RU2139051C1 - Сублингвальная или трансбуккальная фармацевтическая композиция - Google Patents
Сублингвальная или трансбуккальная фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2139051C1 RU2139051C1 RU96120090/14A RU96120090A RU2139051C1 RU 2139051 C1 RU2139051 C1 RU 2139051C1 RU 96120090/14 A RU96120090/14 A RU 96120090/14A RU 96120090 A RU96120090 A RU 96120090A RU 2139051 C1 RU2139051 C1 RU 2139051C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sublingual
- composition
- pharmaceutically acceptable
- oxepino
- tetrahydro
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармации и медицине и может быть использовано для лечения различных психических нарушений. Заявлена композиция, содержащая транс-5-хлор-2-метил-2,3,3а, 12в - тетрагидро-1Н-дибенз(2,3; 6, 7)оксепино(4,5-c)-пиррол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые добавки, пригодные для использования в сублингвальных или трансбуккальных формах. Композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый водорастворимый или вододиспергируемый материал-носитель, в частности частично гидролизованный желатин. Заявлено применение указанного соединения для приготовления сублингвальной или трансбуккальной фармацевтической композиции, используемой для лечения психических нарушений. Заявленная композиция обладает меньшими сердечно-сосудистыми побочными действиями. Известные препараты, содержащие указанное соединение, создавали серьезные кардиотоксические эффекты - постуральную гипертензию и/или нарушения функционирования барорецепторов. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение касается сублингвальной или трансбуккальной фармацевтической композиции и более конкретно сублингвальной или трансбуккальной композиции для лечения различных психических нарушений.
Соединение транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H- дибенз[2,3: 6,7] оксепино [4,5-c] пиррол и содержащий его препарат описаны в USP N 4145434. Это соединение описано как имеющее активность супрессии центральной нервной системы (ЦНС- депрессантную активность) и антигистаминовую и антисеротониновую активности.
Фармакологический профиль транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3: 6,7] оксепино [4,5-c] пиррола, его динамика и метаболизм, а также первые исследования его безопасности и эффективности в больных-добровольцах и в больных шизофренией рассматриваются De Boer et al, (Drugs of the Future 1993, 18(12), 1117-1123). Было установлено, что Org 5222 [5-хлор- 2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз-[2,3: 6,7] оксепино[4,5- с] пиррол малеат (1: 1)] является очень сильным антагонистом допамина и серотонина с потенциальной антипсихотической активностью.
Однако клинические исследования фазы I эффектов перорально вводимого транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3: 6,7] оксепино[4,5-c]пиррола обнаружили, что имеют место серьезные кардиотоксические эффекты, например, постуральная гипотензия и/или нарушения функционирования барорецепторов.
Было обнаружено, что сублингвальное или трансбуккальное введение транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3: 6,7] оксепино [4,5-c] пиррола давало меньшие сердечно- сосудистые побочные действия.
Таким образом, это изобретение касается сублигвальной или трансбуккальной фармацевтической композиции, содержащей транс-5- хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3:6,7]оксепино [4,5-c] пиррол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые добавки, пригодные для использования в сублингвальных или трансбуккальных композициях.
Композиции этого изобретения применимы в лечении млекопитающих, в том числе людей, страдающих от заболеваний, чувствительных к лечению транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b- тетрагидро-1H-дибенз [2,3-6,7] оксепино [4,5-c] пирролом. Такие заболевания включают в себя психические нарушения, такие как нервное напряжение, возбуждение, психоз и шизофрения. Эти композиции можно также использовать для антигистамин- и антисеротонин-ассоциированных заболеваний.
В ее наипростейшей форме фармацевтическая композиция этого изобретения состоит из водного раствора, например, содержащего 0.9% (масса/объем) хлорид натрия и активное соединение 5-хлор-2- метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3: 6,7] оксепино[4,5- с] пиррол или его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительной солью является малеат (Org 5222). Активное соединение быстро поглощается из этих водных фармацевтических композиций при удерживании их под языком или во рту больным.
Предпочтительными фармацевтическими композициями являются твердые фармацевтические композиции, которые быстро разрушаются во рту субъекта при введении в щечное углубление или при помещении под язык. Быстрая дезинтеграция обозначает, что фармацевтическая композиция разрушается в пределах 30 секунд в воде при 37oC и предпочтительно в пределах 10 секунд при измерении согласно способу, описанному в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Ed. A.R. Genaro), 1990, pp 1640-1641; см. также US Pharmacopeia, Chapter <701>.
В предпочтительном варианте фармацевтические композиции данного изобретения представляют собой таблетки или лепешки, которые содержат быстро дезинтегрирующую композицию фармацевтически приемлемого водорастворимого или вододиспергируемого материала-носителя. Таблетки и лепешки, содержащие быстроразлагающуюся композицию фармацевтически приемлемого водорастворимого или вододиспергируемого материала-носителя, известны в этой области, например, описанные в USP 4 371 516. Такие таблетки могут быть приготовлены лиофилизацией водного раствора, содержащего 5-хлорид-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидpo-1H- дибенз [2,3:6,7] оксепино [4,5-c] пиррол, водорастворимый или вододиспергируемый материал-носитель и необязательно фармацевтически приемлемые наполнители. Такие наполнители известны в этой области, см., например. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Ed. A.R. Genaro), 1990, pp 1635-1638, и обычно используются в фармацевтических композициях, например, поверхностно-активные вещества (сурфактанты), красители, ароматизаторы, консерванты и т.п.
Водорастворимый или вододиспергируемый материал-носитель предпочтительно является водорастворимым. Подходящими водорастворимыми материалами-носителями являются (поли) сахариды, такие как гидролизованный декстран, декстрин, маннит, альгинаты или их смеси с другими материалами-носителями, такими как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и водорастворимые производные целлюлозы, например, гидроксипропилцеллюлоза.
Предпочтительным материалом-носителем является желатин, особенно частично гидролизованный желатин. Частично гидролизованный желатин можно получить нагреванием раствора желатина в воде, например, в автоклаве при приблизительно 120oC в течение периода до 2 часов. Гидролизованный желатин используют в концентрациях приблизительно 1-6% (масса/объем) и предпочтительно в концентрациях приблизительно 2-4% (масса/объем).
Предпочтительные лекарственные формы композиции этого изобретения, т.е. таблетки или лепешки, могут быть приготовлены способами, известными в данной области. Например, согласно способу, описанному в British Patent 2 111 423, водную композицию, содержащую заданное количество 5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b- тетрагидро-1H-дибенз [2,3: 6,7] оксепино [4,5-c]-пиррола, фармацевтически приемлемый водорастворимый или вододиспергируемый материал-носитель и факультативно фармацевтически приемлемые добавки и наполнители переносят в форму (шаблон), после чего композицию замораживают и растворитель сублимируют, предпочтительно лиофилизацией. Композиция предпочтительно содержит сурфактант, например Твин 80 моноолеат полиоксиэтилен (20) сорбитана), который может содействовать предотвращению прилипания лиофилизированного продукта к поверхности формы.
Форма может иметь ряд цилиндрических или иной формы углублений, каждое из которых имеет размер, соответствующий желаемому размеру лекарственной формы. Альтернативно форма может иметь больший размер, чем желаемый размер лекарственной формы, и после лиофилизации содержимого продукт может быть разрезан на части желаемого размера. Предпочтительно лекарственную форму лиофилизируют в форме лиосферы, представляющей собой лиофилизированную сферической формы капельку, содержащую активный ингредиент.
Предпочтительной формой (шаблоном) было бы углубление в слое пленочного материала, например, описанного в USP 4305502 и USP 5046618. Пленочный материал может быть подобен материалу, применяемому в повязках для ожоговых волдырей.
Каждая лекарственная форма фармацевтической композиции данного изобретения содержит одну единицу дозы 5-хлор-2-метил- 2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3:6,7] оксепино [4,5-c]- пиррола в качестве активного ингредиента. Единица дозы может содержать между 0.005 мг и 15 мг активного ингредиента. Предпочтительно единица дозы содержит 0.03-0.50 мг 5-хлор-2- метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3:6,7] оксепино -[4,5- c] пиррола.
Далее, изобретение касается применения транс-5-хлор-2-метил- 2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3:6,7] оксепино [4,5- с] пиррола для приготовления сублингвальной или трансбуккальной фармацевтической композиции для лечения психических нарушений, таких как психоз и шизофрения.
Способ обеспечения терапии с применением фармацевтической композиции данного изобретения предусматривает введение лекарственной формы согласно этому изобретению в щечное углубление или под язык субъекта, такого как человек. Окончательная доза для обеспечения улучшения состояния больного зависит, кроме особенностей индивидуума, от веса больного, состояния и возраста. Обычно введение 1-4 единиц дозы фармацевтической композиции этого изобретения в сутки является достаточным для получения терапевтического действия. Терапию можно продолжать так долго, как это необходимо или желательно.
Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
a: Приготовление гидролизованного желатина (3% масса/объем)
Желатин (30 г) растворяли в 1 л дистиллированной воды при нагревании в постоянном перемешивании. Полученный раствор автоклавировали при 121oC (105•Па) в течение 1 часа, после чего раствору давали остыть до комнатной температуры, получая гидролизованный желатин (3% масса/объем).
a: Приготовление гидролизованного желатина (3% масса/объем)
Желатин (30 г) растворяли в 1 л дистиллированной воды при нагревании в постоянном перемешивании. Полученный раствор автоклавировали при 121oC (105•Па) в течение 1 часа, после чего раствору давали остыть до комнатной температуры, получая гидролизованный желатин (3% масса/объем).
b: Приготовление твердой фармацевтической лекарственной формы
Слой поливинилхлорида (PVC), содержащий цилиндрические углубления, охлаждали твердым диоксидом углерода. 0.2 г Org 5222 [малеата. 5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-ди-бенз [2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола (1:1)] растворяли в 1 л гидролизованного желатина при перемешивании. При продолжении перемешивания в каждое из углублений помещали 0.5 мл раствора. После замораживания содержимого углублений слой PVC помещали в систему лиофилизации. Наконец алюминиевой фольгой герметизировали слой таким образом, чтобы закрыть углубления, содержащие лиофилизированные фармацевтические лекарственные формы. Каждое углубление содержит фармацевтическую дозу на один прием, содержащую 0.10 мг малеата 5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b- тетрагидро-1H-дибенз [2,3: 6,7] оксепино[4,5-с]пиррола (1:1).
Слой поливинилхлорида (PVC), содержащий цилиндрические углубления, охлаждали твердым диоксидом углерода. 0.2 г Org 5222 [малеата. 5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-ди-бенз [2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола (1:1)] растворяли в 1 л гидролизованного желатина при перемешивании. При продолжении перемешивания в каждое из углублений помещали 0.5 мл раствора. После замораживания содержимого углублений слой PVC помещали в систему лиофилизации. Наконец алюминиевой фольгой герметизировали слой таким образом, чтобы закрыть углубления, содержащие лиофилизированные фармацевтические лекарственные формы. Каждое углубление содержит фармацевтическую дозу на один прием, содержащую 0.10 мг малеата 5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b- тетрагидро-1H-дибенз [2,3: 6,7] оксепино[4,5-с]пиррола (1:1).
Пример 2
Так же, как описано в Примере 1, готовили фармацевтическую композицию, содержащую:
0.2 г малеата 5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b- тетрагидро-1H-ди-бенз[2,3:6,7] оксепино[4,5-с] пиррол (1:1) (Org 5222), 0.50 г Твина 80 (моноолеата полиоксиэтилен (20) сорбитана), 30 г сахарозы и 1 л гидролизованного желатина (3% масса/объем).
Так же, как описано в Примере 1, готовили фармацевтическую композицию, содержащую:
0.2 г малеата 5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b- тетрагидро-1H-ди-бенз[2,3:6,7] оксепино[4,5-с] пиррол (1:1) (Org 5222), 0.50 г Твина 80 (моноолеата полиоксиэтилен (20) сорбитана), 30 г сахарозы и 1 л гидролизованного желатина (3% масса/объем).
Пример 3
Так же, как описано в Примере 1, готовили фармацевтическую композицию, содержащую: 2 г малеата 5-хлор-2-метил- 2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз-[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола (1:1) (Org 5222), 0.50 г Твина 80 (моноолеата полиоксиэтилен (20) сорбитана), 30 г сахарозы и 1 л гидролизованного желатина (3% масса/объем).
Так же, как описано в Примере 1, готовили фармацевтическую композицию, содержащую: 2 г малеата 5-хлор-2-метил- 2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз-[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола (1:1) (Org 5222), 0.50 г Твина 80 (моноолеата полиоксиэтилен (20) сорбитана), 30 г сахарозы и 1 л гидролизованного желатина (3% масса/объем).
Пример 4
Готовили фармацевтическую композицию, содержащую: 0.2 г малеата 5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз- [2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола (1: 1) (Org 5222), 17 г альгината натрия, 35 г декстрана (мол. масса приблизительно 40 000), 17.5 г декстрозы и дистиллированную воду до объема 1 л. Эту композицию лиофилизировали в форме доз на один прием.
Готовили фармацевтическую композицию, содержащую: 0.2 г малеата 5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз- [2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола (1: 1) (Org 5222), 17 г альгината натрия, 35 г декстрана (мол. масса приблизительно 40 000), 17.5 г декстрозы и дистиллированную воду до объема 1 л. Эту композицию лиофилизировали в форме доз на один прием.
Пример 5
Готовили фармацевтическую композицию, содержащую: 0.4 г малеата 5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз- [2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола (1: 1) (Org 5222), 50 г декстрина, 0.20 г Твина 80 (моноолеата полиоксиэтилен (20) сорбитана), 30 г поливинилпирролидина и дистиллированную воду до объема 1 л. Эту композицию лиофилизировали в форме доз на один прием.
Готовили фармацевтическую композицию, содержащую: 0.4 г малеата 5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз- [2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола (1: 1) (Org 5222), 50 г декстрина, 0.20 г Твина 80 (моноолеата полиоксиэтилен (20) сорбитана), 30 г поливинилпирролидина и дистиллированную воду до объема 1 л. Эту композицию лиофилизировали в форме доз на один прием.
Пример 6
Лиосферы готовили растворением 138.9 г сахарозы, 40.8 г цитрата натрия и 111 мг полисорбата 20 в 300 мл дистиллированной воды с доведением pH до 7 при помощи 1 н соляной кислоты и 1 н гидроксида натрия и доведением водой до 500 мл. Раствор гомогенизировали перемешиванием и фильтровали через стерильный фильтр 0.22 мкм, после чего раствор замораживали в капельки 0.1 мл. Капельки переносили в замороженном состоянии в устройство для лиофилизации и лиофилизировали до разгруженных лиофилизированных дозированных единиц (лиосфер). 120 мг малеата 5- хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-ди-бенз [2,3: 6, 7] оксепино [4,5-c] пиррола (1:1) (Org 5222) растворяли в 1 мл этанола и 83 мкл этого раствора добавляли к одной лизосфере, после чего этанол удаляли осторожным нагреванием, получая лизосферу, содержащую 10 мг Org 5222. Лизосферы, содержащие 1 и 0.1 мг Org 5222 соответственно готовили подобным образом путем растворения 60 или 6 мг Org 5222 соответственно в 1 мл этанола, после чего к одной лизосфере добавляли 16,6 мкл этого раствора.
Лиосферы готовили растворением 138.9 г сахарозы, 40.8 г цитрата натрия и 111 мг полисорбата 20 в 300 мл дистиллированной воды с доведением pH до 7 при помощи 1 н соляной кислоты и 1 н гидроксида натрия и доведением водой до 500 мл. Раствор гомогенизировали перемешиванием и фильтровали через стерильный фильтр 0.22 мкм, после чего раствор замораживали в капельки 0.1 мл. Капельки переносили в замороженном состоянии в устройство для лиофилизации и лиофилизировали до разгруженных лиофилизированных дозированных единиц (лиосфер). 120 мг малеата 5- хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-ди-бенз [2,3: 6, 7] оксепино [4,5-c] пиррола (1:1) (Org 5222) растворяли в 1 мл этанола и 83 мкл этого раствора добавляли к одной лизосфере, после чего этанол удаляли осторожным нагреванием, получая лизосферу, содержащую 10 мг Org 5222. Лизосферы, содержащие 1 и 0.1 мг Org 5222 соответственно готовили подобным образом путем растворения 60 или 6 мг Org 5222 соответственно в 1 мл этанола, после чего к одной лизосфере добавляли 16,6 мкл этого раствора.
Пример 7
Готовили фармацевтическую композицию, содержащую: 0.094 г малеата 5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-ди- бенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола (1: 1) (Org 5222), 30 г маннита, 40 г желатина и дистиллированную воду до объема 1 л. Эту композицию лиофилизировали согласно способу Примера 1 в стандартные формы для одного приема, каждая из которых содержала 10 мг Org 5222.
Готовили фармацевтическую композицию, содержащую: 0.094 г малеата 5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-ди- бенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола (1: 1) (Org 5222), 30 г маннита, 40 г желатина и дистиллированную воду до объема 1 л. Эту композицию лиофилизировали согласно способу Примера 1 в стандартные формы для одного приема, каждая из которых содержала 10 мг Org 5222.
Пример 8
Ортостатическую гипотензию (вызываемую наклоном тела) и прямые гемодинамические и электрофизиологические эффекты определяли следующим образом:
Способ
Коротконогих собак для охоты на зайцев (beagle dogs) (10-20 кг, Harlan, France) снабжали необходимыми приборами под анестезией. Микроманометр (Konigsberg Instruments) помещали в аорту вблизи дуги аорты, а второй микроманометр помещали в левый желудочек. Пару пьезокристаллов (Triton Technology) с длиной сегмента вшивали в эндокардиальную стенку левого желудочка на расстоянии приблизительно 1 см один от другого. Все соединительные проволочки туннелизировали подкожно и выводили на поверхность тела в задней части шеи. Через две недели после операции собак помещали в станок Павлова и преобразователи соединяли с восьмиканальными самописцами (Gould E 3000). Электрокардиограмму (стандартное отведение II) также регистрировали с применением общепринятых биополярных отведений от конечностей.
Ортостатическую гипотензию (вызываемую наклоном тела) и прямые гемодинамические и электрофизиологические эффекты определяли следующим образом:
Способ
Коротконогих собак для охоты на зайцев (beagle dogs) (10-20 кг, Harlan, France) снабжали необходимыми приборами под анестезией. Микроманометр (Konigsberg Instruments) помещали в аорту вблизи дуги аорты, а второй микроманометр помещали в левый желудочек. Пару пьезокристаллов (Triton Technology) с длиной сегмента вшивали в эндокардиальную стенку левого желудочка на расстоянии приблизительно 1 см один от другого. Все соединительные проволочки туннелизировали подкожно и выводили на поверхность тела в задней части шеи. Через две недели после операции собак помещали в станок Павлова и преобразователи соединяли с восьмиканальными самописцами (Gould E 3000). Электрокардиограмму (стандартное отведение II) также регистрировали с применением общепринятых биополярных отведений от конечностей.
Org 5222 (или плацебо) вводили либо перорально (1,2.5,5, 10 или 50 мг/кг), либо сублингвально (0.01, 0.1 или 1 мг/кг) находящимся в сознании собакам.
Артериальное (аорты) систолическое, диастолическое и среднее кровяное давление (мм ртутного столба), частоту сердечных сокращений (число сокращений в минуту), вентрикулярные систолические сегментные укорочения (мм) и интервалы QT (время от начала комплекса QRS до конца зубца Т) непрерывно регистрировали и автоматически анализировали каждые 15 минут в течение 5-часового периода наблюдения после введения Org 5222. QTc (который отражает время реполяризации сердца) рассчитывали согласно формуле Базетта.
Собак поднимали до вертикального (90o) положения на период 30 секунд, поднимая их за передние конечности. Ответные реакции на изменение положения тела давали максимальные изменения, наблюдаемые в кровяном давлении аорты и частоте сердечных сокращений в течение 30-секундного периода наблюдения и оценивались как за 30 минут, так и непосредственно перед введением Org 5222 и затем через 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240 и 300 минут после введения.
Пробы крови брали непосредственно перед введением лекарственного средства и через 15, 30, 60, 90, 120, 240, 300, 360 минут и через 21 час после введения в каждом случае после изменения положения тела. К плазме, полученной из проб крови, добавляли внутренний стандарт (малеат цис-5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3:6,7] оксепино [4,5-с] пиррола; Org 5033) и Org 5222 и внутренний стандарт выделяли экстрагированием подщелочной плазмы н-гексаном. Концентрацию Org 5222 определяли капиллярной газовой хроматографией (cGC) с NPD-детектированием.
Результаты
Гипотензивная ответная реакция на поворачивание умеренно и зависимым от дозы образом увеличивалась при применении Org 5222, независимо от пути введения. Однако для равноценных уровней Org 5222 в плазме сопутствующая тахикардия была более выражена после перорального введения Org 5222, чем после сублингвального введения (Таблица 1).
Гипотензивная ответная реакция на поворачивание умеренно и зависимым от дозы образом увеличивалась при применении Org 5222, независимо от пути введения. Однако для равноценных уровней Org 5222 в плазме сопутствующая тахикардия была более выражена после перорального введения Org 5222, чем после сублингвального введения (Таблица 1).
Выводы
Тахикардия, сопровождающая ортостатическую гипотензию, была более выраженной после перорального, чем после сублингвального введения Org 5222. Прямые гемодинамические и электрофизиологические действия были также менее выражены после сублингвального, чем после перорального введения с учетом отрицательной инотропии и пролонгирования QTc.
Тахикардия, сопровождающая ортостатическую гипотензию, была более выраженной после перорального, чем после сублингвального введения Org 5222. Прямые гемодинамические и электрофизиологические действия были также менее выражены после сублингвального, чем после перорального введения с учетом отрицательной инотропии и пролонгирования QTc.
Более того, собаки, получившие пероральное введение лекарственного средства, обнаружили заметные побочные эффекты, такие как длительное возбуждение, тогда как собаки, получившие лекарственное средство сублингвально, обнаружили лишь небольшие периоды возбуждения с последующим продолжительным седативным эффектом.
Claims (4)
1. Сублингвальная или трансбуккальная фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что она содержит транс-5-хлор-2-метил-2,3,3а,12b-тетрагидро-1Н-дибенз(2,3: 6,7)оксепино(4,5-с)пиррол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые добавки, пригодные для использования в сублингвальных или трансбуккальных композициях.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фармацевтически приемлемый водорастворимый или вододиспергируемый материал-носитель.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что материал-носитель представляет собой частично гидролизованный желатин.
4. Применение транс-5-хлор-2-метил-2,3,3а,12b-тетрагидро-1Н-дибенз(2,3: 6,7)оксепино(4,5-с)пиррола для приготовления сублингвальной или трансбуккальной фармацевтической композиции для лечения психических нарушений.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP94200521.6 | 1994-03-02 | ||
EP94200521 | 1994-03-02 | ||
PCT/EP1995/000765 WO1995023600A1 (en) | 1994-03-02 | 1995-03-01 | Sublingual or buccal pharmaceutical composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU96120090A RU96120090A (ru) | 1998-12-27 |
RU2139051C1 true RU2139051C1 (ru) | 1999-10-10 |
Family
ID=8216678
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU96120090/14A RU2139051C1 (ru) | 1994-03-02 | 1995-03-01 | Сублингвальная или трансбуккальная фармацевтическая композиция |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5763476A (ru) |
EP (1) | EP0746317B1 (ru) |
JP (2) | JP4099224B2 (ru) |
KR (1) | KR100330942B1 (ru) |
CN (1) | CN1079670C (ru) |
AT (1) | ATE167057T1 (ru) |
AU (1) | AU692530B2 (ru) |
BR (2) | BR9506924A (ru) |
CA (1) | CA2182981C (ru) |
CZ (1) | CZ284633B6 (ru) |
DE (2) | DE122010000050I2 (ru) |
DK (1) | DK0746317T3 (ru) |
ES (1) | ES2118584T3 (ru) |
FI (1) | FI117923B (ru) |
FR (1) | FR10C0056I2 (ru) |
HK (1) | HK1008417A1 (ru) |
HU (1) | HU225051B1 (ru) |
LU (1) | LU91751I2 (ru) |
NO (2) | NO308772B1 (ru) |
NZ (1) | NZ282394A (ru) |
PL (1) | PL180465B1 (ru) |
RU (1) | RU2139051C1 (ru) |
WO (1) | WO1995023600A1 (ru) |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999032108A1 (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Akzo Nobel N.V. | Org-5222 in the treatment of depression |
CA2476250C (en) * | 2002-02-13 | 2010-08-03 | Michael K. Weibel | Drug dose-form and method of manufacture |
US7276246B2 (en) * | 2003-05-09 | 2007-10-02 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
US7306812B2 (en) | 2003-05-09 | 2007-12-11 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
AU2004237951A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with GABA modulators, anticonvulsants or benzodiazapines |
TWI327915B (en) * | 2003-06-12 | 2010-08-01 | Organon Nv | Pharmaceutical composition comprising antipsychotic agent and use of the antipsychotic agent for treating patients with overweight |
BRPI0510942A (pt) * | 2004-05-11 | 2007-07-17 | Pfizer Prod Inc | combinação de antipsicóticos atìpicos e antagonistas do receptor 5-ht1b |
GB0416861D0 (en) * | 2004-07-29 | 2004-09-01 | Quadrant Drug Delivery Ltd | Composition |
BRPI0516000A (pt) * | 2004-10-15 | 2008-05-06 | Pfizer | uso de um composto ou de um sal, solvato, hidrato ou isÈmero óptico farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para tratar distúrbio bipolar em um mamìfero em necessidade do mesmo, e, kit para uso no tratamento de distúrbios bipolares |
US7872147B2 (en) | 2005-04-07 | 2011-01-18 | N. V. Organon | Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole |
WO2006106136A1 (en) | 2005-04-07 | 2006-10-12 | N.V. Organon | Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1h-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole |
MY137969A (en) * | 2005-04-07 | 2009-04-30 | Organon Nv | Crystal form of asenapine maleate |
US7741358B2 (en) | 2005-04-14 | 2010-06-22 | N.V. Organon | Crystal form of asenapine maleate |
US7750167B2 (en) | 2006-07-05 | 2010-07-06 | N.V. Organon | Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process |
US7875729B2 (en) | 2007-01-05 | 2011-01-25 | Synthon Bv | Process for making asenapine |
PE20091156A1 (es) * | 2007-12-17 | 2009-09-03 | Astrazeneca Ab | Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo |
EP2321011A1 (en) * | 2008-06-25 | 2011-05-18 | Pfizer Inc. | Diaryl compounds and uses thereof |
WO2010127674A1 (en) * | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Sunin K/S | Transdermal compositions of asenapine for the treatment of psychiatric disorders |
MX2012000061A (es) | 2009-06-24 | 2012-06-01 | Msd Oss Bv | Formulaciones inyectables que contienen asenapina, y metodo de tratamiento usando las mismas. |
AR077429A1 (es) | 2009-07-29 | 2011-08-24 | Organon Nv | Compuestos hidroxiasenapina sus derivados y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos |
EP2582704A4 (en) | 2010-06-18 | 2014-04-02 | Reddys Lab Ltd Dr | Asenapine MALEATE |
ES2466767T3 (es) | 2010-07-29 | 2014-06-11 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Nuevo proceso para la preparación de asenapina |
WO2012038975A2 (en) * | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of (3ars,12brs)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a12b-tetrahydro-1hdibenzo[2,3:6,7] oxepino [4,5-c]pyrrole maleate and it's pharmaceutical composition thereof |
DK3034079T3 (en) | 2010-11-15 | 2018-02-05 | Agenebio Inc | PYRIDAZINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR TREATING COGNITIVE WEAKNESS |
WO2012066565A2 (en) | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Cadila Healthcare Limited | Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof |
EP2468750A1 (en) | 2010-12-13 | 2012-06-27 | Chemo Ibérica, S.A. | Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation |
WO2012123325A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Medichem S.A. | NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID |
EP2524919A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-21 | Sandoz AG | Novel crystalline salts of Asenapine with organic Di-acids and Tri-acids |
JP6014656B2 (ja) | 2011-05-18 | 2016-10-25 | ラビラトリオス レスビ エス エレ | 化合物の多形体 |
WO2012156676A1 (en) | 2011-05-18 | 2012-11-22 | Laboratorios Lesvi S.L. | Monoclinic crystalline form of asenapine maleate with a specific particle size distribution |
EP2572703A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-27 | Hexal AG | Compressed oral dosage form for asenapine maleate |
WO2013041604A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Sandoz Ag | Crystal form of asenapine maleate |
CN102657635B (zh) * | 2012-05-04 | 2013-08-07 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂及其制备方法 |
ITMI20121810A1 (it) | 2012-10-24 | 2014-04-25 | Chemo Iberica Sa | Poliformi di maleato di asenapina e processo per la loro preparazione |
JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
US9597291B2 (en) | 2012-12-11 | 2017-03-21 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Orally disintegrating tablet containing asenapine |
CA2895534C (en) | 2012-12-20 | 2019-10-22 | Kashiv Pharma, Llc | Orally disintegrating tablet formulation for enhanced bioavailability |
CN103893139B (zh) * | 2012-12-28 | 2018-06-08 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种阿塞那平组合物及其制备方法 |
CN103120688A (zh) * | 2013-01-11 | 2013-05-29 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种闪释制剂的药物组合 |
US9545376B2 (en) | 2013-01-23 | 2017-01-17 | Arx, Llc | Production of unit dose constructs |
WO2014127786A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Zentiva, K.S. | Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising asenapine |
WO2014207664A2 (en) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Stable pharmaceutical composition of asenapine |
MX2016007808A (es) | 2013-12-20 | 2016-09-07 | Agenebio Inc | Derivados de benzodiazepina, composiciones, y metodos para tratar el deterioro congnitivo. |
US20170007537A1 (en) * | 2014-02-18 | 2017-01-12 | Hetero Research Foundation | Pharmaceutical compositions of asenapine |
ES2961843T3 (es) | 2014-04-04 | 2024-03-14 | Intra Cellular Therapies Inc | Gamma-carbolinas condensadas con heterociclo deuteradas como antagonistas de los receptores de 5-HT2A |
TR201509009A1 (en) * | 2014-12-11 | 2017-02-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | THIN FILM STRIP OF ASENAPINE |
CA2987081C (en) | 2015-06-11 | 2022-08-30 | Alrise Biosystems Gmbh | Process for the preparation of drug loaded microparticles |
MX2020013374A (es) | 2015-06-19 | 2022-05-06 | Agenebio Inc | Derivados de benzodiazepina, composiciones y metodos para tratar deterioro cognitivo. |
DK3407888T3 (da) | 2016-01-26 | 2021-04-06 | Intra Cellular Therapies Inc | Pyridopyrroloquinoxalinforbindelser, deres sammensætninger og anvendelser |
MX2018011676A (es) | 2016-03-25 | 2018-12-19 | Intra Cellular Therapies Inc | Compuestos organicos. |
US10085971B2 (en) | 2016-08-22 | 2018-10-02 | Navinta Iii Inc | Pharmaceutical solution of asenapine for sublingual or buccal use |
US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
AU2017384392B2 (en) | 2016-12-20 | 2023-05-25 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene |
CN115813888A (zh) | 2016-12-20 | 2023-03-21 | 罗曼治疗系统股份公司 | 包含阿塞那平的透皮治疗系统 |
US10906906B2 (en) | 2016-12-29 | 2021-02-02 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
US10961245B2 (en) | 2016-12-29 | 2021-03-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders |
KR102398194B1 (ko) | 2017-03-24 | 2022-05-18 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 신규한 조성물 및 방법 |
BR112019027037B1 (pt) | 2017-06-26 | 2022-04-05 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Sistema terapêutico transdérmico contendo asenapina e polímero híbrido acrílico de silicone, e processo para fabricar uma camada contendo asenapina para uso no referido sistema |
EP3765021A4 (en) | 2018-03-16 | 2022-03-09 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | NOVEL PROCESSES |
BR112020026062B1 (pt) | 2018-06-19 | 2023-04-04 | Agenebio, Inc | Compostos derivados de benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitavel, isômero ou combinação dos mesmos, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos dos mesmos para o tratamento de comprometimento cognitivo, câncer cerebral e psicose da doença de parkinson |
CN110958876B (zh) | 2018-06-20 | 2020-12-18 | 罗曼治疗系统股份公司 | 含有阿塞那平的透皮治疗系统 |
CN112584837A (zh) | 2018-08-31 | 2021-03-30 | 细胞内治疗公司 | 新方法 |
US10695345B2 (en) | 2018-08-31 | 2020-06-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pharmaceutical capsule compositions comprising lumateperone mono-tosylate |
US20240132513A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-04-25 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL7605526A (nl) * | 1976-05-24 | 1977-11-28 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische derivaten. |
IE45770B1 (en) * | 1976-10-06 | 1982-11-17 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical dosage forms |
GB1548022A (en) * | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
FR2480283A1 (fr) * | 1980-04-10 | 1981-10-16 | Science Union & Cie | Nouveaux derives tricycliques, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicament |
JPS5967218A (ja) * | 1982-10-07 | 1984-04-16 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | 軟質な口腔製剤 |
GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
CA2027243A1 (en) * | 1989-10-17 | 1991-04-18 | Everett H. Ellinwood, Jr. | Intraoral formulated trifluorobenzodiazepines and the use thereof |
BR9205864A (pt) * | 1991-04-08 | 1994-06-28 | Sumitomo Pharma | Formulações sólidas porosas contendo substâncias proteináceas fisiologicamente ativas. |
CA2095499A1 (en) * | 1992-05-08 | 1993-11-09 | Petrus J. M. Van Den Oetelaar | Depot preparation |
EP0569096A1 (en) * | 1992-05-08 | 1993-11-10 | Akzo Nobel N.V. | Depot preparation |
-
1995
- 1995-03-01 DE DE201012000050 patent/DE122010000050I2/de active Active
- 1995-03-01 DK DK95912188T patent/DK0746317T3/da active
- 1995-03-01 AU AU19478/95A patent/AU692530B2/en not_active Expired
- 1995-03-01 KR KR1019960704774A patent/KR100330942B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 BR BR9506924A patent/BR9506924A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-03-01 US US08/693,064 patent/US5763476A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 HU HU9602383A patent/HU225051B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-03-01 CA CA002182981A patent/CA2182981C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 EP EP95912188A patent/EP0746317B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 RU RU96120090/14A patent/RU2139051C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-03-01 CN CN95191906A patent/CN1079670C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 WO PCT/EP1995/000765 patent/WO1995023600A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-01 NZ NZ282394A patent/NZ282394A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 CZ CZ962541A patent/CZ284633B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 PL PL95316080A patent/PL180465B1/pl unknown
- 1995-03-01 JP JP52270395A patent/JP4099224B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 DE DE69502939T patent/DE69502939T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 ES ES95912188T patent/ES2118584T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 AT AT95912188T patent/ATE167057T1/de active
-
1996
- 1996-08-30 NO NO19963639A patent/NO308772B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-08-30 FI FI963398A patent/FI117923B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100625-0A patent/BR1100625A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-07-14 HK HK98109126A patent/HK1008417A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-10 JP JP2006217762A patent/JP4616810B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-11-04 LU LU91751C patent/LU91751I2/fr unknown
- 2010-12-13 NO NO2010024C patent/NO2010024I2/no unknown
- 2010-12-23 FR FR10C0056C patent/FR10C0056I2/fr active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2139051C1 (ru) | Сублингвальная или трансбуккальная фармацевтическая композиция | |
KR100292124B1 (ko) | 온단세트론을포함하는경구조성물 | |
US6087362A (en) | Apomorphine and sildenafil composition | |
RU2324482C2 (ru) | Комбинация органических соединений | |
JP5179757B2 (ja) | 口腔粘膜を介して催眠剤をデリバリーするための組成物及びその使用方法 | |
JP4948691B2 (ja) | 舌下又は頬投与によって送達される薬物の徐放 | |
CA2535803A1 (en) | Compositions for delivering 5-ht agonists across the oral mucosa and methods of use thereof | |
NZ506988A (en) | Solid, quick dissolving cetirizine formulations | |
JP2007529545A (ja) | ダウン症候群の治療法 | |
CA2556450A1 (en) | Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof | |
WO2013152641A1 (zh) | 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法 | |
JP2002539165A (ja) | 舌下またはバッカル投与により送出されるシルデナフィルの制御放出 | |
McElnay et al. | A pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of buffered sublingual captopril in patients with congestive heart failure | |
MXPA96003713A (en) | Sublingual pharmaceutical composition or bu | |
WO2004091659A1 (ja) | 眼内血管新生性疾患の予防又は治療のための医薬 | |
JPH0655672B2 (ja) | 1−(3′,4′−ジエトキシベンジル)−6,7−ジエトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリニウム−テオフイリン−7−アセテ−トからなる医薬組成物 | |
WO2024144633A1 (en) | Sublingual tablet formulations containing combination of diphenhydramine and methylprednisolone for the treatment of allergic diseases | |
RU2125878C1 (ru) | Анальгетическое средство | |
JPH10338634A (ja) | 医薬組成物 | |
KR20160105935A (ko) | 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법 | |
Pravin | Formulation and evaluation of oral dispersible tablets of antihypertensive drug atenolol |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20070326 |
|
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20120326 |
|
ND4A | Extension of patent duration |
Extension date: 20200301 |
|
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20130917 |
|
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20140402 |