demográfico de riesgo significativo en cuanto a dichas
enfermedades, los sujetos se pueden seleccionar en base a criterios
más específicos, como un diagnóstico definitivo de la
enfermedad.
El vehículo a través del cual se suministra el
fármaco puede incluir composiciones de los fármacos
farmacéuticamente aceptables, a través de métodos conocidos entre
los expertos en materia. Pueden utilizarse portadores comunes (como
una solución de glucosa o salina estéril) con los fármacos
proporcionados por la invención. Las vías de administración
incluyen (aunque no de forma limitada) vía oral y parenteral, como
intravenosa (iv), intraperitoneal (ip), rectal, tópica, oftálmica,
nasal, y transdérmica.
Los fármacos pueden administrarse de forma
conveniente tal y como se sabe ahora o en el futuro, esto es,
oralmente o de forma intravenosa, en cualquier medio convencional.
Por ejemplo, la inyección intravenosa se puede efectuar a través de
un medio salino acuoso. El medio también puede contener materiales
farmacéuticos adjuntos convencionales como por ejemplo sales
aceptables farmacéuticamente para ajustar la presión osmótica,
portadores de lípidos como ciclodextrinas, proteínas como albúmina
en suero, agentes hidrofílicos tales como celulosa metílica,
detergentes, tampones, conservantes y similares. Una explicación más
completa de los portadores farmacéuticos parenterales puede
encontrarse en Remington: The Science and Practice of
Pharmacy (edición 19, 1995) en el capítulo 95.
Es posible preparar representaciones de otras
composiciones farmacéuticas con portadores, adyuvantes y
contraiones convencionales y farmacéuticamente aceptables, como es
sabido por los expertos en la materia. Las composiciones están
preferiblemente en forma de una dosis unitaria sólida, semisólida y
líquida como comprimidos, píldoras, polvo, soluciones líquidas o
suspensiones.
Lo ideal es que los compuestos de la presente
invención se administren lo antes posible una vez detectada la
angiogénesis no deseada. Por ejemplo, una vez que se haya confirmado
la angiogénesis no deseada o se haya identificado la presencia de
un tumor, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva del
fármaco. La dosis se puede suministrar oralmente o mediante la
administración frecuente en bolo.
Las dosis terapéuticamente efectivas de los
compuestos de la presente invención pueden determinarse por un
experto en la materia, con el fin de alcanzar un nivel deseado de
anti-angiogénesis según lo ilustrado en los
ejemplos anteriores. Las toxicidades relativas de los compuestos
hacen posible su administración en varios intervalos de
dosificación. Un ejemplo de dicho intervalo de dosificación es de
entre aprox. 0,5 y 50 mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis
únicas o divididas. Otro ejemplo de intervalo de dosificación es de
entre aprox. 0,5 y 50 mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis
únicas o divididas. En el caso de la administración oral, las
composiciones se suministran, por ejemplo, en forma de comprimido
con aprox. entre 25 y 500 mg del ingrediente activo, concretamente
100 mg del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la
dosificación para el sujeto que se está tratando.
El nivel de dosis y frecuencia de dosificación
específicos para cualquier sujeto concreto podrán variar y
dependerán de una variedad de factores, incluida la actividad del
compuesto específico, el grado de la actividad angiogénica
existente, la edad, peso corporal, salud en general, sexo, dieta,
modo y tiempo de administración, índice de excreción, combinación de
fármaco y gravedad de la enfermedad del huésped sometido a
terapia.
Las composiciones farmacéuticas pueden
utilizarse en el tratamiento de una variedad de enfermedades
transmitidas por angiogénesis. Algunos ejemplos de estas
enfermedades los encontramos en todos los tipos de cáncer,
enfermedades neovasculares oculares, formación de tumores sólidos y
metástasis en tumores sólidos como rabdomiosarcoma, retinoblastoma,
sarcoma de Ewing, neuroblastoma, osteosarcoma, tumores en el colon,
próstata, cabeza y cuello, pecho, vejiga, hígado, páncreas, pulmón,
SNC, y tumores en sangre como leucemia; también enfermedades como
hemangioma, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, retinopatía
diabética, degeneración macular, anemia falciforme, sarcoidosis,
sífilis, pseudoxantoma elástico, enfermedad de Paget, oclusión
venosa, oclusión arterial, enfermedad obstructiva de carótida,
uveitis crónica/vitritis, infecciones micobacteriales, enfermedad de
Lyme, lupus eritematoso sistémico, retinopatia de la prematuridad,
enfermedad de Eale, enfermedad de Bechet, infecciones causantes de
retinitis o coroiditis, síndrome de presunta histoplasmosis ocular,
enfermedad de Best, miopía, foseta óptica, enfermedad de Stargart,
pars planitis, separación retiniana crónica, síndrome de
hiperviscosidad, toxoplasmosis, complicaciones de traumatismo y
post-láser. Otras enfermedades incluyen, aunque no
de forma limitada, enfermedades asociadas a la rubeosis
(neovascularización del ángulo) y enfermedades causadas por la
proliferación anormal de tejido fibrovascular o fibroso incluidas
todas las formas de vitreorretinopatia proliferativa.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también incluye
combinaciones de análogos de la talidomida de la presente invención
y/o una combinación de los mismos con otros compuestos inhibidores
de la angiogénesis. Por ejemplo, los compuestos de esta invención
pueden administrarse conjuntamente con dosis efectivas de otros
agentes anti-angiogénicos. El término
"administración" se refiere tanto a la administración
simultánea como secuencial de agentes activos. Ejemplos de agentes
anti-angiogénicos que pueden utilizarse
conjuntamente con análogos de la talidomida de la presente
invención son TNP-470, inhibidores de la anhidrasa
carbónica, endostatina, angiostatina,
2-metoxiestradiol, IMiD (fármacos inhibidores
inmunomoduladores) CC5013, inhibidores de las metaloproteasas de la
matriz, y COL-3. Además, los análogos de la
talidomida de esta invención pueden utilizarse conjuntamente con
otras formas de la terapia de cáncer, como por ejemplo,
quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal.
Debido a las muchas representaciones posibles a
las que pueden aplicarse los principios de nuestra invención,
debería reconocerse que la representación es solamente un ejemplo
ideal de la invención y no debería considerarse como limitación en
el alcance de esta invención. Por el contrario, el alcance de la
invención se define según las siguientes reivindicaciones.
Claims (10)
1. Una composición que inhibe las enfermedades
transmitidas por angiogénesis en un sujeto cuando es administrada
en una cantidad efectiva, donde dicha composición incluye uno o más
compuestos con la siguiente fórmula o sales aceptables
farmacéuticamente de la misma:
en donde R4 hasta R7 son,
independientemente, un halógeno, R4 hasta R7 pueden abarcar el mismo
o diferentes halógenos o R5 y R6 son hidrógenos y R4 y R7 son
grupos metílicos, o en donde R4 hasta R7 incluyen grupos en el
anillo de isoindol para obtener 4-nitro,
5,6-dicloro, 4-metil,
5-metil, o 5,6-dimetil o en donde el
anillo de isoindol es sustituido por una succinimida o maleimida, o
en donde uno o más de los fluoruros del anillo de fenilo son
sustituidos por un halógeno
diferente.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
cual el compuesto sea:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la
misma.
3. La composición de la reivindicación 1, en la
cual el compuesto sea:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la
misma.
4. Un compuesto con la siguiente fórmula o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto
sea:
5. Una composición farmacéutica que contenga el
compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica que contenga el
compuesto de la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de una composición para fabricar un
medicamento que inhiba una enfermedad transmitida por angiogénesis
en un sujeto, donde la composición incluya:
uno o más compuestos, para administrarse a un
sujeto, seleccionados del grupo que incluya los siguientes
compuestos, y mezclas del mismo, o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo:
en donde R4 hasta R7 son,
independientemente, un halógeno, R4 hasta R7 pueden abarcar el mismo
o diferentes halógenos o R5 y R6 son hidrógenos y R4 y R7 son
grupos metílicos, o en donde R4 hasta R7 incluyen grupos en el
anillo de isoindol para obtener 4-nitro,
5,6-dicloro, 4-metil,
5-metil, o 5,6-dimetil o en donde el
anillo de isoindol es sustituido por una succinimida o maleimida, o
en donde uno o más de los fluoruros del anillo de fenilo son
sustituidos por un halógeno
diferente.
8. El uso de la composición de la reivindicación
7, en la cual el compuesto sea:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la
misma.
9. El uso de la composición de la reivindicación
7, en la cual el compuesto sea:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la
misma.
10. El uso del compuesto de la reivindicación 4,
para fabricar un medicamento que inhiba una enfermedad transmitida
por angiogénesis, en donde el compuesto que se administra a un
sujeto contenga una cantidad terapéuticamente eficaz.
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