ES2325744T3 - Composicion farmaceutica que comprende una 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina para el tratamiento de trastornos del apetito. - Google Patents

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Abstract

1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina de formula (I), en forma racémica (R,S) o en la forma del enantiómero (S), en la que R es un grupo alquilo lineal o ramificado que presenta de 1 a 3 átomos de carbono, o de una sal de adición de la misma con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable para su utilización como medicamento.

Description

Composición farmacéutica que comprende una 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina para el tratamiento de trastornos del apetito.
La presente invención se refiere a una 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina que presenta un centro quiral (S) y a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma, para su utilización como medicamento.
Más específicamente, la presente invención se refiere a 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina que tiene un centro quiral (S) y a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma en el tratamiento de trastornos del apetito.
A lo largo de la presente descripción y en las reivindicaciones, la expresión "que presenta un centro quiral (S)", hace referencia tanto al producto racémico (R,S) como al enantiómero (S) individual.
La patente US nº 3.253.989 describe un N-fenilpiperazina de fórmula
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en la que R es H, m-Cl, p-Cl, m-CH_{3} o p-CH_{3},
provista de actividad anorexígena.
Además, otras N-fenilpiperazinas provistas de actividad productora de hipofagia se describen en la bibliografía, por ejemplo m-triofluorometil fenilpiperazina (TFMPP) (Eur. J. Pharmacol., 1987; 141: 429).
Sin embargo, la utilización de las N-fenilpiperazinas está limitada por los efectos secundarios en el SNC que producen cambios en el humor y el comportamiento lo que conduce a la provocación de estados de ansiedad que con frecuencia provocan ataques de pánico. Estudios experimentales han demostrado claramente efectos anxiógenos de compuestos tales como m-clorofenil-piperazina (mCPP) y TFMPP que reducen el tiempo de interacción social en la rata (Eur. J. Pharmacol., 1989; 164: 445-54). Además, se ha demostrado que mCPP provoca y/o agrava los atraques de pánico en pacientes con ansiedad, obsesiones en pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo, estados de euforia en alcohólicos y adictos a la cocaína y la sintomatología de los pacientes esquizofrénicos (Pharmacol. Rev., 1991; 43: 527; Biol. Psychiatr., 1991; 30: 1139; Arch. Gen. Psychiatr., 1993; 50: 624; Arch. Gen. Psychiatr., 1993; 50: 1001; Arch. Gen Psychiatr., 1994; 51: 898).
Estos efectos secundarios graves de las fenilpiperazinas representan un serio inconveniente en las patologías crónicas que son muy importantes desde el punto de vista social. De hecho, la obesidad puede considerarse como una afección patológica crónica, resultante de las complejas interacciones de factores culturales, psicológicos y
genéticos.
La obesidad se define en términos de IMC (Índice de Masa Corporal) calculada en peso (kg)/[altura (m)]^{2}. Actualmente, un IMC inferior a 25 se considera normal, de 25 a 29,9 se considera sobrepeso, mientras que un IMC por encima de 30 es un indicador de obesidad.
Una de las causas más corrientes de una afección por sobrepeso y de la obesidad es una ingesta excesiva de calorías que no es utilizada por el cuerpo, pero se acumula en el tejido adiposo.
Una vez se ha acumulado la masa de tejido adiposo, su reducción es impedida por una serie compleja de sistemas neuroendocrinos superimpuestos. Este mecanismo contrarregulador, que probablemente se desarrolla como protección contra la privación de alimento y contra la pérdida de peso fetal o neonatal, produce cambios en el apetito y en el metabolismo que dificultan la pérdida de peso intencionada.
Durante las recientes décadas, el número de casos de obesidad ha aumentado exponencialmente, alcanzando proporciones epidémicas en Europa y en EEUU. Recientes estimaciones sugieren que, a pesar de los continuos esfuerzos de los servicios de salud públicos, los problemas de salud de sobrepeso y de individuos obesos están aumentando continuamente. Se ha calculado que el número de adultos obesos en los 7 mercados principales (EEUU, Francia, Alemania, Italia, España, Gran Bretaña y Japón) está destinado a aumentar desde 95 millones en el 2000 hasta 139 millones en el 2010. Menos del 25% de los pacientes potenciales se diagnostican como obesos y menos del 20% de ellos se tratan con terapia farmacéutica.
Este bajo porcentaje de pacientes que reciben terapia farmacéutica se debe a la limitada eficacia de las terapias farmacéuticas disponibles. Por lo tanto, los fármacos actualmente disponibles solamente consiguen producir una pérdida de peso inicial entre el 5 y el 10% en menos del 50% de los pacientes tratados.
Por consiguiente, la necesidad de una terapia farmacéutica eficaz ha aumentado considerablemente en los últimos 30 años, teniendo en cuenta también los costes sociales asociados a la obesidad. De hecho, numerosos estudios han demostrado que el sobrepeso aumenta en gran medida el riesgo de morbidez causado por varias enfermedades que incluyen la diabetes, hipertensión, dislipidemia, cardiopatías coronarias, insuficiencia cardíaca congestiva e infarto de miocardio. Además, el aumento del peso corporal está también asociado con frecuencia a un aumento general en la mortalidad.
El documento WO 93/14091 describe una 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina de formula (I):
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en la que R es un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, como producto intermedio para preparar derivados alquílicos de trazodona.
M. Giannageli et al. "Effect of Modifications of the Alkylpiperazine Moiety of Trazodone on 5-HT_{2A} and \alpha1 Receptor Binding Affinity" Journal of Medicinal Chemistry 1999, Vol. 42: 336-345, describen un procedimiento de separación de los dos enantiómeros S y R del compuesto de formula (I) en la que R es metilo con ácido (+) y (-)-tartárico respectivamente. Además, estos autores describen también la síntesis estereoespecífica del enantiómero (S) del compuesto de formula (I) en la que R es metilo.
Hasta la fecha, sin embargo, no se ha descrito nunca ninguna actividad terapéutica de los compuestos de formula (I).
Se ha descubierto que la 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina de formula (I) que tiene un centro quiral (S), tanto como racémico (R,S) como en antiómero (S) individual, es activo en el tratamiento de los trastornos del apetito y existe sorprendentemente sin efectos secundarios anxiógenos.
Además, aún más sorprendentemente, se ha descubierto que principalmente es el enantiómero de la configuración (S) el que posee estas propiedades.
Un primer aspecto de la presente invención se refiere por lo tanto a una 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina de formula (I), en forma racémica (R,S) o en la forma del enantiómero (S).
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3 
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en la que
R es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o de una sal de adición de la misma con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable, para su utilización como medicamento.
Preferentemente, esta utilización farmacéutica comprende el tratamiento de un trastorno del apetito.
Por lo general, dicho trastorno del apetito de selecciona de entre el grupo que comprende la hiperalgia, la bulimia y la obesidad.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de una 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina de formula (I), en forma racémica (R,S) o en forma de enantiómero (S),
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en la que
R es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o de una sal de adición de la misma con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable, y
por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente R es metilo o etilo. Aún más preferentemente, R es metilo.
Ventajosamente, el compuesto de formula (I) es un enantiómero de configuración (S).
Por lo general, dicho ácido orgánico se selecciona de entre el grupo que comprende el ácido maleico, metansulfónico, paratoluensulfónico, succínico y cítrico.
A su vez, dicho ácido inorgánico se selecciona por lo general de entre el grupo que comprende ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico.
El ácido preferido es el ácido clorhídrico.
En el caso del compuesto de formula (I) en la configuración (S) también es posible utilizar ácidos ópticamente activos tal como el ácido láctico y el ácido tartárico, ambos en la forma L(+) natural. En este caso, el ácido preferido es el ácido L(+) tartárico.
El compuesto de fórmula (I) en forma racémica (R,S) puede prepararse por técnicas conocidas, por ejemplo el esquema de reacción 3 descrito en el documento WO 93/14091.
El enantiómero en la configuración (S) puede obtenerse también por técnicas conocidas, por ejemplo las descritas por M. Giannangeli et al.(loc.cit).
La actividad anxiógena de los compuestos de la presente invención se investigó por medio de la prueba de interacción social en la rata, que, como es conocido por un experto en la materia, representa un modelo experimental que actúa como pronóstico de los efectos en seres humanos.
La interacción social normal de las ratas (olfateando, correteando y acicalándose) se suprime generalmente cuando los animales se colocan en un medio no familiar. La medición del tiempo pasado por los pares de animales interactuando con otros y explorando sus alrededores (normalmente una arena consistente de un recipiente Perspex) constituye un modelo para verificar la acción de las sustancias que influyen en el comportamiento social. Como es bien conocido, la prueba de interacción social presenta numerosas similitudes entre el comportamiento presentado por las ratas y los estados de ansiedad en seres humanos y demuestra que es una herramienta útil para demostrar los efectos sobre el humor, tanto de tipo ansiógeno como del ansiolítico.
La actividad que provoca hipofagia de los compuestos de formula (I) se demostró verificando el consumo de alimento de las ratas privadas de alimento.
Como es conocido por un experto en la materia, el modelo experimental mencionado anteriormente puede también considerarse como pronóstico de la actividad en seres humanos.
La verificación del consumo de alimento en ratas privadas de alimento representa un estado que reproduce el complejo sistema que regula la sensación de hambre y la ingesta de alimentos en seres humanos. El ayuno introduce de hecho muchos cambios fisiológicos que pueden conducir a la activación de los circuitos que están dedicados específicamente al control de la ingesta de alimentos. Como es bien conocido, la utilización de este modelo constituye una herramienta válida para identificar sustancias que pueden interferir con los trastornos del apetito y pueden utilizarse en particular para controlar las afecciones tales como la hiperfagia, bulimia y obesidad.
Preferentemente las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan en formas farmacéuticas adecuadas que contienen una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de formula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un ácido orgánico o inorgánico y por lo menos un ingrediente inerte farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de formas de dosificación adecuadas son los comprimidos, cápsulas, cápsulas recubiertas, gránulos, soluciones y jarabes para administración oral; parches medicinales para la administración transdérmica; supositorios para administración rectal y soluciones estériles inyectables.
Otras formas farmacéuticas adecuadas son las de liberación prolongada y a base de liposomas, para administración por vía oral, inyectable o transdérmica.
Las formas farmacéuticas pueden contener también otros ingredientes convencionales tales como: conservantes, estabilizantes, tensioactivos, tampones, sales para regular la presión osmótica, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes y similares.
Si resulta necesario por requisitos terapéuticos específicos, la composición farmacéutica de la presente invención puede contener otros ingredientes farmacológicamente activos, cuya administración simultánea es útil.
La cantidad de compuesto de formula (I) o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en la composición farmacéutica de la presente invención puede variar en un amplio intervalo dependiendo de factores conocidos, por ejemplo el tipo de patología, la gravedad de la enfermedad, el peso corporal del paciente, la forma farmacéutica, la vía de administración seleccionada, del número de dosis diarias y la eficacia del compuesto elegido de formula (I). Sin embargo, la determinación de la cantidad óptima es una cuestión sencilla y de rutina para un experto en la materia.
Por lo general, la cantidad de compuesto de formula (I) o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en la composición farmacéutica de la presente invención será la que asegure un nivel de administración entre 0,001 y 100 mg/kg/día. Preferentemente el nivel de administración esta comprendido entre 0,05 y 50 mg/kg/día, y aún más preferentemente entre 0,1 y 10 mg/kg/día.
Las formas farmacéuticas de la composición farmacéutica de la presente invención pueden prepararse por técnicas que son bien conocidas por un farmacéutico, e incluyen mezclado, granulado, compresión, disolución, esterilización y similares.
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Apartado experimental 1. Preparación
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por procedimientos que son conocidos por un experto en la materia.
Haciendo referencia a la Tabla I a continuación, el compuesto racémico 1 se preparó por el método descrito en el Ejemplo 4 del documento WO 93/14091 mientras que los dos enantiómeros 2 y 3 se separaron con el ácido (+) y (-)-tartárico respectivamente, como describen M. Giannangeli et al. (loc.cit).
Los métodos mencionados anteriormente pueden utilizarse también para preparar los compuestos de la presente invención en los que R es etilo o propilo.
La m-clorofenil-piperacina (mCPP), utilizada como compuesto de comparación, se preparó por el procedimiento descrito en la patente US nº 3.253.989.
TABLA 1
5
2. Actividad anxiógena en la rata (prueba de interacción social)
Se utilizaron ratas CD macho que pesaban entre 150 y 250 g.
Los animales se mantuvieron en una habitación con un ciclo controlado de luz y actividad (6:00-18:00). Para favorecer la aclimatación y eliminar respuestas provocadas por condiciones de estrés, se manipularon las ratas y se les inyectó diariamente el vehículo (agua) durante los cuatro días anteriores a la administración de los compuestos de ensayo.
El quinto día los animales se trataron por vía intraperitoneal con los compuestos de ensayo, y después de 20 minutos, se evaluó el tiempo de interacción (segundos) consumido por los animales durante un periodo de 10 minutos.
Los resultados se representan en la figura 1 y demuestran que el tiempo de interacción de los animales tratados con el compuesto de invención es aproximadamente 90 a 95% del de los animales de referencia (inyectados con agua solamente o no tratados) mientras que el tiempo de interacción de los animales tratados con el compuesto de comparación (mCPP) es aproximadamente 50% del de los animales de referencia.
Esta prueba demuestra por consiguiente que los compuestos de la presente invención están casi desprovistos de actividad ansiógena.
Pueden obtenerse resultados similares con los compuestos de la invención en los que R es etilo o propilo.
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3. Actividad provocadora de hipofagia en ratas privadas de alimento
Se utilizaron ratas CD macho que pesaban entre 300 y 350 g.
Los animales se mantuvieron en una habitación con un ciclo controlado de luz y oscuridad (6:00-18:00). Antes de la prueba, que se realizó a las 9:30 correspondiente al periodo diurno, se privó a los animales de alimento durante 24 h. Al final del periodo de ayuno, se trataron por vía oral los animales con los compuestos de ensayo (10 mg/kg) en un vehículo acuoso e, inmediatamente después del tratamiento, se dispuso una cantidad de alimento pesada previamente. Una hora después del tratamiento, se evaluó el consumo de alimento pesando la cantidad de alimento restante. Los animales de referencia se 
\hbox{trataron por vía oral con el vehículo
(agua) utilizado  para administrar los compuestos de
ensayo.}
En las Figs. 2A y 2B se presentan los resultados.
La Fig. 2A demuestra que la cantidad de alimento consumido por los animales tratados por el compuesto racémico (compuesto 1) de la invención es aprox. 28% menor que la consumida por los animales de referencia.
A su vez, la Fig. 2B demuestra que las cantidades de alimento consumido por los animales tratados con el enantiómero (S) (compuesto 2) y con el enantiómero (R) son aproximadamente 75 a 80% y 20% inferior, respectivamente, que la consumida por los animales de referencia.
La Fig. 2B por consiguiente demuestra que la actividad productora de hipofagia del compuesto racémico de la invención puede atribuirse casi enteramente al enantiómero (S).
Pueden obtenerse resultados similares con los compuestos de la invención en los que R es etilo o propilo.
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4. Composiciones farmacéuticas 4.1 Comprimido
Un comprimido que contiene un compuesto de la presente invención como principio activo presenta la composición siguiente:
100 
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4.2 Solución inyectable
Un vial contiene 5 ml de una solución inyectable que contiene un compuesto de la presente invención como principio activo.
Dicha solución presenta la composición siguiente:
101 
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4.3 Gránulos
Un saquito contiene 5,23 g de gránulos dispersables en agua que contienen un compuesto de la presente invención como principio activo. Dichos gránulos presentan la composición siguiente:
102

Claims (18)

  1. \global\parskip0.940000\baselineskip
    1. 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina de formula (I), en forma racémica (R,S) o en la forma del enantiómero (S),
    6
    en la que
    R es un grupo alquilo lineal o ramificado que presenta de 1 a 3 átomos de carbono, o de una sal de adición de la misma con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable para su utilización como medicamento.
  2. 2. 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina según la reivindicación 1, para su utilización en el tratamiento de un trastorno del apetito.
  3. 3. 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina según la reivindicación 2, caracterizada porque dicho trastorno del apetito se selecciona de entre el grupo que comprende hiperfagia, bulimia y obesidad.
  4. 4. 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque R es metilo o etilo.
  5. 5. 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque R es metilo.
  6. 6. 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) es un enantiómero de configuración (S).
  7. 7. 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho ácido orgánico se selecciona de entre el grupo que comprende ácido maleico, metansulfónico, paratoluensulfónico, succínico y cítrico.
  8. 8. 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque dicho ácido inorgánico se selecciona de entre el grupo que comprende ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico.
  9. 9. 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque dicho ácido es el ácido clorhídrico.
  10. 10. 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina según la reivindicación 6, caracterizada porque dicho ácido se selecciona de entre el grupo que comprende ácido L(+) láctico y ácido L(+) tartárico.
  11. 11. Composición farmacéutica para su utilización como medicamento que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de una 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina de formula (I), en forma racémica (R,S) o en forma de enantiómero (S),
    7
    en la que
    R es un grupo alquilo lineal o ramificado que presenta de 1 a 3 átomos de carbono, o de una sal de adición de la misma con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable, y
    por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    \global\parskip1.000000\baselineskip
  12. 12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, caracterizada porque R es metilo o etilo.
  13. 13. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, caracterizada porque R es metilo.
  14. 14. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) es un enantiómero de configuración (S).
  15. 15. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizada porque dicho ácido orgánico se selecciona de entre el grupo que comprende ácido maleico, metansulfónico, paratoluensulfónico, succínico y cítrico.
  16. 16. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizada porque dicho ácido inorgánico se selecciona de entre el grupo que comprende ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico.
  17. 17. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizada porque dicho ácido es el ácido clorhídrico.
  18. 18. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, caracterizada porque dicho ácido se selecciona de entre el grupo que comprende ácido L(+) láctico y ácido L(+) tartárico.
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