TW202131950A - 依序抗ｃｄ１９療法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於治療性組合物以及使用結合至人類CD19之治療劑依序治療人類患者之癌症的方法。
Description
本發明係關於免疫治療性組合物以及使用結合至人類CD19之治療劑依序治療人類患者之癌症的方法。特定言之，描述諸如CAR-T細胞之免疫治療方案，該等方案適用於用抗CD19抗體塔法西塔單抗(tafasitamab)進行先前治療後的患者之B細胞惡性腫瘤，諸如非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma；NHL)，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)以及慢性淋巴球性白血病(CLL)之療法。
CD19 (B細胞受體之共受體)為B細胞譜系之標記物，此係因為其在整個B細胞發育中表現直至B細胞最後分化成漿細胞為止(Wang, Exp Hematol Oncol. 2012)。CD19存在於健康及惡性B細胞兩者之表面上。大部分B細胞腫瘤表現CD19，實例包括急性淋巴母細胞白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)及B細胞淋巴瘤。約90%之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)表現CD19抗原(Kimura等人, International Journal of Hematology 2007)及約80%之ALL病例。一些腫瘤並不表現CD19之事實指示CD19對於B細胞存活期並非為至關重要的。此事實係藉由來自CD19基因剔除小鼠之資料支援，該資料揭示CD19缺乏對骨髓中之早期B細胞前驅體之數目無影響，亦對B細胞之大小及形態無影響。相反，CD19−/−小鼠展示周邊B細胞之總數目及頻率減小。因此，CD19有助於體液、抗原誘導之反應與耐受性誘導之間的平衡且因此在建立最佳免疫反應中起重要作用(Wang, Exp Hematol Oncol. 2012)。
由於其在惡性B細胞上之普遍存在，因此CD19為用於免疫療法之適合目標。CD19表現受限於B譜系細胞且其在多能性血液幹細胞或大部分其他正常組織上未發現(Scheuermann, Leuk Lymphoma. 1995)。有助於CD19靶向治療市場之主要藥物類別包括單株抗體(例如，MOR208、塔法西塔單抗；MEDI-551、因厄比利珠單抗(inebilizumab))、抗體-藥物結合物(例如，SAR3419、考圖昔單抗拉夫坦辛(coltuximab ravtansine))、雙特異性(例如，博納吐單抗(blinatumomab)、BLINCYTO®)或嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)方法(例如，阿基侖塞(axicabtagen-ciloleucel)、YESCARTA®；替沙津魯(tisagenlecleucel)、KYMRIAH®)。
塔法西塔單抗為Fc增強型人類化單株抗體，其靶向CD19且已展示經由抗體依賴性細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)及直接細胞毒性來發揮其抗腫瘤作用(Awan FT等人, Blood. 2010年2月11日；115(6):1204-13) (WO2008022152)。其最近被FDA授予突破性療法稱號。當前，在彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之II期及III期臨床試驗中正研究塔法西塔單抗與免疫調節劑來那度胺(lenalidomide) (L-MIND)及化學療法藥物苯達莫司汀(bendamustine) (B-MIND)之組合。L-MIND (NCT02399085)為在不符合自體幹細胞移植(autologous stem cell transplantation；ASCT)條件之患有復發性/難治性(R/R) DLBCL的患者中塔法西塔單抗(TAFA)加上來那度胺(LEN)之開放標記、單臂II期研究。B-MIND (NCT02763319)為在不符合高劑量化學療法(high-dose chemotherapy；HDC)及ASCT條件之患有(R/R) DLBCL的患者中塔法西塔單抗與苯達莫司汀(BEN)的組合對比於利妥昔單抗(rituximab)之開放標記、雙臂II/III期功效及安全性研究。
利用活體外經基因工程改造成目標腫瘤抗原之自體T細胞的過繼細胞轉移為用於治療CD19陽性血液惡性腫瘤之有前景的治療方法。CD19導向之嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法已在B細胞淋巴瘤及急性淋巴母細胞白血病中展示顯著活性且在2017年，FDA批准兩種抗CD19 CAR-T療法。已證實此等抗CD19 CAR-T細胞在治療患有復發性、難治性B細胞淋巴惡性腫瘤之患者(Maude S等人, N Engl J Med. 2018, 378:439-48)，諸如在≥ 2種全身性療法線失敗之後的患有R/R DLBCL之患者(Neelapu S等人, N Engl J Med. 2017, 377:2531-44)中之顯著功效。儘管此等研究證實前所未有的功效，但亦顯而易見的係並非所有患者對抗CD19 CAR-T細胞有反應，且即使對於最初有反應之彼等患者，反應持久性仍受限制。患者對CAR-T細胞療法有反應之能力可能受例如先前治療線之數目或類型、升高的關於CAR-T細胞之抑制信號表現(例如PD-L1，其造成抑制)、目標抗原表現之變化或抗原決定基丟失影響。
隨著出現用於治療B細胞惡性腫瘤之其他CD19導向之模態(諸如單株抗體及雙特異性T細胞接合體(BiTe))，治療性排序適當的問題有待解決。同樣地，不清楚用單株抗體(諸如塔法西塔單抗)靶向CD19是否將干擾靶向CD19之CAR-T在後續療法中發揮其抗腫瘤作用之能力。
免疫療法之高潛能通常伴隨有腫瘤逃逸之警告，其中純系腫瘤細胞形成其可藉以抵抗特定療法之機制。其中最早鑑別之抵抗機制為自腫瘤細胞之表面下調CD19 (Grupp SA等人, N Engl J Med. (2013) 368:1509-18，Ruella M Comput Struct Biotechnol J. (2016) 14:357-62)。治療性化合物對腫瘤施加選擇性壓力，且已對治療性化合物產生抗性之惡性純系能夠增殖。舉例而言，在CD19/CD3雙特異性T細胞接合體(博納吐單抗)治療下，在約10%至20%之患有急性淋巴母細胞白血病(ALL)之患者中，出現CD19陰性(CD19-)復發。此類免疫逃逸可由多種機制促成，該等機制諸如譜系切換、免疫編輯、抗原決定基丟失、剪接或外顯子變異體及點突變，包括獲取使CD19呈現非功能性的繼發性CD19突變。免疫逃逸為針對患有ALL之患者的治療抗性之主要形式(Braig F等人, 2017 Blood. 129(1):100-104；Grupp SA等人，N Engl J Med. 2013年4月18日；368(16):1509-1518)。可針對未經抗體識別或不受其結合影響之純系選擇藉由單株抗體靶向腫瘤細胞表面上之特異性抗原。
在此等情況下，靶向免疫療法時代待解決之重要問題為：在針對該相同抗原之先前療法之後，在疾病進展之後，是否可利用不同的癌症免疫療法模態靶向相同腫瘤抗原？在此類臨床情境中，存在對於來自先前療法線之持續抗原阻斷的擔憂。另外，存在對於靶向特定抗原之先前療法允許並不表現該抗原之純系進展，從而使得針對相同目標之後續療法低效(抗原逃逸)之選擇性壓力的擔憂。研發用於減弱、防止或避免抗原丟失逃逸或不存在對針對相同抗原之先前療法線之任何干擾的新方法將因此表示該領域之進步。
自先前技術已知，CD19可易於在Ab結合時進行內化(Pulczynski S Blood. 1993, 81(6):1549-57)且腫瘤細胞上之CD19表現之丟失為用靶向CD19之T細胞治療之患者中之常見逃逸機制(Grupp SA, N Engl J Med. 2013年4月18日；368(16):1509-1518)。雙重CD19及CD123靶向經描述以防止CD19定向免疫療法之後的抗原丟失復發(Ruella等人，J Clin Invest. 2016年10月3日；126(10): 3814-3826)，但此概念使用多個目標之組合。
本發明係基於在用單株抗CD19抗體塔法西塔單抗(MOR208)治療後仍可靶向CD19之驚人發現。因此，有可能在塔法西塔單抗治療之後，投與另一視情況不同的抗CD19部分。特定言之，本發明之本發明人驚人地發現在塔法西塔單抗與CD19導向之CAR-T細胞(CART19)之間不存在功能性干擾。此發現係藉由未公開病例研究支援，該研究展示在利用塔法西塔單抗作為L-MIND試驗之一部分的先前治療之後，藉由抗CD19 CAR-T細胞療法達成的患有復發性且難治性DLBCL之患者的持續緩解。
揭示用於治療血液癌之方法及組合物，該等方法包含向患者投與包含自體T細胞之組合物，該自體T細胞表現特異性結合至對癌症具有特異性之抗原的重組受體，其中該患者先前用包含抗CD19抗體之組合物進行治療，該抗體包含：
i) 包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區，或
ii) SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈，或
iii) SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈，或
iv) 塔法西塔單抗。
更具體言之，一個實施例係關於用於治療CD19+血液癌之方法及化合物。特定言之，對癌症具有特異性之抗原為人類CD19。較佳地，CD19+血液癌為DLBCL。在另一較佳實施例中，DLBCL為復發性或難治性(R/R) DLBCL。
在一個實施例中，表現重組受體之自體T細胞為CAR-T細胞。在一個實施例中，CAR-T細胞係針對CD20或CD19。在一較佳實施例中，CAR-T細胞係針對CD19。更具體言之，CAR-T細胞係針對CD19且係選自以下之群：阿基侖塞(YESCARTA®)、替沙津魯(KYMRIAH®)、利基邁倫塞(lisocabtagene maraleucel) (JCAR017)及UCART19。
特定言之，揭示用於治療患者之癌症的針對CD19之CAR-T細胞，其中該患者先前用抗CD19抗體進行治療。
更具體言之，一個實施例係關於用於治療患者之癌症的針對CD19之CAR-T細胞，其中該患者先前用包含塔法西塔單抗之組合物進行治療。在一特定實施例中，揭示用於治療患者之癌症的替沙津魯CAR-T細胞，其中該患者先前用包含塔法西塔單抗之組合物進行治療。一特定實施例係關於用於治療患者之R/R DLBCL的針對CD19之CAR-T細胞，其中該患者先前用包含塔法西塔單抗之組合物進行治療。另一態樣係關於用於治療患者之R/R DLBCL的針對CD19之CAR-T細胞，其中該患者先前用包含塔法西塔單抗及來那度胺之組合療法進行治療。在某一實施例中，揭示用於治療患者之R/R DLBCL的替沙津魯CAR-T細胞，其中該患者先前用包含塔法西塔單抗之組合物進行治療。在另一態樣中，揭示用於治療患者之R/R DLBCL的替沙津魯CAR-T細胞，其中該患者先前用包含塔法西塔單抗及來那度胺之組合療法進行治療。
定義 術語「抗體
」意謂單株抗體，包括任何同種型，諸如IgG、IgM、IgA、IgD及IgE。IgG抗體由藉由二硫鍵接合之兩個一致重鏈及兩個一致輕鏈組成。各重鏈及輕鏈含有恆定區及可變區。各可變區含有三個稱為「互補決定區」 (「CDR」)或「高變區」之區段，其主要負責結合抗原之抗原決定基。其被稱為CDR1、CDR2及CDR3，自N端依序進行編號。CDR外部之可變區的較高度保守部分稱為構架區(FR)。「抗體片段
」意謂含有至少一條可變重鏈或可變輕鏈之Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab'、F(ab')2片段或另一片段，其各自含有CDR及構架區。
「VH
」係指抗體或抗體片段之免疫球蛋白重鏈的可變區。「VL
」係指抗體或抗體片段之免疫球蛋白輕鏈的可變區。
術語「CD19
」係指稱為CD19之蛋白質，其具有以下同義詞：B4、B淋巴球抗原CD19、B淋巴球表面抗原B4、CVID3、分化抗原CD19、MGC12802及T細胞表面抗原Leu-12。人類CD19 (UniProt-P15391)具有以下之胺基酸序列：
MPPPRLLFFLLFLTPMEVRPEEPLVVKVEEGDNAVLQCLKGTSDGPTQQLTWSRESPLKPFLKLSLGLPGLGIHMRPLAIWLFIFNVSQQMGGFYLCQPGPPSEKAWQPGWTVNVEGSGELFRWNVSDLGGLGCGLKNRSSEGPSSPSGKLMSPKLYVWAKDRPEIWEGEPPCLPPRDSLNQSLSQDLTMAPGSTLWLSCGVPPDSVSRGPLSWTHVHPKGPKSLLSLELKDDRPARDMWVMETGLLLPRATAQDAGKYYCHRGNLTMSFHLEITARPVLWHWLLRTGGWKVSAVTLAYLIFCLCSLVGILHLQRALVLRRKRKRMTDPTRRFFKVTPPPGSGPQNQYGNVLSLPTPTSGLGRAQRWAAGLGGTAPSYGNPSSDVQADGALGSRSPPGVGPEEEEGEGYEEPDSEEDSEFYENDSNLGQDQLSQDGSGYENPEDEPLGPEDEDSFSNAESYENEDEELTQPVARTMDFLSPHGSAWDPSREATSLGSQSYEDMRGILYAAPQLRSIRGQPGPNHEEDADSYENMDNPDGPDPAWGGGGRMGTWSTR (SEQ ID NO:13)。本申請案亦涵蓋人類CD19之變異體(例如，剪接變異體、多態性及SNP)。
「MOR00208
」、「MOR208
」、「XmAb 5574
」或「塔法西塔單抗
」為抗CD19抗體。VH及VL域之胺基酸序列分別在SEQ ID NO: 7及SEQ ID NO: 8中給出。MOR208重鏈Fc區之胺基酸序列為：
。
MOR208輕鏈Fc區之胺基酸序列為：
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 10)。MOR208抗體在以全文引用之方式併入之美國專利申請案系列編號12/377,251中描述為名為如下之4G7 H1.52雜合S239D/I332E / 4G7 L1.155的抗體(隨後名為MOR00208)：
＞4G7 H1.52雜合S239D/I332E
＞ 4G7 L1.155
。
「投與
」或「投藥
」包括(但不限於)藉由可注射形式，諸如(例如)靜脈內、肌肉內、皮內或皮下途徑或經黏膜途徑，例如以用於吸入之鼻用噴霧或氣溶膠形式或以可攝取的溶液、膠囊或錠劑形式來遞送藥物。較佳地，投藥係藉由可注射形式。
如本文所使用，術語「嵌合抗原受體 (chimeric antigen receptor ； CAR)
」可指例如經工程改造之T細胞受體、嵌合T細胞受體或嵌合免疫受體，且涵蓋在特定免疫效應細胞上移植限定特異性的經工程改造之受體。可採用CAR以在T細胞上賦予單株抗體之特異性，藉此允許產生大量特異性T細胞，例如用於過繼細胞療法。在特定實施例中，例如，CAR將細胞之特異性導向至腫瘤相關之抗原。在一些實施例中，CAR包含胞內活化域、跨膜域及包含腫瘤相關之抗原結合區的胞外域。在一些態樣中，CAR包含衍生自單株抗體之FMC63單鏈可變片段(scFv)之融合體，該等單株抗體融合至鉸鏈連接子CD8h、跨膜域CD8TM及信號傳導胞內域41BBζ。CAR設計之特異性可衍生自抗體片段(例如，scFv、Fab、VHH、scFab)、受體(例如肽)之配位體或衍生自Dectin。在特定實施例中，吾人可藉由使用對B譜系分子CD19具有特異性之CAR重導向T細胞之特異性來靶向惡性B細胞。在某些情況下，CAR包含用於其他共刺激信號傳導之區域，諸如(但不限於) CD3ζ、FcR、CD27、CD28、CD137、DAP10、41BBζ及/或OX40。在一些情況下，分子可與CAR共表現，該等分子包括共刺激分子、用於成像(例如，用於正電子發射斷層攝影術)之報導基因、在添加前藥時條件性地剝蝕T細胞之基因產物、歸巢受體(homing receptor)、細胞介素及細胞介素受體。
化合物或組合之「治療有效量
」係指足以治癒、減輕或部分地遏制給定疾病或病症及其併發症之臨床表現的量。對特定治療目的有效之量將視疾病或損傷之嚴重程度以及個體之體重及一般狀態而定。應理解，測定適當劑量可使用常規實驗藉由建構值之矩陣且測試矩陣中之不同點來達成，其均在經培訓醫師或臨床科學家之一般技能內。
術語「血液癌
」包括涉及造血源組織中之異常細胞生長及/或增殖的血源性腫瘤及疾病或病症，諸如淋巴瘤、白血病及骨髓瘤。
非霍奇金氏淋巴瘤( 「 NHL 」 )
為源自淋巴球之異質惡性腫瘤。在美國，據估計發病率為每年65,000人，其中死亡率為約20,000人(美國癌症協會(American Cancer Society)，2006；及SEER Cancer Statistics Review)。疾病可在所有年齡段中出現，常見發作開始於超過40歲之成年人，其中發病率隨著年齡增長而增加。NHL之特徵在於積聚於淋巴結、血液、骨髓及脾中之淋巴球的純系增殖，但可能涉及任何主要器官。病理學家及臨床醫師所使用之當前分類系統為世界衛生組織(World Health Organization；WHO)腫瘤分類，其將NHL組織成前驅體及成熟B細胞或T細胞腫瘤。對於進入臨床試驗，PDQ當前將NHL劃分為惰性的或攻擊性的。惰性NHL群主要由以下組成：濾泡性亞型、小淋巴球性淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue；MALT)及邊緣區淋巴瘤；惰性涵蓋約50%之新近診斷的B細胞NHL患者。攻擊性NHL包括組織學診斷患有以下之患者：原發性彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBL、「DLBCL
」或DLCL) (40%所有新近診斷之患者患有彌漫性大細胞淋巴瘤)、伯基特氏(Burkitt's)及套細胞淋巴瘤(「MCL
」)。用於組合化學療法之最常用藥劑包括環磷醯胺、長春新鹼(vincristine)及普賴松(prednisone) (CVP)；或環磷醯胺、阿德力黴素(adriamycin)、長春新鹼、普賴松(CHOP)。約70%至80%之患者將對其初始化學療法有反應，緩解持續時間持續約2至3年。最終，大部分患者會復發。抗CD20抗體(利妥昔單抗)之發現及臨床使用在反應及存活率上提供了顯著改善。對於大部分患者之當前護理標準為利妥昔單抗+ CHOP (R-CHOP)或利妥昔單抗+ CVP (R-CVP)。利妥昔單抗療法展示在若干類型之NHL中有效，且當前批准為用於惰性(濾泡性淋巴瘤)及攻擊性NHL (彌漫性大B細胞淋巴瘤)兩者之第一線治療。然而，存在抗CD20單株抗體(mAb)之顯著限制，包括原發性耐藥(在復發性惰性患者中為50%反應)、獲得性耐藥(在再治療之後為50%反應率)、罕見完全反應(在復發性群體中為2%完全反應率)及持續復發模式。最後，許多B細胞並不表現CD20，且因此許多B細胞病症不可使用抗CD20抗體療法進行治療。
慢性淋巴球性白血病(亦稱為「慢性淋巴白血病」或「CLL
」)為由B淋巴球之異常積聚所引起之成年人白血病類型。在CLL中，惡性淋巴球可能看似正常且成熟，但其不能夠有效地應對感染。CLL為成年人最常見之白血病形式。男性罹患CLL之機率為女性的兩倍。然而，關鍵風險因素係年齡。超過75%之新病例係在超過50歲之患者中診斷出。每年診斷出超過10,000例病例且死亡率為每年近似5,000人(美國癌症協會，2006；及SEER Cancer Statistics Review)。CLL為不可治癒的疾病，但在大多數情況下進展緩慢。許多患有CLL之人多年來過著正常且積極之生活。由於其發作緩慢，因此早期CLL通常不進行治療，此係因為咸信早期CLL干預不會改善存活時間或生活品質。替代地，隨著時間推移監測病狀。初始CLL治療視疾病之確切診斷及進展而變化。存在幾十種用於CLL療法之藥劑。諸如FCR (氟達拉賓(fludarabine)、環磷醯胺及利妥昔單抗)及BR (依魯替尼(Ibrutinib)及利妥昔單抗)之組合化學療法方案有效用於新近診斷CLL及復發性CLL兩者。同種異體骨髓(幹細胞)移植由於其風險而很少用作CLL之第一線治療。
另一類型之白血病係視為CLL變異體之小淋巴球性淋巴瘤(「SLL
」)，其缺乏CLL診斷所需之純系淋巴細胞增多，但另外共有病理及免疫表型特徵(Campo等人, 2011)。SLL之界定需要存在淋巴結病及/或脾腫大。此外，B淋巴球在周邊血液中之數目不應超出5E+09/L。在SLL中，只要可能，應藉由淋巴結切片之組織病理學評估來證實診斷(Hallek等人, 2008)。在美國，SLL之發病率佔CLL的約25% (Dores等人, 2007)。
另一類型之白血病為急性淋巴母細胞白血病(ALL
)，亦稱為急性淋巴球性白血病。ALL之特徵在於骨髓中惡性且未成熟的白血球(亦稱為淋巴母細胞)之過度產生及不斷增殖。『急性』係指循環淋巴球(「母細胞」)之未分化、不成熟狀態，且若保持不治療，則疾病進展迅速且預期壽命為數週至數月。
如此上下文中所使用，「個體
」或「患者
」係指任何哺乳動物，包括嚙齒動物，諸如小鼠或大鼠；及靈長類動物，諸如食蟹獼猴(長尾獼猴(Macaca fascicularis
))、恆河猴(恆河獼猴(Macaca mulatta
))或人類(智人(Homo sapiens
))。較佳地，個體或患者為靈長類動物，最佳為人類。
術語「組合
」或「醫藥組合
」係指投與一種療法外加另一療法。同樣地，「與 . .. 組合
」包括以任何次序同步(例如，同時)且連續投藥。藉助於非限制性實例，可在向患者投與第二療法(例如醫藥劑，諸如來那度胺)之前(例如，1分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週或12週)、與其同時或之後(例如，1分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週或12週或更長)投與第一療法(例如藥劑，諸如抗CD19抗體)。
術語「依序組合
」或「依序治療組合
」係指在完成先前療法之後投與不同療法。額外療法可包括於兩種療法之間。舉例而言且作為如本文中所揭示之一實施例，依序組合係指在患者已自包含如本文中所揭示之抗CD19抗體的先前療法復發或難以用該先前療法治療之後，用針對CD19之嵌合抗原受體(CAR) T細胞治療患者。在一實施例中，在投與第二不同療法之前1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週或12週或更長完成依序組合之先前或第一療法。
「沙立度胺 (thalidomide) 類似物
」包括(但不限於)沙立度胺本身、來那度胺(CC-5013，Revlimid™)、泊利度胺(Pomalidomide) (CC4047，Actimid™)及揭示於WO2002068414及WO2005016326中之化合物，該等申請案以全文引用之方式併入。術語係指使用沙立度胺結構作為主鏈之合成化學化合物(例如，已添加側基或已自母結構刪除此等基團)。類似物與沙立度胺及其代謝化合物在結構上不同，諸如不同之處在於烷基鏈之長度、分子片段、一或多種官能基或離子化之改變。術語「沙立度胺類似物」亦包括沙立度胺之代謝物。沙立度胺類似物包括各別化合物之S-及R-對映異構體之外消旋混合物，以及個別地S-對映異構體或R-對映異構體。外消旋混合物為較佳的。沙立度胺類似物包括化合物，諸如具有以下結構之來那度胺：
。
如本文中所使用之術語「復發
」係指在初始反應時段之後，例如在用療法，例如癌症療法進行先前治療(例如，完全反應或部分反應)之後，疾病(例如，癌症)之再現。更一般而言，在一實施例中，反應(例如，完全反應或部分反應)可涉及可偵測的微小殘留病(minimal residual disease；MRD)之缺失。在一實施例中，初始反應時段持續至少1、2、3、4、5或6天；至少1、2、3或4週；至少1、2、3、4、6、8、10或12個月；或至少1、2、3、4或5年。
如本文中所使用之「難治性
」係指對治療沒有反應之疾病，例如癌症。在實施例中，難治性癌症可在治療開始前或開始時對治療具有抗性。在其他實施例中，難治性癌症可在治療期間變成具有抗性的。難治性癌症亦稱為抗性癌症。表 1 序列表
| SEQ ID NO: | 胺基酸 | |
| HCDR1 | SEQ ID NO: 1 | SYVMH |
| HCDR2 | SEQ ID NO: 2 | NPYNDG |
| HCDR3 | SEQ ID NO: 3 | GTYYYGTRVFDY |
| LCDR1 | SEQ ID NO: 4 | RSSKSLQNVNGNTYLY |
| LCDR2 | SEQ ID NO: 5 | RMSNLNS |
| LCDR3 | SEQ ID NO: 6 | MQHLEYPIT |
| VH | SEQ ID NO: 7 | EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWG QGTLVTVSS |
| VL | SEQ ID NO: 8 | DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK |
| 重鏈恆定域 | SEQ ID NO: 9 | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 輕鏈恆定域 | SEQ ID NO: 10 | RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 完整重鏈 | SEQ ID NO: 11 | EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 完整輕鏈 | SEQ ID NO: 12 | DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 人類CD19 | SEQ ID NO: 13 | MPPPRLLFFLLFLTPMEVRPEEPLVVKVEEGDNAVLQCLKGTSDGPTQQLTWSRESPLKPFLKLSLGLPGLGIHMRPLAIWLFIFNVSQQMGGFYLCQPGPPSEKAWQPGWTVNVEGSGELFRWNVSDLGGLGCGLKNRSSEGPSSPSGKLMSPKLYVWAKDRPEIWEGEPPCLPPRDSLNQSLSQDLTMAPGSTLWLSCGVPPDSVSRGPLSWTHVHPKGPKSLLSLELKDDRPARDMWVMETGLLLPRATAQDAGKYYCHRGNLTMSFHLEITARPVLWHWLLRTGGWKVSAVTLAYLIFCLCSLVGILHLQRALVLRRKRKRMTDPTRRFFKVTPPPGSGPQNQYGNVLSLPTPTSGLGRAQRWAAGLGGTAPSYGNPSSDVQADGALGSRSPPGVGPEEEEGEGYEEPDSEEDSEFYENDSNLGQDQLSQDGSGYENPEDEPLGPEDEDSFSNAESYENEDEELTQPVARTMDFLSPHGSAWDPSREATSLGSQSYEDMRGILYAAPQLRSIRGQPGPNHEEDADSYENMDNPDGPDPAWGGGGRMGTWSTR |
在各個態樣中，本發明係關於編碼如本文中所描述之經揭示以用於治療患者之癌症的抗體或CAR中之任一者的核酸序列。
工作實例 用於實驗之CART19細胞係經由慢病毒轉導具有第二代CD19 CAR構築體(純系FMC63作為CD19結合域，FMC63-CD8h-CD8TM-41BBζ，類似於用於替沙津魯之經FDA批准的構築體)的健康供體T細胞而產生。自正常供體分離之T細胞係以1:3比率(細胞:珠粒)使用細胞療法系統戴諾磁珠(Cell Therapy Systems Dynabeads) CD3/CD28 (Life Technologies, Oslo, Norway)刺激，且接著在用MOI為3.0之慢病毒粒子刺激之後24小時進行轉導。在第6天執行磁珠移除及藉由流式細胞術評估T細胞上之CAR19表現。在第8天採集CART細胞且低溫保藏，以用於未來實驗。如各實驗中所指定，將CART細胞在用於實驗中之前解凍且在T細胞培養基中靜置6至12小時。
實例1 在CD19陽性目標細胞株、Jeko (套細胞淋巴瘤)、Ly7 (DLBCL)及Nalm-6 (ALL)上測試塔法西塔單抗或CART19細胞之功能活性。細胞株最初獲自ATCC或DSMZ。細胞株用螢光素酶(螢火蟲/EGFP、CBG/EGFP或CBR/EGFP)轉導且接著進行分類，以獲得大於99%陽性群體。在24 h ADCC分析(塔法西塔單抗滴定加上自然殺手(NK)細胞；圖 1
)及T細胞細胞毒性分析(CART19，E:T滴定；資料未顯示)中，針對兩種療法觀測所測試之全部細胞株上之獨特活性。根據標準協定(CaoL-F等人，Cytometry A, 2010, 第77卷 6 (第534-545頁)執行殺滅分析。簡言之，在NK細胞存在或不存在下，在用不同濃度之塔法西塔單抗培育CD19+螢光素酶+目標細胞之後24小時評定細胞毒性。
實例2 研究了在塔法西塔單抗與CAR之間的直接CD19結合競爭的情況下，所觀測之CART19活性是否可能受塔法西塔單抗影響。對於用於此類結合競爭之第一測試，將CD19+細胞株Nalm-6或Jeko與2或0.5 mg/mL塔法西塔單抗一起培育，以使受體飽和。使用FMC63抗體(攜載與CART19相同的CD19結合域)之後續流式細胞術分析未能偵測CD19表現，從而指示FMC63與塔法西塔單抗之間的直接結合競爭(圖 2
)。為了研究此類結合競爭對CART19細胞效應功能之任何潛在影響，將塔法西塔單抗以不斷增大之濃度與目標細胞(CD19+細胞株Jeko、Ly7或Nalm-6)一起培育，且接著將CART19細胞以不同效應物:目標比率(0.1:1至10:1)添加至細胞培養物中，而不添加其他效應細胞。塔法西塔單抗之存在(亦即，結合至CD19抗原)並不影響重要的CART細胞效應功能，諸如抗原特異性殺滅(圖 3
)、去顆粒(圖 4
)、CART19細胞之細胞介素產生或抗原特異性增殖(圖 5
)。
綜上所述，資料指示儘管存在塔法西塔單抗及其對CD19結合之競爭，但CART19細胞繼續展現有效的抗原特異性效應功能。因此，藉由塔法西塔單抗靶向CD19並不活體外損害CD19導向之嵌合抗原受體(CAR) T細胞活性。
實例3 在最初呈現有8 cm腸系膜腫塊的58歲女性患者之病例研究中，檢查揭示由濾泡性淋巴瘤引起之III期生發中心B細胞樣(GCB) DLBCL、Ki-67增殖指數80%及IGH/BCL2融合。患者接受了6個週期之調節劑量的R-EPOCH。儘管此一線療法達成完全緩解(CR)，但患者在兩年內經歷疾病復發。隨後，患者接受利妥昔單抗加上異環磷醯胺、卡鉑(carboplatin)及依託泊苷(etoposide) (RICE)化學療法，該化學療法達成第二CR。患者之ASCT下降。約兩年之後，出現第二次復發。在滿足合格準則之後，其入選L-MIND試驗且接受TAFA加上LEN持續6個週期(1週期=28天；靜脈內TAFA 12 mg/kg，每週一次× 3個週期，此後兩週一次；在各週期之第1至21天每日25 mg LEN)。TAFA/LEN具有良好耐受性。利用此研究方案達成穩定疾病，隨後6個月後有所進展。第四線治療由利妥昔單抗、吉西他濱(gemcitabine)、奧沙利鉑(oxaliplatin) (R-GEM-OX)組成，持續4個週期，患者對該第四線治療具有部分反應。此後不久，患者接受針對CD19之CAR T療法(阿基侖賽[YESCARTA®]) (圖 6
)。藉由2級細胞介素釋放症候群使治療過程複雜化。完全反應係在治療後一個月達成且此後保持。截至本日期，患者保持不變而無復發之臨床跡象。因此，儘管在患有復發性及難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R-DLBCL)之患者中利用塔法西塔單抗進行先前治療，但利用針對CD19之CAR-T細胞療法達成持續緩解。
塔法西塔單抗之半衰期為約16天，此表明其在五個月後CAR T細胞輸注之前經消除。儘管TAFA之後進展時未進行活組織檢查，但假定CD19抗原逃逸並未考慮復發，此係因為患者已利用針對CD19之後續CAR-T細胞療法達成持續緩解。因此，儘管先前靶向相同抗原，但用抗CD19單株抗體塔法西塔單抗治療後之疾病進展可不排除患者進行針對CD19之CAR-T細胞療法。
實例4 在第-14天，NSG (NOD scid γ小鼠，免疫缺陷實驗室小鼠)小鼠注射有1 × 106
個螢光素酶+JeKo-1細胞。在第-8天，藉由生物發光成像(BLI)評定腫瘤負荷且將小鼠隨機分配成塔法西塔單抗組(10隻小鼠)及PBS組(4隻小鼠)。塔法西塔單抗組經由腹膜內注射接受10 mg/kg每週3次之塔法西塔單抗。在第-1天，藉由BLI評定腫瘤負荷且將小鼠隨機分配成塔法西塔單抗繼續或中止組。在第0天，來自3個組之全部小鼠接受2.5×106
個CART19細胞(IV)。來自塔法西塔單抗繼續組之彼等小鼠平行於CART19
細胞而持續塔法西塔單抗治療。對於所有小鼠，每週一次執行監測腫瘤負荷之BLI且監測小鼠之存活期。小鼠經處死。
在塔法西塔單抗繼續組中觀測到CD19競爭且證實更短的存活時段(P=0.005，對數等級檢定，繼續對比於中止或繼續對比於PBS)。然而，塔法西塔單抗中止組使小鼠得到緩解且未展示減小的存活期。在整體上且關於總存活期，在PBS組與塔法西塔單抗組之間不存在差異(對數等級檢定) (圖 7
)。
此外，與中止組或PBS對照組相比，塔法西塔單抗繼續組展示更高的腫瘤負荷(****p＜0.0001，雙向方差分析，繼續對比於中止或繼續對比於PBS)。在塔法西塔單抗中止組與PBS組之間未觀測到不同(n.s.，即不顯著，雙向方差分析，中止對比於PBS) (圖 8
)。
因此，此等活體內資料指示針對CD19之CAR-T細胞療法未受先前塔法西塔單抗治療損害。可以推斷先前塔法西塔單抗療法並不排除患者進行針對CD19之CAR-T細胞療法。
然而，此等資料亦指示在CD19抗體及CD19 CART競爭相同或重疊的CD19抗原決定基之情況下，此類CD19抗體及針對CD19之CAR-T細胞療法的組合平行治療可能不利地影響此等療法之功效。
實施例 在一個實施例中，揭示一種用於治療患者之癌症的針對CD19之治療劑，其中該患者先前用包含抗CD19抗體之組合物進行治療，該抗體包含：包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區。
在一個態樣中，揭示一種用於治療患者之癌症的針對CD19之治療劑，其中該患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，該先前治療包含抗CD19抗體，該抗CD19抗體包含：包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區。
在另一實施例中，揭示一種用於治療患者之癌症的針對CD19之治療劑，其中該患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，該先前治療包含抗CD19抗體，該抗CD19抗體包含：包含以下序列之可變重鏈：
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7)，及/或包含以下序列之可變輕鏈：
。
在一個實施例中，揭示一種用於治療患者之癌症的針對CD19之治療劑，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含抗CD19抗體，抗體包含與SEQ ID NO: 7之可變重鏈及/或SEQ ID NO: 8之可變輕鏈具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性的可變重鏈及/或可變輕鏈。
在一較佳實施例中，揭示一種用於治療患者之癌症的針對CD19之治療劑，其中該患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含抗CD19抗體，抗體包含SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈。
在另一較佳實施例中，揭示一種用於治療患者之癌症的針對CD19之治療劑，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含抗CD19抗體塔法西塔單抗。
在另一實施例中，揭示一種用於治療患者之癌症的針對CD19之治療劑，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含與針對CD19之治療劑競爭以結合至人類CD19的抗CD19抗體。
在其他實施例中，揭示一種用於治療患者之癌症的針對CD19之治療劑，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含抗CD19抗體，且其中針對CD19之治療劑係選自以下之群：抗體、抗體-藥物結合物、雙特異性、替代架構蛋白或嵌合抗原受體(CAR) T細胞。
在一較佳實施例中，用於治療患者之癌症的針對CD19之治療劑為嵌合抗原受體(CAR) T細胞，其中患者難以用包含抗CD19抗體之先前治療來治療或自先前治療復發。在某些實施例中，CAR-T細胞較佳為以下中之一者或中之兩者或更多者之組合：阿基侖塞(KTE-C19、Axi-cel、YESCARTA®)及/或替沙津魯(CTL019、KYMRIAH®)、利基邁倫塞(JCAR017，臨床試驗：例如NCT02631044、NCT03310619)或UCART19 (S 68587、NCT02808442)。在另一態樣中，CAR-T細胞為CAR-T細胞構築體中之一者或中之兩者或更多者之組合，該等構築體已知為KITE037、韋爾根那侖塞(welgenaleucel)、ICTCAR-003、IM-19、CTX-110、SSCAR-010、ICTCAR-011。
在其他實施例中，用於治療患者之癌症之治療劑係針對B細胞譜系標記物，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含抗CD19抗體。較佳地，用於治療患者之癌症之治療劑係針對CD19及/或CD20，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含抗CD19抗體塔法西塔單抗。
在另一實施例中，用於治療患者之癌症之CAR-T細胞係針對CD19及/或CD20，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含抗CD19抗體塔法西塔單抗。
在較佳實施例中，該治療劑用於醫藥組合物。在其他實施例中，治療劑包含於醫藥組合物中。
在一個態樣中，揭示一種用於治療患者之癌症的針對CD19之治療劑，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含抗CD19抗體且其中癌症為血液癌。在某些實施例中，血液癌係選自非霍奇金氏B細胞淋巴瘤，諸如(例如)濾泡性淋巴瘤(FL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)及彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)；白血病，諸如(例如)慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)或急性骨髓白血病(AML)。在一較佳實施例中，血液癌為DLBCL。在其他實施例中，癌症為復發性或難治性(R/R)癌症，較佳為復發性或難治性血液癌。R/R血液癌係選自R/R非霍奇金氏B細胞淋巴瘤，諸如(例如) R/R濾泡性淋巴瘤(FL)、R/R小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、R/R伯基特淋巴瘤及R/R彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、R/R瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症；R/R白血病，諸如(例如) R/R慢性淋巴球性白血病(CLL)、R/R急性淋巴母細胞白血病(ALL)或R/R急性骨髓白血病(AML)。在一較佳實施例中，R/R血液癌為復發性或難治性(R/R)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一特定實施例中，揭示一種用於治療患者之R/R DLBCL的針對CD19之CAR-T細胞，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含抗CD19抗體，較佳地抗體包含：
i) 包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區，或
ii) SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈，或
iii) SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈，或
iv) 塔法西塔單抗。
在一特定實施例中，揭示一種用於治療患者之R/R DLBCL的針對CD19之CAR-T細胞，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含塔法西塔單抗與來那度胺之組合。
在另一實施例中，揭示一種用於治療患者之R/R DLBCL的針對CD19之CAR-T細胞，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含塔法西塔單抗與苯達莫司汀之組合。
在一個態樣中，本文揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中此類抗CD19抗體治療之後，該患者用針對CD19之CAR-T細胞進行治療且其中抗CD19抗體包含：包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區。
在一個態樣中，本文揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中此類抗CD19抗體治療之後，該患者用針對CD19之CAR-T細胞進行治療且其中抗CD19抗體包含SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈。
在一個態樣中，本文揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中此類抗CD19抗體治療之後，該患者用針對CD19之CAR-T細胞進行治療且其中抗CD19抗體包含SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈。
在一特定態樣中，本文揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中此類抗CD19抗體治療之後，該患者用針對CD19之CAR-T細胞進行治療且其中抗CD19抗體包含塔法西塔單抗。
在一個態樣中，本文揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中此類抗CD19抗體治療之後，該患者為難治性或復發性的且用針對CD19之CAR-T細胞進行治療，且其中抗CD19抗體包含：包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS(SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區。
在一個態樣中，本文揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中此類抗CD19抗體治療之後，該患者為難治性或復發性的且用針對CD19之CAR-T細胞進行治療，且其中抗CD19抗體包含SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈。
在一個態樣中，本文揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中此類抗CD19抗體治療之後，該患者為難治性或復發性的且用針對CD19之CAR-T細胞進行治療，且其中抗CD19抗體包含SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈。
在一特定態樣中，本文揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中此類抗CD19抗體治療之後，該患者為難治性或復發性的且用針對CD19之CAR-T細胞進行治療，且其中抗CD19抗體包含塔法西塔單抗。
在一個態樣中，本文揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中此類抗CD19抗體與來那度胺或苯達莫司汀組合治療之後，該患者為難治性或復發性的且用針對CD19之CAR-T細胞進行治療，且其中抗CD19抗體包含：包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區。
在一個態樣中，本文揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中此類抗CD19抗體與來那度胺或苯達莫司汀組合治療之後，該患者為難治性或復發性的且用針對CD19之CAR-T細胞進行治療，且其中抗CD19抗體包含SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈。
在一個態樣中，本文揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中此類抗CD19抗體與來那度胺或苯達莫司汀組合治療之後，該患者為難治性或復發性的且用針對CD19之CAR-T細胞進行治療，且其中抗CD19抗體包含SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈。
在一特定態樣中，本文揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中此類抗CD19抗體與來那度胺或苯達莫司汀組合治療之後，該患者為難治性或復發性的且用針對CD19之CAR-T細胞進行治療，且其中抗CD19抗體包含塔法西塔單抗。
在一個態樣中，本文揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中此類抗CD19抗體治療之後，該患者為難治性或復發性的且用針對CD19之CAR-T細胞進行治療，且其中抗CD19抗體包含：包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區，且其中針對CD19之CAR-T細胞包含以下中之一者或中之兩者或更多者之組合：阿基侖塞(YESCARTA®)及/或替沙津魯(KYMRIAH®)、利基邁倫塞(JCAR017)或UCART19 (S 68587)。
在一個態樣中，本文揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中此類抗CD19抗體治療之後，該患者為難治性或復發性的且用針對CD19之CAR-T細胞進行治療，且其中抗CD19抗體包含SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈，且其中針對CD19之CAR-T細胞包含以下中之一者或中之兩者或更多者之組合：阿基侖塞(YESCARTA®)及/或替沙津魯(KYMRIAH®)、利基邁倫塞(JCAR017)或UCART19 (S 68587)。
在一個態樣中，本文揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中此類抗CD19抗體治療之後，該患者為難治性或復發性的且用針對CD19之CAR-T細胞進行治療，且其中抗CD19抗體包含SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈，且其中針對CD19之CAR-T細胞包含以下中之一者或中之兩者或更多者之組合：阿基侖塞(YESCARTA®)及/或替沙津魯(KYMRIAH®)、利基邁倫塞(JCAR017)或UCART19 (S 68587)。
在一特定態樣中，本文揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中此類抗CD19抗體治療之後，該患者為難治性或復發性的且用針對CD19之CAR-T細胞進行治療，且其中抗CD19抗體包含塔法西塔單抗，且其中針對CD19之CAR-T細胞包含以下中之一者或中之兩者或更多者之組合：阿基侖塞(YESCARTA®)及/或替沙津魯(KYMRIAH®)、利基邁倫塞(JCAR017)或UCART19 (S 68587)。
在其他態樣中，CAR-T細胞為CAR-T細胞構築體中之一者或中之兩者或更多者之組合，該等構築體已知為KITE037、韋爾根那侖塞、ICTCAR-003、IM-19、CTX-110、SSCAR-010、ICTCAR-011。
在另一態樣中，揭示一種依序治療組合，其包含用於治療癌症的抗CD19抗體及針對CD19之嵌合抗原受體(CAR) T細胞。
在某一態樣中，揭示一種依序治療組合，其包含用於治療癌症的抗CD19抗體及針對CD19之CAR-T細胞，其中向癌症患者投與抗CD19抗體，且其中該患者已復發或為難治性之後，向該患者投與針對CD19之CAR-T細胞。
在另一態樣中，揭示一種依序治療組合，其包含用於治療癌症的抗CD19抗體及針對CD19之CAR-T細胞，其中向癌症患者投與抗CD19抗體，且其中在該患者已復發或為難治性之後，向該患者投與針對CD19之CAR-T細胞且其中至少每兩週一次投與抗CD19抗體。
在另一態樣中，揭示一種依序治療組合，其包含用於治療癌症的抗CD19抗體及針對CD19之CAR-T細胞，其中向癌症患者投與抗CD19抗體，且其中在該患者已復發或為難治性之後，向該患者投與針對CD19之CAR-T細胞，且其中抗CD19抗體係與一或多種額外醫藥劑組合投與。
在另一態樣中，揭示一種依序治療組合，其包含用於治療癌症的抗CD19抗體及針對CD19之CAR-T細胞，其中向癌症患者至少兩週一次投與抗CD19抗體，且其中在該患者已復發或為難治性之後，向該患者投與針對CD19之CAR-T細胞，且其中抗CD19抗體係與一或多種額外醫藥劑組合投與。
在一個態樣中，揭示一種依序治療組合，其包含用於治療癌症的抗CD19抗體及針對CD19之CAR-T細胞，其中向癌症患者投與抗CD19抗體，且其中在該患者已復發或為難治性之後，向該患者投與針對CD19之CAR-T細胞，且其中抗CD19抗體係與一或多種額外醫藥劑組合投與，其中該醫藥劑為生物或化學治療劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，揭示一種依序治療組合，其包含用於治療癌症的抗CD19抗體及針對CD19之CAR-T細胞，其中向癌症患者投與抗CD19抗體，且其中在該患者已復發或為難治性之後，向該患者投與針對CD19之CAR-T細胞，且其中抗CD19抗體係與一或多種額外醫藥劑組合投與，其中該醫藥劑為治療性抗體或抗體片段、氮芥(nitrogen mustard)、嘌呤類似物、沙立度胺類似物、磷酸肌醇3-激酶抑制劑、BCL-2抑制劑、布魯頓氏酪胺酸激酶(bruton's tyrosine kinase；BTK)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，揭示一種依序治療組合，其包含用於治療癌症的抗CD19抗體及針對CD19之CAR-T細胞，其中向癌症患者投與抗CD19抗體，且其中在該患者已復發或為難治性之後，向該患者投與針對CD19之CAR-T細胞，且其中抗CD19抗體係與一或多種額外醫藥劑組合投與，其中該醫藥劑係選自以下之群：利妥昔單抗、R-CHOP、環磷醯胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、烏拉莫司汀(uramustine)、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、苯達莫司汀、巰基嘌呤、硫唑嘌呤(azathioprine)、硫鳥嘌呤、氟達拉賓(fludarabine)、沙立度胺、來那度胺、泊利度胺、艾德昔布(idelalisib)、杜韋力西布(duvelisib)、考班昔布(copanlisib)、依魯替尼(ibrutinib)、維納妥拉(venetoclax)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一較佳態樣中，揭示一種依序治療組合，其包含用於治療癌症的抗CD19抗體及針對CD19之CAR-T細胞，其中向癌症患者投與抗CD19抗體，且其中在該患者已復發或為難治性之後，向該患者投與針對CD19之CAR-T細胞，且其中抗CD19抗體係與一或多種額外醫藥劑組合投與，其中該醫藥劑為來那度胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一特定態樣中，揭示一種依序治療組合，其包含用於治療癌症的抗CD19抗體及針對CD19之CAR-T細胞，其中向癌症患者投與抗CD19抗體，且其中在該患者已復發或為難治性之後，向該患者投與針對CD19之CAR-T細胞，且其中抗CD19抗體係與來那度胺或其醫藥學上可接受之鹽組合投與，且其中以每劑量12 mg/kg之量至少每兩週一次投與該抗CD19抗體，且其中以25 mg之量每日投與來那度胺。
在某一態樣中，揭示一種依序治療組合，其包含用於治療癌症的抗CD19抗體及針對CD19之CAR-T細胞，其中向癌症患者投與抗CD19抗體，且其中在該患者已復發或為難治性之後，向該患者投與針對CD19之嵌合抗原受體(CAR) T細胞，其中抗CD19抗體係與來那度胺或其醫藥學上可接受之鹽組合投與，且其中以每劑量12 mg/kg之量至少每兩週一次投與該抗CD19抗體，且其中以25 mg之量每日投與來那度胺，且其中以至多12個週期之方案投與該抗CD19抗體，其中對於第1至3週期，每週一次投與該抗CD19抗體，且自第4週期開始，每14天投與該抗CD19抗體，且其中每日投與來那度胺。
在本文中所揭示之依序治療組合(包含用於治療癌症的抗CD19抗體及針對CD19之CAR-T細胞)之較佳態樣中，抗CD19抗體包含：包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區。
在本文中所揭示之依序治療組合(包含用於治療癌症的抗CD19抗體及針對CD19之CAR-T細胞)之其他態樣中，抗CD19抗體包含SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈。在特定態樣中，本文中所揭示之依序治療組合包含用於治療癌症的抗CD19抗體及針對CD19之CAR-T細胞，該抗CD19抗體包含SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈。在一些態樣中，本文中所揭示之依序治療組合包含用於治療癌症的塔法西塔單抗及針對CD19之CAR-T細胞。
在本文中所揭示之依序治療組合(包含用於治療癌症的抗CD19抗體及針對CD19之CAR-T細胞)之較佳態樣中，抗CD19抗體包含
i) 包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區，或
ii) SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈，或
iii) SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈，或
iv) 塔法西塔單抗，
且針對CD19之CAR-T細胞包含以下中之一者或中之兩者或更多者之組合：阿基侖塞(KTE-C19、Axi-cel、YESCARTA®)及/或替沙津魯(CTL019、KYMRIAH®)、利基邁倫塞(JCAR017)或UCART19 (S 68587)。在另一態樣中，CAR-T細胞為CAR-T細胞構築體中之一者或中之兩者或更多者之組合，該等構築體已知為KITE037、韋爾根那侖塞、ICTCAR-003、IM-19、CTX-110、SSCAR-010、ICTCAR-011。
在本文中所揭示之依序治療組合(包含用於治療癌症的抗CD19抗體及針對CD19之CAR-T細胞)之較佳態樣中，癌症為選自以下之血液癌：非霍奇金氏B細胞淋巴瘤，諸如(例如)濾泡性淋巴瘤(FL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、伯基特淋巴瘤及彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症；白血病，諸如(例如)慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)或急性骨髓白血病(AML)。在一較佳實施例中，血液癌為DLBCL。在其他實施例中，癌症為復發性或難治性(R/R)癌症，較佳為復發性或難治性血液癌。R/R血液癌係選自R/R非霍奇金氏B細胞淋巴瘤，諸如(例如) R/R濾泡性淋巴瘤(FL)、R/R小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、R/R伯基特淋巴瘤及R/R彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、R/R瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症；R/R白血病，諸如(例如) R/R慢性淋巴球性白血病(CLL)、R/R急性淋巴母細胞白血病(ALL)或R/R急性骨髓白血病(AML)。在一較佳實施例中，R/R血液癌為復發性或難治性(R/R)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一個較佳態樣中，依序治療組合包含用於治療患者之DLBCL的塔法西塔單抗及阿基侖塞(YESCARTA®) CAR-T細胞，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發。
在一個較佳態樣中，依序治療組合包含用於治療患者之DLBCL的塔法西塔單抗及阿基侖塞(YESCARTA®) CAR-T細胞，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含塔法西塔單抗。
在另一實施例中，揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中患者先前用包含針對CD19之治療劑的組合物進行治療。在某一實施例中，揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中患者先前用包含針對CD19之CAR-T細胞的組合物進行治療。
在一較佳實施例中，揭示一種包含以下之抗CD19抗體：包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區，其用於治療患者之癌症，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含針對CD19之CAR-T細胞。
在另一實施例中，揭示一種包含以下之抗CD19抗體：包含SEQ ID NO: 7之可變重鏈及/或包含SEQ ID NO: 8之可變輕鏈，其用於治療患者之癌症，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含針對CD19之CAR-T細胞。
在一個實施例中，揭示一種包含與SEQ ID NO: 7之可變重鏈及/或SEQ ID NO: 8之可變輕鏈具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之可變重鏈及/或可變輕鏈的抗CD19抗體，其用於治療患者之癌症，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含針對CD19之CAR-T細胞。
在某一實施例中，揭示一種包含SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈的抗CD19抗體，其用於治療患者之癌症，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含針對CD19之CAR-T細胞。
在一特定實施例中，揭示一種包含塔法西塔單抗之抗CD19抗體，其用於治療患者之癌症，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含針對CD19之CAR-T細胞。
在另一實施例中，揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含抗CD19 CAR-T細胞，其中嵌合抗原受體與抗CD19抗體競爭以結合至人類CD19。
在其他實施例中，揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含抗CD19治療劑，且其中治療劑係選自以下之群：抗體、抗體-藥物結合物、雙特異性、替代架構蛋白或CAR-T細胞。
在一較佳實施例中，揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含抗CD19 CAR-T細胞，且其中抗CD19抗體包含塔法西塔單抗。在某些實施例中，CAR-T細胞較佳為以下中之一者或中之兩者或更多者之組合：阿基侖塞(KTE-C19、Axi-cel、YESCARTA®)及/或替沙津魯(CTL019、KYMRIAH®)、利基邁倫塞(JCAR017，臨床試驗：例如NCT02631044、NCT03310619)或UCART19。在另一實施例中，CAR-T細胞為CAR-T細胞構築體中之一者或中之兩者或更多者之組合，該等構築體已知為KITE037、韋爾根那侖塞、ICTCAR-003、IM-19、CTX-110、SSCAR-010、ICTCAR-011。
在其他實施例中，用於治療患者之癌症之抗體係針對B細胞譜系標記物，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含治療性抗CD19藥劑。
在另一實施例中，用於治療患者之癌症之抗體係針對CD19及/或CD20，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含治療性抗CD19藥劑。
在其他實施例中，用於治療患者之癌症之抗體係針對B細胞譜系標記物，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含針對CD19之CAR-T細胞。
在另一實施例中，用於治療患者之癌症之抗體係針對CD19及/或CD20，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含針對CD19之CAR-T細胞。
在較佳態樣中，針對B細胞譜系標記物(例如，CD19及/或CD20)之該抗體用於醫藥組合物中。在其他態樣中，針對B細胞譜系標記物(例如，CD19及/或CD20)之該抗體包含於醫藥組合物中。
在一個實施例中，揭示一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中患者先前用包含針對CD19之CAR-T細胞的組合物進行治療，且其中癌症為血液癌。在某些實施例中，血液癌係選自非霍奇金氏B細胞淋巴瘤，諸如(例如)濾泡性淋巴瘤(FL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、伯基特淋巴瘤及彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症；白血病，諸如(例如)慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)或急性骨髓白血病(AML)。在一較佳實施例中，血液癌為DLBCL。在其他實施例中，癌症為復發性或難治性(R/R)癌症，較佳為復發性或難治性血液癌。R/R血液癌係選自R/R非霍奇金氏B細胞淋巴瘤，諸如(例如) R/R濾泡性淋巴瘤(FL)、R/R小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、R/R伯基特淋巴瘤及R/R彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、R/R瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症；R/R白血病，諸如(例如) R/R慢性淋巴球性白血病(CLL)、R/R急性淋巴母細胞白血病(ALL)或R/R急性骨髓白血病(AML)。在一較佳實施例中，R/R血液癌為復發性或難治性(R/R)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一特定實施例中，揭示一種用於治療患者之R/R DLBCL之抗CD19抗體，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含針對CD19之CAR-T細胞，其中抗CD19抗體包含：
i) 包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區，或
ii) SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈，或
iii) SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈，或
iv) 塔法西塔單抗。
在一特定實施例中，揭示用於治療患者之R/R DLBCL的塔法西塔單抗與來那度胺之組合，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含針對CD19之CAR-T細胞。
在另一實施例中，揭示用於治療患者之R/R DLBCL的塔法西塔單抗與苯達莫司汀之組合，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含針對CD19之CAR-T細胞。
治療方法
在一個實施例中，揭示一種用於利用針對CD19之CAR-T細胞治療患者之癌症的方法，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含抗CD19抗體。
在一個實施例中，揭示一種用於利用包含針對CD19之CAR-T細胞的醫藥組合物治療患者之癌症的方法，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含抗CD19抗體。
在一個實施例中，揭示一種用於在第二、第三、第四或任一其他多線治療中用包含針對CD19之CAR-T細胞的醫藥組合物治療患者之癌症的方法，其中患者難以用先前治療線來治療或自先前治療線復發，先前線包含抗CD19抗體。
在另一實施例中，揭示一種用於在第二、第三、第四或任一其他多線治療中用包含針對CD19之CAR-T細胞的醫藥組合物治療患者之癌症的方法，其中患者在先前治療線中之至少一者中接受包含抗CD19抗體之醫藥組合物。
在另一實施例中，揭示一種用於在第二、第三、第四或任一其他多線治療中用包含針對CD19之CAR-T細胞的醫藥組合物治療患者之癌症的方法，其中患者在先前治療線中之至少一者中接受包含抗CD19抗體之醫藥組合物，且其中患者在先前治療線中之至少一者之後為難治性或復發性的。
在另一實施例中，揭示一種用於在第二、第三、第四或任一其他多線治療中用包含針對CD19之CAR-T細胞的醫藥組合物治療患者之血液癌的方法，其中患者在先前治療線中之至少一者中接受包含塔法西塔單抗之醫藥組合物。
在一個實施例中，揭示一種用於在第二、第三、第四或任一其他多線治療中治療患者之癌症的方法，其包含以下步驟：
i) 鑑別已接受包含抗CD19抗體之醫藥組合物的患者，抗體包含：包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區，且
ii) 在該第二、第三、第四或任一其他多線治療中向患者投與包含針對CD19之治療劑的另一醫藥組合物。
在一個實施例中，揭示一種用於在第二、第三、第四或任一其他多線治療中治療患者之癌症的方法，其包含以下步驟：
i) 鑑別已接受包含抗CD19抗體之醫藥組合物的患者，抗體包含SEQ ID NO: 7之可變重鏈及/或SEQ ID NO: 8之可變輕鏈，且
ii) 在該第二、第三、第四或任一其他多線治療中向患者投與包含針對CD19之治療劑的另一醫藥組合物。
在一個實施例中，揭示一種用於在第二、第三、第四或任一其他多線治療中治療患者之癌症的方法，其包含以下步驟：
i) 鑑別已接受包含抗CD19抗體之醫藥組合物的患者，抗體包含SEQ ID NO: 11之重鏈及/或SEQ ID NO: 12之輕鏈，且
ii) 在該第二、第三、第四或任一其他多線治療中向患者投與包含針對CD19之治療劑的另一醫藥組合物。
在一個實施例中，揭示一種用於在第二、第三、第四或任一其他多線治療中治療患者之癌症的方法，其包含以下步驟：
i) 鑑別已接受包含抗CD19抗體塔法西塔單抗之醫藥組合物的患者，且
ii) 在該第二、第三、第四或任一其他多線治療中向患者投與包含針對CD19之治療劑的另一醫藥組合物。
在某些實施例中，步驟ii)中第二、第三、第四或任一其他多線療法的針對CD19之治療劑為單株抗體、抗體藥物結合物、雙特異性、替代架構蛋白或嵌合抗原受體(CAR) T細胞。較佳地，第二、第三、第四或任一其他多線療法之醫藥組合物的針對CD19之治療劑為CAR-T細胞。
在一個實施例中，揭示一種用於在第二、第三、第四或任一其他多線治療中治療患者之癌症的方法，其包含以下步驟：
i) 鑑別已接受包含抗CD19抗體塔法西塔單抗之醫藥組合物的患者，且
ii) 在該第二、第三、第四或任一其他多線治療中向該患者投與包含針對CD19之CAR-T細胞的另一醫藥組合物。
在一個實施例中，揭示一種用於在第二、第三、第四或任一其他多線治療中治療患者之癌症的方法，其包含以下步驟：
i) 鑑別已接受包含抗CD19抗體塔法西塔單抗之醫藥組合物的患者，且
ii) 在該第二、第三、第四或任一其他多線治療中向患者投與包含針對CD19之CAR-T細胞的另一醫藥組合物，其中CAR-T細胞係選自阿基侖塞、替沙津魯、利基邁倫塞及/或UCART19中之一者或組合。
在一個實施例中，揭示一種用於在第二、第三、第四或任一其他多線治療中治療患者之R/R DLBCL的方法，其包含以下步驟：
i) 鑑別已接受包含抗CD19抗體塔法西塔單抗之醫藥組合物的患者，且
ii) 在該第二、第三、第四或任一其他多線治療中向患者投與包含針對CD19之CAR-T細胞的另一醫藥組合物，其中CAR-T細胞係選自阿基侖塞、替沙津魯、利基邁倫塞及/或UCART19中之一者或組合。
在一些實施例中，揭示一種用治療性抗CD19藥劑治療復發性或難治性CD19+血液癌之方法，其包含以下步驟：
a) 鑑別患有復發性或難治性CD19+血液癌之患者，且
b) 向該患者投與有效量的針對CD19之治療劑，
其中在步驟a)之前，患者已用包含抗CD19抗體之醫藥組合物進行治療，抗體包含：
i) 包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區，或
ii) SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈，或
iii) SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈，或
iv) 塔法西塔單抗。
在特定實施例中，揭示一種用針對CD19之CAR-T細胞治療復發性或難治性CD19+血液癌之方法，其包含以下步驟：
a) 鑑別患有復發性或難治性CD19+血液癌之患者，且
b) 向該患者投與有效量的針對CD19之CAR-T細胞，其中在步驟a)之前，患者已用包含抗CD19抗體之醫藥組合物進行治療，抗體包含：
i) 包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區，或
ii) SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈，或
iii) SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈，或
iv) 塔法西塔單抗。
在特定實施例中，揭示一種用針對CD19之CAR-T細胞治療復發性或難治性DLBCL之方法，其包含以下步驟：
a) 鑑別患有復發性或難治性DLBCL之患者，且
b) 向該患者投與有效量的針對CD19之CAR-T細胞，其中在步驟a)之前，患者已用包含抗CD19抗體之醫藥組合物進行治療，抗體包含：
i) 包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區，或
ii) SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈，或
iii) SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈，或
iv) 塔法西塔單抗。
在一些態樣中提供治療方法，其涉及：(1)向患有癌症之患者投與包含抗CD19抗體之組合物，抗體包含：
i) 包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區，或
ii) SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈，或
iii) SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈，或
iv) 塔法西塔單抗，
以及(2)隨後向患者投與包含T細胞之組合物，其中患者為復發或難治性的，該等T細胞對於患者為自體性的且表現特異性結合至CD19之重組受體。
在一較佳實施例中，用於治療患者之癌症的針對CD19之自體T細胞為嵌合抗原受體(CAR) T細胞，其中患者先前用包含抗CD19抗體之組合物進行治療。在某些實施例中，CAR-T細胞較佳為以下中之一者或中之兩者或更多者之組合：阿基侖塞(KTE-C19、Axi-cel、YESCARTA®)及/或替沙津魯(CTL019、KYMRIAH®)、利基邁倫塞(JCAR017，臨床試驗：例如NCT02631044、NCT03310619)或UCART19。在另一實施例中，CAR-T細胞為CAR-T細胞構築體中之一者或中之兩者或更多者之組合，該等構築體已知為KITE037、韋爾根那侖塞、ICTCAR-003、IM-19、CTX-110、SSCAR-010、ICTCAR-011。
在一個實施例中，揭示一種用於利用抗CD19抗體治療患者之癌症的方法，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含針對CD19之CAR-T細胞。
在一個實施例中，揭示一種用於利用包含抗CD19抗體之組合物治療患者之癌症的方法，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含針對CD19之CAR-T細胞。
在一個實施例中，揭示一種用於在第二、第三、第四或任一其他多線治療中用包含抗CD19抗體之醫藥組合物治療患者之癌症的方法，其中患者為難治性或復發性的且在先前治療線中接受包含針對CD19之CAR-T細胞的醫藥組合物。
在另一實施例中，揭示一種用於在第二、第三、第四或任一其他多線治療中用包含抗CD19抗體之醫藥組合物治療患者之癌症的方法，其中患者為難治性或復發性的且在先前治療線中之一者中接受包含針對CD19之CAR-T細胞的醫藥組合物。
在一個實施例中，揭示一種用於在第二、第三、第四或任一其他多線治療中治療患者之癌症的方法，其包含以下步驟：
i) 鑑別已接受包含針對CD19之CAR-T細胞的醫藥組合物之患者，且
ii) 在該第二、第三、第四或任一其他多線治療中向患者投與包含抗CD19抗體之另一醫藥組合物，抗體包含：包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區。
在一個實施例中，揭示一種用於在第二、第三、第四或任一其他多線治療中治療患者之癌症的方法，其包含以下步驟：
i) 鑑別已接受包含針對CD19之CAR-T細胞的醫藥組合物之患者，且
ii) 在該第二、第三、第四或任一其他多線治療中向患者投與包含抗CD19抗體之另一醫藥組合物，抗體包含SEQ ID NO: 7之可變重鏈及/或SEQ ID NO: 8之可變輕鏈。
在一個實施例中，揭示一種用於在第二、第三、第四或任一其他多線治療中治療患者之癌症的方法，其包含以下步驟：
i) 鑑別已接受包含針對CD19之CAR-T細胞的醫藥組合物之患者，且
ii) 在該第二、第三、第四或任一其他多線治療中向患者投與包含抗CD19抗體之另一醫藥組合物，抗體包含SEQ ID NO: 11之重鏈及/或SEQ ID NO: 12之輕鏈。
在一個實施例中，揭示一種用於在第二、第三、第四或任一其他多線治療中治療患者之癌症的方法，其包含以下步驟：
i) 鑑別已接受包含針對CD19之CAR-T細胞的醫藥組合物之患者，且
ii) 在該第二、第三、第四或任一其他多線治療中向患者投與包含抗CD19抗體塔法西塔單抗之另一醫藥組合物。
在一個實施例中，揭示一種用於在第二、第三、第四或任一其他多線治療中治療患者之癌症的方法，其包含以下步驟：
i) 鑑別已接受包含針對CD19之CAR-T細胞的醫藥組合物之患者，其中CAR-T細胞係選自阿基侖塞、替沙津魯、利基邁倫塞及/或UCART19中之一者或組合，且
ii) 在該第二、第三、第四或任一其他多線治療中向患者投與包含抗CD19抗體塔法西塔單抗之另一醫藥組合物。
在一個實施例中，揭示一種用於在第二、第三、第四或任一其他多線治療中治療患者之R/R DLBCL的方法，其包含以下步驟：
i) 鑑別已接受包含針對CD19之CAR-T細胞的醫藥組合物之患者，其中CAR-T細胞係選自阿基侖塞、替沙津魯、利基邁倫塞及/或UCART19中之一者或組合，且
ii) 在該第二、第三、第四或任一其他多線治療中向患者投與包含抗CD19抗體塔法西塔單抗之另一醫藥組合物。
在一些實施例中，揭示一種用抗CD19抗體治療復發性或難治性CD19+血液癌之方法，其包含以下步驟：
a) 鑑別患有復發性或難治性CD19+血液癌之患者，且
b) 向該患者投與有效量之抗CD19抗體，其中在步驟a)之前，患者已用包含針對CD19之CAR-T細胞的醫藥組合物進行治療，且其中步驟b)中之抗CD19抗體包含
i) 包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區，或
ii) SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈，或
iii) SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈，或
iv) 塔法西塔單抗。
在一些態樣中提供治療方法，其涉及：(1)向患有癌症之患者投與包含T細胞之組合物，該等T細胞對於患者為自體性的且表現特異性結合至與癌症相關聯之CD19的重組受體，以及(2)隨後向患者投與包含抗CD19抗體之組合物，其中患者為難治性或復發性的，抗體包含：
i) 包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區，或
ii) SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈，或
iii) SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈，或
iv) 塔法西塔單抗。
在一較佳實施例中，用於治療患者之癌症之針對CD19的自體T細胞為嵌合抗原受體(CAR) T細胞，其中患者為難治性或復發性的且其中患者隨後用包含抗CD19抗體之組合物進行治療。在某些實施例中，CAR-T細胞較佳為以下中之一者或中之兩者或更多者之組合：阿基侖塞(KTE-C19、Axi-cel、YESCARTA®)及/或替沙津魯(CTL019、KYMRIAH®)、利基邁倫塞(JCAR017，臨床試驗：例如NCT02631044、NCT03310619)或UCART19。在另一實施例中，CAR-T細胞為(CAR) T細胞構築體中之一者或中之兩者或更多者之組合，該等構築體已知為KITE037、韋爾根那侖塞、ICTCAR-003、IM-19、CTX-110、SSCAR-010、ICTCAR-011。
預測反應之方法
在另一實施例中，揭示一種用於判定在用塔法西塔單抗進行治療之後，患者是否有可能對針對CD19之CAR-T細胞療法有反應的方法，其包含以下步驟：
a) 使自患者分離之腫瘤樣本與有效量的包含SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈的抗CD19抗體接觸，以活體外使抗原飽和，
b)以不同的效應物:目標比率添加針對CD19之CAR-T細胞，且
c) 評定CAR-T細胞效應功能(例如，抗原特異性殺滅、去顆粒、細胞介素產生或增殖)，
其中存在CAR-T細胞效應功能指示患者有可能對抗CD19 CAR-T細胞療法有反應，而不存在CAR-T細胞效應功能指示患者可能不對抗CD19 CAR-T細胞療法有反應。
在另一實施例中，揭示一種用於判定在用塔法西塔單抗進行治療之後，難治性或復發性患者是否有可能對針對CD19之CAR-T細胞療法有反應的方法，其包含以下步驟：
a) 使自患者分離之腫瘤樣本與有效量的包含SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈的抗CD19抗體接觸，以活體外使抗原飽和，
b)以不同的效應物:目標比率添加針對CD19之CAR-T細胞，且
c) 評定CAR-T細胞效應功能(例如，抗原特異性殺滅、去顆粒、細胞介素產生或增殖)，
其中存在CAR-T細胞效應功能指示患者有可能對抗CD19 CAR-T細胞療法有反應，而不存在CAR-T細胞效應功能指示患者可能不對抗CD19 CAR-T細胞療法有反應。
在特定實施例中，不同的效應物:目標(E:T)比率為0:1、0.3125:1、0.625:1、1.25:1、2.5:1、5:1及10:1。在一個實施例中，抗CD19 CAR-T細胞包含格式FMC63-CD8h-CD8TM-41BBζ之CAR構築體。
一種針對CD19之治療劑在製造用於治療患者之血液癌的藥劑中之用途，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含抗CD19抗體，抗體包含：
i) 包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區，或
ii) SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈，或
iii) SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈，或
iv) 塔法西塔單抗。
一種針對CD19之CAR-T細胞在製造用於治療患者之血液癌的藥劑中之用途，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含抗CD19抗體，抗體包含：
i) 包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區，或
ii) SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈，或
iii) SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈，或
iv) 塔法西塔單抗。
一種針對CD19之CAR-T細胞在製造用於治療患者之血液癌的藥劑中之用途，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含抗CD19抗體，抗體包含：
i) 包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區，或
ii) SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈，或
iii) SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈，或
iv) 塔法西塔單抗，
且其中針對CD19之CAR-T細胞係選自以下之群：阿基侖塞(YESCARTA®)、替沙津魯(KYMRIAH®)、利基邁倫塞或UCART19。
一種針對CD19之CAR-T細胞在製造用於治療患者之血液癌的藥劑中之用途，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含抗CD19抗體，抗體包含：
i) 包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區，或
ii) SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈，或
iii) SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈，或
iv) 塔法西塔單抗，
且其中血液癌係選自非霍奇金氏B細胞淋巴瘤，諸如(例如)濾泡性淋巴瘤(FL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、伯基特淋巴瘤及彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症；白血病，諸如(例如)慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)或急性骨髓白血病(AML)；復發性或難治性(R/R)非霍奇金氏B細胞淋巴瘤，諸如(例如) R/R濾泡性淋巴瘤(FL)、R/R小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、R/R伯基特淋巴瘤及R/R彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、R/R瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症；R/R白血病，諸如(例如) R/R慢性淋巴球性白血病(CLL)、R/R急性淋巴母細胞白血病(ALL)或R/R急性骨髓白血病(AML)，較佳為R/R DLBCL。
一種針對CD19之阿基侖塞(YESCARTA®) CAR-T細胞在製造用於治療患者之R/R DLBCL的藥劑中之用途，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含抗CD19抗體塔法西塔單抗。
一種抗CD19抗體在製造用於治療患者之血液癌的藥劑中之用途，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含針對CD19之CAR-T細胞，且其中抗CD19抗體包含：
i) 包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區，或
ii) SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈，或
iii) SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈，或
iv) 塔法西塔單抗。
一種抗CD19抗體在製造用於治療患者之血液癌的藥劑中之用途，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含針對CD19之CAR-T細胞，且其中抗CD19抗體包含：
i) 包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區，或
ii) SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈，或
iii) SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈，或
iv) 塔法西塔單抗，
且其中針對CD19之CAR-T細胞係選自以下之群：阿基侖塞(YESCARTA®)、替沙津魯(KYMRIAH®)、利基邁倫塞或UCART19。
一種抗CD19抗體在製造用於治療患者之血液癌的藥劑中之用途，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含針對CD19之CAR-T細胞，且其中抗體包含：
i) 包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區，或
ii) SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈，或
iii) SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈，或
iv) 塔法西塔單抗，
且其中血液癌係選自非霍奇金氏B細胞淋巴瘤，諸如(例如)濾泡性淋巴瘤(FL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、伯基特淋巴瘤及彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症；白血病，諸如(例如)慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)或急性骨髓白血病(AML)；復發性或難治性(R/R)非霍奇金氏B細胞淋巴瘤，諸如(例如) R/R濾泡性淋巴瘤(FL)、R/R小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、R/R伯基特淋巴瘤及R/R彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、R/R瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症；R/R白血病，諸如(例如) R/R慢性淋巴球性白血病(CLL)、R/R急性淋巴母細胞白血病(ALL)或R/R急性骨髓白血病(AML)，較佳為R/R DLBCL。
一種抗CD19抗體在製造用於治療患者之R/R DLBCL的藥劑中之用途，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，先前治療包含針對CD19之CAR-T細胞，且其中抗體包含：
i) 包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區，或
ii) SEQ ID NO: 7之可變重鏈及SEQ ID NO: 8之可變輕鏈，或
iii) SEQ ID NO: 11之重鏈及SEQ ID NO: 12之輕鏈，或
iv) 塔法西塔單抗。
一種塔法西塔單抗在製造用於治療患者之R/R DLBCL的藥劑中之用途，其中患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發性，先前治療包含針對CD19之CAR-T細胞。
圖 1:
塔法西塔單抗針對具有及不具有自然殺手(NK)細胞之JeKo-1細胞株(A)的細胞毒性。在NK細胞存在或不存在下，用不同濃度之塔法西塔單抗培育CD19+、螢光素酶+Jeko細胞之後24小時評定細胞毒性。在NK細胞存在下，塔法西塔單抗表明顯著更高之抗腫瘤細胞毒性。在24小時之後，藉由生物發光成像測定活性。(n=3個獨立實驗，資料與靶向Nalm-6及Ly7細胞株(B及C)一致)。圖 2 ：
純系FMC63 (CART19中之CD19結合域)與塔法西塔單抗競爭CD19結合。在用2或0.5 mg/mL塔法西塔單抗治療Jeko細胞4小時之後，執行使用FMC63抗CD19抗體之流式細胞術。藉由流式細胞術觀測到很大程度上減小的CD19信號，從而指示塔法西塔單抗與FMC63之結合的直接競爭。圖 3 ：
在單株抗CD19抗體塔法西塔單抗之存在下，CART19展現有效的抗原特異性細胞毒性。將螢光素酶陽性CD19+ Jeko細胞(A)與不同濃度之塔法西塔單抗一起培育，且接著如所指示在3小時後以不同的E:T比率添加CART19細胞。在24小時之後，藉由生物發光成像測定活性(n=3個獨立實驗)。當使用Ly7或Nalm-6細胞株時，獲得一致的結果(B及C)。圖 4 ：
在抗CD19抗體塔法西塔單抗之存在下，CART19細胞繼續展示顯著的抗原特異性去顆粒及細胞介素產生。當CART19細胞或未經轉導之T細胞(UTD)與Jeko (在具有或不具有塔法西塔單抗預處理之情況下)以1:5比率且在CD28、CD49d及莫能菌素(monensin)的存在下一起培育時(根據標準去顆粒方法)，儘管CD19與單株抗體結合，但CART19繼續展示類似水準之去顆粒及細胞介素產生(n=2個獨立實驗)。在不存在與存在塔法西塔單抗之間，M-CSF、INFγ、IL-2及MIP1b細胞介素產生水準沒有不同(資料未展示)。圖 5 ：
CART19細胞展現不受塔法西塔單抗之存在損害的顯著抗原特異性增殖。當將CART19或UTD與CD19+ Jeko細胞以1:1比率在塔法西塔單抗存在或不存在下共培養時，CART19而非UTD展現顯著抗原特異性增殖，該抗原特異性增殖與CD19藉由塔法西塔單抗阻斷時之抗原特異性增殖沒有不同。圖 6 ：
DLBCL病例研究：在塔法西塔單抗+來那度胺之後，抗CD19 CAR-T細胞療法為可行的。
圖7： 在第-14天，藉由將JeKo-1細胞注射至NGS小鼠中來誘導腫瘤。在第-8天，將小鼠隨機分配成塔法西塔單抗組(10隻小鼠)及PBS組(4隻小鼠，∆)。塔法西塔單抗組經由腹膜內注射接受10 mg/kg每週3次之塔法西塔單抗。在第-1天，將接受塔法西塔單抗之小鼠隨機分配成塔法西塔單抗繼續(○)或塔法西塔單抗中止(□)組。在第0天，來自3個組之全部小鼠接受2.5×106
個CART19細胞(IV)。與塔法西塔單抗中止或PBS對照相比，塔法西塔單抗繼續組展示減小的存活期(**P=0.005，對數等級檢定，繼續對比於中止或繼續對比於PBS，在PBS組與塔法西塔單抗中止組之間不存在顯著差異)。圖 8 ：
在第-14天，藉由將JeKo-1細胞注射至NGS小鼠中來誘導腫瘤。在第-
8天，將小鼠隨機分配成塔法西塔單抗組(10隻小鼠)及PBS組(4隻小鼠，∆)。塔法西塔單抗組經由腹膜內注射接受10 mg/kg每週3次之塔法西塔單抗。在第-1天，將接受塔法西塔單抗之小鼠隨機分配成塔法西塔單抗繼續(○)或中止(□)組。在第0天，來自3個組之全部小鼠接受2.5×106
個CART19細胞(IV)。(A)
與中止或PBS對照相比，塔法西塔單抗繼續組展示更高之腫瘤負荷(****p＜0.0001，雙向方差分析(two-way ANOVA)，繼續對比於中止或繼續對比於PBS)。(B
)在塔法西塔單抗中止組與PBS組之間未觀測到不同(n.s.，即不顯著，雙向方差分析，中止對比於PBS)。
Claims (15)
- 一種用於治療患者之癌症的針對CD19之治療劑，其中該患者難以用先前治療來治療或自先前治療復發，該先前治療包含抗CD19抗體，該抗CD19抗體包含：包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區。
- 如請求項1之針對CD19之治療劑，其中該治療劑係選自以下之群：抗體、抗體-藥物結合物、雙特異性、替代架構蛋白或嵌合抗原受體(CAR) T細胞。
- 如請求項2之針對CD19之治療劑，其中該治療劑為嵌合抗原受體(CAR) T細胞。
- 如請求項3之針對CD19之治療劑，其中該CAR-T細胞為阿基侖賽(axicabtagene ciloleucel)、替沙津魯(tisagenlecleucel)、利基邁倫塞(lisocabtagene maraleucel)或UCART19。
- 如請求項1至3中任一項之針對CD19之治療劑，其中該癌症為血液癌且選自非霍奇金氏B細胞淋巴瘤(non-Hodgkin's B cell lymphoma)、濾泡性淋巴瘤(FL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、B細胞白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)或急性淋巴母細胞白血病(ALL)。
- 如請求項5之針對CD19之治療劑，其中該血液癌為復發性或難治性血液癌。
- 如請求項6之針對CD19之治療劑，其中該復發性或難治性血液癌為R/R - DLBCL。
- 一種用於治療患者之癌症之抗CD19抗體，其中在此類抗CD19抗體治療之後，該患者用針對CD19之嵌合抗原受體(CAR) T細胞進行治療且其中該抗CD19抗體包含：包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區。
- 一種依序治療組合，其包含用於治療癌症的抗CD19抗體及針對CD19之嵌合抗原受體(CAR) T細胞。
- 如請求項9之依序治療組合，其中向癌症患者投與該抗CD19抗體，且其中在該患者已復發或為難治性之後，向該患者投與針對CD19之CAR-T細胞。
- 如請求項10之依序治療組合，其中該抗CD19抗體係與一或多種額外醫藥劑組合投與。
- 如請求項11之依序治療組合，其中該醫藥劑為治療性抗體或抗體片段、氮芥(nitrogen mustard)、嘌呤類似物、沙立度胺(thalidomide)類似物、磷酸肌醇3-激酶抑制劑、BCL-2抑制劑、布魯頓氏酪胺酸激酶(bruton's tyrosine kinase；BTK)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項12之依序治療組合，其中該醫藥劑為來那度胺(lenalidomide)或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項13之依序治療組合，其中該抗CD19抗體係以至多12個週期之方案投與，其中對於第1至3週期，每週一次投與該抗CD19抗體，且自第4週期開始，每14天投與該抗CD19抗體，且其中每日投與來那度胺。
- 如請求項9至14中任一項之依序治療組合，其中該抗CD19抗體包含：包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區。
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