MX2012000061A - Formulaciones inyectables que contienen asenapina, y metodo de tratamiento usando las mismas. - Google Patents

Abstract

La presente invención provee una formulación que comprende partículas suspendidas de hemipamoato de asenapina, cuya formulación puede administrarse por medio de un depósito provisto por una inyección IM de la formulación, y cuyo depósito no exhibe una velocidad de liberación dependiente del tamaño de partícula; la presente invención provee también métodos de tratamiento usando la misma.

Description

FORMULACIONES INYECTABLES QUE CONTIENEN ASENAPINA, Y MÉTODO DE TRATAMIENTO USANDO LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCION Esta solicitud describe una formulación novedosa que comprende hemipamoato de asenapina, la cual es adecuada para la administración de depósito de asenapina, y métodos de tratamiento usando la misma.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La identificación de cualquier publicación en esta sección o cualquier sección de esta solicitud, no es una admisión de que dicha publicación es técnica anterior a la presente invención.

La patente de E.U.A. No. 4,145,434 (la patente 434), en el ejemplo IV en la misma, describe la preparación de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a, 12b-tetrahidro-1H-dibenz-[2,3;6,7]oxepino-[4,5c]pirolo (conocido también como asenapina, véase el Merck Index monografía no. 832), el cual tiene la estructura del compuesto de fórmula I: ¿„3 Fórmula I.

El compuesto de fórmula I es conocido por tener actividad en el tratamiento de pacientes afligidos con trastornos del sistema nervioso central (trastornos del SNC). Como se describe en la patente 434, columna 1 , renglones 45 a 50, compuestos tales como el compuesto de fórmula I muestran en general una marcada actividad depresora del SNC, los cuales pueden usarse en el tratamiento de estados de tensión, excitación y ansiedad, y en el tratamiento de condiciones psicóticas y esquizofrénicas, y muestran también excelentes actividades antihistamínicas y antiserotonina. Como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,763,476 (la patente 476), presentada en marzo 9 de 1995 como solicitud internacional No. PCT/EP95/00765, en la columna 1 , renglones 43 a 46, la administración sublingual o bucal de una sal de ácido maleico de asenapina, es útil para su uso en el tratamiento o manejo de enfermedades que incluyen trastornos mentales, tales como tensión, excitación, ansiedad, psicosis y esquizofrenia. Cada una de las solicitudes y patentes mencionadas anteriormente, se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. El tratamiento de trastornos bipolares y síntomas asociados con la administración de asenapina, se describe en una solicitud de patente de E.U.A. publicada en abril 20 de 2006 bajo la publicación No. 2006/0064692, cuya solicitud se incorpora en su totalidad en la presente como referencia.

La administración sublingual de una formulación que comprende asenapina o una sal de la misma a un paciente a quien se administra, es efectiva en la provisión del tratamiento para muchas enfermedades del SNC, pero requiere por lo menos una administración diaria regular para mantener niveles terapéuticos aceptables de asenapina en los pacientes.

Un problema serio por ser superado en la provisión de la terapia efectiva con asenapina, es la falta de acatamiento de la dosificación, en particular cuando el medicamento se autoadministra, y más particularmente cuando debe administrarse diariamente o varias veces al día. Por consiguiente, en la consignación de este problema de acatamiento, sería preferible tener un medicamento administrado en un ambiente clínico a un paciente en una forma que provea un nivel en plasma terapéuticamente efectivo en el paciente por un período sostenido, eliminando de esta manera los problemas de acatamiento asociados con la autoadministración. Esta modalidad de tratamiento requeriría también menos tratamientos de dosificación en un período dado.

En un esfuerzo por incrementar la cantidad de tiempo entre las dosis de un medicamento mientras se mantiene un nivel en plasma terapéuticamente efectivo del compuesto activo, algunos investigadores han intentado administrar algunos agentes activos sobre el SNC mediante la inyección intramuscular de un depósito (administración de depósito) de una composición que contiene al agente farmacéutico activo (API), el cual libera un compuesto terapéutico sistémicamente con el tiempo. Un ejemplo de dicha forma de dosificación reportada pertenece a la sal de pamoato de olanzapina, un compuesto antipsicótico atípico no relacionado con la asenapina. El pamoato de olanzapina se ha descrito en las patentes de E.U.A. Nos. 6,169,084 y 7,303,764 para su uso en una administración IM. La administración de depósito de una composición que contiene a esta sal fue puesta a prueba en pruebas clínicas por Eli Lilly (véase, por ejemplo, la prueba clínica NCT00320489 enlistada en el sitio web en "clinicaltrials.gov" de los U.S. National Institutes of Health). En estas pruebas, un depósito de una formulación que comprende partículas de pamoato de olanzapina como un agente farmacéutico activo (API) suspendido en un líquido, se administró por inyección intramuscular (administración de depósito). Inicialmente, con base en los resultados de estas pruebas, la FDA declinó para aprobar la formulación para venta citando incidentes en las pruebas de sedación extrema y coma reversible asociado con la administración de la formulación. La causa de estos eventos adversos no se ha verificado, pero se cree que está relacionada con la disolución inesperadamente rápida del API suspendido en el depósito inyectado y la absorción sistémica rápida concomitante del material disuelto. Posteriormente, la FDA ha aprobado esta formulación para inyección de depósito sujeta a condiciones estrictas de monitoreo en los pacientes. Por consiguiente, persisten los riesgos asociados con el uso de esta formulación. Como este ejemplo ilustra, la provisión de una sal que tiene características aparentemente adecuadas para su uso en una formulación de depósito, por ejemplo, una sal de pamoato, no necesariamente provee por sí misma una formulación para administración de depósito la cual está libre de complicaciones no deseables.

En la administración de depósito de un medicamento que comprende una suspensión de partículas, se ha observado que el tamaño de partícula y la granulometría del API suspendido es un factor en la liberación del fármaco del depósito inyectado. Este punto es ilustrado por el estudio de Miller y Fincher reportado en The Journal of Pharmaceutical Sciences (Nov. de 1971) Vol. 60, No. 11, pp. 1733 a 1736. En su estudio, Miller y Fincher observaron los niveles de fenobarbital en plasma después de las inyecciones IM de suspensiones de diferentes fracciones de partículas de fenobarbital clasificadas en perros. Por consiguiente, Miller et al. prepararon suspensiones separadas de fracciones de partículas que tienen un diámetro medio de partícula de 6.63 mieras, 10.68 mieras, 17.16 mieras o 29.96 mieras, según se determina usando un contador Coulter. Como se muestra en la figura 1 , las concentraciones de fenobarbital en plasma observadas por Miller et al. después de la inyección de depósito de estas suspensiones, se rastrearon inversamente con el diámetro medio de partícula de la fracción de partículas de fenobarbital usada para preparar la suspensión. Es decir, que para porcentajes en peso equivalentes de API en una suspensión, la inyección de cantidades iguales de API en suspensiones hechas con partículas que tienen un tamaño medio de partícula más pequeño, proveyó mayor Cmáx en un tiempo post-inyección más corto que las suspensiones preparadas de fracciones de partículas que tienen un tamaño medio de partícula más grande.

De lo anterior, puede verse que el intento por proveer una formulación adecuada para administración de depósito, implica problemas no consignados identificando meramente una forma de sal del fármaco que tiene propiedades aceptables de solubilidad y punto de fusión. Como se mencionó anteriormente, las formulaciones de depósito se someten a perfiles de liberación inesperados debido al tamaño de partícula y otros factores descritos anteriormente.

Otro aspecto del problema que puede interferir con el éxito en la provisión de una formulación adecuada para su uso en la administración de depósito, especialmente en la provisión de una formulación de depósito que tiene propiedades de liberación extendida, es la estabilidad del ingrediente farmacéutico activo (API) usado en la formulación. La inestabilidad de la formulación puede influir en forma adversa sobre la eficacia de la formulación cuando se somete al ambiente fisiológico en el cual se usa, y puede influir sobre la capacidad para almacenar la formulación por largos períodos o bajo condiciones ambientales. Por ejemplo, en donde el API está en una forma cristalina, se ha observado que la pérdida de cristalinidad o un cambio en la morfología cristalina tienen un profundo efecto sobre las velocidades de liberación de una inyección de depósito administrada usando dicha formulación.

Como se describe en la solicitud europea publicada publicación No. EP0569096, publicada en noviembre 10 de 1993 (la publicación 096), la cual se incorpora en su totalidad en la presente como referencia, se conocen sales de pamoato de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a, 12b-tetrahidro-1 H-dibenz-[2,3;6,7]oxepino-[4,5c]pirolo (asenapina, el compuesto de fórmula I), incluyendo una sal de pamoato 1 : 1 (que comprende cantidades equimolares de ácido pamoico y base libre de asenapina que reaccionan juntos) y una sal de hemipamoato 2:1 (que comprende una relación molar 2:1 de asenapina y ácido pamoico que reaccionan juntos). La solicitud internacional publicada No. W098/54186 (publicada en diciembre 3 de 1998, solicitante Akzo-Nobel), caracteriza la sal de hemipamoato de asenapina descrita en la publicación 096 (la cual es referida también como "la sal de hemipamoato de forma I"), que comprende una mezcla de material amorfo y cristalino con un punto de fusión de aproximadamente 167°C a aproximadamente 168°C.

Las dos publicaciones mencionadas anteriormente, las cuales describen varias formulaciones de depósito que contienen sales de ácido aromático de asenapina, no indican que el hemipamoato mencionado en las mismas es adecuado para su uso en una formulación de depósito. La provisión de sales de asenapina de ácido pamoico (forma I de pamoato y hemipamoato), no ha resultado hasta ahora en la provisión de una forma de asenapina la cual sea suficientemente estable y que posea características de disolución adecuadas para su uso en una formulación destinada para administración de depósito, en particular para su uso en la provisión de una forma de administración de liberación extendida de un depósito provisto por la inyección IM de la formulación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En vista de lo anterior, lo que se necesita es una formulación que contenga asenapina que sea adecuada para la administración de depósito de asenapina, en particular la administración de un depósito que provea niveles terapéuticos de asenapina en plasma durante un periodo prolongado, por ejemplo, un período de por lo menos aproximadamente 2 semanas o más tiempo. Además, lo que se necesita es un método de tratamiento de enfermedades sujetas a tratamiento por asenapina, usando una formulación adaptada para la administración de depósito. Estos y otros objetivos y/o ventajas son provistos por la presente invención, la cual en un aspecto es una formulación farmacéutica que comprende partículas de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina (definida en la presente) suspendidas en un medio de suspensión acuoso, en donde las partículas de hemipamoato de asenapina están presentes en la formulación a una concentración de por lo menos aproximadamente 5 mg de hemipamoato de asenapina/mL de formulación, más preferiblemente la concentración es de por lo menos aproximadamente 50 mg de hemipamoato de asenapina/mL de formulación, más preferiblemente la concentración es por lo menos aproximadamente mayor de 100 mg de hemipamoato de asenapina/mL de formulación. En algunas modalidades, se prefiere que la concentración sea de por lo menos aproximadamente 200 mg de hemipamoato de asenapina/mL de formulación. En algunas modalidades, se prefiere que la concentración sea de aproximadamente 50 mg de hemipamoato de asenapina/mL de formulación a aproximadamente 300 mg de hemipamoato de asenapina/mL de formulación. En algunas modalidades, se prefiere que la concentración sea aproximadamente mayor de 100 mg de hemipamoato de asenapina/mL de formulación a aproximadamente 300 mg de hemipamoato de asenapina/mL de formulación, más preferiblemente la concentración sea de aproximadamente 200 mg de hemipamoato de asenapina/mL de formulación a aproximadamente 300 mg de hemipamoato de asenapina/mL de formulación.

En algunas modalidades, se prefiere preparar la formulación de la invención usando partículas de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina que tengan un valor dso, según se determina mediante difractometría lasérica, de aproximadamente 3.5 mieras a aproximadamente 28 mieras. En algunas modalidades, se prefiere proveer partículas de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, micronizando material cristalino precipitado. En algunas modalidades, se prefiere proveer partículas de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, precipitando cristales bajo condiciones de cristalización controlada. En algunas modalidades, se prefiere usar la forma cristalina II de materia en partículas no clasificada de hemipamoato de asenapina. En algunas modalidades, se prefiere clasificar la forma cristalina II de materia en partículas de hemipamoato de asenapina, para remover partículas menores de aproximadamente 0.3 mieras antes de que sean incorporadas en una formulación de la invención. En algunas modalidades, se prefiere clasificar la forma cristalina II de materia en partículas de hemipamoato de asenapina, para remover partículas mayores de aproximadamente 200 mieras antes de que sean incorporadas en una formulación de la invención. En algunas modalidades, se prefiere clasificar la fracción en partículas para remover ambas partículas menores de aproximadamente 0.3 mieras y partículas mayores de aproximadamente 200 mieras, antes de que sean incorporadas en una formulación de la invención.

En algunas modalidades, de preferencia el medio de suspensión acuoso usado en la formulación comprende un regulador de pH. En modalidades que usan un regulador de pH como el medio de suspensión, de preferencia el regulador de pH es un regulador de pH de fosfato. En modalidades que usan un regulador de pH, de preferencia el regulador de pH tiene un pH fisiológicamente compatible, más preferiblemente tiene un pH de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 8, más preferiblemente el regulador de pH tiene un pH de aproximadamente pH 7. En algunas modalidades, se prefiere usar un regulador de pH que tenga una concentración de regulador de pH de aproximadamente 0.5 mM a aproximadamente 100 mM.

En algunas modalidades, opcionalmente la formulación comprende también un agente tensoactivo que puede actuar como un agente de dispersión para facilitar la dispersión de sólidos en la formulación, o redispersar los sólidos en la formulación después de que haya ocurrido el almacenamiento y asentamiento. En algunas modalidades que usan un agente de dispersión, se prefiere usar un polietilenglicol de longitud de cadena media, por ejemplo, macrogol 3400, como un agente de dispersión.

En otro aspecto, la presente invención provee un método de uso de la formulación de la invención en el tratamiento de un paciente, el método comprendiendo administrar una cantidad de la formulación a un paciente que necesita de terapia con asenapina por la inyección intramuscular (IM) de un volumen suficiente de la formulación, para proveer un depósito que mantenga una concentración terapéutica de asenapina en plasma por un período de por lo menos aproximadamente 2 semanas, de preferencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 semanas. En algunas poblaciones de pacientes, sería deseable administrar un volumen de depósito suficiente, que de esta manera el paciente sea provisto con una concentración terapéutica de asenapina en plasma por un período de hasta 6 semanas o incluso hasta 8 semanas.

En algunas modalidades, se prefiere administrar inyecciones contemporáneas en sitios múltiples para formar depósitos múltiples para alcanzar el volumen deseado del depósito, para proveer períodos extendidos de concentración terapéutica en plasma. En algunas modalidades, se prefiere inyectar una cantidad de la formulación para proveer un volumen de depósito (como un depósito o más de un depósito) que contiene el equivalente de hasta aproximadamente 280 mg de base libre de asenapina, para alcanzar el período deseado máximo de mantenimiento de una concentración terapéutica de asenapina en plasma. En algunas modalidades, se prefiere inyectar un volumen de la formulación que contenga una cantidad de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina equivalente de aproximadamente 14 mg de base libre de asenapina a aproximadamente 280 mg de base libre de asenapina, más preferiblemente, se administra un volumen de depósito que comprende una cantidad de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina equivalente a hasta aproximadamente 140 mg de base libre de asenapina.

Opcionalmente, las inyecciones se repiten según sea necesario para mantener una concentración terapéuticamente efectiva de asenapina en plasma. En algunas modalidades, se prefiere inyectar un volumen de la formulación suficiente para proveer una cantidad de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina que produzca niveles terapéuticos de asenapina en plasma por un período de por lo menos aproximadamente dos semanas, y de esta manera las inyecciones se repiten aproximadamente cada dos semanas. En algunas modalidades, se prefiere inyectar un volumen de la formulación suficiente para proveer una cantidad de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina que produzca niveles terapéuticos de asenapina en plasma por un período de por lo menos tres semanas, y de esta manera las inyecciones se repiten aproximadamente cada tres semanas. En algunas modalidades, se prefiere inyectar un volumen de la formulación suficiente para proveer una cantidad de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina que produzca niveles terapéuticos de asenapina en plasma por un período de por lo menos cuatro semanas, y de esta manera las inyecciones se repiten aproximadamente cada cuatro semanas. El volumen de las inyecciones dependerá de la concentración de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina presente en la formulación, y el volumen agregado de todos los depósitos administrados cuando la formulación se administra en más de un depósito formado por inyecciones contemporáneas múltiples. Por consiguiente, en algunas modalidades, se prefiere administrar un volumen de la formulación que provea un nivel terapéutico sostenido de asenapina en plasma por 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas o más tiempo. En algunas modalidades, se prefiere administrar un volumen de la formulación que provea hasta aproximadamente 4 semanas de nivel terapéutico sostenido de asenapina en plasma. En algunas modalidades, se prefiere administrar un volumen de la formulación que provea hasta aproximadamente 8 semanas de nivel terapéutico sostenido de asenapina en plasma. En algunas modalidades, se prefiere administrar un volumen de la formulación que provea hasta aproximadamente 12 semanas de nivel terapéutico sostenido de asenapina en plasma.

La presente invención provee además métodos para el tratamiento de una enfermedad del SNC, por ejemplo, esquizofrenia o trastornos bipolares. En algunas modalidades, el método comprende administrar una formulación de la invención a intervalos de 2 semanas, 3 semanas o 4 semanas por inyección IM, en donde una cantidad de la formulación administrada provee un depósito de volumen suficiente para proveer una concentración terapéuticamente efectiva de asenapina en plasma durante el intervalo seleccionado. En algunas modalidades, se prefiere administrar un volumen que comprenda el equivalente de hasta aproximadamente 280 mg de base libre de asenapina. En algunas modalidades, se prefiere administrar un volumen de depósito que comprenda el equivalente de hasta aproximadamente 140 mg de base libre de asenapina.

Otros aspectos y ventajas de la invención llegarán a ser evidentes a partir de las figuras y la descripción detallada siguientes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La presente invención se describe más enteramente en la descripción detallada y las figuras anexas siguientes, en las cuales: La figura 1 está adaptada de Miller et al., J. Pharm. Sci., Nov. de 1971 , Vol. 60, No. 1 1 , pp. 1733 a 1736, e ¡lustra los resultados de un estudio de la técnica anterior de los niveles de fenobarbital en plasma en perros, que resultan de la administración de depósito de suspensiones que tienen varios tamaños de partícula de fenobarbital (véase la sección de antecedentes de la invención anterior).

La figura 2A muestra los datos de la DSC obtenidos en muestras de la forma cristalina I de hemipamoato de asenapina antes y después del almacenamiento en un regulador de pH de fosfato de pH 7 a 30°C.

La figura 2B muestra los datos de la difracción de polvos de rayos X (XRPD) obtenidos en muestras de la forma cristalina I de hemipamoato de asenapina.

La figura 3A muestra los datos de la DSC obtenidos en muestras de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina antes y después del almacenamiento en un regulador de pH de fosfato de pH 7 a 30°C.

La figura 3B muestra los datos de la difracción de polvos de rayos X (XRPD) obtenidos en muestras de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina.

La figura 4 ¡lustra los niveles en plasma obtenidos después de la administración de depósito de suspensiones de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina que tienen un valor d50 de difractometría lasérica de 3.5 mieras, 12 mieras o 28 mieras.

La figura 5 muestra gráficamente la granulometría en fracciones de partículas clasificadas que tienen valores d5o (medidos por difractometría lasérica) de 3.5 mieras, 12 mieras o 28 mieras.

La figura 6 muestra esquemáticamente el sistema de disolución usado para estudiar el comportamiento de disolución in vitro de la forma cristalina II de partículas de hemipamoato de asenapina.

Las figuras 7A-7D ilustran la velocidad de disolución de partículas de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina en una solución de regulador de pH bajo varias condiciones de prueba.

La figura 7E ilustra la granulometría de las fracciones usadas en la provisión de los datos en las figuras 7A a 7D.

Las figuras 8A y 8B ilustran una comparación de la velocidad de disolución de partículas que tienen tamaño de partícula y distribución de tamaño similares de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina y de la forma cristalina I de hemipamoato de asenapina, en una solución de regulador de pH bajo varias condiciones de prueba.

Las figuras 9A a 9C ilustran la concentración en plasma observada después de la inyección IM de conejos blancos de Nueva Zelanda con un depósito de 1 mL que comprende 5% en peso o 20% en peso de la forma II de hemipamoato de asenapina.

La figura 9D ilustra la granulometría en las fracciones de partículas usadas en la provisión de los datos en las figuras 9A a 9C.

La figura 10 ilustra una comparación de la concentración en plasma observada después de la inyección IM de conejos blancos de Nueva Zelanda con un depósito de 1 mL que comprende 20% en peso de la forma I y la forma II de hemipamoato de asenapina.

La figura 1 ilustra la concentración media en plasma observada después de la inyección IM de pacientes con un depósito de 1.0 mL que comprende 20% en peso de la forma II de hemipamoato de asenapina.

La figura 12 ilustra una simulación de los niveles de concentración en plasma esperados en la administración de inyecciones de depósito que comprenden una formulación de la invención a intervalos regulares.

La figura 13 ilustra los niveles en plasma observados en animales de prueba inyectados con un depósito que comprende una formulación de la invención que comprende fracciones de partículas de la forma II de hemipamoato de asenapina que tienen valores d50 de 3.5 mieras, 12 mieras y 27 mieras, presentes en la formulación a un nivel de 1 % en peso.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las formulaciones de la presente invención comprenden partículas de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina como un ingrediente farmacéutico activo (API) suspendido en un medio de suspensión acuoso, en donde la concentración de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina se mantiene dentro de una escala particular, descrita en la presente en mayor detalle.

Como se usa en la presente, en donde las mediciones del tamaño de partícula y la distribución de partículas se describen mediante un valor numérico, implícito en el establecimiento de un valor numérico, es el entendimiento de que estos valores reflejan una precisión de medición la cual contempla la variabilidad normal experimentada por una muestra dada cuando se comparan mediciones entre diferentes técnicas de medición, diferentes técnicas de preparación de muestras y mediciones obtenidas por diferentes operadores de una pieza de equipo dada. Por consiguiente, como lo apreciarán los expertos en la técnica en la medición del tamaño de partícula y la granulometría, los valores establecidos no reflejan precisión numérica absoluta, sino más bien son indicativos de valores del tamaño de partícula y la granulometría que están dentro de la escala ordinaria de valores observada típicamente cuando se mide una muestra dada que tiene un tamaño medio de partícula y granulometría particulares, considerando la precisión y exactitud generalmente reconocidas que obtienen los expertos en la técnica usando una técnica de medición dada en la medición del tamaño de partícula y la granulometría. Por consiguiente, se entenderá que los valores establecidos en la presente que describen una colección de partículas en términos de "valores d", reflejan la exactitud y precisión típicamente disponibles a partir de la técnica de medición usada (cuyos detalles se describen en la presente), y no se pretende que impliquen mayor exactitud o mayor precisión de la que entienden los expertos en la técnica de medición de partículas.

Los inventores han encontrado en forma sorprendente que puede proveerse hemipamoato de asenapina en la forma cristalina II (descrita en la presente como "forma cristalina II de hemipamoato de asenapina") la cual, a diferencia de las formas previamente reportadas de hemipamoato de asenapina (forma cristalina y amorfa I), es sorprendentemente útil para preparar formulaciones adecuadas para administración de depósito. Como se ilustra en la figura 3A, la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina es estable y tiene un punto de fusión de aproximadamente 218°C determinado mediante análisis de DSC y, con relación a la figura 3B, provee datos de difracción de polvos de rayos X (XRPD) que indican que es una modificación cristalina completamente diferente de hemipamoato de asenapina de cualquier forma previamente reportada de sal de hemipamoato de asenapina. Por ejemplo, la comparación de la XRPD de la figura 2B, la cual es de la forma cristalina I de hemipamoato de asenapina previamente reportada, se distingue fácilmente de la XRPD de la figura 3B. Los procedimientos y resultados de estas determinaciones se discuten más enteramente en la presente a continuación. La forma cristalina II de hemipamoato de asenapina tiene una solubilidad en un regulador de pH de fosfato acuoso a pH 7, de aproximadamente 3 microgramos/mL.

La forma cristalina I de hemipamoato de asenapina, la cual se reportó previamente en la solicitud internacional publicada publicación No. W098/5 186 y la solicitud de patente europea publicada No. EP0569096 (véase el ejemplo II en la misma), da el espectro de XRPD mostrado en la figura 2B, y sus diferencias cuando se compara con la XRPD de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina (figura 3B), son fácilmente evidentes. La figura 2A (trazo inferior) muestra el análisis de DSC de la forma cristalina I de hemipamoato de asenapina previamente reportada, e indica que tiene un punto de fusión de aproximadamente 167°C (centroide del gran evento endotérmico) con un intervalo de aproximadamente 162°C a aproximadamente 172°C. La solubilidad de la forma cristalina I de hemipamoato de asenapina en un regulador de pH de fosfato acuoso mantenido a pH 7 es de aproximadamente 12.6 microgramos/mL, aproximadamente 4 veces la de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina.

Con relación a la figura 8A, en forma sorprendente, las partículas de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina (trazos inferiores) suspendidas en un medio de disolución acuoso, se disuelven mucho más lento que una fracción de tamaño de partícula equivalente de la forma cristalina I de hemipamoato de asenapina previamente reportada (figura 8A, trazos superiores). Además, se encontró que las partículas de la forma cristalina I de hemipamoato de asenapina suspendidas en un regulador de pH de fosfato a pH 7 y almacenadas a 30°C y 40°C, se convierten de la forma cristalina I de hemipamoato de asenapina a la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, con base en el punto de fusión observado mediante la DSC. Con relación a la figura 2A, se monitoreó la conversión de la forma I a la forma II tomando periódicamente alícuotas de la suspensión almacenada, aislando los sólidos suspendidos por filtración, y secando los sólidos aislados a temperatura ambiente. Se llevó a cabo análisis de DSC en los sólidos desecados aislados usando una muestra de 10 mg de los sólidos y un Mettler DSC 822e programado para calentar a una tasa de 10°C/min de 25°C a 250 °C. Los resultados de este estudio se muestran, con el resultado mostrado en los trazos superiores de la figura 2A. Estos datos muestran claramente que la forma cristalina I de hemipamoato de asenapina es convertida lentamente a la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina. A menos que se observe en forma diferente, el método descrito para proveer los datos de DSC mostrados en la figura 2A se usó en la generación de todos los datos de DSC mostrados en la presente.

En forma sorprendente, cuando esta prueba de estabilidad se repitió partiendo con sólo la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina presente, los resultados del análisis de DSC de los sólidos recuperados de una suspensión almacenada de partículas en una solución de regulador de pH indican que bajo estas condiciones (almacenamiento a 30°C y 40°C), la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina no se descompone o se convierte en alguna otra forma cristalina cuando se almacena por períodos extendidos.

Considerado en conjunto, todo lo anterior indica que la forma cristalina I de hemipamoato de asenapina previamente reportada, es inadecuada para su uso en una formulación de depósito. Con base en su solubilidad, la fácil conversión de su forma cristalina y sus propiedades de disolución, es particularmente inadecuada para su uso en una formulación para administrar un depósito para proveer la liberación sostenida de niveles terapéuticos de asenapina. Además, lo anterior indica que la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina tiene morfología cristalina y propiedades de estabilidad, propiedades de solubilidad y propiedades de disolución distintas e inesperadas, que hacen que sea sorprendentemente muy adecuada para su uso en la preparación de una formulación para administración de depósito.

Los inventores han encontrado en forma sorprendente que una suspensión que comprende la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, puede proveer formulaciones adecuadas para administración de depósito. De conformidad con la presente invención, la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina puede proveer una formulación adecuada para la administración de un depósito, proveyendo la liberación sostenida de niveles terapéuticos de asenapina sin efectos secundarios no deseados, por ejemplo, los descritos anteriormente para la olanzapina.

Los inventores han descubierto en forma sorprendente que la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina puede prepararse introduciendo alícuotas de una solución de maleato de asenapina en etanol en una solución de sal disódica de pamoato en etanol, y enfriando la mezcla lentamente (los detalles del procedimiento se describen adicionalmente en la presente en los ejemplos más adelante). Los inventores han encontrado también que este procedimiento de cristalización puede llevarse a cabo en una escala pequeña para proveer "semillas", las cuales pueden usarse para "sembrar" la preparación en una escala más grande. Por consiguiente, una vez que se obtienen mediante este método semillas de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, pueden usarse como "semillas" para precipitar grandes lotes de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina en un procedimiento de aumento a escala.

Un espectro de difracción de polvos de rayos X de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, se muestra en la figura 3B. El espectro de la figura 3B contiene 5 picos de difracción más significativos que aparecen en el ángulo de difracción (en 2° theta) y "espaciamiento d" correspondientemente calculado mostrado en el cuadro I siguiente.

CUADRO I Picos de XRPD significativos de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina Con relación a la figura 3A, se ha caracterizado una muestra micronizada de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina mediante calorimetría de barrido diferencial (DSC) en un Mettler DSC 822e de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, y se encontró que tiene un punto de fusión de aproximadamente 218°C. El punto de fusión se tomó como el centroide en el evento endotérmico observado dentro de la escala de calentamiento. El intervalo del evento endotérmico observado bajo estas condiciones fue de 213°C a 223°C.

Maleato de asenapina adecuado para su uso en la preparación de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, puede prepararse convenientemente siguiendo los procedimientos descritos en cualquiera de la solicitud internacional publicada publicación Nos. WO2006/106136 (véase, por ejemplo, los esquemas II y IV y el ejemplo 7 en la misma), el documento WO2008/003460 (véase, por ejemplo, los ejemplos 1 y 7 en el mismo) o el documento WO2009/087058. Cada una de estas publicaciones se incorpora específicamente en su totalidad en la presente como referencia.

De acuerdo con lo anterior, las formulaciones de la invención proveen asenapina en una forma que puede administrarse como un depósito (administración de depósito) a un paciente que necesita de terapia con asenapina. Como se muestra más adelante en el ejemplo 4, cuando se administra en un volumen suficiente, de preferencia por inyección intramuscular (IM), se espera que la administración de un depósito que comprende una formulación de la invención provea niveles sostenidos de asenapina en plasma en el paciente, sin que produzcan una "liberación por estallido" que se observa a veces con las inyecciones de depósito. Por consiguiente, la administración de depósito de una formulación de la invención puede llevarse a cabo usando una cantidad suficiente de la formulación para proveer niveles terapéuticos de asenapina en plasma durante un período extendido sin liberación inconveniente del fármaco del depósito.

Además, con relación a la figura 12, cuando se administra como un depósito de volumen suficiente a intervalos regulares, se encontrará que una formulación de la invención provee niveles terapéuticos de asenapina en plasma en un sujeto a quien se administra durante un período extendido, por ejemplo, dos semanas, tres semanas o cuatro semanas. En algunas modalidades, y con algunas poblaciones de pacientes, un volumen de depósito suficiente de la formulación que se administra puede lograrse usando una cantidad de la formulación suficiente para proveer hasta 8 semanas de un nivel terapéutico de asenapina en plasma.

En algunas modalidades, será útil usar una dosis de carga de depósito, seguida de volúmenes de depósito más pequeños para mantenimiento. Por ejemplo, en algunas modalidades, se preferirá administrar una dosis de carga de una cantidad de la formulación que comprenda hasta aproximadamente 210 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, la cual será suficiente para proveer niveles terapéuticos de asenapina en plasma por un periodo de hasta aproximadamente 8 semanas, seguida de la administración periódica de un depósito de mantenimiento en una cantidad que comprende hasta aproximadamente 140 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, lo cual será suficiente para proveer niveles terapéuticos de asenapina en plasma por períodos adicionales de hasta aproximadamente 8 semanas. En algunas modalidades que usan una formulación de la invención que comprende 200 mg/mL de asenapina, se preferirá suministrar una dosis de carga que comprenda, por ejemplo, 1 m|_ de volumen de depósito o 1.5 mL de volumen de depósito, y administrar después dosis de mantenimiento a intervalos que comprendan un volumen más pequeño, por ejemplo, 0.75 mL de volumen de depósito, o 0.5 mL de volumen de depósito. Se apreciará que continuando este plan de administración, puede proveerse una terapia continua a un paciente. Esta administración se ilustra en la figura 12, la cual provee una simulación de los niveles en plasma que pueden ser experimentados por un paciente que recibe una formulación de la invención de acuerdo con este régimen de dosificación basado en la respuesta observada en los pacientes y la administración repetida en sujetos animales de prueba. Como se mencionó anteriormente, la provisión de niveles terapéuticos de asenapina en plasma es útil en el tratamiento o manejo de ciertas enfermedades del SNC, por ejemplo, esquizofrenia.

Los inventores han encontrado en forma sorprendente que formulaciones preparadas usando la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, en donde la concentración de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina en una formulación se mantiene de conformidad con la presente invención, permiten la administración de depósito de la formulación a un sujeto, la cual provee niveles en plasma que son independientes del tamaño de partícula y la distribución de partículas presentes en la alícuota de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina de la cual la formulación se prepara.

Con relación a la figura 4, la administración de depósito de 2 formulaciones de la invención, una preparada con una fracción de partículas que tiene un valor dso de 3.5 mieras y 10% en peso de finos de partículas que tienen un diámetro menor de 0.8 mieras (valor d10 de 0.8 mieras), y la otra preparada usando una fracción de partículas que tienen un valor dso de 28 mieras con un % en peso casi despreciable de partículas menores de 1 miera (valor d-?? de 11 mieras), no mostró diferencias significativas en la concentración de asenapina en plasma entre sujetos animales experimentales (detalles reportados en el ejemplo 3, en la presente). Este estudio se llevó a cabo durante múltiples semanas de observación después de la administración de depósito. Por consiguiente, estos datos muestran que una formulación de la invención provee una liberación extendida in vivo de asenapina que tiene parámetros farmacocinéticos que no dependen del tamaño de partícula o la granulometría presente en la formulación.

Aunque para su uso en una formulación de la invención no es necesario clasificar la materia en partículas en fracciones de partículas estrechas, se prefiere preparar una formulación de la invención usando una fracción de partículas de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina que tenga un valor d50, según se determina mediante difractometría lasérica, de aproximadamente 3.5 mieras a aproximadamente 28 mieras. En algunas modalidades, se prefiere usar la forma II de hemipamoato de asenapina que haya sido micronizada para proveer materia en partículas que tenga un valor d50 dentro de la escala de tamaño deseada. Aunque no se requiere, en algunas modalidades, se prefiere clasificar las partículas de asenapina usadas en la composición para remover sustancialmente las partículas menores de aproximadamente 0.3 mieras. Aunque no se requiere, en algunas modalidades, se prefiere clasificar las partículas usadas en la composición para remover sustancialmente las partículas mayores de aproximadamente 200 mieras. Sin embargo, con relación a la figura 4, los inventores han encontrado en forma sorprendente que la presencia de incluso 10% en peso de finos (una fracción de partículas que tiene un valor dio menor de 1 miera, por ejemplo, la muestra 1 del cuadro 1), no influye sobre los niveles en plasma observados en sujetos animales experimentales a quienes un depósito de la formulación se administró por inyección. Los detalles de este estudio se explicarán en mayor detalle en el ejemplo 3 más adelante.

De preferencia, una formulación de la invención comprende una cantidad de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina suficiente para proveer una concentración de por lo menos aproximadamente 10 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina/mL de formulación. Con relación a la figura 13, puede verse que formulaciones de la invención que comprenden 1% en peso de la forma II de hemipamoato de asenapina preparadas por separado usando fracciones de partículas que tienen valores d50 de 3.5, 12 y 27 mieras, cuando se inyectan en un animal de prueba en un volumen de depósito de 1.0 mi, produjeron sustancialmente el mismo perfil en plasma para todas las formulaciones, pero los perfiles sugieren que cuando se usan concentraciones menores, los niveles en plasma producidos serán diferenciados con respecto al tamaño de partícula usado. En algunas modalidades, se prefiere usar una cantidad de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina que provea una concentración de por lo menos aproximadamente 50 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina/mL de formulación, más preferiblemente la formulación comprende una cantidad de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina que provee una concentración por lo menos aproximadamente mayor de 100 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina/mL de formulación. En algunas modalidades, se prefiere incluir en la formulación una cantidad de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina suficiente para proveer una concentración de por lo menos aproximadamente 200 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina/mL de formulación. En algunas modalidades, se prefiere incluir en la formulación una cantidad de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina suficiente para proveer una concentración de por lo menos aproximadamente 50 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina/mL de formulación, a aproximadamente 300 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina/mL de formulación. En algunas modalidades, se prefiere incluir en la formulación una cantidad de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina suficiente para proveer una concentración mayor de aproximadamente 100 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina/mL de formulación, a aproximadamente 300 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina/mL de formulación, más preferiblemente la formulación incluye una cantidad de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina suficiente para proveer una concentración de aproximadamente 200 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina/mL de formulación, a aproximadamente 300 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina/mL de formulación. En algunas modalidades, se prefiere especialmente usar una formulación la cual sea aproximadamente 200 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina/mL de formulación.

Las formulaciones de la invención comprenden partículas de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina suspendidas en un medio de suspensión acuoso. El medio de suspensión acuoso puede ser agua estéril sola, y de preferencia el medio de suspensión acuoso comprende un regulador de pH. En algunas modalidades, se prefiere que la formulación comprenda la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, un regulador de pH y un agente de dispersión, y opcionalmente uno o más excipientes adicionales que contribuyan a la estabilidad de la suspensión o su utilidad como una formulación inyectable.

En algunas modalidades, se prefiere preparar una formulación de la invención combinando una forma de partícula de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina y un medio de suspensión acuoso con mezclado o combinación, hasta que se provea una mezcla homogénea. Se apreciará que el método de dispersión de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina en el medio de suspensión acuoso no es crítico, y que puede usarse cualquier medio adecuado que provea una mezcla homogénea de un sólido suspendido en un líquido.

En algunas modalidades en donde el medio de suspensión acuoso comprende un regulador de pH, se prefiere preparar el regulador de pH al pH y la concentración del regulador de pH deseados y añadir entonces, con agitación, la cantidad deseada de la forma cristalina II de materia en partículas de hemipamoato de asenapina. En algunas modalidades en donde el medio de suspensión acuoso comprende adicionalmente un agente de suspensión, se prefiere preparar el regulador de pH, añadir la cantidad deseada de agente de suspensión, y añadir entonces la cantidad deseada de la forma cristalina II de materia en partículas de hemipamoato de asenapina. Mientras que el orden de adición no es crítico, en algunas modalidades que usan un agente de dispersión, se prefiere añadir el agente de dispersión al medio de suspensión, por ejemplo, un regulador de pH, antes de que se añadan las partículas de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina al medio de suspensión.

En algunas modalidades en donde el medio de suspensión acuoso comprende un regulador de pH, de preferencia la solución de regulador de pH provee un pH fisiológicamente compatible, más preferiblemente un pH de aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 9, más preferiblemente provee un pH de aproximadamente pH 7. En algunas modalidades en donde el medio de suspensión acuoso comprende un regulador de pH, se prefiere usar una solución de regulador de pH de fosfato acuoso como el medio de suspensión acuoso. Se apreciará que pueden usarse otros materiales de regulador de pH, por ejemplo, reguladores de pH de citrato o carbonato, y están dentro del alcance de la invención. Se apreciará también que aunque se ejemplifica más adelante usando un regulador de pH de fosfato preparado en una manera particular, pueden usarse otros medios para proveer una solución de regulador de pH para proveer un medio de suspensión acuoso adecuado para su uso en la preparación de una formulación de la invención.

En algunas modalidades, se prefiere preparar un regulador de pH combinando, por cada ml_ de regulador de pH preparado: hasta aproximadamente 60 mg de polietilenglicol, de preferencia de aproximadamente 5 mg de polietilenglicol a aproximadamente 60 mg de polietilenglicol, más preferiblemente de aproximadamente 5 mg de polietilenglicol a aproximadamente 30 mg de polietilenglicol; una cantidad de fosfato ácido disódico y fosfato diácido de sodio que provea una concentración de la porción fosfato de aproximadamente 2 mM a aproximadamente 50 mM en la solución de regulador de pH final, de preferencia una concentración de la porción fosfato de aproximadamente 10 mM, en donde la relación de cada una de la especie de fosfato ácido disódico y especie de fosfato diácido de sodio dependerá del pH de la solución de regulador de pH acabada; y una cantidad de cloruro de sodio suficiente para proveer una concentración de hasta aproximadamente 0.13 M de cloruro de sodio.

Como se mencionó anteriormente, en algunas modalidades, una formulación de la invención incluye uno o más agentes tensoactivos que tienen la capacidad de actuar como un agente de dispersión para facilitar la dispersión de las partículas de la forma II de hemipamoato de asenapina en el medio de suspensión usado en la preparación de una formulación de la invención. En dichas modalidades, el agente de dispersión puede ayudar también a estabilizar la formulación después de la dispersión, y mejorar la redispersión de las partículas si ha ocurrido algún asentamiento de las partículas después del almacenamiento de la formulación. Polímeros hidrofílicos, por ejemplo, polímeros de carboximetilcelulosa y polímeros de polietilenglícol, son agentes tensoactivos adecuados para su uso como agentes de dispersión en una formulación de la invención. Ejemplos de polímeros de polietilenglícol que son adecuados incluyen, pero no están limitados a, polímeros de polietilenglícol de peso medio, por ejemplo, macrogoles, por ejemplo, macrogol 3400, macrogol 4000 y macrogol 6000, de preferencia macrogol 3400.

De acuerdo con lo anterior, se espera que administrando una cantidad adecuada de una formulación de la invención que comprenda por lo menos aproximadamente 100 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina/mL de formulación a un humano como un depósito de volumen adecuado, se observará una liberación sostenida de asenapina que provea un nivel terapéutico constante de asenapina en plasma de aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 8 ng/mL, de preferencia de aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 3 ng/mL. En algunas modalidades, se prefiere proveer una cantidad de formulación que contenga el equivalente de aproximadamente 50 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, más preferiblemente 100 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, hasta aproximadamente 300 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, más preferiblemente por lo menos aproximadamente 200 mg de la forma II de hemipamoato de asenapina. En algunas modalidades, se prefiere proveer un depósito administrando la formulación por inyección en el músculo deltoides en el brazo superior en una cantidad que provea aproximadamente 50 mg, más preferiblemente 100 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, hasta aproximadamente 300 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, de preferencia una cantidad que provea aproximadamente 200 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina. En algunas modalidades, se prefiere administrar un depósito por inyección en el músculo glúteo o en el músculo vasto lateral, de una cantidad de la formulación que comprenda de aproximadamente 100 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina a aproximadamente 300 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, de preferencia 200 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina.

EJEMPLOS En los siguientes ejemplos, todos los reactivos son artículos de comercio de grado USP, a menos que se indique de otra manera.

EJEMPLO 1 Preparación de hemipamoato de asenapina v la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina de la misma Se preparó maleato de asenapina para su uso en la preparación de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, de acuerdo con los procedimientos descritos en la solicitud internacional publicada No. WO2008/003460 (véase los ejemplos 1 y 6 en la misma).

Se prepararon semillas de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina titulando alícuotas de una solución de maleato de asenapina en etanol en una solución de pamoato disódico en etanol, y cristalizando la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina de la misma. Por consiguiente, 201 gramos del maleato de asenapina preparado como se describe en la solicitud internacional publicada publicación No. WO08/003460, se disolvieron en 3.0 L de etanol grado USP a 75°C. Se disolvió pamoato disódico (108.7 g, grado USP usado como se recibió) en 13.5 L de etanol (grado USP) a 75°C. Se añadieron alícuotas de la solución de maleato de asenapina a la solución de pamoato disódico, mientras se mantenía la mezcla a 75°C. Después de que toda la solución de maleato de asenapina se había añadido, la mezcla se enfrió lentamente a temperatura ambiente con agitación continua. Los cristales que se formaron se recogieron por filtración, se lavaron con etanol (4 L, temperatura ambiente) y se secaron a 45°C bajo vacío doméstico. El hemipamoato de asenapina provisto de esta manera (210 gramos, 87%) se examinó por XRPD (figura 3B) y DSC (punto de fusión de 223°C usando el procedimiento de DSC descrito en la presente), y se determinó que es la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina.

Una mayor cantidad de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina se preparó sembrando una solución de maleato de asenapina con las semillas de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina preparada anteriormente, y entonces tratando la solución sembrada con una solución de ácido pamoico de acuerdo con el siguiente procedimiento.

Se preparó un solvente de etanol/agua combinando 58 L de etanol grado USP y 3.2 L de agua purificada, en un recipiente equipado con un aparato de agitación. El solvente se calentó a aproximadamente 70°C. En este solvente se añadieron 2703 g del maleato de asenapina previamente preparado (como se describió anteriormente), y la mezcla se agitó y la temperatura de la mezcla se mantuvo a aproximadamente 70°C hasta que los sólidos se hubiesen disuelto. La solución de maleato de asenapina se sembró con las semillas de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, y con agitación continua, se añadió una solución de 1486 g de ácido pamoico disuelto en 28 L de agua durante aproximadamente 1 hora, mientras se continuaba la agitación y la temperatura de la mezcla se mantenía a 70°C. La mezcla se agitó a 70°C por una hora adicional durante la cual se formaron cristales de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina. Después de 1 hora de agitación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C) removiendo la fuente de calor y dejando que el lote se enfriara con agitación. Se continuó la agitación por otras 16 horas. Al término de las 16 horas, los cristales precipitados se recuperaron por filtración, se lavaron con agua a temperatura ambiente y se secaron a 45°C bajo vacío doméstico. La identidad y pureza del material cristalino producido se confirmó por DSC, que muestra una endoterma aguda a 223°C, y por XRPD, que produce un espectro que concuerda con el espectro de referencia (figura 3B) para la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina.

EJEMPLO 2 Preparación de una composición inyectable que comprende la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina Se preparó un regulador de pH de fosfato poniendo en un recipiente equipado con un aparato de agitación mecánico 1000 g de agua estéril, 30 g de macrogol 3400, 1.18 g de fosfato ácido disódico, 0.47 g de fosfato diácido de sodio y 7.6 g de cloruro de sodio. El recipiente se agitó por una hora a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C), hasta que la disolución fuese completa. Después de que todo el contenido se había disuelto, el pH del regulador de pH se ajustó añadiendo alícuotas de ácido fosfórico acuoso 1 M e hidróxido de sodio acuoso 1 M según fuese necesario (con alícuotas del regulador de pH siendo retiradas y puestas a prueba usando un medidor de pH de laboratorio estándar después de la adición de cada alícuota), hasta que el regulador de pH alcanzara un pH de 7.0.

Alícuotas de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, preparadas en el ejemplo 1 anterior, se micronizaron y se clasificaron en fracciones que tenían varios valores dso, según se determinó mediante difractometría lasérica usando un aparato que determina el tamaño de las partículas, Malvern. Se realizó difractometría en las muestras preparadas añadiendo 20 mg de la muestra de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina por ser medida, a 1 ml_ de un medio de dispersión que comprendía una solución acuosa de Tween 80 a 0.05% en peso, y añadiendo una cantidad adecuada de la dispersión al recipiente de medición del aparato que contenía una solución acuosa de Tween 80 a 0.05% en peso saturada con hemipamoato de asenapina. Se hicieron mediciones de acuerdo con las instrucciones de operación de los fabricantes.

Mediante el uso de este método, se midieron las siguientes características en tres diferentes fracciones de partículas obtenidas micronizando muestras de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina (cuadro II).

CUADRO II Como se usa en la presente, el término "dso" significa un valor que representa el tamaño de partícula, en donde la mitad del peso de la muestra comprende partículas menores de d50 y la mitad del peso de la muestra comprende partículas mayores de d50. En una manera similar, dio es el valor que representa el tamaño de partícula en donde 10% de las partículas en la muestra son menores de dio, y dgo es el valor en donde 90% de las partículas en la muestra son menores de d90. Por consiguiente, la muestra 1 comprende partículas relativamente pequeñas, la muestra 2 comprende partículas de tamaño intermedio, y la muestra 3 comprende partículas grandes, según se refleja por sus valores d5o relativos. Las fracciones de partículas descritas en el cuadro I son referidas en la presente adicionalmente como muestra 1 (d5o = 3.5 mieras), muestra 2 (d50 = 12 mieras) y muestra 3 (d5o = 28 mieras). La figura 5 ilustra adicionalmente el tamaño de partícula y la granulometría encontradas en estas muestras.

En cada uno de tres recipientes equipados con un agitador mecánico, se puso una alícuota de 4800 mg del regulador de pH preparado anteriormente. Se pesó una alícuota de 1200 mg de cada una de las muestras de materia en partículas 1 , 2 y 3. En cada recipiente que contenía la solución de regulador de pH se añadió, con agitación, una de estas alícuotas de 1200 mg, proveyendo una formulación de la invención obtenida de cada una de las fracciones de partículas caracterizadas, de las cuales cada formulación tenía una concentración de 215 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina/mL de formulación.

EJEMPLO 3 Estudios in vivo de la administración de depósito de la composición de hemipamoato de asenapina usando conejos Cada una de las formulaciones preparadas en el ejemplo 2 se administró a una serie de sujetos animales experimentales (conejos blancos de Nueva Zelanda), como una inyección de depósito. Un depósito de volumen de 1 mL de la formulación seleccionada se administró en la extremidad izquierda del sujeto. A intervalos de tiempo después de la inyección, se colectaron muestras de sangre de la arteria del oído del sujeto en 0.03 mL de EDTA 0.2 M. Se colectaron muestras a 1 , 3 y 6 horas post-inyección, entonces 1 , 2, 3 y 6 días post-inyección, y entonces en los días 10, 13, 17, 20, 24 y 25. Una vez colectadas, las muestras de sangre se centrifugaron por 2 minutos a temperatura ambiente (125,000 N/kg). Las muestras de plasma obtenidas de esta manera se analizaron por LC/MS después de la adición de un estándar interno. La asenapina y el estándar interno se aislaron de la muestra por extracción de fase sólida. Los componentes extraídos se separaron por cromatografía de líquidos de acuerdo con la metodología publicada, y el eluyente se llevó a un espectrómetro de masa de cuadripolo triple que usó ionización por electroaspersión en modo de monitoreo de reacciones múltiples, para determinar el contenido de asenapina. Los resultados de este estudio se muestran en la figura 4, que muestra que los niveles de asenapina en plasma observados en los sujetos animales experimentales son aproximadamente los mismos para cada una de las formulaciones estudiadas, designados por el valor d50 de la fracción de partículas que se usó en la preparación de cada formulación estudiada. La fracción de partículas usada en la preparación de cada una de las formulaciones estudiadas proveyó diferentes valores dso y diferentes granulometrías, como se muestra en la figura 5. Por consiguiente, estos datos indican que la velocidad de liberación de asenapina provista por un depósito de una formulación de la invención, es independiente del tamaño medio de partícula o la granulometría que se usa para preparar la formulación. Estos estudios indican también que una composición de la invención puede usarse para proveer niveles terapéuticos aceptables de asenapina sin la liberación adversa de asenapina a un paciente a quien se administra.

Se apreciará de la figura 5 que la formulación preparada de la fracción de partículas de la muestra 1 contenía 10% en peso de finos (partículas menores de 1 miera, en el caso de la muestra 1 , se midió que la dio es de 0.8 mieras). Sin embargo, la información dada en la figura 4 demuestra que incluso a esta carga de finos, la administración de depósito de una formulación de la invención no resulta en un perfil de liberación que sea dependiente del tamaño de las partículas.

Con relación a las figuras 9A a 9C, se llevaron a cabo estudios adicionales usando conejos blancos de Nueva Zelanda usando la metodología descrita anteriormente. Por consiguiente, a estos sujetos de prueba se les administró una inyección IM para proveer un depósito que comprendía una suspensión de la forma II de hemipamoato de asenapina preparada como se describió anteriormente, usando un API de materia en partículas que tiene: (i) un tamaño medio de partícula de 1.5 mieras, 20 mieras o 40 mieras y una concentración de 20% en peso (figura 9A); (ii) un tamaño medio de partícula de 1.5 mieras, 10 mieras, 20 mieras o 40 mieras y una concentración de 5% en peso (figura 9B); y (iii) un tamaño medio de partícula de 0.25 mieras, 3.5 mieras, 5 mieras, 12 mieras y 28 mieras y una concentración de 20% en peso (figura 9C).

Con relación a las figuras 9A a 9D, estos datos indican que a una concentración de 20% en peso, las formulaciones de la invención que comprenden fracciones de partículas de API que tienen menos de aproximadamente 10% en peso de partículas menores de 1 miera y un valor dso de 28 mieras o menos, dan un perfil de liberación que provee una concentración de asenapina en plasma consistente sin considerar el valor dso de la fracción de partículas usada. Estos datos indican también que a una concentración de 5% en peso, las formulaciones de la invención que comprenden fracciones de partículas de API que tienen menos de aproximadamente 10% en volumen de partículas menores de 1 miera y que exhiben un valor d50 mayor de .5 mieras y menores de aproximadamente 40 mieras, proveen un perfil de liberación consistente a través de la gama de formulaciones puestas a prueba que da una concentración de asenapina en plasma sostenida consistente con la provisión de un nivel terapéutico de asenapina.

Como puede verse en las figuras 9A y 9C, las fracciones de partículas que dan valores d50 pequeños (por ejemplo, 0.25 mieras, 9C) o las que tienen un gran contenido de "finos" (10% en volumen o mayor de partículas con tamaño de partícula menor de 1 miera (por ejemplo, 1.5 mieras, 9A), tienden a exhibir un "efecto de estallido" (denominado también una "liberación por estallido") tras la inyección, y son por consiguiente inaceptables para su uso como una formulación para la administración de depósito de asenapina.

En estudios animales adicionales, y con relación a la figura 10, usando los mismos procedimientos descritos anteriormente, se prepararon suspensiones que comprendían 20% en peso de hemipamoato de asenapina de la forma I (tamaño medio de partícula de 20 mieras) y la forma II (tamaño medio de partícula de 16 mieras). Se administraron alícuotas de cada suspensión como una inyección IM de 1 mL, a conejos blancos de Nueva Zelanda usando el mismo procedimiento descrito anteriormente. Se determinaron los niveles de asenapina en plasma usando el procedimiento descrito anteriormente. Como puede verse de la figura 10, esto ilustra que la forma I de hemipamoato de asenapina es inadecuada para su uso en la provisión de una liberación controlada de asenapina porque exhibe una "liberación por estallido" no deseable, por ejemplo, altos niveles en plasma iniciales en la primera semana después de la administración, en comparación con los niveles en plasma provistos por el depósito que comprende la forma II de hemipamoato de asenapina. Por consiguiente, las formulaciones preparadas de esta manera a partir de la forma cristalina I de hemipamoato de asenapina, son inadecuadas para su uso en la administración de depósito.

EJEMPLO 4 Estudio in vivo de la administración de depósito de la composición de hemipamoato de asenapina en pacientes Se estudiaron formulaciones de la invención, en pacientes humanos diagnosticados con esquizofrenia crónica estable. Mediante el uso del mismo procedimiento descrito anteriormente, se preparó una suspensión que comprendía 20% en peso de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina. La fracción de partículas de la forma II usada para preparar la suspensión, dio un valor d-?? de 3 mieras, un valor dgo de 27 mieras y un valor d50 de 10 mieras. Se administró una inyección de volumen de 1.0 mL de la suspensión en el músculo deltoides del brazo superior, insertando la aguja en la parte más gruesa del músculo deltoides a un ángulo de 90 grados respecto a la piel, seguida de aspiración por 5 a 10 segundos, seguida de la inyección del depósito durante un intervalo de 10 segundos. Se observó la concentración de asenapina en plasma provista por el depósito usando el procedimiento descrito anteriormente. Los resultados de este estudio se muestran en la figura 1 1 , la cual muestra que la composición puede proveer una liberación controlada de asenapina durante un período de aproximadamente 4 semanas.

Se observará que cambiando el volumen de inyección usado para proveer el depósito, pueden obtenerse diferentes niveles en plasma.

EJEMPLO 5 Estudios in vitro de la disolución de fracciones de partículas seleccionadas de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina Estudios in vitro del comportamiento de disolución de fracciones de partículas comparables a cada una de las reportadas en el cuadro II anterior, se llevaron a cabo en un aparato de disolución por agitación de paletas de la USP (véase la figura 6). Para llevar a cabo estos estudios, fracciones de partículas de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina que tienen valores d5o de 3.5 mieras, 7 mieras y 20 mieras, respectivamente (véase la figura 7E), se obtuvieron y se pusieron en uno de los recipientes de disolución del aparato. Antes de la carga de un recipiente de disolución con una alícuota de partículas, cada uno de los recipientes se llenó con 1 L de solución salina regulada en su pH con fosfato (10 mM, ajustada a pH 7.0), y se adaptó con una sonda que contenía un espejo y disposición óptica en su punta definiendo una trayectoria fija de la muestra. Cada sonda se conectó ópticamente a una fuente de luz central y detector que permitía el monitoreo fotométrico en tiempo real de la concentración de asenapina en solución conforme la disolución procedía durante la investigación. Mediante el uso de este sistema, los investigadores pudieron observar con el tiempo la velocidad de disolución bajo condiciones estándar, y compararon el comportamiento de disolución de las varias fracciones de partículas conforme se alteraron variables seleccionadas (temperatura, velocidad de la paleta, pH) en el aparato de disolución.

Se prepararon fracciones de partículas para su uso en el aparato, dispersando la muestra (20 mg) en 1 ml_ de una solución acuosa que comprendía 3% en peso de macrogol 3400, 0.1 18% en peso de fosfato ácido disódico, 0.047% en peso de fosfato diácido de sodio y 0.76% en peso de cloruro de sodio. Cada determinación se llevó a cabo ajustando el aparato a las condiciones de disolución deseadas (temperatura, velocidad de la paleta, pH del medio de disolución) e inyectando 50 microlitros de la forma cristalina II seleccionada de dispersión de hemipamoato de asenapina (equivalente a 1 mg de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina) en un recipiente de disolución lleno con el medio de disolución deseado. La concentración de hemipamoato de asenapina en el medio de disolución se monitoreó ópticamente usando el sistema de sonda descrito anteriormente durante el curso de la disolución. Los resultados de estas investigaciones se reportan en las figuras 7A a 7D, que ilustran el comportamiento de disolución de varias fracciones de la forma cristalina II de suspensiones de hemipamoato de asenapina bajo varias condiciones de prueba. Como puede verse de la figura 7C (observando el comportamiento de disolución de suspensiones de fracciones de partículas que tienen un valor d5o de 3.5 mieras o 20 mieras), la variación del pH del medio de disolución (de pH 6 a pH 8) no hace variar significativamente la velocidad de disolución de una fracción de partículas dada, es decir, ni la fracción de 3.5 mieras ni la fracción de 20 mieras cambia apreciablemente su velocidad de disolución con la variación en el pH del medio de disolución. De la misma manera, con relación a la figura 7D, el comportamiento de disolución observado para una fracción de partículas dada es también razonablemente insensible a la variación en la velocidad de la paleta del aparato (50 rpm a 150 rpm). Además, con relación a la figura 7B, el comportamiento de disolución observado para una fracción de partículas dada es razonablemente insensible a la variación en la temperatura del medio de disolución (35°C a 39°C). Sin embargo, con relación a la figura 7A, cuando la velocidad de disolución de varias fracciones de partículas se compara bajo las mismas condiciones, se observó que la velocidad de disolución de las partículas es ampliamente influenciada por el valor d50 de la fracción de partículas estudiada. Estos resultados indican que una administración de depósito de hemipamoato de asenapina preparada suspendiendo una fracción de partículas no clasificada en un vehículo, podría resultar en la liberación no lineal de asenapina del depósito, debido a la velocidad de disolución más rápida de las pequeñas partículas en comparación con la velocidad de disolución más lenta de las partículas grandes.

La metodología de prueba in vitro descrita anteriormente se usó para comparar la disolución de la forma cristalina I de hemipamoato de asenapina (como se precipitó) y la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina (como se precipitó). Por consiguiente, 20 mg de una fracción de partículas de la forma cristalina I de hemipamoato de asenapina que tiene un valor d50 de 19 mieras, un valor d9o de 41 mieras y un valor d-io de 3 mieras, se dispersaron en 2 ml_ de una solución de polisorbato 80. Una alícuota de 100 microlitros de la dispersión se introdujo en el medio de disolución contenido en un aparato de agitación por paletas como se describió anteriormente. Para estas pruebas, los recipientes de disolución del aparato se llenaron con 1 L de solución salina regulada en su pH con fosfato (10 mM, ajustada a pH 7.0). La temperatura del medio de disolución se mantuvo a 37°C, y la velocidad de la paleta del aparato se ajustó a 100 RPM. Los resultados de disolución de la forma cristalina I de la muestra de hemipamoato de asenapina, se muestran en el trazo superior de la figura 8A.

Como comparación, una muestra de 100 microlitros de una dispersión que comprende 100 mg de la forma cristalina II de la fracción de partículas de hemipamoato de asenapina que tiene un valor d50 de 16 mieras, un valor d90 de 50 mieras y un valor dio de 2 mieras, dispersa en 1 mL de una solución de polisorbato 80 como se describió anteriormente, se estudió bajo las mismas condiciones y el medio de disolución usado para estudiar la muestra que contenía a la forma cristalina I de hemipamoato de asenapina. Los resultados de este estudio se muestran en el trazo inferior de la figura 8A. Los resultados mostrados en la figura 8A indican que la velocidad de disolución observada para la forma cristalina I de hemipamoato de asenapina es significativamente mayor bajo las mismas condiciones, en comparación con la observada para la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina. Estos resultados demuestran que una formulación que comprende la forma cristalina I de hemipamoato de asenapina es inaceptable para administración de depósito. La figura 8B muestra las características de clasificación de la fracción de partículas usada en los estudios descritos anteriormente.

Se pretende que la descripción anterior de la invención sea ilustrativa y no limitativa. Varios cambios o modificaciones en las modalidades descritas en la presente, pueden ocurrir para los expertos en la técnica. Estos cambios pueden hacerse sin que se aparten del alcance o espíritu de la invención.

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una formulación farmacéutica que comprende una suspensión acuosa de materia en partículas, la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, en donde el hemipamoato de asenapina está presente en la formulación a una concentración mayor de por lo menos aproximadamente 10 mg/mL.

2.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la formulación comprende un regulador de pH de fosfato, y la asenapina está presente a más de por lo menos aproximadamente 100 mg/mL.

3. - La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque las partículas del hemipamoato de asenapina suspendido tienen un valor d50 medido por difractometría lasérica, de aproximadamente 3.5 mieras a aproximadamente 28 mieras.

4. - La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque incluye además polietilenglicol como un agente de dispersión, y en donde dicha formulación tiene un pH de aproximadamente 7.0.

5. - Una formulación, que comprende: (i) de más de aproximadamente 100 mg/mL a aproximadamente 300 mg/mL de partículas no clasificadas de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, en donde las partículas tienen un valor d5o por difractometría lasérica de aproximadamente 3.5 mieras a aproximadamente 28 mieras; (ii) agua; (iii) hasta aproximadamente 30 mg de polietilenglicol/mL de agua presente; y (iv) un regulador de pH.

6.- Una formulación farmacéutica que comprende una suspensión acuosa de partículas de la forma cristalina II de hemipamoato de asenapina, en donde: (i) dichas partículas tiene un valor d50 por difractometría lasérica de aproximadamente 3.5 mieras a aproximadamente 28 mieras; y (ii) la concentración de hemipamoato de asenapina presente en la formulación es por lo menos suficiente, de modo que cuando un depósito de la formulación a un paciente por inyección IM es administrable en una cantidad suficiente para proveer una concentración en plasma terapéuticamente efectiva, la concentración en plasma observada no depende del tamaño de partícula.

7.- La formulación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque la concentración de hemipamoato de asenapina es mayor de por lo menos aproximadamente 100 mg/mL.

8.- La formulación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque dicho regulador de pH se prepara combinando: fosfato ácido disódico en una cantidad de aproximadamente 1.0 mg/mL a aproximadamente 1.2 mg/mL de agua presente; fosfato diácido de sodio en una cantidad de aproximadamente 0.5 mg/mL de agua presente; cloruro de sodio en una cantidad de aproximadamente 7.6 mg/mL de agua presente; y titulando la mezcla con alícuotas de hidróxido de sodio y ácido fosfórico, hasta que la mezcla alcance un pH de aproximadamente 7.0.

9. - Un medicamento en forma de dosificación de bolo para tratar esquizofrenia o un trastorno bipolar, preparado proveyendo una inyección IM de la formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque comprende un volumen que provee una concentración de asenapina en plasma terapéuticamente efectiva por un período de 2 semanas, 3 semanas o 4 semanas.

1 1.- Una sal de hemipamoato de asenapina que tiene un patrón de XRPD el cual concuerda con el de la figura 3B.

12.- Una formulación adaptada para administración de depósito, que comprende una sal de hemipamoato de asenapina que tiene un patrón de XRPD que concuerda con el de la figura 3B.