CN112584837A - 新方法 - Google Patents

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CN112584837A CN201980053157.1A CN201980053157A CN112584837A CN 112584837 A CN112584837 A CN 112584837A CN 201980053157 A CN201980053157 A CN 201980053157A CN 112584837 A CN112584837 A CN 112584837A
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Abstract

本公开涉及包含游离形式或药学上可接受的盐形式的、任选地与一种或多种另外的治疗剂组合的卢美哌隆的固体口服剂型，其制备方法以及用于治疗或预防疾病的方法。

Description

新方法
相关申请的交叉参考
本国际专利申请要求于2018年8月31日提交的美国临时申请62/725,944和2018年12月14日提交的美国临时申请62/779,920的优先权和权益，通过引用将其全部内容并入本文作为参考。
技术领域
本公开内容涉及包含游离形式或药学上可接受的盐形式的、任选地与一种或多种其他治疗剂组合的卢美哌隆的固体口服剂型，其制备方法以及用于治疗或预防疾病的方法。
发明背景
取代的杂环稠合的γ-咔啉类卢美哌隆(4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10,10a-六氢-lH-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-I-(4-氟苯基)-1-丁酮)已知是一种5-羟色胺受体(5-HT2A)、多巴胺受体(D1和/或D2)、和5-羟色胺转运蛋白(SERT)配体，其可用于治疗各种中枢神经系统障碍。
卢美哌隆拮抗5-羟色胺-2A(5-HT2A)受体，和/或调控多巴胺受体在关键细胞内磷蛋白水平的信号传导。已知该化合物主要可用于治疗精神分裂症、抑郁症(尤其是急性抑郁症和双相抑郁症)、焦虑症和创伤性疾病(包括急性焦虑症和创伤后应激障碍)和痴呆症(包括阿尔茨海默氏病及其相关症状)的阳性和阴性症状。在多巴胺D2受体上，该化合物具有双重特性，并同时充当D2受体的突触后拮抗剂和突触前部分激动剂。它还以中脑边缘特异性方式刺激谷氨酸能的NMDA NR2B或GluN2B受体的磷酸化。据信脑区域的这种区域选择性被认为介导抗精神病药的功效，以及5-羟色胺能、谷氨酸能和多巴胺能的相互作用，可能导致与精神分裂症相关的阳性、阴性、情感和认知症状的抗精神病功效。该化合物还显示出5-羟色胺再摄取抑制作用，为抗精神分裂症、共病抑郁和/或作为重度抑郁症的独立治疗提供抗抑郁活性。卢美哌隆还可用于治疗躁郁症、其他精神病和神经退行性疾病，尤其是与痴呆症、自闭症和其他中枢神经系统疾病相关的行为障碍。这些特征可能能够改善精神分裂症患者的生活质量并增强社交功能，使他们能够更充分地融入其家庭和工作场所。卢美哌隆显示出不同的剂量依赖性效应，在低剂量时选择性靶向5-HT2A受体，而在高剂量时逐渐与D2受体相互作用。因此，在较低的剂量下，可用于治疗睡眠、攻击性和躁动病症。在高剂量下，它可以治疗急性加重和残留的精神分裂症、躁郁症和情绪障碍。
卢美哌隆结构式如下：
Figure BDA0002940991200000021
其为具有强效(Ki＝0.5nM)5-HT2A受体拮抗作用的新型治疗药物，作为中脑边缘/中脑选择性多巴胺受体蛋白磷酸化调节剂的活性，与体内的突触前D2受体部分激动和突触后D2受体拮抗作用(Ki＝32nM)、D1受体亲和力高(Ki＝52nM)以及对5-羟色胺转运蛋白(SERT)的抑制作用(Ki＝26-62nM，使用不同的SERT活性检测方法)是相一致的。卢美哌隆目前处于HI期临床开发阶段，用于治疗精神分裂症、双相抑郁症和痴呆症(包括阿尔茨海默氏病)的躁动。
卢美哌隆和相关化合物已在美国专利No.US 6,548,493、7,238,690、6,552,017、6,713,471、US RE39680和US RE39679中公开，这些专利均通过引用并入本文作为参考，其作为新型化合物可用于治疗与5-HT2A受体调节相关的疾病，例如焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、与头痛相关的疾病和社交恐惧症。PCT/US08/03340和美国专利号7,081,455通过引用并入本文，也公开了制备取代的杂环稠合的γ-咔啉类的方法，以及这些γ-咔啉类作为5-羟色胺激动剂和拮抗剂用于控制和预防中枢神经系统疾病例如成瘾性行为和睡眠障碍的用途。通过引用并入本文作为参考的WO 2009/145900和US8,598,119以及WO 2013/155506和US 2015/0080404公开了特定取代的杂环稠合的γ-咔啉类在治疗精神病和抑郁症以及患有精神病或帕金森氏病的患者的睡眠、抑郁和/或情绪障碍的组合治疗的用途，以及用于治疗或预防与痴呆症相关的疾病，尤其是行为或情绪障碍，例如躁动、刺激、攻击性/攻击性行为、愤怒、身体或情感与痴呆有关的爆发，精神病和睡眠障碍。WO 2009/114181和US 8,648,077(各自通过引用并入本文作为参考)公开了制备特定取代的杂环稠合的γ-咔啉的甲苯磺酸加成盐结晶，例如4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮的甲苯磺酸加成盐的方法。
WO 2011/133224和U.S.8,993,572(均通过引用并入本文作为参考)公开了用于改进剂型(例如缓释/控释制剂)的取代杂环稠合γ-咔啉的前药/代谢物。本申请公开了被4-氟苯基(4-羟基)丁基部分N-取代的杂环稠合的γ-咔啉显示出与含有4-氟苯基丁酮的杂环稠合γ-咔啉相比对5-羟色胺转运蛋白(SERT)的高选择性。
WO 2009/145900(和U.S.8,598,119，通过引用并入本文作为参考)教导了所选的取代的杂环稠合的γ-咔啉化合物对5-羟色胺再摄取转运蛋白(SERT)具有纳摩尔亲和力，因此是选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂。
最近还发现卢美哌隆在治疗急性抑郁症和急性焦虑方面可能特别有效，因为与现有抗抑郁药相比，其起效迅速，如PCT/US2019/035845(通过引用全文并入本文中作为参考)所披露的。这被认为是由于它通过一个独立于传统单胺类信号系统的神经递质系统的信号传导。卢美哌隆提供了多巴胺D1受体依赖性NMDA和AMPA电流增强，并激活mTOR(例如mTORC1)信号通路。
发明摘要
本公开提供了包含游离或药学上可接受的盐形式的卢美哌隆的固体口服剂型。在一些实施方案中，剂型为片剂。在一些实施方案中，剂型进一步包含一种或多种另外的治疗剂。这些剂型可用于治疗或预防各种中枢神经系统疾病。
发明详述
卢美哌隆是一种新型治疗剂，具有强效(Ki＝0.5nM)5-HT2A受体拮抗作用，作为中脑边缘/中脑皮层选择性多巴胺受体蛋白磷酸化调节剂的活性(与在体内突触前D2受体部分激动和突触后D2受体拮抗作用(Ki＝32nM)一致)，高D1受体亲和性(Ki＝52nM)，和5-羟色胺转运蛋白(SERT)的抑制作用(Ki＝26-62nM，采用不同的SERT活性测定方法)。卢美哌隆作为治疗精神分裂症、双相抑郁和痴呆症(包括阿尔茨海默病)的躁动的一种药物，目前处于III期临床开发阶段。
本公开提供了包含卢美哌隆的固体口服剂型(剂型1)，
Figure BDA0002940991200000041
卢美哌隆以游离或药学上可接受的盐形式(例如，甲苯磺酸盐形式)存在，任选地其中所述剂型为速释剂型。例如，剂型1可以如下所示：
1.1.剂型1，其中所述剂型包含游离碱形式的卢美哌隆(例如，游离碱固体无定形分散体形式)；
1.2.剂型1，其中所述剂型包含药学上可接受的盐或共晶形式的卢美哌隆；
1.3.剂型1，其中所述剂型包含甲苯磺酸卢美哌隆形式，例如，单甲苯磺酸盐形式、二甲苯磺酸盐形式和三甲苯磺酸盐形式中的一种或多种；
1.4.剂型1.3，其中所述剂型包含单甲苯磺酸盐形式的卢美哌隆和二甲苯磺酸盐形式的卢美哌隆的组合；
1.5.剂型1或1.1-1.3中的任一种，其中所述剂型包含单甲苯磺酸盐形式的卢美哌隆；
1.6.剂型1.5，其中所述卢美哌隆单甲苯磺酸盐为固体结晶形式，例如具有如U.S.8,648,077中所公开的物理和化学性质，例如其中所公开的XRPD光谱、IR光谱和/或DSC/TGA光谱中的一个或多个；
1.7.剂型1.5，其中所述单甲苯磺酸卢美哌隆为固体结晶形式，其中所述结晶呈现X射线粉末衍射图案，所述X射线粉末衍射图案包括至少两个选自以下2θ值的峰：5.68°、12.11°、16.04°、17.03°、18.16°、19.00°、21.67°、22.55°、23.48°和24.30°，所述峰值中的每一个±0.2°，例如，其中X射线粉末衍射数据在使用带有镍过滤器的铜阳极操作的衍射仪上收集；
1.8.剂型1.5，其中所述单甲苯磺酸卢美哌隆为固体结晶形式，其中所述结晶呈现X射线粉末衍射图案，所述X射线粉末衍射图案包括至少五个选自以下2θ值的峰：5.68°、12.11°、16.04°、17.03°、18.16°、19.00°、21.67°、22.55°、23.48°和24.30°峰值，所述峰值中的每一个±0.2°，例如，其中X射线粉末衍射数据在使用带有镍过滤器的铜阳极操作的衍射仪上收集；
1.9.剂型1.5，其中所述单甲苯磺酸卢美哌隆为固体结晶形式，其中所述结晶呈现X射线粉末衍射图案，所述衍射图案包含具有以下2θ值的峰：5.6811°、8.5140°、11.3750°、12.1088°、13.3354°、15.7948°、16.0419°、16.4461°、17.0309°、17.2606°、17.5531°、18.1581°、18.9968°，19.8889°、20.7510°、21.6724°、22.25463°、23.4815°、23.7411°、24.3006°、25.9394°、27.2321°、28.3782°、28.9055°、29.6695°、31.6106°、32.2950°、34.8530°、37.5435°、39.4972°、40.2502°和40.8303°，每个所述峰吐0.2°，例如，其中，X射线粉末衍射数据在使用带有镍过滤器的铜阳极操作的衍射仪上收集；
1.10.剂型1.3-1.5中的任何一种，其中所述卢美哌隆甲苯磺酸盐(例如单甲苯磺酸盐)呈固体无定形形式或呈固体无定形分散体形式。
1.11.剂型1.10，其中卢美哌隆甲苯磺酸盐，例如，卢美哌隆单甲苯磺酸盐，呈固体元定形分散体形式，其包含无定形卢美哌隆甲苯磺酸盐与一种或多种赋形剂(例如，稳定的赋形剂)。
1.12.剂型1.11，其中所述剂型包含一种或多种赋形剂，所述赋形剂稳定ITI-007甲苯磺酸盐的无定形以防止所述无定形形式转化为所述结晶形式。
1.13.剂型1.11或1.12，其中所述一种或多种赋形剂选自醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基丙烯酸酯/丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-P)、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物和聚乙二醇/聚醋酸乙烯酯/聚乙烯己内酰胺共聚物。
1.14.剂型1.11-1.13中的任一种，其中该剂型进一步包含抗氧化剂，例如，选自生育酚、丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(OPG)、抗坏血酸、丁基羟基茴香醚(BHA)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、类胡萝卜素、谷胱甘肽、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸钠、半胱氨酸、蛋氨酸、芝麻酚和柠檬酸中的一种或多种。
1.15剂型1.11-1.14中的任一种，其中所述剂型还包含表面活性剂，例如阴离子、阳离子、两性离子或中性表面活性剂。
1.16剂型1.5-1.15中的任一种，其中所述剂型还包括甲苯磺酸，例如，与卢美哌隆单甲苯磺酸盐的摩尔比为约1∶1到1∶2，例如，摩尔比为1∶1到1∶1.5，或摩尔比为1∶1到1∶2，或摩尔比为约1∶1；
1.17.剂型1或1.1-1.16中的任一剂型，其中所述剂型包含卢美哌隆，其以游离和/或药学上可接受的盐形式存在，总单位量相当于0.01-120mg的卢美哌隆游离碱，例如，0.01-100mg、0.01-75mg、0.01-50mg、0.01-30mg、0.01-20mg、0.1-20mg、5-20mg、10-20mg，10-30mg、20-30mg、20-50mg、30-50mg、50-100mg、1-75mg、或1-60mg、或1-40mg、或1-20mg、1-10mg、25-35mg、或35-45mg、或约6mg、约14mg、或约28mg、或约42mg；
1.18.剂型1或1.1-1.17中的任一种，进一步包含一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体(即赋形剂)；
1.19.剂型1.18，其中所述一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体包含以下所述的一种或多种(a)稀释剂/填充剂(例如纤维素或微晶纤维素(例如硅化微晶纤维素))、甘露醇、乳糖一水合物、磷酸二钙或异麦芽糖醇，(b)粘合剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、共聚维酮)，(c)崩解剂(例如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠)，(d)润滑剂(例如硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯)，(e)助流剂(例如二氧化硅或滑石粉)，(f)泡腾剂，(g)聚合物，(h)增塑剂，(i)干燥剂(drying agent)或干燥剂(desiccant)，(j)保湿剂(例如，多元醇)，(k)润湿剂，(1)抗氧化剂(如BHT、枸橼酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸或焦亚硫酸钠)，(m)增稠剂(如胶凝剂)，(n)表面活性剂，(o)缓冲液，(p)甜味剂或矫味剂，以及(q)染料或着色剂；
1.20.剂型1.18，其中所述一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体包含一种或多种亲水性水溶性或水溶胀性聚合物；
1.21.剂型1.20，其中所述聚合物选自天然或改性纤维素聚合物、环氧乙烷和/或环氧丙烷聚合物、包含丙烯酸单体的聚合物、天然或改性胶(例如黄原胶)、天然或改性淀粉(例如预胶化淀粉)，或其混合物；
1.22.剂型1.20，其中所述一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体包含一种或多种疏水性聚合物或水溶性差的聚合物，例如，硅酮聚合物或聚亚烷基聚合物(例如，聚乙烯)；
1.23.剂型1.20，其中所述一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体包含选自以下任一种：醇类(乙醇、甘油、丙二醇)、树胶(例如，阿拉伯胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、西黄蓍胶、刺梧桐树胶、结冷胶)、多糖和多糖衍生物(例如，淀粉、葡聚糖、果胶、海藻酸盐、卡拉胶、纤维素、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟烷基纤维素(例如，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素))、包括非凝胶和凝胶类型的明胶(例如，哺乳动物明胶，例如牛明胶、猪明胶，鸟类明胶、鱼类明胶(例如，高分子量和低分子量的混合明胶)、合成聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯和/或聚氧化丙烯和共聚物(例如，泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188)、聚丙烯酸酯聚合物(例如，卡波姆)、聚酰胺聚合物、糖和糖醇(例如，右旋葡萄糖、乳糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、麦芽糖醇、乳糖醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、半乳糖醇、肌醇)、多肽/蛋白质、氨基酸、无机或有机酸(例如，枸橼酸、乳酸、苹果酸、葡萄糖酸、苯甲酸、甲苯磺酸、磷酸、硫酸、盐酸、酒石酸、草酸、环己酸、抗坏血酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸)及其盐类(如上述酸的钠、钾、钙、镁、锂、铵盐)、无机或有机碱(如碱金属或碱土金属碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氧化物)、阴离子表面活性剂(如十二烷基硫酸钠、月桂醇醚硫酸钠(sodium laureth sulfate)、十二烷基苯磺酸钠、月桂酰肌氨酸钠、硬脂酸钠)、阳离子表面活性剂(如苯扎溴铵卤化物、十六烷基吡啶卤化物、十六烷基卤化物、苯扎溴铵卤化物)、两性离子表面活性剂(如椰酰胺烷基甜菜碱、例如椰油酰胺丙基甜菜碱)、非离子表面活性剂(例如脂肪醇乙氧基化物(例如聚乙二醇聚十二烷基醚))、脱水山梨醇酯(例如脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯)、聚乙氧基脱水山梨醇酯(例如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80)和抗氧化剂(如抗坏血酸、枸橼酸、抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、BHT、BHA、TBHQ、没食子酸丙酯、β-胡萝卜素、生育酚、生育三烯酚、枸橼酸、EDTA)；
1.24.剂型1或1.1-1.23中的任一种，其中所述剂型包含或由以下部分组成(a)卢美哌隆甲苯磺酸盐(例如，单甲苯磺酸盐)、乳糖一水合物、淀粉(例如，预胶化淀粉)、纤维素(例如，微晶纤维素，任选硅化微晶纤维素)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)，共聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、羧甲基淀粉钠、矫味剂和/或色素和/或抗氧化剂，或(b)卢美哌隆甲苯磺酸盐(例如单甲苯磺酸盐)、纤维素(例如微晶纤维素，任选硅化微晶纤维素)、羟丙基纤维素(HPC)、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)；二氧化硅(例如，胶态二氧化硅)、硬脂酸镁、矫味剂和/或色素和/或抗氧化剂；
1.25.剂型1.12-1.24中的任一种，其中每种所述药学上可接受的载体或稀释剂中的任何一种或多种以该剂型重量的0.01％-80％存在，例如，0.1％-60％、或0.1％-40％、或0.1％-30％、0.01％-15％、或0.01％-10％、或0.1％-20％、或0.1％-15％、或0.1％-10％、或0.5％-5％、或1-5％、或2.5-5％、或1-3％、或0.1-1％；任选地，其中所述剂型包含60-90重量％的稀释剂/填充剂，例如70至80重量％的稀释剂/填充剂；
1.26.剂型1.12-1.25中的任何一种，其中所述剂型包含1％到90％的卢美哌隆，卢美哌隆以游离和/或药学上可接受的盐形式(例如甲苯磺酸盐)存在，并测定卢美哌隆所有形式的总含量占组合物的重量百分数计，例如1％到80％、或1％到70％、或1％到60％、或1％到50％、或1％到40％、或1％-30％、或1％-20％、或1％-15％、或1％-10％、或1％-5％、或5％-10％、或10％-20％、或20％-30％，卢美哌隆以游离和/或药学上可接受的盐形式存在；
1.27.任何前述剂型，其中所述剂型包含约60％-90％重量的稀释剂/填充剂(例如纤维素或微晶纤维素(例如硅化微晶纤维素)、甘露醇、乳糖一水合物、磷酸二钙或异麦芽糖醇)和约1％-10％重量的粘合剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、共聚维酮)，以及约1％-10％重量的崩解剂(例如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠)，以及约0.1％-5％重量的润滑剂(例如硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯)，以及约0.1％-5％重量的助流剂(例如二氧化硅或滑石粉)，以及约0.1％-5％重量的抗氧化剂(如BHT、枸橼酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸或焦亚硫酸钠)；
1.28.任何前述剂型，其中所述剂型包含一层或多层表面衣层，例如聚合物表面衣层(例如，包含聚乙烯醇)，任选地其中所述剂型包含1-10重量％的聚合物表面衣层；
1.29.任何前述剂型，其中所述剂型为片剂，例如球形(例如圆形)或近似球形(例如卵圆形或椭圆形)片剂；
1.30.任何前述剂型，其中所述剂型为囊形片，例如胶囊状片剂；
1.31.任何前述剂型，其中所述卢美哌隆以(a)平均粒径为1-200μm，例如，1-150μm、1-100μm、1-50μm、1-25μm、1-15μm、1-10μm、5-10μm或1-5μm；和/或(b)≤100μm、≤50μm、≤25μm、≤15μm、≤10μm的D90；和/或(c)≤50μm、≤25μm、≤15μm、≤10μm、或≤5μm的D10存在；
1.32.剂型1或1.1-1.31中的任一种，其中配制所述剂型用于口服(胃肠)施用；
1.33.剂型1或1.1-1.31中的任一种，其中所述剂型被配制成用于口服跨粘膜施用，例如用于舌下或颊部口腔崩解；
1.34.任何前述剂型，其中所述卢美哌隆与有效量的另外的治疗剂组合(例如固定组合)；
1.35.剂型1.34，其中另外的治疗剂为抗焦虑剂或抗抑郁剂；
1.36.剂型1.35，其中所述抗焦虑剂或抗抑郁剂选自一种或多种游离或药学上可接受的盐形式的化合物，其选自选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、三环类抗抑郁剂(TCA)和非典型抗精神病药物，例如一种或多种游离或药学上可接受的盐形式的化合物，其选自：
(a)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，例如西酞普兰(Celexa)、艾司西酞普兰(Lexapro，Cipralex)、帕罗西汀(Paxil，Seroxat)、氟西汀(百忧解，即Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、舍曲林(左洛复即Zoloft、乐司特即Lustral)；
(b)5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，例如地文拉法辛(Pristiq)、度洛西汀(Cymbalta)、左旋米那西泮(Fetzima)、米那西普兰(Ixel、Savella)、托芬那新(Elamol、Tofacine)、文拉法辛(Effexor)；
(c)三环类抗抑郁药(TCA)，例如阿米替林(依拉维(Elavil)，恩德普(Endep))、阿米替林氧化物(Amioxid，Ambivalon，Equilibrin)、氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明(Norpramin，Pertofrane)、二苯西平(Noveril，Victoril)、地美他克林(Istonil)、多舒利平(Prothiaden)、多塞平(Adapin，Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、洛非帕明(Lomont，Gamanil)、美利曲辛(Dixeran，Melixeran，Trausabun)、Nitroxazepine(Sintamil)、去甲替林(Pamelor，Aventyl)、诺昔匹林(Agedal，Elronon，Nogedal)、哌泊非嗪(Azafen/Azaphen)、普罗替林(Vivactil)、曲米帕明(SurmontiI)；
(d)苯二氮卓类，例如，选自2-酮基化合物(例如，氯硝西泮、地西泮、氟硝西泮、哈拉西泮、普拉西泮)；3-羟基化合物(劳拉西泮、洛美他西泮、奥沙西泮、替马西泮)；7-硝基化合物(例如，氯硝西泮、氟硝西泮、尼美西泮、硝西泮)；三唑类化合物(例如，阿迪唑仑、阿普唑仑、艾司他唑仑、三唑仑)；和咪唑化合物(氯马唑仑、氯普唑仑、咪达唑仑)；
1.37.剂型1.35，其中另外的抗抑郁剂选自选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)、三环抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)、多巴胺再摄取抑制剂(DRI)、SRI/NRI、SRI/DRI、NRI/DRI、SRI/NRI/DRI(三重再摄取抑制剂)、5-羟色胺受体拮抗剂或其任何组合)；
1.38.剂型1.36，其中所述另外的治疗剂是NMDA受体拮抗剂，例如，选自氯胺酮(例如，S-氯胺酮和/或R-氯胺酮)、羟基去甲氯胺酮、美金刚胺、右美沙芬、右旋阿洛芬、去甲右美沙芬、金刚烷胺和胍丁胺或其任何组合；
1.39.任何前述剂型，其中所述剂型通过干混或干法制粒工艺制造；
1.40.任何前述剂型，其中所述剂型拟每天施用一次，或每天施用两次，或每天施用三次，或每隔一天施用一次，或每三天施用一次；
1.41.任何前述剂型，其中所述剂型包装在泡罩包装(例如，推入式包装)中，例如，由任何合适材料(例如铝箔、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚三氟氯乙烯、环烯烃共聚物、聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯，或其组合)制成的泡罩包装；
1.42.任何前述剂型，其中剂型包装在瓶子中(例如，塑料或玻璃，任选带有螺旋盖或防儿童盖)，任选地其中瓶子具有容纳干燥剂(例如，二氧化硅或氯化钙)的小室；
1.43.任何前述剂型，其中所述剂型被配制成速释；
1.44.任何前述剂型，其中所述剂型被配制成延迟释放或缓释；
1.45.任何前述剂型，其中所述剂型不包含抗氧化剂；
1.46.任何前述剂型，其中所述剂型包含选自抗坏血酸和枸橼酸的抗氧化剂；
1.47.任何前述剂型，其中在制造时或制造后不久对所述剂型进行的分析(例如，通过RP HPLC)证明所述剂型包含90-110％的标示量的卢美哌隆(以游离或药学上可接受的盐形式)，和/或所述剂型包含不超过0.5％(例如，通过RP-HPLC测定)任何单一有关物质杂质，且所有有关物质杂质不超过3.0％(例如，通过RP-HPLC测定)；
1.47.任何前述剂型，其中在制造后最多三个月(例如，1、2或3个月)对所述剂型进行的含量测定(例如，通过RP HPLC)证明所述剂型包含90-110％的标示量的卢美哌隆(以游离碱或药学上可接受的盐形式)，和/或所述剂型包含不超过0.5％(例如，通过RP-HPLC测量)的任何单一有关物质杂质和不超过3.0％(例如，通过RP-HPLC测量)的所有有关物质杂质总和，例如，当所述剂型被贮存在环境温度和湿度或升高的温度(例如40-50℃)和/或升高的湿度(例如60-75％相对湿度)；
1.49.任何前述剂型，其中所述剂型在15分钟后于500mL 0.1N盐酸水溶液中溶解至少达75％(例如，80-90％)，和/或在30分钟后达到至少90％(例如，92-98％)和/或在45分钟后达到至少92％(例如，95-99％)。
在一些实施方案中，粘合剂可包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、聚乙烯醇、阿拉伯胶粉、明胶、支链淀粉(pullulan)等中的一种或多种。每种固体剂型可包含每种粘合剂0.5-10％(重量百分比)，例如1-5％或1-3％(重量百分比)。
使用羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、琼脂粉等作为崩解剂。优选羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等崩解剂。每片片剂可含有0.1-15％重量的崩解剂，优选1-5％重量的崩解剂。
在一些实施例中，本公开的固体剂型还包括适量的矫味剂、润滑剂、着色剂等，或通常用于制备盖伦制剂的各种添加剂。润滑剂可包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸、富马酸硬脂酸钠等。着色剂可包括食品色素，例如食品黄5号、食品红2号、食品蓝2号、食品色淀、三氧化二铁等。
在一些实施方案中，包衣混合物可通过使用众所周知的方法应用于固体剂型，其目的是，例如，进一步掩盖味道和气味，并在含所述活性成分、一种或多种添加剂等的颗粒片芯包衣后，制备肠溶制剂或缓释制剂。衣层混合物可包含任何合适的水溶性或水膨胀性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和聚丙烯酸。
本公开的固体剂型包括例如片剂、囊形片和丸剂。它们不包括胶囊或用于灌装胶囊的颗粒。片剂可以有多种形状，包括但不限于圆形、椭圆形、方形、矩形和长方形。片剂和囊形片任选具有刻痕，以便于切割。片剂和囊形片可包一层、两层、三层或多层衣层，用于不同的目的(例如，味觉掩蔽、肠道保护、延迟释放或缓释、改善吞咽)。
本公开的固体剂型可进一步包括任何一种或多种药学上可接受的溶剂、表面张力调节剂(例如表面活性剂)、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、味觉掩蔽剂、矫味剂和甜味剂。溶剂的实例包括水及其它溶剂，其可与水或增溶剂混溶且适于口服用途。合适溶剂的实例为乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆、山梨醇及苯甲醇。在一些实施方案中，可通过向溶液中添加药学上可接受的共溶剂、环糊精或其衍生物(例如，葡聚糖)来进一步增强卢美哌隆的水溶性。
可添加防腐剂，以防止液体制剂中细菌、酵母菌和真菌等微生物的生长，其可能会重复使用。合适的防腐剂应在所需的pH范围内具有物理化学稳定性和有效性。防腐剂的实例包括乙醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和苯甲醇。
在一些实施方案中，本公开的固体剂型包括一种或多种抗氧化剂，以防止活性物质的降解。抗氧化剂的实例包括没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、生育酚、生育三烯酚、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、β-胡萝卜素、枸橼酸和EDTA。
在一些实施方案中，着色剂可用于使产品外观均匀和/或保护任何光敏成分。合适的着色剂包括美国食品和药物管理局批准的所有染料和色淀(例如FD&C着色剂)。
在一些实施方案中，甜味剂可用于掩盖不愉快的味道或实现所需的味道。甜味剂的实例为葡萄糖、山梨醇、甘油、乙酰磺胺钾(安赛蜜)和新橙皮苷二氢查尔酮。可通过添加一种或多种调味物质来进一步优化口味。适宜的调味物质是水果口味，如樱桃、覆盆子、黑加仑子、柠檬或草莓口味或其他口味，如甘草、茴香、薄荷和焦糖。
本公开的固体剂型可通过，例如，以游离或药学上可接受的盐形式的卢美哌隆和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂(即赋形剂)湿法制粒制备，例如，粘合剂和/或具有水或粘合剂溶液的崩解剂，使用高速混合造粒机、流化床造粒机烘干机、离心翻滚流化床造粒机、包衣机或捏合机等机器，对颗粒进行混合或喷润滑剂，然后进行压缩成型。或者，本公开公开的固体剂型可通过卢美哌隆干法造粒来制备，所述干法造粒的卢美哌隆为游离碱或药学上可接受的盐形式，与一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂(即赋形剂)，例如粘合剂(可进一步包含崩解剂)，使用机器，如辊压机；混合或喷崩解剂(可进一步包含润滑剂)制成颗粒；然后进行压缩成型。
卢美哌隆的适宜形式包括游离碱形式，包括其无定形固体分散体、药学上可接受的盐形式，包括无定形固体分散体及其结晶形式，以及药学上可接受的共晶形式。在专利出版物WO 2018/71233及其相关申请中公开了卢美哌隆游离碱的无定形固体分散体形式，其内容在此通过引用整体并入作为参考。
除非另有说明，术语“药学上可接受的盐”包括在卢美哌隆和任何药学上可接受的酸(例如，Bronsted酸)之间的酸加成盐，其摩尔比为酸结构允许的任何摩尔比。例如，卢美哌隆的“药学上可接受的盐形式”包括一盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐、单甲苯磺酸、二甲苯磺酸和三甲苯磺酸，或其任何混合物。在一些实施方案中，卢美哌隆盐是结晶固体(例如，盐结晶)。在一些实施方案中，卢美哌隆可作为共晶存在，即，与第二物种共结晶的卢美哌隆游离碱。卢美哌隆的药学上可接受的盐和共晶形式包括在美国专利8,648,077、9,199,995和9,586,960、专利出版物WO 2017/1172811和WO 2017/172784以及美国临时申请62/563,341和62/681,534中公开的所有那些形式，其中每一项的内容在此通过引用整体并入作为参考。
在第二方面，本公开提供了一种用于制造剂型1或1.1-1.49中任一项的方法(方法1)，其中所述方法包括以下步骤：
(a)将游离或药学上可接受的盐形式的卢美哌隆(例如，甲苯磺酸盐形式)与至少一种稀释剂或载体(例如，与填充剂，例如甘露醇)结合；
(b)将得到的混合物混合和/或粉碎和/或造粒(例如，干法造粒)；
(c)任选地过滤(例如，筛分)所得混合物，例如，以获得均匀的粒径；
(d)添加至少一种其它稀释剂或载体(例如崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)、或助流剂(例如滑石粉)、或润滑剂(例如硬脂酸镁)或其组合)；
(e)混合和/或粉碎和/或造粒(例如，干法造粒)所得混合物；
(f)任选地过滤(例如筛分)所得混合物，例如，以获得均匀的粒径；
(g)将混合物压制成剂型；
(h)任选地向剂型涂一种或多种衣层。
应理解，在本公开的实施方案中，其中卢美哌隆以无定形固体分散体(卢美哌隆游离碱或甲苯磺酸卢美哌隆)的形式提供，在方法1的步骤(a)中，它是与至少一种另外的稀释剂或载体组合的分散体。因此，无定形固体分散体将在步骤(a)之前的步骤中通过组合卢美哌隆和形成其固体分散体所需的任何赋形剂来制备。
在一些实施方案中，可对附加的稀释剂或载体重复步骤(d)、(e)和/或(f)。例如，方法步骤可包括步骤(a)、(b)、(c)、(d1)、(e1)、(f1)、(d2)、(e2)、(f2)、(g)和(h)。步骤(d)、(e)和(f)可重复任意次数，以提供对任何单个成分或成分部分的额外添加、混合/粉碎和/或过滤，以优化工艺流程。因此，例如，在一些实施方案中，粘合剂组分可分为两部分或三部分添加，例如在步骤(a)、(d1)和(d2)中，或者润滑剂可在最终添加步骤(例如，步骤(d2))中添加。在一些实施方案中，所述方法任选地进一步包括一个或多个干法造粒步骤(例如，辊压或锤击)，其用于将固体颗粒的尺寸从粉末尺度增大到颗粒尺度。在一些实施方案中，一个或多个混合步骤可进一步包括通过辊压机运行混合，并且任选地随后粉碎从辊压机出来的条带。在一些实施方案中，任何干法造粒步骤之后可接着混合步骤以将所得颗粒与一种或多种其它赋形剂(例如润滑剂)混合。
在一些实施方案中，通过将未包衣的剂型悬浮在包衣聚合物的水混悬液中，然后干燥以去除水和任何共溶剂来执行包衣剂型的最后步骤。任选地，在高温下进行包衣和/或在高温(例如，40至60℃)下干燥包衣片。在一些实施方案中，通过将衣层聚合物的水混悬液喷到未包衣剂型上，然后干燥。
在第三方面，本公开提供了一种用于治疗或预防涉及5-HT2A受体、5-羟色胺转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号通路或由其介导的疾病或障碍的方法(方法1)，包括向有需要的患者施用根据剂型1的固体剂型或1.1-1.49中的任何一种。在一些实施方案中，所述疾病或障碍选自肥胖、厌食症、贪食症、抑郁(包括重度抑郁障碍(MDD)、急性抑郁、创伤后抑郁)、焦虑(包括急性焦虑、惊恐障碍、恐怖症、社交焦虑障碍或社交退缩)、精神病(包括急性精神病)、精神分裂症(包括精神分裂症的残余症状，如精神分裂症的阳性和/或阴性症状)、强迫症、性障碍、偏头痛、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、睡眠障碍、与头痛相关的病症、愤怒障碍，躁动(包括急性躁动)、痴呆(包括阿尔茨海默病和帕金森氏痴呆)、胃肠道障碍(如胃肠道运动功能障碍)和双相情感障碍(如双相抑郁)。
相应地，“治疗”应理解为包括预防和治疗或改善疾病症状和/或治疗疾病原因。在特定实施方案中，词语“治疗”是指疾病症状的预防或改善。
术语“患者”可包括人类或非人类患者。
合成卢美哌隆及相关化合物的方法为本领域所知，且包括WO PCT/US08/03340(WO2008/112280)中公开的方法；美国申请序列号10/786,935；美国专利6,548,493、7,238,690、6,552,017、6,713,471、7,183,282、8,309,722、8,779,139、9,315,504、美国RE39680和美国RE39679以及WO 2015/154025，通过引用将其全部内容合并本文作为参考。本发明化合物的盐也可如美国专利6,548,493、7,238,690、6,552,017、6,713,471、7,183,282、8,648,077、9,199,995、9,588,960、U.S.RE39680、U.S.RE39679和WO 2009/114181中类似描述的那样制备，通过引用将其全部内容合并入本文作为参考。
本发明化合物的非对映异构体的分离或纯化可通过本领域已知的常规方法实现，例如柱纯化、制备薄层色谱、制备型HPLC、结晶、研磨、模拟移动床等。
可通过常规化学方法，通过与适当酸反应，从含有碱性部分的母体化合物合成药物上可接受的卢美哌隆盐。通常，此类盐可通过将这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适当酸在水或有机溶剂中或两者的混合物中的反应来制备；通常，优选非水介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
实施本公开所用的剂量当然会有所不同，例如取决于待治疗的特定疾病或病症、所用的特定活性化合物、施用方式和所需治疗。除非另有说明，供施用的活性化合物的量(不论以游离碱或盐形式施用)是指或基于游离形式化合物的量(即，量的计算基于游离形式活性部分的量，在盐形式的情况下不考虑反离子的重量)。
为免生疑问，任何数字范围的公开，例如，“至多X”的量是指包括数字上限X。因此，“至多60mg”的公开是指包括60mg。
实施例1：辅料相容性研究
研究了单甲苯磺酸卢美哌隆与所选辅料的化学相容性。评估的赋形剂为(1)填充剂(硅化微晶纤维素和乳糖一水合物)；(2)崩解剂(羧甲基淀粉钠)；(3)粘合剂(预胶化淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素和共聚维酮)；和(4)衣层聚合物(含PVA的聚乙烯醇基薄膜衣层、二氧化钛和滑石粉)。甲苯磺酸卢美哌隆与每种赋形剂以1∶1的重量比混合，并在(1)混合后立即对混合物进行评估，(2)在25℃和60％相对湿度下老化4、8和12周后，以及(3)在40℃和75％相对湿度下加速老化4、8和12周后。在无辅料的条件下，对甲苯磺酸卢美哌隆进行了比较。评估效价、外观、含水量和有关物质水平。结果发现，与所选辅料无化学不相容性。二元混合物的所有效价测量结果显示甲苯磺酸卢美哌隆水平与对照组相当。在加速老化条件下，对照组和二元混合物的效价都略有下降(4-12周效价为90.9-93.5％)，这被认为是由于甲苯磺酸卢美哌隆的空气氧化所致。加速老化组中的样品水分含量略有增加，吸湿性更强的辅料(如预胶化淀粉)水分含量增加更大。所有分析的二元混合物的有关物质水平都是可接受的。
实施例2：片剂开发方法
根据下表所示的处方制备14mg、28mg和42mg单甲苯磺酸卢美哌隆的速释薄膜包衣片。批次是以数公斤规模制备，每批分三次制备：
成分 14mg批
甲苯磺酸卢美哌隆 7.6wt％
硅化微晶纤维素(SMCC) 60wt％
甘露醇 19wt％
羟丙基纤维素 3wt％
交联羧甲基纤维素钠 3wt％
BHT 0.8wt％
胶态二氧化硅 0.4wt％
硬脂酸镁 1wt％
PVA衣层 4.8wt％
总混物 95wt％
PVA衣层 5wt％
Figure BDA0002940991200000191
对于14mg片剂，将甘露醇、二氧化硅、BHT和甲苯磺酸卢美哌隆在3立方英尺V型搅拌机中混合，并以25rpm混合5分钟。然后添加第一部分微晶纤维素，并将混合物再混合5分钟。混合后的混合物通过Comil品牌的带有圆形叶轮的锥形磨机，使用1.6mm孔径的筛网进行粉碎/筛分。将第二部分纤维素粉碎，然后与粉碎混合物和第三部分纤维素混合，并且以25rpm将混合物混合10分钟。HPMC和交联羧甲基纤维素钠部分通过20目筛网预筛，然后添加到混合的混合物中，并进一步以25rpm混合5分钟。最后，硬脂酸镁部分通过30目筛网预筛，添加到混合的混合物中，并且混合物以25rpm进一步混合3分钟。
用于28mg和42mg片剂的总混合物类似地使用10立方英尺V形混合器制备，以20.5rpm的降低速度操作，混合时间相似。
对于14mg和28/42mg混合物，在停止最终混合时，通过从整个搅拌机中取样来评估共混物均匀性和物理性能(每个V型搅拌机各取样10处)。在每个批次的所有三次运行中，14mg批次的平均混合均匀度约为97％，总混批次的平均混合均匀度约为96％。物理性质，包括粒径分布、堆密度、振实密度和流动性，在每批的三次运行中高度一致。
从每批中，使用商业压片机使用0.2000英寸x 0.4758英寸改良胶囊压痕B工具和锥形模具制备片剂。14mg和28mg片剂的目标重量为250mg，42mg片剂的目标重量为375mg。所有批次均使用强制送料框架进行压片。评估每批的压片参数和压片收率，包括平均片剂重量、硬度、厚度、脆碎度和崩解时间。发现所有参数都是符合的，在批运行之间都是一致的。
然后使用商业多锅实验室包衣系统(使用30英寸的锅)包衣片剂。使用含有20％重量固体的市售水性聚乙烯醇衣层混悬液，使用配备有1.2mm喷嘴的两个防胡须喷枪，每批包衣目标重量为5％重量。将衣层混悬液在不锈钢罐中混合45分钟，然后在使用前至少除气60分钟。目标衣层参数基于制造商指南。包衣工艺是可以接受的。
然后对每批生产的包衣片进行标准溶出度和其他分析测定。使用500mL 0.1N盐酸水溶液作为溶出介质，在标准溶出度研究中测试每批。14mg和42mg片剂的结果(批次平均值)如下表所示。28mg片剂的结果是相当的。
Figure BDA0002940991200000211
实施例3：替代片剂制剂和方法
对于14mg、28mg和42mg片剂，根据以下所示的处方制备替代的无抗氧化剂片剂制剂：
Figure BDA0002940991200000212
14mg和28mg片剂分别包衣12.5mg PVA包衣(片芯重的5wt％)、42mg片剂包衣18.75mg PVA包衣(片芯重的5wt％)。
如上表所示，制备尺寸为14mg、28mg和42mg(游离碱当量；分别相当于20mg、40mg或60mg甲苯磺酸卢美哌隆)的片剂。片剂的制备程序如下(括号中的量是指组合物中所示成分的总量)：
a)将甘露醇(例如50％)加至V型混合器中并混合；
b)甲苯磺酸卢美哌隆(100％)和额外的甘露醇(例如50％)添加到V型混合器中并混合；
c)将SMCC(例如40％)加至V型搅拌机中，并混合；
d)步骤(c)中的预混料在Comil锥形粉碎机中粉碎；额外的SMCC(例如40％)也在Comil中粉碎；
e)步骤(d)中的粉碎物料返回V型混合机并混合；
f)将交联羧甲基纤维素钠(例如，50％)、HPC(例如，50％)和二氧化硅(例如，50％)加至V型混合器中并混合；
g)将硬脂酸镁(例如50％)加至v型混合器中并混合；
h)将步骤(g)中的混合物通过辊压机并粉碎以产生颗粒；
i)将步骤(h)中的颗粒返回到V型混合机，添加额外的交联羧甲基纤维素钠(例如50％)和HPC(例如50％)，并混合混合物；
j)向v型混合机中添加额外的SMCC(例如，20％)并混合；
k)将额外的硬脂酸镁(例如50％)加至v型混合器中并混合；
1)在旋转压片机上将混合物压成片剂；
m)将药片在穿孔的包衣锅中包衣。
将上述处方制备的片剂包装在泡罩包装中，泡罩包装包含PVC/PE/PCTFE膜和20微米铝箔(剥离推送)。使用标准程序测试包装药片的稳定性。试验条件为(1)初始，(2)50℃/环境湿度1-3个月，(3)40℃/75％相对湿度1-3个月，(4)25℃/60％相对湿度1个月。使用反相高效液相色谱法测定片剂中甲苯磺酸卢美哌隆含量以及已知杂质的含量。片剂还需进行标准溶出度试验(在500mL 0.1N盐酸水溶液中溶出)。结果(批次平均数)如下表所示：
Figure BDA0002940991200000231
Figure BDA0002940991200000241
卢美哌隆含量测定数字反映了标示量的准确度，是以标示量(例如，14mg、28mg或42mg)的百分数而非片剂成分的百分比表示。一批片剂的接受，要求该批片剂的平均含量为活性药物标示量的90.0-110.0％。
净有关物质杂质的数字表示成分中所有有关物质杂质在组合物中的百分比(根据HPLC峰面积判断)。括号中提供的是检测到的任何单一杂质的最高百分比。一个批次的接受要求有关物质杂质总量不超过3.0％，单一有关物质杂质不超过0.5％。
可定量R.S.(有关物质)杂质的数字，是与有关物质杂质相关的明显可检出HPLC峰的数量，而括号中数字是高于可定量下限的此类峰的数量。上表中报告的所有条件，无任何单一杂质超过0.5％的接受限值。
在试验条件下，杂质含量的增加、同样地含量测定数据的下降均反映了活性成分的不稳定性。基于所有测定指标的数据证明，根据本发明配制的片剂具有可接受的物理和化学稳定性。
实施例4：替代抗氧化剂
进行了研究以评价抗氧化剂没食子酸丙酯、抗坏血酸、枸橼酸(无水)和焦亚硫酸钠的抗氧化效果。每种抗氧化剂在琥珀闪烁小瓶中以不同重量比与甲苯磺酸卢美哌隆(纯API)混合，或与实施例3的对甲苯磺酸盐片剂制剂最终混合物(未压成片剂)混合。此外，作为对照，一个小瓶装有甲苯磺酸卢美哌隆原料药，另一个小瓶装有甲苯磺酸卢美哌隆片剂制剂最终混合物(42mmg规格)。然后将所有小瓶在60℃下储存2周、4周或8周，然后测试小瓶内容物的物理外观、HPLC效价和HPLC杂质(有关物质/降解产物)。这些样本的试验结果可总结如下：
Figure BDA0002940991200000251
Figure BDA0002940991200000261
下表提供了8周的研究结果：
Figure BDA0002940991200000262
研究结果总结如下：
a.两个对照组在8周内均保持类白色粉末，尽管纯API在8周时形成了一些颗粒。纯API在8周时保持完全效价(99.7％)，而混合物(不含抗氧化剂)在8周时效价从100.0％下降到95.7％。
b.抗坏血酸是唯一一种在8周时保持完全物理稳定性(外观不变)的抗氧化剂，它对甲苯磺酸卢美哌隆API和混合物处方都有效。焦亚硫酸钠与API混合后8周基本没有变化(形成一些颗粒)，但与混合物混合后粉末变为灰色。
c.抗坏血酸与API混合后保留了完整的化学效价，但其他抗氧化剂导致API的纯效价下降(从99.7％降至95.5-98.6％)。
d.在两种重量比下，与混合物混合的抗坏血酸保留了＞95.7％的效价，枸橼酸也是如此，但是与混合物混合的其他抗氧化剂在8周时效价＜95.7％(因此比不含抗氧化剂的混合物的效价小)。另外，对于抗坏血酸和枸橼酸二者与混合物混合，8周后，已知和已知的有关物质杂质与单独的混合物相当或更好。
总的来说，研究表明抗坏血酸是维持片剂制剂混合物中甲苯磺酸卢美哌隆的物理和化学稳定性的优选的抗氧化剂。

Claims (21)

1.固体口服剂型，其包含游离或药学上可接受的盐形式的卢美哌隆(例如，甲苯磺酸盐形式)：
Figure FDA0002940991190000011
任选地其中所述剂型为速释剂型。
2.权利要求1的剂型，其中所述剂型包含游离碱形式的卢美哌隆(例如，游离碱固体无定形分散物形式)。
3.权利要求1的剂型，其中所述剂型包含的卢美哌隆为药学上可接受的盐或共晶形式。
4.权利要求3的剂型，其中所述剂型包含甲苯磺酸盐形式的卢美哌隆，例如，单甲苯磺酸盐形式、二甲苯磺酸盐形式和三甲苯磺酸盐形式中的一种或多种。
5.权利要求3或4的剂型，其中所述剂型包含单甲苯磺酸盐形式的卢美哌隆和二甲苯磺酸盐形式的卢美哌隆的组合。
6.权利要求3的剂型，其中所述剂型包含单甲苯磺酸盐形式的卢美哌隆。
7.权利要求6的剂型，其中所述单甲苯磺酸卢美哌隆是固体无定形形式。
8.权利要求6的剂型，其中所述单甲苯磺酸卢美哌隆是固体结晶形式。
9.权利要求8的剂型，其中所述单甲苯磺酸卢美哌隆是固体结晶形式，且所述结晶呈现X射线粉末衍射图案，所述X射线粉末衍射图案包含至少两个选自以下2θ值的峰：5.68°、12.11°、16.04°、17.03°、18.16°、19.00°、21.67°、22.55°、23.48°及24.30°，所述峰值中的每一个±0.2°，例如，其中X射线粉末衍射数据在使用带有镍过滤器的铜阳极操作的衍射仪上收集。
10.权利要求3至9中任一项的剂型，其中所述剂型进一步包含甲苯磺酸，例如，相对于单甲苯磺酸卢美哌隆以约1∶1至1∶2的摩尔比，例如，1∶1至1∶1.5摩尔比，或1∶1至1∶2摩尔比，或约1∶1摩尔比。
11.权利要求1-10中任一项的剂型，其中所述剂型包含游离和/或药学上可接受的盐形式的卢美哌隆，其总单位量相当于0.01-120mg卢美哌隆游离碱，例如，0.01-100mg、0.01-75mg、0.01-50mg、0.01-30mg、0.01-20mg、0.1-20mg、5-20mg，10-20mg、10-30mg、20-30mg、20-50mg、30mg-50mg、50-100mg、1-75mg、或1-60mg、或1-40mg、或1-20mg、1-10mg、25-35mg、或35-45mg、或约6mg、或14mg、或约28mg、或约42mg。
12.权利要求1至11中任一项的剂型，其进一步包含一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体(即赋形剂)。
13.权利要求12的剂型，其中所述一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体包含(a)稀释剂/填充剂(例如，纤维素或微晶纤维素(例如，硅化微晶纤维素))、甘露醇、乳糖一水合物、磷酸二钙或异麦芽糖醇)，(b)粘合剂(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、共聚维酮)，(c)崩解剂(例如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠)，(d)润滑剂(例如硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯)，(e)助流剂(例如二氧化硅或滑石粉)，(f)泡腾剂，(g)聚合物，(h)增塑剂，(i)干燥剂(dryingagent)或干燥剂(desiccant)，(j)保湿剂(如多元醇)，(k)润湿剂，(1)抗氧化剂(如BHT、枸橼酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸或焦亚硫酸钠)，(m)增稠剂(如胶凝剂)，(n)表面活性剂，(o)缓冲剂，(p)甜味剂或矫味剂，以及(q)染料或着色剂中的一种或多种。
14.权利要求1至13中任一项的剂型，其中所述剂型包含或由以下成分组成：(a)甲苯磺酸卢美哌隆(例如，单甲苯磺酸盐)、乳糖一水合物、淀粉(例如，预胶化淀粉)、纤维素(例如，微晶纤维素，任选硅化微晶纤维素)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)，共聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、羧甲基淀粉钠、矫味剂和/或色素和/或抗氧化剂，或(b)甲苯磺酸卢美哌隆(例如单甲苯磺酸盐)、纤维素(例如微晶纤维素，任选硅化微晶纤维素)、羟丙基纤维素(HPC)、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)；二氧化硅(例如，胶态二氧化硅)、硬脂酸镁、矫味剂和/或着色剂和/或抗氧化剂。
15.权利要求1至14中任一项的剂型，其中所述剂型包含一层或多层表面衣层，例如聚合物表面衣层(例如，包含聚乙烯醇)，任选地其中所述剂型包含1-10％重量的聚合物表面衣层。
16.权利要求1至15中任一项的剂型，其中所述剂型为片剂，例如球形(例如，圆形)或近似球形(例如，卵圆形或椭圆形)片剂，或是囊形片，例如胶囊形片剂。
17.权利要求1至16中任一项的剂型，其中所述卢美哌隆(a)平均粒径为1-200μm，例如1-150μm、1-100μm、1-50μm、1-25μm、1-15μm、1-10μm、5-10μm或1-5μm；和/或(b)D90≤100μm、≤50μm、≤25μm、≤15μm或≤10μm；和/或(c)D10≤50μm、≤25μm、≤15μm、≤10μm或≤5μm。
18.权利要求1至17中任一项的剂型，其中所述剂型被配制成用于口服(胃肠)施用。
19.权利要求1至18中任一项的剂型，其中所述卢美哌隆与有效量的另外的治疗剂组合(例如固定组合)。
20.根据权利要求1至19中任一项的剂型的制造方法，其中所述方法包含以下步骤：
(a)将游离或药学上可接受的盐形式(例如，甲苯磺酸盐形式)的卢美哌隆与至少一种稀释剂或载体(例如，与填充剂，例如甘露醇)合并；
(b)混合和/或粉碎和/或造粒(例如，干法造粒)得到的混合物；
(c)任选地过滤(例如，筛分)所得的混合物，例如，以获得均匀的粒径；
(d)添加至少一种其它稀释剂或载体(例如崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)、或助流剂(例如滑石粉)、或润滑剂(例如硬脂酸镁)或其组合)；
(e)混合和/或粉碎和/或造粒(例如，干法造粒)所得混合物；
(f)任选地过滤(例如筛分)所得混合物，例如，以获得均匀的粒径；
(g)将混合物压制成剂型；并
(h)任选地向剂型涂布一层或多层衣层。
21.用于治疗或预防涉及5-HT2A受体、5-羟色胺转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号通路或由其介导的疾病或障碍的方法，包括向需要的患者施用权利要求1至19中任一项的固体剂型。
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