TW202220648A - 包含芬谷司他(venglustat)之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本揭露涉及醫藥組合物，包括劑型，如片劑或膠囊，所述醫藥組合物包含呈游離鹼或醫藥上可接受的鹽形式的芬谷司他(venglustat)、稀釋劑/填充劑和潤滑劑，任選地與一種或多種另外的治療劑組合，其製造方法，以及用於治療或預防疾病的方法。

Description

包含芬谷司他(VENGLUSTAT)之醫藥組合物
本揭露涉及醫藥組合物，包括劑型，如片劑或膠囊，所述醫藥組合物包含呈游離鹼或醫藥上可接受的鹽形式的芬谷司他(venglustat)，任選地與一種或多種另外的治療劑組合，其製造方法，以及用於治療或預防疾病的方法。
奎寧環化合物如芬谷司他具有作為葡萄糖神經醯胺合酶(GCS)抑制劑的活性。這些化合物已被公開為通常可用於治療溶酶體貯積症如法布裡病、戈謝病和尼曼-匹克病。參見例如WO 2012/129084和U.S.2016/0361301。其他可以使用GCS抑制來治療的疾病是多囊腎病尤其是常染色體顯性多囊腎病或ADPKD(例如WO 2014/152215)、蛋白病如阿爾茨海默病和帕金森病(例如WO 2016/145046)、以及纖毛病如巴爾得-別德爾症候群(BBS)和朱伯特症候群(例如PCT/US2020/016588，公開為WO 2020/163337)。
例如，戈謝病(GD)是一種罕見的常染色體隱性溶酶體貯積症。GD患者的GBA1基因發生突變，所述基因編碼葡糖神經醯胺酶(GC)，也稱為β-葡糖腦苷脂酶。這種酶負責將鞘糖脂分解成它們的組分，如將葡糖神經醯胺(GLC；也稱為葡糖腦苷脂)分解為葡萄糖和神經醯胺。單核細胞和巨噬細胞具有特別高含量的含GLC溶酶體，並且在GD患者中，這些細胞變大並積累毒性濃度的GLC。這些所謂的“戈謝細胞”在幾個器官中積累，包括骨、骨髓、脾、肝、肺和腦。對於全身，這會導致脾腫大、肝腫大、貧血、血小板減少症、白細胞減少症、骨質減少、骨壞死和其他病理異常。
1型戈謝病(GD-1)，為非神經元病性GD，是最常見的形式，診斷時的中位年齡為28歲，並且患者的期望壽命輕度減少。在GD-1中，GC酶保留了一些功能，並且不會使神經系統受累。2型GD是急性神經元病性GD，在嬰兒期診斷出，它造成嚴重的神經系統受累，並且患者通常在出生後兩年內死亡。與GD-1相比，2型患者的GC酶功能受損更嚴重。3型GD是慢性神經元病性GD，可在兒童期診斷出，它逐漸使神經系統受累惡化，並且患者的期望壽命通常不超過30年。GD-3的症狀包括脾臟和肝臟異常、疲勞、出血、癲癇和核上性凝視麻痹。在病程期間，GD-3患者的神經病學表現逐漸發展。
目前對GD-1和GD-3的治療限於使用伊米苷酶、維拉苷酶或他立苷酶的重組酶替代療法(ERT)，以及使用米魯司他或依魯司他的底物減少療法(SRT)。伊米苷酶是目前領先的治療方案，是一種重組人GC形式，在中國倉鼠卵巢細胞中製得，並且該藥物每1-2周緩慢靜脈注射一次(通常經1-2小時)。它從1998年起就在美國上市了。維拉苷酶是另一種重組人GC類似物，其在纖維肉瘤細胞系中製得，並且它在2010年獲得FDA批准。他立苷酶與之類似，它是用基因修飾的胡蘿蔔植物根細胞製得的，並且自2012年起已獲得批准。這些治療都需要在醫院或其他醫療機構以靜脈內(IV)投予，並且重組酶不能穿過血腦障壁，並且因此不能治療GD的神經症狀。因此，雖然這些ERT方案已證明對GD-1患者的治療有效，但在GD-3患者中，它們僅對治療該疾病的非神經症狀有效。
基質減少療法是治療GD的一種替代方法。這種療法的目的是通過抑制負責合成GLC的酶來減少GLC的積累。葡糖神經醯胺合酶(GCS)，又稱UDP-葡萄糖神經醯胺合酶，是催化神經醯胺的初始糖基化步驟形成葡糖神經醯胺的酶。
芬谷司他是(S)-2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙烷-2-基氨基甲酸奎寧環-3-基酯，其具以下結構：
Figure 110127154-A0202-12-0003-1
然而，這些衰竭性疾病仍然迫切需要一種可口服的藥物配製品來治療。
本揭露提供了口服醫藥組合物(包括劑型)，其包含如與一種或多種醫藥上可接受的賦形劑組合的呈游離鹼或醫藥上可接受的鹽形式的芬谷司他。在一些實施例中，所述劑型是片劑。在其他實施例中，所述劑型是膠囊。在一些實施例中，所述劑型還包括一種或多種另外的治療劑。這些組合物可用於治療或預防與功能失調性神經鞘脂貯積和處理有關的各種疾病和障礙。
圖1顯示了通過Stylcam壓實模擬器(配備7mm衝床)對從本文所述組合物通過直接壓製形成片劑過程中的壓片力和推片力特徵的評估結果。
本揭露提供了一種為口服投予配製的芬谷司他，其特別用於患有包括法布裡病、戈謝病、帕金森病、和多囊腎病在內的疾病的患者。芬谷司他的適用患者包括有運動功能障礙的兒童以及成人。雖然大多數需要芬谷司他的患者會通過吞咽(使用或不使用液體)來服用固體口服劑型，但一些需要芬谷司他的患者在吞咽傳統口服劑型時存在困難。因此，本揭露提供了安全並且適合用於兒童和吞咽困難患者的口服劑型，包括咀嚼片和口腔崩解片。特別地，根據本發明的一些片劑可以由大多數患者整片吞咽，但也可以由咀嚼困難的患者咀嚼(與必須咀嚼才能有效吸收的許多咀嚼片形成對比)。根據本揭露的配製品 滿足下列要求：良好的物理和化學穩定性(即成分之間的相容性)，適合直接壓成片劑，符合美國FDA的咀嚼性、適口性、快速崩解性、適當的抗破碎性、和適當的易碎性要求。因為有吞咽困難的患者可能更喜歡咀嚼片劑，所以所述片劑被較佳針對關於味道、口感、和硬度的有效咀嚼性而配製。較佳地，咀嚼片的咀嚼困難指數小於0.6Nm，其被此類患者群體(包括運動異常的兒科患者和成人患者)認為滿意。此外，根據本揭露的組合物提供了可接受的味道和口感、咀嚼可接受的硬度和易碎性，同時也為有效製造保留了可接受的物理特性(如避免對加工機械的粘附性)以及為立即藥物遞送保留了快速水性溶出。
芬谷司他是一種包含奎寧環的三級胺化合物。由於受約束環系統的幾何形狀，奎寧環中的環氮的反應性相對較高。這樣的一個結果是奎寧環經歷相對容易的N氧化形成化合物A：
Figure 110127154-A0202-12-0004-37
 這種降解產物的逐漸形成使芬谷司他口服劑型的配製變得困難，因為在API的形成及其被包含於最終劑型期間以及在產生的劑型的儲存期間，必須為芬谷司他提供足夠惰性的環境，以使得這種N氧化物化合物的形成最小化。
本揭露提供一種口服醫藥組合物(組合物1)，其包含呈游離鹼或醫藥上可接受的鹽形式(例如蘋果酸鹽的形式)的芬谷司他：
Figure 110127154-A0202-12-0004-6
 稀釋劑/填充劑(例如纖維素或微晶纖維素、甘露醇或乳糖)、和潤滑劑(例如硬脂酸鎂或硬脂醯富馬酸鈉)。例如，組合物1可以如下：
1.1.組合物1，其中所述組合物包含呈游離鹼形式的芬谷司他；
1.2.組合物1，其中所述組合物包含呈醫藥上可接受的鹽形式的芬谷司他；
1.3.組合物1.2，其中所述組合物包含呈酸加成鹽形式的芬谷司他；
1.4.組合物1.3，其中所述酸加成鹽形式是選自以下的鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、羥基琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、和雙羥萘酸鹽；
1.5.組合物1.4，其中所述酸加成鹽形式選自鹽酸鹽、羥基琥珀酸鹽(例如2-羥基琥珀酸鹽)、和蘋果酸鹽；
1.6.組合物1或1.1-1.5中的任一項，其中所述組合物包含呈水合物、溶劑合物和/或多晶型物(如無水多晶型物)形式的芬谷司他；
1.7.組合物1.1-1.6中的任一項，其中所述芬谷司他係呈固體晶體形式(例如芬谷司他的蘋果酸鹽晶型A)；
1.8.組合物1.1-1.6中的任一項，其中所述芬谷司他係呈固體非晶質形式；
1.9.組合物1，或1.1-1.8中的任一項，其中所述組合物是用於形成口服劑型的散裝固體(如粉末)；
1.10.組合物1，或1.1-1.8中的任一項，其中所述組合物是成品劑型，例如膠囊(例如硬膠囊)或片劑(例如咀嚼片、口腔崩解片、分散片或經典片劑或囊片)，任選地其中所述成品劑型包含約2mg至約30mg的芬谷司他(以游離鹼當量測量)，例如約4mg至約20mg、約8mg至約12mg、或約4mg、或約6mg、或約8mg、或約12mg、或約15mg的芬谷司他(以游離鹼當量測量)；
1.11.組合物1.10，其中所述劑型是經典片劑(例如用於吞服)、咀嚼片、口腔崩解片、或分散片；
1.12.組合物1，或1.1-1.11中的任一項，其中所述組合物還包含一種或多種另外的醫藥上可接受的賦形劑；
1.13.組合物1.12，其中所述一種或多種另外的醫藥上可接受的賦形劑包括以下中的一種或多種：稀釋劑/填充劑(例如纖維素或微晶纖維素、甘露醇或乳糖)、粘合劑(例如聚維酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素(如低取代羥丙基纖維素)、或羥丙基甲基纖維素)、崩解劑(例如交聯聚維酮、羧甲澱粉鈉、或交聯羧甲纖維素鈉)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂或硬脂醯富馬酸鈉)、助流劑(例如二氧化矽或滑石粉)、甜味劑(例如三氯蔗糖、乙醯磺胺酸鉀、阿斯巴甜、糖精(saccharine)、紐甜(neotame)、或愛德萬甜(advantame))、調味劑(例如杏味劑)以及染料或著色劑；例如，其中所述一種或多種另外的醫藥上可接受的賦形劑包括以下中的一種或多種：粘合劑、崩解劑、助流劑、甜味劑、調味劑、以及染料或著色劑；
1.14.組合物1.12或1.13，其中所述一種或多種醫藥上可接受的賦形劑包括一種或多種親水水溶性聚合物或水溶脹性聚合物；
1.15.組合物1.14，其中所述聚合物選自天然或改性纖維素聚合物、或其任何混合物；
1.16.組合物1，或1.1-1.15中的任一項，其中所述組合物包含以下或由以下組成：(a)芬谷司他(例如蘋果酸芬谷司他)，(b)甘露醇和/或纖維素稀釋劑/填充劑(例如微晶纖維素)，(c)硬脂酸鎂和/或硬脂醯富馬酸鈉潤滑劑，(d)交聯羧甲纖維素鈉和/或交聯聚維酮崩解劑，(e)聚維酮、乙基纖維素、和/或羥丙基纖維素粘合劑(例如低取代羥丙基纖維素)，(f)二氧化矽助流劑(例如膠態二氧化矽和/或無水二氧化矽)以及(g)調味劑、甜味劑和/或色素；
1.17.組合物1.10，或附屬於其的情況下的1.12-1.15中的任一項，其中所述組合物是膠囊(例如硬殼膠囊)，其包含以下或由以下組成：(a)芬谷司他(例如蘋果酸芬谷司他)，(b)纖維素稀釋劑/填充劑(例如微晶纖維素)，(c)硬脂酸鎂潤滑劑，(d)交聯羧甲纖維素鈉崩解劑，(e)二氧化矽助流劑(例如膠態二氧化 矽和/或無水二氧化矽)，(f)調味劑、甜味劑、和/或色素(例如在膠囊殼中的二氧化鈦和/或二氧化鐵紅)，以及(g)膠囊殼(例如明膠殼)；
1.18.組合物1.10，或附屬於其的情況下的1.12-1.15中的任一項，其中所述組合物是片劑(例如，咀嚼片、口腔崩解片、分散片、或經典片劑或囊片)，其包含以下或由以下組成：(a)芬谷司他(例如蘋果酸芬谷司他)，(b)甘露醇和/或纖維素稀釋劑/填充劑(例如微晶纖維素)，(c)硬脂酸鎂和/或硬脂醯富馬酸鈉潤滑劑，(d)交聯羧甲纖維素鈉和/或交聯聚維酮崩解劑，(e)聚維酮、乙基纖維素、和/或羥丙基纖維素粘合劑(例如低取代羥丙基纖維素)，(f)二氧化矽助流劑(例如膠態二氧化矽和/或無水二氧化矽)以及(g)調味劑、甜味劑和/或色素；
1.19.組合物1.18，其中所述組合物是片劑(例如咀嚼片、口腔崩解片、分散片、或經典片劑或囊片)，其包含以下或由以下組成：(a)芬谷司他(例如蘋果酸芬谷司他)，(b)甘露醇稀釋劑/填充劑，(c)硬脂酸鎂和硬脂醯富馬酸鈉潤滑劑，(d)交聯聚維酮崩解劑，(e)羥丙基纖維素粘合劑(例如低取代羥丙基纖維素)，(f)無水膠態二氧化矽助流劑，以及(g)調味劑、甜味劑和/或色素；
1.20.組合物1.12-1.19中的任一項，其中每種所述稀釋劑/填充劑、所述潤滑劑、以及所述另外的醫藥上可接受的賦形劑中的任何一種或多種存在的量為按重量計占所述組合物的0.01%-80%，例如0.1%-60%、或0.1%-40%、或0.1%-30%、0.01%-15%、或0.01%-10%、或0.1%-20%、或0.1%-15%、或0.1%-10%、或0.5%-10%、或0.5%-5%、或1%-5%、或2.5%-5%、或1%-3%、或0.1%-1%；
1.21.組合物1.12-1.20中的任一項，其中所述組合物包含：(a)以游離鹼當量測量的按重量計3%-20%，例如5%-15%、或4%-8%、或10%-20%、或7.5%-12.5%、或約4%、或約10%、或約15%的芬谷司他(例如蘋果酸芬谷司他)；(b)按重量計60%-95%，例如60%-70%或70%-80%、或65%-75%、或65%-70%、或約68%的一種或多種稀釋劑/一種或多種填充劑；(c)按重量計0.5%-5%，例如1%-5%、或2%-4%、或2%-3%、或約3%的一種或多種潤滑劑；(d)按重量計2%-15%，例如4%-12%、或6%-10%、或7%-9%、或約8%的一種或多種崩解劑；(e)按重量計0-12%， 例如2%-10%、或2%-8%、或3%-7%、或4%-6%、或約5%的一種或多種粘合劑；(f)按重量計0-5%，例如0.15%-4%、或1%-3%、或1%-2%、或約1%的一種或多種助流劑；以及(g)按重量計0-2%的一種或多種調味劑，按重量計0-2%的一種或多種甜味劑，和/或按重量計0-2%的一種或多種色素，例如一種或多種調味劑、一種或多種甜味劑和/或一種或多種色素中每一種約1%；
1.22.組合物1.12-1.20中的任一項，其中所述組合物包含：(a)以游離鹼當量測量的按重量計3%-20%的芬谷司他(例如蘋果酸芬谷司他)；(b)按重量計60%-90%，例如60%-70%的一種或多種稀釋劑/一種或多種填充劑；(c)按重量計0.5%-6%，例如2%-4%的一種或多種潤滑劑；(d)按重量計2%-15%，例如6%-10%的一種或多種崩解劑；(e)按重量計1%-12%，例如2%-6%的一種或多種粘合劑；(f)按重量計0-5%，例如0.5%-1.5%的一種或多種助流劑；以及(g)按重量計0-2%的一種或多種調味劑，按重量計0-2%的一種或多種甜味劑和/或按重量計0-2%的一種或多種色素，例如一種或多種調味劑、一種或多種甜味劑和/或一種或多種色素中每一種約1%；
1.23.組合物1.1-1.16或1.18-1.22中的任一項，其中所述組合物是片劑，其包含芬谷司他(例如蘋果酸芬谷司他)、所述稀釋劑/填充劑、所述潤滑劑、以及所述一種或多種另外的醫藥上可接受的賦形劑的混合物；
1.24.組合物1.23，其中所述片劑是通過將芬谷司他(例如蘋果酸芬谷司他)、所述稀釋劑/填充劑、所述潤滑劑、和所述一種或多種另外的醫藥上可接受的賦形劑的混合物直接壓製形成的；
1.25.組合物1.23或1.24中的任一項，其中所述組合物包含以下或由以下組成：(a)以游離鹼當量測量的按重量計7.5%-12.5%的芬谷司他(例如蘋果酸芬谷司他)；(b)按重量計60%-90%，例如60%-70%的甘露醇；(c)按重量計0.5%-6%，例如2%-4%，的硬脂醯富馬酸鈉和硬脂酸鎂；(d)按重量計2%-15%，例如6%-10%的交聯聚維酮；(e)按重量計1%-12%，例如2%-6%的羥丙基纖維素(例如低取代的)；(f)按重量計0-5%，例如0.5%-1.5%的無水膠態二氧化矽；以及(g)按重量 計0-2%的一種或多種調味劑，按重量計0-2%的一種或多種甜味劑和/或按重量計0-2%的一種或多種色素，例如一種或多種調味劑、一種或多種甜味劑和/或一種或多種色素中每一種約1%；
1.26.組合物1.25，其中所述組合物包含以下或由以下組成：(a)蘋果酸芬谷司他，量為按重量計約9%-11%的芬谷司他游離鹼當量；(b)按重量計60%-75%，例如65%-70%，的甘露醇；(c)按重量計1.5%-3%，例如2%-3%的硬脂醯富馬酸鈉，以及0.1%-3%例如0.1%-1%或0.25%-1%的硬脂酸鎂；(d)按重量計3%-15%，例如7%-9%的交聯聚維酮；(e)按重量計2%-8%，例如4%-6%的羥丙基纖維素(例如低取代的)；(f)按重量計0.1%-3%，例如0.5%-1.5%的無水膠態二氧化矽；(g)按重量計0.5%-1.5%的調味劑；以及(h)按重量計0-2%的甜味劑；
1.27.組合物1.12-1.17或1.20-1.22中的任一項，其中所述組合物是硬殼膠囊，例如，其中所述膠囊包含芬谷司他(例如蘋果酸芬谷司他)和所述任何一種或多種醫藥上可接受的賦形劑的混合物，並且所述芬谷司他和所述一種或多種醫藥上可接受的賦形劑(例如其他稀釋劑/載體)作為顆粒或小丸、或粉末被包含，所述顆粒、小丸或粉末包含在所述膠囊的殼內；
1.28.任何前述的組合物，其中所述芬谷司他按以下存在：(a)5-150μm，例如5-120μm、5-100μm、10-100μm、15-85μm、20-60μm或30-40μm的平均粒徑；和/或(b)120μm或更小，例如50-100μm、70-90μm或60-80μm的D90；和/或(c)30μm或更小，例如10-25μm、10-20μm或更小、或11-14μm的D10；
1.29.任何前述的組合物，其中所述組合物還包含有效量的一種或多種另外的治療劑；
1.30.組合物1.29，其中所述另外的治療劑是GCS抑制劑；
1.31.組合物1.29，其中所述另外的治療劑是米魯司他、依魯司他、或米加司他；
1.32.任何前述的組合物，其中將所述組合物的成分使用乾式共混方法(例如，用於片劑)或乾式製粒方法(例如，用於膠囊，如通過滾壓)混合；
1.33.任何前述組合物，其中旨在將所述組合物按照每日一次、或每日兩次、或每日三次、或每隔一天一次、或每隔兩天一次進行投予；
1.34.任何前述組合物，其中所述組合物被包裝於泡罩包裝(例如推落式包裝)內，例如由任何合適材料(例如鋁箔、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚三氟氯乙烯、環烯烴共聚物、聚乙烯、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、或其組合)製成的泡罩包裝；
1.35.任何前述組合物，其中所述組合物被包裝於由鋁箔製成的泡罩包裝內；
1.36.任何前述組合物，其中所述組合物被配製用於立即釋放；
1.37.任何前述組合物，其中所述組合物在15分鐘內如在pH 1.2(HCl)、pH 4.5(醋酸緩衝液)或pH 6.8(磷酸鹽緩衝液)溶出介質中提供至少80%的溶出度(例如使用FDA和/或EMEA立即釋放型固體口服劑型試驗指南)，例如85%-100%的溶出度、或95%-100%的溶出度；
1.38.任何前述組合物，其中所述組合物在5分鐘內如在pH 1.2(HCl)、pH 4.5(醋酸緩衝液)或pH 6.8(磷酸鹽緩衝液)溶出介質中提供至少70%的溶出度(例如使用FDA和/或EMEA立即釋放型固體口服劑型試驗指南)，例如75%-100%的溶出度、或85%-100%的溶出度、或95%-100%的溶出度；
1.39.任何前述組合物，其中所述組合物是適合兒科使用的劑型(例如包含以游離鹼當量計的約4-6mg的芬谷司他(例如蘋果酸芬谷司他))，如長度、寬度、或直徑<8mm的片劑(例如，長度、寬度或直徑是3-7mm，或寬度或直徑是3-5mm，或寬度是3-4mm)；
1.40.任何前述組合物，其中所述組合物包含按重量計小於或等於0.50%的化合物A(例如如通過HPLC或UPLC測量的)，例如按重量計小於或等於0.20%或按重量計小於或等於0.10%的化合物A；
1.41.任何前述組合物，其中所述組合物包含按重量計0.001%-0.10%、或按重量計0.01%-0.10%的化合物A(例如藉由HPLC或UPLC測量)；
1.42.任何前述組合物，其中所述組合物包含未指定的降解產物，所述未指定的降解產物的量單獨地是按重量計不超過0.20%(例如藉由HPLC或UPLC測量)，例如所述量單獨地是按重量計不超過0.10%；
1.43.任何前述組合物，其中所述組合物包括合起來按重量計不超過1.5%的總降解產物(包括化合物A)。
1.44.任何前述組合物，其中例如基於HPLC或UPLC測定以監測化合物A和未指定的降解產物的形成，所述組合物在至少6個月、或12個月、或18個月、24個月、或36個月的時間段內是化學和/或物理穩定的。
1.45.根據組合物1.44的組合物，其中所述組合物包含按重量計小於或等於0.50%，如按重量計小於或等於0.20%、或按重量計小於或等於0.10%的化合物A(例如藉由HPLC或UPLC測量的)，其持續至少6個月、或12個月、或18個月、24個月、或36個月(例如當在30℃和65%相對濕度下儲存時)的時間段；
1.46.任何前述組合物，但組合物1.17或1.27除外，其中所述組合物是咀嚼片(例如，咀嚼困難指數小於0.6Nm、或小於0.5Nm、或小於0.4Nm、或小於0.2Nm的片劑)，例如，如Gupta等人，“An index for evaluating difficulty of Chewing Index for chewable tablets”Drug Develop.& Indus.Pharmacy,41：2,239-243(2015)中所述，任選地，其中所述咀嚼片也可以整片吞服(例如，如對於經典片劑)；
1.47.組合物1.46，其中所述組合物是咀嚼片，其具有以游離鹼當量計的約4mg或約6mg芬谷司他(例如蘋果酸芬谷司他)以及小於0.2Nm的咀嚼困難指數；或
1.48.組合物1.46，其中所述組合物是咀嚼片，其包含以游離鹼當量計的約15mg芬谷司他(例如蘋果酸芬谷司他)以及小於0.5Nm的咀嚼困難指數。
在一些實施例中，粘合劑可包括以下中的一種或多種：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)、交聯聚乙烯吡咯啶酮(交聯聚維酮)、聚乙烯醇、阿拉伯膠粉、明膠、普魯蘭多糖、及相似物。
在一些實施例中，崩解劑可包括以下中的一種或多種：羧甲纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮(交聯聚維酮)、羥丙基纖維素、瓊脂粉、及相似物。
在一些實施例中，本揭露的醫藥組合物還包含適當量的調味劑、潤滑劑、染色劑等，或通常用於製備蓋侖配製品(galenic formulation)的各種添加劑。對於膠囊劑型，此類添加劑中的任一種都可包含在膠囊殼中，或膠囊內，或二者。如果包含在膠囊中，此類添加劑可併入包含所述芬谷司他的顆粒、小丸、或粉末材料中，或者此類添加劑可包含在與包含芬谷司他的顆粒、小丸或粉末分開的顆粒、小丸或粉末材料中。
在一些實施例中，潤滑劑可包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂醯富馬酸鈉、或相似物。在一些實施例中，染色劑可包括食品色素，如食品黃5號、食品紅2號、食品藍2號、食品色澱、二氧化鈦、三氧化二鐵、或相似物。
片劑可以是圓形、正方形、長方形、球形、橢圓形、扁圓形、卵形或任何其他合適的形狀，包括膠囊狀(即，囊片)。可以任選地為了便於切割對片劑進行刻痕，並且可以任選地對片劑進行雕刻。
硬殼膠囊是兩片由固體材料製成的凝膠包封。所述膠囊殼由兩個一半的膠囊殼組成，即外部的一半和內部的一半，當連接和密封時，這兩個一半為包含於其中的固體材料形成安全的外殼。膠囊內的活性藥物成分，例如芬谷司他，可以作為粉末被包含，或者作為一個或多個顆粒或小丸被包含。此類顆粒或小丸可以通過任何合適的手段製造，包括滾壓。
當作為活性藥物成分(API)被包裝時，本揭露的組合物通常作為粉末(細或粗)提供，並包裝在無菌容器如袋或桶內。
在一些實施例中，染色劑可用於使產品外觀均勻和/或保護任何對光敏感的成分。合適的染色劑包括美國食品和藥物管理局批准的所有顏料、染料和色澱(例如，FD&C著色劑)，包括但不限於FD&C黃6號、FD&C藍1號、FD&C 紅3號、黑氧化鐵、紅氧化鐵、二氧化鈦或其任何組合。對於膠囊，染色劑可被包含在膠囊殼內、膠囊填充物內、或二者內。
在一些實施例中，甜味劑可用於掩蓋不舒適的味道或實現所需的味道。甜味劑的例子是葡萄糖、山梨醇、甘油、三氯蔗糖、乙醯磺胺酸鉀、阿斯巴甜、紐甜、愛德萬甜、糖精、和新橙皮苷二氫查爾酮。可通過添加一種或多種調味物質進一步優化味道。合適的調味物質是水果調味劑，如櫻桃、覆盆子、黑醋栗、檸檬、杏、或草莓調味劑或其他調味劑，如甘草、茴芹、薄荷、焦糖、和蜜餞百果(tutti frutti)。
本揭露的組合物可以通過以下方法製備：使用機器如滾壓機將呈游離鹼或醫藥上可接受的鹽形式的芬谷司他，和一種或多種醫藥上可接受的賦形劑(例如粘合劑(可進一步包含崩解劑))進行乾法製粒；將崩解劑(可進一步包含潤滑劑)與顆粒共混；並且然後進行膠囊化以形成膠囊或壓製以形成片劑。
合適的芬谷司他形式包括游離鹼形式(包括其非晶質固體分散體)，醫藥上可接受的鹽形式(包括其晶體形式)，以及醫藥上可接受的共晶體形式。除非另有說明，否則術語“醫藥上可接受的鹽”包括芬谷司他與任何醫藥上可接受的酸(如布朗斯台德酸)以所述酸的結構允許的任何莫耳比的酸加成鹽。在一些實施例中，所述鹽是結晶固體(例如鹽晶體)。在一種實施例中，芬谷司他的結晶鹽形式是如在例如US 2016/0039805中揭露(其所述內容特此通過引用以其整體併入)的，特別參考該文件的段落[0005]至[0010]和圖1的蘋果酸鹽晶型A。
在第二態樣，本揭露提供了用於製造組合物1，或1.1-1.48中的任一項的方法(方法1)，其中所述方法包括以下步驟：
(a)篩分每種成分(例如，分別地)；
(b)將呈游離鹼或醫藥上可接受的鹽形式(例如蘋果酸鹽形式)的芬谷司他與稀釋劑/填充劑(例如甘露醇)進行組合，並且任選地與助流劑(例如二氧化矽)、潤滑劑(例如硬脂醯富馬酸鈉)、任何色素或調味劑、或任何其他賦形劑、或其組合相組合；
(c)將產生的混合物進行共混和/或研磨和/或粒化(例如乾法製粒)；
(d)任選地過濾(例如篩選)產生的混合物；
(e)向混合物中添加至少一種其他稀釋劑或載體，如另外的稀釋劑/填充劑(例如甘露醇)、崩解劑(例如交聯聚維酮)、粘合劑(例如羥丙基纖維素)、潤滑劑(例如硬脂醯富馬酸鈉)、或任何其他賦形劑、或其組合，其中，如果在步驟(b)中沒有將潤滑劑(例如硬脂醯富馬酸鈉)與芬谷司他和稀釋劑/填充劑組合，則向混合物中添加潤滑劑(例如硬脂酸鎂)；
(f)將產生的混合物進行共混和/或研磨和/或粒化(例如乾法製粒)；
(g)任選地過濾(例如篩選)產生的混合物；
(h)添加潤滑劑(例如硬脂酸鎂)和任何另外的賦形劑；
(i)將產生的混合物進行共混和/或研磨；
(j)任選地將產生的混合物進行粒化(例如乾法製粒)；
(k)任選地過濾(例如篩選)產生的混合物；
(l)將產生的物質進行封裝，例如封裝到硬殼膠囊中；或將產生的物質壓製例如以形成片劑；
(m)任選地在膠囊、片劑或其他劑型上塗一種或多種包衣；以及
(n)任選地將產生的成品劑型進行包裝，例如包裝到鋁箔泡罩包裝內。
在一些實施例中，在進行到步驟(l)、(m)或(n)之前，必要時對於在步驟(h)中添加的任何另外的賦形劑重複步驟(i)、(j)和/或(k)。
在步驟(b)或步驟(c)中添加的潤滑劑可以與在步驟(h)中添加的潤滑劑相同或不同。在實施例中，在步驟(b)中將潤滑劑與芬谷司他和稀釋劑/填充劑組合。
在一些實施例中，當組合物是固體片劑時，在步驟(b)中添加潤滑劑(例如硬脂醯富馬酸鈉)，並且所述潤滑劑與步驟(h)中添加的潤滑劑(例如硬脂酸鎂)不同。較佳地，當所述組合物是固體片劑時，如果在最終混合並壓製以形成片劑之前，添加硬脂酸鎂作為第二潤滑劑，該潤滑劑應被添加作為所添 加的最後的賦形劑。在一些實施例中，當所述組合物是膠囊時，在步驟(e)中添加潤滑劑(例如硬脂酸鎂的第一部分)，並且所述潤滑劑與在步驟(h)中添加的潤滑劑(例如硬脂酸鎂的剩餘部分)相同。
在一些實施例中，所述方法包括以下步驟：
(a)篩分一種或多種成分(例如分別地)，例如所有成分，或僅一些成分(例如篩分一半量的微晶纖維素、二氧化矽、和潤滑劑(硬脂酸鎂和/或硬脂醯富馬酸鈉))；
(b)將蘋果酸芬谷司他與微晶纖維素(第一部分)、三氯蔗糖(如果有的話)、調味劑(如果有的話)、和交聯羧甲纖維素鈉進行組合，任選地其中這些成分未提前篩分；
(c)將產生的混合物進行共混和/或研磨和/或粒化(例如乾法製粒)；
(d)任選地將產生的混合物進行篩分；
(e)將微晶纖維素(第二部分)、二氧化矽、以及潤滑劑(硬脂酸鎂和/或硬脂醯富馬酸鈉)的第一部分(例如硬脂酸鎂的第一部分，如按重量計占添加的總硬脂酸鎂潤滑劑的15%-50%或按重量計占20%-30%)添加到來自步驟(c)的混合物中，任選地其中該些添加的成分從步驟(a)已提前篩分；
(f)將產生的混合物進行共混和/或研磨和/或粒化(例如乾法製粒)；
(h)將潤滑劑的剩餘部分(例如硬脂酸鎂和/或硬脂醯富馬酸鈉，如硬脂酸鎂的剩餘部分-例如，按重量計占所添加的總硬脂酸鎂潤滑劑的50%-85%或按重量計占70%-80%)進行篩分，和/或將其添加到來自步驟(f)的混合物中；
(i-j)將產生的混合物進行共混和/或研磨和/或粒化(例如乾法製粒)；
(l)將產生的物質填充到硬膠囊(例如3號膠囊)中；以及
(n)任選地將產生的成品劑型進行包裝，例如包裝到聚合物薄膜泡罩包裝(例如聚丙烯、聚氯乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、和/或聚三氟氯乙烯)內。
在一些實施例中，所述方法包括以下步驟：
(a)將甘露醇(其第一部分)、二氧化矽、蘋果酸芬谷司他、三氯蔗糖(如 果有的話)、調味劑、和硬脂醯富馬酸鈉中的每一種進行篩分(例如，分別地)；
(b)將所述蘋果酸芬谷司他和經篩分的甘露醇、二氧化矽、三氯蔗糖(如果有的話)、調味劑、和硬脂醯富馬酸鈉(例如，以提供包含按重量計2%-3%的硬脂醯富馬酸鈉的組合物的量)進行組合，任選地其中將每種成分依序篩入共同容器(例如罐或袋)中以將所述成分組合；
(c)將產生的混合物進行共混和/或研磨和/或粒化(例如乾法製粒)；
(e)將甘露醇(第二部分)、低取代羥丙基纖維素和交聯聚維酮進行篩分，並且將這些篩分的成分添加到來自步驟(c)的混合物中；
(f)將產生的混合物進行共混和/或研磨和/或粒化(例如乾法製粒)；
(h)將硬脂酸鎂進行篩分並添加到來自步驟(f)的混合物中(例如，以提供包含按重量計0.1%-1%的硬脂酸鎂的組合物的量)；
(i-j)將產生的混合物進行共混和/或研磨和/或粒化(例如乾法製粒)；
(l)將產生的物質壓製以形成片劑；以及
(n)任選地將產生的成品劑型進行包裝，例如包裝到鋁箔泡罩包裝內。
在一些實施例中，所述方法任選地還包括一個或多個乾法製粒步驟(例如滾壓或乾壓(slugging))，用於將固體顆粒的大小從粉末級增加到顆粒級。在一些實施例中，一個或多個共混步驟還可包括使共混物通過滾壓機，然後任選地研磨滾壓機形成的帶狀物。在一些實施例中，在任何乾法製粒步驟之後都可以有一個共混步驟，以將產生的顆粒與一種或多種其他賦形劑(例如潤滑劑)共混。
在第三態樣，本發明提供了藉由本文所述的方法1或其任何實施例製備或可製備的組合物。
在第四態樣，本揭露提供了一種用於治療或預防易於藉由抑制GCS治療的疾病或障礙的方法(方法1)，所述方法包括向有需要的患者投予有效量的醫藥組合物1或1.1-1.48中的任一項。
在第五態樣，本揭露提供了一種醫藥組合物，例如組合物1或1.1-1.48中的任一項，其用於治療或預防易於藉由抑制GCS治療的疾病或障礙。
在一些實施例中，所述易於藉由抑制GCS治療的疾病或障礙是溶酶體貯積症，如戈謝病2型或3型。在一些實施例中，所述疾病或障礙選自多囊腎病(PKD)(尤其是常染色體顯性遺傳多囊腎病(ADPKD))、戈謝病、法布裡病、阿爾茨海默病、帕金森病、巴爾得-別德爾症候群、朱伯特症候群、GM2、GM3，或US 2014/0255381、US 2015/0210681、US 2016/0039806、US 2016/0361301、US 2018/0036295、PCT/US2020/016588(公開為WO 2020/163337)、PCT/US2020/016440(公開為WO 2020/163244)、及PCT/US2020/016441(公開為WO 2020/163245)中揭露的任何其他疾病或障礙，每個文獻的內容特此通過引用以其整體併入。
詞語“治療”(“treatment”和“treating”)應相應地理解為包括預防和治療或改善疾病症狀和/或治療所述疾病的病因。在特定實施例中，詞語“治療”(“treatment”和“treating”)是指預防或改善疾病的症狀。
術語“患者”可包括人類患者或非人類患者。
合成芬谷司他及其鹽和多晶型物的方法是本領域已知的，並且包括US 2016/0039805、US 2014/0255381、US 2015/0210681、US 2016/0039806、US 2016/0361301、和US 2018/0036295中揭露的方法，每個文獻的內容特此通過引用以其整體併入。
本發明化合物的非對映物的分離或純化可通過本領域已知的習知方法實現，例如管柱純化、製備薄層層析、製備HPLC、結晶、研磨、模擬移動床、或相似方法。
芬谷司他的醫藥上可接受的鹽可以通過習知化學方法，通過含有鹼性部分的游離鹼化合物與合適的酸反應合成。一般而言，此類鹽可以通過使這些化合物的游離鹼形式與化學計算量的適當的酸在水中或在有機溶劑中或在水與 有機溶劑的混合物中進行反應來製備；一般而言，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈等非水性介質是較佳的。
實踐本揭露使用的劑量當然例如取決於如下而變化：要治療的特定疾病或病症、所使用的特定活性化合物、施用方式、患者年齡(例如成人與兒童)、患者吞服口服劑型的能力、以及希望的療法。除非另有說明，投予的活性化合物的量(無論是以游離鹼還是鹽形式施用)指或基於呈游離鹼形式的化合物的量。
為避免疑問，對數值範圍的任何揭露，例如“多至X”的量旨在包括數值上限X。因此，“多至60mg”的揭露包括60mg。類似地，任何數值範圍的揭露也旨在包括數值下限，例如“A至”或“至少A”。因此，“5mg-50mg”或“至少5mg”的公開包括5mg。
除非另外定義，否則本文所用的全部技術和科學術語具有與本揭露所屬領域具有通常技術者通常所理解的相同的意義。儘管在本發明的實施和測試中可以使用任何相似於或等效於本文中所述那些的方法和材料，現在描述例示性方法、裝置和材料。本文所引用的全部技術和專利公開通過引用以其整體併入本文。本文的任何內容都不應解釋為承認本發明因在先發明而無權早於此類揭露內容。
所有數位名稱，例如pH、溫度、時間、濃度和分子量(包括範圍)，都是以0.1或1.0的增量變化((+)或(-))的近似值(在適當的時候)。應理解，儘管不總是明確說明，所有數字名稱前面具有術語“約”。與任何數值有關的術語“約”表示在習知範圍內關於該數值的可變性。例如，數值可以以±10%、±5%、±1.0%或±0.5%變化。還應理解，儘管不總是明確說明，本文描述的試劑僅是例示性的並且其等效物為本領域所知。
如本文所用，如果一種物質的量以%描述，其旨在指涉“按重量計%”，除非另有說明。
如本文所用，短語“在治療或預防......中”(如，短語“在治療或預防疼痛”)意為等同於短語“在治療或預防......的方法中”(如短語“在治療或預防疼痛的方法中”)。
除非上下文另有明確指示，如說明書和申請專利範圍中所用，單數形式“一個/一種(a/an)”以及“所述(the)”包括複數指示物。例如，術語“細胞”包括多個細胞，包括其混合物。除非特別說明或在上下文中顯而易見，如本文所用，術語“或”應理解為包含性的。術語“包括(including)”在本文中用於意指短語“包括但不限於”並且可與其互換使用。
如本文所用，術語“包含”(“comprising”或“comprises”)旨在表示組合物和方法包括所列舉的要素，但不排除其他要素。當用於定義組合物和方法時，“基本上由......組成”應意指排除出於所述目的對組合具有任何重要意義的其他要素。因此，基本上由本文定義的要素組成的組合物將不排除來自分離和純化方法的微量污染物和醫藥上可接受的載體，如磷酸鹽緩衝鹽水、防腐劑等。“由......組成”應意指排除比微量要素更多的其他成分以及用於施用本發明組合物的實質性方法步驟，或用以生產組合物或實現預期結果的方法步驟。由這些過渡術語中的每一個定義的實施例都在本發明的範圍內。本文中術語“包含”的使用旨在涵蓋和公開“基本上由......組成”和“由......組成。”
術語“受試者”、“個體”和“患者”在本文可互換使用，並且指涉脊椎動物，如哺乳動物。哺乳動物包括但不限於鼠類、大鼠、兔、猿猴、牛類、羊類、豬類、犬類、貓類、家畜、運動動物、寵物、馬類、靈長類動物和人類。在一個實施例中，所述哺乳動物包括馬、犬和貓。在一個實施例中，所述哺乳動物是人類。
疾病的“治療”(“treating”或“treatment”)包括：(1)抑制所述疾病，即阻止或減少疾病或其臨床症狀的發展；和/或(2)緩解所述疾病，即使得疾病或其臨床症狀消退。
疾病的“預防”(“preventing”或“prevention”)包括使可能易患所述疾病但尚未經歷或表現出所述疾病的症狀的患者不出現所述疾病的臨床症狀。
術語“患病”在其涉及術語“治療”時，指涉已被診斷患有所述疾病的患者或個體。術語“患病”在其涉及術語“預防”時，指涉易患所述疾病的患者或個體。患者也可能因為其家族譜系的疾病史或因為存在與所述疾病相關的基因突變而稱為“有患病風險”。有患病風險的患者尚未出現所述疾病的特徵性病變的全部或部分。
“有效量”或“治療有效量”指足以實現有益或預期結果的量。可以將有效量以一次或多次施用、應用或給藥來施用。與本定義一致，如本文所用，術語“治療有效量”指足以治療(例如，改善)與本文所公開的疾病或障礙相關的一種或多種症狀的量。
如本文所用，術語“醫藥上可接受的賦形劑”涵蓋標準醫藥賦形劑中的任一種，包括稀釋劑和載體，以使得能將呈游離鹼或醫藥上可接受的鹽形式(如蘋果酸鹽)的芬谷司他配製用於在藥物製劑中使用。
如本文所用，術語“醫藥上可接受的鹽”意指本文公開的化合物的醫藥上可接受的酸加成鹽或醫藥上可接受的鹼加成鹽，其可被投予而不產生任何一種或多種實質性的不希望的生物效應，或不產生與醫藥組合物可能包含的任何其他組分的任何一種或多種有害相互作用。
芬谷司他是一種具有(S)立體化學取向的對掌性(例如光學活性)化合物。較佳地，(S)-異構物以至少約5%、10%、25%、40%、70%、80%、90%、95%、97%、98%或99%，例如約100%的對映物過量存在。
如本文全文所用，除非另有規定，否則詞語“芬谷司他”意指呈游離鹼形式或任何醫藥上可接受的鹽形式的芬谷司他。
同位素標記的化合物也在本揭露的範圍內。如本文所用，“同位素標記的化合物”指涉芬谷司他，包括其藥用鹽(如本文所述)，其中一個或多個原子被原子質量或質量數與自然界中常見的原子質量或質量數不同的原子替代。可 以併入本文公開的化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、和氯的同位素，如對應地為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl。
本文所提及或引用的參考著作、專利、專利申請、科學文獻及其他印刷出版物特此通過引用以其整體併入。
如業內熟習此項技術者所理解，在不偏離本發明精神的情況下，可以對本發明的較佳實施例作出大量的更改和修改。預期所有此類變更均落入本發明的範圍內。
實例
芬谷司他及其鹽形式，包括蘋果酸芬谷司他，均可根據WO 2012/129084、WO 2014/151291、WO 2014/152215、U.S.9,126,993、U.S.9,518,049、U.S.9,682,975、U.S.10,065,949和U.S.10,604,518中描述的程序製備，每個文獻的內容特此通過引用以其整體併入。特別地，可以對如U.S.9,518,049的實例1和實例2中所述的蘋果酸芬谷司他晶型A的製備進行參考。
實例1：傳統的膠囊和片劑配製品
蘋果酸芬谷司他是BCS 1類原料藥。在其晶型A中，其高度溶於水(>50mg/mL)和pH從1.2到6.8的水性緩衝液(至少10mg/mL)中。需要配製一種立即釋放型固體口服劑型。開發了改進的乾法製粒製造方法，用於製備4mg和15mg硬殼膠囊，以及4mg、6mg、和15mg片劑。
硬膠囊的開發
初批硬膠囊是基於以下配製來製備的：
Figure 110127154-A0202-12-0021-33
Figure 110127154-A0202-12-0022-7
根據以下步驟製備膠囊配製品A：(a)將所有組分單獨地用1.2mm篩網進行篩分；(b)將大約一半的微晶纖維素、蘋果酸芬谷司他和交聯羧甲纖維素鈉進行組合，並在滾筒式共混機中以10rpm共混10分鐘；(c)將剩餘的微晶纖維素、二氧化矽、以及硬脂醯富馬酸鈉的大約一半添加到來自步驟(b)的共混物中，並且將混合物以10rpm滾動共混15分鐘；(d)使得來自步驟(c)的混合物通過具有回轉集成式磨的滾壓機；(e)將剩餘的硬脂醯富馬酸鈉添加到來自步驟(d)的顆粒共混物中，並且將混合物以10rpm滾動共混5分鐘，並且(f)將混合物填充到3號不透明的硬膠囊中，以使每個膠囊的填充重量達到100mg。
發現膠囊配製品A在物理和化學上穩定，並且滿足所有其他規格。然而，在用共混的最終原料藥填充硬殼膠囊時，觀察到共混物與膠囊填充機械之間出現某種程度的不良粘附。因此，根據以下配製，開發了改進的膠囊配製品B：
Figure 110127154-A0202-12-0022-8
根據以下步驟製備膠囊配製品B：(a)將微晶纖維素的大約一半、蘋果酸芬谷司他和交聯羧甲纖維素鈉進行組合，並在滾筒式共混機中以10rpm共混10分鐘；(b)將產生的混合物在具有1.2mm篩網的旋轉磨機中進行篩分；(c)將剩餘的微晶纖維素、二氧化矽、以及硬脂酸鎂的大約一半在具有1.2mm篩網的旋轉磨機中進行篩分，並且然後將其添加到來自步驟(b)的共混物中；(d)將所述混合物以10rpm滾動共混15分鐘；(e)使得來自步驟(d)的共混物通過具有回轉集成 式磨的滾壓機；(f)將剩餘的硬脂酸鎂用1.0mm篩網進行篩分，然後將其添加到來自步驟(e)的顆粒共混物中，並且將混合物以10rpm滾動共混5分鐘；以及(g)將混合物填充到3號不透明的硬膠囊中，使每個膠囊的填充重量達到165mg。
該改進的配製品使用2.0%硬脂酸鎂代替1.0%硬脂醯富馬酸鈉作為潤滑劑，並且使用更大的單膠囊總填充質量，其中相應地活性成分濃度更低，稀釋劑濃度更高。
在標準條件(500mL介質；使用槳式裝置在37℃下以50rpm攪拌60分鐘)下，比較了根據膠囊配製品A和B的15mg膠囊的溶出曲線。使用了三種溶出介質：(1)pH 1.2的HCl水溶液；(2)pH 4.5的醋酸鹽緩衝水溶液；以及(3)pH 6.8的磷酸鹽緩衝水溶液。0-50分鐘的溶出百分比結果示於下表中(平均值，n=12，溶出%)：
Figure 110127154-A0202-12-0023-9
片劑的開發
片劑的要求如下：物理和化學穩定性(即成分之間的相容性)，適合直接壓成片劑，符合美國FDA的咀嚼性、適口性、快速崩解性(適合作為立即釋放型藥物物質)、適當的抗破碎性、和適當的易碎性要求。
基於以下所選賦形劑進行片劑開發：
Figure 110127154-A0202-12-0023-10
Figure 110127154-A0202-12-0024-11
製備了多種配製品，其將上述賦形劑(每類至少一種)的選擇以不同的比率進行組合。測試的配製品如下(所有值均以按重量計%表示，並保留小數點後0位或1位)：
Figure 110127154-A0202-12-0024-12
發現微晶纖維素作為稀釋劑傾向於產生具有高粘度的配製品。當使用甘露醇作為稀釋劑時，所述片劑在被咀嚼時提供了良好的口感。
雖然發現崩解劑中的每一種的使用都是成功的，但意外地發現，交聯聚維酮A型(Kollidon CL)的崩解時間比其他崩解劑更快。進一步發現使用8%交聯聚維酮的崩解比4%交聯聚維酮更快。
雖然發現粘合劑中的每一種都提供了可接受的配製品，但意外地發現，使用低取代HPC(羥丙基纖維素)可以更好地控制總體片劑硬度。HPC的高溶脹速度也有助於快速崩解。此外，聚維酮沒有被保留，因為發現使用聚維酮會產 生在老化過程中逐漸變硬的片劑。
關於潤滑劑的選擇，第一輪測試提示不可以使用硬脂酸鎂(Hyqual)，取而代之使用硬脂醯富馬酸鈉(Pruv)進行大部分測試。與硬脂酸鎂在硬膠囊配製品中的有效使用相比，發現具有硬脂酸鎂作為潤滑劑的片劑批次在壓片過程中會造成過度的粘附。
然而，在與其他賦形劑的單個第一混合步驟中將潤滑劑添加到組合物中進行這些初步實驗。配方和製造方法的進一步開發意外地揭示，通過在第一混合步驟中使用硬脂醯富馬酸鈉潤滑劑，然後在後面的混合步驟中就在壓片之前添加硬脂酸鎂潤滑劑，可以獲得更好的結果。意外地發現早期引入硬脂酸鎂會干擾其他賦形劑的混合。然而，同樣意外地，從第一混合步驟清除硬脂醯富馬酸鈉導致壓片過程中共混物的同質性有些較差和另外的困難。發現在第一混合步驟中包含硬脂醯富馬酸鈉(“內相”)和在第三混合步驟或最後一個混合步驟中包含硬脂酸鎂(“外相”)可以得到最優的壓片方法，其中在壓片過程中的混合同質性高且粘附性最小。
下表包括所研究的另外的配製品，其包含在通過直接壓製形成片劑之前，在內相中引入的0%硬脂醯富馬酸鈉(以及在外相中引入的0%硬脂醯富馬酸鈉)以及在外相中引入的不同水平的硬脂酸鎂(0%、0.5%和1%硬脂酸鎂)。
Figure 110127154-A0202-12-0025-34
Figure 110127154-A0202-12-0026-14
根據以下步驟製備配製品15至17：(a)將甘露醇的大約一半至三分之二、蘋果酸芬谷司他、調味劑(杏味)、以及甜味劑(三氯蔗糖)和二氧化矽用610mm篩網進行篩分；(b)將經篩分的組分組合併在滾筒式共混機中以10rpm共混14分鐘；(c)將剩餘的甘露醇、低取代羥丙基纖維素和交聯聚維酮進行篩分，然後添加到來自步驟(b)的共混物中；(d)將產生的混合物以10rpm滾動共混14分鐘；(e)用500mm篩網將硬脂酸鎂(如果有的話)進行篩分，然後添加到來自步驟(d)的共混物中；(f)將混合物在滾筒式共混機中以34rpm共混5分鐘；並且(g)將混合物壓製以形成150mg片劑(總重量)。
發現配製品15至17中的每一種展現可接受的流動特性，使其適合使用Fette 102i旋轉式壓片機(配備7mm沖頭(”7R7”))直接壓製，以形成15mg(游離鹼當量)片劑。然而，發現配製品15在同質性方面不符合要求。在配製品16(含有0.5%硬脂酸鎂)的壓片過程中，壓片機的推片力達到其極限(表示粘附)，並且在低壓片力下進行封蓋。與含有在內相中引入的2.5%硬脂醯富馬酸鈉和在外相中引入的0.5%硬脂酸鎂的配製品相比，在配製品17(含有1%硬脂酸鎂)的壓片過程中也需要壓片過程中明顯更高的推片力。這些結果強調了改進的性能與在內相中引入的硬脂醯富馬酸鈉和在外相中引入的硬脂酸鎂的組合的存在相關。
下表包括所研究的另外的配製品，其包含在通過直接壓製形成片劑之前，在內相中引入的2.5%硬脂醯富馬酸鈉以及在外相中另外引入的不同水平的硬脂酸鎂(0%、0.5%和1%硬脂酸鎂)。
Figure 110127154-A0202-12-0026-38
Figure 110127154-A0202-12-0027-39
根據以下步驟製備配製品18至20：(a)將甘露醇的大約一半至三分之二、蘋果酸芬谷司他、調味劑(杏味)、甜味劑、二氧化矽、和硬脂醯富馬酸鈉用610-813mm篩網進行篩分；(b)將經篩分的組分組合併在滾筒式共混機中以10rpm共混14分鐘；(c)將剩餘的甘露醇、低取代羥丙基纖維素、和交聯聚維酮進行篩分，然後添加到來自步驟(b)的共混物中；(d)將產生的混合物以10rpm滾動共混14分鐘；(e)用500mm篩網將硬脂酸鎂進行篩分，然後添加到來自步驟(d)的共混物中；(f)將混合物以10rpm滾動共混15分鐘；並且(g)將混合物壓製以形成150mg片劑(總重量)。
將配製品18至20中的每一種使用Stylcam壓實模擬器(配備7mm衝床(”7R7”))進行壓製，以形成15mg(游離鹼當量)片劑。對於配製品18，由於沒有在外相期間引入硬脂酸鎂，導致在壓片過程中需要更高的推片力，而在外相中引入的0.5%-1%硬脂酸鎂的存在可以使推片力大幅降低，如附圖1所示。與配製品18相比，配製品19和20還展現出大幅更低的質量變異性。圖1還顯示配製品19和20(分別包含在外相中引入的0.5%和1%硬脂酸鎂)得到了非常相似的結果，表明在濃度小於1%的情況下，可以得到與硬脂酸鎂的存在相關的全部益處。
下表包括所研究的又另外的配製品，其包含在通過直接壓製形成片劑之前，在內相中引入的1.5%硬脂醯富馬酸鈉以及在外相中另外引入的0.5%硬脂酸鎂。
Figure 110127154-A0202-12-0027-36
Figure 110127154-A0202-12-0028-21
根據以下步驟製備配製品21：(a)將甘露醇的大約一半至三分之二、蘋果酸芬谷司他、調味劑(杏味)、甜味劑、二氧化矽、和硬脂醯富馬酸鈉用610-813mm篩網進行篩分；(b)將經篩分的組分組合併在滾筒式共混機中以10rpm共混14分鐘；(c)將剩餘的甘露醇、低取代羥丙基纖維素、和交聯聚維酮進行篩分，然後添加到來自步驟(b)的共混物中；(d)將產生的混合物以10rpm滾動共混14分鐘；(e)用500mm篩網將硬脂酸鎂進行篩分，然後添加到來自步驟(d)的共混物中；(f)將混合物以34rpm滾動共混5分鐘；以及(g)將混合物壓製以形成20mg片劑(總重量)。
將配製品21使用Fette 102i旋轉式壓片機(配備3.2mm沖頭(”3.2R4”))進行壓製，以形成2mg(游離鹼當量)片劑，發現其在壓片過程中具有可接受的推片力。然而，與包含在內相中引入的2.5%硬脂醯富馬酸鈉(與1.5%相反)和在外相中引入的相同量的硬脂酸鎂(0.5%)的可比配製品相比，發現配製品21在壓片過程中需要略高的推片力(基於與較高劑量片劑的標準化值的比較)。因此，使用在內相中引入的較高硬脂醯富馬酸鈉含量(2.5%)被認為在降低在壓片過程中實現可接受推片力所需的硬脂酸鎂的量的方面是最佳的，從而避免粘附問題，同時也可以避免在增加外相中的硬脂酸鎂潤滑時觀察到的片劑崩解時間的任何不必要增加。
相應地，發現最佳片劑組合物是：
Figure 110127154-A0202-12-0028-22
Figure 110127154-A0202-12-0029-23
根據以下步驟製備片劑配製品A(A-1、A-2和A-3)：(a)將甘露醇的 大約一半至三分之二、蘋果酸芬谷司他、調味劑(杏味)、甜味劑(三氯蔗糖，如果有的話)、二氧化矽和硬脂醯富馬酸鈉用710-1140μm篩網進行篩分；(b)將經篩分的組分組合併在滾筒式共混機中共混；(c)將剩餘的甘露醇、低取代羥丙基纖維素和交聯聚維酮進行篩分，然後添加到來自步驟(b)的共混物中；(d)將得到的混合物以7rpm滾動共混20分鐘；(e)將硬脂酸鎂用500μm篩網進行篩分，然後添加到來自步驟(d)的共混物中；(f)將混合物以7rpm滾動共混3分鐘；並且(g)將混合物壓製以形成150mg片劑。
為了形成4mg、6mg、和15mg片劑(游離鹼當量)，其分別對應於40mg、60mg、和150mg的總片劑重量，根據需要使用適當的配製量(在組成方面同位相似)。4mg片劑是圓形，直徑是4.5mm。6mg片劑是橢圓形，尺寸是3.8×7mm。15mg片劑是圓形，直徑是7mm。重要的是，由於所有片劑的尺寸都小於8mm，因此片劑對吞咽困難的患者有效。因為有吞咽困難的患者可能更喜歡咀嚼片劑，所以將片劑各自針對包括味道、口感和硬度在內的有效咀嚼性來配製。發現4mg、6mg和15mg片劑的咀嚼困難指數均小於0.6Nm，其被該患者群體認為滿意。根據片劑配方A的15mg片劑的咀嚼困難指數小於0.5Nm，而4mg和6mg片劑的咀嚼困難指數小於0.2Nm。
如前一節所述進行溶出度測試。對於根據片劑配製品A-1製備的片劑，獲得了以下結果(平均值，n=12，溶出%)：
Figure 110127154-A0202-12-0030-24
結果顯示，根據片劑配製品A-1的片劑在寬pH範圍內經歷快速溶解。 預期片劑配製品A-2和A-3的特性相同。對片劑配製品A-3進行了溶出度研究，並獲得了以下結果：
Figure 110127154-A0202-12-0031-25
對於因吞咽困難而咀嚼片劑的患者，適口性是一個重要的問題。蘋果酸芬谷司他是一種苦味物質，因此必須掩蓋這種味道以確保患者依從性。
最初開發了根據含有2%三氯蔗糖作為甜味劑和1%杏味劑的片劑配製品A-1的片劑。然後，用最高強度(15mg)在12名健康成人志願者中進行了一項適口性研究。他們測試了具有不同百分比的杏味劑(0%-1%)和作為甜味劑的三氯蔗糖(1%-2%)的五種不同芬谷司他咀嚼片配製品與不含杏味劑或甜味劑的對照配製品相比的感官特徵。結果證明了對風味有正面效果，並且三氯蔗糖甜味劑的影響非常有限(即，來自1%-2%甜味劑的味道是可比的)。從包括1%杏味劑和1%三氯蔗糖的情況下(片劑配製品A-2)獲得的結果顯現最佳。
配製品開發中的一個重要考慮因素是活性成分的化學穩定性。用C18 Acquity CSH Waters固定相和水/乙腈(0.1% v/v TFA)流動相(0.4mL/min)，使用反相梯度洗脫進行UPLC分析。滿意的結果要求主要芬谷司他降解產物，即N氧化物(式A的化合物)通過UPLC測得以小於或等於0.50%存在，其他個別未指定的降解產物相當於不超過0.20%，並且總降解產物總體上相當於不超過1.5%(包括N氧化物)。對成品15mg片劑的分析表明，N氧化物是檢測不到的，並且不存在任何多於0.10%的未指定的降解產物。
然後，用根據具有1wt.%杏味劑和2wt.%三氯蔗糖的片劑配方A-1的配方，對4mg、6mg、和15mg劑量的片劑進行穩定性研究。在30℃和65%相對濕 度下對穩定性進行了經最多18個月的評估，並且在40℃和75%相對濕度下對穩定性進行了最多6個月的評估。對包括UPLC測定(包括降解產物)、溶出曲線、含水量、崩解性、抗粉碎/破碎性和微生物檢查在內的所有關鍵參數均獲得了滿意的結果。
然而，出人意料地發現，用另外的甘露醇稀釋劑(甘露醇是一種微甜的糖醇)替代三氯蔗糖提供了足夠的咀嚼適口性。因此，通過比較上述適口性研究期間評價的配方，可預期杏味劑產生的正面功效應該足以彌補配製品所缺少之三氯蔗糖。
本揭露還提供了根據下列條款的組合物、其製造方法和治療方法：
1.一種口服醫藥組合物，其包含
Figure 110127154-A0202-12-0032-27
 呈游離鹼或醫藥上可接受的鹽形式(例如蘋果酸鹽形式)的芬谷司他。
2.根據條款1所述的組合物，其中所述組合物包含係呈醫藥上可接受的鹽形式，例如酸加成鹽形式，的芬谷司他。
3.根據條款2所述的組合物，其中所述酸加成鹽形式選自鹽酸鹽、羥基琥珀酸鹽、和蘋果酸鹽。
4.根據條款2所述的組合物，其中所述酸加成鹽形式是蘋果酸鹽形式。
5.根據條款1-4中任一項所述的組合物，其中所述組合物是成品劑型，例如膠囊或片劑，任選地其中所述成品劑型包含約2至約30mg的芬谷司他(以游離鹼當量測量)，例如約4mg至約20mg、或約8mg至約12mg、或約4mg、或約6mg、或約8mg、或約12mg、或約15mg的芬谷司他(以游離鹼當量測量)。
6.根據條款5所述的組合物，其中所述片劑選自咀嚼片、口服崩解片、分散片，或經典片劑或囊片。
7.根據條款6所述的組合物，其中所述片劑包含約4mg至約20mg芬谷司他(以游離鹼當量測量)。
8.根據條款1-7中任一項所述的組合物，其中所述組合物還包含一種或多種醫藥上可接受的賦形劑。
9.根據條款8所述的組合物，其中所述一種或多種醫藥上可接受的賦形劑包含以下中的一種或多種：(a)稀釋劑/填充劑、(b)粘合劑、(c)崩解劑、(d)潤滑劑、(e)助流劑、(f)甜味劑或(g)調味劑、以及(h)染料或著色劑。
10.根據條款9所述的組合物，其中所述一種或多種醫藥上可接受的賦形劑包含以下中的一種或多種：(a)選自纖維素或微晶纖維素、甘露醇或乳糖的稀釋劑/填充劑，(b)選自聚維酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、或羥丙基甲基纖維素的粘合劑，(c)選自交聯聚維酮、羧甲澱粉鈉、或交聯羧甲纖維素鈉的崩解劑，(d)選自硬脂酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉的潤滑劑，(e)選自二氧化矽或滑石粉的助流劑，(f)選自三氯蔗糖、乙醯磺胺酸鉀、阿斯巴甜、糖精、紐甜、愛德萬甜的甜味劑，或(g)杏味劑，以及(h)染料或著色劑。
11.根據條款1或8中任一項所述的組合物，其中所述組合物包含以下或由以下組成：(a)芬谷司他，(b)所述甘露醇和/或纖維素稀釋劑/填充劑，(c)所述硬脂酸鎂和/或硬脂醯富馬酸鈉潤滑劑，(d)所述交聯羧甲纖維素鈉和/或交聯聚維酮崩解劑，(e)所述聚維酮、乙基纖維素和/或羥丙基纖維素粘合劑，(f)所述二氧化矽助流劑，以及(g)調味劑、甜味劑和/或色素。
12.根據條款11所述的組合物，其中所述組合物是膠囊，其包含以下或由以下組成：(a)芬谷司他，(b)所述纖維素稀釋劑/填充劑，(c)所述硬脂酸鎂潤滑劑，(d)所述交聯羧甲纖維素鈉崩解劑，(e)所述二氧化矽助流劑，(f)調味劑、甜味劑和/或色素，以及(g)膠囊殼。
13.根據條款11所述的組合物，其中所述組合物是片劑，其包含以下或由以下組成：(a)芬谷司他，(b)所述甘露醇和/或纖維素稀釋劑/填充劑，(c)所述硬脂 酸鎂和/或硬脂醯富馬酸鈉潤滑劑，(d)所述交聯羧甲纖維素鈉和/或交聯聚維酮崩解劑，(e)所述聚維酮、乙基纖維素、和/或羥丙基纖維素粘合劑，(f)所述二氧化矽助流劑，以及(g)調味劑、甜味劑和/或色素。
14.根據條款10-13中任一項所述的組合物，其中所述纖維素是微晶纖維素。
15.根據條款10-14中任一項所述的組合物，其中所述二氧化矽是膠態二氧化矽和/或無水二氧化矽。
16.根據條款11所述的組合物，其中所述組合物是片劑，其包含以下或由以下組成：(a)芬谷司他，(b)所述甘露醇稀釋劑/填充劑，(c)所述硬脂酸鎂和硬脂醯富馬酸鈉潤滑劑，(d)所述交聯聚維酮崩解劑，(e)所述羥丙基纖維素粘合劑，(f)所述無水膠態二氧化矽助流劑，以及(g)調味劑、甜味劑和/或色素。
17.根據條款10-16中任一項所述的組合物，其中所述羥丙基纖維素是低取代羥丙基纖維素。
18.根據條款1-17中任一項所述的組合物，其中所述組合物包含：(a)以游離鹼當量測量的按重量計3%-20%的芬谷司他；(b)按重量計60%-90%的一種或多種稀釋劑/一種或多種填充劑；(c)按重量計0.5%-6%的一種或多種潤滑劑；(d)按重量計2%-15%的一種或多種崩解劑；(e)按重量計1%-12%的一種或多種粘合劑；(f)按重量計0-5%的一種或多種助流劑；以及(g)按重量計0-2%的一種或多種調味劑，按重量計0-2%的一種或多種甜味劑和/或按重量計0-2%的一種或多種色素；
19.根據條款1-18中任一項所述的組合物，其中所述組合物包含：(a)以游離鹼當量測量的按重量計3%-20%的芬谷司他；(b)按重量計60%-90%的一種或多種稀釋劑/一種或多種填充劑；(c)按重量計0.5%-6%的一種或多種潤滑劑；(d)按重量計2%-15%的一種或多種崩解劑；(e)按重量計1%-12%的一種或多種粘合劑；(f)按重量計0-5%的一種或多種助流劑；以及(g)按重量計0-2%的一種或多種調味劑，按重量計0-2%的一種或多種甜味劑和/或按重量計0-2%的一種或多種色素；
20.根據條款19所述的組合物，其中所述組合物包含：(a)以游離鹼當量測量的按重量計13%-20%的芬谷司他；(b)按重量計60%-70%的一種或多種稀釋劑/一種或多種填充劑；(c)按重量計2%-4%的一種或多種潤滑劑；(d)按重量計6%-10%的一種或多種崩解劑；(e)按重量計2%-6%的一種或多種粘合劑；(f)按重量計0.5%-1.5%的一種或多種助流劑；以及(g)按重量計0-2%的一種或多種調味劑，按重量計0-2%的一種或多種甜味劑和/或按重量計0-2%的一種或多種色素；
21.根據條款1-19中任一項所述的組合物，其中所述組合物包含以下或由以下組成：(a)以游離鹼當量測量的按重量計7.5%-12.5%的芬谷司他；(b)按重量計60%-90%的甘露醇；(c)按重量計0.5%-6%的硬脂醯富馬酸鈉和硬脂酸鎂；(d)按重量計2%-15%的交聯聚維酮；(e)按重量計1%-12%的羥丙基纖維素；(f)按重量計0-5%的無水膠態二氧化矽；以及(g)按重量計0-2%的一種或多種調味劑，按重量計0-2%的一種或多種甜味劑和/或按重量計0-2%的一種或多種色素。
22.根據條款21所述的組合物，其中所述組合物包含以下或由以下組成：(a)以游離鹼當量測量的按重量計7.5%-12.5%的芬谷司他；(b)按重量計60%-70%的甘露醇；(c)按重量計2%-4%的硬脂醯富馬酸鈉和硬脂酸鎂；(d)按重量計6%-10%的交聯聚維酮；(e)按重量計2%-6%的羥丙基纖維素；(f)按重量計0.5%-1.5%的無水膠態二氧化矽；以及(g)按重量計0-2%的一種或多種調味劑，按重量計0-2%的一種或多種甜味劑和/或按重量計0-2%的一種或多種色素。
23.根據條款1-5中任一項、或根據條款8-12、14、15和17-22中任一項所述的組合物，其中所述組合物是硬殼膠囊，例如，其中所述膠囊包含芬谷司他和任何一種或多種醫藥上可接受的賦形劑的混合物，並且所述芬谷司他和其他稀釋劑/載體作為顆粒或小丸或作為粉末被包含，所述顆粒、小丸或粉末包含在所述膠囊的殼內。
24.根據條款1-11和13-22中任一項所述的組合物，其中所述組合物是片劑，其通過直接壓製芬谷司他和所述任何一種或多種醫藥上可接受的賦形劑的混合 物形成。
25.根據條款1-24中任一項所述的組合物，其中所述芬谷司他是蘋果酸芬谷司他。
26.根據條款25所述的組合物，其中所述組合物包含以下或由以下組成：(a)按重量計約9%-11%的芬谷司他游離鹼當量的蘋果酸芬谷司他；(b)按重量計60%-70%的甘露醇；(c)按重量計2%-6%的硬脂醯富馬酸鈉，和0.1%-3%的硬脂酸鎂；(d)按重量計5%-15%的交聯聚維酮；(e)按重量計2%-8%的羥丙基纖維素；(f)按重量計0.1%-3%的無水膠態二氧化矽；(g)按重量計0.5%-3%的調味劑；以及(h)按重量計0-2%的甜味劑。
27.根據條款26所述的組合物，其中所述組合物包含以下或由以下組成：(a)按重量計約9%-11%的芬谷司他游離鹼當量的蘋果酸芬谷司他；(b)按重量計65%-70%的甘露醇；(c)按重量計2%-3%的硬脂醯富馬酸鈉，和0.1%-1%的硬脂酸鎂；(d)按重量計7%-9%的交聯聚維酮；(e)按重量計4%-6%的低取代羥丙基纖維素；(f)按重量計0.5%-1.5%的無水膠態二氧化矽；(g)按重量計0.5%-3%的調味劑；以及(h)按重量計0-2%的甜味劑。
28.根據條款1-27中任一項所述的組合物，其中所述組合物被配製用於立即釋放。
29.根據條款1-28中任一項所述的組合物，其中所述組合物在15分鐘內如在pH 1.2(HCl)、pH 4.5(醋酸鹽緩衝液)或pH 6.8(磷酸鹽緩衝液)溶出介質中提供至少80%的溶出度(例如使用FDA和/或EMEA立即釋放型固體口服劑型試驗指南)，例如85%-100%的溶出度。
30.根據條款29所述的組合物，其中所述組合物在15分鐘內提供85%-100%的溶出度。
31.根據條款1-11、13-22和24-30中任一項所述的組合物，其中所述組合物是咀嚼片。
32.根據條款31所述的組合物，其中所述咀嚼片的咀嚼困難指數選自小於0.6 Nm、或小於0.5Nm、或小於0.4Nm或小於0.2Nm。
33.一種用於製造根據條款1-32中任一項所述的組合物的方法，其中所述方法包括以下步驟：
(a)將每種成分進行篩分；
(b)將呈游離鹼或醫藥上可接受的鹽形式的芬谷司他與稀釋劑/填充劑組合，並且任選地與助流劑、潤滑劑、任何色素或調味劑、或任何其他賦形劑、或其組合相組合；
(c)將產生的混合物進行共混和/或研磨和/或粒化；
(d)任選地將產生的混合物進行過濾；
(e)向所述混合物中添加至少一種其他稀釋劑或載體，如另外的稀釋劑/填充劑、崩解劑、粘合劑、或任何其他賦形劑，或其組合；
(f)將產生的混合物進行共混和/或研磨和/或粒化；
(g)任選地將產生的混合物進行過濾；
(h)添加任何另外的賦形劑，例如潤滑劑；
(i)將產生的混合物進行共混和/或研磨；
(j)將產生的混合物進行粒化；
(k)任選地將產生的混合物進行過濾；
(l)將產生的物質進行封裝；或將產生的物質壓製以形成片劑；
(m)任選地在膠囊、片劑或其他劑型上塗一種或多種包衣；以及
(n)任選地將產生的成品劑型進行包裝。
34.根據條款33所述的方法，其中所述芬谷司他是蘋果酸芬谷司他，並且所述稀釋劑/填充劑是甘露醇，並且所述崩解劑是交聯聚維酮，並且所述粘合劑是羥丙基纖維素，並且所述潤滑劑是硬脂醯富馬酸鈉和硬脂酸鎂，並且所述助流劑是二氧化矽。
35.一種用於治療或預防易於藉由抑制GCS治療的疾病或障礙的方法，其包括向有需要的患者投予根據條款1至32中任一項所述的組合物。

Claims (27)

  1. 一種製造口服醫藥組合物的方法，所述口服醫藥組合物包含呈游離鹼或醫藥上可接受的鹽形式的芬谷司他(venglustat)(S)-2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙烷-2-基氨基甲酸奎寧環-3-基酯：
    Figure 110127154-A0202-13-0001-28
    其中所述方法包括以下步驟：
    (a)將每種成分進行篩分；
    (b)將呈游離鹼或醫藥上可接受的鹽形式的芬谷司他與稀釋劑/填充劑組合，並且任選地與潤滑劑、助流劑、任何色素或調味劑、或任何其他賦形劑、或其組合相組合；
    (c)將產生的混合物進行共混和/或研磨和/或粒化；
    (d)任選地將產生的混合物進行篩選；
    (e)向所述混合物中添加至少一種其他稀釋劑或載體，如另外的稀釋劑/填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、或任何其他賦形劑、或其組合，其中，如果在步驟(b)中沒有將潤滑劑與所述芬谷司他和所述稀釋劑/填充劑組合，則向所述混合物中添加潤滑劑；
    (f)將產生的混合物進行共混和/或研磨和/或粒化；
    (g)任選地將產生的混合物進行篩選；
    (h)添加潤滑劑和任何另外的賦形劑；
    (i)將產生的混合物進行共混和/或研磨；
    (j)將產生的混合物進行粒化；
    (k)任選地將產生的混合物進行篩選；
    (l)將產生的物質進行封裝；或將產生的物質壓製以形成片劑；
    (m)任選地在膠囊、片劑、或其他劑型上塗一種或多種包衣；以及
    (n)任選地將產生的成品劑型進行包裝。
  2. 如請求項1所述的方法，其中所述芬谷司他是蘋果酸芬谷司他。
  3. 如請求項1或請求項2所述的方法，其中在進行到步驟(l)、(m)或(n)之前，對於在步驟(h)中添加的另外的賦形劑重複步驟(i)、(j)和/或(k)。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的方法，其中在步驟(b)中將潤滑劑與所述芬谷司他和所述稀釋劑/填充劑組合。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的方法，其中所述組合物是固體片劑，並且其中在組合步驟(b)中添加硬脂醯富馬酸鈉作為第一潤滑劑。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的方法，其中所述組合物是固體片劑，並且其中在最終混合並壓製以形成片劑之前，添加硬脂酸鎂作為第二潤滑劑，其被添加作為最後的賦形劑。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的方法，其中所述稀釋劑/填充劑是甘露醇，並且所述崩解劑是交聯聚維酮，並且所述粘合劑是羥丙基纖維素，並且所述潤滑劑是硬脂醯富馬酸鈉和/或硬脂酸鎂，並且所述助流劑是二氧化矽。
  8. 如請求項1至3中任一項所述的方法，其中所述方法包括以下步驟：
    (a)篩分一種或多種成分，例如所有成分，或僅一些成分(例如篩分一半量的微晶纖維素和/或二氧化矽)，和潤滑劑(硬脂酸鎂和/或硬脂醯富馬酸鈉))；
    (b)將蘋果酸芬谷司他與微晶纖維素(第一部分)、三氯蔗糖(如果有的話)、調味劑(如果有的話)和交聯羧甲纖維素鈉進行組合，任選地其中該些成分未提前篩分；
    (c)將產生的混合物進行共混和/或研磨和/或粒化；
    (d)任選地將產生的混合物進行篩分；
    (e)將微晶纖維素(第二部分)、二氧化矽、以及潤滑劑(硬脂酸鎂和/或硬脂醯富馬酸鈉)的第一部分添加到來自步驟(c)的混合物中，任選地其中該些添加的成分從步驟(a)已提前篩分；
    (f)將產生的混合物進行共混和/或研磨和/或粒化；
    (h)將潤滑劑(硬脂酸鎂和/或硬脂醯富馬酸鈉)的剩餘部分進行篩分，和/或將其添加到來自步驟(f)的混合物中；
    (i-j)將產生的混合物進行共混和/或研磨和/或粒化；
    (l)將產生的物質填充到硬膠囊中；以及
    (n)任選地將產生的成品劑型進行包裝。
  9. 如請求項8所述的方法，其中在步驟(e)和(h)中添加硬脂酸鎂潤滑劑的第一部分和剩餘部分。
  10. 如請求項9所述的方法，其中所述第一部分包括所添加的總硬脂酸鎂潤滑劑的按重量計15%-50%或按重量計20%-30%，並且其中所述剩餘部分包括所添加的總硬脂酸鎂潤滑劑的按重量計50%-85%或按重量計70%-80%。
  11. 如請求項1至7中任一項所述的方法，其中所述方法包括以下步驟：
    (a)將甘露醇(其第一部分)、二氧化矽、蘋果酸芬谷司他、三氯蔗糖(如果有的話)、調味劑、和硬脂醯富馬酸鈉中的每一種進行篩分；
    (b)將所述蘋果酸芬谷司他與經篩分的甘露醇、二氧化矽、三氯蔗糖(如果有的話)、調味劑、和硬脂醯富馬酸鈉組合，任選地其中將每種成分依序篩入一個共同容器中以將所述成分組合；
    (c)將產生的混合物進行共混和/或研磨和/或粒化；
    (e)將甘露醇(第二部分)、低取代羥丙基纖維素、和交聯聚維酮進行篩分，並且將這些篩分的成分添加到來自步驟(c)的混合物中；
    (f)將產生的混合物進行共混和/或研磨和/或粒化；
    (h)將硬脂酸鎂進行篩分並添加到來自步驟(f)的混合物中；
    (i-j)將產生的混合物進行共混和/或研磨和/或粒化；
    (l)將產生的物質壓製以形成片劑；以及
    (n)任選地將產生的成品劑型進行包裝。
  12. 如請求項11所述的方法，其中在步驟(b)中，將硬脂醯富馬酸鈉以提供所述片劑中按重量計2%-3%的硬脂醯富馬酸鈉的量組合。
  13. 如請求項11或請求項12所述的方法，其中在步驟(h)中，將硬脂酸鎂以提供所述片劑中按重量計0.1%-1%的硬脂酸鎂的量添加。
  14. 一種由如前述請求項中任一項所定義的方法製備或可製備的組合物。
  15. 一種口服醫藥組合物，其包含呈游離鹼或醫藥上可接受的鹽形式的芬谷司他(S)-2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙烷-2-基氨基甲酸奎寧環-3-基酯：
    Figure 110127154-A0202-13-0004-30
    稀釋劑/填充劑和潤滑劑。
  16. 如請求項15所述的組合物，其中所述組合物還包含選自稀釋劑/填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑或調味劑、以及染料或著色劑的一種或多種另外的醫藥上可接受的賦形劑。
  17. 如請求項15或請求項16所述的組合物，其中所述芬谷司他是蘋果酸芬谷司他。
  18. 如請求項15至17中任一項所述的組合物，其中所述組合物是選自膠囊的成品劑型，或選自咀嚼片、口腔崩解片、分散片、或經典片劑或囊片的片劑；任選地，其中所述成品劑型包含約2mg至約30mg的芬谷司他(以游離鹼當量測量)。
  19. 如請求項18所述的組合物，其中所述成品劑型是膠囊，其包含以下或由以下組成：(a)芬谷司他，(b)稀釋劑/填充劑纖維素(例如微晶纖維素)，(c)潤滑劑硬脂酸鎂，(d)交聯羧甲纖維素鈉崩解劑，(e)二氧化矽助流劑(例如膠態二氧化矽和/或無水二氧化矽)，(f)調味劑、甜味劑和/或色素，以及(g)膠囊殼。
  20. 如請求項18所述的組合物，其中所述成品劑型是片劑，其包含以下或由以下組成：(a)芬谷司他，(b)稀釋劑/填充劑甘露醇，(c)硬脂酸鎂和硬脂醯富馬酸鈉潤滑劑，(d)交聯聚維酮崩解劑，(e)羥丙基纖維素粘合劑(例如低取代羥丙基纖維素)，(f)二氧化矽助流劑(例如膠態二氧化矽和/或無水二氧化矽)，以及(g)調味劑、甜味劑和/或色素。
  21. 如請求項19或請求項20所述的組合物，其中所述組合物包含(a)以游離鹼當量測量的按重量計3%-20%(例如7.5%-12.5%或13%-20%)的芬谷司他；(b)按重量計60%-90%(例如60%-70%)的一種或多種稀釋劑/一種或多種填充劑；(c)按重量計0.5%-6%(例如2%-4%)的一種或多種潤滑劑；(d)按重量計2%-15%(例如6%-10%)的一種或多種崩解劑；(e)按重量計1%-12%(例如2%-6%)的一種或多種粘合劑；(f)按重量計0-5%(例如0.5%-1.5%)的一種或多種助流劑；以及(g)按重量計0-2%的一種或多種調味劑，按重量計0-2%的一種或多種甜味劑，和/或按重量計0-2%的一種或多種色素。
  22. 如請求項20所述的組合物，其中所述組合物包含以下或由以下組成：(a)蘋果酸芬谷司他，量為按重量計約9%-11%的芬谷司他游離鹼當量；(b)按重量計65%-70%的甘露醇；(c)按重量計2%-3%的硬脂醯富馬酸鈉和按重量計0.1%-1%的硬脂酸鎂；(d)按重量計7%-9%的交聯聚維酮；(e)按重量計4%-6%的低取代羥丙基纖維素；(f)按重量計0.5%-1.5%的無水膠態二氧化矽；(g)按重量計0.5%-3%的調味劑；以及(h)按重量計0-2%的甜味劑。
  23. 如請求項14至22中任一項所述的組合物，其中所述組合物被配製用於立即釋放。
  24. 如請求項14至23中任一項所述的組合物，其中所述組合物在15分鐘內如在pH 1.2(HCl)、pH 4.5(醋酸鹽緩衝液)或pH 6.8(磷酸鹽緩衝液)溶出介質中提供至少80%的溶出度(例如使用FDA和/或EMEA立即釋放型固體口服劑型試驗指南)，例如85%-100%的溶出度。
  25. 如請求項14至18和20至24中任一項所述的組合物，其中所述組合 物是咀嚼困難指數選自小於0.6Nm、小於0.5Nm、或小於0.4Nm或小於0.2Nm的咀嚼片。
  26. 如請求項14至25中任一項所述的組合物，其用於在有需要的患者中治療或預防易於藉由抑制GCS治療的疾病或障礙。
  27. 一種用於治療或預防易於藉由抑制GCS治療的疾病或障礙的方法，其包括向有需要的患者投予如請求項14至25中任一項所述的組合物。
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